# Prograf

> Takrolimus · 5 mg/ml · Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

## Szczegóły leku

- **Nazwa:** Prograf
- **Nazwa powszechna:** Tacrolimusum
- **Substancja czynna:** [Takrolimus](https://apteka.online/odpowiedniki/tacrolimusum)
- **Moc:** 5 mg/ml
- **Postać farmaceutyczna:** Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
- **Droga podania:** dożylna
- **Kategoria dostępności:** Lz
- **Kod ATC:** L04AD02
- **Liczba opakowań:** 1
- **Numer pozwolenia:** 04471
- **Podmiot odpowiedzialny:** Astellas Pharma Sp. z o.o.
- **Producent:** Astellas Ireland Co., Ltd., Irlandia
- **Status RPL:** Produkt aktywny
- **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-immunosupresyjne/prograf-konc-inf-5-mg-ml-astellas
- **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-immunosupresyjne/prograf-konc-inf-5-mg-ml-astellas.md

## Dokumenty PDF

- Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/8987/leaflet
- ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/8987/characteristic

## Dostępne opakowania (1)

| Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz |
|---|---|---|---|---|---|
| 10 amp. 1 ml | 5909990447114 | Lz | — | Niedostępny (1/5) | — |

## Wskaźnik dostępności

Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece.

- Bardzo dobrze dostępny (5/5)
- Dobrze dostępny (4/5)
- Trudno dostępny (2/5)
- Niedostępny (1/5)
- Brak danych

Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta.

## Ulotka dla pacjenta

### 1. Co to jest lek Prograf i w jakim celu się go stosuje?
Prograf należy do grupy leków zwanych lekami immunosupresyjnymi. Po przeszczepieniu narządów
(np. wątroby, nerki lub serca) układ immunologiczny pacjenta będzie próbował odrzucić nowy narząd.
Prograf stosuje się w celu kontrolowania odpowiedzi układu immunologicznego organizmu i
umożliwienia przyjęcia przeszczepionego narządu.
Prograf jest często stosowany jednocześnie z innymi lekami, które również hamują układ
immunologiczny.

Prograf może być również stosowany w przypadku odrzucania przeszczepionej wątroby, nerki, serca
lub innego narządu, lub jeżeli zastosowane wcześniej leczenie nie kontrolowało odpowiedzi układu
immunologicznego po przeszczepieniu narządów.

### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Prograf

Kiedy nie stosować leku Prograf
- Jeśli pacjent ma uczulenie (nadwrażliwość) na takrolimus lub jakikolwiek antybiotyk należący
do grupy antybiotyków makrolidowych (np. erytromycyna, klarytromycyna, jozamycyna).
- Jeśli pacjent ma uczulenie (nadwrażliwość) na którykolwiek z pozostałych składników leku
Prograf (wymienionych w punkcie 6) - szczególnie na olej rycynowy polioksyetylenowy
uwodorniony lub podobną substancję.

Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed rozpoczęciem stosowania leku Prograf należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą.

- Jeżeli stosuje się Prograf lekarz może zlecić wykonanie badań okresowych (badanie krwi,
moczu, badanie czynności serca, badanie wzroku i badanie neurologiczne). Są to rutynowe
badania, które pomogą w ustaleniu odpowiedniej dawki leku Prograf.
- Należy unikać stosowania preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca zwyczajnego
(Hypericum perforatum) oraz innych preparatów ziołowych, ponieważ mogą one wpływać na
skuteczność i wielkość dawki leku Prograf, którą trzeba przyjąć. W razie wątpliwości przed
zastosowaniem jakichkolwiek preparatów ziołowych należy skonsultować się z lekarzem.

- Jeżeli u pacjenta występują zaburzenia czynności wątroby lub występowały one w przeszłości
należy poinformować lekarza, ponieważ schorzenia te mogą wpływać na wielkość dawki leku
Prograf.
- Jeżeli odczuwa się silny ból brzucha z towarzyszącymi lub nie, innymi objawami, takimi jak
dreszcze, gorączka, nudności lub wymioty.
- Jeżeli wystąpi biegunka utrzymująca się dłużej niż jeden dzień należy poinformować lekarza,
ponieważ może być konieczne dostosowanie przyjmowanej dawki leku Prograf.
- Jeżeli występuje zmiana aktywności elektrycznej serca zwana ”wydłużenie odstępu QT”.
- Należy ograniczyć narażenie na światło słoneczne i promieniowanie ultrafioletowe, nosząc
odpowiednią odzież ochronną i stosując filtry słoneczne o wysokim wskaźniku ochrony. Jest to
związane z ryzykiem wystąpienia złośliwych zmian skórnych w trakcie leczenia
immunosupresyjnego.
- Jeżeli pacjent ma otrzymać szczepionkę, należy wcześniej poinformować lekarza. Lekarz zaleci
najlepszy sposób postępowania.
- U pacjentów leczonych produktem Prograf obserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia
zaburzeń limfoproliferacyjnych (patrz punkt 4). Należy poprosić lekarza o konkretną poradę
odnośnie tych zaburzeń.
- Jeżeli występuje lub występowało uszkodzenie najmniejszych naczyń krwionośnych, znane
jako mikroangiopatia zakrzepowa/zakrzepowa plamica małopłytkowa/zespół hemolitycznomocznicowy. Należy poinformować lekarza, jeśli wystąpią: gorączka, siniaki pod skórą (które
mogą wyglądać jak czerwone kropki), niewyjaśnione zmęczenie, splątanie, zażółcenie skóry
lub oczu, zmniejszenie wydalania moczu, utrata wzroku i drgawki (patrz punkt 4). Jeśli
takrolimus przyjmuje się razem z syrolimusem lub ewerolimusem, może zwiększyć się ryzyko
wystąpienia tych objawów.

Środki ostrożności dotyczące przygotowania leku:
Podczas przygotowywania należy unikać bezpośredniego kontaktu z dowolną częścią ciała, taką jak
skóra lub oczy bądź wdychania produktów zawierających takrolimus w postaci roztworu, proszku lub
granulatu. Jeżeli nastąpi taki kontakt, należy przemyć skórę i oczy.

Lek Prograf a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta
obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować, z lekami wydawanymi bez
recepty i preparatami ziołowymi włącznie.

Leku Prograf nie wolno przyjmować jednocześnie z cyklosporyną.

W razie potrzeby wizyty u lekarza innego niż specjalista transplantolog, należy powiedzieć
lekarzowi o przyjmowaniu takrolimusu. Lekarz może zechcieć skonsultować się ze specjalistą
transplantologiem, czy pacjent powinien stosować inny lek, który może zwiększać lub zmniejszać
stężenie takrolimusu we krwi.

Stężenie leku Prograf we krwi może ulec zmianie w wyniku przyjmowania innych leków, jak również
stężenie innych leków we krwi może zmienić się na skutek stosowania leku Prograf. Stosowanie tych
leków może wymagać przerwania leczenia, zwiększenia lub zmniejszenia dawki leku Prograf. U
niektórych pacjentów wystąpił wzrost stężenia takrolimusu we krwi podczas przyjmowania innych
leków. Mogło to prowadzić do ciężkich działań niepożądanych, takich jak zaburzenia czynności nerek,
zaburzenia układu nerwowego oraz zaburzenia rytmu serca (patrz punkt 4).
Wpływ na stężenie leku Prograf we krwi może występować bardzo szybko po rozpoczęciu stosowania
innego leku, dlatego może być konieczne częste ciągłe monitorowanie stężenia leku Prograf we krwi
w ciągu pierwszych kilku dni po rozpoczęciu stosowania innego leku i często podczas kontynuowania
leczenia innym lekiem. Niektóre inne leki mogą powodować zmniejszenie stężenia takrolimusu we
krwi, co mogłoby zwiększyć ryzyko odrzucania przeszczepionego narządu. Szczególnie należy
powiedzieć lekarzowi o aktualnie lub ostatnio stosowanych lekach zawierających substancje czynne,
takie jak:
- leki przeciwgrzybicze i antybiotyki, zwłaszcza antybiotyki tzw. makrolidowe, stosowane
w leczeniu zakażeń, np. ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol,

klotrymazol, izawukonazol, mikonazol, kaspofungina, telitromycyna, erytromycyna,
klarytromycyna, jozamycyna, azytromycyna, ryfampicyna, ryfabutyna, izoniazyd
i flukloksacylina
- letermowir, stosowany w zapobieganiu chorobom wywołanym przez wirusa cytomegalii (CMV)
- inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir, nelfinawir, sakwinawir), lek zwiększający
farmakokinetykę kobicystat i tabletki złożone lub nienukleozydowe inhibitory odwrotnej
transkryptazy HIV (efawirenz, etrawiryna, newirapina) stosowane w leczeniu zakażenia HIV
- inhibitory proteazy HCV (np. telaprewir, boceprewir, ombitaswir/parytaprewir/rytonawir
w skojarzeniu z dazabuwirem lub bez niego, elbaswir/grazoprewir i glekaprewir/pibrentaswir)
stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C
- nilotynib i imatynib, idelalizyb, cerytynib, kryzotynib, apalutamid, enzalutamid lub mitotan
(stosowane w leczeniu niektórych nowotworów)
- kwas mykofenolowy stosowany w celu hamowania układu odpornościowego, aby zapobiec
odrzuceniu przeszczepu
- leki stosowane w chorobie wrzodowej żołądka i kwaśnym refluksie (np. omeprazol, lanzoprazol
lub cymetydyna)
- leki przeciwwymiotne, stosowane w leczeniu nudności i wymiotów (np. metoklopramid)
- leki zawierające wodorotlenek glinu i wodorotlenek magnezu (zobojętniają kwas żołądkowy),
stosowane w leczeniu zgagi
- leki hormonalne zawierające etynyloestradiol (np. doustne środki antykoncepcyjne) lub danazol
- leki stosowane w nadciśnieniu tętniczym lub chorobach serca, takie jak nifedypina, nikardypina,
diltiazem i werapamil
- leki przeciwarytmiczne (amiodaron) stosowane w kontrolowaniu zaburzeń rytmu serca
(nierówne bicie serca)
- leki znane jako „statyny” stosowane w leczeniu zwiększonego stężenia cholesterolu
i triglicerydów
- leki przeciwpadaczkowe, np. karbamazepina, fenytoina lub fenobarbital
- metamizol, stosowany w leczeniu bólu i gorączki
- kortykosteroidy prednizolon i metyloprednizolon
- lek przeciwdepresyjny nefazodon
- produkty roślinne zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) lub
ekstrakt z cytryńca chińskiego (Schisandra sphenanthera)
- kannabidiol (stosuje się między innymi w leczeniu napadów padaczkowych).

Należy powiedzieć lekarzowi, jeżeli pacjent leczy się na wirusowe zapalenie wątroby typu C. Leczenie
farmakologiczne wirusowego zapalenia wątroby typu C może zmienić czynność wątroby i może
wpływać na stężenia takrolimusu we krwi. Stężenia takrolimusu we krwi mogą zmniejszać się lub
zwiększać w zależności od leków przepisanych z powodu wirusowego zapalenia wątroby typu C.
Lekarz może zechcieć ściśle monitorować stężenia takrolimusu we krwi i wprowadzić niezbędne
zmiany dawki leku Prograf po rozpoczęciu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C.

Należy powiedzieć lekarzowi, jeżeli pacjent przyjmuje lub zamierza stosować ibuprofen,
amfoterycynę B, antybiotyki (kotrimoksazol, wankomycynę lub antybiotyki aminoglikozydowe takie
jak gentamycyna) lub leki przeciwwirusowe (np. acyklowir, gancyklowir, cydofowir lub foskarnet).
Leki te przyjmowane jednocześnie z lekiem Prograf mogą nasilać zaburzenia czynności nerek i układu
nerwowego.

Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu syrolimusu lub ewerolimusu. Jeżeli takrolimus
przyjmuje się razem z syrolimusem lub ewerolimusem, może zwiększyć się ryzyko rozwoju
mikroangiopatii zakrzepowej, zakrzepowej plamicy małopłytkowej i zespołu hemolitycznomocznicowego (patrz punkt 4).

Należy powiedzieć lekarzowi, jeżeli jednocześnie z lekiem Prograf pacjent przyjmuje dodatkowo
potas lub stosuje leki moczopędne oszczędzające potas (np. amiloryd, triamteren lub spironolakton)
lub antybiotyki trimetoprym lub kotrimoksazol, które mogą zwiększać stężenie potasu we krwi,
niektóre leki przeciwbólowe (tzw. NLPZ - niesteroidowe leki przeciwzapalne, np. ibuprofen), leki
przeciwzakrzepowe lub doustne leki przeciwcukrzycowe.

Jeżeli pacjent ma otrzymać szczepionkę, należy wcześniej poinformować lekarza.

Stosowanie leku Prograf z jedzeniem i piciem
Należy unikać spożywania grejpfrutów i soku grejpfrutowego w czasie stosowania leku Prograf.

Ciąża i karmienie piersią
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć
dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. W jednym
badaniu oceniono przebieg ciąży u kobiet leczonych takrolimusem oraz u kobiet leczonych innymi
lekami immunosupresyjnymi. W badaniu tym nie uzyskano wystarczających danych, aby wyciągnąć
wnioski, jednak zaobserwowano większą częstość poronień wśród pacjentek po przeszczepieniu
wątroby i nerki leczonych takrolimusem, jak również wśród pacjentek po przeszczepieniu nerki
większą częstość utrzymującego się nadciśnienia związanego z utratą białka z moczem, które rozwija
się w trakcie ciąży lub w okresie poporodowym (stan przedrzucawkowy). Nie wykazano
zwiększonego ryzyka poważnych wad wrodzonych związanych ze stosowaniem leku Prograf.

Prograf przenika do mleka ludzkiego. Dlatego w czasie przyjmowania leku Prograf nie należy karmić
piersią.

Prograf zawiera polioksyetylenowy uwodorniony olej rycynowy i etanol
- Prograf zawiera polioksyetylenowy uwodorniony olej rycynowy, który może, u niewielkiej liczby
pacjentów, powodować ciężkie reakcje alergiczne. Należy powiedzieć lekarzowi, jeżeli w przeszłości
występowały tego typu reakcje.
- Prograf 5 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 81% obj. etanolu (alkohol),
tj. 638 mg na dawkę, co odpowiada 16 ml piwa, 7 ml wina na dawkę. Mała ilość alkoholu w tym leku
nie spowoduje żadnych zauważalnych skutków.

