# Tacrolimus STADA

> Takrolimus · 5 mg · Kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde

## Szczegóły leku

- **Nazwa:** Tacrolimus STADA
- **Nazwa powszechna:** Tacrolimusum
- **Substancja czynna:** [Takrolimus](https://apteka.online/odpowiedniki/tacrolimusum)
- **Moc:** 5 mg
- **Postać farmaceutyczna:** Kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde
- **Droga podania:** doustna
- **Kategoria dostępności:** Rpz
- **Kod ATC:** L04AD02
- **Liczba opakowań:** 1
- **Numer pozwolenia:** 27953
- **Podmiot odpowiedzialny:** STADA Arzneimittel AG
- **Producent:** Centrafarm Services B.V.
Pharmathen International S.A.
Pharmathen S.A.
STADA Arzneimittel AG, Holandia
Grecja
Grecja
Niemcy
- **Status RPL:** Produkt aktywny
- **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-immunosupresyjne/tacrolimus-stada-kaps-pu-tw-5-mg-stada
- **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-immunosupresyjne/tacrolimus-stada-kaps-pu-tw-5-mg-stada.md

## Dokumenty PDF

- Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/45362/leaflet
- ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/45362/characteristic

## Dostępne opakowania (1)

| Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz |
|---|---|---|---|---|---|
| 30 kaps. | 5909991729110 | Rpz | — | Brak danych | — |

## Wskaźnik dostępności

Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece.

- Bardzo dobrze dostępny (5/5)
- Dobrze dostępny (4/5)
- Trudno dostępny (2/5)
- Niedostępny (1/5)
- Brak danych

Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta.

## Ulotka dla pacjenta

### 1. Co to jest TACROLIMUS STADA i w jakim celu się go stosuje?
TACROLIMUS STADA zawiera substancję czynną takrolimus. Jest lekiem immunosupresyjnym. Po
przeszczepieniu narządów (wątroby, nerki) układ immunologiczny próbuje odrzucić nowy narząd.
TACROLIMUS STADA stosuje się w celu kontrolowania odpowiedzi układu immunologicznego
organizmu i umożliwienia przyjęcia przeszczepionego narządu.

TACROLIMUS STADA może być również stosowany w przypadku odrzucania przeszczepionej
wątroby, nerki, serca lub innych narządów, jeżeli zastosowane wcześniej leczenie nie umożliwiało
kontrolowania odpowiedzi układu immunologicznego po przeszczepieniu narządu.

TACROLIMUS STADA stosuje się u dorosłych pacjentów.

### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku TACROLIMUS STADA

Kiedy nie stosować leku TACROLIMUS STADA
- Jeśli pacjent ma uczulenie (nadwrażliwość) na takrolimus lub którykolwiek z pozostałych
składników tego leku (wymienionych w punkcie 6).
- Jeśli pacjent ma uczulenie na syrolimus lub na jakikolwiek antybiotyk z grupy antybiotyków
makrolidowych (np. erytromycyna, klarytromycyna, jozamycyna).

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Takrolimus kapsułki o natychmiastowym uwalnianiu i TACROLIMUS STADA zawierają tę samą
substancję czynną, takrolimus. Jednakże TACROLIMUS STADA przyjmuje się raz na dobę, podczas
gdy takrolimus kapsułki o natychmiastowym uwalnianiu przyjmuje się dwa razy na dobę. Postępuje

się tak dlatego, że kapsułki leku TACROLIMUS STADA umożliwiają przedłużone uwalnianie
(wolniejsze uwalnianie przez dłuższy czas) takrolimusu.
Leków TACROLIMUS STADA i takrolimus kapsułki o natychmiastowym uwalnianiu nie należy
stosować zamiennie.
Przed rozpoczęciem stosowania leku TACROLIMUS STADA należy powiedzieć lekarzowi lub
farmaceucie, jeżeli:
- przyjmuje się jakikolwiek lek wymieniony poniżej w części „TACROLIMUS STADA a inne
leki”
- występują choroby wątroby lub występowały one w przeszłości
- występuje biegunka utrzymująca się dłużej niż jeden dzień
- odczuwa się silny ból brzucha z towarzyszącymi lub nie, innymi objawami, takimi jak dreszcze,
gorączka, nudności lub wymioty
- występuje zmiana aktywności elektrycznej serca zwana „wydłużeniem odstępu QT”
- jeżeli występuje lub występowało uszkodzenie najmniejszych naczyń krwionośnych, znane jako
mikroangiopatia zakrzepowa/zakrzepowa plamica małopłytkowa/zespół hemolitycznomocznicowy. Należy poinformować lekarza, jeśli wystąpią: gorączka, siniaki pod skórą (które
mogą wyglądać jak czerwone kropki), niewyjaśnione zmęczenie, splątanie, zażółcenie skóry lub
oczu, zmniejszenie wydalania moczu, utrata wzroku i drgawki (patrz punkt 4). Jeśli takrolimus
przyjmuje się razem z syrolimusem lub ewerolimusem, może zwiększyć się ryzyko wystąpienia
tych objawów.

Należy unikać przyjmowania jakichkolwiek produktów roślinnych, np. ziela dziurawca zwyczajnego
(Hypericum perforatum) lub wszelkich innych produktów ziołowych, ponieważ mogą one wpływać na
skuteczność i wielkość dawki przyjmowanego leku TACROLIMUS STADA.
W razie wątpliwości przed przyjęciem jakichkolwiek produktów lub preparatów ziołowych, należy
skonsultować się z lekarzem.

Lekarz może stwierdzić, że trzeba dostosować dawkę leku TACROLIMUS STADA.

Należy pozostawać w stałym kontakcie z lekarzem. Raz na jakiś czas lekarz może zlecić badanie krwi,
moczu, badanie czynności serca, badanie oczu w celu ustalenia odpowiedniej dawki leku
TACROLIMUS STADA.

Gdy przyjmuje się TACROLIMUS STADA, należy ograniczyć ekspozycję na światło słoneczne i
promieniowanie ultrafioletowe (UV). Leki immunosupresyjne mogą zwiększać ryzyko wystąpienia
raka skóry. Trzeba nosić odpowiednią odzież ochronną i stosować filtry przeciwsłoneczne o dużym
współczynniku ochrony przed światłem.

Środki ostrożności dotyczące przygotowania leku:
Podczas przygotowywania należy unikać bezpośredniego kontaktu z dowolną częścią ciała, taką jak
skóra lub oczy, bądź wdychania produktów zawierających takrolimus w postaci roztworu, proszku lub
granulatu. Jeżeli nastąpi taki kontakt, należy przemyć skórę i oczy.

Dzieci i młodzież
Nie zaleca się stosowania leku TACROLIMUS STADA u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat.

Lek TACROLIMUS STADA a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta
obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować, w tym o lekach wydawanych
bez recepty i preparatach ziołowych.

Nie zaleca się przyjmowania leku TACROLIMUS STADA jednocześnie z cyklosporyną (inny lek
stosowany w zapobieganiu odrzucania przeszczepionego narządu).

W razie potrzeby wizyty u lekarza innego niż specjalista transplantolog, należy powiedzieć
lekarzowi o przyjmowaniu takrolimusu. Lekarz może zechcieć skonsultować się ze specjalistą
transplantologiem, czy pacjent powinien stosować inny lek, który może zwiększać lub
zmniejszać stężenie takrolimusu we krwi.

Stężenie leku TACROLIMUS STADA we krwi może ulec zmianie w wyniku przyjmowania innych
leków, jak również stężenie innych leków we krwi może zmienić się na skutek stosowania leku
TACROLIMUS STADA, co może wymagać przerwania stosowania leku TACROLIMUS STADA
bądź zwiększenia lub zmniejszenia jego dawki.

U niektórych pacjentów wystąpił wzrost stężenia takrolimusu we krwi podczas przyjmowania innych
leków.
Mogło to prowadzić do ciężkich działań niepożądanych, takich jak zaburzenia czynności nerek,
zaburzenia układu nerwowego oraz zaburzenia rytmu serca (patrz punkt 4).
Wpływ na stężenie leku TACROLIMUS STADA we krwi może występować bardzo szybko po
rozpoczęciu stosowania innego leku, dlatego może być konieczne częste ciągłe monitorowanie
stężenia leku TACROLIMUS STADA we krwi w ciągu pierwszych kilku dni po rozpoczęciu
stosowania innego leku i często podczas kontynuowania leczenia innym lekiem. Niektóre inne leki
mogą powodować zmniejszenie stężenia takrolimusu we krwi, co mogłoby zwiększyć ryzyko
odrzucania przeszczepionego narządu. Szczególnie należy powiedzieć lekarzowi o obecnie
stosowanych lub przyjmowanych w przeszłości lekach zawierających substancje czynne, takich jak:
- leki przeciwgrzybicze i antybiotyki, zwłaszcza antybiotyki tzw. makrolidowe, stosowane w
leczeniu zakażeń, np. ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol,
klotrymazol, izawukonazol, mikonazol, kaspofungina, telitromycyna, erytromycyna,
klarytromycyna, jozamycyna, azytromycyna, ryfampicyna, ryfabutyna, izoniazyd i
flukloksacylina;
- letermowir, stosowany w zapobieganiu chorobom wywołanym przez wirusa cytomegalii
(CMV);
- inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir, nelfinawir, sakwinawir), lek zwiększający
farmakokinetykę kobicystat i leki złożone lub nienukleozydowe inhibitory odwrotnej
transkryptazy HIV (efawirenz, etrawiryna, newirapina) stosowane w leczeniu zakażenia HIV;
- inhibitory proteazy HCV (np. telaprewir, boceprewir, ombitaswir/parytaprewir/rytonawir w
skojarzeniu z dazabuwirem lub bez niego, elbaswir/grazoprewir i glekaprewir/pibrentaswir)
stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C;
- nilotynib i imatynib, idelalizyb, cerytynib, kryzotynib, apalutamid, enzalutamid lub mitotan
(stosowane w leczeniu niektórych nowotworów);
- kwas mykofenolowy stosowany w celu hamowania układu odpornościowego, aby zapobiec
odrzuceniu przeszczepu;
- leki stosowane w chorobie wrzodowej żołądka i kwaśnym refluksie (np.omeprazol, lanzoprazol
lub cymetydyna);
- leki przeciwwymiotne, stosowane w leczeniu nudności i wymiotów (np. metoklopramid);
- cyzapryd lub lek zobojętniający kwas żołądkowy, zawierający wodorotlenek glinu i
wodorotlenek magnezu, stosowane w leczeniu zgagi;
- doustne środki antykoncepcyjne lub inne leki hormonalne zawierające etynyloestradiol lub
danazol;
- leki stosowane w nadciśnieniu tętniczym lub chorobach serca (np. nifedypina, nikardypina,
diltiazem i werapamil);
- leki przeciwarytmiczne (amiodaron) stosowane w kontrolowaniu zaburzeń rytmu serca
(nierówne bicie serca);
- leki znane jako „statyny”, stosowane w leczeniu zwiększonego stężenia cholesterolu i
triglicerydów;
- karbamazepina, fenytoina lub fenobarbital, stosowane w leczeniu padaczki;
- metamizol, stosowany w leczeniu bólu i gorączki;
- kortykosteroidy prednizolon i metyloprednizolon, należące do grupy kortykosteroidów
stosowanych w leczeniu zapaleń lub w celu hamowania czynności układu immunologicznego
(np. w odrzucaniu przeszczepu);
- nefazodon, stosowany w depresji;
- preparaty ziołowe zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) lub
ekstrakt z cytryńca chińskiego (Schisandra sphenanthera);
- kannabidiol (stosuje się między innymi w leczeniu napadów padaczkowych).

Należy powiedzieć lekarzowi, jeżeli pacjent leczy się z powodu wirusowego zapalenia wątroby typu

C. Leczenie farmakologiczne wirusowego zapalenia wątroby typu C może zmienić czynność wątroby i
może wpływać na stężenia takrolimusu we krwi. Stężenia takrolimusu we krwi mogą zmniejszać się
lub zwiększać w zależności od leków przepisanych z powodu wirusowego zapalenia wątroby typu C.
Lekarz może zechcieć ściśle monitorować stężenia takrolimusu we krwi i wprowadzić niezbędne
zmiany dawki leku TACROLIMUS STADA po rozpoczęciu leczenia wirusowego zapalenia wątroby
typu C.
Należy powiedzieć lekarzowi, jeżeli pacjent przyjmuje lub zamierza stosować ibuprofen (lek
stosowany w przypadku gorączki, zapalenia i bólu), antybiotyki (kotrimoksazol, wankomycynę lub
antybiotyki aminoglikozydowe takie jak gentamycyna), amfoterycynę B (lek stosowany w leczeniu
zakażeń grzybiczych) lub leki przeciwwirusowe (stosowane w leczeniu zakażeń wirusowych, np.
acyklowir, gancyklowir, cydofowir, foskarnet). Leki te przyjmowane jednocześnie z lekiem
TACROLIMUS STADA mogą nasilać zaburzenia czynności nerek i układu nerwowego.
Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu syrolimusu lub ewerolimusu. Jeżeli takrolimus
przyjmuje się razem z syrolimusem lub ewerolimusem, może zwiększyć się ryzyko rozwoju
mikroangiopatii zakrzepowej, zakrzepowej plamicy małopłytkowej i zespołu hemolitycznomocznicowego (patrz punkt 4).

Należy poinformować lekarza, jeżeli jednocześnie z lekiem TACROLIMUS STADA pacjent
przyjmuje dodatkowo potas lub niektóre leki moczopędne stosowane w niewydolności serca,
nadciśnieniu tętniczym i chorobach nerek (np. amiloryd, triamteren lub spironolakton) lub antybiotyki
trimetoprym lub kotrimoksazol, które mogą zwiększać stężenie potasu we krwi, niesteroidowe leki
przeciwzapalne (NLPZ, np. ibuprofen) stosowane w gorączce, zapaleniu i bólu, leki
przeciwzakrzepowe (rozrzedzające krew) lub doustne leki przeciwcukrzycowe.

Należy wcześniej powiedzieć lekarzowi o jakimkolwiek zaplanowanym szczepieniu.

Stosowanie leku TACROLIMUS STADA z jedzeniem i piciem
W czasie leczenia lekiem TACROLIMUS STADA należy unikać spożywania grejpfrutów (również w
postaci soku), ponieważ mogą mieć wpływ na stężenie leku we krwi.

Ciąża i karmienie piersią
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć
dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.

TACROLIMUS STADA przenika do mleka matki. Dlatego w czasie stosowania leku TACROLIMUS
STADA nie należy karmić piersią.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Nie należy prowadzić pojazdów lub obsługiwać maszyn ani nie posługiwać się narzędziami, jeżeli po
zastosowaniu tego leku występują zawroty głowy lub senność, lub zaburzenia widzenia. Objawy te
występują częściej, jeżeli także spożywa się alkohol.

Lek TACROLIMUS STADA zawiera laktozę
Jeżeli lekarz stwierdził wcześniej nietolerancję niektórych cukrów, należy skontaktować się z
lekarzem przed zastosowaniem leku.

TACROLIMUS STADA zawiera barwnik aluminiowy czerwień Allura (E129),
który może powodować reakcje alergiczne.

### 3. Jak stosować TACROLIMUS STADA?
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić
się do lekarza lub farmaceuty. Ten lek może przepisać wyłącznie lekarz posiadający doświadczenie w
leczeniu pacjentów po przeszczepieniu narządów.

Odbierając receptę należy upewnić się, że za każdym razem otrzymuje się ten sam lek zawierający
takrolimus, o ile specjalista transplantolog nie zalecił zmiany na inny lek zawierający takrolimus. Lek

należy przyjmować raz na dobę. Jeśli lek wygląda inaczej niż zwykle lub są inne zalecenia odnośnie
jego dawkowania, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty tak szybko jak to możliwe, aby
upewnić się, że otrzymano właściwy lek.

