# Pomalidomide Sandoz > Pomalidomid · 2 mg · Kapsułki twarde ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Pomalidomide Sandoz - **Nazwa powszechna:** Pomalidomidum - **Substancja czynna:** [Pomalidomid](https://apteka.online/odpowiedniki/pomalidomidum) - **Moc:** 2 mg - **Postać farmaceutyczna:** Kapsułki twarde - **Droga podania:** doustna - **Kategoria dostępności:** Rpz - **Kod ATC:** L04AX06 - **Liczba opakowań:** 1 - **Numer pozwolenia:** 28578 - **Podmiot odpowiedzialny:** Sandoz Polska Sp. z o.o. - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-immunosupresyjne/pomalidomide-sandoz-kaps-tw-2-mg-sandoz - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-immunosupresyjne/pomalidomide-sandoz-kaps-tw-2-mg-sandoz.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/48663/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/48663/characteristic ## Dostępne opakowania (1) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 21 kaps. | 7622436116013 | Rpz | — | Brak danych | — | ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek Pomalidomide Sandoz i w jakim celu się go stosuje? Co to jest lek Pomalidomide Sandoz Lek Pomalidomide Sandoz zawiera substancję czynną pomalidomid. Lek ten jest podobny do talidomidu i należy do grupy leków, które wpływają na działanie układu immunologicznego (naturalnej odporności organizmu). W jakim celu stosuje się lek Pomalidomide Sandoz Lek Pomalidomide Sandoz stosowany jest do leczenia osób dorosłych, u których występuje rodzaj nowotworu złośliwego nazwany „szpiczakiem mnogim”. Lek Pomalidomide Sandoz stosuje się jednocześnie z: • dwoma innymi lekami, bortezomibem (rodzaj leku stosowanego w chemioterapii) i deksametazonem (lek przeciwzapalny), u pacjentów, którzy otrzymali już co najmniej jeden inny rodzaj leczenia zawierający lenalidomid lub • jednym innym lekiem, deksametazonem, u pacjentów ze szpiczakiem, których stan uległ pogorszeniu, mimo że w przeszłości otrzymali już co najmniej dwa inne rodzaje leczenia zawierające lenalidomid i bortezomib. 2 NL/H/5834/IB/005/G Co to jest szpiczak mnogi Szpiczak mnogi jest nowotworem, który atakuje pewien rodzaj białych krwinek (nazywanych komórkami plazmatycznymi). Komórki te ulegają niekontrolowanemu wzrostowi i gromadzą się w szpiku kostnym, co powoduje uszkodzenie kości i nerek. Szpiczaka mnogiego na ogół nie można wyleczyć. Jednakże leczenie może złagodzić objawy przedmiotowe i podmiotowe choroby lub spowodować ich ustąpienie na pewien czas - nazywane jest to ,,odpowiedzią” na leczenie. W jaki sposób działa lek Pomalidomide Sandoz Lek Pomalidomide Sandoz działa na wiele różnych sposobów: • przez zahamowanie rozwoju komórek szpiczakowych • przez pobudzanie układu immunologicznego tak, aby atakował komórki nowotworowe • hamując tworzenie się naczyń krwionośnych zaopatrujących komórki nowotworowe. Korzyści ze stosowania leku Pomalidomide Sandoz z bortezomibem i deksametazonem Lek Pomalidomid Sandoz stosowany jednocześnie z bortezomibem i deksametazonem u pacjentów, którzy otrzymali już co najmniej jeden inny rodzaj leczenia, może zahamować rozwój szpiczaka mnogiego. • Pomalidomid stosowany z bortezomibem i deksametazonem zwykle opóźniał nawrót szpiczaka mnogiego do 11 miesięcy - w porównaniu z 7 miesiącami u pacjentów, którzy przyjmowali jedynie bortezomib i deksametazon. Korzyści ze stosowania leku Pomalidomide Sandoz z deksametazonem Lek Pomalidomid Sandoz stosowany jednocześnie z deksametazonem u pacjentów, którzy otrzymali już co najmniej dwa inne rodzaje leczenia, może zahamować rozwój szpiczaka mnogiego. • Pomalidomid stosowany z deksametazonem zwykle opóźniał nawrót szpiczaka mnogiego do 4 miesięcy - w porównaniu z 2 miesiącami u pacjentów, którzy przyjmowali jedynie deksametazon. ### 2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Pomalidomide Sandoz Kiedy nie przyjmować leku Pomalidomide Sandoz: − jeśli pacjentka jest w ciąży, podejrzewa, że może być w ciąży lub planuje zajście w ciążę - ponieważ należy spodziewać się, że lek Pomalidomide Sandoz będzie szkodliwy dla płodu (mężczyźni i kobiety przyjmujący ten lek muszą przeczytać punkt ,,Ciąża, antykoncepcja i karmienie piersią – informacja dla kobiet i mężczyzn” zamieszczony poniżej). − jeśli pacjentka może zajść w ciążę, chyba że stosuje wszystkie niezbędne środki, aby zapobiec ciąży (patrz punkt ,,Ciąża, antykoncepcja i karmienie piersią – informacja dla kobiet i mężczyzn”). Jeśli pacjentka może zajść w ciążę, lekarz podczas przepisywania leku odnotuje podjęcie niezbędnych działań i przekaże pacjentce to potwierdzenie. − jeśli pacjent ma uczulenie na pomalidomid lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). W przypadku podejrzenia uczulenia na lek, należy zwrócić się do lekarza po poradę. Jeśli pacjent nie jest pewien czy którakolwiek z powyższych sytuacji go dotyczy, należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki przed rozpoczęciem przyjmowania leku Pomalidomide Sandoz. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Pomalidomide Sandoz należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką, jeśli: • u pacjenta występowały kiedykolwiek w przeszłości zakrzepy krwi. Podczas leczenia lekiem Pomalidomide Sandoz występuje zwiększone ryzyko powstawania zakrzepów krwi w żyłach i 3 NL/H/5834/IB/005/G tętnicach. Lekarz może zalecić dodatkowe leczenie (np. warfaryną) lub zmniejszyć dawkę leku Pomalidomide Sandoz w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia zakrzepów krwi. • u pacjenta wystąpiła kiedykolwiek reakcja nadwrażliwości, taka jak wysypka, świąd, obrzęk, zawroty głowy lub problemy z oddychaniem w trakcie przyjmowania podobnych leków o nazwach „talidomid” i „lenalidomid” • pacjent miał zawał mięśnia sercowego, ma niewydolność serca, występują u niego trudności w oddychaniu lub jeśli pali papierosy, ma duże ciśnienie tętnicze krwi lub duże stężenia cholesterolu • u pacjenta występują rozległe zmiany nowotworowe w organizmie, w tym w szpiku kostnym. Może to prowadzić do stanu, w którym guzy rozpadają się i powodują występowanie nietypowych stężeń związków chemicznych we krwi, co może prowadzić do niewydolności nerek. Pacjent może również odczuwać nierówne bicie serca. Stan ten nazywany jest zespołem rozpadu guza. • u pacjenta występuje lub występowała neuropatia (uszkodzenie nerwu powodujące mrowienie lub ból dłoni lub stóp) • u pacjenta występuje lub występowało zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B. Przyjmowanie leku Pomalidomide Sandoz może spowodować reaktywację wirusa u wcześniej zakażonych pacjentów, prowadząc do nawrotu zakażenia. Lekarz powinien sprawdzić, czy pacjent był w przeszłości zakażony wirusem zapalenia wątroby typu B. • u pacjenta występuje lub wystąpiło w przeszłości połączenie którychkolwiek z następujących objawów: wysypka na twarzy lub rozległa wysypka, zaczerwienienie skóry, wysoka gorączka, objawy grypopodobne, powiększone węzły chłonne (objawy ciężkiej reakcji skórnej określanej jako „reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi” (ang. DRESS - Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) lub zespołu nadwrażliwości na lek, toksycznej nekrolizy naskórka (ang. TEN - Toxic Epidermal Necrolysis) lub zespołu Stevensa-Johnsona (ang. SJS - Stevens-Johnson Syndrome), patrz również punkt 4 „Możliwe działania niepożądane”). Należy podkreślić, że u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych pomalidomidem może dojść do rozwoju dodatkowych rodzajów raka. Z tego względu lekarz prowadzący powinien dokładnie ocenić korzyści i ryzyko związane z przepisaniem tego leku pacjentowi. W dowolnym momencie leczenia lub też po jego zakończeniu należy bezzwłocznie powiadomić lekarza lub pielęgniarkę, gdy wystąpią: niewyraźne widzenie, utrata wzroku lub podwójne widzenie, trudności w mówieniu, osłabienie rąk lub nóg, zmiana sposobu chodzenia lub problemy z równowagą, utrzymujące się zdrętwienie, zmniejszone czucie lub utrata czucia, utrata pamięci lub dezorientacja. Wszystkie powyższe objawy mogą wskazywać na ciężką i potencjalnie śmiertelną chorobę mózgu zwaną postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią (PWL). Jeśli objawy te wystąpiły przed stosowaniem leku Pomalidomide Sandoz, należy powiadomić lekarza o wszelkich zmianach tych objawów. Po zakończeniu leczenia wszystkie niewykorzystane kapsułki należy zwrócić farmaceucie. Ciąża, antykoncepcja i karmienie piersią - informacja dla kobiet i mężczyzn Podczas stosowania leku Pomalidomide Sandoz należy przestrzegać następujących zaleceń określonych w programie zapobiegania ciąży. Kobiety przyjmujące lek Pomalidomide Sandoz nie mogą zajść w ciążę, a mężczyźni przyjmujący lek Pomalidomide Sandoz - spłodzić dziecka, ponieważ należy spodziewać się, że lek ten uszkodzi płód. Zarówno pacjent/pacjentka, jak i partner/partnerka powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas przyjmowania tego leku. Kobiety Nie należy stosować leku Pomalidomide Sandoz jeśli pacjentka jest w ciąży, podejrzewa, że może być w ciąży lub planuje zajść w ciążę, ponieważ należy spodziewać się, że lek ten uszkodzi płód. Przed rozpoczęciem leczenia pacjentka powinna powiedzieć lekarzowi prowadzącemu o tym, czy może zajść w ciążę, nawet jeśli uważa to za mało prawdopodobne. Jeśli pacjentka może zajść w ciążę: 4 NL/H/5834/IB/005/G − musi stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, przez cały czas w trakcie leczenia i co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia. Pacjentka powinna porozmawiać z lekarzem prowadzącym o tym, która metoda zapobiegania ciąży jest dla niej najlepsza. − za każdym razem podczas przepisywania leku, lekarz prowadzący upewni się, że pacjentka rozumie niezbędne środki, które musi stosować, aby zapobiec zajściu w ciążę − lekarz prowadzący zleci wykonanie testów ciążowych przed leczeniem, nie rzadziej niż co 4 tygodnie w trakcie leczenia i po co najmniej 4 tygodniach od zakończenia leczenia. Jeśli pomimo zastosowania środków zapobiegawczych pacjentka zajdzie w ciążę: − musi natychmiast przerwać leczenie i natychmiast poinformować o tym lekarza prowadzącego. Karmienie piersią Nie wiadomo czy lek Pomalidomide Sandoz przenika do mleka ludzkiego. Jeśli pacjentka karmi piersią lub zamierza karmić piersią, musi powiedzieć o tym lekarzowi prowadzącemu. Lekarz prowadzący doradzi pacjentce czy powinna przerwać, czy kontynuować karmienie piersią. Mężczyźni Lek Pomalidomide Sandoz przenika do nasienia ludzkiego. • jeśli partnerka jest w ciąży lub może zajść w ciążę, mężczyzna musi stosować prezerwatywy podczas całego okresu leczenia i przez 7 dni po zakończeniu leczenia. • jeśli partnerka mężczyzny będącego w trakcie leczenia lekiem Pomalidomide Sandoz zajdzie w ciążę, należy natychmiast poinformować o tym lekarza. Partnerka również powinna natychmiast zwrócić się do lekarza. Pacjent nie powinien być dawcą nasienia (spermy) podczas leczenia i przez 7 dni po zakończeniu leczenia. Oddawanie krwi i badania krwi Podczas leczenia i przez 7 dni po zakończeniu leczenia pacjent nie powinien oddawać krwi. Przed leczeniem i podczas leczenia lekiem Pomalidomide Sandoz u pacjenta będą wykonywane regularne badania krwi. Postępuje się tak, ponieważ lek ten może spowodować zmniejszenie liczby komórek krwi, które pomagają zwalczać zakażenia (białych krwinek) oraz zmniejszenie liczby komórek, które pomagają zahamować krwawienie (płytek krwi). Lekarz prowadzący powinien zlecić pacjentowi wykonanie badania krwi: - przed leczeniem - co tydzień podczas pierwszych 8 tygodni leczenia - następnie co najmniej raz w miesiącu tak długo, jak pacjent przyjmuje lek Pomalidomide Sandoz. Lekarz prowadzący może zmienić dawkę leku Pomalidomide Sandoz lub przerwać leczenie na podstawie wyników badań krwi pacjenta. Lekarz prowadzący może również zmienić dawkę lub zaprzestać stosowania leku z uwagi na ogólny stan zdrowia pacjenta. Dzieci i młodzież Lek Pomalidomide Sandoz nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Lek Pomalidomide Sandoz a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować, ponieważ lek Pomalidomide 5 NL/H/5834/IB/005/G Sandoz może wpływać na działanie innych leków. Również inne leki mogą wpływać na działanie leku Pomalidomide Sandoz. Przed przyjęciem leku Pomalidomide Sandoz należy poinformować lekarza, farmaceutę lub pielęgniarkę, w szczególności, jeżeli pacjent przyjmuje którykolwiek z następujących leków: - niektóre leki o działaniu przeciwgrzybiczym, takie jak ketokonazol - niektóre antybiotyki (na przykład cyprofloksacyna, enoksacyna) - niektóre leki przeciwdepresyjne, takie jak fluwoksamina. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Podczas przyjmowania leku Pomalidomide Sandoz niektórzy pacjenci odczuwają zmęczenie, zawroty głowy, doświadczają omdlenia, dezorientacji lub mają zmniejszoną czujność. Jeśli takie objawy wystąpią u pacjenta, nie należy prowadzić pojazdów, posługiwać się narzędziami ani obsługiwać maszyn. Lek Pomalidomide Sandoz zawiera sód Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy, że lek uznaje się za „wolny od sodu”. ### 3. Jak przyjmować lek Pomalidomide Sandoz? Lek Pomalidomide Sandoz musi zostać przepisany przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu szpiczaka mnogiego. Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. Kiedy przyjmować lek Pomalidomide Sandoz z innymi lekami Lek Pomalidomide Sandoz z bortezomibem i deksametazonem - Należy zapoznać się z ulotkami dołączonymi do leków bortezomib i deksametazon w celu uzyskania dalszych informacji na temat ich zastosowania i działania. - Lek Pomalidomide Sandoz, bortezomib i deksametazon stosuje się w cyklach leczenia. Każdy cykl trwa 21 dni (3 tygodnie). - Poniższa tabela pozwala sprawdzić, które leki należy przyjmować w poszczególnych dniach 3-tygodniowego cyklu: o każdego dnia należy odnaleźć w tabeli odpowiedni dzień i sprawdzić, które leki trzeba przyjąć. o w niektóre dni należy przyjąć wszystkie 3 leki, w niektóre dni tylko 2 leki lub 1 lek, a w niektóre dni nie należy przyjmować żadnych leków. 6 NL/H/5834/IB/005/G POM: Pomalidomid; BOR: bortezomib; DEX: deksametazon - Po zakończeniu każdego 3-tygodniowego cyklu należy rozpocząć nowy cykl. Lek Pomalidomide Sandoz tylko z deksametazonem - Należy zapoznać się z ulotką dołączoną do leku deksametazon w celu uzyskania dalszych informacji na temat jego zastosowania i działania. - Lek Pomalidomide Sandoz i deksametazon stosuje się w cyklach leczenia. Każdy cykl trwa 28 dni (4 tygodnie). - Poniższa tabela pozwala sprawdzić, które leki należy przyjmować w poszczególnych dniach 4-tygodniowego cyklu: o każdego dnia należy odnaleźć w tabeli odpowiedni dzień i sprawdzić, które leki trzeba przyjąć. o w niektóre dni należy przyjąć oba leki, w niektóre dni tylko 1 lek, a w niektóre dni nie należy przyjmować żadnego leku. 7 NL/H/5834/IB/005/G POM: Pomalidomid; DEX: deksametazon - Po zakończeniu każdego 4-tygodniowego cyklu należy rozpocząć nowy cykl. Jaką ilość leku Pomalidomide Sandoz należy przyjmować z innymi lekami Lek Pomalidomide Sandoz z bortezomibem i deksametazonem • zalecana dawka początkowa leku Pomalidomide Sandoz to 4 mg na dobę. • zalecana dawka początkowa bortezomibu zostanie ustalona przez lekarza na podstawie wzrostu i masy ciała pacjenta (1,3 mg/m2 powierzchni ciała). • zalecana dawka początkowa deksametazonu to 20 mg na dobę. Jednak u pacjenta w wieku powyżej 75 lat, zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg na dobę. Lek Pomalidomide Sandoz wyłącznie z deksametazonem • zalecana dawka leku Pomalidomide Sandoz to 4 mg na dobę. • zalecana dawka początkowa deksametazonu to 40 mg na dobę. Jednak u pacjenta w wieku powyżej 75 lat, zalecana dawka początkowa wynosi 20 mg na dobę. Lekarz może zmniejszyć dawkę leku Pomalidomide Sandoz, bortezomibu lub deksametazonu albo zalecić przerwanie stosowania jednego lub więcej z tych leków, w zależności od wyników badań krwi pacjenta, jego ogólnego stanu zdrowia, stosowania innych leków (np. cyprofloksacyny, enoksacyny i fluwoksaminy) oraz jeśli u pacjenta wystąpią wynikające z leczenia działania niepożądane (szczególnie wysypka oraz obrzęk). 