# Teriflunomide Glenmark > Teryflunomid · 14 mg · Tabletki powlekane ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Teriflunomide Glenmark - **Nazwa powszechna:** Teriflunomidum - **Substancja czynna:** [Teryflunomid](https://apteka.online/odpowiedniki/teriflunomidum) - **Moc:** 14 mg - **Postać farmaceutyczna:** Tabletki powlekane - **Droga podania:** doustna - **Kategoria dostępności:** Rpz - **Kod ATC:** L04AA31 - **Liczba opakowań:** 1 - **Numer pozwolenia:** 28263 - **Podmiot odpowiedzialny:** Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. - **Producent:** Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Synoptis Industrial Sp. z o.o., Czechy Polska - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-immunosupresyjne/teriflunomide-glenmark-tabl-powl-14-mg-glenmark - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-immunosupresyjne/teriflunomide-glenmark-tabl-powl-14-mg-glenmark.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/46191/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/46191/characteristic ## Dostępne opakowania (1) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 28 tabl. | 5909991527778 | Rpz | bezpłatnie w placówce | Niedostępny (1/5) | — | ## Leki refundowane ### 28 tabl. — EAN 5909991527778 Lek refundowany wydawany bezpłatnie w placówce (brak ceny detalicznej w obwieszczeniu). > Ceny urzędowe (maksymalne) z obwieszczenia refundacyjnego MZ 82W. Rzeczywista dopłata zależy od poziomu odpłatności i wskazania na recepcie. ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek Teriflunomide Glenmark i w jakim celu się go stosuje? Co to jest lek Teriflunomide Glenmark Lek Teriflunomide Glenmark zawiera substancję czynną teriflunomid, który jest środkiem regulującym układ odpornościowy, w celu ograniczenia jego ataku na układ nerwowy. W jakim celu stosuje się lek Teriflunomide Glenmark Lek Teriflunomide Glenmark jest stosowany w leczeniu dorosłych oraz dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) ze stwardnieniem rozsianym o przebiegu rzutowo-ustępującym. Czym jest stwardnienie rozsiane Stwardnienie rozsiane jest przewlekłą chorobą, która wpływa na ośrodkowy układ nerwowy. Ośrodkowy układ nerwowy składa się z mózgu i rdzenia kręgowego. W stwardnieniu rozsianym stan zapalny niszczy ochronną osłonkę (nazywaną mieliną) wokół nerwów w ośrodkowym układzie nerwowym. Proces ten nazywa się demielinizacją. Uniemożliwia to nerwom prawidłowe działanie. U osób ze stwardnieniem rozsianym o przebiegu rzutowym, występują powtarzające się ataki (rzuty) objawów fizycznych spowodowane nieprawidłowym funkcjonowaniem nerwów. Objawy te różnią się u poszczególnych pacjentów, ale zwykle obejmują: • trudności z chodzeniem, • zaburzenia widzenia, • problemy z utrzymaniem równowagi. Objawy te mogą całkowicie zniknąć po ustąpieniu rzutu, ale z czasem niektóre problemy mogą utrzymywać się pomiędzy rzutami. Może to spowodować niepełnosprawność fizyczną utrudniającą wykonywanie codziennych czynności. Jak działa lek Teriflunomide Glenmark Lek Teriflunomide Glenmark pomaga chronić ośrodkowy układ nerwowy przed działaniem układu odpornościowego, ograniczając zwiększenie liczby niektórych białych krwinek (limfocytów). Ogranicza to stan zapalny, który u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym prowadzi do uszkodzenia nerwów. ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Teriflunomide Glenmark Kiedy NIE stosować leku Teriflunomide Glenmark • jeśli pacjent ma uczulenie na teriflunomid lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). • jeśli u pacjenta kiedykolwiek po zastosowaniu teriflunomidu lub leflunomidu wystąpiła ciężka wysypka skórna lub łuszczenie się skóry, pęcherze i (lub) owrzodzenie jamy ustnej, • jeśli u pacjenta występuje ciężka choroba wątroby, • jeśli pacjentka jest w ciąży, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy karmi piersią, • jeśli u pacjenta występują jakiekolwiek ciężkie choroby wpływające na układ odpornościowy, np. zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS), • jeśli u pacjenta występują jakiekolwiek ciężkie zaburzenia szpiku kostnego lub pacjent ma małą liczbę czerwonych lub białych krwinek lub zmniejszoną liczbę płytek krwi, • jeśli u pacjenta występuje ciężkie zakażenie, • jeżeli u pacjenta występują ciężkie choroby nerek, które wymagają dializowania, • jeśli pacjent ma bardzo małe stężenie białek we krwi (hipoproteinemia), W razie wątpliwości, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty przed przyjęciem tego leku. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Teriflunomide Glenmark należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą, jeśli. • pacjent ma zaburzenia czynności wątroby i (lub) pacjent pije duże ilości alkoholu. Lekarz może przeprowadzić badania krwi, aby sprawdzić czy czynność wątroby jest prawidłowa przed leczeniem i w trakcie leczenia. Jeśli wyniki badań pacjenta wykażą zaburzenia czynności wątroby, lekarz może przerwać stosowanie leku Teriflunomide Glenmark. Należy zapoznać się z treścią punktu 4. • pacjent ma zwiększone ciśnienie tętnicze krwi (nadciśnienie tętnicze), bez względu na to, czy jest ono kontrolowane za pomocą leków, czy nie. Lek Teriflunomide Glenmark może spowodować zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi. Lekarz będzie sprawdzać ciśnienie tętnicze krwi pacjenta przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie leczenia. Należy zapoznać się z treścią punktu 4. • u pacjenta występuje zakażenie. Przed przyjęciem leku Teriflunomide Glenmark przez pacjenta lekarz upewni się, czy pacjent ma we krwi wystarczającą liczbę białych krwinek i płytek krwi. Ze względu na to, że lek Teriflunomide Glenmark zmniejsza liczbę białych krwinek we krwi, może on wpływać na zdolność do zwalczania zakażeń. Lekarz może przeprowadzić badanie krwi, aby sprawdzić liczbę białych krwinek, jeżeli pacjent uważa, że występuje u niego jakiekolwiek zakażenie. Podczas leczenia teryflunomidem mogą wystąpić zakażenia wirusem opryszczki, w tym opryszczka wargowa lub półpasiec. W niektórych przypadkach wystąpiły poważne powikłania. Należy natychmiast poinformować lekarza w przypadku podejrzenia wystąpienia jakichkolwiek objawów zakażenia wirusem opryszczki. Należy zapoznać się z treścią punktu 4. • u pacjenta występują ciężkie reakcje skórne. • u pacjenta występują objawy ze strony układu oddechowego. • u pacjenta występuje osłabienie, drętwienie oraz ból rąk i stóp. • pacjent ma zamiar poddać się szczepieniu. • pacjent przyjmuje leflunomid z lekiem Teriflunomide Glenmark. • pacjent zmienia dotychczas stosowany lek na lek Teriflunomide Glenmark lub lek Teriflunomide Glenmark na inny lek. • pacjent ma mieć wykonane specyficzne badanie krwi (oznaczenie stężenia wapnia). Wyniki badania stężenia wapnia mogą być fałszywie zaniżone. Reakcje ze strony układu oddechowego Należy poinformować lekarza, jeśli u pacjenta występuje kaszel o niewyjaśnionym pochodzeniu oraz duszności (trudności w oddychaniu). Lekarz może wykonać dodatkowe badania. Dzieci i młodzież Lek Teriflunomide Glenmark nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci w wieku poniżej 10 lat, ponieważ nie był badany u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym w tej grupie wiekowej. Ostrzeżenia i środki ostrożności wymienione powyżej dotyczą również dzieci. Następujące informacje są ważne dla dzieci i ich opiekunów: • u pacjentów otrzymujących teriflunomid obserwowano przypadki zapalenia trzustki. Lekarz prowadzący dziecka może zlecić badanie krwi, jeśli podejrzewa zapalenie trzustki. Lek Teriflunomide Glenmark a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować, w tym również o lekach wydawanych bez recepty. W szczególności należy poinformować lekarza lub farmaceutę, jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z następujących leków: • leflunomid, metotreksat i inne leki wpływające na układ odpornościowy (często nazywane lekami immunosupresyjnymi lub immunomodulującymi), • ryfampicynę (lek stosowany w leczeniu gruźlicy i innych zakażeń), • karbamazepinę, fenobarbital, fenytoinę stosowane w leczeniu padaczki, • dziurawiec zwyczajny (lek roślinny na depresję), • repaglinid, pioglitazon, nateglinid lub rozyglitazon stosowane w leczeniu cukrzycy, • daunorubicynę, doksorubicynę, paklitaksel lub topotekan stosowane w leczeniu nowotworów, • duloksetynę stosowaną w leczeniu depresji, nietrzymaniu moczu lub w chorobach nerek u pacjentów z cukrzycą, • alosetron stosowany w leczeniu ciężkiej biegunki, • teofilinę stosowaną w leczeniu astmy, • tyzanidynę, lek zwiotczający mięśnie, • warfarynę, lek przeciwzakrzepowy stosowany do rozrzedzenia krwi (tj. aby była bardziej płynna) w celu uniknięcia zakrzepów, • doustne środki antykoncepcyjne (zawierające etynyloestradiol i lewonorgestrel), • cefaklor, benzylopenicylinę (penicylina G), cyprofloksacynę stosowane w leczeniu zakażeń, • indometacynę, ketoprofen stosowane w leczeniu bólu lub stanu zapalnego, • furosemid stosowany w leczeniu chorób serca, • cymetydynę stosowaną w celu ograniczenia wydzielania kwasu żołądkowego, • zydowudynę stosowaną w leczeniu zakażeń wirusem HIV, • rozuwastatynę, symwastatynę, atorwastatynę, prawastatynę, leki stosowane w leczeniu hipercholesterolemii (zwiększonego stężenia cholesterolu we krwi), • sulfasalazynę stosowaną w zapaleniu jelit i reumatoidalnym zapaleniu stawów, • cholestyraminę stosowaną w razie zwiększonego stężenia cholesterolu we krwi lub świądu w chorobach wątroby, • węgiel aktywny stosowany w celu zmniejszenia wchłaniania leków lub innych substancji. Ciąża i karmienie piersią Nie należy przyjmować leku Teriflunomide Glenmark, jeśli pacjentka jest w ciąży lub gdy przypuszcza, że może być w ciąży. U pacjentki w ciąży lub, gdy pacjentka zaszła w ciążę podczas przyjmowania leku Teriflunomide Glenmark, ryzyko wystąpienia wad wrodzonych jest większe u dziecka. Kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji, nie wolno przyjmować tego leku. Jeśli dziewczynka dostanie miesiączki podczas przyjmowania leku Teriflunomide Glenmark, należy poinformować o tym lekarza, który udzieli specjalistycznej porady dotyczącej antykoncepcji i potencjalnych zagrożeń w przypadku zajścia w ciążę. Jeśli kobieta planuje zajść w ciążę po zakończeniu stosowania leku Teriflunomide Glenmark, powinna poinformować o tym lekarza, ponieważ przed próbą zajścia w ciążę należy koniecznie upewnić się, że lek ten nie znajduje się w organizmie. Usuwanie substancji czynnej może trwać do 2 lat. Okres ten można skrócić do kilku tygodni, przyjmując pewne leki, które przyspieszają usuwanie leku Teriflunomide Glenmark z organizmu. W obu przypadkach należy potwierdzić za pomocą badania krwi, że substancja czynna została w wystarczającym stopniu usunięta z organizmu. Lekarz powinien potwierdzić, że stężenie leku Teriflunomide Glenmark we krwi jest wystarczająco małe, aby kobieta mogła zajść w ciążę. Więcej informacji na temat badań laboratoryjnych można uzyskać od lekarza. Jeśli kobieta podejrzewa, że zaszła w ciążę w trakcie przyjmowania leku Teriflunomide Glenmark lub w ciągu dwóch lat po przerwaniu leczenia, należy przerwać stosowanie leku Teriflunomide Glenmark i natychmiast skontaktować się z lekarzem, aby przeprowadzić test ciążowy. Jeżeli test potwierdzi, że kobieta jest w ciąży, lekarz może zasugerować zastosowanie pewnych leków w celu szybkiego i wystarczającego usunięcia leku Teriflunomide Glenmark z organizmu, aby zmniejszyć ryzyko dla dziecka. Antykoncepcja W trakcie przyjmowania leku Teriflunomide Glenmark i po jego zakończeniu kobieta powinna stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Teriflunomid pozostaje we krwi przez długi czas po zakończeniu jego przyjmowania. Z tego powodu należy nadal stosować skuteczną metodę antykoncepcji po zakończeniu leczenia. • Metodę tę należy stosować do czasu, gdy stężenie leku Teriflunomide Glenmark we krwi będzie wystarczająco małe - sprawdzi to lekarz. • Należy porozmawiać z lekarzem na temat najlepszej dla pacjentki metody antykoncepcji, a także w przypadku ewentualnej konieczności zmiany metody antykoncepcji. Nie należy przyjmować leku Teriflunomide Glenmark podczas karmienia piersią, ponieważ teriflunomid przenika do mleka ludzkiego. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lek Teriflunpmide Glenmark może powodować zawroty głowy, które mogą zaburzać zdolność koncentracji uwagi i reagowania. Jeśli u pacjenta wystąpiły takie objawy, nie powinien prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn. Lek Teriflunomide Glenmark zawiera laktozę Lek Teriflunomide Glenmark zawiera laktozę. Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku. Lek Teriflunomide Glenmark zawiera sód Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. ### 3. Jak stosować lek Teriflunomide Glenmark? Stosowanie leku Teriflunomide Glenmark będzie nadzorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu stwardnienia rozsianego. Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza. Dorośli Zalecana dawka to jedna 14 mg tabletka o mocy 14 mg na dobę. Dzieci i młodzież (w wieku 10 lat i starsi) Dawka zależy od masy ciała: - Dzieci o masie ciała większej niż 40 kg: jedna tabletka o mocy 14 mg na dobę. Dzieci o masie ciała mniejszej lub równej 40 kg: jedna tabletka o mocy 7 mg na dobę. Lek Teriflunomide Glenmark o mocy 7 mg nie jest dostępny. Jeśli konieczne jest stosowanie tej dawki, to należy zastosować inny lek zawierający teriflunomid o tej mocy dostępny na rynku. Dzieci i młodzież, którzy osiągną stabilną masę ciała powyżej 40 kg, zostaną poinformowani przez lekarza o zmianie dawki na jedną tabletkę o mocy 14 mg na dobę. Droga i sposób podawania Lek Teriflunomide Glenmark stosuje się doustnie. Lek Teriflunomide Glenmark należy przyjmować codziennie o dowolnej porze jako pojedynczą dawkę dobową. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Lek Teriflunomide Glenmark można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Teriflunomide Glenmark W przypadku zastosowania większej niż zalecana dawki leku Teriflunomide Glenmark należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Mogą wystąpić działania niepożądane podobne do tych opisanych w punkcie 4 poniżej. Pominięcie zastosowania leku Teriflunomide Glenmark Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej tabletki. Należy przyjąć kolejną dawkę zgodnie z ustalonym schematem dawkowania. Przerwanie stosowania leku Teriflunomide Glenmark Nie należy przerywać przyjmowania leku Teriflunomide Glenmark ani zmieniać dawki bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Po zastosowaniu tego leku mogą wystąpić następujące działania niepożądane. Ciężkie działania niepożądane Niektóre działania niepożądane mogą być lub mogą stać się ciężkie, jeśli wystąpi którykolwiek z tych objawów, należy natychmiast powiadomić lekarza. Często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób) • zapalenie trzustki, które może obejmować objawy, takie jak ból brzucha, nudności lub wymioty (częstość występowania to często u dzieci i młodzieży i niezbyt często u pacjentów dorosłych). Niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób) • reakcje alergiczne, które mogą obejmować objawy, takie jak wysypka, pokrzywka, obrzęk warg, języka lub twarzy lub nagłe trudności w oddychaniu, • ciężkie reakcje skórne, które mogą obejmować objawy, takie jak wysypka skórna, pęcherze na skórze, gorączka lub owrzodzenie w jamie ustnej, • ciężkie zakażenia lub posocznica (rodzaj zakażenia potencjalnie zagrażającego życiu pacjenta), które mogą obejmować objawy, takie jak wysoka gorączka, drgawki, dreszcze, zmniejszona ilość oddawanego moczu lub dezorientacja, • zapalenie płuc, które może obejmować objawy, takie jak duszności lub uporczywy kaszel. Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): • ciężkie choroby wątroby, które mogą obejmować objawy, takie jak zażółcenie skóry lub białkówek oczu, ciemniejsza niż zwykle barwa moczu, nudności i wymioty o niewyjaśnionym pochodzeniu lub ból brzucha. Inne działania niepożądane mogą wystąpić z następującą częstością: Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób) • ból głowy, • biegunka, nudności, • zwiększenie aktywności AlAT (zwiększenie aktywności niektórych enzymów wątrobowych we krwi) w badaniach czynności wątroby, • przerzedzenie włosów. Często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób) • grypa, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie dróg moczowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, ból gardła i uczucie dyskomfortu podczas przełykania, zapalenie pęcherza, wirusowe zapalenie żołądka i jelit, zakażenie zęba, zapalenie krtani, grzybicze zakażenie stopy, • zakażenia wirusem opryszczki, w tym opryszczka wargowa i półpasiec z objawami, takimi jak pęcherze, pieczenie, swędzenie, drętwienie lub ból skóry, zwykle po jednej stronie górnej części ciała lub twarzy oraz z innymi objawami, takimi jak gorączka i osłabienie, • wyniki badań laboratoryjnych: zmniejszenie liczby czerwonych krwinek (niedokrwistość), zmiany w wątrobie i w wynikach badań białych krwinek (patrz punkt 2), obserwowano także zwiększenie aktywności enzymów mięśniowych (kinazy kreatynowej), • łagodne reakcje alergiczne, • uczucie niepokoju, • uczucie mrowienia, uczucie osłabienia, drętwienie, mrowienie lub ból w dolnej części pleców lub nodze (rwa kulszowa), uczucie drętwienia, pieczenia, mrowienia lub bólu w dłoniach i palcach (zespół cieśni nadgarstka), • uczucie „bicia serca”, • zwiększone ciśnienie tętnicze krwi, • wymioty, ból zęba, ból w nadbrzuszu, • wysypka, trądzik, • ból ścięgien, stawów, kości, ból mięśni (ból mięśniowo-szkieletowy), • potrzeba częstszego niż zwykle oddawania moczu, • obfite miesiączki, • ból, • brak energii lub uczucie osłabienia (astenia), • zmniejszenie masy ciała. Niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób) • zmniejszenie liczby płytek krwi (łagodna małopłytkowość), • zwiększona wrażliwość, zwłaszcza skóry, kłujący lub pulsujący ból wzdłuż jednego lub większej liczby nerwów, zaburzenia nerwów ramion lub nóg (neuropatia obwodowa), • zmiany w obrębie paznokci, ciężkie reakcje skórne, • ból pourazowy, • łuszczyca, • zapalenie błony śluzowej jamy ustnej lub warg, • nieprawidłowe stężenia tłuszczów (lipidów) we krwi, • zapalenie jelita grubego. Rzadko (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 osób) • zapalenie lub uszkodzenie wątroby. Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) • nadciśnienie płucne. Dzieci (w wieku 10 lat i starsze) i młodzież Wymienione powyżej działania niepożądane dotyczą również dzieci i młodzieży. Następujące dodatkowe informacje są ważne dla dzieci, młodzieży oraz ich opiekunów: Często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób) • zapalenie trzustki. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek działania niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać lek Teriflunomide Glenmark? • Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. • Nie stosować leku Teriflunomide Glenmark po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku tekturowym i blistrze po skrócie EXP co oznacza termin ważności. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. • Opakowanie zawierające blistry Aluminium/Aluminium ze środkiem pochłaniającym wilgoć – nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. • Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Teriflunomide Glenmark: - Substancją czynną leku jest teriflunomid. - Każda tabletka zawiera 14 mg teriflunomidu. - Pozostałe składniki to: laktoza jednowodna, skrobia kukurydziana, celuloza mikrokrystaliczna, karboksymetyloskrobia sodowa (typ A), hydroksypropyloceluloza, magnezu stearynian, krzemionka koloidalna bezwodna, hypromeloza 2910, tytanu dwutlenek (E 171), talk, makrogol 8000 (patrz punkt 2 „Lek Teriflunomide Glenmark zawiera laktozę”). Jak wygląda lek Teriflunomide Glenmark i co zawiera opakowanie Tabletki powlekane w kolorze białym do prawie białego, okrągłe (średnica = około 7 mm), obustronnie wypukłe, z wytłoczonym oznakowaniem „G” na jednej stronie i liczbą „42” na drugiej stronie. Dostępne wielkości opakowań: - Blistry perforowane jednodawkowe Aluminium/Aluminium ze środkiem pochłaniającym wilgoć w tekturowym pudełku zawierającym 10x1, 14x1, 28x1, 84x1 i 98x1 tabletka powlekana. - Blistry Aluminium/Aluminium ze środkiem pochłaniającym wilgoć w tekturowym pudełku zawierającym 10, 14, 28, 84 i 98 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Hvězdova 1716/2b 140 78 Praga 4 Republika Czeska Wytwórca/Importer Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Fibichova 143 566 17 Vysoké Mýto Republika Czeska Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami: Państwo członkowskie Nazwa leku Holandia Teriflunomide Glenmark 14 mg filmomhulde tabletten Norwegia Teriflunomide Glenmark Polska Teriflunomide Glenmark Republika Czeska Teriflunomide Glenmark Słowacja Teriflunomide Glenmark W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat leku należy zwrócić się do miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego: Glenmark Pharmaceuticals Sp. z o. o. ul. Dziekońskiego 3 00-728 Warszawa Email: poland.receptionist@glenmarkpharma.com Data ostatniej aktualizacji ulotki: wrzesień 2024 r. ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Teriflunomide Glenmark, 14 mg, tabletki powlekane ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 14 mg teriflunomidu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 72 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Okrągła (średnica = około 7 mm) tabletka powlekana, obustronnie wypukła, w kolorze białym do prawie białego z wytłoczonym oznakowaniem „G” po jednej stronie i liczbą „42” po drugiej stronie. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Teriflunomide Glenmark jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i starszych ze stwardnieniem rozsianym (ang. Multiple Sclerosis, MS) o przebiegu rzutowo-ustępującym (patrz punkt 5.1 w celu uzyskania ważnych informacji dotyczących populacji, dla której została określona skuteczność). #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane i prowadzone pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w terapii stwardnienia rozsianego. Dawkowanie Dorośli U dorosłych zalecana dawka teriflunomidu to 14 mg raz na dobę. Dzieci i młodzież (w wieku 10 lat i starsze) U dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) zalecana dawka zależy od masy ciała: - Dzieci i młodzież o masie ciała >40 kg: 14 mg raz na dobę. - Dzieci i młodzież o masie ciała ≤40 kg: 7 mg raz na dobę. Produkt leczniczy Teriflunomide Glenmark nie jest dostępny w tabletkach o mocy 7 mg. W celu podania takiej dawki należy zastosować inny dostępny produkt leczniczy zawierający teriflunomid. U dzieci i młodzieży, którzy osiągną stabilną masę ciała powyżej 40 kg, należy zmienić dawkę na 14 mg raz na dobę. Tabletki powlekane można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Ze względu na brak wystarczającej ilości danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności, produkt leczniczy Teriflunomide Glenmark powinien być stosowany z ostrożnością u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u niedializowanych pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie przeprowadzono badań u dializowanych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Teriflunomid jest przeciwwskazany w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Teriflunomid jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Dzieci (w wieku poniżej 10 lat) Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności teriflunomidu u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Tabletki powlekane są przeznaczone do podawania doustnego. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. #### 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według skali Childa-Pugha). Kobiety w ciąży oraz kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji, podczas stosowania teriflunomidu i po zakończeniu leczenia, dopóki jego stężenie w osoczu jest większe niż 0,02 mg/L (patrz punkt 4.6). Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć, że kobieta jest w ciąży (patrz punkt 4.6). Kobiety karmiące piersią (patrz punkt 4.6). Pacjenci z ciężkimi niedoborami odporności, np. z zespołem nabytego niedoboru odporności (ang. Acquired Immunodeficiency Syndrome, AIDS). Pacjenci ze znaczącymi zaburzeniami czynności szpiku kostnego albo znaczącą niedokrwistością, leukopenią, neutropenią lub małopłytkowością. Pacjenci z ciężkim, czynnym zakażeniem aż do jego ustąpienia (patrz punkt 4.4). Dializowani pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nie ma wystarczającego doświadczenia klinicznego w tej grupie pacjentów. Pacjenci z ciężką hipoproteinemią (np. w zespole nerczycowym). #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Monitorowanie Przed rozpoczęciem leczenia Przed rozpoczęciem leczenia teriflunomidem należy ocenić następujące parametry: • ciśnienie tętnicze krwi; • aktywność aminotransferazy alaninowej/transaminazy pirogronianowo-glutaminowej w surowicy (AlAT/SGPT); • pełną morfologię krwi, w tym rozmaz dotyczący krwinek białych i liczbę płytek krwi. Podczas leczenia Podczas leczenia teriflunomidem należy monitorować następujące parametry: • ciśnienie tętnicze krwi o Sprawdzać okresowo • aktywność aminotransferazy alaninowej/transaminazy pirogronianowo-glutaminowej w surowicy (AlAT/SGPT) o Aktywność enzymów wątrobowych należy oznaczać przynajmniej co cztery tygodnie w ciągu pierwszych sześciu miesięcy leczenia, a następnie regularnie. o Należy rozważyć dodatkowe monitorowanie, gdy produkt leczniczy Teriflunomide Glenmark jest podawany pacjentom z wcześniej występującymi zaburzeniami czynności wątroby, z innymi lekami potencjalnie hepatotoksycznymi lub w zależności od klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych, takich jak: nudności o niewyjaśnionym pochodzeniu, wymioty, ból brzucha, zmęczenie, jadłowstręt czy żółtaczka i (lub) ciemne zabarwienie moczu. Enzymy wątrobowe powinny być oznaczane co dwa tygodnie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia, a następnie przynajmniej co 8 tygodni przez co najmniej 2 lata od rozpoczęcia leczenia. o W przypadku, gdy wartość AlAT (SGPT) jest większa dwa do trzech razy niż wartość górnej granicy normy, badanie to musi być wykonywane co tydzień. • pełna morfologia krwi powinna być wykonywana w zależności od klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych (np. zakażeń) występujących w trakcie leczenia. Procedura przyspieszonej eliminacji Teriflunomid jest powoli eliminowany z osocza. Bez przeprowadzenia procedury przyspieszonej eliminacji osiągnięcie stężenia w osoczu poniżej 0,02 mg/L zajmuje średnio 8 miesięcy, chociaż z powodu różnic osobniczych w klirensie substancji może to trwać do 2 lat. Procedurę przyspieszonej eliminacji można zastosować w dowolnym momencie po zaprzestaniu podawania teriflunomidu (patrz punkty 4.6 i 5.2 w celu uzyskania informacji o procedurze). Wpływ na wątrobę U pacjentów przyjmujących teriflunomid zaobserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8). To zwiększenie występowało najczęściej w ciągu pierwszych ### 6. miesięcy leczenia. Podczas leczenia teriflunomidem obserwowano przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (ang. Drug induced liver injury, DILI), niekiedy zagrażające życiu. Większość przypadków DILI wystąpiła po kilku tygodniach lub kilku miesiącach od rozpoczęcia leczenia teriflunomidem, ale DILI może wystąpić również po długotrwałym stosowaniu. Ryzyko zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych oraz DILI związanych z teriflunomidem może być większe u pacjentów z wcześniej występującym zaburzeniem czynności wątroby, podczas jednoczesnego stosowania innych leków hepatotoksycznych i (lub) spożywania znacznych ilości alkoholu. Dlatego pacjenci powinni być dokładnie monitorowani w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych uszkodzenia wątroby. Należy przerwać terapię teriflunomidem i rozważyć przyspieszoną procedurę eliminacji w przypadku podejrzenia uszkodzenia wątroby. Jeżeli potwierdzono zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych [przekraczające trzykrotnie górną granicę normy (GGN)], należy przerwać leczenie teriflunomidem. W przypadku przerwania leczenia, badania czynnościowe wątroby powinny być kontynuowane do czasu powrotu aktywności transaminaz do wartości prawidłowych. Hipoproteinemia Ze względu na to, że teriflunomid w znacznym stopniu wiąże się silnie z białkami, a liczba związanych cząsteczek jest zależna od stężenia albuminy, należy oczekiwać zwiększenia stężenia niezwiązanego teriflunomidu w osoczu u pacjentów z hipoproteinemią, np. w zespole nerczycowym. Teriflunomidu nie należy stosować u pacjentów z ciężką hipoproteinemią. Ciśnienie tętnicze krwi Podczas stosowania teriflunomidu może wystąpić zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi (patrz punkt 4.8). Ciśnienie tętnicze krwi należy sprawdzić przed rozpoczęciem leczenia teriflunomidem, a następnie należy je mierzyć okresowo. Podwyższone ciśnienie tętnicze krwi należy odpowiednio kontrolować przed rozpoczęciem leczenia teriflunomidem i w trakcie leczenia. Zakażenia U pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem, rozpoczęcie leczenia teriflunomidem należy opóźnić do czasu ustąpienia zakażenia. W badaniach kontrolowanych placebo nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania ciężkich zakażeń podczas stosowania teriflunomidu (patrz punkt 4.8). Zgłaszano przypadki zakażeń wirusem opryszczki, w tym opryszczki wargowej i półpaśca, związanych ze stosowaniem teryflunomidu (patrz punkt 4.8), przy czym niektóre z nich były ciężkie, w tym opryszczkowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i rozprzestrzenianie opryszczki. Mogą one wystąpić w dowolnym momencie leczenia. W związku z immunomodulacyjnym działaniem teriflunomidu, jeżeli u pacjenta wystąpi jakiekolwiek ciężkie zakażenie, należy jednak rozważyć wstrzymanie stosowania produktu leczniczego Teriflunomide Glenmark, a przed ponownym rozpoczęciem leczenia ponownie ocenić jego korzyści i związane z nim ryzyko. W związku z wydłużonym okresem półtrwania można rozważyć przyspieszoną eliminację za pomocą cholestyraminy lub węgla aktywowanego. Pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Teriflunomide Glenmark należy poinstruować, aby zgłaszali objawy zakażeń lekarzowi. Pacjenci z czynnymi ostrymi lub przewlekłymi zakażeniami nie powinni rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Teriflunomide Glenmark do czasu ustąpienia zakażenia (zakażeń). Bezpieczeństwo stosowania teriflunomidu u osób z utajonym zakażeniem prątkami gruźlicy nie jest znane, ponieważ podczas badań klinicznych nie były systematycznie wykonywane badania przesiewowe w celu rozpoznania gruźlicy. Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci, u których wykryto gruźlicę podczas badań przesiewowych, powinni być leczeni zgodnie ze standardową praktyką medyczną. Reakcje ze strony układu oddechowego Śródmiąższowa choroba płuc (ang. Interstitial lung disease, ILD), a także przypadki nadciśnienia płucnego były zgłaszane podczas stosowania teriflunomidu po dopuszczeniu do obrotu. Ryzyko może być większe u pacjentów z ILD stwierdzonym w wywiadzie. ILD może wystąpić nagle w dowolnym momencie terapii, dając zmienny obraz kliniczny. ILD może prowadzić do zgonu. Wystąpienie nowych lub zaostrzenie istniejących objawów płucnych, takich jak uporczywy kaszel i duszność, mogą stanowić powód do przerwania leczenia i w razie konieczności, przeprowadzenia dalszych badań. Jeśli przerwanie leczenia jest konieczne, należy wziąć pod uwagę rozpoczęcie procedury przyspieszonej eliminacji leku. Zaburzenia hematologiczne Zaobserwowano średnie zmniejszenie liczby białych krwinek o mniej niż 15% w stosunku do liczby wyjściowej (patrz punkt 4.8). Ze względów bezpieczeństwa, przed rozpoczęciem leczenia, powinny być dostępne aktualne wyniki morfologii krwi, z uwzględnieniem wzoru odsetkowego krwinek białych i liczby płytek krwi a badanie morfologii krwi podczas leczenia należy wykonywać w zależności od klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych (np. zakażeń). Ryzyko zaburzeń hematologicznych jest zwiększone u pacjentów, u których wystąpiła wcześniej niedokrwistość, leukopenia i (lub) małopłytkowość oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności szpiku kostnego, bądź narażonych na zahamowanie czynności szpiku kostnego. Jeżeli wystąpi tego rodzaju zaburzenie, należy rozważyć przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji (patrz powyżej), aby zmniejszyć stężenie teriflunomidu w osoczu. W przypadkach ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, jednoczesne leczenie produktem leczniczym Teriflunomide Glenmark i jakimkolwiek produktem hamującym czynność szpiku kostnego należy przerwać i rozważyć przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji teriflunomidu. Reakcje skórne Zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych, czasami śmiertelnych, w tym zespół StevensaJohnsona (ang. Stevens-Johnson syndrome, SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis, TEN) oraz reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (ang. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS), związanych ze stosowaniem teriflunomidu. Jeżeli zaobserwowano reakcje skórne i (lub) śluzówkowe (wrzodziejące zapalenie jamy ustnej), które wzbudzają podejrzenie ciężkich, uogólnionych reakcji skórnych (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka - zespół Lyella lub reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi), leczenie teriflunomidem i wszelkimi innymi powiązanymi produktami musi być przerwane i natychmiast należy rozpocząć procedurę przyspieszonej eliminacji. W takich przypadkach, pacjentom nie należy ponownie podawać teriflunomidu (patrz punkt 4.3). W czasie stosowania teriflunomidu zgłaszano przypadki nowo rozpoznanej łuszczycy (w tym łuszczycy krostkowej) oraz nasilenia wcześniejszych zmian łuszczycowych. Można rozważyć zaprzestanie leczenia i rozpoczęcie procedury przyspieszonej eliminacji, biorąc pod uwagę chorobę pacjenta i wywiad medyczny. Neuropatia obwodowa U pacjentów przyjmujących teriflunomid zgłaszano przypadki neuropatii obwodowej (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów po przerwaniu stosowania teriflunomidu nastąpiła poprawa. Obserwowano jednak szeroki rozrzut ostatecznego stanu zaawansowania neuropatii np. u niektórych pacjentów neuropatia ustąpiła, a u niektórych jej objawy utrwaliły się. Jeżeli u pacjenta przyjmującego teriflunomid wystąpiła potwierdzona neuropatia obwodowa, należy rozważyć przerwanie terapii produktem leczniczym Teriflunomide Glenmark i przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji. Szczepienie W dwóch badaniach klinicznych wykazano, że szczepienia nieaktywnym neoantygenem (pierwsze szczepienie) lub antygenem przypominającym (reekspozycja) w trakcie leczenia teriflunomidem były bezpieczne i skuteczne. Stosowanie żywych szczepionek atenuowanych może powodować ryzyko zakażeń i dlatego należy ich unikać. Terapie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne Ze względu na to, że leflunomid jest związkiem macierzystym teriflunomidu, jednoczesne podawanie teriflunomidu i leflunomidu jest niezalecane. Jednoczesne stosowanie z produktami przeciwnowotworowymi lub immunosupresyjnymi stosowanymi w leczeniu MS nie zostało ocenione. Badania bezpieczeństwa stosowania, podczas których teriflunomid był jednocześnie podawany z interferonem beta lub glatirameru octanem przez okres do jednego roku, nie dostarczyły żadnych szczególnych danych dotyczących bezpieczeństwa, ale zaobserwowano większą częstość występowania zdarzeń niepożądanych w porównaniu do stosowania teriflunomidu w monoterapii. Długotrwałe bezpieczeństwo skojarzonego stosowania tych leków w leczeniu stwardnienia rozsianego nie zostało ustalone. Zmiana terapii na leczenie teriflunomidem lub leczenia teriflunomidem na inną terapię Na podstawie danych klinicznych dotyczących jednoczesnego podawania teriflunomidu z interferonem beta lub glatirameru octanem stwierdzono, że nie jest konieczne zachowanie przerwy (odstępu czasowego) przed rozpoczęciem stosowania teriflunomidu po zastosowaniu interferonu beta lub glatirameru octanu, ani przed rozpoczęciem stosowania interferonu beta albo glatirameru octanu po zastosowaniu teriflunomidu. W związku z długim okresem półtrwania natalizumabu, jednoczesna ekspozycja i tym samym jednoczesny wpływ na układ immunologiczny może trwać do 2–3 miesięcy po zaprzestaniu stosowania natalizumabu, jeżeli stosowanie teriflunomidu zostało rozpoczęte natychmiast. Z tego powodu należy zachować ostrożność przy zmianie leczenia natalizumabem na teriflunomid. Ze względu na okres półtrwania fingolimodu, do jego usunięcia z krążenia niezbędna jest 6-tygodniowa przerwa w leczeniu, natomiast powrót liczby limfocytów do prawidłowego zakresu wymaga okresu od 1 do 2 miesięcy przerwy w leczeniu po zaprzestaniu stosowania fingolimodu. Rozpoczęcie stosowania teriflunomidu podczas tej przerwy spowoduje jednoczesną ekspozycję na fingolimod. Wskazane jest zachowanie ostrożności, ponieważ może to doprowadzić do addytywnego działania na układ immunologiczny. U pacjentów z MS mediana okresu półtrwania w fazie eliminacji (t1/2z) wynosiła około 19 dni po wielokrotnym podaniu dawek wynoszących 14 mg. Jeżeli zostanie podjęta decyzja o zakończeniu stosowania teriflunomidu podczas przerwy wynoszącej 5 okresów półtrwania (około 3,5 miesięcy, chociaż może być dłuższa u niektórych pacjentów), rozpoczęcie podawania innych produktów leczniczych spowoduje jednoczesną ekspozycję na teriflunomid. Wskazane jest zachowanie ostrożności, ponieważ może to doprowadzić do addytywnego działania na układ immunologiczny. Zakłócenie w określaniu stężenia jonów wapniowych Podczas leczenia leflunomidem i (lub) teriflunomidem (czynny metabolit leflunomidu) wyniki badania stężenia jonów wapniowych mogą być fałszywie zmniejszone, w zależności od rodzaju wykorzystywanego w badaniu analizatora jonów wapniowych (np. analizator gazometrii krwi). Dlatego też u pacjentów leczonych leflunomidem lub teriflunomidem należy kwestionować wiarygodność zaobserwowanego zmniejszonego stężenia jonów wapniowych. Jeśli wyniki pomiarów budzą wątpliwości, zaleca się określenie całkowitego stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin. Dzieci i młodzież Zapalenie trzustki W badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży, u pacjentów otrzymujących teriflunomid obserwowano przypadki zapalenia trzustki, w tym ostre zapalenie trzustki (patrz punkt 4.8). Objawy kliniczne obejmowały ból brzucha, nudności i (lub) wymioty. U tych pacjentów aktywność amylazy i lipazy w surowicy była zwiększona. Czas do wystąpienia objawów wynosił od kilku miesięcy do trzech lat. Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach zapalenia trzustki. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy zbadać enzymy trzustkowe oraz powiązane parametry laboratoryjne. W przypadku potwierdzenia zapalenia trzustki należy przerwać stosowanie teriflunomidu i rozpocząć procedurę przyspieszonej eliminacji (patrz punkt 5.2). Laktoza Produkt leczniczy Teriflunomide Glenmark zawiera laktozę, dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne innych substancji z teriflunomidem Głównym szlakiem metabolizmu teriflunomidu jest hydroliza, a utlenianie jest szlakiem drugorzędnym. Silne induktory cytochromu P450 (CYP) oraz białek transportowych: Jednoczesne wielokrotne podawanie dawek (600 mg raz na dobę przez 22 dni) ryfampicyny (induktor CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A) oraz induktora transportera wyrzutu leków glikoproteiny P [P-gp] i białka oporności raka piersi (ang. Breast cancer resistant protein, BCRP) z teriflunomidem (pojedyncza dawka 70 mg) powodowało około 40% zmniejszenie ekspozycji na teriflunomid. Ryfampicyna i inne znane silne induktory CYP i białek transportowych, takie jak: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina i dziurawiec zwyczajny, powinny być ostrożnie stosowane podczas leczenia teriflunomidem. Cholestyramina lub węgiel aktywowany Zaleca się, aby pacjenci otrzymujący teriflunomid nie byli leczeni cholestyraminą ani węglem aktywowanym, ponieważ prowadzi to do szybkiego i istotnego zmniejszenia stężenia teriflunomidu w osoczu, chyba że pożądana jest przyspieszona eliminacja. Mechanizm ten polega na przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego i (lub) usuwaniu teriflunomidu ze światła przewodu pokarmowego. Interakcje farmakokinetyczne teriflunomidu z innymi substancjami Wpływ teriflunomidu na substrat CYP2C8: repaglinid Po wielokrotnym podaniu dawek teriflunomidu zaobserwowano zwiększenie średniej wartości maksymalnego stężenia repaglinidu (Cmax) 1,7 razy i pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) dla repaglinidu 2,4 razy, co sugeruje, że teriflunomid jest inhibitorem CYP2C8 in vivo. Z tego powodu produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C8, takie jak repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub rozyglitazon, powinny być stosowane ostrożnie podczas leczenia teriflunomidem. Wpływ teriflunomidu na doustne środki antykoncepcyjne: etynyloestradiol w dawce 0,03 mg i lewonorgestrel w dawce 0,15 mg Zaobserwowano zwiększenie średniej wartości Cmax i pola pod krzywą zależności stężenia od czasu w ciągu 24 godzin (AUC0-24) dla etynyloestradiolu (odpowiednio 1,58 i 1,54 razy) oraz wartości Cmax i AUC0-24 dla lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33 i 1,41 razy) po wielokrotnie podanych dawkach teriflunomidu. Nie oczekuje się, że ta interakcja z teriflunomidem będzie negatywnie wpływać na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych. Należy jednak wziąć ją pod uwagę podczas wyboru lub dostosowywania leczenia doustnymi środkami antykoncepcyjnymi stosowanymi w skojarzeniu z teriflunomidem. Wpływ teriflunomidu na substrat CYP1A2: kofeinę Wielokrotnie podane dawki teriflunomidu zmniejszały średnią wartość Cmax i AUC kofeiny (substratu CYP1A2) odpowiednio o 18% i 55%, co sugeruje, że teriflunomid może być słabym induktorem CYP1A2 in vivo. Z tego powodu produkty lecznicze metabolizowane przez CYP1A2 (takie jak: duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna) powinny być stosowane ostrożnie podczas leczenia teriflunomidem, ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności tych produktów leczniczych. Wpływ teriflunomidu na warfarynę Wielokrotnie podane dawki teriflunomidu nie miały wpływu na właściwości farmakokinetyczne S-warfaryny, co wskazuje, że teriflunomid nie jest inhibitorem ani induktorem CYP2C9. Zaobserwowano jednak zmniejszenie maksymalnej wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. International normalised ratio, INR) o 25%, gdy teriflunomid był podawany jednocześnie z warfaryną w porównaniu do stosowania samej warfaryny. Z tego względu, gdy warfaryna jest podawana jednocześnie z teriflunomidem, zalecane jest dokładne sprawdzanie i monitorowanie wartości INR. Wpływ teriflunomidu na substraty transportera anionów organicznych 3 (ang. Organic anion transporter 3, OAT3) Zaobserwowano zwiększenie średniej wartości Cmax i AUC cefakloru (odpowiednio 1,43 i 1,54 razy) po wielokrotnie podanych dawkach teriflunomidu, co sugeruje, że teriflunomid jest inhibitorem OAT3 in vivo. Z tego względu należy zachować ostrożność, gdy teriflunomid jest podawany jednocześnie z substratami OAT3 (takimi jak cefaklor, benzylopenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat i zydowudyna). Wpływ teriflunomidu na BCRP i (lub) substraty polipeptydów transportujących aniony organiczne B1 i B3 (OATP1B1/B3) Zaobserwowano zwiększenie średniej wartości Cmax i AUC rozuwastatyny (odpowiednio 2,65 i 2,51 razy) po wielokrotnie podanych dawkach teriflunomidu. Zwiększone stężenie rozuwastatyny w osoczu nie miało jednak wyraźnego wpływu na aktywność reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A (HMG-CoA). W przypadku jednoczesnego podawania rozuwastatyny z teriflunomidem zalecane jest zmniejszenie dawki rozuwastatyny o 50%. W przypadku innych substratów BCRP (np. metotreksatu, topotekanu, sulfasalazyny, daunorubicyny, doksorubicyny) oraz rodziny polipeptydów OATP, szczególnie inhibitorów reduktazy HMG-Co (np. symwastatyny, atorwastatyny, prawastatyny, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, ryfampicyny) decyzja o jednoczesnym podawaniu teriflunomidu również powinna być podejmowana ostrożnie. Należy uważnie monitorować pacjentów czy nie występują u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy nadmiernej ekspozycji na te produkty lecznicze oraz rozważyć zmniejszenie ich dawki. #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Stosowanie u mężczyzn Ryzyko przenoszenia przez męski układ rozrodczy teriflunomidu, który mógłby wywierać toksyczny wpływ na zarodek lub płód, jest uznawane za niewielkie (patrz punkt 5.3). Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania teriflunomidu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Teriflunomid może spowodować występowanie ciężkich wad wrodzonych, jeśli jest podawany w okresie ciąży. Teriflunomid jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas stosowania teriflunomidu i po zakończeniu jego stosowania, dopóki stężenie teriflunomidu w osoczu jest większe niż 0,02 mg/L. W tym okresie kobiety powinny omówić z lekarzem prowadzącym wszelkie plany dotyczące zaprzestania stosowania antykoncepcji lub zmiany metody antykoncepcji. Dziewczynki i (lub) rodzice, bądź opiekunowie dziewczynek powinni zostać poinformowani o konieczności skontaktowania się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia miesiączki u dziewczynki leczonej produktem leczniczym Teriflunomide Glenmark. Nowym pacjentkom w wieku rozrodczym należy udzielić porad dotyczących skutecznej antykoncepcji i poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Należy rozważyć skierowanie pacjentki do ginekologa. Pacjentka musi być pouczona, że jeżeli wystąpi jakiekolwiek opóźnienie miesiączki lub pacjentka z jakiegokolwiek innego powodu będzie podejrzewała że jest w ciąży, musi przerwać stosowanie produktu leczniczego Teriflunomide Glenmark i natychmiast powiadomić o tym lekarza, w celu przeprowadzenia testu ciążowego. Jeżeli wynik testu będzie dodatni, lekarz i pacjentka muszą omówić ryzyko dla ciąży. Możliwe, że szybkie zmniejszenie stężenia teriflunomidu we krwi, poprzez zastosowanie procedury przyspieszonej eliminacji opisanej poniżej, przy pierwszym opóźnieniu miesiączki może zmniejszyć ryzyko dla płodu. W przypadku kobiet otrzymujących teriflunomid, które chcą zajść w ciążę, podawanie produktu leczniczego należy przerwać i przeprowadzić zalecaną procedurę przyspieszonej eliminacji, aby szybciej osiągnąć stężenie poniżej 0,02 mg/L (patrz poniżej). Bez zastosowania procedury przyspieszonej eliminacji można oczekiwać, że stężenie teriflunomidu w osoczu będzie większe niż 0,02 mg/L średnio przez 8 miesięcy, jednakże u niektórych pacjentów zmniejszenie stężenia teriflunomidu w osoczu do wartości poniżej 0,02 mg/L może trwać do 2 lat. Z tego powodu należy oznaczyć stężenie teriflunomidu w osoczu zanim kobieta podejmie próbę zajścia w ciążę. Po ustaleniu, że stężenie teriflunomidu w osoczu jest mniejsze niż 0,02 mg/L, należy je ponownie oznaczyć po upływie przynajmniej 14 dni. Jeżeli w obu przypadkach stężenie w osoczu będzie mniejsze niż 0,02 mg/L, nie należy się spodziewać ryzyka dla płodu. W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat badania próbek należy zwrócić się do podmiotu odpowiedzialnego lub jego miejscowego przedstawiciela (patrz punkt 7). Procedura przyspieszonej eliminacji Po przerwaniu leczenia teriflunomidem: • podaje się cholestyraminę w dawce 8 g trzy razy na dobę przez okres 11 dni. Jeżeli cholestyramina w dawce 8 g trzy razy na dobę nie jest dobrze tolerowana, można zastosować cholestyraminę w dawce 4 g trzy razy na dobę. • alternatywną metodą jest doustne podawanie 50 g węgla aktywowanego w proszku co 12 godzin przez okres 11 dni. Po zastosowaniu jednej z procedur przyspieszonej eliminacji jest jednak konieczne sprawdzenie za pomocą 2 osobnych badań przeprowadzonych w odstępie co najmniej 14 dni oraz odczekanie przed zapłodnieniem okresu półtora miesiąca po oznaczeniu po raz pierwszy stężenia teriflunomidu w osoczu poniżej 0,02 mg/L. Zarówno cholestyramina, jak i węgiel aktywowany w proszku mogą wpłynąć na wchłanianie estrogenów i progestagenów więc skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych może nie być zagwarantowana podczas procedury przyspieszonej eliminacji przeprowadzonej z użyciem cholestyraminy i węgla aktywowanego. Zalecane jest zastosowanie alternatywnych metod antykoncepcji. Karmienie piersią Badania na zwierzętach wykazały, że teriflunomid przenika do mleka. Stosowanie teriflunomidu jest przeciwwskazane u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Wyniki badań na zwierzętach nie wykazały wpływu teriflunomidu na płodność (patrz punkt 5.3). Chociaż brakuje danych dotyczących ludzi, nie przewiduje się żadnego wpływu na płodność kobiet i mężczyzn. #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Teriflunomide Glenmark nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku działań niepożądanych, takich jak zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, które były zgłaszane w przypadku leflunomidu (związku macierzystego), zdolność pacjenta do koncentracji i prawidłowego reagowania może być zaburzona. W takich przypadkach pacjenci powinni powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. #### 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów przyjmujących teriflunomid (7 mg i 14 mg) były: ból głowy (17,8%, 15,7%) , biegunka (13,1%, 13,6%), zwiększenie aktywności AlAT (13%, 15%), nudności (8%, 10,7%) i łysienie (9,8%, 13,5%). Ogólnie, ból głowy, biegunka, nudności i łysienie były łagodne lub umiarkowane, były przemijające i rzadko prowadziły do przerwania leczenia. Teriflunomid jest głównym metabolitem leflunomidu. Profil bezpieczeństwa leflunomidu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub łuszczycowym zapaleniem stawów może być istotny, gdy teriflunomid jest przepisywany pacjentom z MS. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działanie teriflunomidu oceniono łącznie u 2267 pacjentów, którzy przyjmowali teriflunomid (u 1155 pacjentów przyjmujących teriflunomid w dawce 7 mg i u 1112 pacjentów przyjmujących teriflunomid w dawce 14 mg) raz na dobę przez okres, którego mediana wynosiła 672 dni, podczas czterech badań kontrolowanych placebo (odpowiednio 1045 i 1002 pacjentów w grupach leczonych teriflunomidem w dawkach 7 mg i 14 mg) oraz jednego badania porównawczego z aktywną kontrolą (110 pacjentów w każdej z grup leczonych teriflunomidem) u dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym o przebiegu rzutowym (ang. Relapsing Multiple Sclerosis, RMS). Poniżej są wymienione działania niepożądane zgłaszane po zastosowaniu teriflunomidu podczas badań kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów, zgłoszone dla teriflunomidu w dawce 7 mg lub 14 mg, pochodzące z badań klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów. Częstość występowania zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy częstości działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Nieznana Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Grypa, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie dróg moczowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, zapalenie gardła, zapalenie pęcherza moczowego, wirusowe zapalenie żołądka i jelit, zakażenie wirusem opryszczkib, zakażenie zęba, zapalenie krtani, grzybica stóp Ciężkie zakażenia, w tym posocznicaa Zaburzenia krwi i układu chłonnego Neutropeniab, niedokrwistość Łagodna małopłytkowość (liczba płytek <100G/L) Zaburzenia układu immunologicznego Łagodne reakcje alergiczne Reakcje nadwrażliwości (natychmiastowe lub opóźnione), w tym reakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia psychiczne Lęk Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Parestezje, rwa kulszowa, zespół cieśni nadgarstka Przeczulica, nerwoból, neuropatia obwodowa Zaburzenia serca Kołatanie serca Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętniczeb Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Śródmiąższo wa choroba płuc Nadciśnienie płucne Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka, nudności Zapalenie trzustkib,c, ból w nadbrzuszu, wymioty, ból zęba Zapalenie jamy ustnej, zapalenie jelita grubego Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) Zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy (GGT)b, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) b Ostre zapalenie wątroby Polekowe uszkodzenie wątroby (DILI) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Dyslipidemia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Łysienie Wysypka, trądzik Zmiany w obrębie paznokci, łuszczyca (w tym łuszczyca krostkowa)a,b ciężkie reakcje skórnea Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Ból mięśniowoszkieletowy, ból mięśni, ból stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Częstomocz Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Obfite miesiączkowanie Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Ból, asteniaa Badania diagnostyczne Zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie liczby neutrofilib, zmniejszenie liczby krwinek białychb, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CPK) Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Ból pourazowy a: proszę zapoznać się z informacjami zawartymi w opisie b: patrz punkt 4.4 c: częstość występowania określona jako „często” dotyczy dzieci, na podstawie kontrolowanego badania klinicznego z udziałem dzieci i młodzieży; częstość występowania „niezbyt często” dotyczy osób dorosłych Opis wybranych działań niepożądanych Łysienie Łysienie rozumiane jako przerzedzanie włosów, zmniejszenie gęstości włosów i wypadanie włosów, powiązane lub nie ze zmianą struktury włosów, zgłoszono u 13,9% pacjentów leczonych teriflunomidem w dawce 14 mg w porównaniu do 5,1% pacjentów przyjmujących placebo. W większości przypadków opisano je jako łysienie rozlane lub uogólnione skóry głowy (nie zgłaszano całkowitej utraty włosów), występujące najczęściej w ciągu pierwszych 6 miesięcy i ustępujące u 121 z 139 (87,1%) pacjentów leczonych teriflunomidem w dawce 14 mg. Przerwanie stosowania teriflunomidu z powodu łysienia dotyczyło 1,3% pacjentów w grupie otrzymującej teriflunomid w dawce 14 mg, w porównaniu do 0,1% pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Wpływ na wątrobę Podczas badań kontrolowanych placebo u dorosłych pacjentów zaobserwowano: Zwiększenie aktywności AlAT (na podstawie danych laboratoryjnych) w odniesieniu do stanu wyjściowego – Bezpieczeństwo stosowania w badaniach kontrolowanych placebo Placebo (n=997) Teriflunomid 14 mg (n=1002) >3 GGN 66/994 (6,6%) 80/999 (8,0%) >5 GGN 37/994 (3,7%) 31/999 (3,1%) >10 GGN 16/994 (1,6%) 9/999 (0,9%) >20 GGN 4/994 (0,4%) 3/999 (0,3%) AlAT >3 GGN i bilirubina całkowita >2 GGN 5/994 (0,5%) 3/999 (0,3%) Łagodne zwiększenie aktywności aminotransferaz, AlAT mniejsze lub równe trzykrotnej wartości GGN, występowało częściej w grupach leczonych teriflunomidem w porównaniu do placebo. Częstość występowania wartości większych niż 3-krotna wartość GGN oraz powyżej, była podobna w różnych grupach leczenia. Takie zwiększenie aktywności aminotransferaz występowało