Lekarz ustali początkową dawkę zapobiegającą odrzuceniu przeszczepionego narządu na podstawie
masy ciała. Początkowa dobowa dawka leku podawana zaraz po przeszczepieniu jest zależna od rodzaju
przeszczepionego narządu i wynosi zwykle od 0,10 mg/kg mc./dobę do 0,30 mg/kg mc./dobę W
leczeniu odrzucania przeszczepu można stosować takie same dawki.
Wielkość dawki zależy od ogólnego stanu zdrowia oraz od innych stosowanych leków
immunosupresyjnych.

Po rozpoczęciu leczenia lekiem TACROLIMUS STADA, lekarz będzie przeprowadzał częste badania
krwi w celu ustalenia odpowiedniej dawki. Aby dobrać odpowiednią dawkę i modyfikować jej
wielkość, w razie konieczności w trakcie leczenia konieczne będą dalsze, regularne badania krwi.
Jeżeli stan kliniczny będzie stabilny, lekarz zmniejszy dawkę leku TACROLIMUS STADA. Lekarz
powie dokładnie, ile kapsułek należy zażywać.

Należy przyjmować lek TACROLIMUS STADA codziennie, tak długo jak wymagana jest
immunosupresja w celu zapobieżenia odrzucaniu przeszczepionego narządu. Należy pozostawać w
stałym kontakcie z lekarzem.

TACROLIMUS STADA przyjmuje się doustnie raz na dobę, rano. TACROLIMUS STADA
przyjmuje się na czczo lub po upływie 2 do 3 godzin po posiłku. Następny posiłek można spożyć po
upływie co najmniej 1 godziny.
Kapsułki należy zażywać natychmiast po wyjęciu z blistra. Kapsułki należy połykać w całości,
popijając szklanką wody. Nie połykać środka pochłaniającego wilgoć, znajdującego się w opakowaniu
z folii.

Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku TACROLIMUS STADA
Jeżeli przez przypadek zażyje się większą dawkę leku TACROLIMUS STADA niż zalecana, należy
natychmiast skontaktować się z lekarzem lub udać do najbliższego szpitala.

Pominięcie zastosowania leku TACROLIMUS STADA
Jeżeli rano zapomni się o przyjęciu kapsułek TACROLIMUS STADA należy przyjąć je tak szybko
jak to możliwe, w tym samym dniu. Nie należy stosować dawki podwójnej następnego dnia rano.

Przerwanie stosowania leku TACROLIMUS STADA
Przerwanie przyjmowania leku TACROLIMUS STADA może zwiększyć ryzyko odrzucania
przeszczepionego narządu. Nie należy przerywać leczenia, dopóki nie zdecyduje o tym lekarz.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić
się do lekarza lub farmaceuty.

### 4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

TACROLIMUS STADA zmniejsza mechanizm obronny organizmu (układu immunologicznego),
który nie będzie tak dobrze zwalczał zakażenia. Dlatego jeżeli pacjent przyjmuje TACROLIMUS
STADA, może być bardziej podatny na zakażenia.
Niektóre zakażenia mogą być ciężkie lub prowadzić do zgonu i mogą obejmować zakażenia wywołane
przez bakterie, wirusy, grzyby, pasożyty lub inne zakażenia.
Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli wystąpią objawy zakażenia, w tym:
- gorączka, kaszel, ból gardła, osłabienie lub ogólne złe samopoczucie
- utrata pamięci, trudności w myśleniu, trudności w chodzeniu lub utrata wzroku - mogą być one
spowodowane bardzo rzadkim, ciężkim zakażeniem mózgu, które może prowadzić do zgonu
(postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia, PML).

Mogą wystąpić ciężkie działania niepożądane, w tym reakcje alergiczne i anafilaktyczne. W czasie
stosowania leku TACROLIMUS STADA zgłaszano łagodne i złośliwe zmiany nowotworowe.
Jeśli wystąpiły lub podejrzewa się, że wystąpiły jakiekolwiek z wymienionych ciężkich działań
niepożądanych, należy natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi:
Ciężkie działania niepożądane występujące często (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów):
- Perforacja przewodu pokarmowego: silny ból brzucha, któremu towarzyszą, lub nie, inne objawy,
takie jak dreszcze, gorączka, nudności lub wymioty.
- zaburzenia czynności przeszczepionego narządu.
- Niewyraźne widzenie.

Ciężkie działania niepożądane występujące niezbyt często (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 100
pacjentów):
- mikroangiopatia zakrzepowa (uszkodzenie najmniejszych naczyń krwionośnych), w tym zespół
hemolityczno-mocznicowy, stan z następującymi objawami: mała ilość wydalanego moczu lub
brak wydalania moczu (ostra niewydolność nerek), skrajne zmęczenie, zażółcenie skóry lub oczu
(żółtaczka) i niewyjaśnione sipiaki lub nieprawidłowe krwawienie i objawy zakażenia.

Ciężkie działania niepożądane występujące rzadko (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 1000
pacjentów):
- zakrzepowa plamica małopłytkowa: stan stan polegający na uszkodzeniu najmniejszych
naczyń krwionośnych i charakteryzujący się wystąpieniem gorączki i podskórnych siniaków
w postaci czerwonych, punktowych plamek z towarzyszącym lub niewyjaśnionym
krańcowym zmęczeniem, dezorientacją, zażółceniem skóry lub oczu (żółtaczka), z objawami
ostrej niewydolności nerek (mała ilość wydalanego moczu lub brak wydalania moczu) utratą
wzroku i drgawkami.
- toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka: nadżerka lub tworzenie się pęcherzy na skórze lub
błonach śluzowych; czerwona, obrzęknięta skóra może oddzielać się na rozległych
powierzchniach ciała.
- utrata wzroku.

Ciężkie działania niepożądane występujące bardzo rzadko (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 000
pacjentów):
- zespół Stevensa-Johnsona: niewyjaśniony, rozległy ból skóry, obrzęk twarzy, ciężka choroba, w
której występują pęcherze na skórze, ustach, oczach i narządach płciowych, pokrzywka, obrzęk
języka, rozprzestrzeniająca się czerwona lub fioletowa wysypka skórna, spełzanie naskórka.
- torsades de pointes: zmiana częstości akcji serca, której mogą towarzyszyć lub nie objawy, takie
jak ból w klatce piersiowej (dławica piersiowa), omdlenie, zawroty głowy lub nudności, kołatanie
serca (uczucie bicia serca) oraz trudności w oddychaniu.

Ciężkie działania niepożądane – częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie
dostępnych danych):
- zakażenia oportunistyczne (bakteryjne, grzybicze, wirusowe i pierwotniakowe): długotrwała
biegunka, gorączka i ból gardła.
- łagodne i złośliwe zmiany nowotworowe w trakcie leczenia, występujące w wyniku
immunosupresji, w tym nowotwory złośliwe skóry oraz rzadki typ raka, który może
objawiać się w postaci zmian skórnych, zwany mięsakiem Kaposiego. Do objawów
należą zmiany skórne, takie jak nowe lub zmienione przebarwienia, plamki lub
guzki.
- zgłaszano przypadki aplazji czysto czerwonokrwinkowej (bardzo znaczne zmniejszenie liczby
czerwonych krwinek), niedokrwistość hemolityczna (zmniejszenie liczby krwinek czerwonych z
powodu nieprawidłowego rozpadu, któremu towarzyszy zmęczenie) i gorączka neutropeniczna
(zmniejszenie liczby białych krwinek zwalczających zakażenia, ze współistniejącą gorączką).
Dokładnie nie wiadomo, jak często występują te działania niepożądane. Można nie mieć żadnych
objawów lub, w zależności od nasilenia choroby, można odczuwać zmęczenie, apatię,
nienaturalną bladość skóry (bladość), duszność, zawroty głowy, ból głowy, ból w klatce
piersiowej i zimno w dłoniach i stopach.
- agranulocytoza (znaczne zmniejszenie liczby białych krwinek z towarzyszącym owrzodzeniem w

jamie ustnej, gorączką i zakażeniem/zakażeniami). Można nie mieć żadnych objawów lub można
odczuwać nagłe zwiększenie temperatury ciała, dreszcze i ból gardła.
- reakcje alergiczne i anafilaktyczne z następującymi objawami: nagła swędząca wysypka
(pokrzywka), obrzęk rąk, stóp, kostek, twarzy, warg, jamy ustnej lub gardła (który może
powodować trudności w połykaniu lub oddychaniu) i uczucie bliskiego omdlenia.
- zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. Posterior reversible encephalopathy syndrome,
PRES): ból głowy, stany splątania, zmiany nastroju, drgawki i niewyraźne widzenie. Mogą to być
objawy zaburzenia znanego jako zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, który zgłaszano u
niektórych pacjentów leczonych takrolimusem.
- neuropatia nerwu wzrokowego (nieprawidłowości nerwu wzrokowego): problemy z widzeniem,
takie jak niewyraźne widzenie, zmiany w widzeniu kolorów, trudności w dostrzeganiu szczegółów
lub ograniczenie pola widzenia.

Po przyjęciu leku TACROLIMUS STADA mogą również wystąpić następujące działania
niepożądane, które mogą być ciężkie:

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób):
- zwiększenie stężenia cukru we krwi, cukrzyca, zwiększenie stężenia potasu we krwi
- bezsenność
- drżenie mięśniowe, ból głowy
- zwiększone ciśnienie tętnicze krwi
- nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby
- biegunka, nudności
- zaburzenia czynności nerek

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób):
- zmniejszenie liczby krwinek (płytek krwi, czerwonych krwinek lub białych krwinek),
zwiększenie liczby białych krwinek, zmiana liczby czerwonych krwinek (widoczne w
badaniach krwi)
- zmniejszenie stężenia magnezu, fosforu, potasu, wapnia lub sodu we krwi, zatrzymanie płynów
w organizmie, zwiększenie stężenia kwasu moczowego lub tłuszczów we krwi, zmniejszenie
apetytu, zwiększenie kwasowości krwi, inne zaburzenia elektrolitowe (widoczne w badaniach
krwi)
- objawy lęku, stany splątania i dezorientacja, depresja, zmiany nastroju, koszmary senne,
omamy, zaburzenia umysłowe
- drgawki, zaburzenia świadomości, mrowienie i drętwienie (czasem bolesne) rąk i stóp, zawroty
głowy, zaburzona zdolność pisania, zaburzenia układu nerwowego
- zwiększona wrażliwość na światło, schorzenia oczu
- dzwonienie w uszach
- zmniejszony przepływ krwi w naczyniach serca, przyspieszone bicie serca
- krwotok, częściowe lub całkowite zablokowanie naczyń krwionośnych, zmniejszone ciśnienie
tętnicze krwi
- skrócenie oddechu, zmiany w tkance płucnej, gromadzenie się płynu w opłucnej, zapalenie
gardła, kaszel, objawy grypopodobne
- stany zapalne lub owrzodzenia powodujące ból brzucha lub biegunkę, krwawienie w żołądku,
zapalenie lub owrzodzenie jamy ustnej, gromadzenie się płynu w jamie brzusznej, wymioty,
bóle brzucha, niestrawność, zaparcia, wzdęcia z oddawaniem gazów, wzdęcia i rozdęcia, luźne
stolce, objawy żołądkowe
- zaburzenia przewodów żółciowych, zażółcenie skóry w wyniku schorzeń wątroby, uszkodzenie
komórek wątroby i zapalenie wątroby
- swędzenie, wysypka, wypadanie włosów, trądzik, nadmierne pocenie się
- ból stawów, kończyn, pleców i stóp, kurcze mięśni
- niewydolność nerek, zmniejszone wytwarzanie moczu, utrudnione lub bolesne oddawanie
moczu
- ogólne osłabienie, gorączka, zatrzymanie płynu w organizmie, dolegliwości bólowe i
dyskomfort, zwiększona aktywność enzymu fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie masy
ciała, zaburzenia zdolności odczuwania temperatury ciała

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób):
- zmiany parametrów krzepnięcia krwi i krwawienia, zmniejszenie liczby wszystkich rodzajów
krwinek (widoczne w badaniach krwi)
- odwodnienie
- zmniejszenie stężenia białek lub cukru we krwi, zwiększenie stężenia fosforanów we krwi
- śpiączka, krwawienie do mózgu, udar, porażenie i niedowład, zaburzenia mózgowe, zaburzenia
mowy i zaburzenia wysławiania, kłopoty z pamięcią
- zmętnienie soczewki oka
- osłabienie słuchu
- nieregularne bicie serca, zatrzymanie czynności serca, niewydolność serca, zaburzenia mięśnia
sercowego, powiększenie mięśnia sercowego, silniejsze bicie serca, nieprawidłowy wynik
badania EKG, nieprawidłowe tętno i częstość akcji serca
- powstawanie zakrzepów w żyłach kończyn, wstrząs
- trudności w oddychaniu, zaburzenia układu oddechowego, astma
- niedrożność jelita, zwiększona aktywność enzymu amylazy we krwi, powrót treści żołądkowej
do przełyku, opóźnione opróżnianie żołądka
- zapalenie skóry, nadwrażliwość na światło słoneczne
- schorzenia stawów
- niezdolność do oddania moczu, bolesne miesiączki i nieprawidłowe krwawienie miesiączkowe
- niewydolność wielonarządowa, objawy grypopodobne, zwiększona wrażliwość na ciepło i
zimno, uczucie ucisku w klatce piersiowej, zdenerwowanie lub złe samopoczucie, zwiększenie
aktywności enzymu dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zmniejszenie masy ciała

Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1000 osób):
- niewielkie, krwawe wybroczyny na skórze w wyniku tworzenia się zakrzepów
- zwiększone napięcie mięśni
- głuchota
- zbieranie się płynu wokół serca
- silna duszność
- torbiel trzustki
- utrudniony przepływ krwi przez wątrobę
- poważne schorzenia z występowaniem łuszczących zmian na skórze, ustach, oczach, narządach
płciowych, nadmierne owłosienie
- pragnienie, upadek, uczucie ucisku w klatce piersiowej, zmniejszenie ruchliwości, owrzodzenia

Działania niepożądane występujące bardzo rzadko (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 000
pacjentów):
- nużliwość mięśni
- nieprawidłowy scyntygram serca
- niewydolność wątroby
- bolesne oddawanie moczu z zawartością krwi
- zwiększenie ilości tkanki tłuszczowej

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane
niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania
niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań
Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i
Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

### 5. Jak przechowywać TACROLIMUS STADA?
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować leku TACROLIMUS STADA po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku
po: {EXP}. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Po otwarciu saszetki z folii aluminiowej, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde nadają się do
użytku w ciągu 12 miesięcy, ale przed upływem terminu ważności.

Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać
farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić
środowisko.

### 6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek TACROLIMUS STADA

- Substancją czynną leku jest takrolimus.

Każda kapsułka leku TACROLIMUS STADA, 0,5 mg zawiera 0,5 mg takrolimusu (w postaci
takrolimusu jednowodnego).
Każda kapsułka leku TACROLIMUS STADA, 1 mg zawiera 1 mg takrolimusu (w postaci
takrolimusu jednowodnego).
Każda kapsułka leku TACROLIMUS STADA, 3 mg zawiera 3 mg takrolimusu (w postaci
takrolimusu jednowodnego).
Każda kapsułka leku TACROLIMUS STADA, 5 mg zawiera 5 mg takrolimusu (w postaci
takrolimusu jednowodnego).