8 NL/H/5834/IB/005/G Jeśli u pacjenta występuje choroba wątroby lub nerek, lekarz prowadzący będzie bardzo dokładnie sprawdzał stan zdrowia pacjenta w trakcie przyjmowania tego leku. Jak przyjmować lek Pomalidomide Sandoz • Nie łamać, nie otwierać, ani nie rozgryzać kapsułek. Jeśli proszek z uszkodzonej kapsułki miał kontakt ze skórą, należy natychmiast dokładnie umyć skórę wodą z mydłem. • Osoby należące do fachowego personelu medycznego, opiekunowie i członkowie rodziny powinni podczas pracy z blistrem lub kapsułką używać rękawiczek jednorazowych. Rękawiczki należy następnie ostrożnie zdjąć, aby uniknąć narażenia skóry, umieścić w zamykanej polietylenowej torebce plastikowej i usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Następnie należy dokładnie umyć ręce mydłem i wodą. Kobiety w ciąży lub podejrzewające, że mogą być w ciąży, nie powinny dotykać blistra ani kapsułki. • Kapsułki należy połykać w całości najlepiej popijając wodą. • Kapsułki można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. • Pomalidomide Sandoz należy przyjmować w przybliżeniu o tej samej porze każdego dnia. W celu wyjęcia kapsułki z blistra, należy nacisnąć blister wyłącznie na jednym końcu kapsułki i wypchnąć ją następnie przez folię. Nie należy naciskać blistra na środku kapsułki, ponieważ może to spowodować uszkodzenie kapsułki. Jeśli u pacjenta występują choroby nerek i pacjent jest dializowany, lekarz prowadzący doradzi, jak i kiedy przyjmować lek Pomalidomide Sandoz. Czas trwania leczenia lekiem Pomalidomide Sandoz Należy kontynuować cykle leczenia do czasu, aż lekarz zaleci zaprzestanie leczenia. Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Pomalidomide Sandoz W przypadku przyjęcia większej niż zalecana dawki leku Pomalidomide Sandoz należy natychmiast powiadomić o tym lekarza lub udać się do szpitala. Należy zabrać ze sobą opakowanie leku. Pominięcie przyjęcia leku Pomalidomide Sandoz Jeśli pacjent pominął przyjęcie leku Pomalidomide Sandoz w dniu, kiedy lek powinien zostać przyjęty, należy przyjąć kolejną kapsułkę o wyznaczonej porze następnego dnia. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej kapsułki Pomalidomide Sandoz. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. 9 NL/H/5834/IB/005/G Ciężkie działania niepożądane Jeśli wystąpią jakiekolwiek z następujących ciężkich działań niepożądanych, należy przerwać przyjmowanie leku Pomalidomide Sandoz i natychmiast zwrócić się do lekarza – może być konieczne wdrożenie natychmiastowego leczenia: • gorączka, dreszcze, ból gardła, kaszel, owrzodzenia w jamie ustnej lub jakiekolwiek inne objawy zakażenia (z uwagi na mniejszą liczbę białych krwinek, które zwalczają zakażenie) • krwawienie lub siniaki występujące bez przyczyny, w tym krwawienie z nosa, jelit lub żołądka (z uwagi na wpływ leku na komórki krwi zwane płytkami krwi) • szybkie oddychanie, szybkie tętno, gorączka i dreszcze, oddawanie bardzo niewielkiej ilości lub brak oddawania moczu, nudności i wymioty, splątanie, utrata przytomności (z powodu zakażenia krwi nazywanego posocznicą lub wstrząsu septycznego) • ciężka, utrzymująca się lub krwawa biegunka (także z bólem brzucha lub gorączką) wywołana przez bakterie zwane Clostridium difficile • ból w klatce piersiowej lub ból nóg i obrzęk, szczególnie podudzia i łydki (spowodowane występowaniem zakrzepów krwi) • płytki oddech (ze względu na ciężkie zakażenia w obrębie klatki piersiowej, zapalenie płuc, niewydolność serca lub zakrzep krwi) • obrzęk twarzy, ust, języka i gardła, mogące powodować trudności w oddychaniu (z powodu poważnych postaci reakcji alergicznej nazywanych obrzękiem naczynioruchowym i reakcją anafilaktyczną) • niektóre rodzaje raka skóry (rak płaskonabłonkowy oraz rak podstawnokomórkowy), które mogą powodować zmianę wyglądu skóry lub powstanie narośli na skórze. Jeśli pacjent zauważy jakiekolwiek zmiany na skórze podczas przyjmowania leku Pomalidomide Sandoz, należy zgłosić to lekarzowi tak szybko, jak to możliwe. • nawrót zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B, co może spowodować zażółcenie skóry i białek oczu, ciemne zabarwienie moczu, ból brzucha po prawej stronie, gorączkę, nudności i wymioty. Należy natychmiast zwrócić się do lekarza w przypadku zaobserwowania tych objawów. • rozległa wysypka, wysoka temperatura ciała, powiększone węzły chłonne i zajęcie innych narządów (reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi określana również jako DRESS lub zespół nadwrażliwości na lek, toksyczna nekroliza naskórka lub zespół Stevensa-Johnsona). W przypadku wystąpienia tych objawów należy natychmiast zaprzestać stosowania pomalidomidu oraz skontaktować się z lekarzem lub niezwłocznie zwrócić się o pomoc medyczną. Patrz również punkt 2. Jeśli wystąpią jakiekolwiek z powyższych ciężkich działań niepożądanych, należy przerwać przyjmowanie leku Pomalidomide Sandoz i natychmiast zwrócić się do lekarza – może być konieczne wdrożenie natychmiastowego leczenia. Inne działania niepożądane Bardzo często (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób): - brak tchu (duszność) - zakażenia płuc (zapalenie płuc i zapalenie oskrzeli) - zakażenia nosa, zatok i gardła wywołane przez bakterie lub wirusy - objawy grypopodobne (grypa) - zmniejszenie liczby czerwonych krwinek mogące spowodować niedokrwistość prowadzącą do zmęczenia oraz osłabienia - małe stężenia potasu we krwi (hipokaliemia) mogące powodować osłabienie, skurcze mięśni, bóle mięśni, kołatanie serca, mrowienie lub drętwienie, duszność, zmiany nastroju - duże stężenia cukru we krwi - szybkie i nieregularne bicie serca (migotanie przedsionków) 10 NL/H/5834/IB/005/G - utrata apetytu - zaparcie, biegunka lub nudności - wymioty - ból brzucha - brak energii - trudności w zasypianiu lub utrzymaniu ciągłości snu - zawroty głowy, drżenie - skurcze mięśni, osłabienie mięśni - ból kości, ból pleców - drętwienie, uczucie mrowienia lub pieczenia skóry, bóle rąk lub stóp (neuropatia obwodowa czuciowa) - obrzęk ciała, w tym obrzęk rąk i nóg - wysypka - zakażenie dróg moczowych mogące powodować pieczenie w czasie oddawania moczu lub potrzebę częstszego oddawania moczu. Często (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób): - upadek - krwawienie wewnątrz czaszki - zmniejszona zdolność do poruszania się lub czucia w obrębie rąk, ramion, stóp i nóg z powodu uszkodzenia nerwów (neuropatia obwodowa czuciowo-ruchowa) - drętwienie, świąd i mrowienie skóry (parestezje) - uczucie wirowania w głowie utrudniające zachowanie prawidłowej pozycji stojącej i prawidłowe poruszanie - obrzęk wywołany gromadzeniem się płynu - pokrzywka - świąd skóry - półpasiec - zawał serca (ból w klatce piersiowej rozprzestrzeniający się do ramion, szyi, szczęki, uczucie pocenia się i braku tchu, nudności lub wymioty) - ból w klatce piersiowej, zakażenie w obrębie klatki piersiowej - zwiększone ciśnienie tętnicze krwi - jednoczesne zmniejszenie liczby czerwonych i białych krwinek oraz płytek krwi (pancytopenia), przez co występuje większa podatność na krwawienia i siniaczenie. Pacjent może czuć się zmęczony, osłabiony oraz mieć duszności, a także jest bardziej podatny na zakażenia - zmniejszenie liczby limfocytów (rodzaju krwinek białych), często wywołane przez zakażenie (limfopenia) - małe stężenia magnezu we krwi (hipomagnezemia) mogące powodować zmęczenie, uogólnione osłabienie, skurcze mięśni, drażliwość oraz mogące prowadzić do małych stężeń wapnia we krwi (hipokalcemia), które mogą wywoływać drętwienie i (lub) mrowienie rąk, stóp lub warg, skurcze mięśni, osłabienie mięśni, zawroty głowy, splątanie - małe stężenia fosforanów we krwi (hipofosfatemia) mogące powodować osłabienie mięśni i drażliwość lub splątanie - duże stężenie wapnia we krwi (hiperkalcemia) mogące powodować spowolnienie odruchów i osłabienie mięśni szkieletowych - duże stężenia potasu we krwi mogące powodować nieprawidłowy rytm serca - małe stężenia sodu we krwi mogące powodować zmęczenie i splątanie, drżenie mięśni, drgawki (napady padaczkowe) lub śpiączkę - duże stężenie kwasu moczowego we krwi, które może prowadzić do zapalenia stawów w postaci dny moczanowej - niskie ciśnienie krwi mogące powodować zawroty głowy lub omdlenia - ból lub suchość w jamie ustnej - zmiany w odczuwaniu smaku - obrzęk brzucha 11 NL/H/5834/IB/005/G - uczucie splątania - przygnębienie (depresja) - utrata przytomności, omdlenie - zmętnienie oka (zaćma) - uszkodzenie nerek - niemożność oddania moczu - nieprawidłowe wyniki badań wątroby - ból w miednicy - utrata masy ciała. Niezbyt często (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób): - udar - zapalenie wątroby, które może powodować świąd skóry, zażółcenie skóry i białek oczu (żółtaczka), jasne zabarwienie stolca, ciemne zabarwienie moczu oraz ból brzucha - rozpad komórek nowotworowych prowadzący do uwolnienia się toksycznych związków do krwi (zespół rozpadu guza). Może to prowadzić do chorób nerek. - niedoczynność tarczycy, która może powodować takie objawy jak zmęczenie, letarg, osłabienie mięśni, wolne tętno, zwiększenie masy ciała. Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych): - odrzucenie przeszczepionego narządu miąższowego (takiego jak serce lub wątroba). Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać lek Pomalidomide Sandoz? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze i pudełku po: EXP Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku. Nie stosować tego leku, jeśli zauważy się jakiekolwiek uszkodzenia lub ślady otwierania opakowania. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. 12 NL/H/5834/IB/005/G ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Pomalidomide Sandoz - Substancją czynną leku jest pomalidomid. - Pozostałe składniki to: celuloza mikrokrystaliczna (E 460), maltodekstryna oraz sodu stearylofumaran Pomalidomide Sandoz, 1 mg, kapsułka twarda. - Każda kapsułka zawiera 1 mg pomalidomidu. - Korpus kapsułki zawiera: żelatynę, tytanu dwutlenek (E 171, żelaza tlenek żółty (E 172), żelaza tlenek czerwony (E 172) oraz biały tusz - Biały tusz zawiera: szelak, tytanu dwutlenek (E 171), glikol propylenowy Pomalidomide Sandoz, 2 mg, kapsułka twarda. - Każda kapsułka zawiera 2 mg pomalidomidu. - Korpus kapsułki zawiera: żelatynę, tytanu dwutlenek (E 171), żelaza tlenek żółty (E 172), żelaza tlenek czerwony (E 172) oraz biały tusz - Biały tusz zawiera: szelak, tytanu dwutlenek (E 171), glikol propylenowy Pomalidomide Sandoz, 3 mg, kapsułka twarda. - Każda kapsułka zawiera 3 mg pomalidomidu. - Korpus kapsułki zawiera: żelatynę, tytanu dwutlenek (E 171), żelaza tlenek żółty (E 172), żelaza tlenek czerwony (E 172), indygokarmin (E 132) oraz biały tusz - Biały tusz zawiera: szelak, tytanu dwutlenek (E 171), glikol propylenowy Pomalidomide Sandoz, 4 mg, kapsułka twarda. - Każda kapsułka zawiera 4 mg pomalidomidu. - Korpus kapsułki zawiera: żelatynę, tytanu dwutlenek (E 171), żelaza tlenek żółty (E 172), żelaza tlenek czerwony (E 172), indygokarmin (E 132), erytrozynę oraz biały tusz - Biały tusz zawiera: szelak, tytanu dwutlenek (E 171), glikol propylenowy Jak wygląda lek Pomalidomide Sandoz i co zawiera opakowanie Pomalidomide Sandoz, 1 mg, kapsułki twarde Żelatynowa kapsułka twarda, z żółtym korpusem i czerwonym wieczkiem, z białym nadrukiem „PLM 1” wzdłuż korpusu kapsułki. Pomalidomide Sandoz, 2 mg, kapsułki twarde Żelatynowa kapsułka twarda, z pomarańczowym korpusem i czerwonym wieczkiem, z białym nadrukiem „PLM 2” wzdłuż korpusu kapsułki. Pomalidomide Sandoz, 3 mg, kapsułki twarde Żelatynowa kapsułka twarda, z turkusowym korpusem i czerwonym wieczkiem, z białym nadrukiem „PLM 3” wzdłuż korpusu kapsułki. Pomalidomide Sandoz, 4 mg, kapsułki twarde Żelatynowa kapsułka twarda, z ciemnoniebieskim korpusem i czerwonym wieczkiem, z białym nadrukiem „PLM 4” wzdłuż korpusu kapsułki. Kapsułki twarde zapakowane są w blistry lub blistry jednodawkowe w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 14, 21, 56, 63, 14x1 lub 21x1 kapsułek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 13 NL/H/5834/IB/005/G Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Podmiot odpowiedzialny Sandoz Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 50C 02-672 Warszawa tel. 22 209 70 00 Wytwórca Synthon Hispania S.L. Calle De Castello 1 08830 Sant Boi De Llobregat Barcelona, Hiszpania Synthon B.V. Microweg 22 6545 CM Nijmegen, Holandia Salutas Pharma GmbH Otto-Von-Guericke-Allee 1 39179 Barleben Saxony-Anhalt, Niemcy Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami: Holandia Pomalidomide Sandoz 1 mg, harde capsules Pomalidomide Sandoz 2 mg, harde capsules Pomalidomide Sandoz 3 mg, harde capsules Pomalidomide Sandoz 4 mg, harde capsules Austria Pomalidomid Sandoz 1 mg – Hartkapseln Pomalidomid Sandoz 2 mg – Hartkapseln Pomalidomid Sandoz 3 mg – Hartkapseln Pomalidomid Sandoz 4 mg – Hartkapseln Czechy Pomalidomide Sandoz Cypr Pomalidomide/Sandoz Niemcy Pomalidomid HEXAL 1 mg Hartkapseln Pomalidomid HEXAL 2 mg Hartkapseln Pomalidomid HEXAL 3 mg Hartkapseln Pomalidomid HEXAL 4 mg Hartkapseln Dania Pomalidomide Sandoz Estonia Pomalidomide Sandoz Grecja Pomalidomide/Sandoz Hiszpania Pomalidomida Sandoz 1 mg cápsulas duras EFG Pomalidomida Sandoz 2 mg cápsulas duras EFG Pomalidomida Sandoz 3 mg cápsulas duras EFG Pomalidomida Sandoz 4 mg cápsulas duras EFG Finlandia Pomalidomide Sandoz 1 mg kapselit, kovat Pomalidomide Sandoz 2 mg kapselit, kovat Pomalidomide Sandoz 3 mg kapselit, kovat Pomalidomide Sandoz 4 mg kapselit, kovat 14 NL/H/5834/IB/005/G Francja POMALIDOMIDE SANDOZ 1 mg, gélule POMALIDOMIDE SANDOZ 2 mg, gélule POMALIDOMIDE SANDOZ 3 mg, gélule POMALIDOMIDE SANDOZ 4 mg, gélule Węgry Pomalidomide Sandoz 1 mg kemény kapszula Pomalidomide Sandoz 2 mg kemény kapszula Pomalidomide Sandoz 3 mg kemény kapszula Pomalidomide Sandoz 4 mg kemény kapszula Islandia Pomalidomide Sandoz Irlandia Pomalidomide Rowex 1 mg hard capsules Pomalidomide Rowex 2 mg hard capsules Pomalidomide Rowex 3 mg hard capsules Pomalidomide Rowex 4 mg hard capsules Włochy Pomalidomide Sandoz Łotwa Pomalidomide Sandoz 1 mg cietā kapsula Pomalidomide Sandoz 2 mg cietā kapsula Pomalidomide Sandoz 3 mg cietā kapsula Pomalidomide Sandoz 4 mg cietā kapsula Litwa Pomalidomide Sandoz 1 mg kietosios kapsulės Pomalidomide Sandoz 2 mg kietosios kapsulės Pomalidomide Sandoz 3 mg kietosios kapsulės Pomalidomide Sandoz 4 mg kietosios kapsulės Malta Pomalidomide Sandoz 1 mg capsule, hard Pomalidomide Sandoz 2 mg capsule, hard Pomalidomide Sandoz 3 mg capsule, hard Pomalidomide Sandoz 4 mg capsule, hard Norwegia Pomalidomide Sandoz Polska Pomalidomide Sandoz Rumunia Pomalidomida Sandoz 1 mg, capsule Pomalidomida Sandoz 2 mg, capsule Pomalidomida Sandoz 3 mg, capsule Pomalidomida Sandoz 4 mg, capsule Słowacja Pomalidomide Sandoz 1 mg Pomalidomide Sandoz 2 mg Pomalidomide Sandoz 3 mg Pomalidomide Sandoz 4 mg Słowenia Pomalidomid Sandoz 1 mg trde kapsule Pomalidomid Sandoz 2 mg trde kapsule Pomalidomid Sandoz 3 mg trde kapsule Pomalidomid Sandoz 4 mg trde kapsule Szwecja Pomalidomide Sandoz Data ostatniej aktualizacji ulotki: 06/2025 {logo podmiotu odpowiedzialnego} ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) 1 NL/H/5834/IB/005/G CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pomalidomide Sandoz, 1 mg, kapsułki twarde Pomalidomide Sandoz, 2 mg, kapsułki twarde Pomalidomide Sandoz, 3 mg, kapsułki twarde Pomalidomide Sandoz, 4 mg, kapsułki twarde ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Pomalidomide Sandoz, 1 mg, kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 1 mg pomalidomidu. Pomalidomide Sandoz, 2 mg, kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 2 mg pomalidomidu. Pomalidomide Sandoz, 3 mg, kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 3 mg pomalidomidu. Pomalidomide Sandoz, 4 mg, kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 4 mg pomalidomidu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda (kapsułka). Pomalidomide Sandoz, 1 mg, kapsułki twarde Żelatynowa kapsułka twarda, w rozmiarze 4 (około 14,3 mm długości), z żółtym korpusem i czerwonym wieczkiem, z białym nadrukiem „PLM 1” wzdłuż korpusu kapsułki. Pomalidomide Sandoz, 2 mg, kapsułki twarde Żelatynowa kapsułka twarda, w rozmiarze 2 (około 18 mm długości), z pomarańczowym korpusem i czerwonym wieczkiem, z białym nadrukiem „PLM 2” wzdłuż korpusu kapsułki. Pomalidomide Sandoz, 3 mg, kapsułki twarde Żelatynowa kapsułka twarda, w rozmiarze 2 (około 18 mm długości), z turkusowym korpusem i czerwonym wieczkiem, z białym nadrukiem „PLM 3” wzdłuż korpusu kapsułki. Pomalidomide Sandoz, 4 mg, kapsułki twarde Żelatynowa kapsułka twarda, w rozmiarze 2 (około 18 mm długości), z ciemnoniebieskim korpusem i czerwonym wieczkiem, z białym nadrukiem „PLM 4” wzdłuż korpusu kapsułki. 