# Pomalidomide Olpha > Pomalidomid · 3 mg · Kapsułki twarde ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Pomalidomide Olpha - **Nazwa powszechna:** Pomalidomidum - **Substancja czynna:** [Pomalidomid](https://apteka.online/odpowiedniki/pomalidomidum) - **Moc:** 3 mg - **Postać farmaceutyczna:** Kapsułki twarde - **Droga podania:** doustna - **Kategoria dostępności:** Rpz - **Kod ATC:** L04AX06 - **Liczba opakowań:** 4 - **Numer pozwolenia:** 29604 - **Podmiot odpowiedzialny:** Olpha AS - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-immunosupresyjne/pomalidomide-olpha-kaps-tw-3-mg-olpha - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-immunosupresyjne/pomalidomide-olpha-kaps-tw-3-mg-olpha.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/48890/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/48890/characteristic ## Dostępne opakowania (4) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 14 kaps. w blistrze | 4750258007066 | Rpz | — | Brak danych | — | | 14 kaps. w blistrze perforowanym | 4750258007073 | Rpz | — | Brak danych | — | | 21 kaps. w blistrze | 4750258007080 | Rpz | — | Brak danych | — | | 21 kaps. w blistrze perforowanym | 4750258007097 | Rpz | — | Brak danych | — | ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek Pomalidomide Olpha i w jakim celu się go stosuje? Co to jest lek Pomalidomide Olpha Lek Pomalidomide Olpha zawiera substancję czynną ,,pomalidomid”. Lek ten jest podobny do talidomidu i należy do grupy leków, które wpływają na działanie układu immunologicznego (naturalnej odporności organizmu). W jakim celu stosuje się lek Pomalidomide Olpha Lek Pomalidomide Olpha jest stosowany do leczenia osób dorosłych, u których występuje rodzaj nowotworu złośliwego zwany „szpiczakiem mnogim”. Lek Pomalidomide Olpha stosuje się jednocześnie z: • dwoma innymi lekami, bortezomibem (rodzaj leku stosowanego w chemioterapii) i deksametazonem (lek przeciwzapalny) u pacjentów, którzy otrzymali już co najmniej jeden inny rodzaj leczenia zawierający lenalidomid Lub • jednym innym lekiem, deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem, których stan pogorszył się, mimo że w przeszłości otrzymali już co najmniej dwa inne rodzaje leczenia zawierające lenalidomid i bortezomib. Co to jest szpiczak mnogi Szpiczak mnogi jest nowotworem, który atakuje pewien rodzaj białych komórek krwi (nazywanych komórkami plazmatycznymi). Komórki te ulegają niekontrolowanemu wzrostowi i gromadzą się w szpiku kostnym, co powoduje uszkodzenie kości i nerek. W zasadzie szpiczak mnogi jest nieuleczalny. Leczenie może jednak złagodzić objawy choroby lub spowodować, że ustąpią na pewien czas - nazywane jest to ,,odpowiedzią” na leczenie. W jaki sposób działa lek Pomalidomide Olpha Lek Pomalidomide Olpha działa na wiele różnych sposobów: • przez zahamowanie rozwoju komórek szpiczakowych, • przez pobudzanie układu immunologicznego tak, aby atakował komórki nowotworowe, • poprzez hamowanie powstawania naczyń krwionośnych, dostarczających krew do komórek nowotworowych. Korzyści ze stosowania leku Pomalidomide Olpha z bortezomibem i deksametazonem Lek Pomalidomide Olpha, gdy jest stosowany jednocześnie z bortezomibem i deksametazonem u pacjentów, którzy otrzymali już co najmniej jeden inny rodzaj leczenia, może zahamować rozwój szpiczaka mnogiego. • Lek Pomalidomide Olpha stosowany z bortezomibem i deksametazonem zwykle opóźniał nawrót szpiczaka mnogiego do 11 miesięcy - w porównaniu z 7 miesiącami u pacjentów, którzy przyjmowali jedynie bortezomib i deksametazon. Korzyści ze stosowania leku Pomalidomide Olpha z deksametazonem Lek Pomalidomide Olpha, gdy jest stosowany jednocześnie z deksametazonem u pacjentów, którzy otrzymali już co najmniej dwa inne rodzaje leczenia, może zahamować rozwój szpiczaka mnogiego. • Lek Pomalidomide Olpha stosowany z deksametazonem zwykle opóźniał nawrót szpiczaka mnogiego do 4 miesięcy - w porównaniu z 2 miesiącami u pacjentów, którzy przyjmowali jedynie deksametazon. ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Pomalidomide Olpha Kiedy nie przyjmować leku Pomalidomide Olpha: • jeśli pacjentka jest w ciąży, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje zajście w ciążę, ponieważ należy spodziewać się, że lek Pomalidomide Olpha będzie szkodliwy dla płodu (mężczyźni i kobiety przyjmujący ten lek muszą przeczytać punkt ,,Ciąża, antykoncepcja i karmienie piersią – informacja dla kobiet i mężczyzn” zamieszczony poniżej). • jeśli pacjentka może zajść w ciążę, chyba że stosuje wszystkie niezbędne metody zapobiegania ciąży (patrz punkt ,,Ciąża, antykoncepcja i karmienie piersią – informacja dla kobiet i mężczyzn”). Jeśli pacjentka może zajść w ciążę, lekarz zawsze podczas przepisywania leku odnotuje, że zastosowane zostały niezbędne środki i zapewni o tym pacjentkę. • jeśli pacjent ma uczulenie na pomalidomid lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). W przypadku podejrzenia uczulenia na lek, należy zwrócić się do lekarza po poradę. Jeśli pacjent nie jest pewien czy którakolwiek z powyższych sytuacji go dotyczy, należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki przed rozpoczęciem przyjmowania leku Pomalidomide Olpha. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Pomalidomide Olpha należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką, jeśli: • u pacjenta występowały kiedykolwiek w przeszłości zakrzepy krwi. Podczas leczenia lekiem Pomalidomide Olpha występuje zwiększone ryzyko powstawania zakrzepów krwi w żyłach i tętnicach. Lekarz może zalecić dodatkowe leczenie (np. warfaryną) lub zmniejszyć dawkę leku Pomalidomide Olpha w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia zakrzepów krwi. • u pacjenta kiedykolwiek wystąpiła reakcja nadwrażliwości, jak wysypka, świąd, obrzęk, zawroty głowy lub trudności w oddychaniu w trakcie przyjmowania podobnych leków o nazwach „talidomid” i „lenalidomid”. • pacjent miał zawał mięśnia sercowego, ma niewydolność serca, występują u niego trudności w oddychaniu lub jeśli pali papierosy, ma wysokie ciśnienie krwi lub duże stężenia cholesterolu. • u pacjenta występują rozległe zmiany nowotworowe w organizmie, w tym w szpiku kostnym. Mogą one prowadzić do sytuacji, w której guzy ulegają rozpadowi, przyczyniając się do wystąpienia nietypowych stężeń składników chemicznych, co może prowadzić do niewydolności nerek. Pacjent może również odczuwać zaburzenia bicia serca. Stan ten nazywany jest zespołem rozpadu guza. • u pacjenta występuje lub występowała neuropatia (uszkodzenie nerwu powodujące mrowienie lub ból dłoni, lub stóp). • u pacjenta występuje lub występowało zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B. Przyjmowanie leku Pomalidomide Olpha może spowodować reaktywację wirusa u wcześniej zakażonych pacjentów, prowadząc do nawrotu zakażenia. Lekarz powinien sprawdzić, czy pacjent był w przeszłości zakażony wirusem zapalenia wątroby typu B. • u pacjenta występują lub wystąpiły w przeszłości łącznie którekolwiek z następujących objawów: wysypka na twarzy lub rozległa wysypka, zaczerwienienie skóry, wysoka gorączka, objawy grypopodobne, powiększone węzły chłonne (obserwowane przez pacjenta objawy ciężkiej reakcji skórnej określanej jako „wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi” (ang. DRESS — Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) lub „zespół nadwrażliwości na lek”, toksyczna rozpływna martwica naskórka (TEN) lub zespół Stevensa-Johnsona (SJS), patrz również punkt 4 „Możliwe działania niepożądane”). Należy pamiętać, że u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych pomalidomidem mogą wystąpić dodatkowe rodzaje nowotworów. Z tego względu lekarz powinien dokładnie ocenić korzyści i ryzyko związane z przepisaniem tego leku pacjentowi. W dowolnym momencie leczenia lub też po jego zakończeniu należy bezzwłocznie powiadomić lekarza lub pielęgniarkę, gdy wystąpią: zaburzenia widzenia, utrata wzroku lub podwójne widzenie, trudności w mówieniu, osłabienie rąk lub nóg, zmiana sposobu chodzenia lub problemy z równowagą, utrzymujące się zdrętwienie, zmniejszone czucie lub utrata czucia, utrata pamięci lub dezorientacja. Wszystkie powyższe objawy mogą wskazywać na ciężką i potencjalnie śmiertelną chorobę mózgu zwaną postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią (PWL). Jeśli objawy te wystąpiły przed stosowaniem leku Pomalidomide Olpha, należy powiadomić lekarza o wszelkich zmianach tych objawów. Po zakończeniu leczenia należy wszystkie niewykorzystane kapsułki do apteki, która je przyjmuje. Ciąża, antykoncepcja i karmienie piersią - informacja dla kobiet i mężczyzn Jak wskazano poniżej, podczas stosowania leku Pomalidomide Olpha muszą być przestrzegane warunki programu zapobiegania ciąży. Kobietom przyjmującym lek Pomalidomide Olpha nie wolno zajść w ciążę, nie wolno też, żeby partnerka mężczyzny leczonego pomalidomidem zaszła w ciążę, ponieważ należy spodziewać się, że lek ten będzie szkodliwy dla płodu. Pacjent/pacjentka i jego partnerka/jej partner powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas przyjmowania tego leku. Kobiety Nie należy stosować leku Pomalidomide Olpha, jeśli pacjentka jest w ciąży, przypuszcza, że może być w ciąży lub planuje zajść w ciążę, ponieważ należy spodziewać się, że lek ten będzie szkodliwy dla płodu. Przed rozpoczęciem leczenia pacjentka powinna powiedzieć lekarzowi, że może zajść w ciążę, nawet jeśli uważa to za mało prawdopodobne. Jeśli pacjentka może zajść w ciążę: • musi stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, przez cały czas w trakcie leczenia i co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia. Pacjentka powinna porozmawiać z lekarzem o tym, która metoda zapobiegania ciąży jest dla niej najlepsza. • za każdym razem podczas przepisywania leku, lekarz upewni się, że pacjentka zrozumiała wszystkie niezbędne działania, które musi podjąć, aby zapobiec zajściu w ciążę. • lekarz zleci wykonanie testów ciążowych przed leczeniem, nie rzadziej niż co 4 tygodnie w trakcie leczenia i po co najmniej 4 tygodniach od zakończenia leczenia. Jeśli pomimo zastosowania metod zapobiegawczych pacjentka zajdzie w ciążę: • musi natychmiast przerwać leczenie i natychmiast poinformować o tym lekarza. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy lek Pomalidomide Olpha przenika do mleka ludzkiego. Jeśli pacjentka karmi piersią lub zamierza karmić piersią, musi powiedzieć o tym lekarzowi. Lekarz poinformuje pacjentkę czy powinna przerwać, czy kontynuować karmienie piersią. Mężczyźni Lek Pomalidomide Olpha przenika do nasienia ludzkiego. • Jeśli partnerka jest w ciąży lub może zajść w ciążę mężczyzna musi stosować prezerwatywy podczas całego okresu leczenia i przez 7 dni po zakończeniu leczenia. • Jeśli partnerka mężczyzny będącego w trakcie leczenia lekiem Pomalidomide Olpha zajdzie w ciążę, należy natychmiast poinformować o tym lekarza. Partnerka powinna natychmiast zwrócić się do lekarza. Pacjent nie powinien być dawcą nasienia podczas leczenia i przez 7 dni po zakończeniu leczenia. Oddawanie krwi i badania krwi Podczas leczenia i przez 7 dni po zakończeniu leczenia pacjent nie powinien oddawać krwi. Przed leczeniem i podczas leczenia lekiem Pomalidomide Olpha, u pacjenta będą wykonywane regularne badania krwi. Jest to konieczne, ponieważ lek ten może spowodować zmniejszenie liczby komórek krwi (białych krwinek), które pomagają zwalczać zakażenia oraz zmniejszenie liczby komórek (płytek krwi), które pomagają zahamować krwawienia. Lekarz powinien zlecić pacjentowi badania krwi: • przed leczeniem, • co tydzień podczas pierwszych 8 tygodni leczenia, • następnie co najmniej raz w miesiącu tak długo, jak pacjent przyjmuje lek Pomalidomide Olpha. Lekarz może zmienić dawkę leku Pomalidomide Olpha lub przerwać leczenie na podstawie wyników badań krwi pacjenta. Lekarz może również zmienić dawkę lub zaprzestać stosowania leku, ze względu na ogólny stan zdrowia pacjenta. Dzieci i młodzież Leku Pomalidomide Olpha nie zaleca się stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Pomalidomide Olpha a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować, ponieważ lek Pomalidomide Olpha może wpływać na działanie innych leków. Również inne leki mogą wpływać na działanie leku Pomalidomide Olpha. Przed przyjęciem leku Pomalidomide Olpha należy poinformować lekarza, farmaceutę lub pielęgniarkę, w szczególności, jeżeli pacjent przyjmuje którykolwiek z następujących leków: • niektóre leki przeciwgrzybicze, takie jak ketokonazol • niektóre antybiotyki (na przykład cyprofloksacyna, enoksacyna) • niektóre leki przeciwdepresyjne, takie jak fluwoksamina. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Podczas przyjmowania leku Pomalidomide Olpha niektóre osoby mogą odczuwać zmęczenie, zawroty głowy, omdlenie, splątanie lub zmniejszoną czujność. Jeśli takie objawy wystąpią u pacjenta, nie należy prowadzić pojazdów, posługiwać się narzędziami ani obsługiwać maszyn. Lek Pomalidomide Olpha zawiera sacharozę Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku. Lek Pomalidomide Olpha zawiera sód Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. ### 3. Jak przyjmować lek Pomalidomide Olpha? Lek Pomalidomide Olpha musi zlecić lekarza mający doświadczenie w leczeniu szpiczaka mnogiego. Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. Kiedy przyjmować lek Pomalidomide Olpha z innymi lekami Lek Pomalidomide Olpha z bortezomibem i deksametazonem • Należy zapoznać się z ulotkami dołączonymi do bortezomibu i deksametazonu w celu uzyskania dalszych informacji dotyczących ich stosowania i działania. • Lek Pomalidomide Olpha, bortezomib i deksametazon stosuje się w cyklach leczenia. Każdy cykl trwa 21 dni (3 tygodnie). • Należy zapoznać się z poniższą tabelą, aby sprawdzić, jakie leki należy przyjmować w poszczególnych dniach 3-tygodniowego cyklu: o Każdego dnia należy sprawdzić w tabeli, jakie leki należy przyjąć w danym dniu. o W niektóre dni należy przyjąć wszystkie trzy leki, w niektóre dni tylko dwa leki lub jeden lek, a w niektóre dni nie należy przyjmować żadnych leków. POM: Pomalidomid; BOR: Bortezomib; DEX: Deksametazon Cykle od 1 do 8 Cykl 9 i kolejne Nazwa leku Dzień POM BOR DEX 1 √ √ √ 2 √ √ 3 √ 4 √ √ √ 5 √ √ 6 √ 7 √ 8 √ √ √ 9 √ √ 10 √ 11 √ √ √ 12 √ √ 13 √ 14 √ Nazwa leku Dzień POM BOR DEX 1 √ √ √ 2 √ √ 3 √ 4 √ 5 √ 6 √ 7 √ 8 √ √ √ 9 √ √ 10 √ 11 √ 12 √ 13 √ 14 √ • Po zakończeniu każdego 3-tygodniowego cyklu należy rozpocząć nowy cykl. Lek Pomalidomide Olpha tylko z deksametazonem • Należy zapoznać się z ulotką dołączoną do leku deksametazon w celu uzyskania dalszych informacji dotyczących jego stosowania i działania. • Lek Pomalidomide Olpha i deksametazon stosuje się w cyklach leczenia. Każdy cykl trwa 28 dni (4 tygodnie). • Należy zapoznać się z poniższą tabelą, aby sprawdzić, jakie leki należy przyjmować w poszczególnych dniach 4-tygodniowego cyklu: o Każdego dnia należy sprawdzić w tabeli, jakie leki należy przyjąć w danym dniu. o W niektóre dni należy przyjąć oba leki, w niektóre dni tylko jeden lek, a w niektóre dni nie należy przyjmować żadnego leku. POM: Pomalidomid; DEX: Deksametazon Nazwa leku Dzień POM DEX 1 √ √ 2 √ 3 √ 4 √ 5 √ 6 √ 7 √ 8 √ √ 9 √ 10 √ 11 √ 12 √ 13 √ 14 √ 15 √ √ 16 √ 17 √ 18 √ 19 √ 20 √ 21 √ 22 √ • Po zakończeniu każdego 4-tygodniowego cyklu należy rozpocząć nowy cykl. Jaką dawkę leku Pomalidomide Olpha należy przyjmować z innymi lekami Lek Pomalidomide Olpha z bortezomibem i deksametazonem • Zalecana dawka początkowa leku Pomalidomide Olpha to 4 mg na dobę. • Zalecana dawka początkowa bortezomibu zostanie ustalona przez lekarza na podstawie wzrostu i masy ciała pacjenta (1,3 mg/m2 powierzchni ciała). • Zalecana dawka początkowa deksametazonu to 20 mg na dobę. Jednak, jeśli pacjent jest w wieku powyżej 75 lat, zalecana dawka początkowa to 10 mg na dobę. Lek Pomalidomide Olpha tylko z deksametazonem • Zalecana dawka leku Pomalidomide Olpha to 4 mg na dobę. • Zalecana dawka początkowa deksametazonu to 40 mg na dobę. Jednak, jeśli pacjent jest w wieku powyżej 75 lat, zalecana dawka początkowa to 20 mg na dobę. Lekarz może zmniejszyć dawkę leku Pomalidomide Olpha, bortezomibu lub deksametazonu, lub zaprzestać leczenia jednym lub więcej z tych leków w zależności od wyników badań krwi pacjenta, jego ogólnego stanu zdrowia, stosowania innych leków (np. cyprofloksacyny, enoksacyny i fluwoksaminy) oraz jeśli u pacjenta wystąpią wynikające z leczenia działania niepożądane (szczególnie wysypka lub obrzęk). Jeśli pacjent ma chorobę wątroby lub nerek, lekarz będzie bardzo dokładnie sprawdzał stan zdrowia pacjenta w trakcie przyjmowania tego leku. Jak przyjmować lek Pomalidomide Olpha • Nie łamać, nie otwierać ani nie rozgryzać kapsułek. Jeśli proszek z uszkodzonej kapsułki miał kontakt ze skórą, należy natychmiast dokładnie umyć skórę wodą z mydłem. • Fachowy personel medyczny, opiekunowie i członkowie rodziny powinni używać rękawiczek jednorazowych podczas kontaktu z blistrem lub kapsułką. Rękawiczki należy następnie ostrożnie zdjąć, aby uniknąć narażenia skóry, umieścić w zamykanej polietylenowej torebce plastikowej i usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Następnie należy dokładnie umyć ręce mydłem i wodą. Kobiety w ciąży lub przypuszczające, że mogą być w ciąży, nie powinny dotykać blistra ani kapsułki. • Kapsułki należy połykać w całości - najlepiej popijając wodą. • Kapsułki można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. • Kapsułki należy przyjmować w przybliżeniu o tej samej porze każdego dnia. W celu wyjęcia kapsułki z blistra, kapsułkę należy nacisnąć wyłącznie z jednej strony i wypchnąć ją przez folię. Nie należy naciskać środka kapsułki, ponieważ może to spowodować jej uszkodzenie. Jeśli u pacjenta występuje choroba nerek i pacjent jest dializowany, lekarz doradzi, jak i kiedy przyjmować lek Pomalidomide Olpha. Czas trwania leczenia lekiem Pomalidomide Olpha Należy kontynuować cykle leczenia do czasu podjęcia przez lekarza decyzji o zaprzestaniu leczenia. Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Pomalidomide Olpha W przypadku przyjęcia większej niż zalecana dawki leku Pomalidomide Olpha należy natychmiast powiadomić o tym lekarza lub udać się do szpitala. Należy wziąć ze sobą opakowanie leku. Pominięcie przyjęcia leku Pomalidomide Olpha Jeśli pacjent pominął przyjęcie leku Pomalidomide Olpha w dniu, kiedy lek powinien zostać przyjęty, należy przyjąć kolejną kapsułkę o wyznaczonej porze następnego dnia. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej kapsułki Pomalidomide Olpha. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Ciężkie działania niepożądane Jeśli wystąpią jakiekolwiek z następujących ciężkich działań niepożądanych, należy przerwać przyjmowanie leku Pomalidomide Olpha i natychmiast zwrócić się do lekarza – może być konieczne natychmiastowe leczenie: • gorączka, dreszcze, ból gardła, kaszel, owrzodzenia w jamie ustnej lub jakiekolwiek inne objawy zakażenia (ze względu na mniejszą liczbę białych krwinek, które pomagają zwalczać zakażenie). • krwawienie lub siniaki występujące bez przyczyny, w tym krwawienie z nosa, jelit lub żołądka (z uwagi na wpływ leku na komórki krwi, zwane płytkami krwi). • szybki oddech, szybkie tętno, gorączka i dreszcze, oddawanie bardzo niewielkiej ilości lub nieoddawanie moczu, nudności i wymioty, splątanie, utrata przytomności (z powodu zakażenia krwi nazywanego posocznicą lub wstrząsem septycznym). • ciężka, utrzymująca się lub krwawa biegunka (także z bólem brzucha lub gorączką) wywołana przez bakterie zwane Clostridium difficile. • ból w klatce piersiowej lub ból nóg i obrzęk, szczególnie podudzia lub łydki (spowodowane występowaniem zakrzepów krwi). • duszność (ze względu na ciężkie zakażenia w obrębie klatki piersiowej, zapalenie płuc, niewydolność serca lub zakrzep krwi). • obrzęk twarzy, ust, języka i gardła, mogące powodować trudności w oddychaniu (z powodu ciężkich postaci reakcji alergicznej nazywanych obrzękiem naczynioruchowym i reakcją anafilaktyczną). • niektóre rodzaje raka skóry (rak płaskonabłonkowy oraz rak podstawnokomórkowy), które mogą powodować zmianę wyglądu skóry lub powstanie narośli na skórze. Jeśli pacjent zauważy jakiekolwiek zmiany na skórze podczas przyjmowania leku Pomalidomide Olpha, należy zgłosić to lekarzowi tak szybko, jak to możliwe. • nawrót zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B, co może spowodować zażółcenie skóry i białek oczu, ciemnobrązowe zabarwienie moczu, ból brzucha po prawej stronie, gorączkę, nudności i wymioty. Należy natychmiast zwrócić się do lekarza w przypadku zaobserwowania jakiegokolwiek z tych objawów. • rozległa wysypka, wysoka temperatura ciała, powiększone węzły chłonne i zajęcie innych narządów (wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi określana również jako DRESS lub zespół nadwrażliwości na lek, toksyczna rozpływna martwica naskórka lub zespół Stevensa-Johnsona). W przypadku wystąpienia tych objawów należy natychmiast zaprzestać stosowania pomalidomidu oraz skontaktować się z lekarzem lub niezwłocznie zwrócić się o pomoc medyczną. Patrz również punkt 2. Jeśli wystąpią jakiekolwiek z powyższych ciężkich działań niepożądanych, należy przerwać przyjmowanie leku Pomalidomide Olpha i natychmiast zwrócić się do lekarza – może być konieczne natychmiastowe leczenie. Inne działania niepożądane Bardzo częste (mogą wystąpić u więcej niż 1 osoby na 10): • Brak tchu (duszność). • Zakażenia płuc (zapalenie płuc i zapalenie oskrzeli). • Zakażenia nosa, zatok i gardła wywołane przez bakterie lub wirusy. • Objawy grypopodobne (grypa). • Zmniejszenie liczby czerwonych krwinek mogące spowodować niedokrwistość prowadzącą do zmęczenia oraz osłabienia. • Małe stężenia potasu we krwi (hipokaliemia) mogące powodować osłabienie, kurcze mięśni, bóle mięśni, kołatanie serca, mrowienie lub drętwienie, duszność, zmiany nastroju. • Duże stężenia cukru we krwi. • Szybkie i nieregularne bicie serca (migotanie przedsionków). • Utrata apetytu. • Zaparcia, biegunka lub nudności. • Wymioty. • Ból brzucha • Brak energii. • Trudności w zasypianiu lub utrzymaniu ciągłości snu. • Zawroty głowy, drżenie. • Kurcze mięśni, osłabienie mięśni. • Ból kości, ból pleców. • Drętwienie, uczucie mrowienia lub pieczenia skóry, bóle rąk lub stóp (neuropatia obwodowa czuciowa). • Obrzęk ciała, w tym obrzęk rąk i nóg. • Wysypka. • Zakażenie dróg moczowych mogące powodować pieczenie w czasie oddawania moczu lub potrzebę częstszego oddawania moczu. Częste (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 osoby na 10): • Upadki. • Krwawienie wewnątrz czaszki. • Zmniejszona zdolność do poruszania lub czucia w obrębie rąk, ramion, stóp i nóg z powodu uszkodzenia nerwów (neuropatia obwodowa czuciowo-ruchowa). • Drętwienie, świąd i mrowienie skóry (parestezje). • Uczucie wirowania w głowie utrudniające zachowanie prawidłowej pozycji stojącej i prawidłowe poruszanie. • Obrzęk spowodowany gromadzeniem się płynu. • Pokrzywka. • Świąd skóry. • Półpasiec. • Zawał serca (ból w klatce piersiowej rozprzestrzeniający się do ramion, szyi, szczęki, uczucie pocenia i braku tchu, nudności lub wymioty). • Ból w klatce piersiowej, zakażenie w obrębie klatki piersiowej. • Wysokie ciśnienie tętnicze krwi. • Jednoczesne zmniejszenie liczby czerwonych i białych krwinek oraz płytek krwi (pancytopenia), przez co występuje zwiększona podatność na krwawienia i siniaczenie. Pacjent może czuć się zmęczony, osłabiony oraz mieć duszności, a także jest bardziej podatny na zakażenia. • Zmniejszenie liczby limfocytów (rodzaju krwinek białych), często wywołane przez zakażenie (limfopenia). • Małe stężenia magnezu we krwi (hipomagnezemia) mogące powodować zmęczenie, uogólnione osłabienie, kurcze mięśni, drażliwość oraz prowadzić do małych stężeń wapnia we krwi (hipokalcemia), które mogą wywoływać drętwienie i (lub) mrowienie rąk, stóp lub warg, kurcze mięśni, osłabienie mięśni, uczucie pustki w głowie, splątanie. • Małe stężenia fosforanów we krwi (hipofosfatemia) mogące powodować osłabienie mięśni i drażliwość lub splątanie. • Duże stężenie wapnia we krwi (hiperkalcemia) mogące powodować spowolnienie odruchów i osłabienie mięśni szkieletowych. • Duże stężenia potasu we krwi mogące powodować nieprawidłowy rytm serca • Małe stężenia sodu we krwi mogące powodować zmęczenie i splątanie, drżenie mięśni, drgawki (napady padaczkowe) lub śpiączkę. • Duże stężenie kwasu moczowego we krwi, które może prowadzić do zapalenia stawów w postaci dny moczanowej. • Niskie ciśnienie tętnicze krwi mogące powodować zawroty głowy lub omdlenia. • Ból lub suchość w jamie ustnej. • Zmiany w odczuwaniu smaku. • Wzdęcie brzucha. • Uczucie splątania. • Przygnębienie (depresja). • Utrata przytomności, omdlenie. • Zmętnienie oka (zaćma). • Uszkodzenie nerek. • Niezdolność oddawania moczu. • Nieprawidłowe wyniki badań wątroby. • Ból w miednicy. • Utrata masy ciała. Niezbyt częste (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 osoby na 100): • Udar. • Zapalenie wątroby, które może powodować świąd skóry, zażółcenie skóry i białek oczu (żółtaczka), jasne zabarwienie stolca, ciemne zabarwienie moczu oraz ból brzucha. • Rozpad komórek nowotworowych prowadzący do uwolnienia się toksycznych związków do krwi (zespół rozpadu guza). Może to prowadzić do problemów z nerkami. • Niedoczynność tarczycy, która może powodować takie objawy, jak zmęczenie, letarg, osłabienie mięśni, wolna częstość akcji serca, zwiększenie masy ciała. Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych): • Odrzucenie przeszczepionego narządu miąższowego (takiego jak serce lub wątroba). Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie, lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, fax: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. ### 5. Jak przechowywać lek Pomalidomide Olpha? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze i tekturowym pudełku odpowiednio po: EXP lub Termin ważności (EXP). Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Po zakończeniu leczenia niewykorzystany lek należy zwrócić do apteki, która je przyjmuje. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Pomalidomide Olpha • Substancją czynną leku jest pomalidomid. • Pozostałe składniki to celuloza mikrokrystaliczna, skrobia preżelowana, sacharoza i sodu stearylofumaran. Tusz do nadruku (czarny) zawiera szelak (E904), glikol propylenowy (E 1520), żelaza dwutlenek czarny (E 172), potasu wodorotlenek (E525) i amoniak mocny roztwór. Pomalidomide Olpha, 1 mg, kapsułki, twarde (kapsułki) • Każda kapsułka zawiera 1 mg pomalidomidu. • Otoczka kapsułki zawiera: tytanu dwutlenek (E 171) i żelatynę. Pomalidomide Olpha, 2 mg, kapsułki, twarde (kapsułki) • Każda kapsułka zawiera 2 mg pomalidomidu. • Otoczka kapsułki zawiera: tytanu dwutlenek (E 171), żelatynę, żelaza tlenek czerwony (E 172), żelaza tlenek żółty (E 172), żelaza tlenek czarny (E 172). Pomalidomide Olpha, 3 mg, kapsułki, twarde (kapsułki) • Każda kapsułka zawiera 3 mg pomalidomidu. • Otoczka kapsułki zawiera: tytanu dwutlenek (E 171), żelatynę, żelaza tlenek czerwony (E 172). Pomalidomide Olpha, 4 mg, kapsułki, twarde (kapsułki) • Każda kapsułka zawiera 4 mg pomalidomidu. • Otoczka kapsułki zawiera: tytanu dwutlenek (E 171) i żelatynę. Jak wygląda lek Pomalidomide Olpha i co zawiera opakowanie Lek Pomalidomide Olpha, 1 mg, kapsułki twarde Kapsułka żelatynowa twarda o długości 10,7 – 11,5 mm (rozmiar 5) z białym, nieprzezroczystym wieczkiem i białym nieprzezroczystym korpusem, z nadrukiem „H” na wieczku i „P6” na korpusie, wypełnione proszkiem o barwie od jasnożółtej do żółtawej, bez wad fizycznych. Lek Pomalidomide Olpha, 2 mg, kapsułki twarde Kapsułka żelatynowa twarda o długości 13,9 – 14,7 mm (rozmiar 4) z białym, nieprzezroczystym wieczkiem i brązowym, nieprzezroczystym korpusem, z nadrukiem „H” na wieczku i „P7” na korpusie, wypełnione proszkiem o barwie od jasnożółtej do żółtawej, bez wad fizycznych. Lek Pomalidomide Olpha, 3 mg, kapsułki twarde Kapsułka żelatynowa twarda o długości 15,3 – 16,1 mm (rozmiar 3) z białym, nieprzezroczystym wieczkiem i różowym, nieprzezroczystym korpusem, z nadrukiem „H” na wieczku i „P8” na korpusie, wypełnione proszkiem o barwie od jasnożółtej do żółtawej, bez wad fizycznych. Lek Pomalidomide Olpha, 4 mg, kapsułki twarde Kapsułka żelatynowa twarda o długości 17,2 – 18,0 mm (rozmiar 2) z białym, nieprzezroczystym wieczkiem i białym, nieprzezroczystym korpusem, z nadrukiem „H” na wieczku i „P9” na korpusie, wypełnione proszkiem o barwie od jasnożółtej do żółtawej, bez wad fizycznych. Kapsułki pakowane są w blistry z PVC/Aluminium/OPA/Aluminium zawierające 14 i 21 kapsułek twardych oraz jednodawkowe blistry perforowane zawierające 14 x 1 i 21 x 1 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny Olpha AS, Rupnicu iela 5, Olaine, Olaines novads, LV-2114, Łotwa E-mail: Olpha.poland.pv@insuvia.com Wytwórca Pharmadox Healthcare Ltd., KW20A Kordin Industrial Park, Paola, PLA 3000, Malta Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami: Finlandia, Niemcy, Włochy, Polska, Estonia, Czechy: Pomalidomide Olpha Hiszpania: Pomalidomida Olpha 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg cápsulas duras EFG Francja: POMALIDOMIDE OLPHA 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, gélule Łotwa: Pomalidomide Olpha 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg cietās kapsulas Litwa: Pomalidomide Olpha 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg kietos kapsulės Słowacja: Pomalidomide Olpha 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg tvrdé kapsuly ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pomalidomide Olpha, 1 mg, kapsułki, twarde Pomalidomide Olpha, 2 mg, kapsułki, twarde Pomalidomide Olpha, 3 mg, kapsułki, twarde Pomalidomide Olpha, 4 mg, kapsułki, twarde ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Produkt leczniczy Pomalidomide Olpha, 1 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera 1 mg pomalidomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda kapsułka twarda zawiera 10,1 mg sacharozy. Produkt leczniczy Pomalidomide Olpha, 2 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera 2 mg pomalidomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda kapsułka twarda zawiera 20,2 mg sacharozy. Produkt leczniczy Pomalidomide Olpha, 3 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera 3 mg pomalidomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda kapsułka twarda zawiera 30,3 mg sacharozy. Produkt leczniczy Pomalidomide Olpha, 4 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera 4 mg pomalidomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda kapsułka twarda zawiera 40,4 mg sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda Produkt leczniczy Pomalidomide Olpha, 1 mg, kapsułki, twarde (kapsułki) Kapsułka żelatynowa twarda o długości 10,70 – 11,50 mm (rozmiar 5) z białym, nieprzezroczystym wieczkiem i białym nieprzezroczystym korpusem, z nadrukiem „H” na wieczku i „P6” na korpusie, wypełnione proszkiem o barwie od jasnożółtej do żółtawej, bez wad fizycznych. Produkt leczniczy Pomalidomide Olpha, 2 mg, kapsułki, twarde (kapsułki) Kapsułka żelatynowa twarda o długości 13,90 – 14,70 mm (rozmiar 4) z białym, nieprzezroczystym wieczkiem i brązowym, nieprzezroczystym korpusem, z nadrukiem „H” na wieczku i „P7” na korpusie, wypełnione proszkiem o barwie od jasnożółtej do żółtawej, bez wad fizycznych. Produkt leczniczy Pomalidomide Olpha, 3 mg, kapsułki, twarde (kapsułki) Kapsułka żelatynowa twarda o długości 15,30 – 16,10 mm (rozmiar 3) z białym, nieprzezroczystym wieczkiem i różowym, nieprzezroczystym korpusem, z nadrukiem „H” na wieczku i „P8” na korpusie, wypełnione proszkiem o barwie od jasnożółtej do żółtawej, bez wad fizycznych. Produkt leczniczy Pomalidomide Olpha, 4 mg, kapsułki, twarde (kapsułki) Kapsułka żelatynowa twarda o długości 17,20 – 18,00 mm (rozmiar 2) z białym, nieprzezroczystym wieczkiem i białym, nieprzezroczystym korpusem, z nadrukiem „H” na wieczku i „P9” na korpusie, wypełnione proszkiem o barwie od jasnożółtej do żółtawej, bez wad fizycznych. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Pomalidomide Olpha w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, u których stosowano uprzednio co najmniej jeden schemat leczenia zawierający lenalidomid. Produkt leczniczy Pomalidomide Olpha w skojarzeniu z deksametazonem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym i opornym szpiczakiem mnogim, u których stosowano uprzednio co najmniej dwa schematy leczenia zawierające zarówno lenalidomid i bortezomib, i u których w trakcie ostatniego leczenia nastąpiła progresja choroby. #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie musi być rozpoczęte i prowadzone pod nadzorem lekarzy, którzy mają doświadczenie w leczeniu pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Dawkowanie kontynuuje się lub modyfikuje na podstawie obserwacji klinicznych i wyników badań laboratoryjnych (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Pomalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem Zalecana dawka początkowa pomalidomidu to 4 mg, podanie doustne raz na dobę w dniach od 1 do 14, w powtarzanych 21-dniowych cyklach. Pomalidomid podaje się w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem, w sposób przedstawiony w Tabeli 1. Zalecana dawka początkowa bortezomibu to 1,3 mg/m2 powierzchni ciała (pc.) raz na dobę, dożylnie lub podskórnie, w dniach wskazanych w Tabeli 1. Zalecana dawka deksametazonu to 20 mg, podanie doustne raz na dobę, w dniach wskazanych w Tabeli 1. Leczenie z zastosowaniem pomalidomidu w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem należy kontynuować do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnych objawów toksyczności. Tabela 1. Zalecany schemat dawkowania pomalidomidu w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem Cykle 1–8 Dzień (21-dniowego cyklu) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Pomalidomid (4 mg) . . . . . . . . . . . . . . Bortezomib (1,3 mg/m2 pc.) . . . . Deksametazon (20 mg)* . . . . . . . . Cykl 9 i kolejne Dzień (21-dniowego cyklu) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Pomalidomid (4 mg) . . . . . . . . . . . . . . Bortezomib (1,3 mg/m2 pc.) . . Deksametazon (20 mg)* . . . . * W przypadku pacjentów w wieku > 75 lat, patrz punkt „Szczególne populacje pacjentów”. Dostosowanie dawki pomalidomidu lub przerwanie leczenia Warunkiem rozpoczęcia nowego cyklu leczenia pomalidomidem jest liczba neutrofili ≥ 1 x 109/L oraz liczba płytek krwi ≥ 50 x 109/L. Wytyczne dotyczące przerywania leczenia lub zmniejszania dawki pomalidomidu w przypadku wystąpienia związanych z nim działań niepożądanych przedstawiono w Tabeli 2, natomiast poziomy dawek określono w Tabeli 3 poniżej: Tabela 2. Wytyczne dotyczące dostosowania dawki pomalidomidu∞ Toksyczność Dostosowanie dawki Neutropenia* ANC** < 0,5 x 109/L lub gorączka neutropeniczna (gorączka ≥ 38,5°C i ANC < 1 x 109/L) Przerwać leczenie pomalidomidem na resztę cyklu. Wykonywać CBC*** raz w tygodniu. ANC powróci do ≥ 1 x 109/L Wznowić leczenie pomalidomidem w dawce obniżonej o jeden poziom w stosunku do wcześniej stosowanej dawki. Każde ponowne zmniejszenie do < 0,5 x 109/L Przerwać leczenie pomalidomidem. ANC powróci do ≥ 1 x 109/L Wznowić leczenie pomalidomidem w dawce obniżonej o jeden poziom w stosunku do wcześniej stosowanej dawki. Trombocytopenia Liczba płytek krwi < 25 x 109/L Przerwać leczenie pomalidomidem na resztę cyklu. Wykonywać CBC*** raz w tygodniu. Liczba płytek krwi powróci do ≥ 50 x 109/L Wznowić leczenie pomalidomidem w dawce obniżonej o jeden poziom w stosunku do wcześniej stosowanej dawki. Każde ponowne zmniejszenie do < 25 x 109/L Przerwać leczenie pomalidomidem. Liczba płytek krwi powróci do ≥ 50 x 109/L Wznowić leczenie pomalidomidem w dawce obniżonej o jeden poziom w stosunku do wcześniej stosowanej dawki. Wysypka Wysypka = 2–3. stopnia Rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia pomalidomidem. Wysypka = 4. stopnia lub wysypka z powstawaniem pęcherzy (w tym obrzęk naczynioruchowy, reakcja anafilaktyczna, wysypka złuszczająca lub pęcherzowa bądź podejrzenie zespołu Stevensa-Johnsona (ang. SJS — Stevens-Johnson Syndrome), toksycznej rozpływnej martwicy naskórka (ang. TEN — Toxic Epidermal Necrolysis) lub wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (ang. DRESS — Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms)). Trwale zakończyć leczenie (patrz punkt 4.4). Inne Inne działania niepożądane stopnia ≥ 3. związane z pomalidomidem Przerwać leczenie pomalidomidem na resztę cyklu. Wznowić leczenie w następnym cyklu w dawce obniżonej o jeden poziom w stosunku do wcześniej stosowanej dawki (by móc wznowić leczenie, konieczne jest ustąpienie działania niepożądanego lub zmniejszenie się jego nasilenia do ≤ 2. stopnia). ∞ Wytyczne dotyczące dostosowania dawki przedstawione w tej tabeli odnoszą się do pomalidomidu w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem oraz pomalidomidu w skojarzeniu z deksametazonem. *W przypadku wystąpienia neutropenii lekarz powinien rozważyć zastosowanie czynników wzrostu. **ANC – bezwzględna liczba neutrofili (ang. Absolute Neutrophil Count); ***CBC – morfologia krwi z rozmazem (ang. Complete Blood Count). Tabela 3. Zmniejszanie dawki pomalidomidu∞ Poziom dawki Doustna dawka pomalidomidu Dawka początkowa 4 mg Poziom dawki -1 3 mg Poziom dawki -2 2 mg Poziom dawki -3 1 mg ∞Zmniejszanie dawki przedstawione w tej tabeli dotyczy pomalidomidu w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem oraz pomalidomidu w skojarzeniu z deksametazonem. Jeśli działania niepożądane występują po zmniejszeniu dawki do 1 mg, należy zakończyć leczenie. Silne inhibitory CYP1A2 Jeśli z pomalidomidem podawane są silne inhibitory CYP1A2 (np. cyprofloksacyna, enoksacyna i fluwoksamina), należy zmniejszyć dawkę pomalidomidu o 50 % (patrz punkty 4.5 i 5.2). Dostosowanie dawki bortezomibu lub przerwanie leczenia Wytyczne dotyczące przerywania leczenia i zmniejszania dawki bortezomibu w przypadku wystąpienia związanych z nim działań niepożądanych lekarze mogą znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego (ChPL) bortezomibu. Dostosowanie dawki deksametazonu lub przerwanie leczenia Wytyczne dotyczące przerywania leczenia i zmniejszania dawki deksametazonu stosowanego w małej dawce w przypadku wystąpienia związanych z nim działań niepożądanych przedstawiono w Tabelach 4 i 5 poniżej. Jednak decyzje dotyczące przerywania lub wznawiania leczenia powinien podejmować lekarz zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL). Tabela 4. Wytyczne dotyczące dostosowania dawki deksametazonu Toksyczność Dostosowanie dawki Dyspepsja = 1-2. stopnia Utrzymać dawkę i zastosować leczenie antagonistami receptorów histaminowych (H2) lub odpowiednikiem. Jeśli objawy nie ustępują, obniżyć dawkę o jeden poziom. Dyspepsja ≥ 3. stopnia Przerwać podawanie leku do momentu uzyskania kontroli nad objawami. Dodać antagonistę receptora H2 lub odpowiednik i wznowić leczenie w dawce obniżonej o jeden poziom w stosunku do wcześniej stosowanej dawki. Obrzęk ≥ 3. stopnia W razie potrzeby zastosować leki diuretyczne i obniżyć dawkę o jeden poziom. Splątanie lub wahania nastroju ≥ 2. stopnia Przerwać podawanie leku do momentu ustąpienia objawów. Wznowić leczenie w dawce obniżonej o jeden poziom w stosunku do wcześniej stosowanej dawki. Osłabienie mięśni ≥ 2. Przerwać podawanie leku do momentu osłabienia mięśni ≤ 1. stopnia. stopnia Wznowić leczenie w dawce obniżonej o jeden poziom w stosunku do wcześniej stosowanej dawki. Hiperglikemia ≥ 3. stopnia Obniżyć dawkę o jeden poziom. W razie konieczności zastosować insulinę lub doustne leki hipoglikemizujące. Ostre zapalenie trzustki Przerwać stosowanie deksametazonu w tym schemacie leczenia. Inne działania niepożądane ≥ 3. stopnia związane z deksametazonem Zaprzestać podawania deksametazonu do momentu złagodzenia działań niepożądanych do ≤ 2. stopnia. Wznowić leczenie w dawce obniżonej o jeden poziom w stosunku do wcześniej stosowanej dawki. Jeśli objawy toksyczności nie ustąpią w ciągu 14 dni, leczenie deksametazonem należy wznowić w dawce obniżonej o jeden poziom w stosunku do wcześniej stosowanej dawki. Tabela 5. Zmniejszanie dawki deksametazonu Poziom dawki Wiek ≤ 75 lat Dawka (cykle 1–8: dni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 21-dniowego cyklu; cykl ≥ 9: dni 1, 2, 8, 9 21-dniowego cyklu) Wiek > 75 lat Dawka (cykle 1–8: dni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 21-dniowego cyklu; cykl ≥ 9: dni 1, 2, 8, 9 21-dniowego cyklu) Dawka początkowa 20 mg 10 mg Poziom dawki -1 12 mg 6 mg Poziom dawki -2 8 mg 4 mg Należy zakończyć leczenie deksametazonem, jeśli pacjent w wieku ≤ 75 lat nie toleruje dawki 8 mg lub jeśli pacjent w wieku > 75 lat nie toleruje dawki 4 mg. W przypadku trwałego zakończenia podawania dowolnego produktu leczniczego wchodzącego w skład schematu leczenia dalsze podawanie pozostałych produktów leczniczych zależy od decyzji lekarza. Pomalidomid w skojarzeniu z deksametazonem Zalecana dawka początkowa to 4 mg pomalidomidu, podanie doustne raz na dobę w dniach od 1 do 21, w każdym 28-dniowym cyklu. Zalecana dawka deksametazonu to 40 mg, podanie doustne raz na dobę w dniach 1, 8, 15 i 22 każdego 28-dniowego cyklu. Leczenie z zastosowaniem pomalidomidu w skojarzeniu z deksametazonem należy kontynuować do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnych objawów toksyczności. Dostosowanie dawki pomalidomidu lub przerwanie leczenia Wytyczne dotyczące przerywania leczenia i zmniejszania dawki pomalidomidu w przypadku wystąpienia związanych z nim działań niepożądanych przedstawiono w Tabelach 2 i 3. Dostosowanie dawki deksametazonu lub przerwanie leczenia Wytyczne dotyczące dostosowywania dawki deksametazonu w przypadku wystąpienia związanych z nim działań niepożądanych przedstawiono w Tabeli 4. Wytyczne dotyczące zmniejszania dawki deksametazonu w przypadku wystąpienia związanych z nim działań niepożądanych przedstawiono w Tabeli 6 poniżej. Jednak decyzje na temat przerywania lub wznawiania leczenia powinien podejmować lekarz zgodnie z aktualną Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL). Tabela 6. Zmniejszanie dawki deksametazonu Poziom dawki Wiek ≤ 75 lat Dni 1, 8, 15 i 22 każdego 28-dniowego cyklu Wiek > 75 lat Dni 1, 8, 15 i 22 każdego 28-dniowego cyklu Dawka początkowa 40 mg 20 mg Poziom dawki -1 20 mg 12 mg Poziom dawki -2 10 mg 8 mg Należy zakończyć leczenie deksametazonem, jeśli pacjent w wieku ≤ 75 lat nie toleruje dawki 10 mg lub jeśli pacjent w wieku > 75 lat nie toleruje dawki 8 mg. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki pomalidomidu. Pomalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem U osób w wieku > 75 lat dawka początkowa deksametazonu wynosi: • w cyklach od 1 do 8: 10 mg raz na dobę w dniach 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 i 12 każdego 21-dniowego cyklu; • w cyklu 9 i kolejnych: 10 mg raz na dobę w dniach 1, 2, 8 i 9 każdego 21-dniowego cyklu. Pomalidomid w skojarzeniu z deksametazonem U osób w wieku > 75 lat dawka początkowa deksametazonu wynosi: • 20 mg raz na dobę w dniach 1, 8, 15 i 22 każdego 28-dniowego cyklu. Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci, u których całkowite stężenie bilirubiny w osoczu krwi wynosiło > 1,5 x GGN (górna granica normy) byli wyłączeni z badań klinicznych. Zaburzenia czynności wątroby mają nieznaczny wpływ na farmakokinetykę pomalidomidu (patrz punkt 5.2). U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (zgodnie z klasyfikacją Childa-Pugha), nie jest konieczne dostosowanie dawki początkowej pomalidomidu. Pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy jednak starannie monitorować w celu wykrycia działań niepożądanych, a w razie potrzeby należy zmniejszyć dawkę lub przerwać leczenie pomalidomidem. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki pomalidomidu. W dniu, w którym pacjent jest poddawany hemodializie, pomalidomid należy przyjąć po hemodializie. Dzieci i młodzież Brak wskazań do stosowania pomalidomidu u dzieci w wieku 0-17 lat w szpiczaku mnogim. Oprócz dopuszczonych wskazań badano zastosowanie pomalidomidu u dzieci w wieku od 4 do 18 lat, u których doszło do nawrotu albo progresji guza mózgu, jednak wyniki tych badań nie pozwoliły stwierdzić, że korzyści takiego zastosowania przeważają nad zagrożeniami. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy Pomalidomide Olpha kapsułki twarde należy przyjmować doustnie o tej samej porze każdego dnia. Kapsułek nie wolno otwierać, łamać ani rozgryzać (patrz punkt 6.6). Kapsułki należy połykać w całości, najlepiej popijając wodą, razem z pokarmem lub bez pokarmu. Jeśli pacjent zapomniał przyjąć dawkę pomalidomidu w dniu, kiedy powinna zostać przyjęta, powinien przyjąć kolejną dawkę o wyznaczonej porze następnego dnia. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. W celu wyjęcia kapsułki z blistra, kapsułkę należy nacisnąć wyłącznie z jednej strony, zmniejszając w ten sposób ryzyko jej zniekształcenia lub uszkodzenia. #### 4.3 Przeciwwskazania • Ciąża. • Kobiety w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są wszystkie warunki programu zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6). • Pacjenci płci męskiej niezdolni do przestrzegania metod antykoncepcji lub postępowania zgodnie z ich wymaganiami (patrz punkt 4.4). • Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Teratogenność Podczas ciąży stosowanie pomalidomid jest przeciwwskazane, ponieważ można spodziewać się działania teratogennego pomalidomidu. Pomalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu. Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym u ludzi, która powoduje ciężkie, zagrażające życiu wady wrodzone. Stwierdzono, że pomalidomid stosowany w okresie głównej organogenezy wykazuje działanie teratogenne u szczurów i królików (patrz punkt 5.3). Wszystkie pacjentki muszą spełniać warunki programu zapobiegania ciąży, chyba że istnieją wiarygodne dowody, że pacjentka nie może zajść w ciążę. Kryteria określające, że kobieta nie może zajść w ciążę Uznaje się, że pacjentka lub partnerka pacjenta nie może zajść w ciążę, jeśli spełnia co najmniej jedno z poniższych kryteriów: • wiek ≥ 50 lat i naturalny brak menstruacji przez ≥ 1 rok (brak menstruacji po leczeniu przeciwnowotworowym lub w czasie karmienia piersią nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę), • przedwczesna niewydolność jajników potwierdzona przez specjalistę ginekologa, • uprzednia obustronna resekcja jajników z jajowodami lub histerektomia, • genotyp XY, zespół Turnera, agenezja macicy. Poradnictwo Pomalidomid jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczy, jeśli nie zostały spełnione wszystkie z poniższych warunków. • Pacjentka rozumie spodziewane ryzyko teratogenności leku dla płodu. • Pacjentka rozumie konieczność stosowania skutecznej antykoncepcji bez przerwy przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, przez cały okres trwania leczenia i przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia. • Nawet, jeśli kobieta w wieku rozrodczym ma zanik menstruacji (amenorrhoea), musi przestrzegać wszystkich zaleceń dotyczących skutecznej antykoncepcji. • Pacjentka jest w stanie stosować i przestrzegać skutecznych metod antykoncepcji. Pacjentka została poinformowana i rozumie potencjalne następstwa ciąży oraz konieczność natychmiastowego skonsultowania się z lekarzem w przypadku podejrzenia zajścia w ciążę. • Pacjentka rozumie konieczność rozpoczęcia leczenia zaraz po wydaniu jej pomalidomidu, poprzedzonym uzyskaniem ujemnego wyniku testu ciążowego. • Pacjentka rozumie konieczność wykonywania testów ciążowych i zgadza się na ich wykonywanie nie rzadziej niż co 4 tygodnie, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów. • Pacjentka potwierdza, że rozumie zagrożenia i niezbędne środki ostrożności związane ze stosowaniem pomalidomidu. Lekarz przepisujący produkt leczniczy kobiecie w wieku rozrodczym musi upewnić się, że: • pacjentka przestrzega zasad programu zapobiegania ciąży, w tym uzyskać potwierdzenie odpowiedniego stopnia ich zrozumienia, • pacjentka wyraziła zgodę na wspomniane powyżej warunki. W przypadku mężczyzn stosujących pomalidomid, dane dotyczące farmakokinetyki wykazały, że pomalidomid jest obecny w spermie ludzkiej w trakcie leczenia. W ramach środków ostrożności oraz biorąc pod uwagę szczególne populacje z potencjalnie wydłużonym czasem usuwania, jak w przypadku zaburzenia czynności wątroby, mężczyźni stosujący pomalidomid muszą spełniać następujące warunki: • Zrozumieć spodziewane ryzyko teratogenności leku w przypadku pożycia seksualnego z kobietą w ciąży lub z kobietą mogącą zajść w ciążę. • Zrozumieć konieczność używania prezerwatyw w przypadku pożycia seksualnego z kobietą w ciąży lub z kobietą w wieku rozrodczym niestosującą skutecznej antykoncepcji przez cały okres leczenia, podczas przerwy w podawaniu leku i 7 dni po przerwaniu i (lub) zakończeniu leczenia. Dotyczy to także pacjentów płci męskiej po zabiegu wazektomii, którzy powinni używać prezerwatyw w przypadku pożycia seksualnego z kobietą w ciąży lub z kobietą w wieku rozrodczym, ponieważ płyn nasienny, pomimo nieobecności plemników, może w dalszym ciągu zawierać pomalidomid. • Zrozumieć, że jeśli partnerka zajdzie w ciążę podczas, gdy mężczyzna jest w trakcie leczenia pomalidomidem lub 7 dni po zakończeniu leczenia, powinien on natychmiast poinformować o tym lekarza oraz że zaleca się, aby partnerka skontaktowała się z lekarzem specjalizującym się lub mającym doświadczenie w teratologii, w celu oceny i uzyskania porady. Antykoncepcja Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować co najmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia, przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia pomalidomidem i nawet w przypadku przerwy w stosowaniu leku, jeśli pacjentka nie zobowiąże się do bezwzględnej i ciągłej abstynencji seksualnej potwierdzanej co miesiąc. Jeśli pacjentka nie stosowała skutecznej antykoncepcji, musi zostać skierowana do właściwie przeszkolonego pracownika opieki zdrowotnej w celu uzyskania porady dotyczącej zapobiegania ciąży, by można było rozpocząć stosowanie antykoncepcji. Odpowiednie metody zapobiegania ciąży mogą obejmować następujące przykłady: • implant, • wewnątrzmaciczny system hormonalny uwalniający lewonorgestrel, • octan medroksyprogesteronu w postaci depot (o przedłużonym uwalnianiu), • sterylizacja przez podwiązanie jajowodów, • pożycie seksualne tylko z mężczyzną po wazektomii; wazektomia musi zostać potwierdzona dwoma ujemnymi badaniami spermy, • pigułki hamujące owulację, zawierające tylko progesteron (tzn. dezogestrel). Ze względu na zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów ze szpiczakiem mnogim przyjmujących pomalidomid i deksametazon, stosowanie złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Jeśli pacjentka aktualnie stosuje złożone doustne środki antykoncepcyjne, powinna zmienić stosowaną metodę antykoncepcyjną na jedną ze skutecznych metod wymienionych powyżej. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej utrzymuje się przez 4−6 tygodni po zaprzestaniu stosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych. Jednoczesne stosowanie deksametazonu może zmniejszać skuteczność steroidowych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.5). Implanty i systemy wewnątrzmaciczne uwalniające lewonorgestrel zwiększają ryzyko zakażenia w trakcie ich umieszczania oraz nieregularnego krwawienia z pochwy. Należy rozważyć podanie zapobiegawczo antybiotyków, szczególnie u pacjentek z neutropenią. Nie zaleca się stosowania wewnątrzmacicznych wkładek uwalniających miedź ze względu na potencjalne ryzyko zakażenia w trakcie ich umieszczania i utratę krwi menstruacyjnej, co może pogorszyć stan pacjentek z ostrą neutropenią lub ostrą trombocytopenią. Testy ciążowe U kobiet w wieku rozrodczym jest konieczne wykonanie pod nadzorem lekarza testów ciążowych o minimalnej czułości 25 mIU/mL zgodnie z miejscową praktyką, jak opisano poniżej. Jest to konieczne również u kobiet w wieku rozrodczym, które bezwzględnie i nieprzerwanie zachowują abstynencję seksualną. W idealnym przypadku test ciążowy, wypisanie recepty i wydanie leku powinny odbyć się tego samego dnia. Kobietom w wieku rozrodczym, pomalidomid powinien zostać wydany w ciągu 7 dni od jego przepisania. Przed rozpoczęciem leczenia Konieczne jest wykonanie testu ciążowego pod nadzorem lekarza w trakcie wizyty, podczas której został przepisany pomalidomid, lub w ciągu 3 dni poprzedzających wizytę u lekarza przepisującego lek, jeśli pacjentka stosowała skuteczną antykoncepcję co najmniej przez ostatnie 4 tygodnie. Test musi potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży w trakcie rozpoczynania leczenia pomalidomidem. Obserwacja kontrolna i zakończenie leczenia Test ciążowy wykonywany pod nadzorem lekarza musi być powtarzany nie rzadziej niż co 4 tygodnie, w tym co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów. Testy ciążowe powinny być wykonywane w dniu wizyty, podczas której przepisano lek, lub w ciągu 3 dni poprzedzających wizytę u lekarza przepisującego lek. Dodatkowe środki ostrożności Należy poinformować pacjentów, aby nigdy nie przekazywali tego leku innej osobie oraz aby zwrócili wszelkie niewykorzystane kapsułki do apteki po zakończeniu leczenia. Podczas leczenia pomalidomidem (włącznie z przerwami w podawaniu produktu leczniczego) oraz przez co najmniej 7 dni po zakończeniu przyjmowania pomalidomidu pacjent nie może oddawać krwi, nasienia lub spermy. Fachowy personel medyczny i opiekunowie powinni nosić rękawiczki jednorazowe podczas dotykania blistra lub kapsułki. Kobiety w ciąży lub przypuszczające, że mogą być w ciąży, nie powinny dotykać blistra ani kapsułki (patrz punkt 6.6). Materiały edukacyjne, ograniczenia w zakresie przepisywania oraz wydawania leku Podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu dostarczy pracownikom opieki zdrowotnej materiały edukacyjne, aby ułatwić pacjentom uniknięcie ekspozycji płodu na pomalidomid i podkreślić ostrzeżenia dotyczące teratogenności pomalidomidu, oraz dostarczyć porady na temat antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia i wskazówki o konieczności wykonywania testów ciążowych. Lekarz przepisujący lek musi poinformować pacjenta o spodziewanym ryzyku związanym z działaniem teratogennym leku oraz o ścisłych zasadach postępowania dotyczących zapobiegania ciąży określonych w programie zapobiegania ciąży, a także musi przekazać odpowiednią broszurę edukacyjną dla pacjenta, kartę pacjenta i (lub) narzędzie równoważne według ustaleń z odpowiednimi krajowymi władzami rejestracyjnymi. W porozumieniu z odpowiednimi krajowymi władzami rejestracyjnymi wdrożono program kontrolowanej dystrybucji obejmujący wykorzystanie kart pacjenta i (lub) równoważnego narzędzia do kontrolowania przepisywania i (lub) wydawania leku oraz zbierania informacji związanych ze wskazaniem, mający na celu monitorowanie stosowania produktu leczniczego poza wskazaniami na terenie danego kraju. W sytuacji idealnej, przeprowadzenie testu ciążowego, wystawienie recepty oraz wydanie leku powinno mieć miejsce tego samego dnia. Wydanie pomalidomidu kobietom w wieku rozrodczym powinno nastąpić w ciągu 7 dni po wystawieniu recepty, po przeprowadzeniu nadzorowanego przez pracownika opieki zdrowotnej testu ciążowego z wynikiem negatywnym. Kobietom w wieku rozrodczym można przepisać produkt leczniczy maksymalnie na 4 tygodnie leczenia, zgodnie ze schematami dawkowania stosowanymi w zarejestrowanych wskazaniach (patrz punkt 4.2), natomiast wszystkim pozostałym pacjentom maksymalnie na 12 tygodni leczenia. Hematologiczne zdarzenia niepożądane Neutropenia była, przed niedokrwistością i trombocytopenią, najczęściej zgłaszanym hematologicznym działaniem niepożądanym 3. lub 4. stopnia u pacjentów z nawrotowym/opornym szpiczakiem mnogim. Pacjentów należy monitorować, czy nie występują u nich hematologiczne reakcje niepożądane, szczególnie neutropenia. Należy pouczyć pacjentów, aby bezzwłocznie zgłaszali epizody gorączki. Lekarze powinni obserwować, czy nie występują u pacjentów objawy krwawienia, w tym krwawienia z nosa, szczególnie w przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, o których wiadomo, że zwiększają ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.8). Morfologia krwi z rozmazem powinna być monitorowana na początku leczenia, raz w tygodniu przez 8 pierwszych tygodni leczenia, a następnie raz w miesiącu. Konieczne może być dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2). U pacjentów może być konieczne zastosowanie produktów krwiopochodnych i (lub) czynników wzrostu. Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe U pacjentów przyjmujących pomalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem lub w skojarzeniu z deksametazonem wystąpiły żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (głównie zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna) oraz tętnicze zdarzenia zakrzepowe (zawał mięśnia sercowego oraz udar mózgu) (patrz punkt 4.8). Pacjenci ze znanymi czynnikami ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej – w tym z wcześniejszymi epizodami zakrzepicy – powinni być dokładnie monitorowani. Należy podjąć działania mające na celu minimalizację wszystkich czynników ryzyka, w przypadku których jest to możliwe (np. palenie, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia). Zaleca się, aby pacjenci i lekarze zwracali szczególną uwagę na objawy podmiotowe i przedmiotowe choroby zakrzepowo-zatorowej. Należy poinformować pacjentów, aby zgłaszali się do lekarza, jeśli zaobserwują następujące objawy: duszność, ból w klatce piersiowej, obrzęk ramienia lub nogi. Zaleca się (jeśli nie jest to przeciwwskazane) leczenie przeciwzakrzepowe (np. kwasem acetylosalicylowym, warfaryną, heparyną lub klopidogrelem), zwłaszcza u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka zakrzepicy. Decyzję dotyczącą zastosowania działań profilaktycznych należy podjąć po dokładnej ocenie czynników ryzyka dla określonego pacjenta. W badaniach klinicznych pacjenci otrzymywali zapobiegawczo kwas acetylosalicylowy lub inne leczenie przeciwzakrzepowe. Stosowanie czynników wpływających na erytropoezę stanowi ryzyko zdarzeń zakrzepowych, w tym zakrzepowo-zatorowych. Z tego względu należy zachować ostrożność stosując czynniki wpływające na erytropoezę lub inne leki mogące zwiększać ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Zaburzenia czynności tarczycy Opisano przypadki niedoczynności tarczycy. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się optymalną kontrolę współistniejących chorób mających wpływ na czynność tarczycy. Zaleca się kontrolowanie czynności tarczycy na początku i podczas leczenia. Neuropatia obwodowa Pacjentów z trwającą neuropatią obwodową ≥ 2. stopnia wyłączono z badań klinicznych pomalidomidu. W przypadku, gdy rozważa się leczenie pomalidomidem takich pacjentów, należy zachować właściwe środki ostrożności. Istotne zaburzenia czynności serca Pacjentów z istotnymi zaburzeniami czynności serca [zastoinową niewydolnością serca (klasa III lub IV według NYHA); przebytym w ciągu 12 miesięcy po rozpoczęciu badania zawałem mięśnia sercowego, niestabilną lub słabo kontrolowaną dławicą piersiową] wyłączono z badań klinicznych pomalidomidu. Zgłaszano zdarzenia dotyczące serca, w tym przypadki zastoinowej niewydolności serca, obrzęku płuc oraz migotania przedsionków (patrz punkt 4.8), głównie u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą serca lub czynnikami ryzyka ze strony serca. W przypadku, gdy rozważa się leczenie pomalidomidem takich pacjentów, należy zachować właściwe środki ostrożności, w tym okresowe monitorowanie w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych zdarzeń dotyczących serca. Zespół rozpadu guza Największe ryzyko zespołu rozpadu guza dotyczy pacjentów z dużą masą guza przed zastosowaniem leczenia. Takich pacjentów należy dokładnie kontrolować i podjąć u nich odpowiednie środki ostrożności. Drugie pierwotne nowotwory U pacjentów otrzymujących pomalidomid zgłaszano występowanie drugich pierwotnych nowotworów, takich jak rak skóry niebędący czerniakiem (patrz punkt 4.8). Lekarze powinni dokładnie zbadać pacjentów przed leczeniem oraz w trakcie leczenia, czy nie wystąpiły u nich drugie pierwotne nowotwory, stosując standardowe metody przesiewowe właściwe dla nowotworu, i wdrożyć leczenie zgodnie z zaleceniami. Reakcje alergiczne i ciężkie reakcje skórne W związku ze stosowaniem pomalidomidu zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznej oraz ciężkich reakcji dermatologicznych, w tym SJS, TEN oraz DRESS (patrz punkt 4.8). Pacjentom należy udzielić porady w zakresie przedmiotowych i podmiotowych objawów tych reakcji oraz poinformować ich o konieczności natychmiastowego zwrócenia się o pomoc medyczną w przypadku wystąpienia tych objawów. Należy zakończyć stosowanie pomalidomidu w przypadku wystąpienia wysypki złuszczającej lub pęcherzowej, lub w przypadku podejrzewania SJS, TEN lub DRESS. Nie należy wznawiać leczenia po ustąpieniu tych reakcji. Pacjentów z ciężkimi reakcjami alergicznymi związanymi ze stosowaniem talidomidu lub lenalidomidu w wywiadzie wyłączono z badań klinicznych. U tych pacjentów może występować zwiększone ryzyko reakcji nadwrażliwości i nie powinni oni przyjmować pomalidomidu. Należy rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia pomalidomidem w przypadku wystąpienia wysypki skórnej stopnia 2.