- Pozostałe składniki to:
Skład kapsułki: etyloceluloza, butylohydroksytoluen, hypromeloza, laktoza jednowodna,
magnezu stearynian.
Skład otoczki: żelatyna, tytanu dwutlenek (E 171), żelaza tlenek czerwony (E 172), żelaza
tlenek żółty (E 172).
Tusz: szelak, czerwień allura AC, lak glinowy (E 129), glikol propylenowy, tytanu dwutlenek
(E 171).

Jak wygląda lek TACROLIMUS STADA i co zawiera opakowanie

TACROLIMUS STADA 0,5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde są to twarde kapsułki
żelatynowe o nieprzezroczystym żółtym wieczku i nieprzezroczystym pomarańczowym korpusie, w
rozmiarze 5, o długości 11,2±0,5 mm, z czerwonym nadrukiem „0,5 mg” na wieczku.
TACROLIMUS STADA 0,5 mg jest dostępny w blistrach z przezroczystej folii
PVC/PE/PVDC/Aluminium, w saszetce z Aluminium/PE ze środkiem pochłaniającym wilgoć
wbudowanym w warstwy folii saszetki, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 30 kapsułek o
przedłużonym uwalnianiu, twardych.

TACROLIMUS STADA 1 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde są to twarde kapsułki
żelatynowe o nieprzezroczystym białym wieczku i nieprzezroczystym pomarańczowym korpusie, w
rozmiarze 4, o długości 14,1±0,5 mm, z czerwonym nadrukiem „1 mg” na wieczku.
TACROLIMUS STADA 1 mg jest dostępny w blistrach z przezroczystej folii
PVC/PE/PVDC/Aluminium, w saszetce z Aluminium/PE ze środkiem pochłaniającym wilgoć
wbudowanym w warstwy folii saszetki, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 30 kapsułek o
przedłużonym uwalnianiu, twardych.

TACROLIMUS STADA 3 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde są to twarde kapsułki

żelatynowe o nieprzezroczystym pomarańczowym wieczku i nieprzezroczystym pomarańczowym
korpusie, w rozmiarze 1, o długości 19,1±0,5 mm, z czerwonym nadrukiem „3 mg” na wieczku.
TACROLIMUS STADA 3 mg jest dostępny w blistrach z przezroczystej folii
PVC/PE/PVDC/Aluminium, w saszetce z aluminium ze środkiem pochłaniającym wilgoć
wbudowanym w warstwy folii saszetki, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 30 kapsułek o
przedłużonym uwalnianiu, twardych.

TACROLIMUS STADA 5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde są to twarde kapsułki
żelatynowe o nieprzezroczystym szaroczerwonym wieczku i nieprzezroczystym pomarańczowym
korpusie, w rozmiarze 0, o długości 21,4±0,5 mm, z czerwonym nadrukiem „5 mg” na wieczku.
TACROLIMUS STADA 5 mg jest dostępny w blistrach z przezroczystej folii
PVC/PE/PVDC/Aluminium, w saszetce z Aluminium/PE ze środkiem pochłaniającym wilgoć
wbudowanym w warstwy folii saszetki, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 30 kapsułek o
przedłużonym uwalnianiu, twardych.

Podmiot odpowiedzialny

STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18
61118 Bad Vilbel
Niemcy

Wytwórca

Pharmathen International S.A
Industrial Park Sapes, Rodopi Prefecture, Block No 5
Rodopi 69300
Grecja

Pharmathen SA
6 Dervenakion Str.
Pallini, Attiki 15351
Grecja

STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18
61118 Bad Vilbel
Niemcy

Centrafarm Services B.V.
Van de Reijtstraat 31 D
4814NE Breda
Holandia

Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego
Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami:

Dania: TACROLIMUS STADA
Nimecy: Tacrolimus AL 0,5 mg Hartkapseln, retardiert
Tacrolimus AL 1 mg Hartkapseln, retardiert
Tacrolimus AL 3 mg Hartkapseln, retardiert
Tacrolimus AL 5 mg Hartkapseln, retardiert
Hiszpania: Tacrolimus STADAFARMA 0,5 mg cápsulas de liberación prolongada EFG

Tacrolimus STADAFARMA 1 mg cápsulas de liberación prolongada EFG
Tacrolimus STADAFARMA 3 mg cápsulas de liberación prolongada EFG
Tacrolimus STADAFARMA 5 mg cápsulas

Francja: TACROLIMUS EG LP 0,5 mg, gélule à libération prolongée
TACROLIMUS EG LP 1 mg, gélule à libération prolongée
TACROLIMUS EG LP 3 mg, gélule à libération prolongée
TACROLIMUS EG LP 5 mg, gélule à libération prolongée
Węgry: TACROLIMUS STADA 0,5 mg retard kemény kapszula
TACROLIMUS STADA 1 mg retard kemény kapszula
TACROLIMUS STADA 3 mg retard kemény kapszula
TACROLIMUS STADA 5 mg retard kemény kapszul
Włochy: TACROLIMUS EG
Holandia: Tacrolimus CF 0,5 mg, harde capsules met verlengde afgifte
Tacrolimus CF 1 mg, harde capsules met verlengde afgifte
Tacrolimus CF 3 mg, harde capsules met verlengde afgifte
Tacrolimus CF 5 mg, harde capsules met verlengde afgifte
Polska: TACROLIMUS STADA

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do przedstawiciela podmiotu
odpowiedzialnego:

Stada Pharm Sp. z o.o.
ul. Krakowiaków 44
02-255 Warszawa
Tel. +48 22 737 79 20

Data ostatniej aktualizacji ulotki: 03/2025

## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL)

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

TACROLIMUS STADA, 0,5 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde
TACROLIMUS STADA, 1 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde
TACROLIMUS STADA, 3 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde
TACROLIMUS STADA, 5 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde

### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

TACROLIMUS STADA, 0,5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde
Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda zawiera 0,5 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu
jednowodnego).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu
Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda zawiera 44,673 mg laktozy.
Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda zawiera 0,00175 mg czerwieni allura AC, laku
glinowego (E 129).

TACROLIMUS STADA, 1 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde
Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda zawiera 1 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu
jednowodnego).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu
Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda zawiera 89,346 mg laktozy.
Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu ,twarda zawiera 0,00175 mg czerwieni allura AC, laku
glinowego (E 129).

TACROLIMUS STADA, 3 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde
Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda zawiera 3 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu
jednowodnego).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu
Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda zawiera 268,0384 mg laktozy.
Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda zawiera 0,0035 mg czerwieni allura AC, laku
glinowego (E 129).

TACROLIMUS STADA, 5 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde
Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda zawiera 5 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu
jednowodnego).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu
Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda zawiera 446,7306 mg laktozy.
Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda zawiera 0,0035 mg czerwieni czerwieni allura
AC, laku glinowego (E 129).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda.

TACROLIMUS STADA, 0,5 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde
Kapsułki żelatynowe twarde o nieprzezroczystym żółtym wieczku i nieprzezroczystym
pomarańczowym korpusie, w rozmiarze 5, o długości 11,2±0,5 mm, z czerwonym nadrukiem „0,5
mg” na wieczku.

TACROLIMUS STADA, 1 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde
Kapsułki żelatynowe twarde o nieprzezroczystym białym wieczku i nieprzezroczystym
pomarańczowym korpusie, w rozmiarze 4, o długości 14,1±0,5 mm, z czerwonym nadrukiem „1 mg”
na wieczku.

TACROLIMUS STADA, 3 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde
Kapsułki żelatynowe twarde o nieprzezroczystym pomarańczowym wieczku i nieprzezroczystym
pomarańczowym korpusie, w rozmiarze 1, o długości 19,1±0,5 mm, z czerwonym nadrukiem „3 mg”
na wieczku.

TACROLIMUS STADA, 5 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde
Kapsułki żelatynowe twarde o nieprzezroczystym szaroczerwonym wieczku i nieprzezroczystym
pomarańczowym korpusie, w rozmiarze 0, o długości 21,4±0,5 mm, z czerwonym nadrukiem „5 mg”
na wieczku.

### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

#### 4.1 Wskazania do stosowania

Profilaktyka odrzucania przeszczepu u dorosłych biorców alogenicznych przeszczepów nerki lub
wątroby.

Leczenie w przypadkach odrzucania przeszczepu alogenicznego opornego na terapię innymi
immunosupresyjnymi produktami leczniczymi u dorosłych pacjentów.

#### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

TACROLIMUS STADA jest doustną postacią farmaceutyczną takrolimusu do stosowania raz na
dobę. Leczenie produktem leczniczym TACROLIMUS STADA wymaga starannego monitorowania
przez odpowiednio wyszkolony i wyposażony personel. Ten produkt leczniczy mogą przepisywać
oraz wprowadzać zmiany w leczeniu immunosupresyjnym wyłącznie lekarze posiadający
doświadczenie w stosowaniu leków immunosupresyjnych oraz postępowaniu z pacjentami po
przeszczepieniu narządów.

Nie należy zastępować różnych postaci farmaceutycznych takrolimusu do podawania doustnego bez
nadzoru klinicznego.
Nieumyślna, niezamierzona lub nienadzorowana przez lekarza zamiana pomiędzy postaciami
farmaceutycznymi takrolimusu o różnym profilu uwalniania jest niebezpieczna. Może ona prowadzić
do odrzucania przeszczepionego narządu lub zwiększenia częstości reakcji niepożądanych, w tym
niewystarczającej lub nadmiernej immunosupresji, w wyniku klinicznie znaczących różnic w
ogólnoustrojowej ekspozycji na takrolimus. Pacjent powinien otrzymywać jeden produkt zawierający
takrolimus, zgodnie z odpowiadającym mu dobowym schematem dawkowania; zmiana produktu
zawierającego takrolimus lub zmiana schematu dawkowania powinny odbywać się wyłącznie pod
wnikliwym nadzorem specjalisty transplantologa (patrz punkt 4.4 i 4.8). Podczas zamiany na
jakikolwiek inny produkt zawierający takrolimus konieczne jest monitorowanie stężenia leku we krwi
i dostosowanie dawki, aby mieć pewność, że ogólnoustrojowa ekspozycja na takrolimus pozostała
niezmieniona.

Dawkowanie

Przedstawione poniżej zalecenia dotyczące dawek początkowych należy traktować wyłącznie jako
wskazówkę. W początkowym okresie pooperacyjnym TACROLIMUS STADA podaje się rutynowo
jednocześnie z innymi lekami immunosupresyjnymi. Można podawać różne dawki w zależności od
stosowanego schematu leczenia immunosupresyjnego. Dawkowanie produktu TACROLIMUS
STADA należy ustalać indywidualnie na podstawie klinicznej oceny odrzucania przeszczepu i
tolerancji produktu oraz monitorowania stężenia leku we krwi (patrz poniżej, „Monitorowanie stężenia
leku”). W razie wystąpienia klinicznych objawów odrzucania, należy rozważyć zmianę leczenia
immunosupresyjnego.

U pacjentów po przeszczepieniu nerki i pacjentów po przeszczepieniu wątroby leczonych
takrolimusem de novo wartość AUC0–24 w 1. dniu leczenia kapsułkami o przedłużonym uwalnianiu
była odpowiednio 30% i 50% mniejsza niż w przypadku stosowania kapsułek o natychmiastowym
uwalnianiu w analogicznych dawkach. Od 4. dnia leczenia ogólnoustrojowa ekspozycja na lek
wyrażona najmniejszym skutecznym stężeniem takrolimusu jest porównywalna dla obu postaci
farmaceutycznych, zarówno u pacjentów po przeszczepieniu nerki jak i wątroby. W czasie leczenia
produktem TACROLIMUS STADA zaleca się staranne i częste kontrolowanie najmniejszego
skutecznego stężenia takrolimusu w ciągu 2 pierwszych tygodni po przeszczepieniu, aby upewnić się,
że ogólnoustrojowa ekspozycja na lek bezpośrednio po przeszczepieniu jest wystarczająca. Ponieważ
takrolimus jest substancją o małym klirensie, dostosowanie dawki produktu TACROLIMUS STADA
może trwać nawet kilka dni, zanim uzyska się stałe stężenie leku we krwi.

W celu zahamowania odrzucania przeszczepu należy utrzymywać immunosupresję. Nie ma wobec
tego ograniczeń czasu trwania leczenia doustnego.

Profilaktyka odrzucania przeszczepu nerki
Leczenie produktem TACROLIMUS STADA należy rozpocząć od dawki 0,20 mg/kg mc./dobę do
0,30 mg/kg mc./dobę podawanej raz na dobę, rano. Podawanie należy rozpocząć w ciągu 24 godzin od
zakończenia zabiegu chirurgicznego. Zazwyczaj dawki produktu TACROLIMUS STADA zmniejsza
się w okresie po przeszczepieniu. W niektórych przypadkach można odstawić jednocześnie stosowane
inne leki immunosupresyjne i stosować TACROLIMUS STADA w monoterapii. Zmiany stanu
pacjenta po przeszczepieniu narządu mogą spowodować zmianę właściwości farmakokinetycznych
takrolimusu i konieczne mogą być dalsze dostosowania dawki.

Profilaktyka odrzucania przeszczepu wątroby
Leczenie produktem TACROLIMUS STADA należy rozpocząć od dawki 0,10 mg/kg mc./dobę do
0,20 mg/kg mc./dobę podawanej raz na dobę, rano. Podawanie należy rozpocząć od około 12 do 18
godzin po zakończeniu zabiegu chirurgicznego. Zazwyczaj dawki produktu TACROLIMUS STADA
zmniejsza się w okresie po przeszczepieniu. W niektórych przypadkach można odstawić jednocześnie
stosowane inne leki immunosupresyjne i stosować TACROLIMUS STADA w monoterapii. Poprawa
stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu może spowodować zmianę właściwości
farmakokinetycznych takrolimusu i konieczne może być dalsze dostosowanie dawki.

Zmiana leczenia z takrolimusu w kapsułkach o natychmiastowym uwalnianiu na leczenie
takrolimusem w kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu
U pacjentów z przeszczepem alogenicznym, u których wymagana jest zmiana leczenia takrolimusem
w kapsułkach o natychmiastowym uwalnianiu, przyjmowanym dwa razy na dobę, na leczenie
takrolimusem w kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu przyjmowanym raz na dobę, podstawowa
dawka dobowa powinna pozostać w stosunku 1: 1 (mg:mg). TACROLIMUS STADA należy
przyjmować rano.

U stabilnych pacjentów, u których zmieniono leczenie z takrolimusu w kapsułkach o
natychmiastowym uwalnianiu (przyjmowanego dwa razy na dobę) na leczenie takrolimusem w
kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu (przyjmowanym raz na dobę) przy dawce dobowej
pozostającej w stosunku 1:1 (mg:mg), ogólnoustrojowa ekspozycja na takrolimus (AUC0–24) w
przypadku stosowania takrolimusu w kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu jest o około 10%
mniejsza niż w czasie stosowania takrolimusu w kapsułkach o natychmiastowym uwalnianiu.
Zależność między najmniejszymi skutecznymi stężeniami takrolimusu we krwi (C24) a

ogólnoustrojową ekspozycją na lek (AUC0–24) dla takrolimusu w kapsułkach o przedłużonym
uwalnianiu i takrolimusu w kapsułkach o natychmiastowym uwalnianiu jest podobna. Jeżeli zmienia
się leczenie takrolimusem w kapsułkach o natychmiastowym uwalnianiu na leczenie takrolimusem w
kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu, należy oznaczyć najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu
we krwi przed zmianą leczenia i w ciągu 2 tygodni po zmianie terapii. Następnie należy monitorować
najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi i w razie konieczności dostosować dawkę, aby
utrzymać podobną ogólnoustrojową ekspozycję na lek. Należy tak dostosować dawkę, aby mieć
pewność, że podobna ogólnoustrojowa ekspozycja na lek pozostała utrzymana.