### 3. Jak stosować lek Prograf?
Lekarz ustali początkową dawkę zapobiegającą odrzuceniu przeszczepionego narządu na podstawie
masy ciała pacjenta. Zwykle początkowa dawka leku podawana bezpośrednio po przeszczepieniu jest
zależna od rodzaju przeszczepionego narządu i wynosi zwykle

od 0,01 mg/kg mc./dobę do 0,10 mg/kg mc./dobę.

Koncentrat należy stosować do wlewów dożylnych wyłącznie po uprzednim rozcieńczeniu. Lek
powinien być przygotowywany przez pracowników służby zdrowia. Dalsze instrukcje dla
pracowników służby zdrowia znajdują się na końcu ulotki. Lek Prograf będzie podawany w ciągłym
wlewie dożylnym, trwającym 24 godziny, nigdy jako szybkie wstrzyknięcie dożylne.

Lek Prograf może spowodować łagodne podrażnienie, jeżeli nie zostanie podany bezpośrednio do
żyły.
Leczenie nie powinno trwać dłużej niż 7 dni. Następnie lekarz zaleci kontynuowanie leczenia drogą
doustną, przepisując lek Prograf w postaci kapsułek.

Wielkość dawki zależy również od ogólnego stanu zdrowia oraz od innych stosowanych leków
immunosupresyjnych. Aby dobrać odpowiednią dawkę i modyfikować jej wielkość w trakcie leczenia,
lekarz zaleci regularne badania krwi.

Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Prograf
Jeżeli zastosuje się większą dawkę leku Prograf, lekarz zmieni wielkość następnej dawki.

Przerwanie stosowania leku Prograf
Przerwanie przyjmowania leku Prograf może zwiększyć ryzyko odrzucania przeszczepionego narządu.
Nie należy przerywać, leczenia dopóki nie zdecyduje o tym lekarz.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się
do lekarza lub farmaceuty.

### 4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek Prograf może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one
wystąpią.

Prograf osłabia mechanizm obronny organizmu, aby zapobiec odrzuceniu przeszczepionego narządu.
W wyniku tego zmniejsza się zdolność organizmu do zwalczania zakażeń. Dlatego w czasie
przyjmowania leku Prograf pacjent jest bardziej niż zazwyczaj podatny na infekcje, takie jak
zakażenia skóry, jamy ustnej, żołądka i przewodu pokarmowego, płuc i dróg moczowych. Niektóre
zakażenia mogą być ciężkie lub prowadzić do zgonu i mogą obejmować zakażenia wywołane przez
bakterie, wirusy, grzyby, pasożyty lub inne zakażenia.
Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli wystąpią objawy zakażenia, w tym:
- gorączka, kaszel, ból gardła, osłabienie lub ogólne złe samopoczucie
- utrata pamięci, trudności w myśleniu, trudności w chodzeniu lub utrata wzroku – mogą być one
spowodowane bardzo rzadkim, ciężkim zakażeniem mózgu, które może prowadzić do zgonu
(postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia, PML).

Mogą wystąpić ciężkie działania niepożądane, w tym wymienione poniżej.
Jeśli wystąpiły lub podejrzewa się, że wystąpiły jakiekolwiek z wymienionych ciężkich działań
niepożądanych, należy natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi:

Ciężkie działania niepożądane występujące często (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów):
- perforacja przewodu pokarmowego: silny ból brzucha, któremu towarzyszą lub nie inne objawy,
takie jak dreszcze, gorączka, nudności lub wymioty
- zaburzenia czynności przeszczepionego narządu
- niewyraźne widzenie

Ciężkie działania niepożądane występujące niezbyt często (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na
100 pacjentów):
- mikroangiopatia zakrzepowa (uszkodzenie najmniejszych naczyń krwionośnych), w tym zespół
hemolityczno-mocznicowy, stan z następującymi objawami: mała ilość wydalanego moczu lub brak
wydalania moczu (ostra niewydolność nerek), skrajne zmęczenie, zażółcenie skóry lub oczu
(żółtaczka) i niewyjaśnione siniaki lub nieprawidłowe krwawienie i objawy zakażenia

Ciężkie działania niepożądane występujące rzadko (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na
1000 pacjentów):
- zakrzepowa plamica małopłytkowa: stan polegający na uszkodzeniu najmniejszych naczyń
krwionośnych i charakteryzujący się wystąpieniem gorączki i podskórnych siniaków w postaci
czerwonych, punktowych plamek z towarzyszącym lub nie niewyjaśnionym krańcowym zmęczeniem,
dezorientacją, zażółceniem skóry lub oczu (żółtaczka), z objawami ostrej niewydolności nerek (mała
ilość wydalanego moczu lub brak wydalania moczu), utratą wzroku i drgawkami
- toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka: nadżerka lub tworzenie się pęcherzy na skórze lub
błonach śluzowych; czerwona, obrzęknięta skóra może oddzielać się na rozległych powierzchniach
ciała
- ślepota

Ciężkie działania niepożądane występujące bardzo rzadko (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na
10 000 pacjentów):
- zespół Stevensa-Johnsona: niewyjaśniony, rozległy ból skóry, obrzęk twarzy, ciężka choroba, w
której występują pęcherze na skórze, ustach, oczach i narządach płciowych, pokrzywka, obrzęk
języka, rozprzestrzeniająca się czerwona lub fioletowa wysypka skórna, spełzanie naskórka

- Torsades de pointes: zmiana częstości akcji serca, której mogą towarzyszyć lub nie objawy takie jak
ból w klatce piersiowej (dławica piersiowa), omdlenie, zawroty głowy lub nudności, kołatanie serca
(uczucie bicia serca) oraz trudności w oddychaniu

Ciężkie działania niepożądane – częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie
dostępnych danych):
- zakażenia oportunistyczne (bakteryjne, grzybicze, wirusowe i pierwotniakowe): długotrwała
biegunka, gorączka i ból gardła
- łagodne i złośliwe zmiany nowotworowe w trakcie leczenia, występujące w wyniku immunosupresji,
w tym nowotwory złośliwe skóry oraz rzadki typ raka, który może objawiać się w postaci zmian
skórnych, zwany mięsakiem Kaposiego. Do objawów należą zmiany skórne, takie jak nowe lub
zmienione przebarwienia, plamki lub guzki.
- aplazja czysto czerwonokrwinkowa (bardzo znaczne zmniejszenie liczby czerwonych krwinek),
niedokrwistość hemolityczna (zmniejszenie liczby krwinek czerwonych z powodu nieprawidłowego
rozpadu, któremu towarzyszy zmęczenie) i gorączka neutropeniczna (zmniejszenie liczby białych
krwinek zwalczających zakażenia, ze współistniejącą gorączką). Dokładnie nie wiadomo jak często
występują te działania niepożądane. Można nie mieć żadnych objawów lub, w zależności od nasilenia
choroby, można odczuwać zmęczenie, apatię, nienaturalną bladość skóry (bladość), duszność, zawroty
głowy, ból głowy, ból w klatce piersiowej i zimno w dłoniach i stopach.
- agranulocytoza (znaczne zmniejszenie liczby białych krwinek z towarzyszącym owrzodzeniem w
jamie ustnej, gorączką i zakażeniem/zakażeniami). Można nie mieć żadnych objawów lub można
odczuwać nagłe zwiększenie temperatury ciała, dreszcze i ból gardła.
- reakcje alergiczne i anafilaktyczne z następującymi objawami: nagła swędząca wysypka
(pokrzywka), obrzęk rąk, stóp, kostek, twarzy, warg, jamy ustnej lub gardła (który może powodować
trudności w połykaniu lub oddychaniu) i uczucie bliskiego omdlenia
- zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. Posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES):
ból głowy, stany splątania, zmiany nastroju, drgawki i niewyraźne widzenie. Mogą to być objawy
zaburzenia znanego jako zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, który zgłaszano u niektórych
pacjentów leczonych takrolimusem.
- neuropatia nerwu wzrokowego (nieprawidłowości nerwu wzrokowego): problemy z widzeniem, takie
jak niewyraźne widzenie, zmiany w widzeniu kolorów, trudności w dostrzeganiu szczegółów lub
ograniczenie pola widzenia

Po przyjęciu leku Prograf mogą również wystąpić następujące działania niepożądane, które mogą być
ciężkie:

Działania niepożądane występujące bardzo często (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób):
- zwiększenie stężenia cukru we krwi, cukrzyca, zwiększenie stężenia potasu we krwi
- bezsenność
- drżenie mięśniowe, ból głowy
- zwiększone ciśnienie tętnicze krwi
- nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby
- biegunka, nudności
- zaburzenia czynności nerek

Działania niepożądane występujące często (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 osób):
- zmniejszenie liczby krwinek (płytek krwi, czerwonych krwinek lub białych krwinek),
zwiększenie liczby białych krwinek, zmiana liczby czerwonych krwinek (widoczne w badaniach
krwi)
- zmniejszenie stężenia magnezu, fosforu, potasu, wapnia lub sodu we krwi, zatrzymanie płynów
w organizmie, zwiększenie stężenia kwasu moczowego lub tłuszczów we krwi, zmniejszenie
apetytu, zwiększenie kwasowości krwi, inne zaburzenia elektrolitowe
- objawy lęku, stany splątania i dezorientacja, depresja, zmiany nastroju, koszmary senne,
omamy, zaburzenia psychiczne
- drgawki, zaburzenia świadomości, mrowienie i drętwienie (czasem bolesne) rąk i stóp, zawroty
głowy, zaburzona zdolność pisania, zaburzenia układu nerwowego
- zwiększona wrażliwość na światło, schorzenia oczu

- szumy uszne
- zmniejszony przepływ krwi w naczyniach serca, przyspieszone bicie serca
- krwotok, częściowe lub całkowite zablokowanie naczyń krwionośnych, zmniejszone ciśnienie
tętnicze krwi
- duszność, zmiany w tkance płucnej, gromadzenie się płynu w opłucnej, zapalenie gardła, kaszel,
objawy grypopodobne
- stany zapalne lub owrzodzenie powodujące ból brzucha lub biegunkę, krwawienie do żołądka,
zapalenie i owrzodzenie jamy ustnej, gromadzenie się płynu w jamie brzusznej, wymioty, bóle
brzucha, niestrawność, zaparcia, wzdęcia z oddawaniem gazów, wzdęcia i rozdęcia, luźne
stolce, objawy żołądkowe
- nieprawidłowe wyniki badań enzymów wątrobowych i zaburzenia czynności wątroby,
zażółcenie skóry w wyniku zaburzeń wątroby, uszkodzenie komórek wątroby i zapalenie
wątroby
- świąd, wysypka, wypadanie włosów, trądzik, nadmierne pocenie
- ból stawów, kończyn, pleców i stóp, kurcze mięśni
- niewydolność nerek, zmniejszone wytwarzanie moczu, utrudnione lub bolesne oddawanie
moczu
- ogólne osłabienie, gorączka, zatrzymanie płynów w organizmie, dolegliwości bólowe i
dyskomfort, zwiększona aktywność enzymu fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie masy
ciała, zaburzenia zdolności odczuwania temperatury ciała

Działania niepożądane występujące niezbyt często (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 100 osób):
- zmiany parametrów krzepnięcia krwi i krwawienia, zmniejszenie liczby wszystkich rodzajów
krwinek
- odwodnienie
- zmniejszenie stężenia białek lub cukru we krwi, zwiększenie stężenia fosforanów we krwi
- śpiączka, krwawienie do mózgu, udar, porażenie i niedowład, zaburzenia mózgowe, zaburzenia
mowy i zaburzenia wysławiania, zaburzenia pamięci
- zmętnienie soczewki oka
- zaburzenia słuchu
- nieregularne bicie serca, zatrzymanie czynności serca, niewydolność serca, zaburzenia mięśnia
sercowego, powiększenie serca, silniejsze bicie serca, nieprawidłowy wynik badania EKG,
nieprawidłowe tętno i częstość akcji serca
- powstawanie zakrzepów w żyłach kończyn, wstrząs
- trudności w oddychaniu, zaburzenia układu oddechowego, astma
- niedrożność jelita, zwiększona aktywność enzymu amylazy we krwi, powrót treści żołądkowej
do przełyku, opóźnione opróżnianie żołądka
- zapalenie skóry, nadwrażliwość na światło słoneczne
- schorzenia stawów
- niemożność oddania moczu, bolesne miesiączki i nieprawidłowe krwawienie miesiączkowe
- niewydolność niektórych narządów, objawy grypopodobne, zwiększona wrażliwość na ciepło i
zimno, uczucie ucisku w klatce piersiowej, zdenerwowanie lub złe samopoczucie, zwiększenie
aktywności enzymu dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zmniejszenie masy ciała

Działania niepożądane występujące rzadko (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 1000 osób):
- niewielkie, krwawe wybroczyny na skórze w wyniku tworzenia się zakrzepów
- zwiększone napięcie mięśni
- głuchota
- zbieranie się płynu wokół serca
- ostra duszność
- torbiel trzustki
- utrudniony przepływ krwi przez wątrobę
- nadmierne owłosienie
- uczucie pragnienia, upadek, uczucie ucisku w klatce piersiowej, zmniejszenie ruchliwości,
owrzodzenia

Działania niepożądane występujące bardzo rzadko (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 000 osób):
- osłabienie mięśni
- nieprawidłowy echokardiogram
- niewydolność wątroby, zwężenie dróg żółciowych
- bolesne oddawanie moczu z obecnością krwi
- zwiększenie ilości tkanki tłuszczowej

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio
do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji
Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
PL-02 222 Warszawa
Tel.: +48 22 49 21 301
Faks: +48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

### 5. Jak przechowywać lek Prograf?
Lek Prograf należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować leku Prograf po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i ampułce po:
{EXP.}. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25˚C.

### 6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Prograf
- Substancją czynną leku jest takrolimus. 1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji
zawiera 5 mg takrolimusu.
- Pozostałe składniki to: olej rycynowy polioksyetylenowy uwodorniony i etanol odwodniony.

Jak wygląda lek Prograf i co zawiera opakowanie
Koncentrat jest bezbarwnym, przejrzystym roztworem dostępnym w ampułce z bezbarwnego szkła
typu I. Każda ampułka zawiera 1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, który należy
rozcieńczyć przed podaniem.
Każde pudełko zawiera 10 ampułek.