2 NL/H/5834/IB/005/G ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Pomalidomide Sandoz w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, u których stosowano uprzednio co najmniej jeden schemat leczenia zawierający lenalidomid. Produkt leczniczy Pomalidomide Sandoz w skojarzeniu z deksametazonem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym i opornym szpiczakiem mnogim, u których stosowano uprzednio co najmniej dwa schematy leczenia, zawierające zarówno lenalidomid i bortezomib, i u których w trakcie ostatniego leczenia nastąpiła progresja choroby. #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie musi być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy doświadczonych w leczeniu pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Dawkowanie kontynuuje się lub modyfikuje na podstawie obserwacji klinicznych i wyników laboratoryjnych (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Pomalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem Zalecana dawka początkowa pomalidomidu to 4 mg, podawane doustnie raz na dobę w dniach od 1 do 14 powtarzanych, 21-dniowych cykli. Pomalidomid podaje się w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem, w sposób przedstawiony w Tabeli 1. Zalecana dawka początkowa bortezomibu to 1,3 mg/m2 powierzchni ciała raz na dobę, dożylnie lub podskórnie, w dniach wskazanych w Tabeli 1. Zalecana dawka deksametazonu to 20 mg, podawane doustnie raz na dobę, w dniach wskazanych w Tabeli 1. Leczenie z zastosowaniem pomalidomidu w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem należy kontynuować do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnych objawów toksyczności. Tabela 1. Zalecany schemat dawkowania pomalidomidu w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem Cykle 1–8 Dzień (21-dniowego cyklu) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Pomalidomid (4 mg) • • • • • • • • • • • • • • Bortezomib (1,3 mg/m2) • • • • Deksametazon (20 mg)* • • • • • • • • Cykl 9 i kolejne Dzień (21-dniowego cyklu) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Pomalidomid (4 mg) • • • • • • • • • • • • • • Bortezomib (1,3 mg/m2) • • Deksametazon (20 mg)* • • • • * W przypadku pacjentów w wieku > 75 lat, patrz punkt „Szczególne grupy pacjentów”. Dostosowanie dawki pomalidomidu lub przerwanie leczenia 3 NL/H/5834/IB/005/G Warunkiem rozpoczęcia nowego cyklu leczenia pomalidomidem jest liczba neutrofili ≥ 1 x 109/L oraz liczba płytek krwi ≥ 50 x 109/L. Wytyczne dotyczące przerywania leczenia lub zmniejszania dawki pomalidomidu w przypadku wystąpienia związanych z nim działań niepożądanych przedstawiono w Tabeli 2, natomiast poziomy dawek określono w Tabeli 3 poniżej: Tabela 2. Wytyczne dotyczące dostosowania dawki pomalidomidu∞ Toksyczność Dostosowanie dawki Neutropenia* ANC** < 0,5 x 109/L lub gorączka neutropeniczna (gorączka ≥38,5°C i ANC < 1 x 109/L) Przerwać leczenie pomalidomidem na resztę cyklu. Wykonywać CBC*** raz w tygodniu. ANC powróci do ≥ 1 x 109/L Wznowić leczenie pomalidomidem w dawce obniżonej o jeden poziom w stosunku do wcześniej stosowanej dawki. Każde ponowne zmniejszenie do <0,5 x 109/L Przerwać leczenie pomalidomidem. ANC powróci do ≥ 1 x 109/L Wznowić leczenie pomalidomidem w dawce obniżonej o jeden poziom w stosunku do wcześniej stosowanej dawki. Trombocytopenia Liczba płytek krwi < 25 x 109/L Przerwać leczenie pomalidomidem na resztę cyklu. Wykonywać CBC*** raz w tygodniu. Liczba płytek krwi powróci do ≥ 50 x 109/L Wznowić leczenie pomalidomidem w dawce obniżonej o jeden poziom w stosunku do wcześniej stosowanej dawki. Każde ponowne zmniejszenie do < 25 x 109/L Przerwać leczenie pomalidomidem. Liczba płytek krwi powróci do ≥ 50 x 109/L Wznowić leczenie pomalidomidem w dawce obniżonej o jeden poziom w stosunku do wcześniej stosowanej dawki. Wysypka Wysypka = 2–3. stopnia Rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia pomalidomidem. Wysypka = 4. stopnia lub wysypka z powstawaniem pęcherzy (w tym obrzęk naczynioruchowy, reakcja anafilaktyczna, wysypka złuszczająca lub pęcherzowa bądź podejrzenie zespołu Stevensa-Johnsona (ang. SJS — Stevens-Johnson Syndrome), toksycznej nekrolizy naskórka (ang. TEN — Toxic Epidermal Necrolysis) lub reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi (ang. DRESS — Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms)). Trwale zakończyć leczenie (patrz punkt 4.4). Inne Inne działania niepożądane stopnia ≥ 3. związane z pomalidomidem Przerwać leczenie pomalidomidem na resztę cyklu. Wznowić leczenie w następnym cyklu w dawce obniżonej o jeden poziom w stosunku do wcześniej stosowanej dawki (by móc wznowić leczenie, konieczne jest ustąpienie działania niepożądanego lub zmniejszenie się jego nasilenia do ≤ 2. stopnia). 4 NL/H/5834/IB/005/G ∞Wytyczne dotyczące zmniejszania dawki przedstawione w tej tabeli odnoszą się do pomalidomidu w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem oraz pomalidomidu w skojarzeniu z deksametazonem. *W przypadku wystąpienia neutropenii lekarz powinien rozważyć zastosowanie czynników wzrostu. **ANC – bezwzględna liczba neutrofili (ang. Absolute Neutrophil Count); ***CBC – pełna morfologia krwi (ang. Complete Blood Count). Tabela 3. Zmniejszanie dawki pomalidomidu∞ Poziom dawki Doustna dawka pomalidomidu Dawka początkowa 4 mg Poziom dawki -1 3 mg Poziom dawki -2 2 mg Poziom dawki -3 1 mg ∞Zmniejszanie dawki przedstawione w tej tabeli odnosi się do pomalidomidu w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem oraz pomalidomidu w skojarzeniu z deksametazonem. Jeśli działania niepożądane występują po zmniejszeniu dawki do 1 mg, należy zakończyć leczenie. Silne inhibitory CYP1A2 Jeśli z pomalidomidem podawane są silne inhibitory CYP1A2 (np. cyprofloksacyna, enoksacyna i fluwoksamina), należy zmniejszyć dawkę pomalidomidu o 50% (patrz punkty 4.5 i 5.2). Dostosowanie dawki bortezomibu lub przerwanie leczenia Wytyczne dotyczące przerywania leczenia i zmniejszania dawki bortezomibu w przypadku wystąpienia związanych z nim działań niepożądanych lekarze mogą znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego (ChPL) bortezomibu. Dostosowanie dawki deksametazonu lub przerwanie leczenia Wytyczne dotyczące przerywania leczenia i zmniejszania dawki deksametazonu stosowanego w małej dawce w przypadku wystąpienia związanych z nim działań niepożądanych, przedstawiono w Tabelach 4 i 5 poniżej. Jednak decyzje dotyczące przerywania lub wznawiania leczenia powinien podejmować lekarz zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL). Tabela 2. Wytyczne dotyczące dostosowania dawki deksametazonu Toksyczność Dostosowanie dawki Dyspepsja = 1-2. stopnia Utrzymać dawkę i zastosować leczenie antagonistami receptorów histaminowych (H2) lub odpowiednikiem. Jeśli objawy nie ustępują, obniżyć dawkę o jeden poziom. Dyspepsja ≥ 3. stopnia Przerwać podawanie leku do momentu uzyskania kontroli nad objawami. Dodać antagonistę receptora H2 lub odpowiednik i wznowić leczenie w dawce obniżonej o jeden poziom w stosunku do wcześniej stosowanej dawki. Obrzęk ≥ 3. stopnia W razie potrzeby zastosować leki diuretyczne i obniżyć dawkę o jeden poziom. 5 NL/H/5834/IB/005/G Splątanie lub wahania nastroju ≥ 2. stopnia Przerwać podawanie leku do momentu ustąpienia objawów. Wznowić leczenie w dawce obniżonej o jeden poziom w stosunku do wcześniej stosowanej dawki. Osłabienie mięśni ≥ 2. stopnia Przerwać podawanie leku do momentu osłabienia mięśni ≤ 1. stopnia. Wznowić leczenie w dawce obniżonej o jeden poziom w stosunku do wcześniej stosowanej dawki. Hiperglikemia ≥ 3. stopnia Obniżyć dawkę o jeden poziom. W razie konieczności zastosować insulinę lub doustne leki hipoglikemizujące. Ostre zapalenie trzustki Usunąć deksametazon ze schematu leczenia. Inne działania niepożądane ≥ 3. stopnia związane z deksametazonem Zaprzestać podawania deksametazonu do momentu złagodzenia działań niepożądanych do ≤ 2. stopnia. Wznowić leczenie w dawce obniżonej o jeden poziom w stosunku do wcześniej stosowanej dawki. Jeśli objawy toksyczności nie ustąpią w ciągu 14 dni, leczenie deksametazonem należy wznowić w dawce obniżonej o jeden poziom w stosunku do wcześniej stosowanej dawki. Tabela 3. Zmniejszanie dawki deksametazonu Poziom dawki Wiek ≤ 75 lat Dawka (cykle 1–8: dni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 21-dniowego cyklu; cykl ≥ 9: dni 1, 2, 8, 9 21-dniowego cyklu) Wiek > 75 lat Dawka (cykle 1–8: dni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 21-dniowego cyklu; cykl ≥ 9: dni 1, 2, 8, 9 21-dniowego cyklu) Dawka początkowa 20 mg 10 mg Poziom dawki -1 12 mg 6 mg Poziom dawki -2 8 mg 4 mg Należy zakończyć leczenie deksametazonem, jeśli pacjent w wieku ≤ 75 lat nie toleruje dawki 8 mg lub jeśli pacjent w wieku > 75 lat nie toleruje dawki 4 mg. W przypadku trwałego zakończenia podawania dowolnego produktu leczniczego wchodzącego w skład schematu leczenia, dalsze podawanie pozostałych produktów leczniczych zależy od decyzji lekarza. Pomalidomid w skojarzeniu z deksametazonem Zalecana dawka początkowa to 4 mg pomalidomidu, podawane doustne raz na dobę w dniach od 1 do 21 każdego 28-dniowego cyklu. Zalecana dawka deksametazonu to 40 mg, podanie doustne raz na dobę w dniach 1, 8, 15 i 22 każdego 28-dniowego cyklu. Leczenie z zastosowaniem pomalidomidu w skojarzeniu z deksametazonem należy kontynuować do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnych objawów toksyczności. 6 NL/H/5834/IB/005/G Dostosowanie dawki pomalidomidu lub przerwanie leczenia Wytyczne dotyczące przerywania leczenia i zmniejszania dawki pomalidomidu w przypadku wystąpienia związanych z nim działań niepożądanych przedstawiono w Tabelach 2 i 3. Dostosowanie dawki deksametazonu lub przerwanie leczenia Wytyczne dotyczące dostosowywania dawki deksametazonu w przypadku wystąpienia związanych z nim działań niepożądanych przedstawiono w Tabeli 4. Wytyczne dotyczące zmniejszania dawki deksametazonu w przypadku wystąpienia związanych z nim działań niepożądanych przedstawiono w Tabeli 6. poniżej. Jednak decyzje na temat przerywania lub wznawiania leczenia powinien podejmować lekarz zgodnie z aktualną Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL). Tabela 6. Zmniejszanie dawki deksametazonu Poziom dawki Wiek ≤ 75 lat Dni 1, 8, 15 i 22 każdego 28-dniowego cyklu Wiek > 75 lat Dni 1, 8, 15 i 22 każdego 28-dniowego cyklu Dawka początkowa 40 mg 20 mg Poziom dawki -1 20 mg 12 mg Poziom dawki -2 10 mg 8 mg Należy zakończyć leczenie deksametazonem, jeśli pacjent w wieku ≤ 75 lat nie toleruje dawki 10 mg lub jeśli pacjent w wieku > 75 lat nie toleruje dawki 8 mg. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki pomalidomidu. Pomalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem U osób w wieku > 75 lat dawka początkowa deksametazonu wynosi: • w cyklach od 1 do 8: 10 mg raz na dobę w dniach 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 i 12 każdego 21- dniowego cyklu; • w cyklu 9 i kolejnych: 10 mg raz na dobę w dniach 1, 2, 8 i 9 każdego 21-dniowego cyklu. Pomalidomid w skojarzeniu z deksametazonem U osób w wieku > 75 lat dawka początkowa deksametazonu wynosi: • 20 mg raz na dobę w dniach 1, 8, 15 i 22 każdego 28-dniowego cyklu. Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci, u których całkowite stężenie bilirubiny w osoczu krwi > 1,5 x GGN (górna granica normy) byli wyłączeni z badań klinicznych. Zaburzenia czynności wątroby mają nieznaczny wpływ na farmakokinetykę pomalidomidu (patrz punkt 5.2). U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (zgodnie z klasyfikacją Childa-Pugha), nie jest konieczne dostosowanie dawki początkowej pomalidomidu. Pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy jednak starannie monitorować w celu wykrycia działań niepożądanych, a w razie potrzeby należy zmniejszyć dawkę lub przerwać leczenie pomalidomidem. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki pomalidomidu. W dniu, w którym pacjent jest poddawany hemodializie, pomalidomid należy przyjąć po hemodializie. Dzieci i młodzież Brak wskazań do stosowania pomalidomidu u dzieci i młodzieży w wieku 0-17 lat w leczeniu szpiczaka mnogiego. Oprócz dopuszczonych wskazań, badano zastosowanie pomalidomidu u dzieci w 7 NL/H/5834/IB/005/G wieku od 4 do 18 lat, u których doszło do nawrotu albo progresji guza mózgu, jednak wyniki tych badań nie pozwoliły stwierdzić, że korzyści takiego zastosowania przeważają nad zagrożeniami. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2. Sposób podawania Podanie doustne. Kapsułki twarde produktu leczniczego Pomalidomide Sandoz należy przyjmować doustnie o tej samej porze każdego dnia. Kapsułek nie wolno otwierać, łamać ani rozgryzać (patrz punkt 6.6). Kapsułki należy połykać w całości, najlepiej popijając wodą, przyjmując razem z pokarmem lub bez pokarmu. Jeśli pacjent zapomniał przyjąć dawkę pomalidomidu w danym dniu, powinien przyjąć kolejną, zwykłą dawkę o wyznaczonej porze następnego dnia, zgodnie z planem. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. W celu wyjęcia kapsułki z blistra, kapsułkę należy nacisnąć wyłącznie z jednej strony, zmniejszając w ten sposób ryzyko jej zniekształcenia lub uszkodzenia. #### 4.3 Przeciwwskazania • Ciąża. • Kobiety mogące zajść w ciążę, chyba, że spełnione są wszystkie warunki programu zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6). • Pacjenci płci męskiej niezdolni do przestrzegania metod antykoncepcji lub postępowania zgodnie z ich wymaganiami (patrz punkt 4.4). • Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Teratogenność Stosowanie pomalidomidu jest przeciwwskazane w okresie ciąży, ponieważ można spodziewać się działania teratogennego pomalidomidu. Pomalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu. Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym u ludzi, która powoduje ciężkie, zagrażające życiu wady wrodzone. Stwierdzono, że pomalidomid stosowany w okresie głównej organogenezy wykazuje działanie teratogenne u szczurów i królików (patrz punkt 5.3). Wszystkie pacjentki muszą spełniać warunki programu zapobiegania ciąży, chyba że istnieją wiarygodne dowody, że pacjentka nie może zajść w ciążę. Kryteria określające, że kobieta jest niezdolna do zajścia w ciążę Pacjentka lub partnerka pacjenta jest uznawana za niezdolną do zajścia w ciążę, jeśli spełnia co najmniej jedno z poniższych kryteriów: • wiek ≥50 lat i naturalny brak menstruacji przez ≥1 rok (brak menstruacji po leczeniu przeciwnowotworowym lub w czasie karmienia piersią nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę), • przedwczesna niewydolność jajników potwierdzona przez specjalistę ginekologa, • uprzednia obustronna resekcja jajników z jajowodami lub histerektomia, • genotyp XY, zespół Turnera, agenezja macicy. Poradnictwo Pomalidomid jest przeciwwskazany u kobiet mogących zajść w ciążę, jeśli nie zostały spełnione wszystkie z poniższych warunków: • pacjentka rozumie spodziewane ryzyko teratogenności leku dla płodu. 8 NL/H/5834/IB/005/G • pacjentka rozumie konieczność stosowania skutecznej antykoncepcji bez przerwy przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, przez cały okres trwania leczenia i przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia. • nawet, jeśli kobieta mogąca zajść w ciążę ma zanik menstruacji (amenorrhoea) musi przestrzegać wszystkich zaleceń dotyczących skutecznej antykoncepcji. • pacjentka jest w stanie stosować i przestrzegać skutecznych metod antykoncepcji. • pacjentka została poinformowana i rozumie potencjalne następstwa ciąży oraz konieczność natychmiastowego skonsultowania się z lekarzem w przypadku podejrzenia zajścia w ciążę. • pacjentka rozumie konieczność rozpoczęcia leczenia zaraz po wydaniu jej pomalidomidu, poprzedzonego uzyskaniem ujemnego wyniku testu ciążowego. • pacjentka rozumie konieczność wykonywania testów ciążowych i zgadza się na ich wykonywanie nie rzadziej niż co 4 tygodnie, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów. • pacjentka potwierdza, że rozumie zagrożenia i niezbędne środki ostrożności związane ze stosowaniem pomalidomidu. W przypadku kobiet mogących zajść w ciążę lekarz przepisujący produkt leczniczy Pomalidomide Sandoz musi upewnić się, że: • pacjentka przestrzega zasad programu zapobiegania ciąży, w tym uzyskać potwierdzenie odpowiedniego stopnia ich zrozumienia, • pacjentka wyraziła zgodę na wspomniane powyżej warunki. W przypadku mężczyzn zażywających pomalidomid, dane dotyczące farmakokinetyki wykazały, że pomalidomid jest obecny w ludzkim nasieniu w trakcie leczenia. W ramach środków ostrożności oraz uwzględniając szczególne grupy pacjentów z potencjalnie wydłużonym czasem wydalania, jak w przypadku zaburzeń czynności wątroby, mężczyźni zażywający pomalidomid muszą spełniać następujące warunki: • rozumieć spodziewane ryzyko teratogenności leku w przypadku pożycia seksualnego z kobietą w ciąży lub z kobietą mogącą zajść w ciążę. • rozumieć konieczność używania prezerwatyw w przypadku pożycia seksualnego z kobietą w ciąży lub z kobietą mogącą zajść w ciążę, niestosującą skutecznej antykoncepcji przez cały okres leczenia, podczas przerwy w podawaniu leku i 7 dni po przerwaniu i (lub) zakończeniu leczenia. Dotyczy to także pacjentów płci męskiej po zabiegu wazektomii, którzy powinni używać prezerwatyw w przypadku pożycia seksualnego z kobietą w ciąży lub z kobietą mogącą zajść w ciążę, ponieważ płyn nasienny, pomimo nieobecności plemników, może w dalszym ciągu zawierać pomalidomid. • rozumieć, że jeśli partnerka zajdzie w ciążę, podczas gdy mężczyzna jest w trakcie leczenia pomalidomidem lub 7 dni po zakończeniu leczenia, powinien on natychmiast poinformować o tym lekarza oraz że zaleca się, aby partnerka skontaktowała się z lekarzem specjalizującym się lub mającym doświadczenie w teratologii, w celu oceny i uzyskania porady. Antykoncepcja Kobiety mogące zajść w ciążę muszą stosować co najmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia i przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia pomalidomidem, a także nawet w przypadku przerwy w stosowaniu leku, chyba, że pacjentka zobowiąże się do bezwzględnej i ciągłej abstynencji seksualnej potwierdzanej co miesiąc. Jeśli pacjentka nie stosowała skutecznej antykoncepcji, musi zostać skierowana do właściwie przeszkolonego pracownika opieki zdrowotnej w celu uzyskania porady dotyczącej zapobiegania ciąży, by można było rozpocząć stosowanie antykoncepcji. Odpowiednie metody zapobiegania ciąży mogą obejmować następujące przykłady: • implant, • wewnątrzmaciczny system hormonalny uwalniający lewonorgestrel, • octan medroksyprogesteronu w postaci depot (o przedłużonym uwalnianiu), • sterylizacja przez podwiązanie jajowodów, 9 NL/H/5834/IB/005/G • pożycie seksualne tylko z mężczyzną po wazektomii; wazektomia musi zostać potwierdzona dwoma ujemnymi badaniami spermy, • tabletki hamujące owulację, zawierające tylko progesteron (tzn. dezogestrel). Ze względu na zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów ze szpiczakiem mnogim przyjmujących pomalidomid i deksametazon, stosowanie złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Jeśli pacjentka aktualnie stosuje złożone doustne środki antykoncepcyjne, powinna zmienić stosowaną metodę antykoncepcyjną na jedną ze skutecznych metod wymienionych powyżej. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej utrzymuje się przez 4−6 tygodni po zaprzestaniu stosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych. Jednoczesne stosowanie deksametazonu może zmniejszać skuteczność steroidowych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.5). Implanty i systemy wewnątrzmaciczne uwalniające lewonorgestrel zwiększają ryzyko zakażenia w trakcie ich umieszczania oraz nieregularnego krwawienia z pochwy. Należy rozważyć podanie zapobiegawczo antybiotyków, szczególnie u pacjentek z neutropenią. Nie zaleca się stosowania wewnątrzmacicznych wkładek uwalniających miedź ze względu na potencjalne ryzyko zakażenia w trakcie ich umieszczania i utratę krwi menstruacyjnej, co może pogorszyć stan pacjentek z ciężką neutropenią lub ciężką trombocytopenią. Testy ciążowe U kobiet mogących zajść w ciążę konieczne jest wykonanie testów ciążowych, pod nadzorem medycznym, o minimalnej czułości 25 mIU/mL zgodnie z miejscową praktyką, jak opisano poniżej. Wymóg ten obejmuje kobiety mogące zajść w ciążę, które bezwzględnie i nieprzerwanie zachowują abstynencję seksualną. Najlepiej, jeśli wykonanie testu ciążowego, wypisanie recepty i wydanie leku odbywają się tego samego dnia. Kobietom mogącym zajść w ciążę, pomalidomid powinien zostać wydany w ciągu 7 dni od jego przepisania. Przed rozpoczęciem leczenia Konieczne jest wykonanie testu ciążowego pod nadzorem medycznym w trakcie wizyty, podczas której został przepisany pomalidomid lub w ciągu 3 dni poprzedzających wizytę u lekarza przepisującego lek, jeśli pacjentka stosowała skuteczną antykoncepcję przez co najmniej ostatnie 4 tygodnie. Test musi potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży w trakcie rozpoczynania leczenia pomalidomidem. Obserwacja kontrolna i zakończenie leczenia Test ciążowy wykonywany pod nadzorem lekarza musi być powtarzany nie rzadziej niż co 4 tygodnie, w tym co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów. Testy ciążowe powinny być wykonywane w dniu wizyty, podczas której przepisywany jest lek lub w ciągu 3 dni poprzedzających wizytę u lekarza przepisującego lek. Dodatkowe środki ostrożności Należy poinformować pacjentów, aby nigdy nie przekazywali tego leku innej osobie oraz aby zwrócili farmaceucie wszelkie niewykorzystane kapsułki po zakończeniu leczenia. Podczas leczenia pomalidomidem (włącznie z przerwami w podawaniu produktu leczniczego) oraz przez co najmniej 7 dni po zakończeniu przyjmowania pomalidomidu pacjent nie może oddawać krwi, nasienia lub spermy. Osoby należące do fachowego personelu medycznego i opiekunowie podczas pracy z blistrem lub kapsułką powinni używać rękawiczek jednorazowych. Kobiety w ciąży lub podejrzewające, że mogą być w ciąży, nie powinny dotykać blistra ani kapsułki (patrz punkt 6.6). 10 NL/H/5834/IB/005/G Materiały edukacyjne, ograniczenia w zakresie przepisywania oraz wydawania leku Podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu dostarczy fachowym pracownikom opieki zdrowotnej materiały edukacyjne, aby pomóc pacjentom uniknąć ekspozycji płodu na pomalidomid i podkreślić ostrzeżenia dotyczące teratogenności pomalidomidu oraz dostarczyć porady na temat antykoncepcji przed rozpoczęciem terapii i wskazówek o konieczności wykonywania testów ciążowych. Lekarz przepisujący lek musi poinformować pacjenta o znanym zagrożeniu związanym z działaniem teratogennym leku oraz o ścisłych zasadach postępowania dotyczących zapobiegania ciąży, określonych w programie zapobiegania ciąży, a także musi przekazać odpowiednią broszurę edukacyjną dla pacjenta, kartę pacjenta i (lub) narzędzie równoważne według ustaleń z odpowiednimi krajowymi władzami. W porozumieniu z odpowiednimi krajowymi władzami rejestracyjnymi wdrożono program kontrolowanego dostępu obejmujący wykorzystanie kart pacjenta i (lub) równoważnego narzędzia do kontrolowania przepisywania i (lub) wydawania leku oraz zbierania informacji związanych ze wskazaniem, mający na celu monitorowanie wykorzystania produktu leczniczego poza wskazaniami na terenie danego kraju. Najlepiej, jeśli wykonanie testu ciążowego, wypisanie recepty i wydanie leku odbywają się tego samego dnia. Kobietom mogącym zajść w ciążę, pomalidomid powinien zostać wydany w ciągu 7 dni od jego przepisania i wykonaniu testu ciążowego pod nadzorem medycznym. Kobietom mogącym zajść w ciążę można przepisać produkt leczniczy maksymalnie na 4 tygodnie leczenia, zgodnie ze schematami dawkowania stosowanymi w zarejestrowanych wskazaniach (patrz punkt 4.2), natomiast wszystkim pozostałym pacjentom maksymalnie na 12 tygodni leczenia. Hematologiczne zdarzenia niepożądane Najczęściej zgłaszanym hematologicznym działaniem niepożądanym 3. lub 4. stopnia u pacjentów z nawrotowym/opornym szpiczakiem mnogim była neutropenia, a następnie niedokrwistość i trombocytopenia. Pacjentów należy monitorować, czy nie występują u nich hematologiczne reakcje niepożądane, szczególnie neutropenia. Lekarze powinni obserwować, czy nie występują u pacjentów objawy krwawienia, w tym krwawienia z nosa, szczególnie w przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, o których wiadomo, że zwiększają ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.8). Morfologię krwi z rozmazem należy skontrolować na początku leczenia, raz w tygodniu przez 8 pierwszych tygodni leczenia, a następnie raz w miesiącu. Konieczne może być dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2). U pacjentów może być konieczne zastosowanie produktów krwiopochodnych i (lub) czynników wzrostu. Zdarzenia zatorowo-zakrzepowe U pacjentów przyjmujących pomalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem lub w skojarzeniu z deksametazonem wystąpiły żylne zdarzenia zatorowo-zakrzepowe (głównie zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna) oraz tętnicze zdarzenia zakrzepowe (zawał mięśnia sercowego oraz udar mózgu) (patrz punkt 4.8). Pacjenci ze znanymi czynnikami ryzyka choroby zakrzepowozatorowej – w tym z wcześniejszymi epizodami zakrzepicy – powinni być poddani dokładnej obserwacji. Należy podjąć działania mające na celu minimalizację wszystkich modyfikowalnych czynników ryzyka (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia). Zaleca się, aby pacjenci i lekarze zwracali szczególną uwagę na objawy podmiotowe i przedmiotowe choroby zakrzepowo-zatorowej. Należy poinformować pacjentów, aby zgłosili się do lekarza, jeśli zaobserwują objawy takie jak duszność, ból w klatce piersiowej, obrzęk ramienia lub nogi. Zaleca się (jeśli nie jest to przeciwwskazane) leczenie przeciwzakrzepowe (np. kwasem acetylosalicylowym, warfaryną, heparyną lub klopidogrelem), zwłaszcza u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka zakrzepicy. Decyzję dotyczącą zastosowania działań profilaktycznych należy podjąć po dokładnej ocenie czynników ryzyka dla określonego pacjenta. Pacjenci w badaniach klinicznych otrzymywali w ramach prewencji kwas acetylosalicylowy lub inne leczenie przeciwzakrzepowe. Stosowanie czynników wpływających na erytropoezę niesie ryzyko zdarzeń zakrzepowych, w tym zakrzepowo-zatorowych. Z tego względu czynniki wpływające na erytropoezę lub inne leki mogące zwiększać ryzyko zdarzeń zatorowo-zakrzepowych, powinny być stosowane z zachowaniem ostrożności. 11 NL/H/5834/IB/005/G Zaburzenia czynności tarczycy Zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się optymalną kontrolę współistniejących chorób mających wpływ na czynność tarczycy. Zaleca się kontrolowanie czynności tarczycy na początku i podczas leczenia. Neuropatia obwodowa Pacjentów z trwającą neuropatią obwodową ≥ 2. stopnia wykluczono z badań klinicznych pomalidomidu. W przypadku, gdy rozważa się leczenie pomalidomidem takich pacjentów, należy zachować właściwe środki ostrożności. Istotne zaburzenia czynności serca Pacjentów z zaburzeniami czynności serca (zastoinową niewydolnością serca [klasa III lub IV według NYHA]; przebytym w ciągu 12 miesięcy po rozpoczęciu leczenia zawałem mięśnia sercowego, niestabilną lub słabo kontrolowaną dławicą piersiową) wyłączono z badań klinicznych pomalidomidu. Zgłaszano zdarzenia kardiologiczne, w tym przypadki zastoinowej niewydolności serca, obrzęku płuc oraz migotania przedsionków (patrz punkt 4.8), głównie u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą serca lub czynnikami ryzyka ze strony serca. W przypadku, gdy rozważa się leczenie pomalidomidem takich pacjentów, należy zachować właściwe środki ostrożności, w tym okresowe kontrole w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych zdarzeń kardiologicznych. Zespół rozpadu guza Największe ryzyko wystąpienia zespołu rozpadu guza występuje u pacjentów z dużym obciążeniem nowotworem (ang. tumour burden) przed rozpoczęciem leczenia. Tacy pacjenci powinni być dokładnie kontrolowani i należy podjąć u nich odpowiednie środki ostrożności. Drugie pierwotne nowotwory U pacjentów otrzymujących pomalidomid zgłaszano występowanie drugich pierwotnych nowotworów, takich jak rak skóry niebędący czerniakiem (patrz punkt 4.8). Lekarze powinni dokładnie poddawać pacjentów starannej ocenie przed leczeniem i w jego trakcie, stosując standardowe badania przesiewowe pod kątem występowania drugich pierwotnych nowotworów złośliwych i rozpoczynać leczenie zgodnie ze wskazaniami. Reakcje alergiczne i ciężkie reakcje skórne W związku ze stosowaniem pomalidomidu zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznej oraz ciężkich reakcji dermatologicznych, w tym SJS, TEN oraz DRESS (patrz punkt 4.8). Pacjentom należy udzielić porady w zakresie przedmiotowych i podmiotowych objawów tych reakcji oraz poinformować ich o konieczności natychmiastowego zwrócenia się o pomoc medyczną w przypadku wystąpienia tych objawów. Należy zakończyć stosowanie pomalidomidu w przypadku wystąpienia wysypki złuszczającej lub pęcherzowej lub w przypadku podejrzenia SJS, TEN lub DRESS i nie należy wznawiać leczenia po ustąpieniu tych reakcji. Pacjentów z ciężkimi reakcjami alergicznymi związanymi ze stosowaniem talidomidu lub lenalidomidu w wywiadzie wykluczono z badań klinicznych. U pacjentów tych może występować zwiększone ryzyko reakcji nadwrażliwości i nie powinni oni przyjmować pomalidomidu. Należy rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia pomalidomidem w przypadku wystąpienia wysypki skórnej stopnia 2.