-3. Należy trwale zakończyć leczenie pomalidomidem w przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego i reakcji anafilaktycznej. Zawroty głowy i splątanie Zgłaszano występowanie zawrotów głowy i splątania u pacjentów stosujących pomalidomid. Pacjenci muszą unikać sytuacji związanych z zawrotami głowy lub splątaniem. Pacjenci nie powinni przyjmować bez uprzedniej konsultacji z lekarzem innych produktów leczniczych, które mogą powodować zawroty głowy lub splątanie. Śródmiąższowa choroba płuc Podczas leczenia pomalidomidem obserwowano przypadki śródmiąższowej choroby płuc oraz schorzeń pokrewnych, w tym zapalenia płuc. Pacjentów, u których wystąpi ostry atak lub pogorszenie objawów ze strony płuc, należy starannie zdiagnozować w celu wykluczenia śródmiąższowej choroby płuc. Leczenie pomalidomidem należy przerwać do czasu wyjaśnienia tych objawów. W przypadku potwierdzenia śródmiąższowej choroby płuc należy rozpocząć odpowiednie leczenie. Leczenie pomalidomidem można wznowić wyłącznie po starannej ocenie korzyści i ryzyka. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów leczonych pomalidomidem obserwowano znacząco podwyższoną aktywność aminotransferazy alaninowej oraz stężenie bilirubiny (patrz punkt 4.8). Odnotowano również przypadki zapalenia wątroby skutkujące zakończeniem leczenia pomalidomidem. Przez pierwsze 6 miesięcy leczenia pomalidomidem zaleca się regularne monitorowanie czynności wątroby, a później zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Zakażenia U pacjentów przyjmujących pomalidomid w skojarzeniu z deksametazonem, którzy byli w przeszłości zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), rzadko zgłaszano reaktywację zapalenia wątroby typu B. W niektórych przypadkach prowadziło to do ostrej niewydolności wątroby, co skutkowało zakończeniem leczenia pomalidomidem. Przed rozpoczęciem leczenia pomalidomidem należy wykonać badanie w kierunku nosicielstwa wirusa zapalenia wątroby typu B. W przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem zakażenia HBV zaleca się konsultację z lekarzem doświadczonym w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B. Należy zachować środki ostrożności, jeśli pomalidomid w skojarzeniu z deksametazonem jest stosowany u pacjentów zakażonych w przeszłości HBV, w tym u pacjentów HBc dodatnich, ale HBsAg negatywnych. Takich pacjentów należy dokładnie monitorować w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia HBV przez cały okres leczenia. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PWL) W związku ze stosowaniem pomalidomidu zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii, w tym również przypadki śmiertelne. PWL była zgłaszana od kilku miesięcy do kilku lat po rozpoczęciu leczenia pomalidomidem. Przypadki te zwykle zgłaszano u pacjentów przyjmujących jednocześnie deksametazon lub wcześniej leczonych inną chemioterapią immunosupresyjną. Lekarze powinni monitorować pacjentów w regularnych odstępach czasu, a także uwzględnić PWL w diagnostyce różnicowej u osób z nowymi lub nasilającymi się objawami neurologicznymi oraz objawami kognitywnymi lub behawioralnymi. Lekarze powinni również doradzić pacjentom, aby poinformowali oni swoich partnerów lub opiekunów o tym, że są w trakcie leczenia, ponieważ osoby trzecie mogą zauważyć objawy, których pacjent nie jest świadomy. Ocena PWL powinna opierać się na badaniu neurologicznym, obrazowaniu mózgu metodą rezonansu magnetycznego i analizie płynu mózgowo-rdzeniowego w kierunku DNA wirusa JC (JCV) za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) lub biopsji mózgu z badaniem w kierunku JCV. Ujemny wynik badania PCR w kierunku JCV nie wyklucza PWL. Jeśli nie będzie możliwe postawienie innej diagnozy, mogą być uzasadnione dodatkowe badania kontrolne i oceny. Jeśli zachodzi podejrzenie PWL, należy wstrzymać dalsze podawanie leku do momentu jej wykluczenia. Jeśli badanie potwierdza PWL, podawanie pomalidomidu musi zostać natychmiast przerwane. Sacharoza Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ pomalidomidu na inne produkty lecznicze Nie przewiduje się, aby pomalidomid podawany jednocześnie z substratami izoenzymów cytochromu P450 lub transporterów powodował istotne klinicznie interakcje farmakokinetyczne spowodowane hamowaniem bądź indukowaniem tych izoenzymów lub hamowaniem transporterów. Prawdopodobieństwo wystąpienia takich interakcji, w tym możliwy wpływ pomalidomidu na farmakokinetykę złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych nie zostało ocenione klinicznie (patrz punkt 4.4 Teratogenność). Wpływ innych produktów leczniczych na pomalidomid Pomalidomid jest częściowo metabolizowany przez CYP1A2 i CYP3A4/5. Jest on również substratem dla glikoproteiny P. Jednoczesne podawanie pomalidomidu z ketokonazolem - silnym inhibitorem CYP3A4/5 i glikoproteiny P, lub karbamazepiną - silnym induktorem CYP3A4/5, nie miało istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na pomalidomid. Jednoczesne stosowanie fluwoksaminy - silnego inhibitora CYP1A2 z pomalidomidem w obecności ketokonazolu, zwiększało średnią ekspozycję na pomalidomid o 107 % z 90 % przedziałem ufności [91 % do 124 %] w porównaniu do stosowania pomalidomidu z ketokonazolem. W drugim badaniu, oceniającym wyłącznie wpływ inhibitora CYP1A2 na metabolizm, jednoczesne podawanie samej fluwoksaminy z pomalidomidem, zwiększało średnią ekspozycję na pomalidomid o 125 % z 90 % przedziałem ufności [98 % do 157 %] w porównaniu do podawania samego pomalidomidu. Jeśli z pomalidomidem podawane są silne inhibitory CYP1A2 (np. cyprofloksacyna, enoksacyna i fluwoksamina), należy zmniejszyć dawkę pomalidomidu o 50 %. Deksametazon U pacjentów ze szpiczakiem mnogim jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek pomalidomidu do 4 mg z 20 mg do 40 mg deksametazonu (słabego do umiarkowanego induktora kilku izoenzymów CYP, w tym CYP3A), nie miało - w porównaniu do pomalidomidu w monoterapii - wpływu na farmakokinetykę pomalidomidu. Wpływ deksametazonu na warfarynę nie jest znany. W trakcie leczenia zalecane jest ścisłe monitorowanie stężenia warfaryny. #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Jeśli w trakcie leczenia pomalidomidem kobieta zajdzie w ciążę, leczenie musi zostać przerwane, a pacjentkę należy skierować do specjalisty doświadczonego w teratologii, w celu przeprowadzenia oceny i uzyskania odpowiedniej porady. Jeśli partnerka mężczyzny leczonego pomalidomidem zajdzie w ciążę, zaleca się skierowanie jej do lekarza specjalizującego się lub mającego doświadczenie w teratologii, w celu przeprowadzenia oceny i uzyskania porady. Pomalidomid jest obecny w spermie ludzkiej. W ramach środków ostrożności wszyscy pacjenci płci męskiej stosujący pomalidomid muszą używać prezerwatyw podczas całego okresu leczenia, podczas przerwy w podawaniu leku i przez 7 dni po zakończeniu leczenia, jeśli partnerka jest w ciąży lub w wieku rozrodczym i nie stosuje antykoncepcji (patrz punkty 4.3 i 4.4). Ciąża Należy spodziewać się działania teratogennego pomalidomidu u ludzi. Pomalidomid jest przeciwwskazany w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że są spełnione wszystkie warunki programu zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pomalidomid przenika do mleka ludzkiego. Pomalidomid wykryto w mleku karmiących samic szczura, którym wcześniej go podano. Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych pomalidomidu u karmionego piersią niemowlęcia, należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią, czy podawanie produktu leczniczego, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Stwierdzono, że pomalidomid ma negatywny wpływ na płodność, jak również wykazuje działanie teratogenne u zwierząt. Pomalidomid podany ciężarnym samicom królika przenikał przez łożysko i był obecny w krwi płodu (patrz punkt 5.3). #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pomalidomid wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas stosowania pomalidomidu zgłaszano zmęczenie, obniżony poziom świadomości, splątanie i zawroty głowy. W przypadku wystąpienia tych objawów, pacjentów należy pouczyć, aby w trakcie leczenia pomalidomidem, nie prowadzili pojazdów, nie obsługiwali maszyn lub nie wykonywali żadnych niebezpiecznych czynności. #### 4.8 Działania niepożądane Streszczenie profilu bezpieczeństwa Pomalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem Najczęściej zgłaszanymi zaburzeniami krwi i układu chłonnego były neutropenia (54,0 %), trombocytopenia (39,9 %) i niedokrwistość (32,0 %). Do innych najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: neuropatia obwodowa czuciowa (48,2 %), zmęczenie (38,8 %), biegunka (38,1 %), zaparcia (38,1 %) i obrzęk obwodowy (36,3 %). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi 3. lub 4. stopnia były zaburzenia krwi i układu chłonnego, w tym neutropenia (47,1 %), trombocytopenia (28,1 %) i niedokrwistość (15,1 %). Najczęściej zgłaszanym ciężkim działaniem niepożądanym było zapalenie płuc (12,2 %). Do innych zgłaszanych ciężkich działań niepożądanych należały: gorączka (4,3 %), zakażenie dolnych dróg oddechowych (3,6 %), grypa (3,6 %), zatorowość płucna (3,2 %), migotanie przedsionków (3,2 %) i ostra niewydolność nerek (2,9 %). Pomalidomid w skojarzeniu z deksametazonem Najczęściej zgłaszanymi w badaniach klinicznych działaniami niepożądanymi były zaburzenia krwi oraz układu chłonnego, w tym niedokrwistość (45,7 %), neutropenia (45,3 %) oraz trombocytopenia (27 %); zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania, w tym zmęczenie (28,3 %), gorączka (21 %), obrzęk obwodowy (13 %); zakażenia i zarażenia pasożytnicze, w tym zapalenie płuc (10,7 %). Działania niepożądane dotyczące neuropatii obwodowej zgłoszono u 12,3 % pacjentów, natomiast żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej - u 3,3 % pacjentów. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi 3. lub 4. stopnia były zaburzenia krwi i układu chłonnego, w tym neutropenia (41,7 %), niedokrwistość (27 %) i trombocytopenia (20,7 %); zakażenia i zarażenia pasożytnicze, w tym zapalenie płuc (9 %); zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania, w tym zmęczenie (4,7 %), gorączka (3 %) oraz obrzęk obwodowy (1,3 %). Najczęściej zgłaszanym ciężkim działaniem niepożądanym było zapalenie płuc (9,3 %). Inne zgłaszane ciężkie działania niepożądane obejmowały gorączkę neutropeniczną (4 %), neutropenię (2,0 %), trombocytopenię (1,7 %) oraz zdarzenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (1,7 %). Działania niepożądane występowały częściej w trakcie pierwszych 2 cykli leczenia pomalidomidem. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych pomalidomidem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem, pomalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem oraz na podstawie obserwacji po wprowadzeniu do obrotu wymieniono w Tabeli 7, według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania wszystkich działań niepożądanych oraz działań niepożądanych 3. lub 4. stopnia. Częstości działań niepożądanych zdefiniowano zgodnie z aktualnymi wytycznymi i są one następujące: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 7. Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego pomalidomid do obrotu Skojarzone leczenie Pomalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem Pomalidomid w skojarzeniu z deksametazonem Klasyfikacja układów i narządów / Zalecana terminologia Wszystkie działania niepożądane Działania niepożądane 3.-4. stopnia Wszystkie działania niepożądane Działania niepożądane 3.-4. stopnia Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie płuc Bardzo często Bardzo często - - Zapalenie płuc (zakażenia bakteryjne, wirusowe oraz grzybicze, w tym zakażenia oportunistyczne) - - Bardzo często Często Zapalenie oskrzeli Bardzo często Często Często Niezbyt często Zakażenie górnych dróg oddechowych Bardzo często Często Często Często Wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych Bardzo często - - - Posocznica Często Często - - Wstrząs septyczny Często Często - - Posocznica neutropeniczna - - Często Często Zapalenie jelita grubego wywołane przez Clostridium difficile Często Często - - Bronchopneumonia - - Często Często Zakażenie dróg oddechowych Często Często Często Często Zakażenie dolnych dróg oddechowych Często Często - - Zakażenie płuc Często Niezbyt często - - Skojarzone leczenie Pomalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem Pomalidomid w skojarzeniu z deksametazonem Klasyfikacja układów i narządów / Zalecana terminologia Wszystkie działania niepożądane Działania niepożądane 3.-4. stopnia Wszystkie działania niepożądane Działania niepożądane 3.-4. stopnia Grypa Bardzo często Często - - Zapalenie oskrzelików Często Często - - Zakażenie dróg moczowych Bardzo często Często - - Zapalenie nosogardzieli - - Często - Półpasiec - - Często Niezbyt często Reaktywacja zapalenia wątroby typu B - - Częstość nieznana* Częstość nieznana* Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Rak podstawnokomórkowy Często Niezbyt często - - Rak podstawnokomórkowy skóry - - Niezbyt często Niezbyt często Rak płaskonabłonkowy skóry - - Niezbyt często Niezbyt często Zaburzenia krwi i układu chłonnego Neutropenia Bardzo często Bardzo często Bardzo często Bardzo często Trombocytopenia Bardzo często Bardzo często Bardzo często Bardzo często Leukopenia Bardzo często Często Bardzo często Często Niedokrwistość Bardzo często Bardzo często Bardzo często Bardzo często Gorączka neutropeniczna Często Często Często Często Limfopenia Często Często - - Pancytopenia - - Często* Często* Zaburzenia układu immunologicznego Obrzęk naczynioruchowy - - Często* Niezbyt często* Pokrzywka - - Często* Niezbyt często* Reakcja anafilaktyczna Częstość nieznana* Częstość nieznana* - - Odrzucenie przeszczepu narządu miąższowego Częstość nieznana* - - - Zaburzenia endokrynologiczne Niedoczynność tarczycy Niezbyt często* - - - Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hipokaliemia Bardzo często Często - - Hiperglikemia Bardzo często Często - - Hipomagnezemia Często Często - - Hipokalcemia Często Często - - Hipofosfatemia Często Często - - Hiperkaliemia Często Często Często Często Hiperkalcemia Często Często - - Hiponatremia - - Często Często Zmniejszony apetyt - - Bardzo często Niezbyt często Hiperurykemia - - Często* Często* Zespół rozpadu guza - - Niezbyt często* Niezbyt często* Zaburzenia psychiczne Bezsenność Bardzo często Często - - Skojarzone leczenie Pomalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem Pomalidomid w skojarzeniu z deksametazonem Klasyfikacja układów i narządów / Zalecana terminologia Wszystkie działania niepożądane Działania niepożądane 3.-4. stopnia Wszystkie działania niepożądane Działania niepożądane 3.