Podmiot odpowiedzialny i wytwórca
Podmiot odpowiedzialny:
Astellas Pharma Sp. z o.o.
ul. Żwirki i Wigury 16C
02-092 Warszawa
Tel.: (22) 545 11 11

Wytwórca:
Astellas Ireland Co.,Ltd.
Killorglin, County Kerry V93FC86
Irlandia

Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego
Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami:
Prograf:
Austria, Republika Czeska, Dania, Niemcy, Grecja, Hiszpania, Finlandia, Francja, Węgry, Irlandia,
Włochy, Malta, Norwegia, Polska, Portugalia, Słowacja, Słowenia, Szwecja

Prograft:
Belgia, Luksemburg, Holandia

Data ostatniej aktualizacji ulotki: 03/2026

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Poniższe informacje przeznaczone są wyłącznie dla personelu medycznego lub pracowników służby
zdrowia:

Produktu Prograf 5 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji nie wolno podawać bez
rozcieńczenia. Podczas rozcieńczania nie wolno mieszać tego produktu leczniczego z innymi
produktami leczniczymi.

Prograf 5 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji należy rozcieńczyć w 5% roztworze
glukozy lub 0,9% roztworze chlorku sodu w naczyniach z polietylenu, polipropylenu lub w naczyniach
szklanych, ale nie w naczyniach z PVC. Należy podawać tylko przezroczysty i bezbarwny roztwór.

Stężenie sporządzonego roztworu do infuzji powinno wynosić od 0,004 mg/ml do 0,1 mg/ml.
Całkowita objętość roztworu do podawania we wlewie dożylnym trwającym 24 godziny wynosi od
20 ml do 500 ml.

Rozcieńczonego roztworu nie należy podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus).

Rozcieńczony roztwór należy użyć w ciągu 24 godzin.

Niezużyty koncentrat z otwartej ampułki lub niezużyty roztwór należy niezwłocznie usunąć, aby
uniknąć zanieczyszczenia.

## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL)

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Prograf, 5 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 5 mg takrolimusu.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 200 mg oleju rycynowego polioksyetylenowego
uwodornionego i 638 mg etanolu odwodnionego.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
Koncentrat jest bezbarwnym, przejrzystym roztworem.

### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

#### 4.1 Wskazania do stosowania

Profilaktyka odrzucania przeszczepu u biorców allogenicznych przeszczepów wątroby, nerki lub
serca.

Leczenie w przypadkach odrzucania przeszczepu allogenicznego, opornych na terapię innymi
immunosupresyjnymi produktami leczniczymi.

#### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem Prograf wymaga starannego monitorowania przez odpowiednio wyszkolony i
wyposażony personel. Ten produkt leczniczy mogą przepisywać oraz wprowadzać zmiany w leczeniu
immunosupresyjnym, wyłącznie lekarze posiadający doświadczenie w stosowaniu leków
immunosupresyjnych oraz postępowaniu z pacjentami po przeszczepieniu narządów.

Zalecenia ogólne
Przedstawione poniżej zalecenia dotyczące dawek początkowych należy traktować wyłącznie jako
wskazówkę. Dawkowanie produktu Prograf należy początkowo ustalać indywidualnie na podstawie
klinicznej oceny odrzucania przeszczepu i tolerancji produktu oraz monitorowania stężenia leku we
krwi (patrz poniżej, „Zalecenia dotyczące docelowego najmniejszego skutecznego stężenia w pełnej
krwi”). W razie wystąpienia klinicznych objawów odrzucania, należy rozważyć zmianę leczenia
immunosupresyjnego.
Produkt Prograf można podawać dożylnie lub doustnie. Na ogół można rozpocząć od podawania leku
doustnie; w razie potrzeby zawartość kapsułki można podać z wodą w postaci zawiesiny przez
zgłębnik nosowo-żołądkowy.
W początkowym okresie pooperacyjnym produkt Prograf podaje się rutynowo jednocześnie z innymi
lekami immunosupresyjnymi. Można podawać różne dawki produktu Prograf w zależności od
stosowanego schematu leczenia immunosupresyjnego.

Dawkowanie

Zalecane dawkowanie – przeszczepienie wątroby
Profilaktyka odrzucania przeszczepu – dawka doustna u dorosłych
Doustne leczenie produktem Prograf należy rozpocząć od dawki 0,10 mg/kg mc./dobę do 0,20 mg/kg
mc./dobę podawanej w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Podawanie należy
rozpocząć po około 12 godzinach od zakończenia zabiegu chirurgicznego.
Profilaktyka odrzucania przeszczepu – dawka dożylna u dorosłych
Jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na doustne podawanie dawki, należy rozpocząć leczenie
dożylne w dawce od 0,01 mg/kg mc./dobę do 0,05 mg/kg mc./dobę we wlewie ciągłym trwającym 24
godziny.

Profilaktyka odrzucania przeszczepu – dawka doustna u dzieci
Początkową dawkę doustną 0,30 mg/kg mc./dobę należy podać w dwóch dawkach podzielonych (np.
rano i wieczorem).
Profilaktyka odrzucania przeszczepu – dawka dożylna u dzieci
Jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na doustne podawanie dawki, początkową dawkę 0,05 mg/kg
mc./dobę należy podawać w ciągłym wlewie dożylnym przez 24 godziny.

Dostosowanie dawki w okresie po przeszczepieniu u dorosłych i dzieci
Zazwyczaj dawki produktu Prograf zmniejsza się w okresie po przeszczepieniu. W niektórych
przypadkach można odstawić jednocześnie stosowane inne leki immunosupresyjne i stosować produkt
Prograf w monoterapii. Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu może spowodować
zmianę właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczne może być dalsze dostosowanie
dawki.

Leczenie odrzucania przeszczepu – dorośli i dzieci
W leczeniu epizodów odrzucania przeszczepu stosowano zwiększone dawki produktu Prograf,
uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz wprowadzono krótkotrwałe podawanie przeciwciał
mono-/poliklonalnych. W razie stwierdzenia objawów działania toksycznego (np. nasilenie działań
niepożądanych – patrz punkt 4.8), może być konieczne zmniejszenie dawki produktu Prograf.
W przypadku zmiany leczenia innymi lekami immunosupresyjnymi na stosowanie produktu Prograf,
leczenie należy rozpocząć od doustnej dawki początkowej zalecanej w immunosupresji pierwotnej.

Informacje dotyczące zmiany leczenia cyklosporyną na produkt Prograf zawarto poniżej w podpunkcie
„Dostosowanie dawkowania w szczególnych populacjach pacjentów”.

Zalecane dawkowanie – przeszczepienie nerki

Profilaktyka odrzucania przeszczepu – dawka doustna u dorosłych
Doustne leczenie produktem Prograf należy rozpocząć od dawki 0,20 mg/kg mc./dobę do 0,30 mg/kg
mc./dobę podawanej w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Podawanie należy
rozpocząć w ciągu 24 godzin po zakończeniu zabiegu chirurgicznego.
Profilaktyka odrzucania przeszczepu – dawka dożylna u dorosłych
Jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na doustne podawanie dawki, należy rozpocząć leczenie
dożylne w dawce od 0,05 mg/kg mc./dobę do 0,10 mg/kg mc./dobę, w ciągłym wlewie trwającym 24
godziny.

Profilaktyka odrzucania przeszczepu – dawka doustna u dzieci
Początkową dawkę doustną 0,30 mg/kg mc./dobę należy podać w dwóch dawkach podzielonych (np.
rano i wieczorem).
Profilaktyka odrzucania przeszczepu – dawka dożylna u dzieci
Jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na doustne podawanie dawki, początkową dawkę od 0,075
mg/kg mc./dobę do 0,100 mg/kg mc./dobę należy podawać w ciągłym wlewie dożylnym przez 24
godziny.

Dostosowanie dawki w okresie po przeszczepieniu u dorosłych i dzieci
Zazwyczaj dawki produktu Prograf zmniejsza się w okresie po przeszczepieniu. W niektórych
przypadkach można odstawić jednocześnie stosowane inne leki immunosupresyjne i stosować leczenie
produktem Prograf oraz drugim lekiem. Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu może
spowodować zmianę właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczne może być dalsze
dostosowanie dawki.

Leczenie odrzucania przeszczepu – dorośli i dzieci
W leczeniu epizodów odrzucania przeszczepu stosowano zwiększone dawki produktu Prograf,
uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz wprowadzono krótkotrwałe podawanie przeciwciał
mono-/poliklonalnych. W razie stwierdzenia objawów działania toksycznego (np. nasilenie działań
niepożądanych – patrz punkt 4.8), może być konieczne zmniejszenie dawki produktu Prograf.
W przypadku zmiany leczenia innymi lekami immunosupresyjnymi na stosowanie produktu Prograf,
leczenie należy rozpocząć od doustnej dawki początkowej zalecanej w immunosupresji pierwotnej.
Informacje dotyczące zmiany ze stosowania cyklosporyny na stosowanie produktu Prograf zawarto
poniżej w podpunkcie „Dostosowanie dawkowania w szczególnych populacjach pacjentów”.

Zalecane dawkowanie – przeszczepienie serca

Profilaktyka odrzucania przeszczepu – dawka doustna u dorosłych
Prograf można stosować jednocześnie z indukcją przeciwciałami (co pozwala na późniejsze
rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Prograf) lub, alternatywnie, u stabilnych klinicznie
pacjentów bez indukcji przeciwciałami.
Po indukcji przeciwciałami doustne leczenie produktem Prograf należy rozpocząć od dawki 0,075
mg/kg mc./dobę podawanej w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Podawanie
należy rozpocząć w ciągu 5 dni po zakończeniu zabiegu chirurgicznego, niezwłocznie po
ustabilizowaniu stanu klinicznego pacjenta.
Profilaktyka odrzucania przeszczepu – dawka dożylna u dorosłych
Jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na doustne podawanie dawki, należy rozpocząć leczenie
dożylne w dawce od 0,01 mg/kg mc./dobę do 0,02 mg/kg mc./dobę we wlewie ciągłym trwającym 24
godziny.

Opublikowano także inny schemat dawkowania, który polega na podawaniu takrolimusu doustnie w
ciągu 12 godzin po zabiegu przeszczepienia. Ten schemat stosowano jedynie u pacjentów, u których
nie stwierdzano niewydolności narządu (np. niewydolności nerek). W tym przypadku stosowano
początkową dawkę takrolimusu wynoszącą od 2 mg/dobę do 4 mg/dobę, podając jednocześnie
mykofenolan mofetylu i kortykosteroidy lub syrolimus i kortykosteroidy.

Profilaktyka odrzucania przeszczepu – dzieci
Po przeszczepieniu serca u dzieci, produkt Prograf stosowano z indukcją przeciwciałami lub bez. U
pacjentów bez indukcji przeciwciałami, jeśli leczenie produktem Prograf rozpoczyna się od dożylnego
podawania leku, zalecana dawka początkowa wynosi od 0,03 mg/kg mc./dobę do 0,05 mg/kg mc./dobę
w ciągłym wlewie przez 24 godziny, aż do osiągnięcia stężenia takrolimusu w pełnej krwi,
wynoszącego od 15 ng/ml do 25 ng/ml. Należy zmienić drogę podania na podanie doustne, gdy tylko
jest to możliwe z klinicznego punktu widzenia. Pierwsza dawka stosowana w leczeniu doustnym
powinna wynosić 0,30 mg/kg mc./dobę, a podawanie należy rozpocząć od 8 do 12 godzin po
zaprzestaniu wlewu dożylnego.
Po indukcji przeciwciałami, gdy podawanie produktu Prograf rozpoczyna się doustnie, zalecana dawka
początkowa wynosi od 0,10 mg/kg mc./dobę do 0,30 mg/kg mc./dobę, w dwóch dawkach
podzielonych (np. rano i wieczorem).

Dostosowanie dawki w okresie po przeszczepieniu u dorosłych i dzieci
Zazwyczaj dawki produktu Prograf zmniejsza się w okresie po przeszczepieniu. Poprawa stanu
pacjenta po przeszczepieniu narządu może spowodować zmianę właściwości farmakokinetycznych
takrolimusu i konieczne może być dalsze dostosowanie dawki.

Leczenie odrzucania przeszczepu – dorośli i dzieci
W leczeniu epizodów odrzucania przeszczepu stosowano zwiększone dawki produktu Prograf,
uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz wprowadzono krótkotrwałe podawanie przeciwciał
mono-/poliklonalnych.
U dorosłych pacjentów, u których nastąpiła zmiana na leczenie produktem Prograf, początkową dawkę
doustną 0,15 mg/kg mc./dobę należy podawać w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i
wieczorem).
U dzieci, u których nastąpiła zmiana na leczenie produktem Prograf, początkową dawkę doustną od
0,20 mg/kg mc./dobę do 0,30 mg/kg mc./dobę należy podawać w dwóch dawkach podzielonych (np.
rano i wieczorem).

Informacje dotyczące zmiany ze stosowania cyklosporyny na stosowanie produktu Prograf zawarto
poniżej w podpunkcie „Dostosowanie dawkowania w szczególnych populacjach pacjentów”.

Zalecane dawkowanie – terapia w odrzucaniu przeszczepu, inne przeszczepy allogeniczne
Dawkowanie po przeszczepieniu płuc, trzustki lub jelita opiera się na ograniczonych danych
pochodzących z klinicznych badań prospektywnych. U pacjentów po przeszczepieniu płuc, produkt
Prograf stosowano w doustnej dawce początkowej od 0,10 mg/kg mc./dobę do 0,15 mg/kg mc./dobę, u
pacjentów po przeszczepieniu trzustki w doustnej dawce początkowej 0,2 mg/kg mc./dobę, a u
pacjentów po przeszczepieniu jelita w doustnej dawce początkowej 0,3 mg/kg mc./dobę.

Dostosowanie dawkowania w szczególnych populacjach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki w
celu utrzymania najmniejszego skutecznego stężenia we krwi w zalecanym zakresie docelowym.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
Czynność nerek nie ma wpływu na właściwości farmakokinetyczne takrolimusu i dlatego nie jest
konieczne dostosowywanie dawki. Takrolimus ma jednak potencjalne działanie nefrotoksyczne i z
tego powodu zaleca się dokładne monitorowanie czynności nerek (w tym badania, takie jak seryjne
oznaczania stężenia kreatyniny w surowicy, obliczanie klirensu kreatyniny oraz monitorowanie ilości
wydalanego moczu).

Dzieci i młodzież
Zazwyczaj dzieciom należy podawać dawki 1½-2 razy większe niż dawki stosowane u dorosłych w
celu osiągnięcia podobnych stężeń we krwi.