Zmiana leczenia cyklosporyną na leczenie takrolimusem
Należy zachować ostrożność podczas zmiany leczenia cyklosporyną na leczenie takrolimusem (patrz
punkty 4.4 i 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu. Leczenie
produktem TACROLIMUS STADA można rozpocząć po oznaczeniu stężenia cyklosporyny we krwi
oraz ocenie stanu klinicznego pacjenta. W przypadku stwierdzenia zwiększonego stężenia
cyklosporyny we krwi należy opóźnić podanie produktu. W praktyce leczenie takrolimusem
rozpoczyna się po upływie 12 do 24 godzin po odstawieniu cyklosporyny. Po zmianie leczenia na
takrolimus należy w dalszym ciągu monitorować stężenie cyklosporyny we krwi, ponieważ jej klirens
może ulegać zmianie.

Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego
W leczeniu epizodów odrzucania przeszczepu stosowano zwiększone dawki takrolimusu,
uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz wprowadzono krótkotrwałe podawanie przeciwciał
mono-/poliklonalnych. W razie stwierdzenia objawów działania toksycznego, takich jak ciężkie
działania niepożądane (patrz punkt 4.8) może być konieczne zmniejszenie dawki produktu
TACROLIMUS STADA.

Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego po przeszczepieniu nerki lub wątroby
W przypadku zmiany z leczenia innymi lekami immunosupresyjnymi na terapię produktem
TACROLIMUS STADA stosowanym raz na dobę, leczenie należy rozpocząć od doustnej dawki
początkowej zalecanej odpowiednio w przeszczepieniu nerki i wątroby w profilaktyce odrzucania
przeszczepu.

Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego po przeszczepieniu serca
U dorosłych pacjentów po zmianie terapii na stosowanie produktu TACROLIMUS STADA leczenie
należy rozpocząć od doustnej dawki 0,15 mg/kg mc./dobę podawanej raz na dobę, rano.

Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego po przeszczepieniu innych narządów
Pomimo że nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktu TACROLIMUS STADA u
pacjentów po przeszczepieniach płuc, trzustki lub jelita, takrolimus w kapsułkach o natychmiastowym
uwalnianiu stosowano u pacjentów po przeszczepieniu płuc w doustnej dawce początkowej 0,10
mg/kg mc./dobę do 0,15 mg/kg mc./dobę, u pacjentów po przeszczepieniu trzustki w doustnej dawce
początkowej 0,2 mg/kg mc./dobę, a u pacjentów po przeszczepieniu jelita w doustnej dawce
początkowej 0,3 mg/kg mc./dobę.

Monitorowanie stężenia leku
Dawkowanie należy dostosować przede wszystkim na podstawie indywidualnej oceny klinicznej
odrzucania i tolerowania przeszczepu u poszczególnych pacjentów, wspomaganej monitorowaniem
najmniejszego skutecznego stężenia takrolimusu w pełnej krwi.

Jako pomoc w ocenie optymalnego dawkowania dostępnych jest kilka metod immunologicznych do
oznaczenia stężenia takrolimusu w pełnej krwi. Porównując dane literaturowe z wartościami stężeń
oznaczonymi u pacjentów, należy zachować rozwagę i uwzględniać zastosowaną metodykę
oznaczania. W obecnej praktyce klinicznej stężenia w pełnej krwi oznacza się, stosując metody
immunologiczne. Zależność między najmniejszymi skutecznymi stężeniami takrolimusu we krwi (C24)
a ogólnoustrojową ekspozycją na lek (AUC0–24) dla takrolimusu w kapsułkach o natychmiastowym
uwalnianiu i takrolimusu w kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu jest podobna.

Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi należy monitorować w okresie po
przeszczepieniu narządu. Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi należy oznaczać około
24 godziny po podaniu dawki produktu TACROLIMUS STADA, bezpośrednio przed podaniem
kolejnej dawki. Zaleca się częste oznaczanie najmniejszego skutecznego stężenia leku we krwi w
ciągu 2 pierwszych tygodni po przeszczepieniu narządu, a następnie okresowo w czasie leczenia
podtrzymującego. Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi należy również dokładnie
monitorować w czasie zmiany leczenia postacią takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu na
leczenie postacią takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu, dostosowania dawek, wprowadzania zmian
w terapii immunosupresyjnej oraz w przypadku jednoczesnego podawania substancji, które mogą
zmieniać stężenie takrolimusu w pełnej krwi (patrz punkt 4.5). Częstość oznaczania stężenia leku we
krwi zależy od potrzeb klinicznych. Takrolimus jest substancją o małym klirensie, dlatego
dostosowanie dawki produktu TACROLIMUS STADA może trwać nawet kilka dni, zanim uzyska się
docelowe stałe stężenie leku.

Dane pochodzące z badań klinicznych sugerują, że u większości pacjentów powodzenie w leczeniu
można osiągnąć, gdy najmniejsze stężenia takrolimusu we krwi utrzymują się poniżej 20 ng/ml.
Podczas interpretacji zmian w stężeniach leku w pełnej krwi należy uwzględnić stan kliniczny
pacjenta. W praktyce klinicznej najmniejsze skuteczne stężenia leku w pełnej krwi na ogół
utrzymywały się w zakresie od 5 ng/ml do 20 ng/ml u biorców wątroby oraz 10 ng/ml do 20 ng/ml u
biorców nerek i serca we wczesnym okresie po przeszczepieniu. W czasie późniejszego leczenia
podtrzymującego stężenia we krwi na ogół utrzymywały się w zakresie od 5 ng/ml do 15 ng/ml u
pacjentów z przeszczepioną wątrobą, nerką lub sercem.

Specjalne grupy pacjentów
Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki w
celu utrzymania najmniejszego skutecznego stężenia takrolimusu we krwi w zalecanym zakresie
docelowym.

Zaburzenia czynności nerek
Czynność nerek nie ma wpływu na właściwości farmakokinetyczne takrolimusu (patrz punkt 5.2) i
dlatego nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Takrolimus ma jednak potencjalne działanie
nefrotoksyczne i z tego powodu zaleca się dokładne monitorowanie czynności nerek (w tym badania,
takie jak seryjne oznaczanie stężenia kreatyniny w surowicy, obliczanie klirensu kreatyniny oraz
monitorowanie ilości wydalanego moczu).

Rasa
W porównaniu z rasą kaukaską pacjenci rasy czarnej mogą wymagać stosowania większych dawek
takrolimusu w celu uzyskania podobnych najmniejszych skutecznych stężeń leku.

Płeć
Brak danych wskazujących, że u kobiet trzeba stosować inne dawki niż u mężczyzn w celu uzyskania
podobnych najmniejszych skutecznych stężeń leku.

Pacjenci w podeszłym wieku
Obecnie nie ma dostępnych danych wskazujących na konieczność dostosowywania dawki u osób w
podeszłym wieku.

Dzieci i młodzież
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego
TACROLIMUS STADA u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Ze względu na niewystarczającą ilość
dostępnych danych nie można przedstawić zaleceń odnośnie dawkowania.

Sposób podawania
TACROLIMUS STADA jest doustną postacią farmaceutyczną takrolimusu do stosowania raz na
dobę. Zaleca się doustne podawanie dobowej dawki produktu TACROLIMUS STADA raz na dobę,
rano. TACROLIMUS STADA kapsułki o przedłużonym uwalnianiu twarde należy przyjmować

natychmiast po wyjęciu z blistra. Należy poinformować pacjenta, aby nie połknął środka
pochłaniającego wilgoć. Kapsułki należy połykać w całości, popijając płynem (najlepiej wodą).
TACROLIMUS STADA w celu uzyskania maksymalnego wchłaniania (patrz punkt 5.2), należy
przyjmować na czczo lub co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub po upływie 2 do 3 godzin po
posiłku. Pominiętą poranną dawkę należy przyjąć tak szybko jak to możliwe, w tym samym dniu. Nie
należy przyjmować podwójnej dawki następnego dnia rano.

Jeśli stan pacjenta nie pozwala na doustne przyjęcie produktu leczniczego bezpośrednio po
transplantacji, leczenie takrolimusem można rozpocząć podając go dożylnie w dawce wynoszącej
około 1/5 zalecanej dawki doustnej w danym wskazaniu.

#### 4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w
punkcie 6.1.
Nadwrażliwość na inne makrolidy.

#### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Obserwowano przypadki błędnego stosowania leku, w tym nieumyślną, niezamierzoną lub
nienadzorowaną przez lekarza zamianę produktu leczniczego zawierającego takrolimus o
natychmiastowym lub przedłużonym uwalnianiu na inny produkt leczniczy zawierający takrolimus.
Prowadziło to do ciężkich działań niepożądanych, w tym odrzucania przeszczepionego narządu lub
innych działań niepożądanych, które mogły być skutkiem zmniejszonej lub zwiększonej ekspozycji na
takrolimus. Pacjent powinien otrzymywać jeden produkt zawierający takrolimus, zgodnie z
odpowiadającym mu dobowym schematem dawkowania; zmiana produktu zawierającego takrolimus
lub zmiana schematu dawkowania powinny odbywać się wyłącznie pod wnikliwym nadzorem
specjalisty transplantologa (patrz punkt 4.2 i 4.8).

Produkt leczniczy TACROLIMUS STADA nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej
18 lat ze względu na ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i (lub) skuteczności.

Dane kliniczne o stosowaniu takrolimusu w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu
odrzucania przeszczepu alogenicznego opornego na terapię innymi immunosupresyjnymi produktami
leczniczymi u dorosłych pacjentów nie są jeszcze dostępne.

Dotychczas brak danych klinicznych odnośnie do stosowania takrolimusu w kapsułkach o
przedłużonym uwalnianiu w profilaktyce odrzucania przeszczepu u dorosłych biorców alogenicznych
przeszczepów serca.

W początkowym okresie po przeszczepieniu narządu należy rutynowo monitorować następujące
parametry: ciśnienie krwi, EKG, stan neurologiczny, wzrok, stężenie glukozy we krwi na czczo,
elektrolity (szczególnie potas), parametry czynnościowe wątroby i nerek, parametry hematologiczne,
parametry krzepnięcia krwi oraz stężenia białek w osoczu. W razie stwierdzenia istotnych klinicznie
zaburzeń należy rozważyć wprowadzenie zmian w stosowanym leczeniu immunosupresyjnym.

Substancje mogące wywoływać interakcje
Inhibitory lub induktory CYP3A4 jednocześnie z takrolimusem należy podawać jedynie po konsultacji
ze specjalistą transplantologiem ze względu na możliwość interakcji lekowych powodujących ciężkie
działania niepożądane, w tym odrzucanie lub toksyczność (patrz punkt 4.5).

Inhibitory CYP3A4
Jednoczesne stosowanie z inhibitorami CYP3A4 może zwiększać stężenia takrolimusu we krwi, co
może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych, w tym nefrotoksyczności, neurotoksyczności i
wydłużenia odstępu QT. Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4
(takich jak rytonawir, kobicystat, ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol, telitromycyna,
klarytromycyna lub jozamycyna) z takrolimusem. Jeśli nie można tego uniknąć, należy często

monitorować stężenia takrolimusu we krwi, zaczynając od pierwszych kilku dni jednoczesnego
podawania, pod nadzorem specjalisty transplantologa, aby w razie potrzeby dostosować dawkę
takrolimusu w celu utrzymania podobnej ekspozycji na takrolimus. Należy również ściśle
monitorować czynność nerek, EKG z odstępem QT włącznie oraz stan kliniczny pacjenta.
Dawkę należy dostosować w zależności od indywidualnej sytuacji każdego pacjenta. W czasie
rozpoczęcia leczenia może być wymagane natychmiastowe zmniejszenie dawki (patrz punkt 4 5).

Podobnie, odstawienie inhibitorów CYP3A4 może wpływać na tempo metabolizmu takrolimusu,
prowadząc tym samym do subterapeutycznych stężeń takrolimusu we krwi i dlatego wymaga ścisłego
monitorowania oraz nadzoru specjalisty transplantologa.

Induktory CYP3A4
Jednoczesne stosowanie z induktorami CYP3A4 może zmniejszać stężenia takrolimusu we krwi,
potencjalnie zwiększając ryzyko odrzucania przeszczepu. Zaleca się unikanie jednoczesnego
stosowania silnych induktorów CYP3A4 (takimi jak ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina) z
takrolimusem. Jeśli nie można tego uniknąć, należy często monitorować stężenia takrolimusu we krwi,
zaczynając od pierwszych kilku dni jednoczesnego podawania, pod nadzorem specjalisty
transplantologa, aby w razie potrzeby dostosować dawkę takrolimusu w celu utrzymania podobnej
ekspozycji na takrolimus. Należy również ściśle monitorować czynność przeszczepu (patrz punkt 4.5).

Podobnie, odstawienie induktorów CYP3A4 może wpływać na tempo metabolizmu takrolimusu,
prowadząc tym samym do supraterapeutycznych stężeń takrolimusu we krwi i dlatego wymaga
ścisłego monitorowania oraz nadzoru specjalisty transplantologa.

Glikoproteina P
Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania takrolimusu z lekami hamującymi
glikoproteinę P, ponieważ może dojść do zwiększenia stężenia takrolimusu. Należy ściśle kontrolować
stężenie takrolimusu we krwi pełnej i stan kliniczny pacjenta. Konieczna może być modyfikacja dawki
takrolimusu (patrz punkt 4.5).

Produkty ziołowe
W czasie przyjmowania produktu TACROLIMUS STADA należy unikać stosowania produktów
ziołowych zawierających ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) lub innych
produktów roślinnych ze względu na ryzyko wystąpienia interakcji prowadzących do zmniejszenia
stężenia takrolimusu we krwi i zmniejszenia działania leczniczego takrolimusu lub zwiększenia
stężenia takrolimusu we krwi i związanego z nim ryzyka toksycznego działania takrolimusu (patrz
punkt 4.5).

Inne interakcje
Należy unikać jednoczesnego podawania cyklosporyny i takrolimusu oraz zachować ostrożność
podczas stosowania takrolimusu u pacjentów, którym wcześniej podawano cyklosporynę (patrz
punkty 4.2 i 4.5).

Należy unikać przyjmowania dużych dawek potasu lub leków moczopędnych oszczędzających potas
(patrz punkt 4.5).

Takrolimus przyjmowany jednocześnie z niektórymi lekami o znanym działaniu neurotoksycznym
może zwiększać ryzyko wystąpienia tych działań (patrz punkt 4.5).

Szczepienia
Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepionki, dlatego szczepienia podczas
leczenia takrolimusem mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania szczepionek
zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje.

Nefrotoksyczność
Takrolimus może powodować zaburzenia czynności nerek u pacjentów po przeszczepieniu. Ostra
niewydolność nerek bez aktywnej interwencji może prowadzić do przewlekłej niewydolności nerek.

Należy ściśle monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ może być konieczne
zmniejszenie dawki takrolimusu. Ryzyko nefrotoksyczności może się zwiększyć w przypadku
jednoczesnego podawania takrolimusu z lekami wywołującymi nefrotoksyczność (patrz punkt 4.5).
Należy unikać jednoczesnego stosowania takrolimusu z lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym.
Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy ściśle monitorować najmniejsze skuteczne
stężenie takrolimusu we krwi oraz czynność nerek i rozważyć zmniejszenie dawki w przypadku
wystąpienia nefrotoksyczności.

Zaburzenia żołądka i jelit
U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano przypadki perforacji przewodu pokarmowego.
Perforacja przewodu pokarmowego jest istotnym z medycznego punktu widzenia zdarzeniem, które
może prowadzić do zagrożenia życia lub ciężkiego stanu pacjenta, dlatego niezwłocznie po
wystąpieniu podejrzewanych objawów przedmiotowych lub podmiotowych perforacji, należy
rozważyć zastosowanie właściwego leczenia.