-3. Należy trwale zakończyć leczenie pomalidomidem w przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego i reakcji anafilaktycznej. Zawroty głowy i splątanie Zgłaszano występowanie zawrotów głowy i splątania u pacjentów stosujących pomalidomid. Pacjenci muszą unikać sytuacji, w których problemem mogą być zawroty głowy lub splątanie. Pacjenci nie 12 NL/H/5834/IB/005/G powinni przyjmować bez uprzedniej konsultacji z lekarzem innych produktów leczniczych, które mogą powodować zawroty głowy lub splątanie. Śródmiąższowa choroba płuc Podczas leczenia pomalidomidem obserwowano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (ILD, ang. interstitial lung disease) oraz schorzeń pokrewnych, w tym zapalenia płuc. Należy przeprowadzić staranną diagnostykę pacjentów z ostrym początkiem lub niewyjaśnionym pogorszeniem objawów ze strony płuc w celu wykluczenia ILD. Leczenie pomalidomidem należy przerwać do czasu zbadania tych objawów. W przypadku potwierdzenia śródmiąższowej choroby płuc należy rozpocząć odpowiednie leczenie. Leczenie pomalidomidem można wznowić wyłącznie po starannej ocenie korzyści i ryzyka. Zaburzenia wątroby U pacjentów leczonych pomalidomidem obserwowano znacząco zwiększone stężenie aminotransferazy alaninowej oraz stężenie bilirubiny (patrz punkt 4.8). Odnotowano również przypadki zapalenia wątroby skutkujące zakończeniem leczenia pomalidomidem. Zaleca się regularne kontrolowanie czynności wątroby przez pierwsze 6 miesięcy leczenia pomalidomidem, a następnie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Zakażenia U pacjentów przyjmujących pomalidomid w skojarzeniu z deksametazonem, którzy byli w przeszłości zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), rzadko zgłaszano reaktywację zapalenia wątroby typu B. W niektórych przypadkach prowadziło to do ostrej niewydolności wątroby, co skutkowało zakończeniem leczenia pomalidomidem. Przed rozpoczęciem leczenia pomalidomidem należy wykonać badanie w kierunku nosicielstwa wirusa zapalenia wątroby typu B. W przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem zakażenia HBV zaleca się konsultację z lekarzem doświadczonym w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B. Należy zachować środki ostrożności, jeśli pomalidomid w skojarzeniu z deksametazonem jest stosowany u pacjentów zakażonych w przeszłości HBV, w tym u pacjentów HBc dodatnich, ale HBsAg negatywnych. Tacy pacjenci powinni być poddani dokładnej obserwacji w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia HBV przez cały okres leczenia. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PWL) W związku ze stosowaniem pomalidomidu zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii, w tym również przypadki śmiertelne. PWL była zgłaszana od kilku miesięcy do kilku lat po rozpoczęciu leczenia pomalidomidem. Przypadki te zwykle zgłaszano u pacjentów przyjmujących jednocześnie deksametazon lub wcześniej leczonych inną chemioterapią immunosupresyjną. Lekarze powinni monitorować pacjentów w regularnych odstępach czasu, a także uwzględnić PWL w diagnostyce różnicowej u osób z nowymi lub nasilającymi się objawami neurologicznymi oraz objawami kognitywnymi lub behawioralnymi. Lekarze powinni również doradzić pacjentom, aby poinformowali oni swoich partnerów lub opiekunów o tym, że są w trakcie leczenia, ponieważ osoby trzecie mogą zauważyć objawy, których pacjent nie jest świadomy. Ocena PWL powinna opierać się na badaniu neurologicznym, obrazowaniu mózgu metodą rezonansu magnetycznego i analizie płynu mózgowo-rdzeniowego pod kątem DNA wirusa JC (JCV) za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) lub biopsji mózgu z badaniem w kierunku JCV. Ujemny wynik badania PCR w kierunku JCV nie wyklucza PWL. Dodatkowa obserwacja i badania mogą być uzasadnione, jeśli nie można ustalić innego rozpoznania. Jeśli zachodzi podejrzenie PWL, należy wstrzymać dalsze podawanie leku do momentu jej wykluczenia. Jeśli badanie potwierdza PWL, podawanie pomalidomidu musi zostać natychmiast zakończone. 13 NL/H/5834/IB/005/G Zawartość sodu Produkt leczniczy Pomalidomide Sandoz zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ pomalidomidu na inne produkty lecznicze Nie przewiduje się, aby pomalidomid podawany jednocześnie z substratami izoenzymów cytochromu P450 lub transporterów powodował istotne klinicznie interakcje farmakokinetyczne spowodowane hamowaniem bądź indukowaniem tych izoenzymów lub hamowaniem transporterów. Prawdopodobieństwo wystąpienia takich interakcji, w tym możliwy wpływ pomalidomidu na farmakokinetykę złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych nie zostało ocenione klinicznie (patrz punkt 4.4 „Teratogenność”). Wpływ innych produktów leczniczych na pomalidomid Pomalidomid jest częściowo metabolizowany przez CYP1A2 i CYP3A4/5. Jest on również substratem dla glikoproteiny P. Jednoczesne podawanie pomalidomidu z ketokonazolem - silnym inhibitorem CYP3A4/5 i glikoproteiny P lub karbamazepiną - silnym induktorem CYP3A4/5, nie miało istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na pomalidomid. Jednoczesne stosowanie fluwoksaminy - silnego inhibitora CYP1A2 z pomalidomidem w obecności ketokonazolu, zwiększało średnią ekspozycję na pomalidomid o 107% z 90% przedziałem ufności [91% do 124%] w porównaniu do stosowania pomalidomidu z ketokonazolem. W drugim badaniu, oceniającym wyłącznie wpływ inhibitora CYP1A2 na metabolizm, jednoczesne podawanie samej fluwoksaminy z pomalidomidem, zwiększało średnią ekspozycję na pomalidomid o 125% z 90% przedziałem ufności [98% do 157%] w porównaniu do podawania samego pomalidomidu. Jeśli z pomalidomidem podawane są silne inhibitory CYP1A2 (np. cyprofloksacyna, enoksacyna i fluwoksamina), należy zmniejszyć dawkę pomalidomidu o 50%. Deksametazon U pacjentów ze szpiczakiem mnogim podawanie wielokrotnie pomalidomidu w dawce do 4 mg jednocześnie z 20 mg do 40 mg deksametazonu (słabego do umiarkowanego induktora kilku izoenzymów CYP, w tym CYP3A), nie miało - w porównaniu do pomalidomidu w monoterapii - wpływu na farmakokinetykę pomalidomidu. Wpływ deksametazonu na warfarynę nie jest znany. W trakcie leczenia zalecane jest ścisłe monitorowanie stężenia warfaryny. #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety mogące zajść w ciążę / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety mogące zajść w ciążę muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Jeśli w trakcie leczenia pomalidomidem kobieta zajdzie w ciążę, leczenie musi zostać zakończone, a pacjentkę należy skierować do specjalisty doświadczonego w teratologii, w celu przeprowadzenia oceny i uzyskania odpowiedniej porady. Jeśli partnerka mężczyzny leczonego pomalidomidem zajdzie w ciążę, zaleca się skierowanie jej do lekarza specjalizującego się lub mającego doświadczenie w teratologii, w celu przeprowadzenia oceny i uzyskania porady. Pomalidomid jest obecny w spermie ludzkiej. W ramach środków ostrożności wszyscy pacjenci płci męskiej stosujący pomalidomid muszą używać prezerwatyw podczas całego okresu leczenia, podczas przerwy w podawaniu leku i przez 7 dni po zakończeniu leczenia, jeśli partnerka jest w ciąży lub może zajść w ciążę i nie stosuje antykoncepcji (patrz punkty 4.3 i 4.4). 14 NL/H/5834/IB/005/G Ciąża Należy spodziewać się działania teratogennego pomalidomidu u ludzi. Stosowanie pomalidomidu w okresie ciąży oraz u kobiet mogących zajść w ciążę jest przeciwwskazane, chyba że spełnione są wszystkie warunki programu zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo czy pomalidomid przenika do mleka ludzkiego. Pomalidomid wykryto w mleku karmiących samic szczura, którym wcześniej go podano. Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych pomalidomidu u karmionego piersią niemowlęcia, należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią, czy podawanie produktu leczniczego, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Stwierdzono, że pomalidomid ma negatywny wpływ na płodność, jak również wykazuje działanie teratogenne u zwierząt. Pomalidomid podany ciężarnym samicom królika przenikał przez łożysko i był obecny w krwi płodu (patrz punkt 5.3). #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pomalidomid wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas stosowania pomalidomidu zgłaszano zmęczenie, zmniejszony poziom świadomości, splątanie i zawroty głowy. Należy pouczyć pacjentów, aby w przypadku wystąpienia tych objawów w trakcie leczenia pomalidomidem, nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn lub nie wykonywali żadnych niebezpiecznych czynności. #### 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Pomalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem Najczęściej zgłaszanymi zaburzeniami krwi i układu chłonnego były neutropenia (54,0%), trombocytopenia (39,9%) i niedokrwistość (32,0%). Do innych najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: neuropatia obwodowa czuciowa (48,2%), zmęczenie (38,8%), biegunka (38,1%), zaparcia (38,1%) i obrzęk obwodowy (36,3%). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi 3. lub 4. stopnia były zaburzenia krwi i układu chłonnego, w tym neutropenia (47,1%), trombocytopenia (28,1%) i niedokrwistość (15,1%). Najczęściej zgłaszanym ciężkim działaniem niepożądanym było zapalenie płuc (12,2%). Do innych zgłaszanych ciężkich działań niepożądanych należały: gorączka (4,3%), zakażenie dolnych dróg oddechowych (3,6%), grypa (3,6%), zatorowość płucna (3,2%), migotanie przedsionków (3,2%) i ostra niewydolność nerek (2,9%). Pomalidomid w skojarzeniu z deksametazonem Najczęściej zgłaszanymi w badaniach klinicznych działaniami niepożądanymi były zaburzenia krwi oraz układu chłonnego, w tym niedokrwistość (45,7%), neutropenia (45,3%) oraz trombocytopenia (27%); zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania, w tym zmęczenie (28,3%), gorączka (21%), obrzęk obwodowy (13%); zakażenia i zarażenia pasożytnicze, w tym zapalenie płuc (10,7%). Działania niepożądane dotyczące neuropatii obwodowej zgłoszono u 12,3% pacjentów, natomiast żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u 3,3% pacjentów. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi 3. lub 4. stopnia były zaburzenia krwi i układu chłonnego, w tym neutropenia (41,7%), niedokrwistość (27%) i trombocytopenia (20,7%); zakażenia i zarażenia pasożytnicze, w tym zapalenie płuc (9%); zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania, w tym zmęczenie (4,7%), gorączka (3%) oraz obrzęk obwodowy (1,3%). Najczęściej zgłaszanym ciężkim działaniem niepożądanym było zapalenie płuc (9.3%). Inne zgłaszane ciężkie działania niepożądane obejmowały gorączkę neutropeniczną (4%), neutropenię (2,0%), trombocytopenię (1,7%) oraz przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (1,7%). Działania niepożądane występowały częściej w trakcie pierwszych 2 cykli leczenia pomalidomidem. 15 NL/H/5834/IB/005/G Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych pomalidomidem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem, pomalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem oraz na podstawie obserwacji po wprowadzeniu pomalidomidu do obrotu wymieniono w Tabeli 7., według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania wszystkich działań niepożądanych oraz działań niepożądanych 3. lub 4. stopnia. Częstości działań niepożądanych zdefiniowano zgodnie z aktualnymi wytycznymi jako następujące: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 4 Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Leczenie skojarzone Pomalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem Pomalidomid w skojarzeniu z deksametazonem Klasyfikacja układów i narządów / Zalecana terminologia Wszystkie działania niepożądane Działania niepożądane 3.-4. stopnia Wszystkie działania niepożądane Działania niepożądane 3.-4. stopnia Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie płuc Bardzo często Bardzo często - - Zapalenie płuc (zakażenia bakteryjne, wirusowe oraz grzybicze, w tym zakażenia oportunistyczne) - - Bardzo często Często Zapalenie oskrzeli Bardzo często Często Często Niezbyt często Zakażenie górnych dróg oddechowych Bardzo często Często Często Często Wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych Bardzo często - - - Posocznica Często Często - - Wstrząs septyczny Często Często - - Posocznica neutropeniczna - - Często Często Zapalenie jelita grubego wywołane przez Clostridium difficile Często Często - - Bronchopneumonia - - Często Często Zakażenie dróg oddechowych Często Często Często Często Zakażenie dolnych dróg oddechowych Często Często - - Zakażenie płuc Często Niezbyt często - - Grypa Bardzo często Często - - Zapalenie oskrzelików Często Często - - Zakażenie dróg moczowych Bardzo często Często - - Zapalenie nosogardzieli - - Często - Półpasiec - - Często Niezbyt często Reaktywacja zapalenia wątroby typu B - - Częstość nieznana* Częstość nieznana* Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Rak podstawnokomórkowy Często Niezbyt często - - Rak podstawnokomórkowy skóry - - Niezbyt często Niezbyt często Rak płaskonabłonkowy skóry - - Niezbyt często Niezbyt często Zaburzenia krwi i układu chłonnego Neutropenia Bardzo często Bardzo często Bardzo często Bardzo często Trombocytopenia Bardzo często Bardzo często Bardzo często Bardzo często Leukopenia Bardzo często Często Bardzo często Często Niedokrwistość Bardzo często Bardzo często Bardzo często Bardzo często Gorączka neutropeniczna Często Często Często Często 16 NL/H/5834/IB/005/G Limfopenia Często Często - - Leczenie skojarzone Pomalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem Pomalidomid w skojarzeniu z deksametazonem Klasyfikacja układów i narządów / Zalecana terminologia Wszystkie działania niepożądane Działania niepożądane 3.-4. stopnia Wszystkie działania niepożądane Działania niepożądane 3.