-4. stopnia Depresja Często Często - - Splątanie - - Często Często Zaburzenia układu nerwowego Neuropatia obwodowa czuciowa Bardzo często Często Często Niezbyt często Zawroty głowy Bardzo często Niezbyt często Często Niezbyt często Drżenie Bardzo często Niezbyt często Często Niezbyt często Omdlenie Często Często - - Neuropatia obwodowa czuciowo-ruchowa Często Często - - Parestezje Często - - - Zaburzenia smaku Często - - - Zmniejszony poziom świadomości - - Często Często Krwotok wewnątrzczaszkowy - - Często* Niezbyt często* Udar mózgu - - Niezbyt często* Niezbyt często* Zaburzenia oka Zaćma Często Często - - Zaburzenia ucha i błędnika Zawroty głowy - - Często Często Zaburzenia serca Migotanie przedsionków Bardzo często Często Często* Często* Niewydolność serca - - Często* Często* Zawał mięśnia sercowego - - Często* Niezbyt często* Zaburzenia naczyniowe Zakrzepica żył głębokich Często Niezbyt często Często Niezbyt często Niedociśnienie tętnicze Często Często - - Nadciśnienie tętnicze Często Często - - Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Duszność Bardzo często Często Bardzo często Często Kaszel Bardzo często - Bardzo często Niezbyt często Zatorowość płucna Często Często Często Niezbyt często Krwawienie z nosa - - Często* Niezbyt często* Śródmiąższowa choroba płuc - - Często* Niezbyt często* Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka Bardzo często Często Bardzo często Często Wymioty Bardzo często Często Często Często Nudności Bardzo często Niezbyt często Bardzo często Niezbyt często Zaparcia Bardzo często Często Bardzo często Często Ból brzucha Bardzo często Często - - Ból nadbrzusza Często Niezbyt często - - Zapalenie jamy ustnej Często Niezbyt często - - Suchość w jamie ustnej Często - - - Skojarzone leczenie Pomalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem Pomalidomid w skojarzeniu z deksametazonem Klasyfikacja układów i narządów / Zalecana terminologia Wszystkie działania niepożądane Działania niepożądane 3.-4. stopnia Wszystkie działania niepożądane Działania niepożądane 3.-4. stopnia Rozdęcie jamy brzusznej Często Niezbyt często - - Krwawienie z przewodu pokarmowego - - Często Niezbyt często Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Hiperbilirubinemia - - Niezbyt często Niezbyt często Zapalenie wątroby - - Niezbyt często* - Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Bardzo często Często Często Często Świąd - - Często - Wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi - - Częstość nieznana* Częstość nieznana* Toksyczna rozpływna martwica naskórka - - Częstość nieznana* Częstość nieznana* Zespół Stevensa-Johnsona - - Częstość nieznana* Częstość nieznana* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Osłabienie mięśni Bardzo często Często - - Ból pleców Bardzo często Często - - Ból kości Często Niezbyt często Bardzo często Często Kurcze mięśni Bardzo często - Bardzo często Niezbyt często Zaburzenia nerek i dróg moczowych Ostre uszkodzenie nerek Często Często - - Przewlekłe uszkodzenie nerek Często Często - - Zatrzymanie moczu Często Często Często Niezbyt często Zaburzenia czynności nerek - - Często Często Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Ból w obrębie miednicy Często Często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zmęczenie Bardzo często Często Bardzo często Często Gorączka Bardzo często Często Bardzo często Często Obrzęk obwodowy Bardzo często Często Bardzo często Często Ból w klatce piersiowej pochodzenia pozasercowego Często Często - - Obrzęk Często Często - - Badania diagnostyczne Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej Często Często Często Często Zmniejszenie masy ciała Często Często - - Zmniejszona liczba neutrofili - - Często Często Zmniejszona liczba białych krwinek - - Często Często Zmniejszona liczba płytek krwi - - Często Często Zwiększenie stężenia kwasu - - Często* Niezbyt często* Skojarzone leczenie Pomalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem Pomalidomid w skojarzeniu z deksametazonem Klasyfikacja układów i narządów / Zalecana terminologia Wszystkie działania niepożądane Działania niepożądane 3.-4. stopnia Wszystkie działania niepożądane Działania niepożądane 3.-4. stopnia moczowego we krwi Badania diagnostyczne Upadki Często Często - - * Zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych Dane dotyczące częstości występowania pochodzą z badań klinicznych z udziałem pacjentów leczonych pomalidomidem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem (Pom+Btz+Dex) lub z deksametazonem (Pom+Dex). Teratogenność Pomalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu. Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym u ludzi, która powoduje ciężkie, zagrażające życiu wady wrodzone. Stwierdzono, że pomalidomid po podaniu w okresie głównej organogenezy, działa teratogennie zarówno u szczurów jak i u królików (patrz punkty 4.6 i 5.3). W przypadku stosowania pomalidomidu w okresie ciąży można spodziewać się wystąpienia działania teratogennego pomalidomidu u ludzi (patrz punkt 4.4). Neutropenia i trombocytopenia Neutropenia wystąpiła u maksymalnie 54,0 % osób (Pom+Btz+Dex) (stopnia 3. lub 4. u 47,1 % (Pom+Btz+Dex)). Neutropenia doprowadziła do zakończenia leczenia pomalidomidem u 0,7 % pacjentów i rzadko była ciężka. Gorączkę neutropeniczną zgłoszono u 3,2 % (Pom+Btz+Dex) i 6,7 % (Pom+Dex) pacjentów i miała ona ciężkie nasilenie u 1,8 % (Pom+Btz+Dex) i 4,0 % (Pom+Dex) pacjentów (patrz punkty 4.2 i 4.4). Trombocytopenia wystąpiła u 39,9 % (Pom+Btz+Dex) i 27,0 % (Pom+Dex) pacjentów. Trombocytopenia 3. lub 4. stopnia wystąpiła u 28,1 % (Pom+Btz+Dex) i 20,7 % (Pom+Dex) pacjentów, prowadziła do zakończenia leczenia pomalidomidem u 0,7 % (Pom+Btz+Dex) i 0,7 % (Pom+Dex) pacjentów i była ciężka u 0,7 % (Pom+Btz+Dex) i 1,7 % (Pom+Dex) pacjentów (patrz punkty 4.2 i 4.4). Neutropenia i trombocytopenia występowały częściej w trakcie pierwszych 2 cykli leczenia pomalidomidem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem lub z deksametazonem. Zakażenia Zakażenia były najczęstszymi niehematologicznymi objawami toksyczności. Zakażenie wystąpiło u 83,1 % (Pom+Btz+Dex) i 55,0 % (Pom+ Dex) pacjentów (stopnia 3. lub 4. u 34,9 % (Pom+Btz+Dex) i 24,0 % (Pom+ Dex)). Zakażenie górnych dróg oddechowych i zapalenie płuc były najczęściej występującymi zakażeniami. Zakażenia ze skutkiem śmiertelnym (5. stopnia) wystąpiły u 4,0 % (Pom+Btz+Dex) i 2,7 % (Pom+ Dex) pacjentów. Zakażenia doprowadziły do zakończenia leczenia pomalidomidem u 3,6 % (Pom+Btz+Dex) i 2,0 % (Pom+ Dex) pacjentów. Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe Wszystkim pacjentom uczestniczącym w badaniach klinicznych obowiązkowo podawano zapobiegawczo kwas acetylosalicylowy (oraz inne przeciwzakrzepowe produkty lecznicze u pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka). Zaleca się leczenie przeciwzakrzepowe, o ile nie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.4) Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) wystąpiła u 12,2 % (Pom+Btz+Dex) i 3,3 % (Pom+Dex) pacjentów (stopnia 3. lub 4. u 5,8 % (Pom+Btz+Dex) i 1,3 % (Pom+ Dex)). ŻChZZ określono jako ciężką u 4,7 % (Pom+Btz+Dex) i 1,7 % (Pom+ Dex) pacjentów. Nie zgłoszono żadnych działań ze skutkiem śmiertelnym, a wystąpienie ŻChZZ wiązało się z zakończeniem leczenia pomalidomidem u maksymalnie 2,2 % (Pom+Btz+Dex) pacjentów. Neuropatia obwodowa — pomalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem Pacjentów z aktualnie trwającą neuropatią obwodową ≥ 2. stopnia z występowaniem bólu w ciągu 14 dni poprzedzających randomizację wyłączono z badań klinicznych. Neuropatia obwodowa wystąpiła u 55,4 % pacjentów (stopnia 3. u 10,8 %; stopnia 4. u 0,7%). Częstość występowania skorygowana względem ekspozycji była porównywalna we wszystkich leczonych grupach. W przybliżeniu u 30 % pacjentów doświadczających neuropatii obwodowej stwierdzono na początku badania występowanie neuropatii w wywiadzie. Neuropatia obwodowa prowadziła do zakończenia leczenia bortezomibem u około 14,4 %, pomalidomidem u 1,8 % i i deksametazonem u 1,8 % w grupie pacjentów otrzymujących Pom+Btz+Dex i 8,9 % w grupie pacjentów otrzymujących Btz+Dex. Neuropatia obwodowa — pomalidomid w skojarzeniu z deksametazonem Pacjentów z aktualnie trwającą neuropatią obwodową ≥ 2. stopnia wykluczono z badań klinicznych. Neuropatia obwodowa wystąpiła u 12,3 % pacjentów (stopnia 3. lub 4. u 1,0 %). Żaden z przypadków neuropatii obwodowej nie został uznany za ciężki, a neuropatia obwodowa prowadziła do zakończenia leczenia u 0,3 % pacjentów (patrz punkt 4.4). Krwawienia Zgłaszano występowanie zaburzeń krwotocznych u pacjentów stosujących pomalidomid, zwłaszcza u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zwiększających skłonność do krwawień. Zdarzenia krwotoczne obejmowały krwawienie z nosa, krwotok wewnątrzczaszkowy oraz krwawienie z przewodu pokarmowego. Reakcje alergiczne i ciężkie reakcje skórne W związku ze stosowaniem pomalidomidu zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznej oraz ciężkich reakcji skórnych, w tym SJS, TEN oraz DRESS. U pacjentów, u których w przeszłości wystąpiła ciężka wysypka związana z lenalidomidem lub talidomidem, nie należy stosować pomalidomidu (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Działania niepożądane zgłaszane u dzieci i młodzieży (w wieku od 4 do 18 lat), u których doszło do nawrotu albo progresji guza mózgu, były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania pomalidomidu u pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce. #### 4.9 Przedawkowanie W badaniach, w których pomalidomid podawano w dawce pojedynczej 50 mg zdrowym ochotnikom nie zgłaszano ciężkich działań niepożądanych w związanych z przedawkowaniem. W badaniach, w których podawano dawki do 10 mg w dawce wielokrotnej raz na dobę pacjentom ze szpiczakiem mnogim, nie zgłaszano ciężkich działań niepożądanych w związanych z przedawkowaniem. Toksycznością ograniczającą dawkę była mielosupresja. Badania wykazały, że pomalidomid był usuwany przez hemodializę. W przypadku przedawkowania zaleca się leczenie podtrzymujące. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AX06 Mechanizm działania Pomalidomid wykazuje bezpośrednie działanie przeciwnowotworowe na szpiczaka, działanie immunomodulujące oraz hamuje wzrost szpiczaka mnogiego poprzez zahamowanie wzrostu guza. Pomalidomid hamuje w szczególności proliferację i indukuje apoptozę nowotworowych komórek hematopoetycznych. Ponadto, pomalidomid hamuje proliferację linii komórkowych szpiczaka mnogiego opornych na lenalidomid i wykazuje działanie synergistyczne z deksametazonem w indukowaniu apoptozy komórek guza, zarówno na linie komórkowe wrażliwe na lenalidomid, jak i na linie komórkowe oporne na lenalidomid. Pomalidomid zwiększa odporność komórkową zależną od komórek T i komórek NK (Natural Killer) oraz hamuje wytwarzanie cytokin prozapalnych (np. TNF-α i IL-6) przez monocyty. Pomalidomid hamuje angiogenezę przez hamowanie migracji i adhezji komórek śródbłonka. Pomalidomid wiąże się bezpośrednio z białkiem o nazwie cereblon (CRBN), stanowiącym część kompleksu ligazy E3, w skład którego wchodzą białko wiążące uszkodzony kwas dezoksyrybonukleinowy (DNA) 1 (ang. DDB1 — Deoxyribonucleic acid Damage-Binding protein 1), kulina 4 (ang. CUL4 — Cullin 4) oraz regulator kulin-1 (Roc1), i może hamować autoubikwitynację białka CRBN w kompleksie. Ligazy ubikwitynowe E3 odpowiadają za poliubikwitynację różnorodnych białek substratowych, co może częściowo wyjaśniać plejotropowe efekty komórkowe obserwowane w przypadku leczenia pomalidomidem. W obecności pomalidomidu w warunkach in vitro białka substratowe Aiolos i Ikaros są przeznaczane do ubikwitynacji i w konsekwencji degradacji, co prowadzi do bezpośrednich działań cytotoksycznych i immunomodulacyjnych. W warunkach in vivo leczenie pomalidomidem prowadziło do zmniejszenia stężenia białka Ikaros u pacjentów z nawrotowym, opornym na lenalidomid szpiczakiem mnogim. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Pomalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania pomalidomidu w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem w małej dawce (Pom + Btz + LD-Dex) porównywano z bortezomibem i deksametazonem w małej dawce (Btz + LD-Dex) w wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu klinicznym fazy III (badanie CC-4047-MM-007) u dorosłych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, leczonych uprzednio co najmniej jednym schematem leczenia obejmującym lenalidomid, u których wystąpiła progresja choroby w trakcie lub po zakończeniu ostatniego leczenia. Łącznie 559 pacjentów zostało włączonych do badania i poddanych randomizacji: 281 w grupie Pom + Btz + LDDex i 278 w grupie Btz + LD-Dex. Mężczyźni stanowili 54 % pacjentów, a mediana wieku całej populacji wynosiła 68 lat (min; max: 27; 89 lat). W przybliżeniu 70 % pacjentów było opornych na lenalidomid (71,2 % w grupie Pom + Btz + LD-Dex, 68,7 % w grupie Btz + LD-Dex). W przybliżeniu u 40 % pacjentów występował pierwszy nawrót, a około 73 % pacjentów otrzymywało bortezomib jako uprzednie leczenie. Pacjentom w grupie Pom + Btz + LD-Dex podawano doustnie 4 mg pomalidomidu od 1 do 14 dnia każdego 21-dniowego cyklu. Bortezomib (1,3 mg/m2 powierzchni ciała na dawkę) podawano pacjentom w obu grupach badanych w dniach 1, 4, 8 i 11 każdego 21-dniowego cyklu w cyklach od 1 do 8 oraz w dniach 1 i 8 każdego 21-dniowego cyklu począwszy od cyklu 9. Deksametazon w małej dawce (20 mg na dobę [osoby w wieku ≤ 75 lat] lub 10 mg na dobę [osoby w wieku > 75 lat]) podawano pacjentom w obu grupach badanych w dniach 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 i 12 każdego 21-dniowego cyklu w cyklach od 1 do 8 oraz w dniach 1, 2, 8 i 9 każdego 21-dniowego cyklu począwszy od cyklu ### 9. W zależności od potrzeb zmniejszano dawkę i czasowo przerywano lub zatrzymywano leczenie w celu opanowania objawów toksyczności (patrz punkt 4.2). Głównym punktem końcowym oceny skuteczności był czas przeżycia wolny od progresji (ang. PFS — Progression Free Survival) według kryteriów IMWG (International Myeloma Working Group) określany przez niezależną komisję oceniającą odpowiedź na leczenie (ang. IRAC — Independent Response Adjudication Committee) w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ang. ITT — Intention to Treat). Po okresie obserwacji o medianie równej 15,9 miesiąca mediana PFS wynosiła 11,20 miesiąca (95 % CI: 9,66; 13,73) w grupie Pom + Btz + LD-Dex. W grupie Btz + LD-Dex mediana PFS wynosiła 7,1 miesiąca (95 % CI: 5,88; 8,48). Podsumowanie ogólnych danych dotyczących skuteczności przedstawiono w Tabeli 8 dla 26 października 2017 r. jako daty zakończenia zbierania danych. Krzywą Kaplana-Meiera dla PFS w populacji ITT przedstawiono na Rysunku 1. Tabela 8. Podsumowanie ogólnych danych dotyczących skuteczności Pom + Btz + LD-Dex (N = 281) Btz + LD-Dex (N = 278) PFS (miesiące) Medianaa czasu (95 % CI)b 11,20 (9,66; 13,73) 7,10 (5,88; 8,48) HRc (95 % CI), wartość pd 0,61 (0,49; 0,77), < 0,0001 ORR, n (%) 82,2 % 50,0 % sCR 9 (3,2) 2 (0,7) CR 35 (12,5) 9 (3,2) VGPR 104 (37,0) 40 (14,4) PR 83 (29,5) 88 (31,7) OR (95 % CI)e, wartość pf 5,02 (3,35; 7,52), < 0,001 DoR (miesiące) Medianaa czasu (95 % CI)b 13,7 (10,94; 18,10) 10,94 (8,11; 14,78) HRc (95 % CI) 0,76 (0,56; 1,02) Btz = bortezomib; CI = przedział ufności (ang. Confidence Interval); CR = odpowiedź całkowita (ang. Complete Response); DoR = czas trwania odpowiedzi (ang. Duration of Response); HR = współczynnik ryzyka (ang. Hazard Ratio); LD-Dex = deksametazon w małej dawce (ang. Low-Dose Dexamethasone); OR = iloraz szans (ang. Odds Ratio); ORR = ogólny odsetek odpowiedzi (ang. Overall Response Rate); PFS = czas przeżycia wolny od progresji choroby (ang. Progression Free Survival); POM = pomalidomid; PR = odpowiedź częściowa (ang. Partial Response); sCR = rygorystyczna odpowiedź całkowita (ang. stringent Complete Response); VGPR = bardzo dobra odpowiedź częściowa (ang. Very Good Partial Response). a Mediana w oparciu o estymację Kaplana-Meiera. b 95 % CI dla mediany. c W oparciu o model proporcjonalnego ryzyka Coxa. d Wartość p w oparciu o stratyfikowany test log-rank. e Iloraz szans dotyczy stosunku Pom + Btz + LD-Dex:Btz + LD-Dex. f Wartość p w oparciu o test CMH, stratyfikowany według wieku (≤ 75 lub > 75 lat), liczby uprzednio stosowanych schematów leczenia przeciwszpiczakowego (1 lub > 1) oraz stężenia beta-2- mikroglubuliny w czasie badań przesiewowych (< 3,5 mg/L lub ≥ 3,5 mg/L; ≤ 5,5 mg/L lub > 5,5 mg/L). Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 8,8 miesiąca (12 cykli leczenia) w grupie Pom + Btz + LDDex i 4,9 miesiąca (7 cykli leczenia) w grupie Btz + LD-Dex. Przewaga w zakresie PFS była wyraźniejsza u pacjentów, którzy uprzednio otrzymywali tylko jeden rzut leczenia. U pacjentów, którzy otrzymywali uprzednio 1 rzut leczenia przeciwszpiczakowego mediana PFS wynosiła 20,73 miesiąca (95 % CI: 15,11; 27,99) w grupie Pom + Btz + LD-Dex oraz 11,63 miesiąca (95 % CI: 7,52; 15,74) w grupie Btz + LD-Dex. Zaobserwowano zmniejszenie ryzyka o 46 % w przypadku schematu leczenia Pom + Btz + LD-Dex (HR = 0,54, 95 % CI: 0,36; 0,82). Rysunek 1. Czas przeżycia wolny od progresji na podstawie oceny odpowiedzi na leczenie przeprowadzonej przez IRAC w oparciu o kryteria IMWG (stratyfikowany test log-rank) (populacja ITT) Na podstawie wyników analizy końcowej przeżywalności ogółem (ang. OS — Overall Survival), z datą zakończenia zbierania danych 13 maja 2022 (mediana czasu obserwacji 64,5 miesiąca), mediana OS estymowana metodą Kaplana-Meiera wyniosła 35,6 miesiąca w grupie Pom + Btz + LDDex i 31,6 miesiąca w grupie Btz + LD-Dex (HR = 0,94, 95 % CI: -0,77; 1,15) przy ogólnej częstości występowania zdarzeń 70,0 %. Analiza końcowa OS nie była skorygowana pod względem kolejnych otrzymywanych terapii. Pomalidomid w skojarzeniu z deksametazonem Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania pomalidomidu w skojarzeniu z deksametazonem oceniono w wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu klinicznym fazy III (badanie CC-4047- MM-003), w którym porównywano leczenie pomalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem w małej dawce (Pom+LD-Dex) do leczenia dużymi dawkami samego deksametazonu (HD-Dex) u dorosłych pacjentów z nawrotowym i opornym szpiczakiem mnogim, leczonych uprzednio co najmniej dwoma schematami leczenia obejmującymi lenalidomid i bortezomib, z progresją choroby w ostatnim leczeniu. Do badania włączono w sumie 455 pacjentów: 302 do grupy Pom+LD-Dex i 153 do grupy HD-Dex. Większość pacjentów stanowili mężczyźni (59 %) rasy kaukaskiej (79 %); mediana wieku dla całkowitej populacji wynosiła 64 lata (min; max: 35; 87 lat). Pacjentom w grupie Pom+LD-Dex podawano doustnie 4 mg pomalidomidu w dniach 1 do 21 dnia każdego 28-dniowego cyklu. W grupie LD-Dex (40 mg) podawano raz na dobę w dniach 1, 8, i 22 z 28-dniowego cyklu. W przypadku grupy HD-Dex, deksametazon (40 mg) podawano raz na dobę w dniach 1 do 4, 9 do 12 i od 17 do 20 dnia 28-dniowego cyklu. Pacjenci w wieku > 75 lat rozpoczynali leczenie od dawki deksametazonu 20 mg. Leczenie kontynuowano do wystąpienia u pacjentów progresji choroby. Głównym punktem końcowym oceny skuteczności był czas przeżycia wolny od progresji choroby według kryteriów IMWG (International Myeloma Working Group). W populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ang. Intention to Treat, ITT), mediana czasu PFS określana przez niezależną komisję oceniającą odpowiedź na leczenie (ang. IRAC — Independent Response Adjudication Committee) na podstawie kryteriów IMWG wynosiła 15,7 tygodnia (95 % CI: 13,0; 20,1) w grupie Pom + LD-Dex; szacunkowy 26-tygodniowy współczynnik czasu wolnego od zdarzenia wyniósł 35,99 % (±3,46 %). W grupie HD-Dex mediana czasu PFS wyniosła 8 tygodni (95 % CI: 7,0; 9,0); szacunkowy 26-tygodniowy wskaźnik czasu przeżycia wolnego od zdarzenia wynosił 12,15 % (±3,63 %). Czas przeżycia wolny od progresji (PFS) oceniano w kilku odpowiednich podgrupach wg: płci, rasy, sprawności według skali ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), czynników stratyfikacji (wieku, chorób w populacji, uprzednich terapii przeciw szpiczakowi [2, > 2]), wybranych parametrów o znaczeniu prognostycznym (początkowego stężenia beta-2-mikroglobuliny, początkowych stężeń albuminy, początkowego zaburzenia czynności nerek oraz ryzyka cytogenetycznego) oraz ekspozycji i oporności na wcześniejsze terapie przeciw szpiczakowi. Niezależnie od ocenianej grupy PFS był zasadniczo spójny z PFS obserwowanym w populacji ITT, w obu leczonych grupach. W Tabeli 9 podsumowano czas przeżycia wolny od progresji (PFS) w populacji ITT. Krzywą Kaplana-Meiera dla PFS w populacji ITT przedstawiono na Rysunku 2. Tabela 9. Czas przeżycia wolny od progresji na podstawie przeglądu przez IRAC w oparciu o kryteria IMWG (stratyfikowany test log-rank) (populacja ITT) Pom+LD-Dex (N=302) HD-Dex (N=153) Czas przeżycia wolny od progresji (PFS), N 302 (100,0) 153 (100,0) Ucięty, n (%) 138 (45,7) 50 (32,7) Progresja/zgon, n (%) 164 (54,3) 103 (67,3) Czas przeżycia wolny od progresji (tygodnie) Medianaa 15,7 8,0 Dwustronny 95 % CIb [13,0; 20.1] [7,0; 9,0] Współczynnik ryzyka (Pom+LD-Dex:HD-Dex) dwustronny 95 % CIc 0,45 [0,35; 0,59] Test log-rank dwustronny, wartość pd < 0,001 Uwaga: CI = przedział ufności (ang. Confidence interval); IRAC = niezależna komisja oceniająca odpowiedź na leczenie (ang. Independent Review Adjudication Committee); NE = niepodlegające estymacji (ang. Not Estimable). a Mediana w oparciu o estymację Kaplana-Meiera b 95 % przedział ufności dla mediany czasu przeżycia wolnego od progresji. c W oparciu o model proporcjonalnego ryzyka Coxa porównujący funkcje ryzyka związane z grupami leczenia, stratyfikowanymi ze względu na wiek (≤ 75 vs > 75), populacji z chorobą (oporni na lenalidomid i bortezomib vs nieoporni na obie substancje czynne), liczby uprzednich terapii szpiczaka (=2 vs > 2). d p - wartość w oparciu o stratyfikowany test log-rank z tymi samymi stratyfikującymi czynnikami, jak w modelu Coxa powyżej. Zakończenie zbierania danych: 7 września 2012 Rysunek 2. Czas przeżycia wolny od progresji na podstawie przeglądu przez IRAC odpowiedzi na leczenie w oparciu o kryteria IMWG (stratyfikowany test log-rank) (populacja ITT) Przeżywalność ogółem (ang. Overall Survival, OS) była podstawowym drugorzędowym punktem końcowym. Całkowita liczba 226 (74,8 %) pacjentów w grupie Pom + LD-Dex i 95 (62,1 %) pacjentów w grupie HD-Dex pozostawała przy życiu w chwili zakończenia zbierania danych (7 września 2012). Mediana czasu OS na podstawie estymacji Kaplana-Meiera nie została osiągnięta dla Pom + LD-Dex, ale oczekuje się, że powinna wynieść co najmniej 48 tygodni, co się mieści w dolnej granicy 95 % CI. Mediana czasu OS w grupie HD-Dex wyniosła 34 tygodnie (95 % CI: 23,4; 39,9). Roczny wskaźnik czasu wolnego od zdarzeń wyniósł 52,6 % (±5,72 %) w grupie Pom + LDDex i 28,4 (±7,51 %) w grupie HD-Dex. Różnica pomiędzy OS w obu leczonych grupach była znacząca statystycznie (p < 0,001). Przeżywalność ogółem (OS) populacji ITT jest podsumowana w Tabeli 10. Krzywą Kaplana-Meiera dla OS w populacji ITT przedstawiono na Rysunku 3. Na podstawie wyników punktów końcowych PFS i OS, ustanowiony dla tego badania Komitet Monitorowania Danych zalecił, aby po zakończeniu badania pacjenci z grupy HD-Dex przeszli do grupy Pom + LD-Dex. Tabela 10. Przeżywalność ogółem (OS): Populacja ITT Dane statystyczne Pom+LD-Dex (N=302) HD-Dex (N=153) N 302 (100,0) 153 (100,0) Ucięty n (%) 226 (74,8) 95 (62,1) Zakończony zgonem n (%) 76 (25,2) 58 (37,9) Czas przeżycia (tygodnie) Medianaa NE 34,0 Dwustronny 95 % CIb [48,1; NE] [23,4; 39,9] Współczynnik ryzyka (Pom+LD-DEX:HD-Dex) [Dwustronny 95 % CIc] 0,53[0,37; 0,74] Test log-rank dwustronny, wartość pd < 0,001 Uwaga: CI = przedział ufności (ang. Confidence Interval); NE = niepodlegające estymacji (ang. Not Estimable). a Mediana w oparciu o estymację Kaplana-Meiera b 95 % przedział ufności dla mediany przeżywalności ogółem. c W oparciu o model proporcjonalnego ryzyka Coxa porównujący funkcje ryzyk związane z grupami leczenia d p - wartość w oparciu o niestratyfikowany test log-rank. Zakończenie zbierania danych: 7 września 2012 Rysunek 3. Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżywalności ogółem (populacja ITT) Dzieci i młodzież W prowadzonym metodą otwartej próby w jednej grupie badaniu fazy I, obejmującym zwiększanie dawki, ustalono, że maksymalna dawka tolerowana (ang. maximum tolerated dose, MTD) lub zalecana dawka do stosowania w fazie II (ang. recommended Phase2 dose, RP2D) pomalidomidu u dzieci i młodzieży wynosi 2,6 mg/m2 pc. na dobę w podaniu doustnym od Dnia 1. do Dnia 21. w ramach powtarzającego się 28-dniowego cyklu. Nie wykazano skuteczności w wieloośrodkowym, prowadzonym metodą otwartej próby, w grupach równoległych, badaniu fazy II, obejmującym 52 z populacji dzieci i młodzieży w wieku od 4 do 18 lat leczonych z zastosowaniem pomalidomidu, u których doszło do nawrotu albo progresji glejaka o wysokim stopniu złośliwości, rdzeniaka zarodkowego, wyściółczaka albo rozlanego glejaka pnia mózgu (ang. diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG) pierwotnie zlokalizowanego w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). W badaniu fazy II, u dwóch pacjentów z grupy uczestników z glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (N=19) wystąpiła odpowiedź zgodna z definicją w protokole; u jednego z tych pacjentów wystąpiła odpowiedź częściowa (ang. partial response, PR), a u drugiego doszło do długotrwałej stabilizacji choroby (ang. stable disease, SD), czego rezultatem był wskaźnik obiektywnej odpowiedzi (ang. objective response, OR) i długoterminowej stabilizacji choroby wynoszący 10,5 % (95 % przedział ufności: 1,3, 33,1). U jednego pacjenta z grupy z wyściółczakiem (N=9) doszło do długotrwałej stabilizacji choroby, czego rezultatem był wskaźnik obiektywnej odpowiedzi i długoterminowej stabilizacji choroby wynoszący 11,1 % (95 % przedział ufności: 0,3, 48,2). U żadnego z pacjentów należących do grup uczestników z rozlanym glejakiem pnia mózgu (DIPG) (N=9) albo rdzeniakiem zarodkowym (N=9) kwalifikujących się do oceny, nie zaobserwowano potwierdzonej odpowiedzi obiektywnej ani długotrwałej stabilizacji choroby. W żadnej z czterech grup równoległych ocenianych w tym badaniu fazy II nie osiągnięto głównego punktu końcowego dotyczącego wskaźnika odpowiedzi obiektywnej ani długoterminowej stabilizacji choroby. Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania pomalidomidu u pacjentów pediatrycznych był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa u osób dorosłych. Parametry farmakokinetyczne (PK) oceniono w ramach zintegrowanej analizy farmakokinetycznej badań fazy I i II i stwierdzono, że nie występują istotne różnice względem tych zaobserwowanych u pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.2). #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Pomalidomid wchłania się co najmniej w 73 % osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po 2 do 3 godzinach po doustnym podaniu pojedynczej dawki. Ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) na pomalidomid zwiększa się w przybliżeniu liniowo i proporcjonalnie do dawki. Po podaniu pomalidomidu w wielokrotnych dawkach, współczynnik kumulacji pomalidomidu wynosi 27 % do 31 % dla AUC. Posiłki o dużej zawartości tłuszczu lub posiłki wysokokaloryczne podawane jednocześnie z pomalidomidem zmniejszają jego wchłanianie, co powoduje zmniejszenie średniej wartości Cmax leku w osoczu o około 27 %, ma jednak minimalny wpływ na całkowitą absorpcję, dla której średnia wartość powierzchni pola pod krzywą (AUC) ulega obniżeniu o 8 %. W związku z tym, pomalidomid może być podawany z jedzeniem lub bez jedzenia. Dystrybucja Pozorna objętość dystrybucji (Vd/F) pomalidomidu w stanie stacjonarnym wynosi od 62 do 138 L. Po 4 dniach podawania pomalidomidu w dawce 2 mg raz na dobę, jest on dystrybuowany do nasienia zdrowych osób, osiągając po 4 godzinach od podania dawki (przybliżone Tmax) stężenie stanowiące około 67 % jego stężenia w osoczu. Enancjomery pomalidomidu wiążą się in vitro z białkami osocza ludzkiego w zakresie od 12 % do 44 %, niezależnie od stężenia. Metabolizm Pomalidomid jest głównym składnikiem w krążeniu (około 70 % radioaktywności w osoczu) in vivo u zdrowych osób, które otrzymały pojedynczą dawkę doustną [14C] pomalidomidu (2 mg). W osoczu nie występowały metabolity, których radioaktywność byłaby > 10 % w stosunku do wyjściowej lub całkowitej radioaktywności osocza. Dominującymi szlakami metabolicznymi wydalanej radioaktywności są hydroksylacja z następującą glukuronidacją lub hydroliza. W badaniach in vitro, zidentyfikowano CYP1A2 i CYP3A4 jako podstawowe izoenzymy biorące udział w hydroksylacji pomalidomidu za pośrednictwem cytochromu P450 (CYP), dodatkowo z niewielkim udziałem CYP2C19 i CYP2D6. Pomalidomid in vitro jest również substratem glikoproteiny P (P-gp). Jednoczesne podawanie pomalidomidu z ketokonazolem - silnym inhibitorem CYP3A4/5 i glikoproteiny P, lub karbamazepiną - silnym induktorem CYP3A4/5, nie miało istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na pomalidomid. Jednoczesne stosowanie fluwoksaminy - silnego inhibitora CYP1A2 z pomalidomidem w obecności ketokonazolu, zwiększało średnią ekspozycję na pomalidomid o 107 % z 90 % przedziałem ufności [91 % do 124 %], w porównaniu do stosowania pomalidomidu z ketokonazolem. W drugim badaniu, oceniającym wyłącznie wpływ inhibitora CYP1A2 na metabolizm, jednoczesne podawanie samej fluwoksaminy z pomalidomidem, zwiększało średnią ekspozycję na pomalidomid o 125 % z 90 % przedziałem ufności [98 % do 157 %] w porównaniu do podawania samego pomalidomidu. Jeśli z pomalidomidem podawane są silne inhibitory CYP1A2 (np. cyprofloksacyna, enoksacyna i fluwoksamina), należy zmniejszyć dawkę pomalidomidu o 50 %. Podawanie pomalidomidu palaczom tytoniu, o którym wiadomo, że indukuje izoformę CYP1A2, nie miało istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na pomalidomid w porównaniu do ekspozycji na pomalidomid obserwowanej u osób niepalących. Na podstawie danych z badań in vitro, pomalidomid nie jest induktorem ani inhibitorem izoenzymów cytochromu P-450 oraz nie hamuje żadnego z transporterów leków, które badano. Nie przewiduje się klinicznie istotnych interakcji w przypadku jednoczesnego podawania pomalidomidu z substratami tych szlaków metabolicznych. Eliminacja U zdrowych osób mediana okresu półtrwania