Ponieważ stężenie takrolimusu we krwi może znacząco zmieniać się podczas biegunki, w przypadku
wystąpienia biegunki należy dodatkowo monitorować stężenie takrolimusu.

Zaburzenia serca
U pacjentów leczonych takrolimusem w kapsułkach o natychmiastowym uwalnianiu rzadko
obserwowano przerost mięśnia komór serca lub przegrody międzykomorowej, opisywanych jako
kardiomiopatie i mogą one wystąpić również podczas stosowania takrolimusu w kapsułkach o
przedłużonym uwalnianiu. W większości przypadków zmiany te były przemijające i występowały,
gdy minimalne skuteczne stężenia takrolimusu we krwi były o wiele większe niż zalecane stężenia
maksymalne. Do innych czynników zwiększających ryzyko wystąpienia tych stanów klinicznych
zaliczono stwierdzoną wcześniej chorobę serca, stosowanie kortykosteroidów, nadciśnienie tętnicze,
zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zakażenia, przeciążenie płynami i obrzęki. Dlatego wszyscy
pacjenci z grupy wysokiego ryzyka poddawani istotnemu leczeniu immunosupresyjnemu, powinni być
monitorowani z zastosowaniem procedur, takich jak echokardiografia lub EKG w okresie przed i po
przeszczepieniu (np. początkowo po 3 miesiącach, a następnie po 9–12 miesiącach). W razie
wystąpienia nieprawidłowości należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu TACROLIMUS
STADA lub zastąpienie go innym lekiem immunosupresyjnym. Takrolimus może wydłużać odstęp
QT i może powodować częstoskurcz komorowy typu Torsades de Pointes. Należy zachować
ostrożność u pacjentów, u których istnieją czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT, w tym u
pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie, także dotyczącym rodziny pacjenta, zastoinową
niewydolnością serca, bradyarytmią i zaburzeniami elektrolitowymi. Ostrożność należy zachować
również u pacjentów, u których stwierdzono lub podejrzewa się zespół wrodzonego lub nabytego
wydłużenia odstępu QT lub u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki o znanym działaniu
wydłużającym odstęp QT, wywołującym zaburzenia elektrolitowe lub zwiększającym ekspozycję na
takrolimus (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia limfoproliferacyjne i zmiany złośliwe
U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano zaburzenia limfoproliferacyjne związane z
wirusem Epsteina-Barr (EBV) oraz inne zmiany złośliwe, w tym rak skóry i mięsak Kaposiego (patrz
punkt 4.8). Jednoczesne leczenie innymi preparatami immunosupresyjnymi, takimi jak przeciwciała
przeciwlimfocytarne (np. bazyliksymab, daklizumab), zwiększa ryzyko wystąpienia zaburzeń
limfoproliferacyjnych. U pacjentów, u których nie stwierdza się przeciwciał przeciwko antygenowi
kapsydu wirusa EBV (ang. EBV-VCA) obserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń
limfoproliferacyjnych. Dlatego w tej grupie pacjentów przed rozpoczęciem leczenia takrolimusem
należy wykonać odpowiednie badania serologiczne (EBV- VCA). W czasie leczenia zaleca się
dokładne monitorowanie pacjentów z zastosowaniem metody łańcuchowej reakcji polimerazy (ang.
polymerase chain reaction, EBV-PCR). Dodatni wynik badania EBV-PCR może utrzymywać się
miesiącami i per se nie wskazuje na schorzenie limfoproliferacyjne lub chłoniaka.

U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano występowanie mięsaka Kaposiego, w tym
przypadki o agresywnej postaci choroby oraz zakończone zgonem. W niektórych przypadkach po
zmniejszeniu intensywności leczenia immunosupresyjnego obserwowano regresję mięsaka Kaposiego.

Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków immunosupresyjnych nie jest znane ryzyko
wystąpienia wtórnego raka.

Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków immunosupresyjnych, ze względu na
potencjalne ryzyko wystąpienia złośliwych zmian skórnych należy ograniczyć narażenie na światło
słoneczne i promieniowanie ultrafioletowe, przez noszenie odpowiedniej odzieży i stosowanie filtrów
słonecznych o wysokim wskaźniku ochrony przed promieniowaniem UV.

Zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne
U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym takrolimusem, zwiększa się ryzyko
wystąpienia zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych i
pierwotniakowych), takich jak zakażenie wirusem CMV, zakażenie wirusem BK i związana z nim
nefropatia oraz zakażenie wirusem JC i związana z nim postępująca wieloogniskowa
leukoencefalopatia (ang. Progressive multifocal leucoencephalopathy, PML). Pacjenci są również w
większym stopniu narażeni na zakażenia wirusem zapalenia wątroby (np. reaktywacja wirusowego
zapalenia wątroby typu B i C oraz nowe zakażenie, a także wirusowe zapalenie wątroby typu E, które
może przerodzić się w zapalenie przewlekłe). Zakażenia te często wynikają z dużego całkowitego
obciążenia immunosupresyjnego i mogą prowadzić do stanów ciężkich lub śmiertelnych, w tym do
odrzucania przeszczepu, dlatego w diagnostyce różnicowej pogorszenia czynności wątroby lub nerek
lub objawów neurologicznych u pacjentów poddanych immunosupresji lekarz powinien wziąć pod
uwagę powyższe zakażenia. Zapobieganie i leczenie należy prowadzić zgodnie z odpowiednimi
wytycznymi klinicznymi.

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. Posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)
U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES).
Jeżeli u pacjentów przyjmujących takrolimus wystąpią objawy wskazujące na zespól tylnej
odwracalnej encefalopatii, takie jak: ból głowy, zaburzenia stanu psychicznego, drgawki lub
zaburzenia widzenia, należy wykonać radiologiczne badanie obrazowe (np. rezonans magnetyczny).
W przypadku rozpoznania PRES, zaleca się utrzymanie prawidłowego ciśnienia tętniczego krwi i
leczenie przeciwdrgawkowe oraz natychmiastowe przerwanie ogólnoustrojowego stosowania
takrolimusu. Po podjęciu właściwego postępowania większość pacjentów całkowicie powraca do
zdrowia.

Zaburzenia oka
U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano zaburzenia oka, czasem prowadzące do utraty
wzroku. W niektórych przypadkach rozwiązaniem była zamiana na alternatywną immunosupresję.
Pacjentów należy poinformować, aby zgłaszali zmiany w ostrości wzroku, zmiany w widzeniu
kolorów, niewyraźne widzenie lub ubytki w polu widzenia. Zaleca się w takich przypadkach szybką
ocenę stanu pacjenta i w razie potrzeby skierowanie go do okulisty.

Mikroangiopatia zakrzepowa (ang. Thrombotic Microangiopathy, TMA) (w tym zespół
hemolityczno-mocznicowy (ang. Haemolytic Uraemic Syndrome, HUS) i zakrzepowa plamica
małopłytkowa (ang. Thrombotic Thrombocytopaenic Purpura, TTP))
Rozpoznanie TMA, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP) i zespołu hemolitycznomocznicowego (HUS), która czasem prowadzi do niewydolności nerek lub zgonu, należy rozważyć
u pacjentów z niedokrwistością hemolityczną, małopłytkowością, zmęczeniem, zmiennymi
objawami neurologicznymi, zaburzeniami czynności nerek i gorączką. W przypadku rozpoznania
TMA konieczne jest podjęcie natychmiastowego leczenia, a także, według uznania lekarza
prowadzącego, należy rozważyć przerwanie leczenia takrolimusem.
Jednoczesne podawanie takrolimusu z inhibitorem mTOR (ang. mammalian target of rapamycin)
(np. sirolimusem, ewerolimusem) może zwiększyć ryzyko wystąpienia mikroangiopatii
zakrzepowej (w tym zespołu hemolityczno-mocznicowego i zakrzepowej plamicy małopłytkowej).

Aplazja czysto czerwonokrwinkowa (ang. Pure Red Cell Aplasia, PRCA)
U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano przypadki wystąpienia aplazji czysto
czerwonokrwinkowej (PRCA). Wszyscy pacjenci zgłosili występowanie czynników ryzyka PRCA,
takich jak zakażenie parwowirusem B19, choroba podstawowa lub jednoczesne przyjmowanie leków
wywołujących PRCA.

Specjalne grupy pacjentów
Doświadczenie kliniczne u pacjentów nienależących do rasy kaukaskiej i pacjentów ze zwiększonym
ryzykiem immunologicznym (np. ponowne przeszczepienie, obecność przeciwciał swoistych
przeciwko układowi HLA (ang. Panel Reacitve Antibodies, PRA)) jest ograniczone.

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może zachodzić konieczność zmniejszenia
dawki (patrz punkt 4.2).

Substancje pomocnicze
TACROLIMUS STADA kapsułki zawiera laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami
związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy całkowitej lub zespołem złego wchłaniania
glukozy-galaktozy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.
TACROLIMUS STADA zawiera barwnik aluminiowy czerwień Allura (E129). Może powodować
reakcje alergiczne.

#### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje w fazie metabolizmu
Dostępny układowo takrolimus jest metabolizowany głównie z udziałem wątrobowego izoenzymu
CYP3A4. Istnieją również dowody na żołądkowo-jelitowy metabolizm z udziałem CYP3A4 w ścianie
jelita. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych lub produktów roślinnych, o których wiadomo,
że hamują lub indukują CYP3A4, może wpływać na metabolizm takrolimusu i w ten sposób
zwiększać lub zmniejszać jego stężenie we krwi. Podobnie, odstawienie takich produktów lub
produktów roślinnych może wpływać na tempo metabolizmu takrolimusu, a tym samym na stężenia
takrolimusu we krwi.

Badania farmakokinetyczne wykazały, że zwiększenie stężeń takrolimusu we krwi po jednoczesnym
podaniu z inhibitorami CYP3A4 wynika głównie ze zwiększenia dostępności biologicznej
takrolimusu po podaniu doustnym na skutek zahamowania metabolizmu żołądkowo-jelitowego.
Wpływ na klirens wątrobowy jest mniej wyraźny.
Zdecydowanie zaleca się ścisłe monitorowanie stężeń takrolimusu we krwi pod nadzorem
specjalisty transplantologa, a także czynności przeszczepu i wydłużenia odstępu QT (badanie EKG)
oraz czynności nerek i innych działań niepożądanych, w tym neurotoksyczności, jeśli jednocześnie
podaje się substancje, które zmieniają jego metabolizm poprzez wpływ na CYP3A4, a także
dostosowanie dawki lub przerwanie stosowania takrolimusu, w celu zapewnienia podobnej ekspozycji
na takrolimus (patrz punkty 4.2 i 4.4). Podobnie, należy ściśle monitorować pacjentów podczas
stosowania takrolimusu równocześnie z wieloma substancjami, które wpływają na CYP3A4, ponieważ
wpływ na ekspozycję na takrolimus może być nasilony lub osłabiony.

W poniższej tabeli wymieniono produkty lecznicze, które mają wpływ na takrolimus. Przykłady
interakcji lekowych nie są zbiorem zamkniętymi i nie są wyczerpujące, dlatego należy sprawdzać
informacje dołączone do każdego produktu leczniczego, który podaje się jednocześnie z takrolimusem
pod kątem szlaku metabolicznego, dróg interakcji, potencjalnego ryzyka i konkretnych działań, które
należy podjąć w przypadku jednoczesnego stosowania.

Produkty lecznicze, które mają wpływ na takrolimus

Klasa lub nazwa produktu lub
substancji
Skutek interakcji Zalecenia dotyczące
jednoczesnego podawania
Grejpfrut lub sok grejpfrutowy Może zwiększać najmniejsze
skuteczne stężenia takrolimusu
w pełnej krwi i zwiększać
ryzyko ciężkich działań
niepożądanych (np.
neurotoksyczności, wydłużenia
odstępu QT) [patrz punkt 4.4].

Unikać grejpfrutów lub soku
grejpfrutowego

Cyklosporyna Może zwiększać najmniejsze
skuteczne stężenia takrolimusu
w pełnej krwi. Ponadto może
wystąpić synergistyczne i (lub)
addycyjne działanie
nefrotoksyczne.

Należy unikać jednoczesnego
stosowania cyklosporyny i
takrolimusu [patrz punkt 4.4].

Produkty o znanym działaniu
nefrotoksycznym lub
neurotoksycznym:
aminoglikozydy, inhibitory gyrazy,
wankomycyna, sulfametoksazol +
trimetoprym, NLPZ, gancyklowir,
acyklowir, amfoterycyna B,
ibuprofen, cydofowir, foskarnet

Może nasilać działanie
nefrotoksyczne lub
neurotoksyczne takrolimusu.

Należy unikać jednoczesnego
stosowania takrolimusu z lekami o
znanym działaniu
nefrotoksycznym. Jeśli nie można
uniknąć jednoczesnego
podawania, należy monitorować
czynność nerek oraz inne skutki
uboczne i w razie potrzeby
dostosować dawkę takrolimusu.

Silne inhibitory CYP3A4:
leki przeciwgrzybicze (np.
ketokonazol, itrakonazol,
posakonazol, worykonazol),
antybiotyki makrolidowe (np.
telitromycyna,
troleandomycyna,
klarytromycyna, jozamycyna),
inhibitory proteazy HIV (np.
rytonawir, nelfinawir,
sakwinawir), inhibitory proteazy
HCV (np. telaprewir,
boceprewir, i
połączenie ombitaswiru
i parytaprewiru z
rytonawirem, w skojarzeniu z
dazabuwirem lub bez niego),
nefazodon,
kobicystat zwiększający
farmakokinetykę i inhibitory
kinazy idelalizyb, cerytynib.
Zaobserwowano także silne
interakcje z
antybiotykiem makrolidowym –
erytromycyną.

Może zwiększać najmniejsze
skuteczne
stężenia takrolimusu w pełnej
krwi i
zwiększać ryzyko ciężkich
działań
niepożądanych (np.
nefrotoksyczności,
neurotoksyczności, wydłużenia
odstępu QT),
co wymaga ścisłego
monitorowania
[patrz punkt 4.4].
Mogą wystąpić szybkie i
gwałtowne
wzrosty stężenia takrolimusu
już 1–3 dni po jednoczesnym
podaniu,
mimo niezwłocznego
zmniejszenia dawki
takrolimusu.
Ogólna ekspozycja na
takrolimus może
zwiększać się > 5 krotnie.
Kiedy podawane są
skojarzenia z rytonawirem,
ekspozycja
na takrolimus może zwiększać
się
> 50 krotnie. Niemal wszyscy
pacjenci mogą
wymagać zmniejszenia dawki
takrolimusu
i konieczne może być czasowe
przerwanie stosowania
takrolimusu.
Wpływ na stężenia
takrolimusu we krwi
może utrzymywać się przez
kilka dni po zakończeniu
jednoczesnego podawania.

Zaleca się
unikanie jednoczesnego
stosowania. Jeżeli nie można
uniknąć
jednoczesnego podawania silnego
inhibitora CYP3A4, należy
rozważyć
pominięcie dawki takrolimusu w
dniu
rozpoczęcia podawania silnego
inhibitora CYP3A4. Należy
wznowić stosowanie
takrolimusu następnego dnia
w zmniejszonej dawce
w oparciu o stężenia
takrolimusu we krwi. Zmiany
dawki i (lub)
częstości dawkowania
takrolimusu powinny
być zindywidualizowane
i w razie potrzeby dostosowane
na podstawie najmniejszych
skutecznych stężeń takrolimusu,
które
należy ocenić na początku
leczenia,
monitorować często w trakcie
leczenia
(zaczynając w ciągu kilku
pierwszych dni)
i ponownie ocenić podczas
leczenia inhibitorem CYP3A4
i po jego zakończeniu. Po
zakończeniu leczenia odpowiednią
dawkę i częstość dawkowania
takrolimusu należy ustalać
na podstawie stężeń
takrolimusu we krwi. Należy
ściśle monitorować czynność
nerek, EKG pod kątem
wydłużenia odstępu QT i
inne skutki uboczne.