-4. stopnia Pancytopenia - - Często* Często* Zaburzenia układu immunologicznego Obrzęk naczynioruchowy - - Często* Niezbyt często* Pokrzywka - - Często* Niezbyt często* Reakcja anafilaktyczna Częstość nieznana* Częstość nieznana* - - Odrzucenie przeszczepu narządu miąższowego Częstość nieznana* - - - Zaburzenia endokrynologiczne Niedoczynność tarczycy Niezbyt często* - - - Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hipokaliemia Bardzo często Często - - Hiperglikemia Bardzo często Często - - Hipomagnezemia Często Często - - Hipokalcemia Często Często - - Hipofosfatemia Często Często - - Hiperkaliemia Często Często Często Często Hiperkalcemia Często Często - - Hiponatremia - - Często Często Zmniejszony apetyt - - Bardzo często Niezbyt często Hiperurykemia - - Często* Często* Zespół rozpadu guza - - Niezbyt często* Niezbyt często* Zaburzenia psychiczne Bezsenność Bardzo często Często - - Depresja Często Często - - Splątanie - - Często Często Zaburzenia układu nerwowego Neuropatia obwodowa czuciowa Bardzo często Często Często Niezbyt często Zawroty głowy Bardzo często Niezbyt często Często Niezbyt często Drżenie Bardzo często Niezbyt często Często Niezbyt często Omdlenie Często Często - - Neuropatia obwodowa czuciowo-ruchowa Często Często - - Parestezje Często - - - Zaburzenia smaku Często - - - Zmniejszony poziom świadomości - - Często Często Krwotok wewnątrzczaszkowy - - Często* Niezbyt często* Udar mózgu - - Niezbyt często* Niezbyt często* Zaburzenia oka Zaćma Często Często - - Zaburzenia ucha i błędnika Zawroty głowy (pochodzenia obwodowego) - - Często Często Zaburzenia serca Migotanie przedsionków Bardzo często Często Często* Często* Niewydolność serca - - Często* Często* Zawał mięśnia sercowego - - Często* Niezbyt często* Zaburzenia naczyniowe Zakrzepica żył głębokich Często Niezbyt często Często Niezbyt często Niedociśnienie tętnicze Często Często - - Nadciśnienie tętnicze Często Często - - 17 NL/H/5834/IB/005/G Leczenie skojarzone Pomalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem Pomalidomid w skojarzeniu z deksametazonem Klasyfikacja układów i narządów / Zalecana terminologia Wszystkie działania niepożądane Działania niepożądane 3.-4. stopnia Wszystkie działania niepożądane Działania niepożądane 3.-4. stopnia Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Duszność Bardzo często Często Bardzo często Często Kaszel Bardzo często - Bardzo często Niezbyt często Zatorowość płucna Często Często Często Niezbyt często Krwawienie z nosa - - Często* Niezbyt często* Śródmiąższowa choroba płuc - - Często* Niezbyt często* Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka Bardzo często Często Bardzo często Często Wymioty Bardzo często Często Często Często Nudności Bardzo często Niezbyt często Bardzo często Niezbyt często Zaparcie Bardzo często Często Bardzo często Często Ból brzucha Bardzo często Często - - Ból nadbrzusza Często Niezbyt często - - Zapalenie jamy ustnej Często Niezbyt często - - Suchość w jamie ustnej Często - - - Wzdęcie jamy brzusznej Często Niezbyt często - - Krwawienie z przewodu pokarmowego - - Często Niezbyt często Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Hiperbilirubinemia - - Niezbyt często Niezbyt często Zapalenie wątroby - - Niezbyt często* - Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Bardzo często Często Często Często Świąd - - Często - Wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi - - Częstość nieznana* Częstość nieznana* Toksyczna rozpływna martwica naskórka - - Częstość nieznana* Częstość nieznana* Zespół Stevensa-Johnsona - - Częstość nieznana* Częstość nieznana* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Osłabienie mięśni Bardzo często Często - - Ból pleców Bardzo często Często - - Ból kości Często Niezbyt często Bardzo często Często Skurcze mięśni Bardzo często - Bardzo często Niezbyt często Zaburzenia nerek i dróg moczowych Ostre uszkodzenie nerek Często Często - - Przewlekłe uszkodzenie nerek Często Często - - Zatrzymanie moczu Często Często Często Niezbyt często Zaburzenie czynności nerek - - Często Często Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Ból w obrębie miednicy Często Często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zmęczenie Bardzo często Często Bardzo często Często Gorączka Bardzo często Często Bardzo często Często Obrzęk obwodowy Bardzo często Często Bardzo często Często Ból w klatce piersiowej pochodzenia pozasercowego Często Często - - Obrzęk Często Często - - 18 NL/H/5834/IB/005/G Leczenie skojarzone Pomalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem Pomalidomid w skojarzeniu z deksametazonem Klasyfikacja układów i narządów / Zalecana terminologia Wszystkie działania niepożądane Działania niepożądane 3.-4. stopnia Wszystkie działania niepożądane Działania niepożądane 3.-4. stopnia Badania diagnostyczne Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej Często Często Często Często Zmniejszenie masy ciała Często Często - - Zmniejszona liczba neutrofili - - Często Często Zmniejszona liczba białych krwinek - - Często Często Zmniejszona liczba płytek krwi - - Często Często Zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi - - Często* Niezbyt często* Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Upadek Często Często - - * Zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych Dane dotyczące częstości występowania pochodzą z badań klinicznych z udziałem pacjentów leczonych pomalidomidem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem (Pom+Btz+Dex) lub z deksametazonem (Pom+Dex). Teratogenność Pomalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu. Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym u ludzi, która powoduje ciężkie, zagrażające życiu wady wrodzone. Stwierdzono, że pomalidomid po podaniu w głównym okresie organogenezy działa teratogennie zarówno u szczurów jak i u królików (patrz punkty 4.6 i 5.3). W przypadku stosowania pomalidomidu w okresie ciąży można spodziewać się wystąpienia działania teratogennego pomalidomidu u ludzi (patrz punkt 4.4). Neutropenia i trombocytopenia Neutropenia występowała u maksymalnie 54,0% pacjentów (Pom+Btz+Dex) (stopnia 3. lub 4. u 47,1% (Pom+Btz+Dex)). Neutropenia prowadziła do zakończenia leczenia pomalidomidem u 0,7% pacjentów i rzadko była ciężka. Gorączkę neutropeniczną zgłaszano u 3,2% (Pom+Btz+Dex) i 6,7% (Pom+Dex) pacjentów i miała ona ciężkie nasilenie u 1,8% (Pom+Btz+Dex) i 4,0% (Pom+Dex) pacjentów (patrz punkty 4.2 i 4.4). Trombocytopenia występowała u 39,9% (Pom+Btz+Dex) i 27,0% (Pom+Dex) pacjentów. Trombocytopenia była 3. lub 4. stopnia u 28,1% (Pom+Btz+Dex) i 20,7% (Pom+Dex) pacjentów, prowadziła do zakończenia leczenia pomalidomidem u 0,7% (Pom+Btz+Dex) i 0,7% (Pom+Dex) pacjentów i była ciężka u 0,7% (Pom+Btz+Dex) i 1,7% (Pom+Dex) pacjentów (patrz punkty 4.2 i 4.4). Neutropenia i trombocytopenia występowały częściej w trakcie pierwszych 2 cykli leczenia pomalidomidem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem lub z deksametazonem. Zakażenia Zakażenia były najczęstszymi niehematologicznymi objawami toksyczności. Zakażenie wystąpiło u 83,1% (Pom+Btz+Dex) i 55,0% (Pom+ Dex) pacjentów (stopnia 3. lub 4. u 34,9% (Pom+Btz+Dex) i 24,0% (Pom+ Dex)). Zakażenie górnych dróg oddechowych i zapalenie płuc były najczęściej występującymi zakażeniami. Zakażenia ze skutkiem śmiertelnym (5. stopnia) 19 NL/H/5834/IB/005/G wystąpiły u 4,0% (Pom+Btz+Dex) i 2,7% (Pom+ Dex) pacjentów. Zakażenia prowadziły do zakończenia leczenia pomalidomidem u 3,6% (Pom+Btz+Dex) i 2,0% (Pom+ Dex) pacjentów. Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe Wszystkim pacjentom uczestniczącym w badaniach klinicznych obowiązkowo podawano zapobiegawczo kwas acetylosalicylowy (oraz inne przeciwzakrzepowe produkty lecznicze u pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka). Zaleca się leczenie przeciwzakrzepowe, o ile nie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.4) Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) wystąpiła u 12,2% (Pom+Btz+Dex) i 3,3% (Pom+Dex) pacjentów (stopnia 3. lub 4. u 5,8% (Pom+Btz+Dex) i 1,3% (Pom+ Dex)). ŻChZZ określono jako ciężką u 4,7% (Pom+Btz+Dex) i 1,7% (Pom+ Dex) pacjentów. Nie zgłoszono żadnych działań ze skutkiem śmiertelnym, a wystąpienie ŻChZZ wiązało się z zakończeniem leczenia pomalidomidem u maksymalnie 2,2% (Pom+Btz+Dex) pacjentów. Neuropatia obwodowa — pomalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem Pacjentów z aktualnie trwającą neuropatią obwodową ≥ 2. stopnia z występowaniem bólu w ciągu 14 dni poprzedzających randomizację wykluczono z badań klinicznych. Neuropatia obwodowa wystąpiła u 55,4% pacjentów (stopnia 3. u 10,8%; stopnia 4. u 0,7%). Częstość występowania skorygowana względem ekspozycji była porównywalna we wszystkich leczonych grupach. W przybliżeniu u 30% pacjentów doświadczających neuropatii obwodowej stwierdzono na początku badania występowanie neuropatii w wywiadzie. Neuropatia obwodowa prowadziła do zakończenia leczenia bortezomibem u około 14,4%, pomalidomidem u 1,8% i deksametazonem u 1,8% w grupie pacjentów otrzymujących Pom+Btz+Dex i 8,9% w grupie pacjentów otrzymujących Btz+Dex. Neuropatia obwodowa — pomalidomid w skojarzeniu z deksametazonem Pacjentów z aktualnie trwającą neuropatią obwodową ≥ 2. stopnia wykluczono z badań klinicznych. Neuropatia obwodowa wystąpiła u 12,3% pacjentów (stopnia 3. lub 4. u 1,0%). Żaden z przypadków neuropatii obwodowej nie został uznany za ciężki, a neuropatia obwodowa prowadziła do zakończenia leczenia u 0,3% pacjentów (patrz punkt 4.4). Krwawienia Zgłaszano występowanie zaburzeń krwotocznych u pacjentów stosujących pomalidomid, zwłaszcza u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zwiększających skłonność do krwawień. Zdarzenia krwotoczne obejmowały krwawienie z nosa, krwotok wewnątrzczaszkowy oraz krwawienie z przewodu pokarmowego. Reakcje alergiczne i ciężkie reakcje skórne W związku ze stosowaniem pomalidomidu zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznej oraz ciężkich reakcji skórnych, w tym SJS, TEN oraz DRESS. U pacjentów, u których w przeszłości wystąpiła ciężka wysypka związana z leczeniem lenalidomidem lub talidomidem, nie należy stosować pomalidomidu (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Działania niepożądane zgłaszane u dzieci i młodzieży (w wieku od 4. do 18. lat), u których doszło do nawrotu albo progresji guza mózgu, były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania pomalidomidu u pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, PL-02 222, Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 20 NL/H/5834/IB/005/G Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie W badaniach, w których pomalidomid podawano w dawce pojedynczej 50 mg zdrowym ochotnikom nie zgłaszano ciężkich działań niepożądanych w związku z przedawkowaniem. W badaniach, w których pacjentom ze szpiczakiem mnogim podawano wielokrotnie dawki do 10 mg na dobę, nie zgłaszano ciężkich działań niepożądanych w związku z przedawkowaniem. Toksycznością ograniczającą dawkę była mielosupresja. Badania wykazały, że pomalidomid był usuwany przez hemodializę. W przypadku przedawkowania zaleca się leczenie podtrzymujące. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AX06 Mechanizm działania Pomalidomid wykazuje bezpośrednie działanie przeciwnowotworowe wobec szpiczaka, działanie immunomodulujące oraz hamuje wspomaganie wzrostu komórek nowotworowych szpiczaka mnogiego przez komórki zrębu. Pomalidomid hamuje w szczególności proliferację i indukuje apoptozę nowotworowych komórek hematopoetycznych. Ponadto, pomalidomid hamuje proliferację linii komórkowych szpiczaka mnogiego opornych na lenalidomid i wykazuje działanie synergistyczne z deksametazonem w indukowaniu apoptozy komórek guza, zarówno wobec linii komórkowych wrażliwych na lenalidomid, jak i linii komórkowych opornych na lenalidomid. Pomalidomid zwiększa odporność komórkową zależną od limfocytów T i komórek NK (ang. Natural Killer) oraz hamuje wytwarzanie cytokin prozapalnych (np. TNF-α i IL-6) przez monocyty. Pomalidomid również hamuje angiogenezę przez hamowanie migracji i adhezji komórek śródbłonka. Pomalidomid wiąże się bezpośrednio z białkiem o nazwie cereblon (CRBN), stanowiącym część kompleksu ligazy E3, w skład, którego wchodzą białko wiążące uszkodzony kwas dezoksyrybonukleinowy (DNA) 1 (ang. DDB1 — Deoxyribonucleic acid Damage-Binding protein 1), kulina 4 (ang. CUL4 — Cullin 4) oraz regulator kulin-1 (Roc1) i może hamować autoubikwitynację białka CRBN w kompleksie. Ligazy ubikwitynowe E3 odpowiadają za poliubikwitynację różnorodnych białek substratowych, co może częściowo wyjaśniać plejotropowe efekty komórkowe obserwowane w przypadku leczenia pomalidomidem. W obecności pomalidomidu w warunkach in vitro białka substratowe Aiolos i Ikaros są poddane ubikwitynacji i w konsekwencji degradacji, co prowadzi do bezpośrednich działań cytotoksycznych i immunomodulacyjnych. W warunkach in vivo leczenie pomalidomidem prowadziło do zmniejszenia stężenia białka Ikaros u pacjentów z nawrotowym, opornym na lenalidomid szpiczakiem mnogim. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Pomalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania pomalidomidu w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem w małej dawce (Pom + Btz + LD-Dex) porównywano z bortezomibem i deksametazonem w małej dawce (Btz + LD-Dex) w wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu klinicznym III fazy (badanie CC-4047-MM-007) u dorosłych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, leczonych uprzednio co najmniej jednym schematem leczenia obejmującym lenalidomid, u których wystąpiła progresja choroby w trakcie lub po zakończeniu ostatniego leczenia. W sumie 559 21 NL/H/5834/IB/005/G pacjentów zostało włączonych do badania i poddanych randomizacji: 281 w grupie Pom + Btz + LDDex i 278 w grupie Btz + LD-Dex. Mężczyźni stanowili 54% pacjentów, a mediana wieku całej populacji wynosiła 68 lat (min, max: 27; 89 lat). W przybliżeniu 70% pacjentów było opornych na lenalidomid (71,2% w grupie Pom + Btz + LD-Dex, 68,7% w grupie Btz + LD-Dex). W przybliżeniu u 40% pacjentów występował pierwszy nawrót, a około 73% pacjentów otrzymywało bortezomib jako uprzednie leczenie. Pacjentom w grupie Pom + Btz + LD-Dex podawano doustnie 4 mg pomalidomidu od 1. do 14. dnia każdego 21-dniowego cyklu. Bortezomib (1,3 mg/m2 pc./dawkę) podawano pacjentom w obu grupach badanych w dniach 1, 4, 8 i 11 każdego 21-dniowego cyklu w cyklach od 1. do 8. oraz w dniach 1 i 8 każdego 21-dniowego cyklu począwszy od cyklu 9. Deksametazon w małej dawce (20 mg/dobę [osoby w wieku ≤75 lat] lub 10 mg/dobę [osoby w wieku >75 lat]) podawano pacjentom w obu grupach badanych w dniach 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 i 12 każdego 21-dniowego cyklu w cyklach od 1. do 8. oraz w dniach 1, 2, 8 i 9 każdego 21-dniowego cyklu począwszy od cyklu 9. Zależnie od potrzeb zmniejszano dawkę i czasowo przerywano lub wstrzymywano leczenie w celu opanowania objawów toksyczności (patrz punkt 4.2). Głównym punktem końcowym oceny skuteczności był czas przeżycia wolny od progresji (ang. PFS — Progression Free Survival) według kryteriów IMWG (ang. International Myeloma Working Group) określany przez niezależną komisję oceniającą odpowiedź na leczenie (ang. IRAC — Independent Response Adjudication Committee) w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ang. ITT — Intention to Treat). Po okresie obserwacji o medianie równej 15,9 miesiąca mediana PFS wynosiła 11,20 miesiąca (95% CI: 9,66; 13,73) w grupie Pom + Btz + LD-Dex. W grupie Btz + LDDex mediana PFS wynosiła 7,1 miesiąca (95% CI: 5,88; 8,48). Podsumowanie ogólnych danych dotyczących skuteczności przedstawiono w Tabeli 8. dla 26 października 2017 r. jako daty odcięcia zbierania danych. Krzywą Kaplana-Meiera dla PFS w populacji ITT przedstawiono na Rycinie 1. Tabela 5 Podsumowanie ogólnych danych dotyczących skuteczności Pom + Btz + LD-Dex (N=281) Btz + LD-Dex (N=278) PFS (miesiące) Medianaa czasu (95% CI)b 11,20 (9,66; 13,73) 7,10 (5,88; 8,48) HRc (95% CI), wartość pd 0,61 (0,49; 0,77), <0,0001 ORR, n (%) 82,2% 50,0% sCR 9 (3,2) 2 (0,7) CR 35 (12,5) 9 (3,2) VGPR 104 (37,0) 40 (14,4) PR 83 (29,5) 88 (31,7) OR (95% CI)e, wartość pf 5,02 (3,35; 7,52), <0,001 DoR (miesiące) Medianaa czasu (95% CI)b 13,7 (10,94; 18,10) 10,94 (8,11; 14,78) HRc (95% CI) 0,76 (0,56; 1,02) Btz = bortezomib; CI = przedział ufności (ang. Confidence Interval); CR = odpowiedź całkowita (ang. Complete Response); DoR = czas trwania odpowiedzi (ang. Duration of Response); HR = współczynnik ryzyka (ang. Hazard Ratio); LD-Dex = deksametazon w małej dawce (ang. Low-Dose Dexamethasone); OR = iloraz szans (ang. Odds Ratio); ORR = ogólny odsetek odpowiedzi (ang. Overall Response Rate); PFS = czas przeżycia wolny od progresji choroby (ang. Progression Free Survival); POM = pomalidomid; PR = odpowiedź częściowa (ang. Partial Response); sCR = odpowiedź całkowita „rygorystyczna” (ang. stringent Complete Response); VGPR = bardzo dobra odpowiedź częściowa (ang. Very Good Partial Response). a Mediana w oparciu o estymację Kaplana-Meiera. b 95% CI dla mediany. c W oparciu o model proporcjonalnego ryzyka Coxa. d Wartość p w oparciu o stratyfikowany test log-rank. e Iloraz szans dotyczy stosunku Pom + Btz + LD-Dex:Btz + LD-Dex. 22 NL/H/5834/IB/005/G f Wartość p w oparciu o test CMH, stratyfikowany według wieku (≤75 w porównaniu z >75 lat), liczby uprzednio stosowanych schematów leczenia przeciwszpiczakowego (1 w porównaniu z >1) oraz stężenia beta-2-mikroglubuliny w czasie badań przesiewowych (< 3,5 mg/L w porównaniu z ≥3,5 mg/L; ≤5,5 mg/L w porównaniu z >5,5 mg/L). Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 8,8 miesiąca (12 cykli leczenia) w grupie Pom + Btz + LDDex i 4,9 miesiąca (7 cykli leczenia) w grupie Btz + LD-Dex. Przewaga w zakresie PFS była wyraźniejsza u pacjentów, którzy uprzednio otrzymywali tylko jeden rzut leczenia. U pacjentów, którzy otrzymywali uprzednio 1 rzut leczenia przeciwszpiczakowego mediana PFS wynosiła 20,73 miesiąca (95% CI: 15,11; 27,99) w grupie Pom + Btz + LD-Dex oraz 11,63 miesiąca (95% CI: 7,52; 15,74) w grupie Btz + LD-Dex. Zaobserwowano zmniejszenie ryzyka o 46% w przypadku schematu leczenia Pom + Btz + LD-Dex (HR = 0,54, 95% CI: 0,36; 0,82). Rycina 1 Czas wolny od progresji na podstawie oceny odpowiedzi na leczenie przeprowadzonej przez IRAC w oparciu o kryteria IMWG (stratyfikowany test log-rank) (populacja ITT) Punkt odcięcia zbierania danych: 26 października 2017 r. Na podstawie wyników końcowej analizy czasu całkowitego przeżycia (ang. OS — Overall Survival), na podstawie danych odciętych w dniu 13 maja 2022 (mediana okresu obserwacji wynosząca 64,5 miesiąca), mediana OS estymowana metodą Kaplana-Meiera wyniosła 35,6 miesiąca w grupie Pom + Btz + LD-Dex i 31,6 miesiąca w grupie Btz + LD-Dex (HR = 0,94, 95% CI: -0,77; 1,15) przy ogólnej częstości występowania zdarzeń 70,0%. Analiza końcowa OS nie była skorygowana pod względem kolejnych otrzymywanych terapii. Pomalidomid w skojarzeniu z deksametazonem Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania pomalidomidu w skojarzeniu z deksametazonem oceniono w wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu klinicznym fazy III (badanie CC-4047- MM-003), w którym porównywano leczenie pomalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem w małej dawce (Pom+LD-Dex) z leczeniem dużymi dawkami samego deksametazonu (HD-Dex) u dorosłych pacjentów z nawrotowym i opornym szpiczakiem mnogim, leczonych uprzednio co najmniej dwoma schematami, w tym lenalidomidem i bortezomibem, z progresją choroby w ostatnim leczeniu. Do badania włączono łącznie 455 pacjentów: 302 w grupie Pom+LD-Dex i 153 w ramieniu HD-Dex. Większość pacjentów stanowili mężczyźni (59%) rasy kaukaskiej (79%); mediana wieku dla całkowitej populacji wynosiła 64 lata (min; max: 35; 87 lat). 23 NL/H/5834/IB/005/G Pacjentom w grupie Pom+LD-Dex podawano doustnie 4 mg pomalidomidu w dniach 1 do 21 dnia każdego 28-dniowego cyklu. W grupie LD-Dex (40 mg) podawano raz na dobę w dniach 1, 8, 15 i 22 z 28-dniowego cyklu. W przypadku grupy HD-Dex, deksametazon (40 mg) podawano raz na dobę w dniach od 1 do 4, od 9 do 12 i od 17 do 20 dnia, 28-dniowego cyklu. Pacjenci w wieku >75 lat rozpoczynali leczenie od dawki deksametazonu 20 mg. Leczenie kontynuowano do wystąpienia u pacjentów progresji choroby. Głównym punktem końcowym oceny skuteczności był czas przeżycia wolny od progresji choroby według kryteriów IMWG (International Myeloma Working Group). W populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ang. Intention to Treat, ITT), mediana czasu PFS określana przez niezależną komisję oceniającą odpowiedź na leczenie (ang. IRAC — Independent Response Adjudication Committee) na podstawie kryteriów IMWG wynosiła 15,7 tygodnia (95% CI: 13,0; 20,1) w grupie Pom + LD-Dex; szacowany 26-tygodniowy wskaźnik przeżycia wolnego od zdarzeń wynosił 35,99% (±3,46%). W grupie HD-Dex mediana czasu PFS wyniosła 8 tygodni (95% CI: 7,0; 9,0); szacowany 26-tygodniowy wskaźnik czasu przeżycia wolnego od zdarzenia wynosił 12,15% (±3,63%). Czas przeżycia wolny od progresji (PFS) oceniano w kilku odpowiednich podgrupach wg: płci, rasy, sprawności według skali ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group), czynników stratyfikacji (wieku, chorób w populacji, uprzednich terapii przeciw szpiczakowi [2, >2]), wybranych parametrów o znaczeniu prognostycznym (początkowego stężenia beta-2-mikroglobuliny, początkowych stężeń albuminy, początkowego zaburzenia czynności nerek oraz ryzyka cytogenetycznego) oraz ekspozycji i oporności na wcześniejsze terapie przeciw szpiczakowi. Niezależnie od ocenianej grupy PFS był zasadniczo spójny z PFS obserwowanym w populacji ITT, w obu leczonych grupach. Czas przeżycia wolny od progresji (PFS) w populacji ITT jest podsumowany w Tabeli 9. Krzywą Kaplana-Meiera dla PFS w populacji ITT przedstawiono na Rycinie 2. Tabela 6 Czas przeżycia wolny od progresji na podstawie przeglądu przez IRAC w oparciu o kryteria IMWG (stratyfikowany test log-rank) (populacja ITT) Pom+LD-Dex (N=302) HD-Dex (N=153) Czas przeżycia wolny od progresji (PFS), N 302 (100,0) 153 (100,0) Odcięcie, n (%) 138 (45,7) 50 (32,7) Progresja/zgon, n (%) 164 (54,3) 103 (67,3) Czas przeżycia wolny od progresji (tygodnie) Medianaa 15,7 8,0 Dwustronny 95% CIb [13,0; 20,1] [7,0; 9,0] Współczynnik ryzyka (Pom+LD-Dex:HD-Dex) dwustronny 95% CIc 0,45 [0,35; 0,59] Test log-rank dwustronny, wartość pd <0,001 Uwaga: CI = przedział ufności (ang. Confidence interval); IRAC = niezależna komisja oceniająca odpowiedź na leczenie (ang. Independent Review Adjudication Committee); NE = niepodlegające estymacji (ang. Not Estimable). a Mediana w oparciu o estymację Kaplana-Meiera b 95% przedział ufności dla mediany czasu przeżycia wolnego od progresji. c W oparciu o model proporcjonalnego ryzyka Coxa porównujący funkcje ryzyka związane z grupami leczenia, stratyfikowanymi ze względu na wiek (≤75 vs >75), chorej populacji (oporni na lenalidomid i bortezomib vs nieoporni na obie substancje czynne), liczby uprzednich terapii przeciw szpiczakowi (=2 vs >2). d p - wartość w oparciu o stratyfikowany test log-rank z tymi samymi stratyfikującymi czynnikami, jak w modelu Coxa powyżej Punkt odcięcia zbierania danych: 7. września 2012 24 NL/H/5834/IB/005/G Rycina 2 Czas wolny od progresji na podstawie przeglądu przez IRAC odpowiedzi na leczenie w oparciu o kryteria IMWG (stratyfikowany test log-rank) (populacja ITT) Punkt odcięcia zbierania danych: 07 września 2012 r. Całkowite przeżycie (ang. Overall Survival, OS) było podstawowym drugorzędowym punktem końcowym. Całkowita liczba 226 (74,8%) pacjentów w grupie Pom + LD-Dex i 95 (62,1%) pacjentów w grupie HD-Dex pozostawała przy życiu w chwili punktu odcięcia zbierania danych (7 września 2012). Mediana czasu OS na podstawie estymacji Kaplana-Meiera nie została osiągnięta dla Pom + LD-Dex, ale oczekuje się, że powinna wynieść co najmniej 48 tygodni, co mieści się w dolnej granicy 95% CI. Mediana czasu OS w grupie HD-Dex wyniosła 34 tygodnie (95% CI: 23,4; 39,9). Roczny wskaźnik czasu wolnego od zdarzeń wyniósł 52,6% (±5,72%) w grupie Pom + LD-Dex i 28,4% (±7,51%) w grupie HD-Dex. Różnica pomiędzy OS w obu leczonych grupach była znacząca statystycznie (p < 0,001). Całkowite przeżycie (OS) populacji ITT jest podsumowane w Tabeli 10. Krzywą Kaplana-Meiera dla OS w populacji ITT przedstawiono na Rycinie 3. Na podstawie wyników punktów końcowych PFS i OS, ustanowiony dla tego badania Komitet Monitorowania Danych zalecił, aby po zakończeniu badania pacjenci z grupy HD-Dex przeszli do grupy Pom + LD-Dex. Tabela 7 Całkowite przeżycie (OS): Populacja ITT Dane statystyczne Pom+LD-Dex (N=302) HD-Dex (N=153) N 302 (100,0) 153 (100,0) Odcięcie n (%) 226 (74,8) 95 (62,1) Zakończony zgonem n (%) 76 (25,2) 58 (37,9) Czas przeżycia (tygodnie) Medianaa NE 34,0 Dwustronny 95% CIb [48,1; NE] [23,4; 39,9] Współczynnik ryzyka (Pom+LD-DEX:HD-Dex) [Dwustronny 95% CIc] 0,53[0,37; 0,74] Test log-rank dwustronny, wartość pd <0,001 Uwaga: CI = przedział ufności (Confidence Interval); NE = niepodlegające estymacji (Not Estimable). a Mediana w oparciu o estymację Kaplana-Meiera 25 NL/H/5834/IB/005/G b 95% przedział ufności dla mediany przeżycia całkowitego c W oparciu o model proporcjonalnego ryzyka Coxa porównujący funkcje ryzyka związane z grupami leczenia d p - wartość w oparciu o niestratyfikowany test log-rank. Punkt odcięcia zbierania danych: 7. września 2012 Rycina 3 Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżywalności ogółem (populacja ITT) Punkt odcięcia zbierania danych: 07 września 2012 r. Dzieci i młodzież W jednoramiennym, otwartym badaniu fazy I dotyczącym zwiększania dawki ustalono, że maksymalna dawka tolerowana (ang. maximum tolerated dose, MTD) i (lub) zalecana dawka do stosowania w fazie II (ang. recommended Phase2 dose, RP2D) pomalidomidu u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży wynosi 2,6 mg/m2 pc./dobę podawana doustnie od dnia 1. do dnia 21. w ramach powtarzającego się 28-dniowego cyklu. Nie wykazano skuteczności w wieloośrodkowym, prowadzonym metodą otwartej próby, w grupach równoległych, badaniu fazy II, obejmującym 52 pacjentów pediatrycznych w wieku od 4 do 18 lat leczonych z zastosowaniem pomalidomidu, u których doszło do nawrotu albo progresji glejaka o wysokim stopniu złośliwości, rdzeniaka zarodkowego, wyściółczaka albo rozlanego glejaka pnia mózgu (ang. diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG) pierwotnie zlokalizowanego w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). W badaniu II fazy, u dwóch pacjentów z grupy uczestników z glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (N=19) wystąpiła odpowiedź zgodna z definicją w protokole; u jednego z tych pacjentów wystąpiła odpowiedź częściowa (ang. partial response, PR), a u drugiego doszło do długotrwałej stabilizacji choroby (ang. stable disease, SD), czego rezultatem był wskaźnik obiektywnej odpowiedzi (ang. objective response, OR) i długoterminowej stabilizacji choroby wynoszący 10,5% (95% przedział ufności: 1,3, 33,1). U jednego pacjenta z grupy z wyściółczakiem (N=9) doszło do długotrwałej stabilizacji choroby, czego rezultatem był wskaźnik obiektywnej odpowiedzi i długoterminowej stabilizacji choroby wynoszący 11,1% (95% przedział ufności: 0,3, 48,2). U żadnego z pacjentów należących do grup uczestników z rozlanym glejakiem pnia mózgu (ang. DIPG) (N=9) albo rdzeniakiem zarodkowym (N=9) kwalifikujących się do oceny, nie zaobserwowano potwierdzonej odpowiedzi obiektywnej ani długotrwałej stabilizacji choroby. W żadnej z czterech grup równoległych ocenianych w tym badaniu fazy II nie osiągnięto głównego punktu końcowego dotyczącego wskaźnika odpowiedzi obiektywnej ani długoterminowej stabilizacji choroby. Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania pomalidomidu u pacjentów pediatrycznych był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa u osób dorosłych. W zintegrowanej analizie PK badań fazy 1 i fazy 2 oceniono parametry farmakokinetyczne (PK) i stwierdzono, że nie różnią się one istotnie od parametrów obserwowanych u dorosłych pacjentów (patrz punkt 5.2). 26 NL/H/5834/IB/005/G #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Pomalidomid wchłania się co najmniej w 73% osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po 2 do 3 godzinach, po doustnym podaniu pojedynczej dawki. Ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) na pomalidomid zwiększa się w przybliżeniu liniowo i proporcjonalnie do dawki. Po podaniu pomalidomidu w dawkach wielokrotnych, współczynnik kumulacji pomalidomidu wynosi 27% do 31% dla AUC. Posiłki o dużej zawartości tłuszczu lub posiłki wysokokaloryczne podawane jednocześnie z pomalidomidem zmniejszają jego wchłanianie, co powoduje zmniejszenie średniej wartości Cmax leku w osoczu o około 27%, ma jednak minimalny wpływ na całkowitą absorpcję, dla której średnia wartość powierzchni pola pod krzywą (AUC) ulega obniżeniu o 8%. W związku z tym, pomalidomid może być podawany z jedzeniem lub bez jedzenia. Dystrybucja Pozorna objętość dystrybucji (Vd/F) pomalidomidu w stanie stacjonarnym wynosi od 62 do 138 L. Po 4 dniach podawania pomalidomidu w dawce 2 mg raz na dobę jest on dystrybuowany do nasienia zdrowych osób, osiągając po 4 godzinach od podania dawki (przybliżone Tmax) stężenie stanowiące około 67% jego stężenia w osoczu. Enancjomery pomalidomidu wiążą się in vitro z białkami osocza ludzkiego w zakresie od 12% do 44%, niezależnie od stężenia. Metabolizm Pomalidomid jest głównym składnikiem w krążeniu (około 70% radioaktywności w osoczu) in vivo u zdrowych osób, które otrzymały pojedynczą dawkę doustną [14C] pomalidomidu (2 mg). W osoczu nie występowały metabolity, których radioaktywność byłaby >10% w stosunku do wyjściowej lub całkowitej radioaktywności osocza. Dominującymi szlakami metabolicznymi wydalanych substancji radioaktywnych są hydroksylacja z następującą po niej glukuronidacją lub hydroliza. W badaniach in vitro, zidentyfikowano CYP1A2 i CYP3A4 jako podstawowe izoenzymy biorące udział w hydroksylacji pomalidomidu za pośrednictwem cytochromu P450 (CYP), dodatkowo z niewielkim udziałem CYP2C19 i CYP2D6. Pomalidomid in vitro jest również substratem glikoproteiny P (P-gp). Jednoczesne podawanie pomalidomidu z ketokonazolem - silnym inhibitorem CYP3A4/5 i glikoproteiny P lub karbamazepiną - silnym induktorem CYP3A4/5, nie miało istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na pomalidomid. Jednoczesne stosowanie fluwoksaminy - silnego inhibitora CYP1A2 z pomalidomidem w obecności ketokonazolu, zwiększało średnią ekspozycję na pomalidomid o 107% z 90% przedziałem ufności [91% do 124%], w porównaniu do stosowania pomalidomidu z ketokonazolem. W drugim badaniu, oceniającym wyłącznie wpływ inhibitora CYP1A2 na metabolizm, jednoczesne podawanie samej fluwoksaminy z pomalidomidem, zwiększało średnią ekspozycję na pomalidomid o 125% z 90% przedziałem ufności [98% do 157%] w porównaniu do podawania samego pomalidomidu. Jeśli z pomalidomidem podawane są silne inhibitory CYP1A2 (np. cyprofloksacyna, enoksacyna i fluwoksamina), należy zmniejszyć dawkę pomalidomidu o 50%. Podawanie pomalidomidu palaczom tytoniu, o którym wiadomo, że indukuje izoformę CYP1A2, nie miało istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na pomalidomid w porównaniu z ekspozycją na pomalidomid obserwowaną u osób niepalących. Na podstawie danych in vitro pomalidomid nie jest inhibitorem ani induktorem izoenzymów cytochromu P-450 i nie hamuje żadnego z badanych transporterów leków. Nie przewiduje się klinicznie istotnych interakcji w przypadku jednoczesnego podawania pomalidomidu z substratami tych szlaków metabolicznych. Eliminacja U zdrowych osób mediana okresu półtrwania pomalidomidu w fazie eliminacji, wynosi około 9,5 godziny i około 7,5 godziny u pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Średni całkowity klirens (CL/F) pomalidomidu wynosi około 7-10 L/godz. 27 NL/H/5834/IB/005/G Po jednorazowym podaniu doustnym [14C] pomalidomidu (2 mg) zdrowym osobom, około 73% i 15% radioaktywnej dawki było wydalane odpowiednio z moczem i kałem, a około 2% i 8% podanego radioaktywnego węgla zostało wydalone jako pomalidomid odpowiednio z moczem i kałem. Pomalidomid jest szeroko metabolizowany przed wydaleniem, a powstałe metabolity są wydalane głównie z moczem. Trzy dominujące w moczu metabolity (powstałe w wyniku hydrolizy lub hydroksylacji z następującą glukuronidacją) stanowią odpowiednio około 23%, 17% i 12% dawki wydalanej z moczem. Metabolity zależne od CYP stanowią około 43%, metabolity hydrolityczne niezależne od CYP - 25%, a niezmieniony pomalidomid 10% (2% w moczu i 8% w kale) całkowitej ilości wydalanych substancji radioaktywnych. Farmakokinetyka (PK) populacyjna W oparciu o analizę populacyjną parametrów PK z wykorzystaniem modelu dwukompartmentowego stwierdzono, że klirens pozorny (CL/F) oraz pozorna centralna objętość dystrybucji (V2/F) były porównywalne u osób zdrowych oraz pacjentów ze szpiczakiem mnogim. W tkankach obwodowych pomalidomid był preferencyjnie wychwytywany przez komórki nowotworowe z pozornym klirensem związanym z dystrybucją do tkanek obwodowych (Q/F) oraz pozorną obwodową objętością dystrybucji (V3/F) wynoszącymi odpowiednio 3,7 i 8 razy więcej niż u osób zdrowych. Dzieci i młodzież Po doustnym podaniu pojedynczej dawki pomalidomidu dzieciom i młodym osobom dorosłym, u których doszło do nawrotu albo progresji pierwotnego guza mózgu, mediana Tmax wynosiła od dwóch do czterech godzin po podaniu dawki i odpowiadała wartościom średnich geometrycznych Cmax (CV%) wynoszącym 74,8 (59,4%), 79,2 (51,7%) i 104 (18,3%) ng/mL odpowiednio dla dawek 1,9, 2,6 i 3,4 mg/m2 pc. Tendencja w przypadku AUC0-24 i AUC0-inf była podobna: dla dwóch mniejszych dawek łączna ekspozycja wahała się w zakresie od około 700 do 800 h•ng/mL, a dla większej dawki wynosiła około 1 200 h•ng/mL. Dane szacunkowe dotyczące okresu półtrwania wahały się w zakresie od około 5 do 7 godzin. W przypadku maksymalnej dawki tolerowanej nie występowały wyraźne tendencje, które można by powiązać ze stratyfikacją według wieku i stosowaniem steroidów. Ogólnie, dane sugerują, że AUC wzrastało prawie proporcjonalnie do wzrostu dawki pomalidomidu, podczas gdy wzrost Cmax był na ogół mniej niż proporcjonalny. Farmakokinetykę pomalidomidu po podaniu doustnym w dawce od 1,9 mg/m2 pc. na dobę do 3,4 mg/m2 pc.na dobę zbadano u 70 pacjentów w wieku od 4 do 20 lat w ramach zintegrowanej analizy badań I i II fazy dotyczącej wznowy albo progresji guzów mózgu u dzieci i młodzieży. Profile zależności stężenia pomalidomidu od czasu zostały odpowiednio opisane z zastosowaniem jednokompartmentowego modelu farmakokinetycznego wchłaniania i eliminacji pierwszego rzędu. Farmakokinetyka pomalidomidu miała charakterystykę liniową i niezależną od czasu oraz umiarkowaną zmienność. Typowe wartości CL/F, Vc/F, Ka i czasu opóźnienia wchłaniania pomalidomidu wynosiły odpowiednio 3,94 L/h, 43,0 L, 1,45 h-1 oraz 0,454 h. Okres półtrwania pomalidomidu w końcowej fazie eliminacji wynosił 7,33 godziny. Z wyjątkiem wartości powierzchni ciała (pc.) żadna z badanych zmiennych towarzyszących, w tym wiek i płeć, nie miała wpływu na farmakokinetykę pomalidomidu. Chociaż pc. została określona jako statystycznie istotna zmienna towarzysząca CL/F i Vc/F pomalidomidu, wpływ pc. na parametry ekspozycji nie został uznany za klinicznie istotny. Zasadniczo, między dziećmi a pacjentami dorosłymi nie występują istotne różnice w zakresie farmakokinetyki pomalidomidu. 28 NL/H/5834/IB/005/G Pacjenci w podeszłym wieku W oparciu o populacyjne analizy farmakokinetyczne u osób zdrowych i pacjentów ze szpiczakiem mnogim nie zaobserwowano istotnego wpływu wieku (19-83 lat) na klirens po podaniu doustnym pomalidomidu. W badaniach klinicznych u pacjentów w podeszłym wieku (>65 lat) narażonych na pomalidomid nie było potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Populacyjna analiza farmakokinetyki wykazała, że parametry farmakokinetyczne pomalidomidu nie są istotnie zmienione u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (określanym za pomocą klirensu kreatyniny lub szacowanego wskaźnika filtracji kłębuszkowej [ang. eGFR]), w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥60 mL/min.). U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (eGFR ≥30 do ≤45 mL/min./1,73 m2), średnia normalizowana ekspozycja (AUC) na pomalidomid wynosiła 98,2% w 90% przedziale ufności [77,4% do 120,6%], w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, niewymagających dializy (klirens kreatyniny <30 lub eGFR <30 mL/min./1,73 m2), średnia normalizowana ekspozycja (AUC) na pomalidomid wynosiła 100,2% w 90% przedziale ufności [79,7% do 127,0%], w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, wymagających dializy (klirens kreatyniny <30 mL/min., wymagana dializa), średnia normalizowana ekspozycja (AUC) na pomalidomid wzrosła o 35,8% w 90% przedziale ufności [7,5% do 70%], w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Średnie zmiany ekspozycji na pomalidomid w każdej z grup pacjentów z zaburzeniem czynności nerek nie są na tyle istotne, aby konieczna była zmiana dawki. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (zgodnie z klasyfikacją Childa-Pugha) parametry farmakokinetyczne były nieznacznie zmienione w porównaniu z osobami zdrowymi. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby średnia ekspozycja na pomalidomid w porównaniu ze zdrowymi osobami zwiększyła się o 51% z 90% przedziałem ufności [9% do 110%]. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby średnia ekspozycja na pomalidomid w porównaniu ze zdrowymi osobami zwiększyła się o 58% z 90% przedziałem ufności [13% do 119%]. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby średnia ekspozycja na pomalidomid zwiększyła się w porównaniu ze zdrowymi osobami o 72% z 90% przedziałem ufności [24% do 138%]. Średnie zwiększenie ekspozycji na pomalidomid obserwowane w poszczególnych grupach pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie powoduje konieczności zmiany schematu dawkowania ani dawki (patrz punkt 4.2). #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym U szczurów przewlekłe podawanie pomalidomidu w dawkach 50 mg/kg mc./dobę, 250 mg/kg mc./dobę i 1 000 mg/kg mc./dobę przez 6 miesięcy było dobrze tolerowane. Nie stwierdzono występowania działań niepożądanych po dawce do 1 000 mg/kg mc. na dobę (175-krotny współczynnik ekspozycji względem dawki klinicznej 4 mg). Toksyczność pomalidomidu po podaniu wielokrotnym oceniano u małp w badaniach trwających do 9 miesięcy. W badaniach tych małpy wykazywały większą od szczurów wrażliwość na działanie pomalidomidu. Główne objawy toksyczności obserwowane u małp dotyczyły układu krwiotwórczego/siateczkowo-śródbłonkowego. W 9-miesięcznym badaniu stosowano u małp dawki 0,05 mg/kg mc. na dobę, 0,1 mg/kg mc./dobę i 1 mg/kg mc. na dobę. W przypadku dawki 1 mg/kg mc. na dobę obserwowano zachorowalność i wcześniejszą eutanazję 6 zwierząt, co przypisywano wynikom działania immunosupresyjnego (zakażeniom gronkowcowym, zmniejszeniu liczby limfocytów we krwi obwodowej, przewlekłemu zapaleniu jelita grubego, zmniejszeniu masy tkanki limfoidalnej oraz małej 29 NL/H/5834/IB/005/G liczbie komórek szpiku kostnego) występującego w przypadku dużych ekspozycji na pomalidomid (15- krotny współczynnik ekspozycji względem dawki klinicznej 4 mg dawki). Efektem działania immunosupresyjnego była śmierć 4 małp z powodu złego stanu zdrowia (wodniste stolce, brak apetytu, zmniejszenie ilości przyjmowanego pokarmu i utrata masy ciała); ocena histopatologiczna tych zwierząt wykazała przewlekłe zapalenie jelita grubego i atrofię kosmków jelita cienkiego. Zakażenie gronkowcem obserwowano u 4 małp; u 3 z tych zwierząt uzyskano pozytywną odpowiedź na leczenie antybiotykami, 1 zwierzę zmarło bez leczenia. Ponadto, u 1 z małp objawy odpowiadające ostrej białaczce szpikowej doprowadziły do eutanazji; obserwacje kliniczne i kliniczne zmiany patologiczne i (lub) zmiany w szpiku kostnym obserwowane u tego zwierzęcia były zbieżne z immunosupresją. Dla dawki 1 mg/kg mc. na dobę obserwowano również minimalną lub łagodną proliferację komórek przewodów żółciowych związaną ze wzrostem aktywności fosfatazy zasadowej i GGTP. Ocena zwierząt, które powróciły do zdrowia wskazywała, że wszystkie związane z leczeniem objawy ustępowały po 8 tygodniach od zaprzestania leczenia. Nie dotyczyło to proliferacji wewnątrzwątrobowych przewodów żółciowych obserwowanej u jednego zwierzęcia z grupy otrzymującej dawkę 1 mg/kg mc. na dobę. Dawka, po której nie obserwowano działań niepożądanych (ang. NOAEL - No observed adverse effect level) wynosiła 0,1 mg/kg mc. na dobę (0,5-krotny współczynnik ekspozycji względem dawki klinicznej 4 mg dawki). Genotoksyczność/rakotwórczość Pomalidomid nie wykazywał działania mutagennego w badaniach mutagenności u bakterii i ssaków i nie wywoływał aberracji chromosomalnych w ludzkich limfocytach krwi obwodowej ani tworzenia mikrojąder w erytrocytach polichromatycznych w szpiku kostnym szczurów, którym podawano dawki do 2000 mg/kg/dzień. Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczości. Płodność i wczesny rozwój zarodkowy W badaniach nad płodnością i wczesnym rozwojem zarodkowym u szczurów, pomalidomid podawano samcom i samicom w dawkach 25 mg/kg mc./dobę, 250 mg/kg mc. na dobę i 1 000 mg/kg mc. na dobę. Badanie macicy w 13. dniu ciąży wykazało zmniejszenie liczby zdolnych do życia zarodków oraz zwiększenie liczby zarodków utraconych po implantacji dla wszystkich dawek. W związku z tym, dawki, po których nie obserwuje się działań niepożądanych (NOAEL) w odniesieniu do obserwowanych zdarzeń, były mniejsze niż 25 mg/kg mc. na dobę [AUC24h wynosiło 39 960 ng•godz./mL (nanogram•godzina/mililitr) dla najmniejszej badanej dawki, a współczynnik ekspozycji wyniósł 99 względem dawki klinicznej 4 mg]. W przypadku, gdy leczone samce sparowano z nieleczonymi samicami, wszystkie parametry maciczne były porównywalne do parametrów w grupie kontrolnej. Na podstawie tych wyników, obserwowane skutki przypisano leczeniu samic. Rozwój zarodkowo-płodowy Zarówno u szczurów jak i u królików stwierdzono teratogenne działanie pomalidomidu w głównym okresie organogenezy. W badaniu toksycznego wpływu na rozwój embrionalny i płodowy szczurów zaobserwowano wady rozwojowe w postaci braku pęcherza moczowego, braku tarczycy oraz zespolenia i nieprawidłowego ułożenia elementów kręgów lędźwiowych i piersiowych (centralnych i (lub) łuków nerwowych) dla wszystkich dawek (25, 250 i 1000 mg/kg na dobę). W badaniu tym nie obserwowano toksycznego działania na samice. Z tego względu dawki NOAEL dla samic wynosiły 1 000 mg/kg mc./dobę, natomiast dawki NOAEL dla toksyczności rozwojowej były mniejsze niż 25 mg/kg mc na dobę (AUC24h wynosiło 34 340 ng•godz./mL w 17. dniu ciąży dla najmniejszej badanej dawki, a współczynnik ekspozycji wyniósł 85 względem dawki klinicznej 4 mg). U królików, w zakresie dawek od 10 mg/kg mc. do 250 mg/kg mc., pomalidomid powodował wady w rozwoju zarodkowo-płodowym. Zwiększenie nasilenia występowania wad serca zaobserwowano przy wszystkich dawkach, ze znacznym wzrostem przy dawce 250 mg/kg/ dobę. Po dawkach 100 mg/kg mc i 250 mg/kg mc. występował nieznaczny wzrost liczby zarodków utraconych po implantacji i 30 NL/H/5834/IB/005/G nieznaczne zmniejszenie masy płodu. Po dawce 250 mg/kg mc. wady wrodzone płodu obejmowały nieprawidłowości kończyn [zgięte i (lub) zrotowane kończyny przednie i (lub) tylne, niepołączony palec lub brak palca], nieprawidłowości związane ze szkieletem (brak skostnienia śródręcza, nieprawidłowe ustawienie paliczka i śródręcza, brak palca, brak skostnienia paliczka i krótka, nieskostniała lub wygięta kość piszczelowa); umiarkowane rozszerzenie komory bocznej w mózgu; nieprawidłowe położenie prawej tętnicy podobojczykowej; brak środkowego płata płuc; niskie ułożenie nerki; zaburzenia morfologiczne wątroby; częściowo lub całkowicie nieskostniała miednica; zwiększona średnia częstość występowania dodatkowych żeber oraz zmniejszona średnia częstość występowania skostnienia kości stępu. Nieznaczne zmniejszenie przyrostu masy ciała matki, znaczące zmniejszenie stężenia trójglicerydów oraz znaczące zmniejszenie bezwzględnej i względnej masy śledziony obserwowano przy dawkach 100 i 250 mg/kg na dobę. Dawki NOAEL dla samic wynosiły 10 mg/kg mc./dobę, natomiast dawki NOAEL dla toksyczności rozwojowej były mniejsze niż 10 mg/kg mc./dobę (AUC24h wynosiło 418 ng•godz./mL w 19. dniu ciąży dla najmniejszej badanej dawki, podobnie do tego uzyskanego dla dawki klinicznej 4 mg). ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Maltodekstryna Sodu stearylofumaran Korpus kapsułki Pomalidomide Sandoz, 1 mg, kapsułki twarde Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Pomalidomide Sandoz, 2 mg, kapsułki twarde Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Pomalidomide Sandoz, 3 mg, kapsułki twarde Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Indygokarmin (E 132) Pomalidomide Sandoz, 4 mg, kapsułki twarde Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Indygokarmin (E 132) Erytrozyna (E127) Wieczko kapsułki Pomalidomide Sandoz, 1 mg, kapsułki twarde Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) 31 NL/H/5834/IB/005/G Żelaza tlenek czerwony (E 172) Pomalidomide Sandoz, 2 mg, kapsułki twarde Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Pomalidomide Sandoz, 3 mg, kapsułki twarde Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Pomalidomide Sandoz, 4 mg, kapsułki twarde Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Tusz Szelak Tytanu dwutlenek (E 171) Glikol propylenowy #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. #### 6.3 Okres ważności 36 miesięcy #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Kapsułki zapakowane są w blistry lub blistry jednodawkowe z folii oPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 14, 21, 56, 63, 14x1 lub 21x1 kapsułek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Kapsułek nie należy otwierać ani kruszyć. Jeśli proszek zawierający pomalidomid wejdzie w kontakt ze skórą, należy ją natychmiast dokładnie umyć wodą z mydłem. W razie kontaktu pomalidomidu z błonami śluzowymi, należy je dokładnie przepłukać wodą. Osoby należące do fachowego personelu medycznego i opiekunowie podczas pracy z blistrem lub kapsułką powinni używać rękawiczek jednorazowych. Rękawiczki należy następnie ostrożnie zdjąć, 32 NL/H/5834/IB/005/G aby uniknąć narażenia skóry, umieścić w zamykanej polietylenowej torebce plastikowej i usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Następnie należy dokładnie umyć ręce mydłem i wodą. Kobiety w ciąży lub podejrzewające, że mogą być w ciąży, nie powinny dotykać blistra ani kapsułki (patrz punkt 4.4). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Podmiot odpowiedzialny Sandoz Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 50C 02-672 Warszawa ### 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 1 mg: 28577 2 mg: 28578 3 mg: 28579 4 mg: 28580 ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 04.11.2024 ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO ##### 23.06.2025 r. --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.