pomalidomidu w fazie eliminacji, wynosi około 9,5 godziny i około 7,5 godziny u pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Średni całkowity klirens (CL/F) pomalidomidu wynosi około 7-10 l/h. Po jednorazowym podaniu doustnym [14C] pomalidomidu (2 mg) zdrowym osobom, około 73 % i 15 % radioaktywnej dawki było wydalane odpowiednio z moczem i kałem, a około 2 % i 8 % podanego radioaktywnego węgla zostało wydalone jako pomalidomid odpowiednio z moczem i kałem. Pomalidomid jest intensywnie metabolizowany przed wydaleniem, powstałe metabolity są wydalane głównie z moczem. Trzy dominujące metabolity w moczu (powstałe w wyniku hydrolizy lub hydroksylacji z następującą glukuronidacją) stanowią odpowiednio około 23 %, 17 % i 12 % dawki wydalanej z moczem. Zależne od CYP metabolity stanowią około 43 % całkowitej wydalonej radioaktywności, podczas, gdy niezależne od CYP metabolity hydrolityczne - 25 %. Wydalony pomalidomid stanowił 10 % całkowitej wydalonej radioaktywności (2 % w moczu i 8 % w kale). Farmakokinetyka populacyjna W oparciu o analizę populacyjną parametrów farmakokinetycznych z wykorzystaniem modelu dwukompartmentowego stwierdzono, że klirens pozorny (CL/F) oraz pozorna centralna objętość dystrybucji (V2/F) były podobne u osób zdrowych oraz pacjentów ze szpiczakiem mnogim. W tkankach obwodowych pomalidomid był preferencyjnie wychwytywany przez komórki nowotworowe z pozornym klirensem związanym z dystrybucją do tkanek obwodowych (Q/F) oraz pozorną obwodową objętością dystrybucji (V3/F) wynoszącymi u osób ze szpiczakiem mnogim odpowiednio 3,7 i 8 razy więcej niż u osób zdrowych. Dzieci i młodzież Po podaniu pojedynczej dawki doustnej pomalidomidu u dzieci i młodych osób dorosłych, u których doszło do nawrotu albo progresji pierwotnego guza mózgu, mediana Tmax wynosiła od dwóch do czterech godzin po podaniu dawki i odpowiadała wartościom średnich geometrycznych Cmax (CV%) wynoszącym 74,8 (59,4 %), 79,2 (51,7 %) i 104 (18,3 %) ng/mL odpowiednio dla dawek 1,9, 2,6 i 3,4 mg/m2 pc. Tendencja w przypadku AUC0-24 i AUC0-inf była podobna: dla dwóch mniejszych dawek łączna ekspozycja mieściła się w zakresie od około 700 do 800 h ng/mL, a dla większej dawki wynosiła około 1200 h ng/mL. Dane szacunkowe dotyczące okresu półtrwania mieściły się w zakresie od około 5 do 7 godzin. W przypadku maksymalnej dawki tolerowanej nie występowały wyraźne tendencje, które można by powiązać ze stratyfikacją według wieku i stosowaniem steroidów. Z danych wynika, że wartość AUC zwiększyła się w sposób niemal proporcjonalny do zwiększenia dawki pomalidomidu, a zwiększenie Cmax było zasadniczo mniejsze niż proporcjonalne. Farmakokinetykę pomalidomidu po podaniu doustnym w dawce od 1,9 mg/m2 pc. na dobę do 3,4 mg/m2 pc. na dobę zbadano u 70 pacjentów w wieku od 4 do 20 lat w ramach zintegrowanej analizy badań fazy I i II dotyczącej wznowy albo progresji guzów mózgu u dzieci i młodzieży. Profile zależności stężenia pomalidomidu od czasu zostały odpowiednio opisane z zastosowaniem jednokompartmentowego modelu farmakokinetycznego wchłaniania i eliminacji pierwszego rzędu. Farmakokinetyka pomalidomidu miała charakterystykę liniową i niezależną od czasu oraz umiarkowaną zmienność. Typowe wartości CL/F, Vc/F, Ka i czasu opóźnienia wchłaniania pomalidomidu wynosiły odpowiednio 3,94 l/h, 43,0 l, 1,45 h-1 oraz 0,454 h. Okres półtrwania pomalidomidu w końcowej fazie eliminacji wynosił 7,33 godziny. Z wyjątkiem wartości powierzchni ciała (pc.) żadna z badanych zmiennych towarzyszących, w tym wiek i płeć, nie miała wpływu na farmakokinetykę pomalidomidu. Chociaż pc. została określona jako statystycznie istotna zmienna towarzysząca CL/F i Vc/F pomalidomidu, wpływ pc. na parametry ekspozycji nie został uznany za klinicznie istotny. Zasadniczo, między dziećmi a pacjentami dorosłymi nie występują istotne różnice w zakresie farmakokinetyki pomalidomidu. Pacjenci w wieku podeszłym Analiza farmakokinetyki populacyjnej u zdrowych osób oraz u pacjentów ze szpiczakiem mnogim nie wykazała istotnego wpływu wieku (19-83 lat) na klirens pomalidomidu po podaniu doustnym. W badaniach klinicznych u pacjentów w podeszłym wieku (> 65 lat) narażonych na pomalidomid nie było konieczne dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że parametry farmakokinetyczne pomalidomidu nie są istotnie zmienione u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (określonym za pomocą klirensu kreatyniny lub szacowanego wskaźnika filtracji kłębuszkowej [ang. eGFR]), w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 60 mL/min). U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (eGFR ≥ 30 do ≤ 45 mL/min/1,73 m2 pc.), średnia normalizowana ekspozycja (AUC) na pomalidomid wynosiła 98,2 % w 90 % przedziale ufności [77,4 % do 120,6 %], w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, niewymagających dializy (klirens kreatyniny < 30 lub eGFR < 30 mL/min/1,73 m2 pc.), średnia normalizowana ekspozycja (AUC) na pomalidomid wynosiła 100,2 % w 90 % przedziale ufności [79,7 % do 127,0 %], w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, wymagających dializy (klirens kreatyniny < 30 mL/min, wymagana dializa), średnia normalizowana ekspozycja (AUC) na pomalidomid wzrosła o 35,8 % w 90 % przedziale ufności [79,7 % do 127,0 %], w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Średnie zmiany ekspozycji na pomalidomid w każdej z grup pacjentów z zaburzeniem czynności nerek nie są na tyle istotne, aby konieczna była zmiana dawki. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (zgodnie z klasyfikacją Childa-Pugha), w porównaniu do zdrowych osób, parametry farmakokinetyczne były nieznacznie zmienione. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu do zdrowych osób, średnia ekspozycja na pomalidomid zwiększyła się o 51 % z 90 % przedziałem ufności [9 % do 110 %]. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu do zdrowych osób, średnia ekspozycja na pomalidomid zwiększyła się o 58 % z 90 % przedziałem ufności [13 % do 119 %]. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu do zdrowych osób, średnia ekspozycja na pomalidomid zwiększyła się o 72 % z 90 % przedziałem ufności [24 % do 138 %]. Średnie zwiększenie ekspozycji na pomalidomid, obserwowane w poszczególnych grupach pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie powoduje konieczności zmiany schematu dawkowania ani dawki (patrz punkt 4.2). #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym U szczurów, przewlekłe podawanie pomalidomidu w dawkach 50 mg/kg mc. na dobę, 250 mg/kg mc. na dobę i 1000 mg/kg mc. na dobę przez 6 miesięcy było dobrze tolerowane. Nie stwierdzono występowania działań niepożądanych po dawce do 1000 mg/kg mc. na dobę (175-krotny współczynnik ekspozycji względem dawki klinicznej 4 mg). Pomalidomid oceniano u małp w trwających do 9 miesięcy badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym. W badaniach tych małpy wykazywały większą od szczurów wrażliwość na działanie pomalidomidu. Główne objawy toksyczności obserwowane u małp dotyczyły układu krwiotwórczego/siateczkowo-śródbłonkowego. U małp, w 9-miesięcznym badaniu z zastosowaniem dawek 0,05 mg/kg mc. na dobę, 0,1 mg/kg mc. na dobę i 1 mg/kg mc. na dobę, w przypadku dawki 1 mg/kg mc. na dobę obserwowano zachorowalność i wczesną eutanazję u 6 zwierząt, które przypisywano wynikom działania immunosupresyjnego (zakażeniom gronkowcowym, zmniejszeniu liczby limfocytów we krwi obwodowej, przewlekłemu zapaleniu jelita grubego, zmniejszeniu masy tkanki limfoidalnej oraz małej liczbie komórek szpiku kostnego) występującego w przypadku dużych ekspozycji na pomalidomid (15-krotny współczynnik ekspozycji względem dawki klinicznej 4 mg dawki). Te wyniki działania immunosupresyjnego zakończyły się eutanazją 4 małp z powodu złego stanu zdrowia (wodniste stolce, brak apetytu, zmniejszenie ilości przyjmowanego pokarmu i utrata masy ciała); ocena histopatologiczna tych zwierząt wykazała, przewlekłe zapalenie jelita grubego i atrofię kosmków jelita cienkiego. Zakażenie gronkowcem obserwowano u 4 małp; u 3 z tych zwierząt uzyskano pozytywną odpowiedź na leczenie antybiotykami, 1 zwierzę zmarło bez leczenia. Ponadto, u 1 z małp objawy odpowiadające ostrej białaczce szpikowej doprowadziły do eutanazji; obserwacje kliniczne oraz zmiany patologiczne pod względem klinicznym i (lub) zmiany w obrębie szpiku kostnego obserwowane u tego zwierzęcia były zgodne z objawami immunosupresji. Dla dawki 1 mg/kg mc. na dobę obserwowano również minimalną lub łagodną proliferację przewodów żółciowych związaną ze wzrostem aktywności fosfatazy zasadowej i GGTP. Ocena zwierząt, które powróciły do zdrowia wskazywała, że wszystkie związane z leczeniem objawy ustępowały po 8 tygodniach po zaprzestaniu leczenia. Nie dotyczyło to proliferacji wewnątrzwątrobowych przewodów żółciowych obserwowanej u jednego zwierzęcia z grupy otrzymującej dawkę 1 mg/kg mc. na dobę. Dawki, po których nie obserwuje się działań niepożądanych (ang. No observed adverse effect level, NOAEL) wynosiły 0,1 mg/kg mc. na dobę (0,5-krotny współczynnik ekspozycji względem dawki klinicznej 4 mg dawki). Genotoksyczność/rakotwórczość Pomalidomid podawany w dawkach do 2000 mg/kg mc. na dobę nie wykazywał działania mutagennego w badaniach mutagenności prowadzonych na komórkach bakteryjnych i komórkach ssaków, oraz nie wywoływał aberracji chromosomalnych w ludzkich limfocytach krwi obwodowej lub powstawania mikrojąderek w polichromatycznych erytrocytach szpiku kostnego szczura. Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczości. Płodność i wczesny rozwój zarodkowy W badaniach dotyczących płodności i wczesnego rozwoju zarodkowego u szczurów, pomalidomid podawano samcom i samicom w dawkach 25 mg/kg mc. na dobę, 250 mg/kg mc. na dobę i 1000 mg/kg mc. na dobę. Badanie macicy w 13. dniu ciąży wykazało zmniejszenie liczby ruchliwych zarodków oraz zwiększenie liczby zarodków utraconych po implantacji przy wszystkich dawkach. W związku z tym, dawki, po których nie obserwuje się działań niepożądanych (NOAEL) w odniesieniu do obserwowanych zdarzeń, były mniejsze niż 25 mg/kg mc. na dobę [AUC24h wynosiło 39960 ng•godzina/mL (nanogram•godzina/mililitr) dla tej najmniejszej badanej dawki, a współczynnik ekspozycji wyniósł 99 względem dawki klinicznej 4 mg]. W przypadku, gdy leczone samce sparowano z nieleczonymi samicami, wszystkie parametry maciczne były porównywalne do parametrów w grupie kontrolnej. Na podstawie tych wyników, obserwowane skutki przypisano leczeniu samic. Rozwój zarodkowo-płodowy Zarówno u szczurów jak i u królików stwierdzono teratogenne działanie pomalidomidu w okresie głównej organogenezy. W badaniu dotyczącym rozwoju zarodkowo-płodowego u szczura po wszystkich wielkościach dawek (25 mg/kg mc. na dobę, 250 mg/kg mc. na dobę i 1000 mg/kg mc. na dobę) obserwowano wady wrodzone, jak brak pęcherza moczowego, brak gruczołu tarczycowego, unieruchomienie i pozaosiowe ustawienie elementów odcinka lędźwiowego i piersiowego kręgosłupa [łuki centralne i (lub) nerwowe]. W badaniu tym nie obserwowano toksycznego działania na matkę. Z tego względu dawki NOAEL dla matki wynosiły 1000 mg/kg mc. na dobę, natomiast dawki NOAEL dla toksycznego wpływu na rozwój były mniejsze niż 25 mg/kg mc. na dobę (AUC24h wynosiło 34340 ng•godzina/mL w 17. dniu ciąży dla najmniejszej badanej dawki, a współczynnik ekspozycji wyniósł 85 względem dawki klinicznej 4 mg). U królików, w zakresie dawek od 10 mg/kg mc. do 250 mg/kg mc., pomalidomid powodował wady rozwoju zarodkowo-płodowego. Większa liczba nieprawidłowości serca była obserwowana po wszystkich dawkach, a znacznie większa po dawce 250 mg/kg mc. na dobę. Po dawkach 100 mg/kg mc i 250 mg/kg mc. występował nieznaczny wzrost utraty zarodków po implantacji i nieznaczne zmniejszenie masy płodu. Po dawce 250 mg/kg mc., wady wrodzone płodu obejmowały anomalie kończyn [zgięte i (lub) zrotowane kończyny przednie i (lub) tylne, nieprzyłączony palec lub brak palca], anomalie związane ze szkieletem (brak skostnienia śródręcza, nierówne ustawienie paliczka i śródręcza, brak palca, brak skostnienia paliczka oraz krótka, bez cech kostnienia lub wygięta kość piszczelowa); nieznaczne rozszerzenie komory bocznej w mózgu; nienaturalne położenie prawej tętnicy podobojczykowej; brak środkowego płata płuc; niskie ułożenie nerki; zaburzenia morfologiczne wątroby; częściowo lub całkowicie nieskostniała miednica; zwiększona średnia częstość występowania dodatkowych żeber oraz zmniejszona średnia częstość występowania skostnienia kości stępu. Po dawkach 100 mg/kg mc. na dobę oraz 250 mg/kg mc. na dobę obserwowano niewielkie zmniejszenie przyrostu masy ciała samic, znaczące zmniejszenie stężenia trójglicerydów oraz znaczące zmniejszenia całkowitej i względnej masy śledziony. Dawki NOAEL dla matki wynosiły 10 mg/kg mc. na dobę, natomiast dawki NOAEL dla toksycznego wpływu na rozwój były mniejsze niż 10 mg/kg mc. na dobę (AUC24h wynosiło 418 ng•godzina/mL w 19. dniu ciąży dla najmniejszej badanej dawki, podobnie do tego uzyskanego dla dawki klinicznej 4 mg). ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Celuloza mikrokrystaliczna Skrobia preżelowana (Skrobia 1500), (Skrobia kukurydziana 2001) Sacharoza Sodu stearylofumaran Otoczka kapsułki (1 mg i 4 mg kapsułki twarde) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Otoczka kapsułki (2 mg kapsułki twarde) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czarny (E 172) Otoczka kapsułki (3 mg kapsułki twarde) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Żelaza tlenek czerwony(E 172) Tusz do nadruku Szelak (E904) Glikol propylenowy (E 1520) Żelaza tlenek czarny (E 172) Potasu wodorotlenek (E525) Amoniak, mocny roztwór #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. #### 6.3 Okres ważności 3 lata. #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Kapsułki pakowane są w blistry z PVC/Aluminium/OPA/Aluminium zawierające 14 i 21 kapsułek twardych oraz blistry perforowane podzielone na dawki pojedyncze zawierające 14 x 1 i 21 x 1 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Kapsułek nie wolno otwierać ani łamać. W razie kontaktu proszku z pomalidomidem ze skórą, należy natychmiast dokładnie ją umyć wodą z mydłem. W razie kontaktu pomalidomidu z błonami śluzowymi, należy je dokładnie przepłukać wodą. Fachowy personel medyczny i opiekunowie powinni nosić rękawiczki jednorazowe podczas dotykania blistra lub kapsułki. Rękawiczki należy następnie ostrożnie zdjąć, aby uniknąć narażenia skóry, umieścić w zamykanej polietylenowej torebce plastikowej i usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Następnie należy dokładnie umyć ręce mydłem i wodą. Kobiety w ciąży lub przypuszczające, że mogą być w ciąży, nie powinny dotykać blistra ani kapsułki (patrz punkt 4.4). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Po zakończeniu leczenia niewykorzystany produkt leczniczy musi zostać zwrócony do apteki. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Olpha AS, Rupnicu iela 5, Olaine, Olaines novads, LV-2114, Łotwa E-mail: Olpha.poland.pv@insuvia.com ### 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 1 mg, Pozwolenie nr: 2 mg, Pozwolenie nr: 3 mg, Pozwolenie nr: 4 mg, Pozwolenie nr: ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.