Umiarkowane lub słabe inhibitory
CYP3A4:
leki przeciwgrzybicze (np.
flukonazol, izawukonazol,
klotrymazol, mikonazol),
antybiotyki makrolidowe (np.
azytromycyna), blokery
kanału wapniowego (np.
nifedypina, nikardypina,
diltiazem, werapamil),
amiodaron, danazol,
etynyloestradiol, lanzoprazol,
omeprazol, leki przeciwko
wirusowi HCV
elbaswir/grazoprewir
i glekaprewir/pibrentaswir,
lek przeciwko wirusowi CMV
letermowir
oraz inhibitory kinazy
tyrozynowej nilotynib, kryzotynib,
imatynib i (chińskie)
produkty roślinne zawierające
wyciągi z cytryńca
chińskiego (Schisandra
sphenanthera)

Może zwiększać najmniejsze
skuteczne
stężenia takrolimusu w pełnej
krwi i zwiększać ryzyko
ciężkich działań
niepożądanych (np.
neurotoksyczności, wydłużenia
odstępu QT) [patrz punkt 4.4].
Może wystąpić szybkie
zwiększenie stężenia
takrolimusu.

Należy często monitorować
najmniejsze
skuteczne stężenia takrolimusu
w pełnej krwi, zaczynając
od pierwszych dni jednoczesnego
podawania.
W razie potrzeby zmniejszyć
dawkę takrolimusu [patrz punkt
4.2].Należy ściśle monitorować
czynność nerek,
EKG pod kątem wydłużenia
odstępu QT i
inne skutki uboczne.

W warunkach in vitro wykazano,
że następujące substancje
są potencjalnymi inhibitorami
metabolizmu takrolimusu:
bromokryptyna, kortyzon,
dapson, ergotamina,
gestoden, lidokaina,
mefenytoina, midazolam,
nilwadypina, noretysteron,
chinidyna, tamoksyfen

Może zwiększać najmniejsze
skuteczne stężenia takrolimusu
w pełnej krwi i zwiększać
ryzyko ciężkich
działań niepożądanych (np.
neurotoksyczności, wydłużenia
odstępu QT) [patrz punkt 4.4].

Należy monitorować najmniejsze
skuteczne stężenia takrolimusu w
pełnej
krwi i w razie potrzeby zmniejszyć
dawkę
takrolimusu [patrz punkt 4.2].
Należy ściśle monitorować
czynność nerek,
EKG pod kątem wydłużenia
odstępu QT
i inne skutki uboczne.
Silne induktory CYP3A4:
ryfampicyna, fenytoina,
karbamazepina, apalutamid,
enzalutamid, mitotan lub ziele
dziurawca zwyczajnego
(Hypericum
perforatum)

Może zmniejszać najmniejsze
skuteczne
stężenia takrolimusu w pełnej
krwi i
zwiększać ryzyko odrzucania
[patrz
punkt 4.4].
Maksymalne stężenia
takrolimusu
we krwi mogą wystąpić 1–2
tygodnie po jednoczesnym
podaniu. Efekt
może utrzymywać się 1–2
tygodnie
po zakończeniu leczenia.

Zaleca się
unikanie jednoczesnego
stosowania. Jeśli nie można tego
uniknąć,
pacjenci mogą wymagać
zwiększenia dawki takrolimusu.
Zmiany dawki takrolimusu
powinny być zindywidualizowane
i w razie
potrzeby dostosowane na
podstawie
najmniejszego skutecznego
stężenia takrolimusu, które należy
ocenić na początku leczenia,
monitorować często
w trakcie leczenia (zaczynając w
ciągu kilku
pierwszych dni) i ponownie ocenić
podczas i po zakończeniu
leczenia induktorem

CYP3A4. Po zakończeniu
stosowania
induktora CYP3A4 konieczne
może
być stopniowe dostosowywanie
dawki takrolimusu. Należy ściśle
monitorować czynność
przeszczepu.

Umiarkowane induktory CYP3A4:
metamizol, fenobarbital,
izoniazyd, ryfabutyna, efawirenz,
etrawiryna, newirapina; słabe
induktory CYP3A4:
flukloksacylina

Może zmniejszać najmniejsze
skuteczne stężenia takrolimusu
w pełnej krwi i zwiększać
ryzyko odrzucania [patrz
punkt 4.4].

Należy monitorować najmniejsze
skuteczne stężenia takrolimusu w
pełnej
krwi i w razie potrzeby zwiększyć
dawkę takrolimusu [patrz punkt
4.2].
Należy ściśle monitorować
czynność przeszczepu.

Kaspofungina Może zmniejszać najmniejsze
skuteczne stężenia takrolimusu
w pełnej krwi i zwiększać
ryzyko odrzucania.
Mechanizm interakcji nie
został potwierdzony.

Należy monitorować najmniejsze
skuteczne stężenia takrolimusu w
pełnej krwi i w razie potrzeby
zwiększyć dawkę takrolimusu
[patrz punkt 4.2]. Należy ściśle
monitorować czynność
przeszczepu.

Kannabidiol (inhibitor P-gp) Występowały przypadki
zwiększonego stężenia
takrolimusu we krwi podczas
jednoczesnego stosowania
takrolimusu z kannabidiolem.
Może to być spowodowane
hamowaniem aktywności
glikoproteiny P w jelitach, co
prowadzi do zwiększenia
biodostępności takrolimusu.

Należy zachować ostrożność
podczas jednoczesnego
podawania takrolimusu i
kannabidiolu, ściśle monitorując
działania niepożądane. Należy
kontrolować stężenia minimalne
takrolimusu we krwi pełnej i w
razie konieczności
zmodyfikować jego dawkę
[patrz punkty 4.2 i 4.4].
Produkty o znanym silnym
powinowactwie do białek osocza,
np. NLPZ, doustne
leki przeciwzakrzepowe, doustne
leki przeciwcukrzycowe

Takrolimus w znacznym
stopniu wiąże się z
białkami osocza. Należy
rozważyć możliwe interakcje z
innymi substancjami czynnymi
o znanym silnym
powinowactwie
do białek osocza.

Należy monitorować najmniejsze
skuteczne stężenia takrolimusu w
pełnej krwi
i w razie potrzeby dostosować
dawkę
takrolimusu [patrz punkt 4.2].

Leki prokinetyczne:
metoklopramid, cymetydyna
oraz wodorotlenek magnezu i
wodorotlenek glinu

Może zwiększać najmniejsze
skuteczne
stężenia takrolimusu w pełnej
krwi i
zwiększać ryzyko ciężkich
działań
działań niepożądanych (np.
neurotoksyczności, wydłużenia
odstępu QT).

Należy monitorować najmniejsze
skuteczne stężenia takrolimusu w
pełnej krwi
i w razie potrzeby zmniejszyć
dawkę
takrolimusu [patrz punkt 4.2].
Należy ściśle monitorować
czynność nerek, EKG pod kątem
wydłużenia odstępu QT i inne
skutki uboczne.
Podtrzymujące dawki
kortykosteroidów
Może zmniejszać najmniejsze
skuteczne
stężenia takrolimusu w pełnej
krwi i
zwiększać ryzyko odrzucania
[patrz
punkt 4.4].

Należy monitorować najmniejsze
skuteczne stężenia takrolimusu w
pełnej krwi
i w razie potrzeby zwiększyć
dawkę
takrolimusu [patrz punkt 4.2].
Należy ściśle monitorować
czynność przeszczepu.

Duża dawka prednizolonu lub
metyloprednizolonu
Może wpływać na stężenia
takrolimusu
we krwi (zwiększać lub
zmniejszać)
po podaniu w leczeniu
ostrego odrzucania.

Należy monitorować najmniejsze
skuteczne stężenia takrolimusu w
pełnej krwi
i w razie potrzeby dostosować
dawkę
takrolimusu.

Bezpośrednio działająca (ang.
Direct-acting antiviral, DAA)
terapia przeciwwirusowa

Może wpływać na
farmakokinetykę
takrolimusu poprzez zmiany
czynności wątroby w trakcie
terapii DAA, związane z
klirensem wirusa zapalenia
wątroby. Mogą zmniejszać się
stężenia takrolimusu we krwi.
Jednak potencjał niektórych
DAA do hamowania CYP3A4
może przeciwdziałać temu
wpływowi lub prowadzić do
zwiększenia stężeń
takrolimusu we krwi.

Należy monitorować najmniejsze
skuteczne stężenia takrolimusu w
pełnej krwi
i w razie potrzeby dostosować
dawkę
takrolimusu, aby zapewnić ciągłą
skuteczność i bezpieczeństwo.

Jednoczesne podawanie takrolimusu z inhibitorem mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem) może
zwiększyć ryzyko wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej (w tym zespołu hemolitycznomocznicowego i zakrzepowej plamicy małopłytkowej) (patrz punkt 4.4)
Ponieważ leczenie takrolimusem może wiązać się z hiperkaliemią lub nasilać istniejącą wcześniej
hiperkaliemię, należy unikać dużych dawek potasu lub leków moczopędnych oszczędzających potas
(np. amiloryd, triamteren lub spironolakton) (patrz punkt 4.4). Należy zachować ostrożność podczas
jednoczesnego podawania takrolimusu z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w surowicy
krwi, takimi jak trimetoprym i kotrimoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol), ponieważ wiadomo, że
trimetoprym działa jak lek moczopędny oszczędzający potas, tak jak amiloryd. Zaleca się ścisłe
monitorowanie stężenia potasu w surowicy krwi.

Wpływ takrolimusu na metabolizm innych produktów leczniczych
Takrolimus jest znanym inhibitorem CYP3A4; z tego powodu jednoczesne stosowanie takrolimusu z
produktami leczniczymi, o których wiadomo, że są metabolizowane z udziałem CYP3A4, może
wpływać na metabolizm tych produktów leczniczych. Okres półtrwania cyklosporyny ulega
wydłużeniu, gdy podawana jest jednocześnie z takrolimusem. Ponadto może wystąpić synergistyczne i
(lub) addycyjne działanie nefrotoksyczne. Dlatego nie zaleca się skojarzonego stosowania
cyklosporyny i takrolimusu. Należy też zachować ostrożność podczas podawania takrolimusu
pacjentom leczonym wcześniej cyklosporyną (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Wykazano, że takrolimus zwiększa stężenie fenytoiny we krwi.
Ponieważ takrolimus może zmniejszać klirens leków antykoncepcyjnych zawierających steroidy i w
następstwie zwiększać stężenia hormonów, należy wziąć to pod uwagę podczas podejmowania decyzji
o wyborze metody zapobiegania ciąży.

Dane na temat interakcji takrolimusu ze statynami są ograniczone. Dane kliniczne wskazują, że
farmakokinetyka statyn nie ulega większym zmianom podczas jednoczesnego stosowania takrolimusu.
Dane uzyskane w badaniach na zwierzętach wykazały, że takrolimus może zmniejszać klirens i
wydłużać okres półtrwania pentobarbitalu i antypiryny.

Kwas mykofenolowy. W leczeniu skojarzonym należy zachować ostrożność w przypadku zamiany
cyklosporyny, która zaburza krążenie jelitowo-wątrobowe kwasu mykofenolowego na takrolimus,
który jest pozbawiony tego działania, ponieważ może to spowodować zmiany w ekspozycji na kwas
mykofenolowy. Leki wpływające na cykl jelitowo-wątrobowy kwasu mykofenolowego mogą
zmniejszać stężenie kwasu mykofenolowego w osoczu i jego skuteczność. W przypadku zamiany
cyklosporyny na takrolimus lub odwrotnie, właściwe może być monitorowanie stężenia kwasu
mykofenolowego.

Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepionki, dlatego szczepienia podczas
leczenia takrolimusem mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania szczepionek
zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje (patrz punkt 4.4).

#### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża
Badania prowadzone u kobiet wykazały, że takrolimus przenika przez barierę łożyska. Ograniczone
dane uzyskane w badaniach u kobiet z przeszczepionymi narządami leczonych takrolimusem nie
wskazują na zwiększone ryzyko występowania reakcji niepożądanych w czasie ciąży i u noworodka w
porównaniu z leczeniem innymi produktami leczniczymi o działaniu immunosupresyjnym. Zgłaszano
jednak przypadki samoistnego poronienia. Do chwili obecnej nie ma innych istotnych danych
epidemiologicznych. Można rozważyć stosowanie takrolimusu u kobiet w ciąży w przypadku braku
bezpieczniejszych leków oraz wówczas, gdy oczekiwane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko
dla płodu. W przypadku narażenia płodu na działanie leku należy kontrolować stan noworodka w
kierunku wystąpienia zdarzeń niepożądanych wywołanych przez takrolimus (zwłaszcza wpływ na
nerki). Istnieje ryzyko przedwczesnego porodu – <37. tygodnia (66 przypadków na 123 urodzeń, tj.
53,7%; jednakże dane wskazują, że większość noworodków miała prawidłową wagę urodzeniową w
stosunku do ich wieku ciążowego), jak również ryzyko hiperkaliemii u noworodka (8 przypadków na
111 noworodków, tj. 7,2%), która z czasem ustępuje samoistnie. W badaniach prowadzonych na
szczurach i królikach wykazano toksyczne działanie na zarodek i płód takrolimusu, stosowanego w
dawkach toksycznych dla matek (patrz punkt 5.3).

Karmienie piersią
Badania u kobiet wykazują, że takrolimus wydziela się z mlekiem matki. Ponieważ nie można
wykluczyć szkodliwego działania u noworodka, kobiety otrzymujące produkt TACROLIMUS
STADA nie powinny karmić piersią.

Płodność
W badaniach na szczurach obserwowano szkodliwy wpływ takrolimusu na płodność samców,
spowodowany zmniejszoną ilością spermy i zmniejszoną ruchliwością plemników (patrz punkt 5.3).

#### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Takrolimus może powodować zaburzenia widzenia i zaburzenia neurologiczne. Działanie to może się
nasilać, jeżeli takrolimus stosuje się w połączeniu z alkoholem.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu takrolimusu na zdolność prowadzenia pojazdów i
obsługiwania maszyn.

#### 4.8 Działania niepożądane

Ustalenie profilu działań niepożądanych związanych ze stosowaniem leków immunosupresyjnych jest
często trudne ze względu na zasadniczą chorobę i równoczesne stosowanie wielu produktów
leczniczych.

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych (występujących u > 10% pacjentów) należą
drżenie mięśniowe, zaburzenie czynności nerek, hiperglikemia, cukrzyca, hiperkaliemia, zakażenia,
nadciśnienie tętnicze i bezsenność.

