# Pirfenidon MSN > Pirfenidon · 267 mg · Tabletki powlekane ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Pirfenidon MSN - **Nazwa powszechna:** Pirfenidonum - **Substancja czynna:** [Pirfenidon](https://apteka.online/odpowiedniki/pirfenidonum) - **Moc:** 267 mg - **Postać farmaceutyczna:** Tabletki powlekane - **Droga podania:** doustna - **Kategoria dostępności:** Rpz - **Kod ATC:** L04AX05 - **Liczba opakowań:** 10 - **Numer pozwolenia:** 29677 - **Podmiot odpowiedzialny:** MSN Labs Europe Limited - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-immunosupresyjne/pirfenidon-msn-tabl-powl-267-mg-msn - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-immunosupresyjne/pirfenidon-msn-tabl-powl-267-mg-msn.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/50726/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/50726/characteristic ## Dostępne opakowania (10) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 21 tabl. | 5909991600068 | Rpz | — | Brak danych | — | | 42 tabl. | 5909991600075 | Rpz | — | Brak danych | — | | 63 tabl. w blistrze | 5909991600105 | Rpz | — | Brak danych | — | | 63 tabl. w blistrze perforowanym | 5909991600129 | Rpz | — | Brak danych | — | | 84 tabl. | 5909991600082 | Rpz | — | Brak danych | — | | 90 tabl. | 5909991600143 | Rpz | — | Brak danych | — | | 168 tabl. | 5909991600099 | Rpz | — | Brak danych | — | | 180 tabl. | 5909991600150 | Rpz | — | Brak danych | — | | 252 tabl. w blistrze | 5909991600112 | Rpz | — | Brak danych | — | | 252 tabl. w blistrze perforowanym | 5909991600136 | Rpz | — | Brak danych | — | ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek Pirfenidon MSN i w jakim celu się go stosuje? Lek Pirfenidon MSN zawiera substancję czynną pirfenidon i jest stosowany w leczeniu idiopatycznego włóknienia płuc (ang. Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF) u osób dorosłych. IPF to choroba, w której tkanka płucna staje się obrzęknięta i z czasem bliznowacieje, w wyniku czego dochodzi do utrudnienia głębokiego oddychania. Utrudnia to właściwą pracę płuc. Lek Pirfenidon MSN pomaga zmniejszyć bliznowacenie i obrzmienie płuc oraz pomaga lepiej oddychać. ### 2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Pirfenidon MSN Kiedy nie przyjmować leku Pirfenidon MSN • jeśli pacjent ma uczulenie na pirfenidon lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6) • jeśli uprzednio u pacjenta podczas stosowania pirfenidonu wystąpił obrzęk naczynioruchowy, z objawami, takimi jak obrzęk twarzy, warg i (lub) języka, i który mógł być związany z trudnościami w oddychaniu lub świszczącym oddechem • jeśli pacjent przyjmuje lek o nazwie fluwoksamina (stosowany w leczeniu depresji i zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego [ang. Obsessive Compulsive Disorder, OCD]) • w przypadku ciężkiej lub schyłkowej niewydolności wątroby • w przypadku ciężkiej lub schyłkowej niewydolności nerek wymagającej dializoterapii. Jeśli występuje którykolwiek z powyższych stanów, nie należy przyjmować leku Pirfenidon MSN. W razie wątpliwości należy skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Pirfenidon MSN należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą. • Podczas przyjmowania leku Pirfenidon MSN może rozwinąć się większa wrażliwość na światło słoneczne (reakcja nadwrażliwości na światło). Podczas przyjmowania leku Pirfenidon MSN należy unikać przebywania na słońcu (także w solarium). Należy stosować filtry przeciwsłoneczne i zakrywać ramiona, nogi i głowę, aby ograniczyć ekspozycję na światło słoneczne (patrz punkt 4: Możliwe działania niepożądane). • Nie należy przyjmować innych leków, takich jak antybiotyki z grupy tetracyklin (np. doksycyklina), które mogą spowodować większą wrażliwość na światło słoneczne. • Należy powiedzieć lekarzowi o występowaniu zaburzeń czynności nerek. • Należy powiedzieć lekarzowi o występowaniu łagodnych do umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby. • Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Pirfenidon MSN i w czasie jego leczenia należy zaprzestać palenia tytoniu. Palenie tytoniu może zmniejszyć działanie leku Pirfenidon MSN. • Lek Pirfenidon MSN może wywoływać zawroty głowy i zmęczenie. Należy zachować ostrożność podczas wykonywania czynności wymagających zachowania czujności i koordynacji. • Lek Pirfenidon MSN może powodować zmniejszenie masy ciała. Lekarz będzie kontrolować masę ciała pacjenta przyjmującego ten lek. • W związku z leczeniem lekiem Pirfenidon MSN zgłaszano występowanie zespołu StevensaJohnsona, toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka oraz reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespołu DRESS). Należy przerwać stosowanie leku Pirfenidon MSN i natychmiast zwrócić się do lekarza, jeśli wystąpi którykolwiek z objawów związanych z tymi ciężkimi reakcjami skórnymi, opisanych w punkcie 4. Lek Pirfenidon MSN może powodować ciężkie zaburzenia czynności wątroby, a niektóre przypadki zakończyły się zgonem. Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Pirfenidon MSN należy wykonać badania krwi, które będą powtarzane raz w miesiącu przez pierwszych 6 miesięcy leczenia, a następnie co 3 miesiące przez cały okres stosowania leku w celu kontroli czynności wątroby. Ważne jest, aby przeprowadzać regularne badania krwi przez cały okres przyjmowania leku Pirfenidon MSN. Dzieci i młodzież Leku Pirfenidon MSN nie należy podawać dzieciom i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Lek Pirfenidon MSN a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Jest to szczególnie ważne w przypadku przyjmowania niżej wymienionych leków, ponieważ mogą one zmieniać działanie leku Pirfenidon MSN. Leki, które mogą nasilać działania niepożądane leku Pirfenidon MSN: • enoksacyna (rodzaj antybiotyku) • cyprofloksacyna (rodzaj antybiotyku) • amiodaron (lek stosowany w leczeniu niektórych chorób serca) • propafenon (lek stosowany w leczeniu niektórych chorób serca) • fluwoksamina (lek stosowany w leczeniu depresji i zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego (OCD)). Leki, które mogą osłabiać działanie leku Pirfenidon MSN: • omeprazol (lek stosowany w leczeniu schorzeń, takich jak niestrawność, choroba refluksowa przełyku) • ryfampicyna (rodzaj antybiotyku). Lek Pirfenidon MSN z jedzeniem i piciem Nie należy pić soku grejpfrutowego podczas przyjmowania tego leku. Grejpfrut może zakłócać prawidłowe działanie leku Pirfenidon MSN. Ciąża i karmienie piersią W ramach środków ostrożności lepiej jest unikać stosowania leku Pirfenidon MSN, jeśli pacjentka jest w ciąży, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, ponieważ potencjalne ryzyko dla nienarodzonego dziecka jest nieznane. Jeśli pacjentka karmi piersią lub planuje karmić piersią, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed przyjęciem leku Pirfenidon MSN. Nie wiadomo, czy lek Pirfenidon MSN przenika do mleka ludzkiego, dlatego lekarz omówi z pacjentką zagrożenia i korzyści wynikające ze stosowania tego leku w okresie karmienia piersią, jeśli pacjentka zdecyduje się na karmienie piersią podczas leczenia. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, jeśli po przyjęciu leku Pirfenidon MSN występują zawroty głowy lub zmęczenie. Lek Pirfenidon MSN zawiera sód Lek Pirfenidon MSN zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. ### 3. Jak przyjmować lek Pirfenidon MSN? Leczenie lekiem Pirfenidon MSN powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza specjalistę, posiadającego doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu IPF. Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Lek jest zazwyczaj stosowany we wzrastających dawkach w następujący sposób: • przez pierwsze 7 dni należy przyjmować dawkę 267 mg (1 tabletka), 3 razy na dobę z pokarmem (łącznie 801 mg/dobę) • od dnia 8. do 14. należy przyjmować dawkę 534 mg (2 tabletki po 267 mg), 3 razy na dobę z pokarmem (łącznie 1602 mg/dobę) • od dnia 15. (leczenie podtrzymujące) należy przyjmować dawkę 801 mg (3 tabletki po 267 mg lub 1 tabletka po 801 mg), 3 razy na dobę z pokarmem (łącznie 2403 mg/dobę). Zalecana dobowa dawka podtrzymująca leku Pirfenidon MSN wynosi 801 mg (3 tabletki po 267 mg lub 1 tabletka po 801 mg) trzy razy na dobę przyjmowana z pokarmem, co daje łącznie 2403 mg/dobę. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą, podczas lub po posiłku w celu zmniejszenia ryzyka działań niepożądanych, takich jak nudności (mdłości) i zawroty głowy. Jeśli objawy utrzymują się, należy zwrócić się do lekarza. Zmniejszanie dawki z powodu działań niepożądanych Lekarz może zmniejszyć dawkę leku, jeśli u pacjenta wystąpią działania niepożądane, takie jak problemy żołądkowe, wszelkie reakcje skórne na światło słoneczne lub solarium, lub istotne zmiany aktywności enzymów wątrobowych. Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Pirfenidon MSN W przypadku przyjęcia większej niż zalecana liczby tabletek należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem, farmaceutą lub izbą przyjęć najbliższego szpitala i zabrać ze sobą lek. Pominięcie przyjęcia leku Pirfenidon MSN W przypadku pominięcia dawki należy ją przyjąć jak najszybciej. Nie należy przyjmować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Należy zachować co najmniej 3 godzinny odstęp pomiędzy przyjmowanymi dawkami. Nie należy przyjmować więcej tabletek w ciągu doby niż zalecana dawka dobowa. Przerwanie przyjmowania leku Pirfenidon MSN W pewnych sytuacjach lekarz prowadzący może doradzić przerwanie przyjmowania leku Pirfenidon MSN. Jeśli z jakiejkolwiek przyczyny dojdzie do przerwania przyjmowania leku Pirfenidon MSN przez okres dłuższy niż 14 kolejnych dni, lekarz na nowo rozpocznie leczenie od dawki 267 mg 3 razy na dobę, stopniowo zwiększając dawkę do dawki 801 mg 3 razy na dobę. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku Pirfenidon MSN i zgłosić się po pomoc medyczną, jeśli pacjent zauważy wystąpienie któregokolwiek z poniższych objawów przedmiotowych lub podmiotowych: • Obrzęk twarzy, warg i (lub) języka, swędzenie, pokrzywka, trudności w oddychaniu lub świszczący oddech lub uczucie omdlenia. Są to objawy ciężkiej reakcji alergicznej zwanej obrzękiem naczynioruchowym lub anafilaksji. • Żółte zabarwienie oczu lub skóry lub ciemny mocz, któremu może towarzyszyć swędzenie skóry, ból w prawej górnej części brzucha, utrata apetytu, krwawienie lub łatwiejsze niż zwykle siniaczenie, lub uczucie zmęczenia. Mogą to być objawy nieprawidłowej czynności wątroby i mogą wskazywać na uszkodzenie wątroby, które jest niezbyt częstym działaniem niepożądanym leku Pirfenidon MSN. • Czerwonawe, nieuniesione lub okrągłe plamy na tułowiu, często z centralnie położonymi pęcherzami, łuszczeniem się skóry, owrzodzeniami jamy ustnej, gardła, nosa, narządów płciowych i oczu. Te ciężkie wysypki skórne mogą być poprzedzone gorączką i objawami grypopodobnymi (zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka). • Rozległa wysypka, wysoka temperatura ciała i powiększone węzły chłonne (zespół DRESS lub zespół nadwrażliwości na lek). Inne działania niepożądane, które mogą wystąpić Należy porozmawiać z lekarzem, jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek działania niepożądane. Bardzo częste działania niepożądane (mogą dotyczyć więcej niż 1 na 10 osób): • zakażenia gardła lub dróg oddechowych prowadzących do płuc i (lub) zapalenie zatok • nudności • problemy żołądkowe, takie jak zarzucanie treści żołądkowej do przełyku, wymioty, zaparcia • biegunka • niestrawność lub rozstrój żołądka • utrata masy ciała • zmniejszenie apetytu • zaburzenia snu • zmęczenie • zawroty głowy • ból głowy • duszność • kaszel • bóle stawów. Częste działania niepożądane (mogą dotyczyć do 1 na 10 osób): • zakażenia pęcherza moczowego • uczucie senności • zaburzenia smaku • uderzenia gorąca • problemy żołądkowe, takie jak uczucie wzdęcia, bóle brzucha i uczucie dyskomfortu w obrębie jamy brzusznej, zgaga i gazy • badania krwi mogą wskazywać na zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych • reakcje skórne po przebywaniu na słońcu lub w solarium • problemy skórne, takie jak swędzenie skóry, zaczerwienienie skóry, suchość skóry, wysypka skórna • bóle mięśni • uczucie osłabienia lub uczucie braku energii • bóle w klatce piersiowej • oparzenie słoneczne. Niezbyt częste działania niepożądane (mogą dotyczyć do 1 na 100 osób): • małe stężenie sodu we krwi. Może ono powodować ból głowy, zawroty głowy, dezorientację, osłabienie, skurcze mięśni lub nudności i wymioty. • badania krwi mogą wykazać zmniejszenie liczby białych krwinek. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać lek Pirfenidon MSN? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na etykiecie butelki, blistrze lub tekturowym pudełku po: EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Pirfenidon MSN 267 mg, tabletka Substancją czynną leku jest pirfenidon. Każda tabletka powlekana zawiera 267 mg pirfenidonu. Pozostałe składniki to: celuloza mikrokrystaliczna, kroskarmeloza sodowa, hydroksypropyloceluloza, krzemionka koloidalna bezwodna i magnezu stearynian. Otoczka składa się z częściowo zhydrolizowanego alkoholu poliwinylowego, tytanu dwutlenku, makrogolu 4000 i talku. 801 mg, tabletka Substancją czynną leku jest pirfenidon. Każda tabletka powlekana zawiera 801 mg pirfenidonu. Pozostałe składniki to: celuloza mikrokrystaliczna, kroskarmeloza sodowa, hydroksypropyloceluloza, krzemionka koloidalna bezwodna i magnezu stearynian. Otoczka składa się z częściowo zhydrolizowanego alkoholu poliwinylowego, tytanu dwutlenku, makrogolu 4000 i talku. Jak wygląda lek Pirfenidon MSN i co zawiera opakowanie 267 mg, tabletka Białe, owalne tabletki powlekane, z wytłoczonym oznakowaniem „M” po jednej stronie i „PF1” po drugiej stronie. Butelka z HDPE w tekturowym pudełku, zawierającym jedną butelkę z 90 tabletkami oraz dwie butelki, każda zawierająca 90 tabletek (łącznie 180 tabletek). Lek Pirfenidon MSN, 267 mg jest dostępny w tekturowych pudełkach zawierających 21, 42, 84 lub 168 tabletek powlekanych w zwykłych blistrach lub w tekturowych pudełkach po 63 x 1 i 252 x 1 tabletka powlekana w perforowanych blistrach jednodawkowych. Opakowania zbiorcze zawierają 63 (pakiet na rozpoczęcie leczenia trwającego 2 tygodnie 21+42) lub 252 (pakiet na kontynuację leczenia 3 x 84) tabletki powlekane. 267 mg, blistry zawierające 63 i 63 x 1 tabletka powlekana są oznaczone następującymi symbolami i skrótami dni tygodnia, przypominającymi o przyjmowaniu dawki trzy razy na dobę: (wschód słońca; dawka poranna) (słońce; dawka dzienna) i (księżyc; dawka wieczorna). pn. wt. śr. czw. pt. sob. ndz. 801 mg, tabletka Białe, owalne tabletki powlekane, z wytłoczonym oznakowaniem „M” po jednej stronie i „PF3” po drugiej stronie. Butelka z HDPE w tekturowym pudełku, zawierającym jedną butelkę z 90 tabletkami. Lek Pirfenidon MSN, 801 mg jest dostępny w tekturowych pudełkach zawierających 84 tabletki powlekane w zwykłych blistrach lub w tekturowych pudełkach po 81 x 1 tabletka powlekana w perforowanych blistrach jednodawkowych. Opakowania zbiorcze zawierają 252 (opakowanie uzupełniające 3 x 84) tabletki powlekane. 801 mg, blistry są oznaczone następującymi symbolami i skrótami dni tygodnia, przypominającymi o przyjmowaniu dawki trzy razy na dobę: (wschód słońca; dawka poranna) (słońce; dawka dzienna) i (księżyc; dawka wieczorna). pn. wt. śr. czw. pt. sob. ndz. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny i wytwórca/importer Podmiot odpowiedzialny: MSN Labs Europe Limited KW20A Corradino Park Paola, PLA 3000 Malta tel.: (+48) 699 711 147 {logo podmiotu odpowiedzialnego} Wytwórca/Importer: MSN Labs Europe Limited KW20A Corradino Park Paola, PLA 3000 Malta Pharmadox Healthcare Limited KW20A Kordin Industrial Park Paola, PLA 3000 Malta Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami: Holandia: Pirfenidon Vivanta 267 mg filmomhulde tabletten Pirfenidon Vivanta 801 mg filmomhulde tabletten Niemcy: Pirfenidon Vivanta 267 mg Filmtabletten Pirfenidon Vivanta 801 mg Filmtabletten Estonia: Pirfenidona Vivanta 267 mg comprimidos recubiertos con película EFG Pirfenidona Vivanta 801 mg comprimidos recubiertos con película EFG Portugalia: Pirfenidona Vivanta Dania: Pirfenidone Vivanta Finlandia: Pirfenidone Vivanta 267 mg kalvopäällysteiset tabletit Pirfenidone Vivanta 801 mg kalvopäällysteiset tabletit Norwegia: Pirfenidone Vivanta Szwecja: Pirfenidone Vivanta 267 mg filmdragerad tablet Pirfenidone Vivanta 801 mg filmdragerad tablet Włochy: Pirfenidone Vivanta Cypr: Pirfenidon MSN 267 mg, film-coated tablets Pirfenidon MSN 801 mg, film-coated tablets Irlandia: Pirfenidone MSN 267 mg film-coated tablets Pirfenidone MSN 801 mg film-coated tablets Malta: Pirfenidone MSN 267 mg film-coated tablets Republika Czeska: Pirfenidon MSN Chorwacja: Pirfenidon MSN 267 mg filmom obložene tablete Pirfenidon MSN 801 mg filmom obložene tablete Polska: Pirfenidon MSN Słowenia: Pirfenidon MSN 267 mg filmsko obložene tablete Pirfenidon MSN 801 mg filmsko obložene tablete Bułgaria: Pirfenidone MSN 267 mg film-coated tablets Pirfenidone MSN 801 mg film-coated tablets Rumunia: Pirfenidon MSN 267 mg comprimate filmate Pirfenidon MSN 801 mg comprimate filmate Słowacja: Pirfenidon MSN Węgry: Pirfenidon MSN 267 mg filmtabletta Pirfenidon MSN 801 mg filmtabletta Estonia: Pirfenidone MSN Litwa: Pirfenidone MSN 267 mg plėvele dengtos tabletės Pirfenidone MSN 801 mg plėvele dengtos tabletės Łotwa: Pirfenidone MSN 267 mg apvalkotās tabletes Pirfenidone MSN 801 mg apvalkotās tabletes ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pirfenidon MSN, 267 mg, tabletki powlekane Pirfenidon MSN, 801 mg, tabletki powlekane ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 267 mg pirfenidonu. Każda tabletka powlekana zawiera 801 mg pirfenidonu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Białe, owalne tabletki powlekane (o długości około 13 mm i szerokości 6 mm) z wytłoczonym oznakowaniem „M” po jednej stronie i „PF1” po drugiej stronie. Białe, owalne tabletki powlekane (o długości około 20 mm i szerokości 9 mm) z wytłoczonym oznakowaniem „M” po jednej stronie i „PF3” po drugiej stronie. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Pirfenidon MSN jest wskazany u osób dorosłych w leczeniu idiopatycznego włóknienia płuc (ang. Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF). #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Pirfenidon MSN powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz specjalista posiadający doświadczenie w zakresie diagnostyki i leczenia IPF. Dawkowanie Dorośli We wstępnym okresie leczenia, dawkę należy stopniowo zwiększać do zalecanej dawki dobowej wynoszącej 2403 mg/dobę w ciągu 14 dni w następujący sposób: • Od 1. do 7. dnia: dawka 267 mg podawana trzy razy na dobę (801 mg/dobę) • Od 8. do 14. dnia: dawka 534 mg podawana trzy razy na dobę (1602 mg/dobę) • Od 15. dnia: dawka 801 mg podawana trzy razy na dobę (2403 mg/dobę) Zalecana dawka dobowa produktu leczniczego Pirfenidon MSN w leczeniu podtrzymującym wynosi 801 mg trzy razy na dobę z pokarmem, co daje łącznie 2403 mg/dobę. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 2403 mg/dobę u żadnego pacjenta (patrz punkt 4.9). Pacjenci, u których leczenie produktem leczniczym Pirfenidon MSN zostanie przerwane na okres 14 kolejnych dni lub dłużej, powinni ponownie rozpocząć leczenie od 2-tygodniowego okresu stopniowego dostosowywania dawki do zalecanej dawki dobowej. W przypadku przerwania podawania produktu leczniczego na okres krótszy niż kolejnych 14 dni można przywrócić uprzednio stosowaną zalecaną dawkę dobową bez okresu ustalania dawki. Dostosowanie dawki i inne ustalenia dotyczące bezpiecznego stosowania Zdarzenia dotyczące żołądka i jelit: Pacjentom z nietolerancją leczenia z powodu niepożądanych działań ze strony układu pokarmowego należy przypomnieć, że produkt leczniczy należy przyjmować z pokarmem. Jeśli objawy nie ustąpią, dawkę pirfenidonu można zmniejszyć do 267 mg - 534 mg, dwa do trzech razy na dobę z pokarmem, z ponownym zwiększeniem do zalecanej dawki dobowej w zależności od tolerancji leczenia. Jeśli objawy utrzymują się, pacjentom można zalecić przerwanie podawania produktu leczniczego na okres od jednego do dwóch tygodni, aż objawy ustąpią. Reakcja nadwrażliwości na światło lub wysypka: Pacjentom, u których występuje łagodna do umiarkowanej reakcja nadwrażliwość na światło lub wysypka, należy przypomnieć o stosowaniu filtra przeciwsłonecznego w ciągu dnia i unikaniu ekspozycji na słońce (patrz punkt 4.4). Dawkę pirfenidonu można zmniejszyć do 801 mg na dobę (267 mg trzy razy na dobę). Jeśli wysypka nie ustąpi po 7 dniach, należy przerwać stosowanie pirfenidonu na okres 15 dni i ponownie zwiększyć dawkę do zalecanej dawki dobowej w taki sam sposób, jak w okresie stopniowego zwiększania dawki. Pacjentom, u których wystąpią ciężkie reakcje nadwrażliwości na światło lub wysypka, należy zalecić przerwanie podawania produktu leczniczego i konsultację z lekarzem (patrz punkt 4.4). Po ustąpieniu wysypki pirfenidon może być ponownie wprowadzony pod nadzorem lekarza, ze zwiększaniem dawki do zalecanej dawki dobowej. Czynność wątroby: W przypadku istotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej i (lub) asparaginowej (AlAT/AspAT), ze zwiększonym lub niezwiększonym stężeniem bilirubiny, należy dostosować dawkę pirfenidonu lub przerwać podawanie produktu leczniczego zgodnie z wytycznymi wymienionymi w punkcie 4.4. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klasa A i B w klasyfikacji Childa-Pugha). Ponieważ jednak stężenie pirfenidonu w osoczu u niektórych osób z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego może być podwyższone, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Pirfenidon MSN w tej grupie. Leczenia produktem leczniczym Pirfenidon MSN nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby lub krańcową niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym. Produkt leczniczy Pirfenidon MSN należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-50 mL/minutę) zaburzeniami czynności nerek. Leczenia produktem leczniczym Pirfenidon MSN nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 mL/minutę) lub krańcową niewydolnością nerek wymagającą dializoterapii (patrz punkty 4.3 i 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie pirfenidonu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w IPF. Sposób podawania Produkt leczniczy Pirfenidon MSN przeznaczony jest do stosowania doustnego. Tabletki należy połknąć w całości, popijając wodą, i przyjmować z pokarmem, aby zmniejszyć możliwość wystąpienia nudności i zawrotów głowy (patrz punkty 4.8 i 5.2). #### 4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. • Obrzęk naczynioruchowy podczas stosowania pirfenidonu w wywiadzie (patrz punkt 4.4). • Jednoczesne stosowanie fluwoksaminy (patrz punkt 4.5). • Ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub krańcowa niewydolność wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4). • Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 30 mL/minutę) lub krańcowa niewydolność nerek wymagająca dializoterapii (patrz punkty 4.2 i 5.2). #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Czynność wątroby Zwiększenie aktywności aminotransferaz zgłaszano u pacjentów leczonych pirfenidonem. Testy oceny czynności wątroby (AlAT, AspAT i stężenie bilirubiny) należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Pirfenidon