Osoby starsze
Obecnie nie ma danych wskazujących na konieczność dostosowywania dawki u osób starszych.

Zmiana leczenia ze stosowania cyklosporyny
Należy zachować ostrożność podczas zmiany leczenia cyklosporyną na leczenie produktem Prograf
(patrz punkty 4.4 i 4.5). Leczenie produktem Prograf można rozpocząć po oznaczeniu stężenia
cyklosporyny we krwi oraz ocenie stanu klinicznego pacjenta. W przypadku stwierdzenia
zwiększonego stężenia cyklosporyny we krwi należy opóźnić podanie produktu. W praktyce leczenie
produktem Prograf rozpoczyna się od 12 do 24 godzin po odstawieniu cyklosporyny. Po zmianie
leczenia na leczenie produktem Prograf należy w dalszym ciągu monitorować stężenie cyklosporyny
we krwi, ponieważ jej klirens może ulegać zmianie.

Zalecenia dotyczące docelowego najmniejszego skutecznego stężenia w pełnej krwi
Dawkowanie należy dostosować przede wszystkim w oparciu o indywidualną ocenę kliniczną
odrzucania i tolerowania przeszczepu u poszczególnych pacjentów.
Jako pomoc w ocenie optymalnego dawkowania dostępnych jest kilka metod immunologicznych do
oznaczenia stężenia takrolimusu w pełnej krwi, w tym półautomatyczny mikrocząsteczkowy test
immunoenzymatyczny (ang. MEIA). Porównując dane literaturowe z wartościami stężeń oznaczonymi

u pacjentów należy zachować rozwagę i uwzględniać zastosowaną metodykę oznaczania. W obecnej
praktyce klinicznej stężenia w pełnej krwi oznacza się stosując metody immunologiczne.
Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi należy monitorować w okresie po
przeszczepieniu narządu. Kiedy produkt podawany jest doustnie najmniejsze skuteczne stężenia we
krwi należy oznaczać około 12 godzin po podaniu dawki, bezpośrednio przed podaniem kolejnej
dawki. Częstość oznaczania stężenia leku we krwi zależy od potrzeb klinicznych. Ponieważ Prograf
jest produktem leczniczym o małym klirensie, dostosowanie dawkowania może trwać nawet kilka dni
zanim wystąpią zmiany w stężeniu leku we krwi. Najmniejsze skuteczne stężenia we krwi należy
oznaczać około 2 razy w tygodniu w początkowym okresie po przeszczepieniu narządu, a następnie
okresowo w czasie leczenia podtrzymującego. Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi
należy również monitorować po dostosowaniu dawki, wprowadzeniu zmian w terapii
immunosupresyjnej oraz po jednoczesnym podawaniu substancji, które mogą zmieniać stężenie
takrolimusu w pełnej krwi (patrz punkt 4.5).
Analiza danych z badań klinicznych sugeruje, że u większości pacjentów powodzenie w leczeniu
można osiągnąć, gdy najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi utrzymują się poniżej 20
ng/ml. Podczas interpretacji zmian w stężeniach leku w pełnej krwi należy uwzględnić stan kliniczny
pacjenta.
W praktyce klinicznej najmniejsze skuteczne stężenia leku w pełnej krwi na ogół utrzymywały się w
zakresie od 5 ng/ml do 20 ng/ml u biorców wątroby oraz od 10 ng/ml do 20 ng/ml u biorców nerki i
serca we wczesnym okresie po przeszczepieniu. Następnie, w okresie leczenia podtrzymującego,
stężenia we krwi na ogół utrzymywały się w zakresie od 5 ng/ml do 15 ng/ml u pacjentów z
przeszczepioną wątrobą, nerką lub sercem.

Sposób podawania
Koncentrat należy stosować do wlewów dożylnych wyłącznie po uprzednim rozcieńczeniu w
odpowiednim rozpuszczalniku.
Stężenie sporządzonego roztworu do infuzji powinno wynosić od 0,004 mg/ml do 0,1 mg/ml.
Całkowita objętość roztworu do podawania we wlewie dożylnym trwającym 24 godziny wynosi od
20 ml do 500 ml.
Rozcieńczonego roztworu nie należy podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolusie) (patrz
punkt 6.6).

Czas terapii
Należy zmienić podawanie produktu z dożylnego na produkt doustny tak szybko, jak pozwala na to
indywidualny stan pacjenta. Leczenie dożylne nie powinno trwać dłużej niż 7 dni.

#### 4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na takrolimus lub inne makrolidy.
Nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 - szczególnie na
olej rycynowy polioksyetylenowy uwodorniony lub podobną substancję.

#### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W początkowym okresie po przeszczepieniu narządu, należy rutynowo monitorować następujące
parametry: ciśnienie krwi, EKG, stan neurologiczny, wzrok, stężenie glukozy we krwi na czczo,
elektrolity (szczególnie potas), parametry czynnościowe wątroby i nerek, parametry hematologiczne,
parametry krzepnięcia krwi oraz stężenia białek w osoczu. W razie stwierdzenia istotnych klinicznie
zaburzeń należy rozważyć wprowadzenie zmian w stosowanym leczeniu immunosupresyjnym.

Substancje mogące wywoływać interakcje
Inhibitory lub induktory CYP3A4 jednocześnie z takrolimusem należy podawać jedynie po konsultacji
ze specjalistą transplantologiem ze względu na możliwość interakcji lekowych powodujących ciężkie
działania niepożądane, w tym odrzucanie lub toksyczność (patrz punkt 4.5).

Inhibitory CYP3A4
Jednoczesne stosowanie z inhibitorami CYP3A4 może zwiększać stężenia takrolimusu we krwi, co
może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych, w tym nefrotoksyczności, neurotoksyczności

i wydłużenia odstępu QT. Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4
(takich jak rytonawir, kobicystat, ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, worykonazol, telitromycyna,
klarytromycyna lub jozamycyna) z takrolimusem. Jeśli nie można tego uniknąć, należy często
monitorować stężenia takrolimusu we krwi, zaczynając w ciągu kilku dni od rozpoczęcia
jednoczesnego stosowania pod nadzorem specjalisty transplantologa, aby w razie konieczności
dostosować dawkę i utrzymać podobną ogólnoustrojową ekspozycję na takrolimus. Należy również
ściśle monitorować czynność nerek, EKG z odstępem QT włącznie oraz stan kliniczny pacjenta.
Dawkę należy dostosować w zależności od indywidualnej sytuacji każdego pacjenta. W czasie
rozpoczęcia leczenia może być wymagane natychmiastowe zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.5).

Podobnie, odstawienie inhibitorów CYP3A4 może wpływać na tempo metabolizmu takrolimusu,
prowadząc tym samym do subterapeutycznych stężeń takrolimusu we krwi i dlatego wymaga ścisłego
monitorowania oraz nadzoru specjalisty transplantologa.

Induktory CYP3A4
Jednoczesne stosowanie z induktorami CYP3A4 może zmniejszać stężenia takrolimusu we krwi,
potencjalnie zwiększając ryzyko odrzucania przeszczepu. Zaleca się unikanie jednoczesnego
stosowania silnych induktorów CYP3A4 (takich jak ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina)
z takrolimusem. Jeśli nie można tego uniknąć, należy często monitorować stężenia takrolimusu we
krwi, zaczynając od pierwszych kilku dni jednoczesnego podawania pod nadzorem specjalisty
transplantologa, aby w razie potrzeby dostosować dawkę takrolimusu, w celu utrzymania podobnej
ekspozycji na takrolimus. Należy również ściśle monitorować czynność przeszczepu (patrz punkt 4.5).

Podobnie, odstawienie induktorów CYP3A4 może wpływać na tempo metabolizmu takrolimusu,
prowadząc tym samym do supraterapeutycznych stężeń takrolimusu we krwi i dlatego wymaga
ścisłego monitorowania oraz nadzoru specjalisty transplantologa.

Glikoproteina P
Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania takrolimusu z lekami hamującymi
glikoproteinę P, ponieważ może dojść do zwiększenia stężenia takrolimusu. Należy ściśle kontrolować
stężenie takrolimusu we krwi pełnej i stan kliniczny pacjenta. Konieczna może być modyfikacja dawki
takrolimusu (patrz punkt 4.5).

Produkty ziołowe
W czasie przyjmowania produktu Prograf należy unikać stosowania produktów ziołowych
zawierających ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) lub innych produktów
roślinnych ze względu na ryzyko wystąpienia interakcji prowadzących do zmniejszenia stężenia
takrolimusu we krwi i zmniejszenia działania leczniczego takrolimusu lub zwiększenia stężenia
takrolimusu we krwi i związanego z nim ryzyka toksycznego działania takrolimusu (patrz punkt 4.5).

Inne interakcje
Należy unikać jednoczesnego podawania cyklosporyny i takrolimusu oraz zachować ostrożność
podczas stosowania takrolimusu u pacjentów, którym wcześniej podawano cyklosporynę (patrz punkty
#### 4.2 i 4.5).

Należy unikać przyjmowania dużych dawek potasu lub leków moczopędnych oszczędzających potas
(patrz punkt 4.5).

Takrolimus przyjmowany jednocześnie z niektórymi lekami o znanym działaniu neurotoksycznym
może zwiększać ryzyko wystąpienia tych działań (patrz punkt 4.5).

Szczepienia
Leki immunosupresyjne mogą mieć wpływ na odpowiedź na szczepionki i szczepienia w trakcie
leczenia takrolimusem mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania szczepionek
zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje.

Nefrotoksyczność
Takrolimus może powodować zaburzenia czynności nerek u pacjentów po przeszczepieniu. Ostra
niewydolność nerek bez aktywnej interwencji może prowadzić do przewlekłej niewydolności nerek.
Należy ściśle monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ może być konieczne
zmniejszenie dawki takrolimusu. Ryzyko nefrotoksyczności może się zwiększyć w przypadku
jednoczesnego podawania takrolimusu z lekami wywołującymi nefrotoksyczność (patrz punkt 4.5).
Należy unikać jednoczesnego stosowania takrolimusu z lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym.
Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy ściśle monitorować najmniejsze skuteczne
stężenie takrolimusu we krwi oraz czynność nerek i rozważyć zmniejszenie dawki w przypadku
wystąpienia nefrotoksyczności.

Zaburzenia żołądka i jelit
U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano przypadki perforacji przewodu pokarmowego.
Perforacja przewodu pokarmowego jest istotnym z medycznego punktu widzenia zdarzeniem, które
może prowadzić do zagrożenia życia lub ciężkiego stanu pacjenta, dlatego niezwłocznie po
wystąpieniu podejrzewanych objawów przedmiotowych lub podmiotowych perforacji, należy
rozważyć zastosowanie właściwego leczenia.

Ponieważ stężenie takrolimusu we krwi może znacząco zmieniać się podczas biegunki, w przypadku
wystąpienia biegunki należy dodatkowo monitorować stężenie takrolimusu.

Zaburzenia serca
Rzadko obserwowano przerost mięśnia komór serca lub przegrody międzykomorowej, opisywanych
jako kardiomiopatie. W większości przypadków zmiany te były przemijające i występowały głównie u
dzieci z o wiele większymi minimalnymi skutecznymi stężeniami takrolimusu we krwi niż zalecane
stężenia maksymalne. Do innych czynników zwiększających ryzyko wystąpienia tych stanów
klinicznych zaliczono stwierdzoną wcześniej chorobę serca, stosowanie kortykosteroidów,
nadciśnienie tętnicze, zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zakażenia, przeciążenie płynami i
obrzęki. Dlatego zaleca się monitorowanie stanu klinicznego szczególnie zagrożonych pacjentów,
zwłaszcza małych dzieci i pacjentów ze znacznym stopniem immunosupresji, z zastosowaniem
procedur, takich jak echokardiografia lub EKG w okresie przed i po przeszczepieniu (np. początkowo
po 3 miesiącach, a następnie po 9-12 miesiącach). W razie wystąpienia nieprawidłowości należy
rozważyć zmniejszenie dawki produktu Prograf lub zastąpienie go innym lekiem immunosupresyjnym.
Takrolimus może wydłużać odstęp QT
i może powodować częstoskurcz komorowy typu Torsades de pointes. Należy zachować ostrożność u
pacjentów, u których istnieją czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT, w tym u pacjentów z
wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie, także dotyczącym rodziny pacjenta, zastoinową
niewydolnością serca, bradyarytmią i zaburzeniami elektrolitowymi. Ostrożność należy zachować
również u pacjentów, u których stwierdzono lub podejrzewa się zespół wrodzonego lub nabytego
wydłużenia odstępu QT lub u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki o znanym działaniu
wydłużającym odstęp QT, wywołującym zaburzenia elektrolitowe lub zwiększającym ekspozycję na
takrolimus (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia limfoproliferacyjne i zmiany złośliwe
U pacjentów leczonych produktem Prograf obserwowano zaburzenia limfoproliferacyjne związane z
wirusem Ebsteina-Barr (EBV) oraz inne zmiany złośliwe, w tym rak skóry i mięsak Kaposiego (patrz
punkt 4.8). U pacjentów, u których nastąpiła zmiana na leczenie produktem Prograf nie należy
jednocześnie stosować terapii przeciwlimfocytarnej. Informowano o zwiększonym ryzyku wystąpienia
zaburzeń limfoproliferacyjnych u bardzo małych dzieci (<2 lat), u których nie stwierdza się
przeciwciał przeciwko antygenowi kapsydu wirusa EBV (ang. Viral capsid antigen, EBV-VCA).
Dlatego w tej grupie pacjentów przed rozpoczęciem leczenia produktem Prograf należy wykonać
odpowiednie badania serologiczne. W czasie leczenia zaleca się dokładne monitorowanie pacjentów w
kierunku EBV, z zastosowaniem metody łańcuchowej reakcji polimerazy (ang. Polymerase chain
reaction, EBV-PCR). Dodatni wynik badania EBV-PCR może utrzymywać się miesiącami i per se nie
wskazuje na schorzenie limfoproliferacyjne ani chłoniaka.

U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano występowanie mięsaka Kaposiego, w tym
przypadki o agresywnej postaci choroby oraz zakończone zgonem. W niektórych przypadkach po
zmniejszeniu intensywności leczenia immunosupresyjnego obserwowano regresję mięsaka Kaposiego.

Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków immunosupresyjnych, ze względu na ryzyko
wystąpienia złośliwych zmian skórnych, należy ograniczyć narażenie na światło słoneczne i
promieniowanie ultrafioletowe, przez noszenie odpowiedniej odzieży i stosowanie filtrów słonecznych
o wysokim wskaźniku ochrony przed promieniowaniem UV.

Tak jak w przypadku stosowania innych silnych leków immunosupresyjnych, nie jest znane ryzyko
wystąpienia wtórnego raka.

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. Posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)
U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES). Jeżeli
u pacjentów przyjmujących takrolimus wystąpią objawy wskazujące na PRES, takie jak: ból głowy,
zaburzenia stanu psychicznego, drgawki lub zaburzenia widzenia, należy wykonać radiologiczne
badanie obrazowe (np. rezonans magnetyczny). W przypadku rozpoznania PRES, zaleca się
utrzymanie prawidłowego ciśnienia tętniczego krwi i leczenie przeciwdrgawkowe oraz
natychmiastowe przerwanie ogólnoustrojowego stosowania takrolimusu. Po podjęciu właściwego
postępowania większość pacjentów całkowicie powraca do zdrowia.

Zaburzenia oka
U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano zaburzenia oka, czasem prowadzące do utraty
wzroku. W niektórych przypadkach rozwiązaniem była zamiana na alternatywną immunosupresję.
Pacjentów należy poinformować, aby zgłaszali zmiany w ostrości wzroku, zmiany w widzeniu
kolorów, niewyraźne widzenie lub ubytki w polu widzenia. Zaleca się w takich przypadkach szybką
ocenę stanu pacjenta i w razie potrzeby skierowanie go do okulisty

Zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne
Pacjenci leczeni produktami immunosupresyjnymi, w tym takrolimusem, są bardziej narażeni na
zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne (bakteryjne, grzybicze, wirusowe i pierwotniakowe)
takie, jak zakażenie wirusem CMV, nefropatia związana z zakażeniem wirusem BK i postępująca
wieloogniskowa leukoencefalopatia (ang. Progressive multifocal leucoencephalopathy - PML)
związana z zakażeniem wirusem JC. Pacjenci są również w większym stopniu narażeni na zakażenie
wirusem zapalenia wątroby (np. reaktywacja wirusowego zapalenie wątroby typu B i C oraz nowe
zakażenie, a także wirusowe zapalenie wątroby typu E, które może przerodzić się w zapalenie
przewlekłe). Zakażenia te są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i
mogą prowadzić do ciężkich lub śmiertelnych chorób, w tym do odrzucania przeszczepu. Lekarz
powinien uwzględnić te choroby w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją, u których
pogarsza się czynność wątroby lub nerek, lub nasilają się objawy neurologiczne. Zapobieganie i
leczenie należy prowadzić zgodnie z odpowiednimi wytycznymi klinicznymi.

Mikroangiopatia zakrzepowa (ang. Thrombotic Microangiopathy, TMA) (w tym zespół hemolitycznomocznicowy (ang. Haemolytic Uraemic Syndrome, HUS) i zakrzepowa plamica małopłytkowa (ang.
Thrombotic Thrombocytopaenic Purpura, TTP)
Rozpoznanie TMA, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP) i zespołu hemolitycznomocznicowego (HUS), która czasem prowadzi do niewydolności nerek lub zgonu, należy rozważyć u
pacjentów z niedokrwistością hemolityczną, małopłytkowością, zmęczeniem, zmiennymi objawami
neurologicznymi, zaburzeniami czynności nerek i gorączką. W przypadku rozpoznania TMA
konieczne jest podjęcie natychmiastowego leczenia, a także, według uznania lekarza prowadzącego,
należy rozważyć przerwanie leczenia takrolimusem.

Jednoczesne podawanie takrolimusu z inhibitorem mTOR (ang. mammalian target of rapamycin) (np.
sirolimusem, ewerolimusem) może zwiększyć ryzyko wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej (w
tym zespołu hemolityczno-mocznicowego i zakrzepowej plamicy małopłytkowej).

Aplazja czysto czerwonokrwinkowa (ang. Pure red cell aplasia – PRCA)
U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano przypadki wystąpienia aplazji czysto
czerwonokrwinkowej (PRCA). Wszyscy pacjenci zgłosili występowanie czynników ryzyka PRCA,
takich jak zakażenie parwowirusem B19, choroba podstawowa lub jednoczesne przyjmowanie leków
wywołujących PRCA.

Szczególne populacje
Doświadczenie w stosowaniu leku u pacjentów rasy innej niż kaukaska oraz u pacjentów ze
zwiększonym ryzykiem immunologicznym [np. po retransplantacji, z obecnością panelu przeciwciał
reaktywnych (ang. panel reactive antibodies - PRA)] jest ograniczone.

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki
(patrz punkt 4.2).

Substancje pomocnicze
Prograf 5 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji zawiera olej rycynowy
polioksyetylenowy uwodorniony, który, jak informowano, był przyczyną reakcji
rzekomoanafilaktycznych. Należy zatem zachować ostrożność u pacjentów, którzy wcześniej
otrzymywali drogą wstrzyknięcia dożylnego lub wlewu produkty zawierające pochodne
polioksyetylenowego uwodornionego oleju rycynowego i u pacjentów ze skłonnością do alergii.
Ryzyko anafilaksji można zmniejszyć przez powolny wlew roztworu przygotowanego z produktu
Prograf 5 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji lub przez uprzednie podanie leku
przeciwhistaminowego. Należy dokładnie obserwować pacjentów w ciągu 30 minut po podaniu
wlewu, w kierunku ewentualnego wystąpienia reakcji rzekomoanafilaktycznej.
Ten produkt leczniczy zawiera 638 mg alkoholu (etanolu) w 5 mg/ml roztworu do infuzji, co
odpowiada 16 ml piwa lub 7 ml wina. Mała ilość alkoholu w tym leku nie spowoduje żadnych
zauważalnych skutków.

Przypadkowe podanie do tętnicy lub okołonaczyniowo roztworu przygotowanego z produktu Prograf
5 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji może spowodować podrażnienie w miejscu
wstrzyknięcia.

#### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje w fazie metabolizmu
Dostępny układowo takrolimus jest metabolizowany głównie z udziałem wątrobowego izoenzymu
CYP3A4. Istnieją również dowody na żołądkowo-jelitowy metabolizm z udziałem CYP3A4 w ścianie
jelita. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych lub produktów roślinnych, o których wiadomo,
że hamują lub indukują CYP3A4, może wpływać na metabolizm takrolimusu i w ten sposób
zwiększać lub zmniejszać jego stężenie we krwi. Podobnie, odstawienie takich produktów lub
produktów roślinnych może wpływać na tempo metabolizmu takrolimusu, a tym samym na stężenia
takrolimus we krwi.

Badania farmakokinetyczne wykazały, że zwiększenie stężeń takrolimusu we krwi po jednoczesnym
podaniu z inhibitorami CYP3A4 wynika głównie ze zwiększenia dostępności biologicznej takrolimusu
po podaniu doustnym na skutek zahamowania metabolizmu żołądkowo-jelitowego. Wpływ na klirens
wątrobowy jest mniej wyraźny.
Zdecydowanie zaleca się ścisłe monitorowanie stężeń takrolimusu we krwi pod nadzorem specjalisty
transplantologa, a także czynności przeszczepu i wydłużenia odstępu QT (badanie EKG) oraz
czynności nerek i innych działań niepożądanych, w tym neurotoksyczności, jeśli jednocześnie podaje
się substancje, które zmieniają jego metabolizm poprzez wpływ na CYP3A4, a także dostosowanie
dawki lub przerwanie stosowania takrolimusu, w celu zapewnienia podobnej ekspozycji na takrolimus
(patrz punkty 4.2 i 4.4). Podobnie, należy ściśle monitorować pacjentów podczas stosowania
takrolimusu równocześnie z wieloma substancjami, które wpływają na CYP3A4, ponieważ wpływ na
ekspozycję na takrolimus może być nasilony lub osłabiony.

W poniższej tabeli wymieniono produkty lecznicze, które mają wpływ na takrolimus. Przykłady
interakcji lekowych nie są zbiorem zamkniętym i nie są wyczerpujące, dlatego należy sprawdzać
informacje dołączone do każdego produktu leczniczego, który podaje się jednocześnie z takrolimusem
pod kątem szlaku metabolicznego, dróg interakcji, potencjalnego ryzyka i konkretnych działań, które
należy podjąć w przypadku jednoczesnego stosowania.

Produkty lecznicze, które mają wpływ na takrolimus
Klasa lub nazwa produktu lub
substancji
Skutek interakcji Zalecenia dotyczące
jednoczesnego podawania
Grejpfrut lub sok grejpfrutowy Może zwiększać najmniejsze
skuteczne stężenia takrolimusu
w pełnej krwi i zwiększać
ryzyko ciężkich działań
niepożądanych (np.
neurotoksyczności,
wydłużenia odstępu QT)
[patrz punkt 4.4].

Unikać grejpfrutów lub soku
grejpfrutowego

Cyklosporyna Może zwiększać najmniejsze
skuteczne stężenia takrolimusu
w pełnej krwi. Ponadto, może
wystąpić synergistyczne i (lub)
addycyjne działanie
nefrotoksyczne.

Należy unikać jednoczesnego
stosowania cyklosporyny i
takrolimusu [patrz punkt 4.4].

Produkty o znanym działaniu
nefrotoksycznym lub
neurotoksycznym:
aminoglikozydy, inhibitory
gyrazy, wankomycyna,
sulfametoksazol +
trimetoprym, NLPZ,
gancyklowir, acyklowir,
amfoterycyna B, ibuprofen,
cydofowir, foskarnet

Może nasilać działanie
nefrotoksyczne lub
neurotoksyczne takrolimusu.

Należy unikać jednoczesnego
stosowania takrolimusu z lekami
o znanym działaniu
nefrotoksycznym. Jeśli nie
można uniknąć jednoczesnego
podawania, należy monitorować
czynność nerek oraz inne skutki
uboczne i w razie potrzeby
dostosować dawkę takrolimusu.

Silne inhibitory CYP3A4:
leki przeciwgrzybicze (np.
ketokonazol, itrakonazol,
posakonazol, worykonazol),
antybiotyki makrolidowe (np.
telitromycyna,
troleandomycyna,
klarytromycyna, jozamycyna),
inhibitory proteazy HIV (np.
rytonawir, nelfinawir,
sakwinawir), inhibitory
proteazy HCV (np. telaprewir,
boceprewir, i połączenie
ombitaswiru i parytaprewiru z
rytonawirem w skojarzeniu z
dazabuwirem lub bez niego),
nefazodon, kobicystat
zwiększający farmakokinetykę
i inhibitory kinazy idelalizyb,
cerytynib. Zaobserwowano
także silne interakcje

Może zwiększać najmniejsze
skuteczne stężenia takrolimusu
w pełnej krwi i zwiększać
ryzyko ciężkich działań
niepożądanych (np.
nefrotoksyczności,
neurotoksyczności,
wydłużenia odstępu QT), co
wymaga ścisłego
monitorowania [patrz
punkt 4.4].
Mogą wystąpić szybkie i
gwałtowne wzrosty stężenia
takrolimusu już 1–3 dni po
jednoczesnym podaniu, mimo
niezwłocznego zmniejszenia
dawki takrolimus. Ogólna
ekspozycja na takrolimus
może zwiększać się >5 krotnie.
Kiedy jednocześnie podawane
są skojarzenia z rytonawirem,

Zaleca się unikanie
jednoczesnego stosowania.
Jeżeli nie można uniknąć
jednoczesnego podawania
silnego inhibitora CYP3A4,
należy rozważyć pominięcie
dawki takrolimusu w dniu
rozpoczęcia podawania silnego
inhibitora CYP3A4. Należy
wznowić stosowanie
takrolimusu następnego dnia w
zmniejszonej dawce w oparciu
o stężenia takrolimusu we krwi.
Zmiany dawki i (lub) częstości
dawkowania takrolimusu
powinny być
zindywidualizowane i w razie
potrzeby dostosowane w oparciu
najmniejsze skuteczne stężenia
takrolimusu, które należy ocenić
na początku leczenia,

Klasa lub nazwa produktu lub
substancji
Skutek interakcji Zalecenia dotyczące
jednoczesnego podawania
z antybiotykiem
makrolidowym –
erytromycyną.

ekspozycja na takrolimus
może zwiększać się
> 50 krotnie. Niemal wszyscy
pacjenci mogą wymagać
zmniejszenia dawki
takrolimusu i konieczne może
być czasowe przerwanie
stosowania takrolimusu.
Wpływ na stężenia
takrolimusu we krwi może
utrzymywać się przez kilka dni
po zakończeniu jednoczesnego
podawania.

monitorować często w trakcie
leczenia (zaczynając w ciągu
kilku pierwszych dni)
i ponownie ocenić podczas i po
zakończeniu leczenia
inhibitorem CYP3A4. Po
zakończeniu leczenia
odpowiednią dawkę i częstość
dawkowania takrolimusu należy
ustalać na podstawie stężeń
takrolimusu we krwi. Należy
ściśle monitorować czynność
nerek, EKG pod kątem
wydłużenia odstępu QT i inne
skutki uboczne.
Umiarkowane lub słabe
inhibitory CYP3A4:
leki przeciwgrzybicze (np.
flukonazol, izawukonazol,
klotrymazol, mikonazol),
antybiotyki makrolidowe (np.
azytromycyna), blokery kanału
wapniowego (np. nifedypina,
nikardypina, diltiazem,
werapamil), amiodaron,
danazol, etynyloestradiol,
lanzoprazol, omeprazol, leki
przeciwko wirusowi HCV
elbaswir-grazoprewir i
glekaprewir/pibrentaswir, lek
przeciwko wirusowi CMV
letermowir, oraz inhibitory
kinazy tyrozynowej nilotynib,
kryzotynib, imatynib i
(chińskie) produkty roślinne
zawierające wyciągi z cytryńca
chińskiego (Schisandra
sphenanthera)

Może zwiększać najmniejsze
skuteczne stężenia takrolimusu
w pełnej krwi i zwiększać
ryzyko ciężkich działań
niepożądanych (np.
neurotoksyczności,
wydłużenia odstępu QT)
[patrz punkt 4.4]. Może
wystąpić szybkie zwiększenie
stężenia takrolimusu.