Częstość występowania działań niepożądanych określono w następujący sposób: bardzo często
(>1/10); często (od >1/100 do <1/10); niezbyt często (od >1/1000 do <1/100); rzadko (od >1/10 000
do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie
dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania
niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Podobnie jak w przypadku innych silnie działających leków immunosupresyjnych, u pacjentów
otrzymujących takrolimus często zwiększa się ryzyko zakażenia (wirusowego, bakteryjnego,
grzybiczego, pierwotniakowego). Istniejące zakażenia mogą ulec nasileniu. Mogą wystąpić zarówno
zakażenia uogólnione, jak i miejscowe.
U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym takrolimusem zgłaszano przypadki
występowania zakażenia wirusem CMV, nefropatii związanej z zakażeniem wirusem BK, jak
również przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) związane z
zakażeniem wirusem JC.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
U pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia
nowotworów złośliwych. W związku ze stosowaniem takrolimusu zgłaszano wystąpienie łagodnych
oraz złośliwych nowotworów, w tym zaburzeń limfoproliferacyjnych związanych z EBV,
nowotworów złośliwych skóry oraz mięsaka Kaposiego.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
często: niedokrwistość, trombocytopenia, leukopenia, niemieszczące się w normie
wyniki badań krwinek czerwonych, leukocytoza
niezbyt często koagulopatie, pancytopenia, neutropenia, niemieszczące się w normie parametry
krzepnięcia krwi i krwawienia, mikroangiopatia zakrzepowa
rzadko: plamica zakrzepowa małopłytkowa, hipoprotrombinemia

nieznana: aplazja czysto czerwonokrwinkowa, agranulocytoza, niedokrwistość
hemolityczna, gorączka neutropeniczna

Zaburzenia układu immunologicznego
U pacjentów otrzymujących takrolimus obserwowano reakcje alergiczne i anafilaktoidalne (patrz
punkt 4.4).

Zaburzenia endokrynologiczne

Zaburzenia metabolizmu i odżywania

Zaburzenia psychiczne
bardzo często: bezsenność

rzadko: hirsutyzm

bardzo często: cukrzyca, hiperglikemia, hiperkaliemia
często: kwasica metaboliczna, inne zaburzenia elektrolitowe, hiponatremia, zatrzymanie
płynów w ustroju, nadmierne stężenie kwasu moczowego we krwi,
hipomagnezemia, hipokaliemia, hipokalcemia, zmniejszenie apetytu, zwiększone
stężenie cholesterolu we krwi, hiperlipidemia, zwiększone stężenie triglicerydów,
hipofosfatemia
niezbyt często: odwodnienie, hipoglikemia, hipoproteinemia, hiperfosfatemia

często: stany splątania i dezorientacja, depresja, objawy niepokoju, omamy, zaburzenia
umysłowe, pogorszenie nastroju, zaburzenia nastroju, koszmary senne
niezbyt często: zaburzenia psychotyczne

Zaburzenia układu nerwowego
bardzo często: ból głowy, drżenie mięśniowe
często: zaburzenia układu nerwowego, drgawki, zaburzenia świadomości, neuropatia
obwodowa, zawroty głowy, parestezje i zaburzenia czucia, trudności w pisaniu
niezbyt często: encefalopatia, krwawienia w obrębie ośrodkowego układu nerwowego i udar
naczyniowy mózgu, śpiączka, zaburzenia mowy i wysławiania, porażenie i
niedowład, amnezja
rzadko: wzmożone napięcie
bardzo rzadko:
nieznana:
miastenia
zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES)

Zaburzenia oka
często: schorzenia oczu, niewyraźne widzenie, światłowstręt
niezbyt często: zaćma
rzadko: ślepota
nieznana: neuropatia nerwu wzrokowego

Zaburzenia ucha i błędnika
często: szumy uszne
niezbyt często: niedosłuch
rzadko: nerwowo-czuciowa głuchota
bardzo rzadko: zaburzenia słuchu

Zaburzenia serca
często: choroba niedokrwienna serca, tachykardia
niezbyt często: niewydolność serca, komorowe zaburzenia rytmu serca i zatrzymanie czynności
serca, nadkomorowe zaburzenia rytmu serca, kardiomiopatie, przerost mięśnia
komór, kołatanie serca
rzadko: wysięk osierdziowy
bardzo rzadko: Torsades de Pointes

Zaburzenia naczyniowe
bardzo często: nadciśnienie tętnicze
często: zdarzenia zatorowo-zakrzepowe i niedokrwienne, niedociśnienie pochodzenia
obwodowego, krwotok, choroby naczyń obwodowych
niezbyt często: zakrzepica żył głębokich kończyn, wstrząs, zawał

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
często: śródmiąższowe schorzenia płuc, duszność, wysięk opłucnowy, kaszel, zapalenie
gardła, przekrwienie i zapalenie błon śluzowych nosa
niezbyt często: niewydolność oddechowa, zaburzenia układu oddechowego, astma
rzadko: zespół ostrej niewydolności oddechowej

Zaburzenia żołądka i jelit
bardzo często: biegunka, nudności
często: objawy żołądkowo-jelitowe przedmiotowe i podmiotowe, wymioty, bóle
żołądkowo-jelitowe i bóle brzucha, stany zapalne żołądka i jelit, krwotok z
żołądka lub jelit, owrzodzenie i perforacja żołądka i jelit, puchlina brzuszna,
zapalenie i owrzodzenie jamy ustnej, zaparcia, przedmiotowe i podmiotowe
objawy dyspepsji, wzdęcia z oddawaniem gazów, wzdęcia i rozdęcia, luźne
stolce
niezbyt często: ostre i przewlekłe zapalenie trzustki, porażenna niedrożność jelita, refluks
żołądkowo-przełykowy, upośledzone opróżnianie żołądka

rzadko: torbiel rzekoma trzustki, podniedrożność przewodu pokarmowego

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
często: zaburzenia przewodów żółciowych, uszkodzenie komórek wątroby i zapalenie
wątroby, zastój żółci i żółtaczka
rzadko: wenookluzyjna choroba wątroby, zakrzepica tętnicy wątrobowej
bardzo rzadko: niewydolność wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
często: wysypka, świąd, łysienie, trądzik, nadmierne pocenie
niezbyt często: zapalenie skóry, nadwrażliwość na światło
rzadko: martwica toksyczno-rozpływna naskórka (zespół Lyella)
bardzo rzadko: zespół Stevensa-Johnsona

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
często: bóle stawów, ból pleców, kurcze mięśni, ból kończyn
niezbyt często: zaburzenia stawów
rzadko: zmniejszenie ruchliwości

Zaburzenia nerek i dróg moczowych
bardzo często: zaburzenie czynności nerek
często: niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek, toksyczna nefropatia, martwica
kanalików nerkowych, nieprawidłowe wyniki badania moczu, skąpomocz,
zaburzenia pęcherza i cewki moczowej
niezbyt często: zespół hemolityczno-mocznicowy, bezmocz
bardzo rzadko: nefropatia, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Badania diagnostyczne
bardzo często: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby
często: zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej, zwiększenie masy ciała
niezbyt często: zwiększona aktywność amylazy we krwi, nieprawidłowy zapis EKG,
nieprawidłowa częstość akcji serca i nieprawidłowe tętno, zmniejszenie masy
ciała, zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi
bardzo rzadko: nieprawidłowości w echokardiogramie, wydłużony odstęp QT w
elektrokardiogramie

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
często: pierwotne zaburzenia czynności przeszczepu
Obserwowano przypadki błędnego stosowania leku, w tym nieumyślną, niezamierzoną lub
nienadzorowaną przez lekarza zamianę produktu leczniczego zawierającego takrolimus o
natychmiastowym lub przedłużonym uwalnianiu na inny produkt leczniczy zawierający takrolimus. W
związku z nimi zgłaszano szereg przypadków odrzucania przeszczepionego narządu (częstość nie
może być określona na podstawie dostępnych danych).

Opis wybranych działań niepożądanych

niezbyt często: bolesne miesiączkowanie, krwawienie z macicy

często: gorączka, dolegliwości bólowe i złe samopoczucie, osłabienie, obrzęki,
zaburzenia zdolności odczuwania temperatury ciała
niezbyt często: objawy grypopodobne, zdenerwowanie, złe samopoczucie, niewydolność
wielonarządowa, uczucie ucisku w klatce piersiowej, nietolerancja temperatury
rzadko: upadek, owrzodzenia, ucisk w klatce piersiowej, pragnienie
bardzo rzadko: zwiększenie ilości tkanki tłuszczowej

Ból kończyn został opisany w wielu opublikowanych opisach przypadków zgłaszanych jako część
zespołu bólowego indukowanego przez inhibitor kalcyneuryny (ang. Calcineurinum-Inhibitor Induced
Pain Syndrome, CIPS). Zazwyczaj występuje jako obustronny i symetryczny, silny ból w kończynach
dolnych i może być związany z większymi niż terapeutyczne stężeniami takrolimusu we krwi.
Zmniejszenie dawki takrolimusu może zmniejszyć objawy zespołu bólowego. W niektórych
przypadkach konieczne było zastosowanie alternatywnej immunosupresji.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

#### 4.9 Przedawkowanie

Doświadczenie z przedawkowaniem jest ograniczone. Opisano kilka przypadków nieumyślnego
przedawkowania takrolimusu, którego objawami były drżenia mięśniowe, bóle głowy, nudności i
wymioty, zakażenia, pokrzywka, letarg i zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi,
kreatyniny w surowicy i aktywności aminotransferazy alaninowej. Brak swoistego antidotum dla
takrolimusu. W razie przedawkowania należy zastosować ogólne postępowanie podtrzymujące
czynności organizmu i leczenie objawowe.
Zważywszy na dużą masę cząsteczkową takrolimusu, jego słabą rozpuszczalność w wodzie i bardzo
duży stopień wiązania z erytrocytami i białkami osocza, przypuszcza się, że takrolimusu nie można
usunąć dializą. W pojedynczych przypadkach, u pacjentów z bardzo wysokim stężeniem leku w
osoczu, hemofiltracja lub hemodiafiltracja skutecznie zmniejszały toksyczne stężenie. W przypadkach
zatrucia podanym doustnie lekiem, pomocne może być płukanie żołądka i (lub) podanie adsorbentów
(takich jak węgiel aktywowany), jeżeli nastąpią w krótkim czasie po przyjęciu produktu.

### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

#### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inhibitory kalcyneuryny, kod ATC: L04AD02

Mechanizm działania
Wydaje się, że na poziomie molekularnym w działaniu takrolimusu pośredniczy wiązanie z białkiem
cytozolu (FKBP12), odpowiedzialne za wewnątrzkomórkową kumulację leku. Kompleks
FKBP12-takrolimus swoiście i kompetycyjnie wiąże się z kalcyneuryną i ją hamuje, co prowadzi do
zależnego od wapnia zahamowania dróg przesyłania sygnału dla komórek T, zapobiegając w ten
sposób transkrypcji i aktywacji genów cytokin.
Takrolimus jest silnie działającym środkiem immunosupresyjnym, co udowodniono w
doświadczeniach w warunkach in vivo i in vitro.
W szczególności takrolimus hamuje tworzenie się cytotoksycznych limfocytów, które są głównie
odpowiedzialne za odrzucanie przeszczepu. Takrolimus hamuje aktywację komórek T i proliferację
komórek B zależną od wspomagających komórek T, a także tworzenie się limfokin (takich jak
interleukiny-2, 3 oraz y-interferon) oraz ekspresję receptora interleukiny-2.

Wyniki z badań klinicznych dotyczące stosowania takrolimusu raz na dobę w postaci kapsułek o
przedłużonym uwalnianiu.

Przeszczepienie wątroby
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania takrolimusu w kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu i
takrolimusu w kapsułkach o natychmiastowym uwalnianiu de novo jednocześnie z kortykosteroidami,
porównano u 471 pacjentów po przeszczepieniu wątroby. Wskaźnik epizodów ostrego odrzucania
przeszczepu potwierdzonego biopsją, w ciągu pierwszych 24 tygodni po przeszczepieniu wynosił
32,6% w grupie leczonej takrolimusem w kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu (N=237) i 29,3% w
grupie leczonej takrolimusem w kapsułkach o natychmiastowym uwalnianiu (N=234). Różnica w
leczeniu (kapsułki o przedłużonym uwalnianiu – kapsułki o natychmiastowym uwalnianiu) wynosiła
3,3% (95% przedział ufności [-5,7%, 12,3%]). Po roku współczynnik przeżywalności pacjentów w
grupie leczonej takrolimusem w kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu wynosił 89,2%, a w grupie
otrzymującej takrolimus w kapsułkach o natychmiastowym uwalnianiu 90,8%; zmarło 25 pacjentów
leczonych takrolimusem w kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu (14 kobiet, 11 mężczyzn) i 24
pacjentów leczonych takrolimusem w kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu (5 kobiet, 19
mężczyzn). Dwunastomiesięczne przeżycie z przeszczepem w przypadku stosowania takrolimusu w
kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu i takrolimusu w kapsułkach o natychmiastowym uwalnianiu
wyniosło odpowiednio 85,3% i 85,6%.

Przeszczepienie nerki
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania takrolimusu w kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu i
takrolimusu w kapsułkach o natychmiastowym uwalnianiu de novo jednocześnie z mykofenolanem
mofetylu (MMF) i kortykosteroidami porównano u 667 pacjentów po przeszczepieniu nerki. Wskaźnik
epizodów ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego biopsją w ciągu pierwszych 24 tygodni po
przeszczepieniu wynosił 18,6% w grupie leczonej takrolimusem w kapsułkach o przedłużonym
uwalnianiu (N=331) i 14,9% w grupie leczonej takrolimusem w kapsułkach o natychmiastowym
uwalnianiu (N=336). Różnica w leczeniu (postać o przedłużonym uwalnianiu–postać o
natychmiastowym uwalnianiu) wynosiła 3,8% (95% przedział ufności [-2,1%, 9,6%]). Po roku
współczynnik przeżywalności w grupie leczonej takrolimusem w kapsułkach o przedłużonym
uwalnianiu wynosił 96,9%, a w grupie otrzymującej takrolimus w kapsułkach o natychmiastowym
uwalnianiu – 97,5%; zmarło 10 pacjentów leczonych takrolimusem w kapsułkach o przedłużonym
uwalnianiu (3 kobiety, 7 mężczyzn) i 8 pacjentów leczonych takrolimusem w kapsułkach o
natychmiastowym uwalnianiu (3 kobiety, 5 mężczyzn). 12-miesięczne przeżycie z przeszczepem w
przypadku stosowania takrolimusu w kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu i takrolimusu w
kapsułkach o natychmiastowym uwalnianiu wyniosło odpowiednio 91,5% i 92,8%.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania takrolimusu w kapsułkach o natychmiastowym uwalnianiu,
cyklosporyny i takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu de novo jednocześnie z indukcją
przeciwciałami monoklonalnymi (bazyliksymab), mykofenolanem mofetylu (MMF) i
kortykosteroidami, porównano u 638 pacjentów po przeszczepieniu nerki. Częstość niepowodzenia
terapii immunosupresyjnej po 12 miesiącach (zgon, odrzucenie przeszczepu, ostre odrzucanie
przeszczepu potwierdzone biopsją lub utrata pacjenta z obserwacji) stwierdzono u 14,0% pacjentów w
grupie leczonej takrolimusem o przedłużonym uwalnianiu (N=214), u 15,1% w grupie leczonej
takrolimusem o natychmiastowym uwalnianiu (N=212) i u 17,0% w grupie leczonej cyklosporyną
(N=212). Różnica w leczeniu takrolimusem o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z leczeniem
cyklosporyną wynosiła -3,0% (95,2% przedział ufności [-9,9%, 4,0%]) i -1,9% w leczeniu
takrolimusem o natychmiastowym uwalnianiu w porównaniu z leczeniem cyklosporyną (95,2%
przedział ufności [-8,9%, 5,2%]). Po roku współczynnik przeżywalności pacjentów wynosił: 98,6% w
grupie leczonej takrolimusem o przedłużonym uwalnianiu, 95,7% w grupie otrzymującej takrolimus o
natychmiastowym uwalnianiu i 97,6% w grupie leczonej cyklosporyną; zmarło 3 pacjentów leczonych
takrolimusem o przedłużonym uwalnianiu (mężczyźni), 10 pacjentów leczonych takrolimusem o
natychmiastowym uwalnianiu (3 kobiety, 7 mężczyzn) i 6 pacjentów leczonych cyklosporyną (3
kobiety, 3 mężczyzn). 12-miesięczne przeżycie z przeszczepem wyniosło: 96,7% w przypadku
stosowania takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu, 92,9%, w przypadku stosowania takrolimusu o
natychmiastowym uwalnianiu i 95,7% w przypadku stosowania cyklosporyny.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania takrolimusu w kapsułkach o natychmiastowym
uwalnianiu do stosowania dwa razy na dobę w pierwotnej immunosupresji po przeszczepieniu
narządów
W badaniach prospektywnych takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu podawany doustnie
stosowano w pierwotnej immunosupresji u około 175 pacjentów po przeszczepieniu płuca, 475
pacjentów po przeszczepieniu trzustki i 630 pacjentów po przeszczepieniu jelita. Profil
bezpieczeństwa takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu stosowanego doustnie w tych
opublikowanych badaniach wydaje się zbliżony do opisywanego w dużych badaniach, gdzie
takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu stosowano w pierwotnej immunosupresji po
przeszczepieniu wątroby, nerek i serca. Wyniki skuteczności uzyskanej w największych badaniach w
każdym ze wskazań przedstawiono w skrócie poniżej.