MSN, raz w miesiącu przez pierwszych 6 miesięcy, a następnie co 3 miesiące (patrz punkt 4.8). Jeśli po włączeniu leczenia pirfenidonem dojdzie do > 3 do < 5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej górnej granicy normy bez zwiększenia stężenia bilirubiny oraz bez wystąpienia przedmiotowych lub podmiotowych objawów polekowego uszkodzenia wątroby, należy wykluczyć inne przyczyny i ściśle monitorować stan pacjenta. Należy rozważyć odstawienie innych produktów leczniczych działających toksycznie na wątrobę. Jeśli jest to właściwe z klinicznego punktu widzenia, należy zmniejszyć dawkę pirfenidonu lub przerwać jego stosowanie. Gdy wyniki testów wątrobowych powrócą do normy, można ponownie zwiększyć dawkę pirfenidonu do zalecanej dawki dobowej, jeśli będzie tolerowana. Polekowe uszkodzenie wątroby Niezbyt często zwiększenie aktywności AspAT i AlAT przebiegało z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkiego, polekowego uszkodzenia wątroby, w tym pojedyncze przypadki zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Oprócz zalecanego regularnego monitorowania czynności wątroby, należy wykonać szybką ocenę stanu klinicznego i testy czynności wątroby u pacjentów z objawami wskazującymi na uszkodzenie wątroby, takimi jak uczucie zmęczenia, jadłowstręt, uczucie dyskomfortu w prawej górnej części brzucha, ciemne zabarwienie moczu lub żółtaczka. Jeśli dojdzie do > 3 do < 5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej górnej granicy normy i wystąpi hiperbilirubinemia lub kliniczne przedmiotowe lub podmiotowe objawy wskazujące na uszkodzenie wątroby, należy trwale przerwać stosowanie pirfenidonu i nie wprowadzać go ponownie. Jeśli dojdzie do ≥ 5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej górnej granicy normy, należy trwale przerwać stosowanie pirfenidonu i nie wprowadzać go ponownie. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym (klasa B w klasyfikacji Childa-Pugha) ekspozycja na pirfenidon zwiększyła się o 60%. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Pirfenidon MSN u pacjentów z wcześniej istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klasa A i B w klasyfikacji ChildaPugha) z uwagi na możliwość zwiększonej ekspozycji na pirfenidon. Należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów pod kątem objawów toksyczności, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania znanego inhibitora CYP1A2 (patrz punkty 4.5 i 5.2). Ponieważ nie oceniano wpływu pirfenidonu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie wolno stosować produktu leczniczego Pirfenidon MSN u tych pacjentów (patrz punkt 4.3). Reakcja nadwrażliwości na światło i wysypka W czasie leczenia produktem leczniczym Pirfenidon MSN należy unikać bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne (także w solarium) lub maksymalnie ją ograniczyć. Pacjentów należy poinstruować, aby stosowali filtr przeciwsłoneczny, nosili odzież zabezpieczającą przed ekspozycją na słońce i unikali innych produktów leczniczych wywołujących nadwrażliwość na światło. Pacjentów należy pouczyć o konieczności zgłoszenia objawów reakcji nadwrażliwości na światło lub wysypki lekarzowi prowadzącemu. Ciężkie reakcje nadwrażliwości na światło występują niezbyt często. W przypadkach reakcji nadwrażliwości na światło o nasileniu lekkim do ciężkiego lub wysypki konieczne może być dostosowanie dawki lub czasowe przerwanie leczenia (patrz punkt 4.2). Ciężkie reakcje skórne Po wprowadzeniu pirfenidonu do obrotu w związku z jego stosowaniem zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson Syndrome, SJS), toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (ang. Toxic Epidermal Necrolysis, TEN) oraz reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespołu DRESS) (ang. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Jeśli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na te reakcje, należy natychmiast odstawić produkt leczniczy Pirfenidon MSN. Jeśli podczas stosowania produktu leczniczego Pirfenidon MSN u pacjenta wystąpi zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka lub zespół DRESS, nie wolno ponownie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Pirfenidon MSN i należy je trwale przerwać. Obrzęk naczynioruchowy/Anafilaksja Istnieją doniesienia o przypadkach obrzęku naczynioruchowego (niekiedy ciężkiego) z objawami takimi jak obrzęk twarzy, warg i (lub) języka, które mogą być związane z trudnościami w oddychaniu lub świszczącym oddechem, związanych ze stosowaniem pirfenidonu w okresie po dopuszczeniu do obrotu. Otrzymano również zgłoszenia o występowaniu reakcji anafilaktycznych. Dlatego pacjenci, u których wystąpią przedmiotowe lub podmiotowe objawy obrzęku naczynioruchowego lub ciężkich reakcji alergicznych po podaniu produktu leczniczego Pirfenidon MSN, powinni natychmiast przerwać leczenie produktem leczniczym. Postępowanie u pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym lub z ciężkimi reakcjami alergicznymi powinno być zgodne z przyjętym standardem opieki. Nie wolno stosować produktu leczniczego Pirfenidon MSN u pacjentów, u których w wywiadzie wystąpił obrzęk naczynioruchowy lub nadwrażliwość w związku z pirfenidonem (patrz punkt 4.3). Zawroty głowy U pacjentów leczonych pirfenidonem zgłaszano zawroty głowy. Dlatego pacjenci powinni wiedzieć, jak reagują na ten produkt leczniczy zanim rozpoczną działania wymagające czujności lub koordynacji ruchowej (patrz punkt 4.7). W badaniach klinicznych u większości pacjentów zgłaszających zawroty głowy doszło do jednego takiego zdarzenia i większość zdarzeń ustępowała po średnio 22 dniach. Jeśli zawroty głowy nie ustępują lub nasilają się, konieczne może być dostosowanie dawki lub nawet przerwanie leczenia produktem leczniczym Pirfenidon MSN. Zmęczenie U pacjentów leczonych pirfenidonem obserwowano zmęczenie. Dlatego pacjenci powinni wiedzieć, jak reagują na ten produkt leczniczy, zanim rozpoczną działania wymagające czujności lub koordynacji ruchowej (patrz punkt 4.7). Utrata masy ciała U pacjentów leczonych pirfenidonem zgłaszano utratę masy ciała (patrz punkt 4.8). Lekarze powinni kontrolować masę ciała pacjentów i, gdy jest to wskazane, zachęcić do zwiększenia spożycia kalorii w przypadkach, kiedy utrata masy ciała jest klinicznie istotna. Hiponatremia U pacjentów leczonych pirfenidonem zgłaszano hiponatremię (patrz punkt 4.8). Ponieważ objawy hiponatremii mogą być subtelne i mogą być maskowane przez jednocześnie występujące choroby, zaleca się regularne kontrolowanie odpowiednich parametrów laboratoryjnych, zwłaszcza w przypadku wystąpienia sugestywnych objawów przedmiotowych i podmiotowych, takich jak nudności, ból głowy lub zawroty głowy. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W przybliżeniu 70-80% pirfenidonu jest metabolizowane przez CYP1A2, a inne izoenzymy CYP, takie jak CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1, uczestniczą w tym metabolizmie w mniejszym stopniu. Spożywanie soku grejpfrutowego prowadzi do zahamowania CYP1A2, należy więc tego unikać w czasie leczenia pirfenidonem. Fluwoksamina i inhibitory CYP1A2 W badaniu fazy 1 jednoczesne stosowanie pirfenidonu i fluwoksaminy (silnego inhibitora CYP1A2 o hamującym wpływie na inne izoenzymy CYP [CYP2C9, 2C19 i 2D6]) doprowadziło do czterokrotnego wzrostu ekspozycji na pirfenidon u osób niepalących. Produkt leczniczy Pirfenidon MSN jest przeciwwskazany u pacjentów stosujących jednocześnie fluwoksaminę (patrz punkt 4.3). Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Pirfenidon MSN należy przerwać leczenie fluwoksaminą oraz unikać stosowania tego leku w czasie leczenia produktem leczniczym Pirfenidon MSN ze względu na zmniejszony klirens pirfenidonu. Podczas leczenia pirfenidonem należy unikać stosowania innych leków, które są inhibitorami zarówno CYP1A2, jak i jednego lub kilku innych izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu (np. CYP2C9, 2C19, 2D6). Ekstrapolacje wyników badań in vitro oraz in vivo wskazują, że silne i selektywne inhibitory CYP1A2 (np. enoksacyna) mogą zwiększać ekspozycję na pirfenidon dwu-, a nawet czterokrotnie. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Pirfenidon MSN i silnego, selektywnego inhibitora CYP1A2, dawkę pirfenidonu należy zmniejszyć do 801 mg na dobę (267 mg, trzy razy na dobę). Należy prowadzić ciągłą obserwację pacjentów, czy nie występują u nich działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu leczniczego Pirfenidon MSN. W razie konieczności należy przerwać leczenie produktem leczniczym Pirfenidon MSN (patrz punkty 4.2 i 4.4). Jednoczesne stosowanie pirfenidonu i 750 mg cyprofloksacyny (umiarkowanego inhibitora CYP1A2) spowodowało zwiększenie ekspozycji na pirfenidon o 81%. W przypadku konieczności przyjmowania cyprofloksacyny w dawce 750 mg dwa razy na dobę, dawkę pirfenidonu należy zmniejszyć do 1602 mg na dobę (534 mg, trzy razy na dobę). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Pirfenidon MSN i cyprofloksacyny w dawce 250 mg lub 500 mg raz lub dwa razy na dobę. Produkt leczniczy Pirfenidon MSN należy stosować ostrożnie u pacjentów leczonych innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np. amiodaronem, propafenonem). Szczególną ostrożność należy zachować również podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP1A2 z silnymi inhibitorami jednego lub kilku izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu, takich jak CYP2C9 (np. amiodaron, flukonazol), 2C19 (np. chloramfenikol) i 2D6 (np. fluoksetyna, paroksetyna). Palenie tytoniu i induktory CYP1A2 W badaniu fazy 1 dotyczącym interakcji oceniono wpływ palenia tytoniu (induktor CYP1A2) na farmakokinetykę pirfenidonu. Ekspozycja na pirfenidon u palaczy wyniosła 50% ekspozycji obserwowanej u osób niepalących. Palenie tytoniu może pobudzać wytwarzanie enzymów wątrobowych, zwiększając w ten sposób klirens produktu leczniczego i zmniejszając ekspozycję. Na podstawie obserwowanego związku pomiędzy paleniem tytoniu i jego potencjalnym wpływem na pobudzanie CYP1A2 należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP1A2, w tym palenia tytoniu, podczas leczenia produktem leczniczym Pirfenidon MSN. Pacjentów należy zachęcać, aby przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia pirfenidonem przerwali stosowanie silnych induktorów CYP1A2 oraz zaprzestali palenia tytoniu. Jednoczesne stosowanie umiarkowanie silnych induktorów CYP1A2 (np. omeprazol) może teoretycznie doprowadzić do zmniejszenia stężenia pirfenidonu w osoczu. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych działających jako silne induktory zarówno CYP1A2, jak i innych izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu (np. ryfampicyna), może doprowadzić do znacznego obniżenia stężenia pirfenidonu w osoczu. Należy unikać stosowania tych produktów leczniczych, kiedy to możliwe. #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania pirfenidonu u kobiet w ciąży. U zwierząt dochodzi do przenikania pirfenidonu i (lub) jego metabolitów przez łożysko z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w płynie owodniowym. Podczas stosowania dużych dawek (≥ 1000 mg/kg mc. na dobę) u szczurów wykazano wydłużenie czasu ciąży i zmniejszenie przeżywalności płodów. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego Pirfenidon MSN w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pirfenidon lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dostępne dane farmakokinetyczne u zwierząt wskazują na przenikanie pirfenidonu i (lub) jego metabolitów do mleka z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w mleku (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie produktem leczniczym Pirfenidon MSN, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia produktem leczniczym Pirfenidon MSN dla matki. Płodność W badaniach przedklinicznych nie obserwowano niepożądanego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Pirfenidon MSN może wywoływać zawroty głowy i zmęczenie, co może mieć umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, dlatego pacjenci powinni zachować ostrożność, prowadząc pojazdy lub obsługując maszyny, jeśli wystąpią u nich wspomniane objawy. #### 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas badań klinicznych, w czasie których pirfenidon stosowano w dawce 2403 mg/dobę w porównaniu z placebo, były: nudności (32,4% w porównaniu z 12,2%), wysypka (26,2% w porównaniu z 7,7%), biegunka (18,8% w porównaniu z 14,4%), zmęczenie (18,5% w porównaniu z 10,4%), niestrawność (16,1% w porównaniu z 5,0%), zmniejszenie apetytu (20,7% w porównaniu z 8,0%), ból głowy (10,1% w porównaniu z 7,7%) oraz reakcja nadwrażliwości na światło (9,3% w porównaniu z 1,1%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Bezpieczeństwo stosowania pirfenidonu oceniono w badaniach klinicznych z udziałem 1 650 ochotników i pacjentów. W badaniach prowadzonych metodą otwartej próby oceniono ponad 170 pacjentów przez okres ponad pięciu lat, a niektórych przez okres do 10 lat. W tabeli 1 zestawiono zbiorczo działania niepożądane zgłaszane z częstością ≥ 2% wśród 623 pacjentów otrzymujących pirfenidon w zalecanej dawce 2403 mg/dobę w trzech badaniach podstawowych fazy 3. W tabeli 1. wymieniono również działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Działania niepożądane są zestawione wg klasyfikacji układów i narządów, i w obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania [bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)], działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1. Działania niepożądane wg klasyfikacji układów i narządów oraz klasyfikacji MedDRA dotyczącej częstości występowania Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zakażenie górnych dróg oddechowych Często Zakażenie układu moczowego Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często Agranulocytoza1 Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Obrzęk naczynioruchowy1 Częstość nieznana Anafilaksja1 Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszenie masy ciała; zmniejszenie apetytu Niezbyt często Hiponatremia1 Zaburzenia psychiczne Bardzo często Bezsenność Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy; zawroty głowy Często Senność; zaburzenia smaku, letarg Zaburzenia naczyniowe Często Uderzenia gorąca Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często Duszność, kaszel Często Kaszel z odkrztuszaniem Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Niestrawność; nudności; biegunka; choroba refluksowa przełyku; wymioty; zaparcie Często Rozdęcie brzucha; dolegliwości brzuszne; bóle brzucha; bóle w nadbrzuszu; dolegliwości żołądkowe, zapalenie żołądka, wzdęcia Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Zwiększenie aktywności AlAT; zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy Niezbyt często Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy w połączeniu ze zwiększeniem aktywności AlAT i AspAT1; polekowe uszkodzenie wątroby2 Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Wysypka Często Reakcje nadwrażliwości na światło; świąd; rumień; suchość skóry; wysypka rumieniowa; wysypka plamkowa; wysypka swędząca Częstość nieznana Zespół Stevensa-Johnsona1; toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka1; reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespół DRESS)1 Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Bóle stawów Często Bóle mięśni Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Zmęczenie Często Osłabienie; niepochodzący od serca ból w klatce piersiowej Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Często Oparzenie słoneczne ### 1. Wykryte dzięki monitorowaniu bezpieczeństwa farmakoterapii po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (patrz punkt 4.4) ### 2. W ramach nadzoru po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkiego polekowego uszkodzenia wątroby, w tym zgłoszenia przypadków zakończonych zgonem (patrz punkty 4.3, 4.4). Analizy skorygowane o ekspozycję w zbiorczych badaniach klinicznych dotyczących IPF potwierdziły, że profil bezpieczeństwa i tolerancji pirfenidonu u pacjentów z IPF z zaawansowaną chorobą (n=366) jest zgodny z profilem ustalonym u pacjentów z IPF z niezaawansowaną chorobą (n=942). Opis wybranych działań niepożądanych Zmniejszenie apetytu W podstawowych badaniach klinicznych przypadki zmniejszonego apetytu były łatwe do opanowania i na ogół nie wiązały się z istotnymi następstwami. Niezbyt często zmniejszenie apetytu wiązało się ze znaczną utratą masy ciała i wymagało interwencji lekarskiej. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, fax: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie Doświadczenie kliniczne dotyczące przedawkowania jest ograniczone. Podawano wielokrotne dawki pirfenidonu sięgające całkowitej dawki 4806 mg/dobę w postaci sześciu kapsułek 267 mg trzy razy na dobę zdrowym dorosłym ochotnikom w 12-dniowym okresie zwiększania dawki. Działania niepożądane były łagodne, przemijające i takie same jak najczęściej zgłaszane działania niepożądane pirfenidonu. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe z monitorowaniem parametrów życiowych i ścisłą obserwacją stanu klinicznego pacjenta. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, inne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AX05 Mechanizm działania pirfenidonu nie został w pełni poznany. Istniejące dane wskazują jednak, że pirfenidon wywiera działanie antyfibrotyczne i przeciwzapalne w różnych układach in vitro i zwierzęcych modelach włóknienia płuc (włóknienie wywołane bleomycyną i przeszczepem). IPF to przewlekła przebiegająca z włóknieniem zapalna choroba płuc, na którą ma wpływ synteza i uwalnianie cytokin prozapalnych, takich jak czynnik martwicy nowotworów alfa (ang. Tumour Necrosis Factor-alpha, TNF-α) i interleukina 1-beta (ang. Interleukin-1-beta, IL-1β); wykazano, że pirfenidon zmniejsza pobudzane przez różne czynniki gromadzenie komórek zapalnych. Pirfenidon zmniejsza proliferację fibroblastów, wytwarzanie białek i cytokin związanych z włóknieniem oraz zwiększoną biosyntezę i gromadzenie macierzy zewnątrzkomórkowej w odpowiedzi na cytokinowe czynniki wzrostu, takie jak transformujący czynnik wzrostu beta (ang. Transforming Growth Factor-beta, TGF-β) i płytkopochodny czynnik wzrostu (ang. Platelet-Derived Growth Factor, PDGF). Skuteczność kliniczna Skuteczność kliniczną pirfenidonu oceniono w czterech, wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach fazy 3, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną placebo, z udziałem pacjentów z IPF. Trzy z badań fazy 3 (PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016) były badaniami wielonarodowymi, a jedno (SP3) zostało przeprowadzone w Japonii. W badaniach PIPF-004 i PIPF-006 porównano leczenie pirfenidonem w dawce 2403 mg/dobę z placebo. Badania miały prawie identyczne projekty, poza kilkoma różnicami, takim jak włączenie grupy pośredniego dawkowania (1197 mg/dobę) w badaniu PIPF-004. W obu badaniach lek podawano trzy razy na dobę przez co najmniej 72 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach była zmiana procentowa przewidywanej wartości należnej natężonej pojemności życiowej (ang. Forced Vital Capacity, FVC) od stanu początkowego do tygodnia 72. W połączonej populacji PIPF-004 i PIPF-006 leczonej dawką 2403 mg/dobę obejmującej łącznie 692 pacjentów, mediana wyjściowych procentowych przewidywanych wartości FVC wynosiła 73,9% w grupie pirfenidonu i 72,0% w grupie placebo (zakres: odpowiednio 50-123% i 48-138%), a mediana wyjściowej procentowej przewidywanej pojemności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (ang. Carbon Monoxide Diffusing Capacity, DLco) 45,1% w grupie pirfenidonu i 45,6% w grupie placebo (zakres: odpowiednio 25-81% i 21-94%). W badaniu PIPF-004, 2,4% w grupie pirfenidonu i 2,1% w grupie placebo miało procent przewidywanej FVC poniżej 50% i (lub) procent przewidywanej DLco poniżej 35% na początku badania. W badaniu PIPF-006, 1,0% w grupie pirfenidonu i 1,4% w grupie placebo miało procent przewidywanej FVC poniżej 50% i (lub) procent przewidywanej DLco poniżej 35% na początku badania. W badaniu PIPF-004 u pacjentów leczonych pirfenidonem (N=174) doszło do istotnego zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC w okresie od wartości początkowej do tygodnia 72 leczenia w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (N=174; p=0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Leczenie pirfenidonem wywołało także istotne zmniejszenie spadku odsetka wartości należnej FVC w okresie od stanu początkowego do Tygodni: 24 (p=0,014), 36 (p<0,001), 48 (p<0,001), i 60 (p<0,001). W tygodniu 72 spadek w stosunku do stanu początkowego odsetka wartości należnej FVC równy ≥ 10% (wartość progowa wskazująca na ryzyko zgonu w idiopatycznym włóknieniu płuc) obserwowano u 20% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 35% pacjentów otrzymujących placebo (tabela 2). Tabela 2. Przeprowadzona wg kategorii ocena zmiany odsetka należnej FVC w badaniu PIPF-004 w tygodniu 72 w porównaniu z wartością początkową Pirfenidon 2403 mg/dobę (N=174) Placebo (N=174) Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon lub przeszczep płuca 35 (20%) 60 (34%) Zmniejszenie poniżej 10% 97 (56%) 90 (52%) Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%) 42 (24%) 24 (14%) Choć nie stwierdzono różnic pomiędzy pacjentami otrzymującymi pirfenidon w porównaniu z placebo w odniesieniu do zmiany od stanu początkowego do Tygodnia 72 w dystansie pokonywanym w czasie 6 minut (ang. six Minute Walk Test, 6MWT) w ocenie z zastosowaniem wcześniej określonej analizy kowariancji z danymi rangowanymi, wyniki przeprowadzonej ad hoc analizy wskazały na zmniejszenie wyniku testu 6MWT ≥ 50 m u 37% pacjentów leczonych pirfenidonem w porównaniu z 47% pacjentów otrzymujących placebo w PIPF-004. W badaniu PIPF-006 leczenie pirfenidonem (N=171) nie doprowadziło do zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do Tygodnia 72 w porównaniu z placebo (N=173; p=0,501). Jednak leczenie pirfenidonem doprowadziło do zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do Tygodni: 24 (p<0,001), 36 (p=0,011) i 48 (p=0,005). W tygodniu 72 spadek FVC równy ≥ 10% stwierdzono u 23% pacjentów otrzymujących pirfenidon i u 27% pacjentów z grupy placebo (tabela 3). Tabela 3. Przeprowadzona wg kategorii ocena zmiany odsetka należnej FVC w badaniu PIPF-006 w tygodniu 72 w porównaniu z wartością początkową Pirfenidon 2403 mg/dobę (N=171) Placebo (N=173) Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon lub przeszczep płuca 39 (23%) 46 (27%) Zmniejszenie poniżej 10% 88 (52%) 89 (51%) Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%) 44 (26%) 38 (22%) W badaniu PIPF-006 spadek wyniku testu 6MWT od stanu początkowego do Tygodnia 72 był istotnie mniejszy w porównaniu z placebo (p<0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Ponadto w przeprowadzonej analizie ad hoc wykazano spadek wyniku testu 6MWT o ≥ 50 m u 33% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 47% pacjentów z grupy placebo w PIPF-006. W zbiorczej analizie przeżycia w badaniach PIPF-004 i PIPF-006 wskaźnik umieralności w grupie przyjmującej pirfenidon w dawce 2403 mg/dobę wyniósł 7,8%, w porównaniu z 9,8% w grupie placebo (HR 0,77 [95% CI, 0,47-1,28]). W badaniu PIPF-016 porównywano leczenie pirfenidonem w dawce 2403 mg/dobę z placebo. Lek podawano trzy razy na dobę przez 52 tygodnie. Głównym