głównie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia i ustępowało po jego przerwaniu. Czas powrotu do zakresu prawidłowych wartości wynosił od kilku miesięcy do kilku lat. Wpływ na ciśnienie tętnicze krwi Podczas badań kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów ustalono co następuje: - skurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosiło >140 mmHg u 19,9% pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg na dobę w porównaniu do 15,5% pacjentów otrzymujących placebo; - skurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosiło >160 mmHg u 3,8% pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg na dobę w porównaniu do 2,0% pacjentów otrzymujących placebo; - rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosiło >90 mmHg u 21,4% pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg na dobę w porównaniu do 13,6% pacjentów otrzymujących placebo. Zakażenia W badaniach kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów nie obserwowano zwiększenia liczby ciężkich zakażeń w trakcie stosowania teriflunomidu w dawce 14 mg (2,7%), w porównaniu z placebo (2,2%). Ciężkie zakażenia oportunistyczne wystąpiły u 0,2% w każdej z grup. Ciężkie zakażenia, w tym posocznica, czasami śmiertelne, opisywano po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego teriflunomid do obrotu. Zaburzenia hematologiczne W badaniach kontrolowanych placebo z teriflunomidem, z udziałem dorosłych pacjentów zaobserwowano średnie zmniejszenie liczby białych krwinek (<15% w odniesieniu do wartości wyjściowych, głównie zmniejszenie liczby neutrofili i limfocytów), aczkolwiek większe zmniejszenie zaobserwowano tylko u niektórych pacjentów. Zmniejszenie średniej liczby w stosunku do wartości wyjściowej, wystąpiło w ciągu pierwszych 6 tygodni, a następnie ustabilizowało się w czasie leczenia, ale na niższym poziomie (mniej niż 15% w odniesieniu do wartości wyjściowej). Wpływ na czerwone krwinki (<2%) i płytki krwi (<10%) był mniejszy. Neuropatia obwodowa Podczas badań kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów, neuropatię obwodową w tym zarówno polineuropatię, jak i mononeuropatię (np. zespół cieśni nadgarstka) zgłaszano częściej u pacjentów przyjmujących teriflunomid niż u pacjentów otrzymujących placebo. Podczas kluczowych kontrolowanych placebo badań częstość występowania neuropatii obwodowej potwierdzonej przez badania przewodnictwa nerwowego wynosiła 1,9% (17 z 898 pacjentów) przyjmujących teriflunomid w dawce 14 mg, w porównaniu do 0,4% (4 pacjentów z 898 pacjentów) otrzymujących placebo. Leczenie zostało przerwane u 5 pacjentów z neuropatią obwodową przyjmujących teriflunomid w dawce 14 mg. U 4 z tych pacjentów objawy ustąpiły po zaprzestaniu leczenia. Nowotwory łagodne, złośliwe i o nieokreślonej złośliwości (w tym torbiele i polipy) Podczas badań klinicznych nie wykazano, że istnieje zwiększone ryzyko nowotworu złośliwego podczas leczenia teriflunomidem. Ryzyko wystąpienia nowotworu złośliwego (a szczególnie zaburzeń limfoproliferacyjnych) jest większe podczas stosowania niektórych innych produktów leczniczych, które wpływają na układ immunologiczny (działanie dotyczy tej grupy leków). Ciężkie reakcje skórne Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego teriflunomid do obrotu, zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych związanych z jego stosowaniem (patrz punkt 4.4). Astenia W badaniach kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów, częstość występowania astenii wynosiła odpowiednio 2%, 1,6% i 2,2% w grupie przyjmującej placebo, teriflunomid w dawce 7 mg i teriflunomid w dawce 14 mg. Łuszczyca W badaniach kontrolowanych placebo, częstość występowania łuszczycy wynosiła odpowiednio 0,3%, 0,3% i 0,4% w grupie przyjmującej placebo, teriflunomid w dawce 7 mg i teriflunomid w dawce 14 mg. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe Po wprowadzeniu do obrotu produktu leczniczego zawierającego teriflunomid, u osób dorosłych stosujących teriflunomid rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki, w tym przypadki martwiczego zapalenia trzustki i torbieli trzustki. Podczas leczenia teriflunomidem mogą wystąpić działania niepożądane związane z trzustką, które mogą prowadzić do hospitalizacji i (lub) wymagać leczenia naprawczego. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa obserwowany u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) otrzymujących codziennie teriflunomid był ogólnie zbliżony do profilu obserwowanego u dorosłych pacjentów. Jednak w badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (166 pacjentów: 109 w grupie teriflunomidu i 57 w grupie placebo) w podwójnie zaślepionej fazie badania, zgłoszono przypadki zapalenia trzustki u 1,8% (2/109) pacjentów leczonych teriflunomidem, w porównaniu z brakiem zgłoszeń takich przypadków w grupie placebo. Jedno z tych zdarzeń doprowadziło do hospitalizacji i wymagało leczenia naprawczego. U dzieci i młodzieży leczonych teriflunomidem w otwartej fazie badania, zgłoszono 2 dodatkowe przypadki zapalenia trzustki (jeden został zgłoszony jako ciężkie zdarzenie, drugi nie był ciężki, o łagodnym nasileniu) i jeden przypadek ciężkiej postaci ostrego zapalenia trzustki (z pseudo-brodawczakiem). U dwóch z tych 3 pacjentów zapalenie trzustki wymagało hospitalizacji. Objawy kliniczne obejmowały ból brzucha, nudności i (lub) wymioty, a aktywność amylazy i lipazy w surowicy była zwiększona u tych pacjentów. U wszystkich pacjentów objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia i procedurze przyspieszonej eliminacji (patrz punkt 4.4) oraz leczeniu naprawczym. Następujące działania niepożądane były częściej zgłaszane u dzieci i młodzieży niż u dorosłych: • Łysienie zgłoszono u 22,0% pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 12,3% u pacjentów otrzymujących placebo. • Zakażenia zgłoszono u 66,1% pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 45,6% u pacjentów otrzymujących placebo. Wśród nich zapalenie jamy nosowo-gardłowej oraz zakażenia górnych dróg oddechowych zgłaszano częściej u pacjentów stosujących teriflunomid. • Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CPK) zgłoszono u 5,5% pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 0% u pacjentów otrzymujących placebo. Większość przypadków była związana z udokumentowanymi ćwiczeniami fizycznymi. • Parestezje zgłoszono u 11,0% pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 1,8% u pacjentów otrzymujących placebo. • Ból brzucha zgłoszono u 11,0% pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 1,8% u pacjentów otrzymujących placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie Objawy podmiotowe Brak danych dotyczących przedawkowania teriflunomidu lub zatrucia u ludzi. Teriflunomid w dawce 70 mg na dobę był podawany zdrowym osobom przez okres do 14 dni. Działania niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa teriflunomidu u pacjentów z MS. Postępowanie W przypadku istotnego przedawkowania lub toksyczności, zaleca się zastosowanie cholestyraminy lub węgla aktywowanego, aby przyspieszyć eliminację. Zalecana procedura eliminacji polega na podawaniu cholestyraminy w dawce 8 g trzy razy na dobę przez 11 dni. Jeżeli dawka ta nie jest dobrze tolerowana, można zastosować cholestyraminę w dawce 4 g trzy razy na dobę przez 11 dni. Gdy cholestyramina nie jest dostępna, można także zastosować węgiel aktywowany w dawce 50 g dwa razy na dobę przez 11 dni. Ponadto, jeżeli jest to konieczne ze względu na tolerancję, podawanie cholestyraminy lub węgla aktywowanego nie musi się odbywać w dni następujące po sobie (patrz punkt 5.2). ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inhibitory dehydrogenazy dihydroorotanowej, kod ATC: L04AK02. Mechanizm działania Teriflunomid jest czynnikiem immunomodulującym o właściwościach przeciwzapalnych, który w sposób wybiórczy i odwracalny hamuje aktywność mitochondrialnego enzymu - dehydrogenazy dihydroorotanowej (ang. Dihydroorotate dehydrogenase, DHO-DH), który funkcjonalnie łączy się z łańcuchem oddechowym. W wyniku hamowania, teriflunomid ogólnie zmniejsza proliferację szybko dzielących się komórek, które zależą od syntezy pirymidyny de novo. Dokładny mechanizm terapeutycznego działania teriflunomidu w leczeniu MS nie jest do końca wyjaśniony, ale jest to spowodowane zmniejszoną liczbą limfocytów. Działanie farmakodynamiczne Układ immunologiczny Wpływ na liczbę komórek układu immunologicznego we krwi: Podczas badań kontrolowanych placebo teriflunomid w dawce 14 mg raz na dobę powodował łagodne zmniejszenie średniej liczby limfocytów (poniżej 0,3 x 109/L). Następowało to w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia, po czym stężenie to utrzymywało się do zakończenia leczenia. Możliwość wydłużenia odstępu QT Podczas dokładnego badania QT kontrolowanego placebo przeprowadzonego na zdrowych uczestnikach teriflunomid po uzyskaniu średnich stężeń stacjonarnych nie wykazywał możliwości wydłużenia odstępu QTcF w porównaniu do placebo: największa średnia różnica między teriflunomidem i placebo, wyznaczona w odpowiadających sobie punktach czasowych, wynosiła 3,45 ms przy górnej granicy 90% przedziału ufności (ang. Confidence interval, CI) wynoszącej 6,45 ms. Wpływ na czynność kanalików nerkowych Podczas badań kontrolowanych placebo średnie zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy, w zakresie od 20% do 30%, zaobserwowano u pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do placebo. Stężenie fosforu w surowicy zmniejszyło się średnio o 10% w grupie pacjentów otrzymujących teriflunomid w porównaniu do placebo. Te działania uznaje się za związane ze zwiększeniem wydzielania do kanalików nerkowych, a niezwiązane ze zmianami czynności kłębuszków. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność teriflunomidu wykazano podczas dwóch kontrolowanych placebo badań, TEMSO oraz TOWER, w których oceniano stosowanie teriflunomidu raz na dobę w dawkach 7 mg i 14 mg u dorosłych pacjentów z RMS. Ogółem 1088 pacjentów z RMS podczas badania TEMSO losowo przydzielono do grup otrzymujących 7 mg (n=366) lub 14 mg (n=359) teriflunomidu, albo placebo (n=363) przez okres 108 tygodni. Wszyscy pacjenci mieli pewne rozpoznanie MS [wg. kryteriów McDonald (2001)], wykazywali rzutowy przebieg kliniczny z progresją lub bez progresji i mieli przynajmniej 1 rzut w ciągu roku poprzedzającego badanie, lub przynajmniej 2 rzuty w ciągu 2 lat poprzedzających badanie. Przed włączeniem do badania, wynik punktowy pacjentów wyznaczony według rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (ang. Expanded Disability Status Scale, EDSS) wynosił ≤5,5. Średni wiek pacjentów w badanej populacji wynosił 37,9 lat. Większość pacjentów miała rzutowoustępującą (91,5%) postać stwardnienia rozsianego, ale były podgrupy pacjentów z wtórnie postępującą (4,7%), lub postępująco-rzutową postacią stwardnienia rozsianego (3,9%). Średnia liczba rzutów w roku przed włączeniem do badania wynosiła 1,4, a u 36,2% pacjentów przed badaniem stwierdzono zmiany w badaniu kontrastowym z użyciem gadolinu. Średni wynik wyjściowy w skali EDSS wynosił 2,50; w tym 249 pacjentów (22,9%) uzyskało wynik > 3,5 w skali EDSS. Średni czas trwania choroby, od wystąpienia jej pierwszych objawów wynosił 8,7 roku. Większość pacjentów (73%) nie otrzymało leczenia modyfikującego przebieg choroby w okresie do 2 lat przed włączeniem do badania. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 1. Wieloletnie wyniki obserwacji z przedłużonego, długoterminowego badania TEMSO dotyczącego bezpieczeństwa stosowania (ogólna mediana czasu trwania leczenia około 5 lat, maksymalny czas trwania leczenia około 8,5 roku) nie wykazały żadnych nowych lub nieoczekiwanych danych związanych z bezpieczeństwem stosowania. Ogółem 1169 pacjentów z RMS zostało podczas badania TOWER losowo przydzielonych do grup otrzymujących 7 mg (n=408) lub 14 mg (n=372) teriflunomidu, albo placebo (n=389) w ciągu zmiennego okresu leczenia kończącego się po 48 tygodniach od randomizacji ostatniego pacjenta. Wszyscy pacjenci mieli pewne rozpoznanie MS [wg. kryteriów McDonald (2005)], wykazywali rzutowy przebieg kliniczny z progresją lub bez progresji, i mieli przynajmniej 1 rzut w ciągu roku poprzedzającego badanie lub przynajmniej 2 rzuty w ciągu 2 lat poprzedzających badanie. Przed włączeniem do badania, wynik punktowy pacjentów wyznaczony w rozszerzonej skali EDSS wynosił ≤ 5,5. Średni wiek pacjentów w badanej populacji wynosił 37,9 lat. Większość pacjentów miała rzutowoustępującą (97,5%) postać stwardnienia rozsianego, ale były podgrupy pacjentów z wtórnie postępującą (0,8%), lub postępująco-rzutową postacią stwardnienia rozsianego (1,7%). Średnia liczba rzutów w roku przed włączeniem do badania wynosiła 1,4. Badanie kontrastowe z użyciem gadolinu: brak danych. Mediana wyniku wyjściowego w skali EDSS wynosiła 2,50; 298 pacjentów (25,5%) uzyskało wynik > 3,5 w skali EDSS. Średni czas trwania choroby, od wystąpienia jej pierwszych objawów wynosił 8 lat. Większość pacjentów (67,2%) nie otrzymało leczenia modyfikującego przebieg choroby w okresie do 2 lat przed włączeniem do badania. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 1. Tabela 1 Główne wyniki [dla zatwierdzonej dawki, populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang. Intention-To-Treat, ITT)] Badanie TEMSO Badanie TOWER Teriflunomid 14 mg Placebo Teriflunomid 14 mg Placebo N 358 363 370 388 Kliniczne punkty końcowe Roczna częstość występowania rzutów 0,37 0,54 0,32 0,50 Różnica ryzyka (CI95%) -0,17 (-0,26; -0,08)*** -0,18 (-0,27; -0,09)**** Procent pacjentów, u których nie wystąpił rzut w 108. tygodniu 56,5% 45,6% 57,1% 46,8% Współczynnik ryzyka (CI95%) 0,72 (0,58; 0,89)** 0,63 (0,50; 0,79)**** Procent progresji niepełnosprawności utrzymującej się przez 3 miesiące w 108. tygodniu 20,2% 27,3% 15,8% 19,7% Współczynnik ryzyka (CI95%) 0,70 (0,51; 0,97)* 0,68 (0,47; 1,00)* Procent progresji niepełnosprawności utrzymującej się przez 6 miesięcy w 108. tygodniu 13,8% 18,7% 11,7% 11,9% Współczynnik ryzyka (CI95%) 0,75 (0,50; 1,11) 0,84 (0,53; 1,33) MRI-Punkty końcowe Zmiana w 108. tygodniu w BOD(1) 0,72 2,21 Nie były mierzone Zmiana procentowa w stosunku do placebo 67%*** Średnia ilość zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w 108. tygodniu 0,38 1,18 Zmiana w stosunku do placebo (CI95%) -0,80 (-1,20; -0,39)**** Liczba pojedynczych i aktywnych zmian/skan 0,75 2,46 Zmiana procentowa w stosunku do placebo (CI95%) 69%, (59%; 77%)**** **** p<0,0001 *** p<0,001 ** p<0,01 * p<0,05 w porównaniu do placebo (1) BOD: Nasilenie choroby (ang. Burden of disease, BOD): całkowita objętość zmian (hipointensywnych w obrazach T2- i T1-zależnych) w mL. Skuteczność u pacjentów z dużą aktywnością choroby: Zaobserwowano stały wpływ leczenia na liczbę rzutów i czas 3-miesięcznej progresji niepełnosprawności w podgrupie pacjentów z dużą aktywnością choroby w badania TEMSO (n=127). Ze względu na plan badania, dużą aktywność choroby określono liczbą dwóch lub więcej rzutów w roku, wraz z jedną zmianą lub większą liczbą zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu (Gd) w badaniu MRI mózgu. Podobnej analizy nie przeprowadzono w podgrupie badania TOWER ze względu na brak danych dotyczących badania MRI. Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów, którzy nie zareagowali na pełny i odpowiedni cykl (zazwyczaj co najmniej jeden rok) leczenia beta-interferonem, i którzy mieli co najmniej 1 rzut choroby w roku poprzedzającym w trakcie leczenia, co najmniej 9 hiperintensywnych zmian w obrazach T2-zależnych w MRI głowy, lub co najmniej 1 zmianę ulegającą wzmocnieniu po podaniu gadolinu, lub pacjentów mających niezmieniony, lub zwiększony wskaźnik rzutów w poprzednim roku, w porównaniu do poprzednich 2 lat. Badanie TOPIC było podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem, w którym oceniano podawany raz na dobę teriflunomid w dawce 7 mg i 14 mg przez okres do 108 tygodni u pacjentów z pierwszym zdarzeniem klinicznym demielinizacji (średnia wieku pacjentów 32,1 lat). Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do drugiego epizodu klinicznego (rzut). Ogółem 618 pacjentów było randomizowanych do grupy otrzymującej 7 mg (n=205) lub 14 mg (n=216) teriflunomidu, albo placebo (n=197). Ryzyko drugiego napadu klinicznego w ciągu 2 lat wynosiło 35,9% w grupie otrzymującej placebo i 24,0% w grupie leczonej teriflunomidem w dawce 14 mg (współczynnik ryzyka: 0,57, 95% przedział ufności: 0,38 do 0,87, p=0,0087). Wyniki badania TOPIC potwierdziły skuteczność teriflunomidu w RRMS (w tym wczesnych RRMS z pierwszym zdarzeniem klinicznym demielinizacji i zmianami w obrazie MRI rozsianymi w czasie i przestrzeni). Skuteczność teriflunomidu porównywano ze skutecznością podskórnie podawanego interferonu beta- 1a (w zalecanej dawce 44 mikrogramów trzy razy w tygodniu) u 324 zrandomizowanych pacjentów w badaniu (TENERE) z minimalnym czasem trwania leczenia wynoszącym 48 tygodni (maksymalnie 114 tygodni). Ryzyko niepowodzenia (potwierdzony rzut choroby lub całkowite odstawienie leczenia - cokolwiek było pierwsze) było głównym punktem końcowym. Liczba pacjentów, którzy zaprzestali leczenia na stałe w grupie otrzymującej teriflunomid w dawce 14 mg wynosiła 22 z 111 (19,8%) z następujących przyczyn: zdarzenia niepożądane (10,8%), brak skuteczności (3,6%), z innego powodu (4,5%) i brak kontynuacji obserwacji (0,9%). Liczba pacjentów, którzy zaprzestali leczenia na stałe w grupie otrzymującej podskórnie interferon beta-1a wyniosła 30 z 104 (28,8%), a przyczynami były: zdarzenia niepożądane (21,2%), brak skuteczności (1,9%), inny powód (4,8 %) i brak zgodności z protokołem (1%). Teriflunomid stosowany w dawce 14 mg na dobę nie wykazał większej skuteczności od interferonu beta-1a w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego: szacowany odsetek pacjentów, u których leczenie zakończyło się niepowodzeniem w 96. tygodniu oceniany metodą Kaplana-Meiera, wyniósł 41,1% versus 44,4% (teriflunomid 14 mg w porównaniu do grupy interferonu beta-1a, p=0,595). Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież (w wieku od 10 do 17 lat) Badanie EFC11759/TERIKIDS było międzynarodowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z rzutowo-ustępującą postacią stwardnienia rozsianego, w którym oceniano podawany raz na dobę teriflunomid (dostosowany tak, aby osiągnąć ekspozycję odpowiadającą dawce 14 mg u dorosłych) przez okres do 96 tygodni, które następnie kontynuowano jako otwarte badanie. Wszyscy pacjenci mieli przynajmniej 1 rzut w ciągu roku poprzedzającego badanie lub przynajmniej 2 rzuty w ciągu 2 lat poprzedzających badanie. Oceny neurologicznej dokonywano podczas badań przesiewowych i co 24 tygodnie aż do zakończenia badania oraz na nieplanowanych wizytach w przypadku podejrzenia rzutu. Pacjenci z klinicznie potwierdzonym rzutem lub wysoką aktywnością choroby w badaniu MRI (co najmniej 5 nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w 2 kolejnych badaniach) zostali włączeni przed 96. tygodniem do kontynuacji badania w formie otwartej, aby zapewnić im aktywne leczenie. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do pierwszego klinicznie potwierdzonego rzutu po randomizacji. Czas do pierwszego potwierdzonego klinicznie rzutu lub wysokiej aktywności choroby w badaniu MRI, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, został wstępnie zdefiniowany jako analiza wrażliwości, ponieważ obejmuje zarówno warunki kliniczne, jak i badanie MRI, kwalifikujące do przejścia do okresu badania prowadzonego metodą otwartej próby. Ogółem 166 pacjentów losowo przydzielono w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej teriflunomid (n=109) lub placebo (n=57). Przed włączeniem do badania, wynik w skali EDSS wynosił ≤ 5,5; średni wiek wynosił 14,6 lat; średnia masa ciała wynosiła 58,1 kg; średni czas trwania choroby od rozpoznania wynosił 1,4 roku; średnia ilość zmian w obrazach T1-zależnych ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w badaniu MRI, w stanie wyjściowym wynosiła 3,9. Wszyscy pacjenci mieli rzutowo-ustępującą postać MS z medianą wyniku w skali EDSS wynoszącą 1,5 w stanie wyjściowym. Średni czas leczenia wyniósł 362 dni w grupie otrzymującej placebo i 488 dni w grupie otrzymującej teriflunomid. Zmiana z okresu leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby na leczenie prowadzone metodą otwartej próby, z powodu wysokiej aktywności choroby w badaniu MRI, była częstsza niż przewidywano, a także częstsza i wystąpiła wcześniej w grupie otrzymującej placebo niż w grupie otrzymującej teriflunomid (26% w grupie placebo, 13% w grupie teriflunomidu). Teriflunomid zmniejszył ryzyko klinicznie potwierdzonego rzutu o 34% w porównaniu z placebo, nie osiągając istotności statystycznej (p=0,29) (Tabela 2). W zdefiniowanej wcześniej analizie wrażliwości, teriflunomid osiągnął statystycznie istotne zmniejszenie łącznego ryzyka klinicznie potwierdzonego rzutu lub wysokiej aktywności w badaniu MRI o 43% w porównaniu z placebo (p=0,04) (Tabela 2). Teriflunomid znacząco zmniejszył o 55% liczbę nowych i powiększających się zmian w obrazach T2- zależnych w badaniu (p=0,0006) (analiza post-hoc również skorygowana o wyjściową liczbę zmian w obrazach T2-zależnych: 34%, p=0,0446) oraz liczbę zmian w obrazach T1-zależnych ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w badaniu o 75% (p <0,0001) (Tabela 2). Tabela 2 – Wyniki kliniczne i MRI z badania EFC11759/TERIKIDS EFC11759 populacja ITT Teriflunomid (N=109) Placebo (N=57) Kliniczne punkty końcowe Czas do pierwszego potwierdzonego klinicznie rzutu Prawdopodobieństwo (95% CI) potwierdzonego rzutu w 96. tygodniu Prawdopodobieństwo (95%CI potwierdzonego rzutu w 48. tygodniu 0,39 (0,29; 0,48) 0,30 (0,21; 0,39) 0,53 (0,36; 0,68) 0,39 (0,30; 0,52) Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,66 (0,39, 1,11)^ Czas do pierwszego potwierdzonego klinicznie rzutu lub wysoka aktywność w badaniu MRI, Prawdopodobieństwo (95%CI) potwierdzonego rzutu lub wysoka aktywność w badaniu MRI w 96. tygodniu 0,51 (0,41; 0,60) 0,72 (0,58; 0,82) Prawdopodobieństwo (95%CI) potwierdzonego rzutu lub wysoka aktywność w badaniu MRI w 48. tygodniu 0,38 (0,29; 0,47) 0,56 (0,42; 0,68) Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,57 (0,37; 0,87)* Najważniejsze punkty końcowe oceniane w MRI Skorygowana liczna nowych lub powiększonych zmian w obrazach T2-zależnych Estymacja (95% CI) Estymacja (95% CI), analiza post-hoc także skorygowana o liczbę wyjściowych zmian w obrazach T2-zależnych 4,74 (2,12; 10,57) 3,57 (1,97; 6,46) 10,52 (4,71; 23,50) 5,37 (2,84; 10,16) Ryzyko względne (95% CI) Ryzyko względne (95% CI), analiza post-hoc także skorygowana o liczbę wyjściowych zmian w obrazach T2-zależnych 0,45 (0,29; 0,71)** 0,67 (0,45; 0,99)* Skorygowana liczba zmian w obrazach T1-zależnych ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu Estymacja (95% CI) 1,90 (0,66; 5,49) 7,51 (2,48; 22,70) Ryzyko względne (95% CI) 0,25 (0,13; 0,51)*** ^p≥0,05 w porównaniu do placebo, * p<0,05, ** p<0,001, *** p<0,0001 prawdopodobieństwo na podstawie estymatora Kaplana-Meiera, a tydzień 96. był końcem badania (ang. end of treatment, EOT). Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań teriflunomidu u dzieci od urodzenia do wieku poniżej 10. roku życia w leczeniu stwardnienia rozsianego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wynosi od 1 do 4 godzin po wielokrotnym doustnym podaniu teriflunomidu, przy wysokiej biodostępności (około 100%). Przyjmowany pokarm nie ma klinicznie istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne teriflunomidu. Ze średnich przewidywanych parametrów farmakokinetycznych obliczonych na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej (ang. population pharmacokinetic, PopPK) z wykorzystaniem danych dotyczących zdrowych uczestników i pacjentów z MS wynika, że osiągnięcie stężenia stanu stacjonarnego jest procesem powolnym [tj. osiągnięcie 95% stężenia w stanie stacjonarnym następuje po około 100 dniach (3,5 miesiącach)], a szacowany współczynnik kumulacji AUC jest około 34-krotny. Dystrybucja Teriflunomid w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (>99%), prawdopodobnie z albuminą, i podlega dystrybucji głównie w osoczu. Objętość dystrybucji wynosi 11 l po dożylnym podaniu jednej dawki. Najprawdopodobniej jednak jest to wartość niedoszacowana, ponieważ u szczurów zaobserwowano znaczną dystrybucję do narządów. Metabolizm Teriflunomid jest metabolizowany w stopniu umiarkowanym i jest jedynym składnikiem wykrywanym w osoczu. Głównym szlakiem metabolizmu teriflunomidu jest hydroliza, a utlenianie stanowi szlak drugorzędny. Szlaki drugorzędne obejmują utlenianie, N-acetylację oraz sprzęganie z siarczanami. Wydalanie Teriflunomid jest wydzielany do przewodu pokarmowego głównie z żółcią jako substancja czynna w postaci niezmienionej i najprawdopodobniej przez sekrecję bezpośrednią. Teriflunomid jest substratem transportera wyrzutu BCRP, który może brać udział w sekrecji bezpośredniej. W ciągu 21 dni 60,1% podanej dawki jest wydalane z kałem (37,5%) i moczem (22,6%). Po przeprowadzeniu procedury szybkiej eliminacji z użyciem cholestyraminy odzyskiwano dodatkowo 23,1% teriflunomidu (głównie w kale). Prognozy osobnicze dotyczące parametrów farmakokinetycznych, wykorzystujące model PopPK teriflunomidu u zdrowych uczestników i pacjentów z MS wskazują, że mediana t1/2z wynosiła około 19 dni po wielokrotnym podaniu dawki 14 mg. Po podaniu pojedynczej dawki dożylnie, całkowity klirens teriflunomidu wynosił 30,5 mL/h. Procedura przyspieszonej eliminacji: cholestyramina i węgiel aktywowany Eliminacja teriflunomidu z krążenia może być przyspieszona po podaniu cholestyraminy lub węgla aktywnego, przypuszczalnie w wyniku przerwania procesów wchłaniania zwrotnego na poziomie jelit. Stężenia teriflunomidu mierzone podczas 11-dniowej procedury mającej na celu przyspieszenie eliminacji teriflunomidu (przy zastosowaniu 8 g cholestyraminy trzy razy na dobę, 4 g cholestyraminy trzy razy na dobę lub 50 g węgla aktywnego dwa razy na dobę) po przerwaniu stosowania teriflunomidu wykazały, że te schematy postępowania skutecznie przyspieszały eliminację teriflunomidu, prowadząc do ponad 98% zmniejszenia stężenia teriflunomidu w osoczu, przy czym cholestyramina działa szybciej od węgla aktywnego. Po przerwaniu stosowania teriflunomidu i podaniu cholestyraminy w dawce 8 g trzy razy na dobę stężenie teriflunomidu w osoczu zmniejsza się o 52% na koniec pierwszej doby, o 91% na koniec 3 doby, o 99,2% na koniec 7 doby i o 99,9% po upływie 11 doby. Wybór pomiędzy tymi 3 procedurami eliminacji powinien zależeć od tolerancji pacjenta. Jeżeli cholestyramina w dawce 8 g trzy razy na dobę nie jest dobrze tolerowana, można zastosować cholestyraminę w dawce 4 g trzy razy na dobę. Można także zastosować węgiel aktywny (nie muszą to być kolejne 11 dni, chyba że konieczne jest szybkie zmniejszenie stężenia teriflunomidu w osoczu). Liniowość lub nieliniowość Ekspozycja ogólnoustrojowa wzrasta proporcjonalnie do dawki po doustnym podaniu teriflunomidu w dawce od 7 mg do 14 mg. Właściwości w szczególnych grupach pacjentów Płeć i osoby w podeszłym wieku Na podstawie analizy PopPK zidentyfikowano kilka źródeł zmienności międzyosobniczej u zdrowych uczestników i pacjentów z MS: wiek, masa ciała, płeć, rasa, a także stężenie albuminy i bilirubiny. Niemniej jednak ich wpływ pozostaje ograniczony (≤31%). Zaburzenia czynności wątroby Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby nie miały wpływu na parametry farmakokinetyczne teriflunomidu. Z tego powodu nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Jednak teriflunomid jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.3). Zaburzenia czynności nerek Ciężkie zaburzenia czynności nerek nie miały wpływu na parametry farmakokinetyczne teriflunomidu. Z tego powodu nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży o masie ciała >40 kg leczonych dawką 14 mg raz na dobę, ekspozycja w stanie stacjonarnym mieściła się w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych według tego samego schematu dawkowania. U dzieci i młodzieży o masie ciała ≤40 kg leczenie dawką 7 mg raz na dobę (w oparciu o ograniczone dane kliniczne i symulacje) prowadziło do ekspozycji w stanie stacjonarnym w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych dawką wynoszącą 14 mg raz na dobę. Zaobserwowane minimalne stężenia w stanie stacjonarnym były wysoce zróżnicowane między osobami, tak jak obserwowano to u dorosłych pacjentów z MS. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym Wielokrotne doustne podawanie teriflunomidu myszom, szczurom i psom przez okres odpowiednio do 3, 6 i 12 miesięcy wykazało, że głównymi narządami docelowymi toksycznego działania był szpik kostny, narządy limfatyczne, jama ustna i (lub) przewód pokarmowy, narządy rozrodcze i trzustka. Zaobserwowano również dowody utleniającego działania na czerwone krwinki. Niedokrwistość, zmniejszona liczba płytek krwi oraz wpływ na układ immunologiczny (w tym leukopenia, limfopenia i zakażenia wtórne) były związane z działaniem na szpik kostny i (lub) narządy limfatyczne. Większość działań wynika z podstawowego mechanizmu działania związku (hamowanie podziału komórek). Zwierzęta są bardziej wrażliwe na działanie farmakologiczne, a zatem na toksyczność teriflunomidu niż ludzie. W rezultacie toksyczne działanie u zwierząt stwierdzano po dawkach, które odpowiadały stężeniom terapeutycznym lub mniejszym u ludzi. Działanie genotoksyczne i rakotwórcze Teriflunomid nie wykazywał działania mutagennego in vitro ani klastogennego in vivo. Działanie klastogenne obserwowane in vitro uznano za pośredni wpływ związany z nierównowagą puli nukleotydów, wynikającą z farmakologicznych właściwości hamowania DHO-DH. Metabolit podrzędny, TFMA (4-trifluorometyloanilina), powodował mutagenność i działania klastogenne in vitro, ale nie in vivo. U szczurów i myszy nie zaobserwowano dowodów na rakotwórczość. Toksyczny wpływ na rozród Teriflunomid nie wpływał na płodność u szczurów pomimo działań niepożądanych teriflunomidu na męskie narządy rozrodcze, w tym na zmniejszenie liczby plemników. U potomstwa samców szczurów, którym podawano teriflunomid przed kopulacją z nieleczonymi samicami, nie występowały zewnętrzne wady rozwojowe. Teriflunomid działał embriotoksycznie oraz teratogennie u szczurów i królików w dawkach, które są w zakresie dawek terapeutycznych u ludzi. Działania niepożądane na potomstwo obserwowano również, gdy teriflunomid był podawany samicom szczurów podczas ciąży i laktacji. Ryzyko przenoszenia przez męski układ rozrodczy teriflunomidu, który mógłby wywierać szkodliwy wpływ na zarodek lub płód uznawane jest za niewielkie. Oczekuje się, że szacowane stężenie teriflunomidu, przenoszonego przez nasienie leczonego pacjenta, w osoczu u kobiety będzie 100 razy mniejsze niż stężenie w osoczu po doustnym podaniu teriflunomidu w dawce 14 mg. Toksyczny wpływ na młode osobniki U młodych szczurów otrzymujących doustnie teriflunomid przez 7 tygodni, od odstawienia od matki do osiągnięcia dojrzałości płciowej nie wykazano niekorzystnego wpływu na wzrost, rozwój fizyczny lub neurologiczny, uczenie się i pamięć, aktywność lokomotoryczną, rozwój płciowy ani płodność. Działania niepożądane obejmowały niedokrwistość, zmniejszenie odpowiedzi limfoidalnej, zależne od dawki zmniejszenie odpowiedzi przeciwciał zależnych od limfocytów T i znacznie zmniejszone stężenia przeciwciał IgM i IgG, co na ogół zbiegało się z obserwacjami w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u dorosłych szczurów. Zaobserwowano jednak wzrost liczby limfocytów B u młodych szczurów, który nie był obserwowany u dorosłych szczurów. Znaczenie tej różnicy nie jest znane, ale wykazano całkowitą odwracalność, tak jak w przypadku większości innych obserwacji. Ze względu na dużą wrażliwość zwierząt na teriflunomid, młode szczury były narażone na mniejsze stężenia niż te stosowane u dzieci i młodzieży przy maksymalnej zalecanej dawce u ludzi (ang. Maximum Recommended Human Dose, MRHD). ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Hydroksypropyloceluloza Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka tabletki Hypromeloza 2910 Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 8000 Talk #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. #### 6.3 Okres ważności 2 lata. #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Opakowanie zawierające blister Aluminium/Aluminium ze środkiem pochłaniajacym wilgoć: Nie przechowywać w temeperaturze powyżej 30°C. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowania zawierające blistry Aluminium/Aluminium ze środkiem pochłaniającym wilgoć – blistry jednodawkowe w tekturowych pudełkach zawierających 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 84 x 1 i 98 x 1 tabletka powlekana jako blistry jednodawkowe perforowane. Opakowania zawierające blistry Aluminium/Aluminium ze środkiem pochłaniającym wilgoć – blistry w tekturowych pudełkach zawierających 10, 14, 28, 84 i 98 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Hvězdova 1716/2b 140 78 Praga 4 Republika Czeska ### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 16.02.2024 ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 23.09.2024 --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.