Należy często monitorować
najmniejsze skuteczne stężenia
takrolimusu w pełnej krwi,
zaczynając od pierwszych dni
jednoczesnego podawania. W
razie potrzeby zmniejszyć
dawkę takrolimusu [patrz
punkt 4.2]. Należy ściśle
monitorować czynność nerek,
EKG pod kątem wydłużenia
odstępu QT i inne skutki
uboczne.

W warunkach in vitro
wykazano, że następujące
substancje są potencjalnymi
inhibitorami metabolizmu
takrolimusu: bromokryptyna,
kortyzon, dapson, ergotamina,
gestoden, lidokaina,
mefenytoina, midazolam,
nilwadypina, noretysteron,
chinidyna, tamoksyfen

Może zwiększać najmniejsze
skuteczne stężenia takrolimusu
w pełnej krwi i zwiększać
ryzyko ciężkich działań
niepożądanych (np.
neurotoksyczności,
wydłużenia odstępu QT)
[patrz punkt 4.4].

Należy monitorować
najmniejsze skuteczne stężenia
takrolimusu w pełnej krwi i w
razie potrzeby zmniejszyć
dawkę takrolimusu [patrz
punkt 4.2].
Należy ściśle monitorować
czynność nerek, EKG pod
kątem wydłużenia odstępu QT
i inne skutki uboczne.
Silne induktory CYP3A4:
ryfampicyna, fenytoina,
karbamazepina, apalutamid,
enzalutamid, mitotan lub ziele

Może zmniejszać najmniejsze
skuteczne stężenia takrolimusu
w pełnej krwi i zwiększać

Zaleca się unikanie
jednoczesnego stosowania. Jeśli
nie można tego uniknąć,
pacjenci mogą wymagać

Klasa lub nazwa produktu lub
substancji
Skutek interakcji Zalecenia dotyczące
jednoczesnego podawania
dziurawca zwyczajnego
(Hypericum perforatum)
ryzyko odrzucania [patrz
punkt 4.4].
Maksymalne stężenia
takrolimusu we krwi mogą
wystąpić 1–2 tygodnie po
jednoczesnym podaniu. Efekt
może utrzymywać się 1–
2 tygodnie po zakończeniu
leczenia.

zwiększenia dawki takrolimusu.
Zmiany dawki takrolimusu
powinny być
zindywidualizowane i w razie
potrzeby dostosowane w oparciu
o najmniejsze skuteczne
stężenia takrolimusu, które
należy ocenić na początku
leczenia, monitorować często w
trakcie leczenia (zaczynając w
ciągu kilku pierwszych dni) i
ponownie ocenić podczas i po
zakończeniu leczenia
induktorem CYP3A4. Po
zakończeniu stosowania
induktora CYP3A4 konieczne
może być stopniowe
dostosowywanie dawki
takrolimusu. Należy ściśle
monitorować czynność
przeszczepu.
Umiarkowane induktory
CYP3A4:
metamizol, fenobarbital,
izoniazyd, ryfabutyna,
efawirenz, etrawiryna,
newirapina; słabe induktory
CYP3A4: flukloksacylina

Może zmniejszać najmniejsze
skuteczne stężenia takrolimusu
w pełnej krwi i zwiększać
ryzyko odrzucania [patrz
punkt 4.4].

Należy monitorować
najmniejsze skuteczne stężenia
takrolimusu w pełnej krwi i w
razie potrzeby zwiększyć dawkę
takrolimusu [patrz punkt 4.2].
Należy ściśle monitorować
czynność przeszczepu.
Kaspofungina Może zmniejszać najmniejsze
skuteczne stężenia takrolimusu
w pełnej krwi i zwiększać
ryzyko odrzucania.
Mechanizm interakcji nie
został potwierdzony.

Należy monitorować
najmniejsze skuteczne stężenia
takrolimusu w pełnej krwi i w
razie potrzeby zwiększyć dawkę
takrolimusu [patrz punkt 4.2].
Należy ściśle monitorować
czynność przeszczepu.
Kannabidiol (inhibitor P-gp) Występowały przypadki
zwiększonego stężenia
takrolimusu we krwi podczas
jednoczesnego stosowania
takrolimusu z kannabidiolem.
Może to być spowodowane
hamowaniem aktywności
glikoproteiny P w jelitach, co
prowadzi do zwiększenia
biodostępności takrolimusu.

Należy zachować ostrożność
podczas jednoczesnego
podawania takrolimusu i
kannabidiolu, ściśle monitorując
działania niepożądane. Należy
kontrolować stężenia minimalne
takrolimusu we krwi pełnej i w
razie konieczności
zmodyfikować jego dawkę
[patrz punkty 4.2 i 4.4].
Produkty o znanym silnym
powinowactwie do białek
osocza, np. NLPZ, doustne
leki przeciwzakrzepowe,
doustne leki
przeciwcukrzycowe

Takrolimus w znacznym
stopniu wiąże się z białkami
osocza. Należy rozważyć
możliwe interakcje z innymi
substancjami czynnymi o
znanym silnym

Należy monitorować
najmniejsze skuteczne stężenia
takrolimusu w pełnej krwi i w
razie potrzeby dostosować
dawkę takrolimusu [patrz
punkt 4.2].

Klasa lub nazwa produktu lub
substancji
Skutek interakcji Zalecenia dotyczące
jednoczesnego podawania
powinowactwie do białek
osocza.
Leki prokinetyczne:
metoklopramid, cymetydyna
oraz wodorotlenek magnezu i
wodorotlenek glinu

Może zwiększać najmniejsze
skuteczne stężenia takrolimusu
w pełnej krwi i zwiększać
ryzyko ciężkich działań
niepożądanych (np.
neurotoksyczności,
wydłużenia odstępu QT).

Należy monitorować
najmniejsze skuteczne stężenia
takrolimusu w pełnej krwi i w
razie potrzeby zmniejszyć
dawkę takrolimusu [patrz
punkt 4.2].
Należy ściśle monitorować
czynność nerek, EKG pod
kątem wydłużenia odstępu QT
i inne skutki uboczne.
Podtrzymujące dawki
kortykosteroidów
Może zmniejszać najmniejsze
skuteczne stężenia takrolimusu
w pełnej krwi i zwiększać
ryzyko odrzucania [patrz
punkt 4.4].

Należy monitorować
najmniejsze skuteczne stężenia
takrolimusu w pełnej krwi i w
razie potrzeby zwiększyć dawkę
takrolimusu [patrz punkt 4.2].
Należy ściśle monitorować
czynność przeszczepu.
Duża dawka prednizolonu lub
metyloprednizolonu
Może wpływać na stężenia
takrolimusu we krwi
(zwiększać lub zmniejszać) po
podaniu w leczeniu ostrego
odrzucania.

Należy monitorować
najmniejsze skuteczne stężenia
takrolimusu w pełnej krwi i w
razie potrzeby dostosować
dawkę takrolimusu.
Bezpośrednio działająca (ang.
Direct-acting antiviral, DAA)
terapia przeciwwirusowa

Może wpływać na
farmakokinetykę takrolimusu
poprzez zmiany czynności
wątroby w trakcie terapii
DAA, związane z klirensem
wirusa zapalenia wątroby.
Mogą zmniejszać się stężenia
takrolimusu we krwi. Jednak
potencjał niektórych DAA do
hamowania CYP3A4 może
przeciwdziałać temu
wpływowi lub prowadzić do
zwiększenia stężeń
takrolimusu we krwi.

Należy monitorować
najmniejsze skuteczne stężenia
takrolimusu w pełnej krwi i w
razie potrzeby dostosować
dawkę takrolimusu, aby
zapewnić ciągłą skuteczność i
bezpieczeństwo.

Jednoczesne podawanie takrolimusu z inhibitorem mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem) może
zwiększyć ryzyko wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej (w tym zespołu hemolitycznomocznicowego i zakrzepowej plamicy małopłytkowej) (patrz punkt 4.4).

Ponieważ leczenie takrolimusem może wiązać się z hiperkaliemią lub nasilać istniejącą wcześniej
hiperkaliemię, należy unikać dużych dawek potasu lub leków moczopędnych oszczędzających potas
(np. amiloryd, triamteren lub spironolakton) (patrz punkt 4.4). Należy zachować ostrożność podczas
jednoczesnego podawania takrolimusu z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w surowicy
krwi, takimi jak trimetoprym i kotrimoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol), ponieważ wiadomo, że
trimetoprym działa jak lek moczopędny oszczędzający potas, tak jak amiloryd. Zaleca się ścisłe
monitorowanie stężenia potasu w surowicy krwi.

Wpływ takrolimusu na metabolizm innych produktów leczniczych
Takrolimus jest znanym inhibitorem CYP3A4; z tego powodu jednoczesne stosowanie takrolimusu z
produktami leczniczymi, o których wiadomo, że są metabolizowane z udziałem CYP3A4, może
wpływać na metabolizm tych produktów leczniczych.
Okres półtrwania cyklosporyny ulega wydłużeniu, gdy podawana jest jednocześnie z takrolimusem.
Ponadto może wystąpić synergistyczne i (lub) addycyjne działanie nefrotoksyczne. Dlatego nie zaleca
się skojarzonego stosowania cyklosporyny i takrolimusu. Należy też zachować ostrożność podczas
podawania takrolimusu pacjentom leczonym wcześniej cyklosporyną (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Wykazano, że takrolimus zwiększa stężenie fenytoiny we krwi.
Ponieważ takrolimus może zmniejszać klirens środków antykoncepcyjnych zawierających steroidy i w
następstwie zwiększać stężenia hormonów, należy wziąć to pod uwagę podczas podejmowania decyzji
o wyborze metody zapobiegania ciąży.
Dane na temat interakcji takrolimusu ze statynami są ograniczone. Dostępne dane wskazują, że
farmakokinetyka statyn nie ulega większym zmianom podczas jednoczesnego stosowania takrolimusu.
Dane uzyskane w badaniach na zwierzętach wykazały, że takrolimus może zmniejszać klirens i
zwiększać okres półtrwania pentobarbitalu i fenazonu.

Kwas mykofenolowy. W leczeniu skojarzonym należy zachować ostrożność w przypadku zamiany
cyklosporyny, która zaburza krążenie jelitowo-wątrobowe kwasu mykofenolowego na takrolimus,
który jest pozbawiony tego działania, ponieważ może to spowodować zmiany w ekspozycji na kwas
mykofenolowy. Leki wpływające na cykl jelitowo-wątrobowy kwasu mykofenolowego mogą
zmniejszać stężenie kwasu mykofenolowego w osoczu i jego skuteczność. W przypadku zamiany
cyklosporyny na takrolimus lub odwrotnie, właściwe może być monitorowanie stężenia kwasu
mykofenolowego.
Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepionki, dlatego szczepienia podczas
leczenia takrolimusem mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania szczepionek
zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje (patrz punkt 4.4).

#### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża
Badania prowadzone u kobiet wykazały, że takrolimus przenika przez barierę łożyska. Istnieje ryzyko
hiperkaliemii u noworodków (częstość występowania u noworodków wynosi 7,2%, tj. 8 na 111), która
zazwyczaj ustępuje samoistnie. Można rozważyć stosowanie takrolimusu u kobiet w ciąży
w przypadku braku bezpieczniejszych leków oraz wówczas, gdy oczekiwane korzyści przewyższają
ryzyko dla płodu. W przypadku narażenia płodu na działanie leku, należy kontrolować stan noworodka
w kierunku wystąpienia działań niepożądanych wywołanych przez takrolimus (zwłaszcza wpływ na
nerki).

Wyniki nieinterwencyjnego badania dotyczącego bezpieczeństwa prowadzonego po dopuszczeniu do
obrotu [EUPAS37025]
W badaniu dotyczącym bezpieczeństwa, prowadzonym po dopuszczeniu do obrotu, przeanalizowano
dane 2905 ciąż pochodzące z Międzynarodowego rejestru ciąż po przeszczepieniu narządów (ang.
Transplant Pregnancy Registry International, TPRI) i oceniono wyniki u kobiet leczonych
takrolimusem (383 przypadki zgłoszone prospektywnie, w tym 247 pacjentek po przeszczepieniu nerki
i 136 pacjentek po przeszczepieniu wątroby) oraz leczonych innymi lekami immunosupresyjnymi. Na
podstawie ograniczonych danych (289 prospektywnie zgłoszonych ciąż z ekspozycją na takrolimus w
pierwszym trymestrze) wyniki badania nie wskazywały na zwiększone ryzyko powstawania
poważnych wad wrodzonych. Zaobserwowano tendencję do większej częstości występowania
samoistnych poronień wśród kobiet leczonych takrolimusem w porównaniu z innymi lekami
immunosupresyjnymi. Wśród pacjentek po przeszczepieniu nerki leczonych takrolimusem
zaobserwowano również większą częstość występowania stanu przedrzucawkowego. Jednak dane są
niewystarczające, aby wyciągnąć wnioski dotyczące ryzyka takich wyników. Wśród pacjentek po
przeszczepieniu nerki i wątroby poddanych ekspozycji na takrolimus w trakcie ciąży około 45%–55%
żywych urodzeń było przedwczesnych, przy czym 75%–85% żywo urodzonych dzieci miało
prawidłową wagę urodzeniową jak na wiek ciążowy. Podobne wyniki uzyskano przy stosowaniu

innych leków immunosupresyjnych jednak ze względu na ograniczone dane możliwość wyciągnięcia
wniosków jest ograniczona.

W badaniach prowadzonych na szczurach i królikach wykazano szkodliwe działanie na zarodek i płód
takrolimusu stosowanego w dawkach toksycznych dla matek (patrz punkt 5.3).

Karmienie piersią
Badania u kobiet wykazują, że takrolimus przenika do mleka ludzkiego. Ponieważ nie można
wykluczyć szkodliwego działania u noworodka, kobiety otrzymujące produkt Prograf nie powinny
karmić piersią.

Płodność
W badaniach na szczurach obserwowano szkodliwy wpływ takrolimusu na płodność samców,
spowodowany zmniejszoną ilością spermy i zmniejszoną ruchliwością plemników (patrz punkt 5.3).

#### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie dotyczy.

#### 4.8 Działania niepożądane

Ustalenie profilu działań niepożądanych związanych ze stosowaniem leków immunosupresyjnych jest
często trudne ze względu na zasadniczą chorobę i równoczesne stosowanie wielu leków.

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych (występujących u > 10% pacjentów) należą drżenie
mięśniowe, zaburzenie czynności nerek, hiperglikemia, cukrzyca, hiperkaliemia, zakażenia,
nadciśnienie tętnicze i bezsenność.