punktem końcowym była zmiana procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do Tygodnia 52. W grupie obejmującej łącznie 555 pacjentów, mediana początkowej wartości FVC i %DLCO wynosiła odpowiednio 68% (zakres: 48-91%) i 42% (zakres: 27-170%) wartości należnej. U dwóch procent pacjentów wartość FVC wynosiła poniżej 50% wartości należnej, a u 21% pacjentów wartość DLCO wynosiła poniżej 35% wartości należnej. W badaniu PIPF-016, procentowa wartość należna FVC u pacjentów otrzymujących pirfenidon (N=278) zmniejszyła się od wartości początkowej do Tygodnia 52 leczenia w znamiennie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (N=277; p<0,000001, test rank ANCOVA [analiza kowariancji z danymi rangowanymi]). Leczenie pirfenidonem również znamiennie ograniczyło zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do Tygodnia 13 (p<0,000001), 26 (p<0,000001) i 39 (p=0,000002). W Tygodniu 52, zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC o ≥ 10% względem wartości początkowej lub zgon obserwowano u 17% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 32% otrzymujących placebo (Tabela 4). Tabela 4. Przeprowadzona wg kategorii ocena zmiany procentowej wartości należnej FVC w badaniu PIPF-016 w tygodniu 52 w porównaniu z wartością początkową Pirfenidon 2403 mg/dobę (N=278) Placebo (N=277) Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon 46 (17%) 88 (32%) Zmniejszenie poniżej 10% 169 (61%) 162 (58%) Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%) 63 (23%) 27 (10%) W badaniu PIPF-016, dystans pokonany w czasie testu 6-minutowego marszu (6MWT) u pacjentów otrzymujących pirfenidon zmniejszył się od wartości początkowej do Tygodnia 52 w znamiennie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (p=0,036, test rank ANCOVA [analiza kowariancji z danymi rangowanymi]); zmniejszenie dystansu w 6MWT o ≥ 50 m stwierdzono u 26% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 36% pacjentów otrzymujących placebo. We wcześniej zaplanowanej analizie zbiorczej danych z badań PIPF-016, PIPF-004 i PIPF-006 w miesiącu 12, umieralność bez względu na przyczynę była znamiennie mniejsza w grupie otrzymującej pirfenidon w dawce 2403 mg/dobę (3,5%, 22 z 623 pacjentów) w porównaniu z placebo (6,7%, 42 z 624 pacjentów), co wiązało się ze zmniejszeniem umieralności bez względu na przyczynę o 48% w pierwszych 12 miesiącach (HR 0,52 [95% CI, 0,31-0,87], p=0,0107, test logarytmiczny rang [log-rank]). W badaniu (SP3) z udziałem Japończyków porównywano pirfenidon w dawce 1800 mg/dobę (porównywalnej z dawką 2403 mg/dobę w populacji amerykańskiej i europejskiej z badań PIPF- 004/006 na podstawie znormalizowanej masy ciała) z placebo (odpowiednio N=110, N=109). Leczenie pirfenidonem doprowadziło do istotnego zmniejszenia średniego spadku pojemności życiowej (ang. Vital Capacity, VC) w Tygodniu 52 (pierwszorzędowy punkt końcowy) w porównaniu z placebo (odpowiednio: -0,09±0,02 L w porównaniu z -0,16±0,02 L; p=0,042). Pacjenci z IPF z zaawansowanymi zaburzeniami czynności płuc W zbiorczych analizach post-hoc badań PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016, w populacji pacjentów z zaawansowanym IPF (n = 170) z FVC < 50% na początku badania i (lub) DLco < 35% na początku badania, roczny spadek FVC u pacjentów otrzymujących pirfenidon (n=90) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (n = 80) wynosił odpowiednio -150,9 mL i -277,6 mL. W badaniu MA29957, trwającym 52 tygodnie, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym fazy IIb z udziałem pacjentów z IPF z zaawansowanymi zaburzeniami czynności płuc (DLco < 40% wartości należnej) i wysokim ryzykiem nadciśnienia płucnego 3. stopnia, 89 pacjentów leczonych pirfenidonem w monoterapii miało podobny spadek FVC jak pacjenci leczeni pirfenidonem w analizie post-hoc połączonych badań fazy 3 PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań dla pirfenidonu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w idiopatycznym włóknieniu płuc (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Podanie pirfenidonu w postaci kapsułek z pokarmem prowadzi do znacznego zmniejszenia Cmax (o 50%) i ma mniejszy wpływ na AUC w porównaniu do podania na czczo. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 801 mg zdrowym starszym dorosłym ochotnikom (w wieku 50-66 lat) po posiłku, szybkość wchłaniania pirfenidonu zmniejszała się, natomiast wartość AUC po posiłku wynosiła w przybliżeniu 80-85% wartości AUC obserwowanej po podaniu na czczo. Biorównoważność wykazano na czczo, porównując tabletkę 801 mg z trzema kapsułkami 267 mg. Po posiłku tabletka 801 mg spełniała kryteria biorównoważności oparte na pomiarach AUC w porównaniu z kapsułkami, podczas gdy 90% przedziały ufności dla Cmax (108,26% - 125,60%) nieznacznie przekraczały górną granicę standardowej granicy biorównoważności (90% CI: 80,00% - 125,00%). Wpływ pokarmu na AUC pirfenidonu podanego doustnie był spójny pomiędzy postacią tabletki i kapsułki. W porównaniu do podania na czczo, podawanie którejkolwiek z postaci z pokarmem zmniejszało Cmax pirfenidonu, przy czym pirfenidon w tabletkach zmniejszał Cmax w nieco mniejszym stopniu (o 40%) niż pirfenidon w kapsułkach (o 50%). U osób, które spożyły posiłek, obserwowano zmniejszoną częstość występowania działań niepożądanych (nudności i zawroty głowy) w porównaniu z osobami na czczo. Dlatego zaleca się podawanie produktu leczniczego Pirfenidon MSN z pokarmem, aby zmniejszyć częstość występowania nudności i zawrotów głowy. Nie określono bezwzględnej dostępności biologicznej pirfenidonu u ludzi. Dystrybucja Pirfenidon wiąże się z białkami osocza ludzkiego, głównie z albuminami. W stężeniach obserwowanych w badaniach klinicznych (od 1 do 100 μg/mL) całkowite średnie wiązanie wynosiło od 50% do 58%. Średnia pozorna objętość dystrybucji po podaniu doustnym w stanie stacjonarnym wynosi w przybliżeniu 70 L, co wskazuje na to, że dystrybucja pirfenidonu w tkankach jest niewielka. Metabolizm W przybliżeniu 70-80% pirfenidonu jest metabolizowane przez CYP1A2, a inne izoenzymy CYP, takie jak CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1, uczestniczą w tym metabolizmie w mniejszym stopniu. Wyniki badań in vitro wskazują na pewną farmakologicznie znaczącą aktywność głównego metabolitu (5-karboksy-pirfenidonu) w stężeniach przekraczających maksymalne stężenia w osoczu u pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc. Może to być klinicznie znaczące u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, u których ekspozycja na 5-karboksy-pirfenidon w osoczu jest zwiększona. Eliminacja Po podaniu doustnym klirens pirfenidonu wydaje się mało wysycony. W badaniu z dawką wielokrotną dotyczącym ustalenia zakresu dawek, przeprowadzonym z udziałem zdrowych starszych osób dorosłych, którym podawano dawki w zakresie od 267 mg do 1335 mg trzy razy na dobę, średni klirens zmniejszył się o około 25% podczas stosowania dawek większych niż 801 mg trzy razy na dobę. Po podaniu dawki pojedynczej pirfenidonu zdrowym starszym dorosłym ochotnikom średni pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wyniósł w przybliżeniu 2,4 godziny. Około 80% podanej doustnie dawki pirfenidonu wydala się z moczem w ciągu 24 godzin po podaniu. Większość pirfenidonu jest wydalana w postaci metabolitu 5-karboksy-pirfenidonu (ponad 95% odzyskanego) i mniej niż 1% pirfenidonu jest wydalana w postaci niezmienionej w moczu. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Właściwości farmakokinetyczne pirfenidonu i metabolitu 5-karboksy-pirfenidonu porównano u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w klasyfikacji Child-Pugh) i u osób z prawidłową czynnością wątroby. Wykazano, że u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby doszło do średniego 60% wzrostu ekspozycji na pirfenidon po podaniu dawki pojedynczej 801 mg pirfenidonu (3 x kapsułka 267 mg). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego pirfenidon należy stosować ostrożnie i należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów pod kątem objawów toksyczności, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania znanego inhibitora CYP1A2 (patrz punkty 4.2 i 4.4). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i krańcową niewydolnością wątroby produkt leczniczy Pirfenidon MSN jest przeciwwskazany (patrz punkty 4.2 i 4.3). Zaburzenia czynności nerek Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych pirfenidonu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym do ciężkiego w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Substancja macierzysta jest w przeważającej większości metabolizowana do 5-karboksy-pirfenidonu. Średnia (SD) wartość pola pod krzywą AUC00-∞ 5-karboksy-pirfenidonu była istotnie większa w grupach pacjentów z umiarkowanymi (p=0,009) i ciężkimi (p<0,0001) zaburzeniami czynności nerek niż w grupie pacjentów z prawidłową czynnością nerek, odpowiednio 100 (26,3) mg•h/L i 168 (67,4) mg•h/L w porównaniu do 28,7 (4,99) mg•h/L. Zaburzenie czynności nerek Dane statystyczne AUC0-∞ (mg•h/L) Pirfenidon 5-karboksy-pirfenidon Prawidłowa czynność n=6 Średnia (SD) Mediana (25-75) 42,6 (17,9) 42,0 (33,1-55,6) 28,7 (4,99) 30,8 (24,1-32,1) Łagodne n=6 Średnia (SD) Mediana (25-75) 59,1 (21,5) 51,6 (43,7-80,3) 49,3a (14,6) 43,0 (38,8-56,8) Umiarkowane n=6 Średnia (SD) Mediana (25-75) 63,5 (19,5) 66,7 (47,7-76,7) 100b (26,3) 96,3 (75,2-123) Ciężkie n=6 Średnia (SD) Mediana (25-75) 46,7 (10,9) 49,4 (40,7-55,8) 168c (67,4) 150 (123-248) AUC0-∞ = pole powierzchni pod krzywą stężenia leku w czasie od czasu zero do nieskończoności. a wartość p w porównaniu z prawidłową czynnością nerek = 1,00 (porównanie parami według Bonferroniego). b wartość p w porównaniu z prawidłową czynnością nerek = 0,009 (porównanie parami według Bonferroniego). c wartość p w porównaniu z prawidłową czynnością nerek < 0,0001 (porównanie parami według Bonferroniego) U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek ekspozycja na 5-karboksy-pirfenidon zwiększa się co najmniej 3,5-krotnie. Nie można wykluczyć klinicznie znaczącego działania farmakodynamicznego u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek leczonych pirfenidonem. Pirfenidon należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 mL/minutę) lub krańcową niewydolnością nerek, wymagających dializoterapii stosowanie pirfenidonu jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.2 i 4.3). Analiza farmakokinetyki w populacji z 4 badań z udziałem zdrowych ochotników lub pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i jednego badania z udziałem pacjentów z IPF wykazała brak klinicznie istotnego wpływu wieku, płci czy masy ciała na właściwości farmakokinetyczne pirfenidonu. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym obserwowano zwiększenie masy wątroby u myszy, szczurów i psów, czemu często towarzyszył centralnozrazikowy przerost wątroby. Po przerwaniu leczenia obserwowano odwracalność zmian. W badaniach działania rakotwórczego przeprowadzonych na szczurach i myszach obserwowano zwiększoną częstość występowania guzów wątroby. Te wnioski dotyczące wątroby są konsekwencją pobudzenia mikrosomalnych enzymów wątrobowych – działania, którego nie obserwowano u pacjentów leczonych produktem pirfenidon. Uważa się, że te odkrycia nie dotyczą ludzi. U samic szczurów obserwowano statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania guzów macicy podczas podawania 1500 mg/kg mc. na dobę – dawki 37-krotnie większej od dawki stosowanej u ludzi (2403 mg/dobę). Wyniki badań mechanistycznych wskazują, że występowanie guzów macicy jest prawdopodobnie związane z długotrwałym zaburzeniem równowagi hormonów płciowych, zależnym od dopaminy w mechanizmie endokrynologicznym charakterystycznym dla gatunku szczurów, a nie występującym u ludzi. W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano brak działań niepożądanych na płodność samców i samic czy rozwój pourodzeniowy potomstwa u szczurów, ani nie wykazano teratogenności u szczurów (w dawce 1000 mg/kg mc. na dobę) lub u królików (w dawce 300 mg/kg mc. na dobę). U zwierząt dochodzi do przenikania pirfenidonu i (lub) jego metabolitów przez łożysko z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w płynie owodniowym. W dużych dawkach (≥ 450 mg/kg mc. na dobę) u szczurów dochodziło do przedłużenia cyklu rozrodczego i wysokiej częstości występowania nieregularnych cyklów. W dużych dawkach (≥ 1000 mg/kg mc. na dobę) u szczurów dochodziło do wydłużenia czasu ciąży i zmniejszenia przeżywalności płodów. W badaniach na szczurach w okresie laktacji wykazano, że pirfenidon i (lub) jego metabolity przenikają do mleka z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w mleku. W standardowym zestawie badań nie wykazano dowodów świadczących o mutagennym lub genotoksycznym działaniu pirfenidonu, a podczas badań ekspozycji na promieniowanie UV nie wykazano działania mutagennego. W badaniach dotyczących ekspozycji na promieniowanie UV uzyskano dodatnie wyniki testu fotoklastogennego w komórkach płuc chomika chińskiego. Po doustnym podaniu pirfenidonu świnkom morskim i ekspozycja na promieniowanie UVA/UVB zaobserwowano działanie fototoksyczne i podrażnienie. Stosowanie filtra przeciwsłonecznego prowadziło do zmniejszenia nasilenia zmian skórnych. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Hydroksypropyloceluloza Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka tabletki Częściowo zhydrolizowany alkohol poliwinylowy (E 1203) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 4000 (E 1521) Talk (E 553b) #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. #### 6.3 Okres ważności 267 mg i 801 mg, tabletki 3 lata dla blistrów i 3 lata dla butelek. #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki: Wielkości opakowań 267 mg, tabletki powlekane 1 butelka z HDPE zawierająca 90 tabletek powlekanych 2 butelki z HDPE, każda zawierająca 90 tabletek powlekanych (łącznie 180 tabletek powlekanych) 801 mg, tabletki powlekane 1 butelka z HDPE zawierająca 90 tabletek powlekanych Blistry: folia PVC/Aclar/Aluminium Wielkości opakowań 267 mg, tabletki powlekane 1 blister zawierający 21 tabletek powlekanych (łącznie 21 tabletek powlekanych) 2 blistry, każdy zawierający 21 tabletek powlekanych (łącznie 42 tabletki powlekane) 4 blistry, każdy zawierający 21 tabletek powlekanych (łącznie 84 tabletki powlekane) 8 blistrów, każdy zawierający 21 tabletek powlekanych (łącznie 168 tabletek powlekanych) dostępnych w blistrach zwykłych Blister jednodawkowy: 63 x 1 i 252 x 1 tabletka powlekana w perforowanych blistrach jednodawkowych 2-tygodniowy zestaw na rozpoczęcie leczenia: opakowanie zbiorcze zawierające 63 tabletki powlekane (1 opakowanie zawierające 1 blister po 21 tabletek powlekanych i 1 opakowanie zawierające 2 blistry po 21 tabletek powlekanych). Opakowanie kontynuacyjne: opakowanie zbiorcze zawierające 252 tabletki powlekane (3 opakowania, każde zawierające 4 blistry po 21 tabletek powlekanych). 801 mg, tabletki powlekane 4 blistry, każdy zawierający 21 tabletek powlekanych (łącznie 84 tabletki powlekane) dostępne w blistrach zwykłych. Blister jednodawkowy: 84 x 1 tabletka powlekana w perforowanych blistrach jednodawkowych. Opakowanie kontynuacyjne: opakowanie zbiorcze zawierające 252 tabletki powlekane (3 opakowania, każde zawierające 4 blistry po 21 tabletek powlekanych). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU MSN Labs Europe Limited KW20A Corradino Park Paola, PLA 3000 Malta ### 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 267 mg, pozwolenie nr: 801 mg, pozwolenie nr: ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.