Przeszczepienie płuca
Wstępna analiza przeprowadzonego niedawno wieloośrodkowego badania, w którym stosowano
takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu podawany doustnie, dotyczy leczenia 110 pacjentów,
których losowo przydzielono w proporcji 1:1 do grupy otrzymującej takrolimus lub do grupy
otrzymującej cyklosporynę. Początkowo takrolimus podawano w ciągłym wlewie dożylnym w dawce
0,01 mg/kg mc./dobę do 0,03 mg/kg mc./dobę, a następnie doustnie w dawce 0,05 mg/kg mc./dobę do
0,3 mg/kg mc./dobę. U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano mniejszą częstość
występowania epizodów odrzucania przeszczepu o ostrym przebiegu w porównaniu do pacjentów
otrzymujących cyklosporynę (11,5% vs. 22,6%) oraz mniejszą częstość występowania odrzucania o
przewlekłym przebiegu i zespołu zarostowego zapalenia oskrzelików (2,86% vs. 8,57%) w pierwszym
roku po przeszczepieniu. Po roku współczynnik przeżywalności wynosił 80,8% w grupie leczonej
takrolimusem i 83% w grupie otrzymującej cyklosporynę.
W innym randomizowanym badaniu uczestniczyło 66 pacjentów leczonych takrolimusem oraz 67
pacjentów leczonych cyklosporyną. Takrolimus początkowo podawano w ciągłym wlewie dożylnym
w dawce 0,025 mg/kg mc./dobę, a następnie doustnie w dawce 0,15 mg/kg mc./dobę, dostosowując
dawkę tak, aby osiągnąć docelowe najmniejsze skuteczne stężenia leku w zakresie 10 ng/ml do 20
ng/ml. Po roku współczynnik przeżywalności wynosił 83% w grupie otrzymującej takrolimus i 71% w
grupie otrzymującej cyklosporynę, a po 2 latach odpowiednio 76% i 66%. Epizody odrzucania
przeszczepu o ostrym przebiegu na 100 pacjento-dni występowały rzadziej w grupie otrzymującej
takrolimus (0,85 epizodów) niż w grupie otrzymującej cyklosporynę (1,09 epizodów). Zarostowe
zapalenie oskrzelików wystąpiło u 21,7% pacjentów otrzymujących takrolimus w porównaniu do
38,0% pacjentów otrzymujących cyklosporynę (p = 0,025). U istotnie większej liczby pacjentów
leczonych cyklosporyną (n = 13) była konieczna zmiana na takrolimus niż u pacjentów leczonych
takrolimusem zmiana na cyklosporynę (n = 2) (p = 0,02) (Keenan i wsp., Ann Thoracic Surg 1995;
60:580).
W dodatkowym dwuośrodkowym badaniu, 26 pacjentów losowo przydzielono do grupy leczonej
takrolimusem, a 24 pacjentów otrzymywało cyklosporynę. Takrolimus zaczęto podawać w ciągłym
wlewie dożylnym w dawce 0,05 mg/kg mc./dobę, a następnie doustnie w dawce 0,1 mg/kg mc./dobę
do 0,3 mg/kg mc./dobę, dostosowując dawkę tak, aby osiągnąć docelowe najniższe stężenia leku w
zakresie 12–15 ng/ml. Po roku współczynnik przeżywalności wynosił 73,1% w grupie otrzymującej
takrolimus w porównaniu do 79,2% w grupie otrzymującej cyklosporynę. U większego odsetka
pacjentów otrzymujących takrolimus po przeszczepieniu płuca stwierdzono brak epizodów odrzucania
o ostrym przebiegu po 6 miesiącach (57,7% w porównaniu do 45,8%) i po roku (50% w porównaniu
do 33,3%).
W tych trzech badaniach wykazano podobne współczynniki przeżywalności. Ponadto, w tych trzech
badaniach liczba epizodów odrzucania o ostrym przebiegu była mniejsza, gdy stosowano takrolimus, a
w jednym odnotowano istotnie mniejszą częstość występowania zespołu zarostowego zapalenia
oskrzelików u pacjentów otrzymujących takrolimus.

Przeszczepienie trzustki
W badaniu wieloośrodkowym takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu do stosowania doustnego
wzięło udział 205 pacjentów poddawanych jednoczesnemu przeszczepieniu trzustki i nerki, których
losowo przydzielono do grupy otrzymującej takrolimus (n = 103) lub do grupy otrzymującej
cyklosporynę (n = 102). Zgodnie z protokołem badania początkowa dawka doustna takrolimusu
wynosiła 0,2 mg/kg mc./dobę, a następnie dostosowywano ją tak, aby osiągnąć docelowe najniższe

stężenie 8-15 ng/ml przed upływem 5. dnia oraz 5-10 ng/ml po upływie 6 miesięcy. Po roku
przeżywalność trzustki była znacznie lepsza w grupie otrzymującej takrolimus: 91,3% vs. 74,5% w
grupie otrzymującej cyklosporynę (p<0,0005), podczas gdy przeżywalność przeszczepionych nerek
była podobna w obu grupach. Ogółem 34 pacjentów przestawiono z leczenia cyklosporyną na
stosowanie takrolimusu, podczas gdy zaledwie u 6 pacjentów otrzymujących takrolimus konieczne
było zastosowanie innego leczenia.

Przeszczepienie jelita
Opublikowane dane kliniczne z jednego ośrodka dotyczące stosowania doustnie takrolimusu o
natychmiastowym uwalnianiu w pierwotnej immunosupresji po przeszczepieniu jelita wykazały, że
wyliczone aktuarialne współczynniki przeżywalności u 155 pacjentów (65 z przeszczepionym
wyłącznie jelitem, 75 z przeszczepioną wątrobą i jelitem oraz 25 z przeszczepieniem
wielonarządowym) otrzymujących takrolimus i prednizon wynosiły 75% po roku, 54% po 5 latach i
42% po 10 latach. We wczesnych latach początkowa dawka takrolimusu wynosiła 0,3 mg/kg
mc./dobę. W okresie 11 lat, wraz z rosnącym doświadczeniem, uzyskiwano coraz lepsze wyniki.
Stwierdzono, że do poprawy wyników w tym wskazaniu przyczyniło się szereg nowych sposobów
postępowania takich, jak techniki wczesnego wykrywania zakażenia wirusem Epsteina-Barr (EBV) i
cytomegalii (CMV), augmentacja szpiku kostnego, dodatkowe stosowanie daklizumabu będącego
antagonistą interleukiny-2, mniejsze początkowe dawki takrolimusu i docelowe najniższe stężenia
wynoszące od 10 ng/ml do 15 ng/ml oraz ostatnio napromienianie przeszczepu alogenicznego.

#### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie
U ludzi wykazano, że takrolimus wchłaniany jest przez przewód pokarmowy. Dostępny takrolimus
ulega na ogół szybkiemu wchłanianiu. TACROLIMUS STADA w postaci o przedłużonym uwalnianiu
takrolimusu ma przedłużony profil wchłaniania i maksymalne stężenie (Cmax) takrolimusu we krwi
występuje średnio po około 2 godzinach (tmax).
Zakres wchłaniania jest zmienny i średnia dostępność biologiczna takrolimusu (dla takrolimusu
kapsułki o natychmiastowym uwalnianiu) wynosi 20% do 25% (zakres u poszczególnych dorosłych
pacjentów od 6% do 43%). Po podaniu doustnym dostępność biologiczna takrolimusu o przedłużonym
uwalnianiu zmniejszała się, gdy lek przyjmowano po posiłku. Stopień i szybkość wchłaniania
takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu zmniejszały się, jeżeli przyjmowano go w czasie posiłku.
Wydzielanie żółci nie wpływa na wchłanianie takrolimusu i dlatego można rozpocząć doustne
leczenie produktem TACROLIMUS STADA.
Istnieje ścisła korelacja między wartością AUC a minimalnym skutecznym stężeniem takrolimusu o
przedłużonym uwalnianiu w stanie stacjonarnym w pełnej krwi. Monitorowanie stężeń minimalnych
w pełnej krwi pozwala zatem na prawidłową ocenę ogólnoustrojowej ekspozycji na lek.

Dystrybucja
U ludzi dystrybucję takrolimusu po wlewie dożylnym można opisać jako dwufazową. W układzie
krążenia takrolimus silnie wiąże się z erytrocytami, w wyniku czego stosunek stężenia leku w pełnej
krwi do stężenia w osoczu wynosi w przybliżeniu 20:1. W osoczu takrolimus w znacznym stopniu (>
98,8%) wiąże się z białkami osocza, głównie albuminą surowicy i kwaśną glikoproteiną α-1.
Takrolimus podlega szerokiej dystrybucji do tkanek organizmu. Objętość dystrybucji w stanie
stacjonarnym obliczona na podstawie stężenia w osoczu wynosi około 1300 litrów (u zdrowych osób).
Odpowiednia wartość obliczona na podstawie stężenia w pełnej krwi wynosi średnio 47,6 l.

Metabolizm
Takrolimus jest metabolizowany w wątrobie głównie z udziałem cytochromu P450-3A4 (CYP3A4) i
cytochromu P450-3A5 (CYP3A5). Takrolimus jest również znacząco metabolizowany w ścianie
jelita. Zidentyfikowano kilka metabolitów, z których tylko jeden wykazywał w warunkach in vitro
działanie immunosupresyjne podobne do działania takrolimusu. Pozostałe metabolity wykazują słabe
działanie immunosupresyjne bądź nie wykazują takiego działania. W krążeniu ogólnym tylko jeden z
nieaktywnych metabolitów występuje w niewielkim stężeniu. Tak więc metabolity nie wpływają na
farmakologiczną aktywność takrolimusu.

Eliminacja

Takrolimus jest substancją o małym klirensie. U zdrowych osób, średni całkowity klirens obliczony na
podstawie stężeń w pełnej krwi wynosił 2,25 l/godz. U dorosłych biorców wątroby, nerki i serca,
obserwowano wartości wynoszące odpowiednio 4,1 l/godz., 6,7 l/godz. i 3,9 l/godz. Uważa się, że
czynniki, takie jak mała wartość hematokrytu i stężenia białek, które powodują zwiększenie
niezwiązanej frakcji takrolimusu, lub wywołane przez kortykosteroidy zwiększenie metabolizmu
mogą być odpowiedzialne za zwiększony klirens obserwowany po przeszczepieniu.

Okres półtrwania takrolimusu jest długi i osiąga różne wartości. U zdrowych osób, średni okres
półtrwania w pełnej krwi wynosi około 43 godzin.
Po podaniu dożylnym i doustnym takrolimusu znakowanego 14C większość substancji radioaktywnej
została wydalona z kałem. Około 2% substancji radioaktywnej zostało wydalone w moczu. Mniej niż
1% niezmienionego takrolimusu wykrywano w moczu i kale, co wskazuje, że takrolimus jest nieomal
całkowicie metabolizowany przed wydaleniem z żółcią, które jest główną drogą eliminacji.

#### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach na szczurach i pawianach stwierdzono, że głównymi narządami na które takrolimus
działał toksycznie były nerki i trzustka. U szczurów takrolimus wykazywał toksyczne działanie na
układ nerwowy i oczy. W czasie dożylnego podawania takrolimusu królikom obserwowano
odwracalne działanie kardiotoksyczne.
Gdy takrolimus podawano w szybkim wstrzyknięciu (bolus) w dawce od 0,1 mg/kg mc. do 1,0 mg/kg
mc., u niektórych gatunków zwierząt obserwowano wydłużenie odstępu QT. Po podaniu tych dawek,
maksymalne stężenia takrolimusu we krwi wynosiły powyżej 150 ng/ml i były ponad sześciokrotnie
większe niż średnie maksymalne stężenia obserwowane po stosowaniu takrolimusu o przedłużonym
uwalnianiu w transplantologii klinicznej.
W badaniach na szczurach i królikach obserwowano działanie toksyczne na zarodek i płód wyłącznie
podczas stosowania dawek, które wykazywały istotne działanie toksyczne u samic. U samic szczurów
szkodliwy wpływ na reprodukcję oraz poród stwierdzono jedynie podczas stosowania dawek
toksycznych. Zmniejszeniu uległa też masa urodzeniowa, przeżywalność i wielkość potomstwa.
U samców szczurów takrolimus wpływał negatywnie na płodność poprzez zmniejszenie liczby i
ruchliwości plemników.

### 6. DANE FARMACEUTYCZNE

#### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki:
Etyloceluloza (typ 9–11 mPa.s)
Butylohydroksytoluen
Hypromeloza (typ 4000 mPa.s)
Laktoza jednowodna
Magnezu stearynian.

Skład otoczki:
Żelatyna
Tytanu dwutlenek (E 171)
Żelaza tlenek czerwony (E 172)
Żelaza tlenek żółty (E 172)

Tusz:
Szelak
Czerwień allura AC, lak glinowy (E 129)
Glikol propylenowy
Tytanu dwutlenek (E 171)

#### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

#### 6.3 Okres ważności

30 miesięcy
Po otwarciu saszetki z folii aluminiowej: 12 miesięcy

#### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.

#### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z przezroczystej folii PVC/PE/PVDC/Aluminium w saszetce z Aluminium/PE ze środkiem
pochłaniającym wilgoć wbudowanym w warstwy folii saszetki w tekturowym pudełku.

TACROLIMUS STADA, 0,5 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde
Wielkości opakowań: 30, 50 lub 100 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych w blistrach albo
30×1, 50×1 lub 100×1 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych w blistrach jednodawkowych
perforowanych.

TACROLIMUS STADA, 1 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde
Wielkości opakowań: 30, 50, 60 lub 100 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych w blistrach
albo 30×1, 50×1, 60×1 lub 100×1 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych w blistrach
jednodawkowych perforowanych.

TACROLIMUS STADA, 3 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde
Wielkości opakowań: 30, 50 lub 100 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych w blistrach albo
30×1, 50×1 lub 100×1 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych w blistrach jednodawkowych
perforowanych.

TACROLIMUS STADA, 5 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde
Wielkości opakowań: 30, 50 lub 100 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych w blistrach albo
30×1, 50×1 lub 100×1 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych w blistrach jednodawkowych
perforowanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

#### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak szczególnych wymagań.

### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE
DO OBROTU

STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18
61118 Bad Vilbel
Niemcy

### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

TACROLIMUS STADA, 0,5 mg – pozwolenie nr: 27950

TACROLIMUS STADA, 1 mg – pozwolenie nr: 27951
TACROLIMUS STADA, 3 mg – pozwolenie nr: 27952
TACROLIMUS STADA, 5 mg – pozwolenie nr: 27953

### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 31.07.2023

### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

03/2025

---

> Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.