Wydaje się, że stosowanie produktu drogą doustną związane jest z mniejszą częstością występowania
działań niepożądanych w porównaniu do stosowania dożylnego. Działania niepożądane wymieniono
poniżej według malejącej częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10);
niezbyt często (≥1/1000, <1/100); rzadko (≥1/10 000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000; nieznana
(częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Podobnie jak w przypadku innych silnie działających leków immunosupresyjnych, u pacjentów
otrzymujących takrolimus często zwiększa się ryzyko zakażenia (wirusowego, bakteryjnego,
grzybiczego, pierwotniakowego). Istniejące zakażenia mogą ulec nasileniu. Mogą wystąpić zarówno
zakażenia uogólnione, jak i miejscowe.
U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym produktem Prograf, zgłaszano przypadki
występowania zakażenia wirusem CMV, nefropatii związanej z zakażeniem wirusem BK, jak również
przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) związane z zakażeniem wirusem
JC.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
U pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia
nowotworów złośliwych. W związku ze stosowaniem takrolimusu zgłaszano wystąpienie łagodnych
oraz złośliwych nowotworów, w tym zaburzeń limfoproliferacyjnych związanych z EBV,
nowotworów złośliwych skóry oraz mięsaka Kaposiego.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
często: niedokrwistość, leukopenia, trombocytopenia, leukocytoza, nieprawidłowe
wyniki badań krwinek czerwonych
niezbyt często: koagulopatie, nieprawidłowe parametry krzepnięcia krwi i krwawienia,
pancytopenia, neutropenia, mikroangiopatia zakrzepowa
rzadko: plamica zakrzepowa małopłytkowa, hipoprotrombinemia
nieznana: aplazja czysto czerwonokrwinkowa, agranulocytoza, niedokrwistość
hemolityczna, gorączka neutropeniczna

Zaburzenia układu immunologicznego
U pacjentów otrzymujących takrolimus obserwowano reakcje alergiczne i anafilaktoidalne (patrz
punkt 4.4 Substancje pomocnicze).

Zaburzenia endokrynologiczne
rzadko: hirsutyzm

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
bardzo często: hiperglikemia, cukrzyca, hiperkaliemia
często: hipomagnezemia, hipofosfatemia, hipokaliemia, hipokalcemia, hiponatremia,
zatrzymanie płynów w ustroju, zwiększone stężenie kwasu moczowego we
krwi, zmniejszenie apetytu, kwasica metaboliczna, hiperlipidemia, zwiększone
stężenie cholesterolu we krwi, zwiększone stężenie triglicerydów, inne
zaburzenia elektrolitowe
niezbyt często: odwodnienie, hipoproteinemia, hiperfosfatemia, hipoglikemia

Zaburzenia psychiczne
bardzo często: bezsenność
często: objawy niepokoju, stany splątania i dezorientacja, depresja, obniżenie
nastroju, zaburzenia nastroju, koszmary senne, omamy, zaburzenia psychiczne
niezbyt często: zaburzenia psychotyczne

Zaburzenia układu nerwowego
bardzo często: drżenie mięśniowe, ból głowy
często: drgawki, zaburzenia świadomości, parestezje i zaburzenie czucia, neuropatia
obwodowa, zawroty głowy, trudności w pisaniu, zaburzenia układu
nerwowego
niezbyt często: śpiączka, krwawienie do ośrodkowego układu nerwowego i epizod
naczyniowo-mózgowy, porażenie i niedowład, encefalopatia, zaburzenia
mowy i wysławiania, amnezja
rzadko: hipertonia
bardzo rzadko: nużliwość mięśni
nieznana zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES)

Zaburzenia oka
często: niewyraźne widzenie, światłowstręt, schorzenia oczu
niezbyt często: zaćma
rzadko: ślepota
nieznana: neuropatia nerwu wzrokowego

Zaburzenia ucha i błędnika
często: szumy uszne
niezbyt często: niedosłuch
rzadko: nerwowo-czuciowa głuchota
bardzo rzadko: zaburzenia słuchu

Zaburzenia serca
często: choroba niedokrwienna serca, tachykardia
niezbyt często: komorowe zaburzenia rytmu serca i zatrzymanie czynności serca,
niewydolność serca, kardiomiopatie, przerost mięśnia komór, nadkomorowe
zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca
rzadko: wysięk osierdziowy
bardzo rzadko: Torsades de pointes

Zaburzenia naczyniowe
bardzo często: nadciśnienie tętnicze

często: krwotok, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe i niedokrwienne, choroby naczyń
obwodowych, niedociśnienie pochodzenia obwodowego
niezbyt często: zawał, zakrzepica żył głębokich kończyn, wstrząs

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
często: duszność, śródmiąższowe choroby płuc, wysięk opłucnowy, zapalenie gardła,
kaszel, przekrwienie i zapalenie błon śluzowych nosa
niezbyt często: niewydolność oddechowa, zaburzenia układu oddechowego, astma
rzadko: zespół ostrego wyczerpania oddechowego

Zaburzenia żołądka i jelit
bardzo często: biegunka, nudności
często: stany zapalne żołądka i jelit, owrzodzenie i perforacja żołądka i jelit, krwotok
z żołądka lub jelit, zapalenie i owrzodzenie jamy ustnej, wodobrzusze,
wymioty, bóle żołądkowo-jelitowe i bóle brzucha, przedmiotowe i
podmiotowe objawy dyspepsji, zaparcia, wzdęcia z oddawaniem gazów,
wzdęcia i rozdęcie, luźne stolce, objawy żołądkowo-jelitowe przedmiotowe i
podmiotowe
niezbyt często: porażenna niedrożność jelita, ostre i przewlekłe zapalenie trzustki, refluks
żołądkowo-przełykowy, zaburzenia opróżniania żołądka
rzadko: podniedrożność przewodu pokarmowego, torbiel rzekoma trzustki

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
często: zastój żółci i żółtaczka, uszkodzenie komórek wątroby i zapalenie wątroby,
zapalenie dróg żółciowych
rzadko: zakrzepica tętnicy wątrobowej, wenookluzyjna choroba wątroby
bardzo rzadko: niewydolność wątroby, zwężenie przewodów żółciowych

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
często: świąd, wysypka, łysienie, trądzik, nadmierne pocenie
niezbyt często: zapalenie skóry, nadwrażliwość na światło
rzadko: toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella)
bardzo rzadko: zespół Stevensa-Johnsona

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
często: bóle stawów, kurcze mięśni, ból kończyn, ból pleców
niezbyt często: zaburzenia stawów
rzadko: zmniejszenie ruchliwości

Zaburzenia nerek i dróg moczowych
bardzo często: zaburzenie czynności nerek
często: niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek, skąpomocz, martwica
kanalików nerkowych, toksyczna nefropatia, nieprawidłowe wyniki badania
moczu, zaburzenia pęcherza i cewki moczowej
niezbyt często: bezmocz, zespół hemolityczno-mocznicowy
bardzo rzadko: nefropatie, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
niezbyt często: bolesne miesiączkowanie, krwawienie z macicy

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
często: osłabienie, gorączka, obrzęki, dolegliwości bólowe i złe samopoczucie,
zaburzenia zdolności odczuwania temperatury ciała
niezbyt często: niewydolność wielonarządowa, objawy grypopodobne, nietolerancja
temperatury, uczucie ucisku w klatce piersiowej, zdenerwowanie, złe
samopoczucie
rzadko: pragnienie, upadek, ucisk w klatce piersiowej, owrzodzenia

bardzo rzadko: zwiększenie ilości tkanki tłuszczowej

Badania diagnostyczne
bardzo często: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby
często: zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej, zwiększenie masy ciała
niezbyt często: zwiększona aktywność amylazy we krwi, nieprawidłowy zapis EKG,
nieprawidłowa częstość akcji serca i nieprawidłowe tętno, zmniejszenie masy
ciała, zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi
bardzo rzadko: nieprawidłowości w echokardiogramie, wydłużony odstęp QT w
elektrokardiogramie

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
często: pierwotne zaburzenia czynności przeszczepu

Opis wybranych działań niepożądanych
Ból kończyn został opisany w wielu opublikowanych opisach przypadków zgłaszanych jako część
zespołu bólowego indukowanego przez inhibitor kalcyneuryny (ang. Calcineurinum-Inhibitor Induced
Pain Syndrome, CIPS). Zazwyczaj występuje jako obustronny i symetryczny, silny ból w kończynach
dolnych i może być związany z większymi niż terapeutyczne stężeniami takrolimusu we krwi.
Zmniejszenie dawki takrolimusu może zmniejszyć objawy zespołu bólowego. W niektórych
przypadkach konieczne było zastosowanie alternatywnej immunosupresji.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
PL-02 222 Warszawa
Tel.: +48 22 49 21 301
Faks: +48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

#### 4.9 Przedawkowanie

Doświadczenie dotyczące przedawkowania jest ograniczone. Opisano kilka przypadków nieumyślnego
przedawkowania, którego objawami były drżenie mięśniowe, bóle głowy, nudności i wymioty,
zakażenia, pokrzywka, letarg, zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi i kreatyniny w
surowicy oraz zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej.
Brak swoistej odtrutki dla produktu Prograf. W razie przedawkowania należy zastosować ogólne
postępowanie podtrzymujące czynności organizmu i leczenie objawowe.
Zważywszy na dużą masę cząsteczkową takrolimusu, jego słabą rozpuszczalność w wodzie i bardzo
duży stopień wiązania z erytrocytami i białkami osocza przypuszcza się, że takrolimusu nie można
usunąć za pomocą dializy. W pojedynczych przypadkach, u pacjentów z bardzo dużym stężeniem leku
w osoczu, hemofiltracja lub hemodiafiltracja skutecznie zmniejszały toksyczne stężenie. W
przypadkach zatrucia podanym doustnie lekiem, pomocne może być płukanie żołądka i (lub) podanie
adsorbentów (takich jak węgiel aktywowany), jeżeli nastąpią w krótkim czasie po przyjęciu produktu.

### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

#### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inhibitory kalcyneuryny, kod ATC: L04AD02
Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne

Wydaje się, że na poziomie molekularnym w działaniu takrolimusu pośredniczy wiązanie z białkiem
cytozolu (FKBP12), odpowiedzialne za wewnątrzkomórkową kumulację leku. Kompleks FKBP12-
takrolimus swoiście i kompetycyjnie wiąże się z kalcyneuryną i ją hamuje, co prowadzi do zależnego
od wapnia zahamowania dróg przesyłania sygnału dla komórek T, zapobiegając w ten sposób
transkrypcji i aktywacji genów limfokin.
Takrolimus jest silnie działającym lekiem immunosupresyjnym, co udowodniono w doświadczeniach
w warunkach in vivo i in vitro.
W szczególności takrolimus hamuje tworzenie się cytotoksycznych limfocytów, które są głównie
odpowiedzialne za odrzucanie przeszczepu. Takrolimus hamuje aktywację limfocytów T i proliferację
limfocytów B zależną od limfocytów T pomocniczych, a także tworzenie się limfokin (takich jak
interleukiny-2, -3 oraz γ-interferon) oraz ekspresję receptora interleukiny-2.

Wyniki z opublikowanych danych dotyczących pierwotnej immunosupresji po przeszczepieniu innych
narządów
Stosowanie produktu Prograf jest obecnie zaakceptowanym postępowaniem w pierwotnej
immunosupresji u chorych po przeszczepieniu trzustki, płuca i jelita. W opublikowanych badaniach
prospektywnych takrolimus stosowano w pierwotnej immunosupresji u około 175 pacjentów po
przeszczepieniu płuca, 475 pacjentów po przeszczepieniu trzustki i 630 pacjentów po przeszczepieniu
jelita. Profil bezpieczeństwa takrolimusu w tych opublikowanych badaniach wydaje się zbliżony do
opisywanego w dużych badaniach, gdzie takrolimus stosowano w pierwotnej immunosupresji po
przeszczepieniu wątroby, nerki i serca. Wyniki skuteczności uzyskanej w największych badaniach w
każdym ze wskazań przedstawiono w skrócie poniżej.

Przeszczepienie płuca
Wstępna analiza przeprowadzonego niedawno wieloośrodkowego badania dotyczy leczenia 110
pacjentów, których losowo przydzielono w proporcji 1:1 do grupy otrzymującej takrolimus lub do
grupy otrzymującej cyklosporynę. Początkowo takrolimus podawano w ciągłym wlewie dożylnym w
dawce 0,01 mg/kg mc./dobę do 0,03 mg/kg mc./dobę, a następnie doustnie w dawce 0,05 mg/kg
mc./dobę do 0,3 mg/kg mc./dobę. W pierwszym roku po przeszczepieniu u pacjentów leczonych
takrolimusem informowano o mniejszej częstości występowania epizodów odrzucania przeszczepu o
ostrym przebiegu w porównaniu do pacjentów otrzymujących cyklosporynę (11,5% vs. 22,6%) oraz o
mniejszej częstości występowania odrzucania o przewlekłym przebiegu, zespół zarostowego zapalenia
oskrzelików (2,86% vs. 8,57%). Po roku współczynnik przeżywalności wynosił 80,8% w grupie
leczonej takrolimusem i 83% w grupie otrzymującej cyklosporynę (Treede i wsp., 3-ci ICI San Diego,
USA, 2004; Abstrakt 22).
W innym randomizowanym badaniu uczestniczyło 66 pacjentów leczonych takrolimusem oraz 67
pacjentów leczonych cyklosporyną. Takrolimus początkowo podawano w ciągłym wlewie dożylnym
w dawce 0,025 mg/kg mc./dobę, a następnie doustnie w dawce 0,15 mg/kg mc./dobę, dostosowując
dawkę tak, aby osiągnąć docelowe najmniejsze skuteczne stężenia leku w zakresie 10 ng/ml do 20
ng/ml. Po roku współczynnik przeżywalności wynosił 83% w grupie otrzymującej takrolimus i 71% w
grupie otrzymującej cyklosporynę, a po 2 latach odpowiednio 76% i 66%. Epizody odrzucania
przeszczepu o ostrym przebiegu na 100 pacjento-dni występowały rzadziej w grupie otrzymującej
takrolimus (0,85 epizodów) niż w grupie otrzymującej cyklosporynę (1,09 epizodów). Zarostowe
zapalenie oskrzelików wystąpiło u 21,7% pacjentów otrzymujących takrolimus w porównaniu do
38,0% pacjentów otrzymujących cyklosporynę (p = 0,025). U istotnie większej liczby pacjentów
leczonych cyklosporyną (n = 13) była konieczna zmiana na takrolimus niż u pacjentów leczonych
takrolimusem zmiana na cyklosporynę (n = 2) (p = 0,02) (Keenan i wsp., Ann Thoracic Surg 1995;
60:580).
W dodatkowym dwuośrodkowym badaniu, 26 pacjentów losowo przydzielono do grupy leczonej
takrolimusem, a 24 pacjentów otrzymywało cyklosporynę. Takrolimus zaczęto podawać w ciągłym
wlewie dożylnym w dawce 0,05 mg/kg mc./dobę, a następnie doustnie w dawce 0,1 mg/kg mc./dobę
do 0,3 mg/kg mc./dobę, dostosowując dawkę tak, aby osiągnąć docelowe najmniejsze skuteczne
stężenia leku w zakresie 12-15 ng/ml. Po roku współczynnik przeżywalności wynosił 73,1% w grupie
otrzymującej takrolimus w porównaniu do 79,2% w grupie otrzymującej cyklosporynę. U większego
odsetka pacjentów otrzymujących takrolimus po przeszczepieniu płuca stwierdzono brak epizodów

odrzucania o ostrym przebiegu po 6 miesiącach (57,7% vs. 45,8%) i po roku (50% vs. 33,3%) (Treede
i wsp., J Heart Lung Transplant 2001; 20:511).
W tych trzech badaniach wykazano podobne współczynniki przeżywalności. Ponadto, w tych trzech
badaniach liczba epizodów odrzucania o ostrym przebiegu była mniejsza, gdy stosowano takrolimus, a
w jednym odnotowano istotnie mniejszą częstość występowania zespołu zarostowego zapalenia
oskrzelików u pacjentów otrzymujących takrolimus.

Przeszczepienie trzustki
Badaniem wieloośrodkowym objęto 205 pacjentów poddawanych jednoczesnemu przeszczepieniu
trzustki i nerki, których losowo przydzielono do grupy otrzymującej takrolimus (n = 103) lub do grupy
otrzymującej cyklosporynę (n = 102). Zgodnie z protokołem badania początkowa dawka doustna
takrolimusu wynosiła 0,2 mg/kg mc./dobę, a następnie dostosowywano ją tak, aby osiągnąć docelowe
najmniejsze skuteczne stężenie 8-15 ng/ml przed upływem 5. dnia oraz 5-10 ng/ml po upływie 6
miesięcy. Po roku przeżywalność trzustki była znacznie większa w grupie otrzymującej takrolimus:
91,3% vs. 74,5% w grupie otrzymującej cyklosporynę (p<0,0005), podczas gdy przeżywalność
przeszczepu nerki była podobna w obu grupach. Ogółem 34 pacjentów przestawiono z leczenia
cyklosporyną na stosowanie takrolimusu, podczas gdy zaledwie u 6 pacjentów otrzymujących
takrolimus konieczne było zastosowanie innego leczenia (Bechstein i wsp., Transplantation 2004;
77:1221).

Przeszczepienie jelita
Opublikowane dane kliniczne z jednego ośrodka dotyczące stosowania takrolimusu w pierwotnej
immunosupresji po przeszczepieniu jelita wykazały, że wyliczone dla celów ubezpieczeniowych
współczynniki przeżywalności u 155 pacjentów (65 z przeszczepionym wyłącznie jelitem, 75 z
przeszczepioną wątrobą i jelitem oraz 25 z przeszczepieniem wielonarządowym) otrzymujących
takrolimus i prednizon wynosiły 75% po roku, 54% po 5 latach i 42% po 10 latach. We wczesnych
latach początkowa dawka takrolimusu wynosiła 0,3 mg/kg mc./dobę. W okresie 11 lat, wraz z
rosnącym doświadczeniem, uzyskiwano coraz lepsze wyniki. Stwierdzono, że do poprawy wyników w
tym wskazaniu przyczyniło się szereg nowych sposobów postępowania takich, jak techniki wczesnego
wykrywania zakażenia wirusem Epsteina-Barr (EBV) i cytomegalii (CMV), augmentacja szpiku
kostnego, dodatkowe stosowanie daklizumabu będącego antagonistą interleukiny-2, mniejsze
początkowe dawki takrolimusu i docelowe najmniejsze skuteczne stężenia wynoszące od 10 ng/ml do
15 ng/ml oraz ostatnio napromienianie przeszczepu allogenicznego (Abu-Elmagd i wsp., Ann Surg
2001; 234:404).

#### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie
U ludzi wykazano, że takrolimus wchłaniany jest w przewodzie pokarmowym. Po podaniu doustnym
produktu Prograf kapsułki, maksymalne stężenie (Cmax) takrolimusu we krwi występuje po około 1 do
3 godzin. Wydaje się, że u niektórych pacjentów takrolimus jest wchłaniany w sposób ciągły przez
dłuższy czas, co daje stosunkowo płaski profil wchłaniania. Średnia dostępność biologiczna
takrolimusu po podaniu doustnym wynosi 20% do 25%.
Po podaniu doustnym (0,30 mg/kg mc./dobę) pacjentom po przeszczepieniu wątroby, stężenie w stanie
stacjonarnym u większości pacjentów osiągane jest w ciągu 3 dni.
U zdrowych ochotników, wykazano biorównoważność twardych kapsułek Prograf 0,5 mg, 1 mg i
5 mg, podawanych w równoważnych dawkach.
Stopień i szybkość wchłaniania takrolimusu są największe, jeżeli przyjmuje się go na czczo. Obecność
pokarmu zmniejsza oba parametry wchłaniania, szczególnie po spożyciu posiłku z dużą zawartością
tłuszczu. W przypadku posiłku z dużą zawartością węglowodanów wpływ pokarmu na wchłanianie
preparatu jest mniejszy.
U pacjentów po przeszczepieniu wątroby w stanie stabilnym, dostępność biologiczna produktu Prograf
zmniejszyła się, gdy lek podawano po posiłku z umiarkowaną zawartością tłuszczu (34% kalorii).
Wyraźnie zmniejszyła się wartość AUC (27%) i Cmax (50%) oraz zwiększył się Tmax (173%) w pełnej
krwi.
W badaniach u pacjentów po przeszczepieniu nerki w stanie stabilnym, którym podawano doustnie
produkt Prograf niezwłocznie po śniadaniu kontynentalnym, wpływ pokarmu na dostępność

biologiczną był mniej zaznaczony. Wyraźnie zmniejszyła się wartość AUC (2-12%) i Cmax (15-38%)
oraz zwiększył się Tmax (38-80%) w pełnej krwi.
Wydzielanie żółci nie wpływa na wchłanianie produktu Prograf.
Istnieje ścisła korelacja między wartością AUC a minimalnym skutecznym stężeniem leku w stanie
stacjonarnym w pełnej krwi. Monitorowanie stężeń minimalnych w pełnej krwi pozwala zatem na
prawidłową ocenę ogólnoustrojowej ekspozycji na lek.

Dystrybucja
U ludzi dystrybucję takrolimusu po wlewie dożylnym można opisać jako dwufazową.
W układzie krążenia takrolimus silnie wiąże się z erytrocytami, w wyniku czego stosunek stężenia
leku w pełnej krwi do stężenia w osoczu wynosi w przybliżeniu 20:1. W osoczu takrolimus w
znacznym stopniu (> 98,8%) wiąże się z białkami osocza, głównie albuminą surowicy i kwaśną
glikoproteiną α-1.
Takrolimus podlega szerokiej dystrybucji do tkanek organizmu. Objętość dystrybucji w stanie
stacjonarnym obliczona na podstawie stężenia w osoczu wynosi około 1300 litrów (u zdrowych
ochotników). Odpowiednia wartość obliczona na podstawie stężenia w pełnej krwi wynosi średnio 47,
6 l.

Biotransformacja
Takrolimus jest metabolizowany w wątrobie głównie z udziałem cytochromu P450-3A4 (CYP3A4) i
cytochromu P450-3A5 (CYP3A5). Takrolimus jest również znacząco metabolizowany w ścianie jelita.
Zidentyfikowano kilka metabolitów, z których tylko jeden wykazywał w warunkach in vitro działanie
immunosupresyjne podobne do działania takrolimusu. Pozostałe metabolity wykazują słabe działanie
immunosupresyjne bądź nie wykazują takiego działania. W krążeniu ogólnym tylko jeden z
nieczynnych metabolitów występuje w niewielkim stężeniu. Tak więc metabolity nie wpływają na
farmakologiczne działanie takrolimusu.

Eliminacja
Takrolimus jest substancją o niskim klirensie. U zdrowych ochotników, średni całkowity klirens
(TBC) obliczony na podstawie stężeń w pełnej krwi wynosił 2,25 l/godz.. U dorosłych biorców
wątroby, nerki i serca obserwowano wartości wynoszące odpowiednio 4,1 l/godz., 6,7 l/godz. i 3,9
l/godz. U dzieci po przeszczepieniu wątroby całkowity klirens jest w przybliżeniu dwa razy większy
niż u dorosłych pacjentów po przeszczepieniu wątroby. Uważa się, że czynniki takie, jak mała wartość
hematokrytu i stężenia białek, które powodują zwiększenie niezwiązanej frakcji takrolimusu lub
wywołane przez kortykosteroidy zwiększenie metabolizmu mogą być odpowiedzialne za zwiększony
klirens obserwowany po przeszczepieniu.
Okres półtrwania takrolimusu jest długi i osiąga różne wartości. U zdrowych ochotników średni okres
półtrwania w pełnej krwi wynosi około 43 godzin. U dorosłych i dzieci po przeszczepieniu wątroby
wynosi średnio odpowiednio 11,7 godziny i 12,4 godziny w porównaniu do 15,6 godzin u dorosłych
pacjentów po przeszczepieniu nerki. Zwiększony klirens przyczynia się do krótszego okresu
półtrwania u biorców przeszczepów.

Po podaniu dożylnym i doustnym takrolimusu znakowanego 14C większość substancji radioaktywnej
została wydalona z kałem. Około 2% substancji radioaktywnej zostało wydalone w moczu. Mniej niż
1% niezmienionego takrolimusu wykrywano w moczu i kale, co wskazuje, że takrolimus jest prawie
całkowicie metabolizowany przed wydaleniem z żółcią, która jest główną drogą eliminacji.

#### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach na szczurach i pawianach stwierdzono, że głównymi narządami, na które takrolimus
działał toksycznie były nerki i trzustka. U szczurów takrolimus wykazywał toksyczne działanie na
układ nerwowy i oczy. W czasie dożylnego podawania takrolimusu królikom obserwowano
odwracalne działanie kardiotoksyczne.
Gdy takrolimus podawano w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) w dawce od 0,1 mg/kg mc. do
1,0 mg/kg mc., u niektórych gatunków zwierząt obserwowano wydłużenie odstępu QT. Po podaniu
tych dawek, maksymalne stężenia takrolimusu we krwi wynosiły powyżej 150 ng/ml i były ponad 6-
krotnie większe niż średnie maksymalne stężenia obserwowane po stosowaniu produktu Prograf w
transplantologii klinicznej.

W badaniach na szczurach i królikach obserwowano działanie toksyczne na zarodek i płód wyłącznie
podczas stosowania dawek, które wykazywały istotne działanie toksyczne u samic. U samic szczurów
szkodliwy wpływ na reprodukcję oraz poród stwierdzono jedynie podczas stosowania dawek
toksycznych. Zmniejszeniu uległa też masa urodzeniowa, przeżywalność i wielkość potomstwa.
U samców szczurów takrolimus wpływał negatywnie na płodność poprzez zmniejszenie liczby i
ruchliwości plemników.

### 6. DANE FARMACEUTYCZNE

#### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Olej rycynowy polioksyetylenowy uwodorniony
Etanol odwodniony

#### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

W czasie rozcieńczania, produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami z wyjątkiem
wymienionych w punkcie 6.6.

Takrolimus wchodzi w reakcję z PVC. Strzykawki, zestawy do infuzji i inny sprzęt stosowany do
przygotowania i podawania produktu Prograf 5 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
nie powinny zawierać PVC.

Takrolimus jest niestabilny w roztworach o pH zasadowym. Należy unikać podawania roztworu
przygotowanego z produktu Prograf 5 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji z innymi
produktami o odczynie zasadowym (np. acyklowir, gancyklowir).

#### 6.3 Okres ważności

2 lata
Sporządzony roztwór zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 24 godziny w temperaturze
25°C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, roztwór należy użyć natychmiast. Jeżeli nie zostanie użyty
natychmiast, za czas i warunki jego przechowywania przed podaniem odpowiada użytkownik, jednak
prawidłowo czas ten nie może być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że
rozcieńczenie miało miejsce w warunkach kontrolowanej i potwierdzonej jałowości.

#### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25˚C.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

#### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji w ampułce z bezbarwnego szkła typu I o
pojemności 2 ml.
Każde pudełko zawiera 10 ampułek.

#### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowania

Ze względu na immunosupresyjne działanie takrolimusu należy unikać wdychania lub bezpośredniego
kontaktu ze skórą lub błonami śluzowymi produktów zawierających takrolimus w postaci roztworu,
proszku lub granulatu. W przypadku takiego kontaktu należy przemyć skórę i przepłukać
zanieczyszczone oko lub oczy.

Produktu Prograf 5 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji nie wolno podawać bez
rozcieńczenia.

Prograf 5 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji należy rozcieńczyć w 5% roztworze
glukozy lub 0,9% roztworze chlorku sodu w naczyniach z polietylenu, polipropylenu lub w naczyniach
szklanych, ale nie w naczyniach z PVC (patrz punkt 6.2). Należy podawać tylko przezroczysty i
bezbarwny roztwór.
Stężenie sporządzonego roztworu do infuzji powinno wynosić od 0,004 mg/ml do 0,1 mg/ml.
Całkowita objętość roztworu do podawania we wlewie dożylnym trwającym 24 godziny wynosi od
20 ml do 500 ml.
Rozcieńczonego roztworu nie należy podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus).
Jakąkolwiek niezużytą ilość koncentratu z otwartej ampułki lub niezużyty roztwór należy
niezwłocznie usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami, aby uniknąć zanieczyszczenia.

### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Astellas Pharma Sp. z o.o.
ul. Żwirki i Wigury 16C
02-092 Warszawa

### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 20 październik 1999
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 29 marzec 2012

### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

11/03/2026

---

> Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.