# Trexan Neo > Metotreksat · 2,5 mg · Tabletki ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Trexan Neo - **Nazwa powszechna:** Methotrexatum - **Substancja czynna:** [Metotreksat](https://apteka.online/odpowiedniki/methotrexatum) - **Moc:** 2,5 mg - **Postać farmaceutyczna:** Tabletki - **Droga podania:** doustna - **Kategoria dostępności:** Rp - **Kod ATC:** L01BA01, L04AX03 - **Liczba opakowań:** 4 - **Numer pozwolenia:** 23563 - **Podmiot odpowiedzialny:** Orion Corporation - **Producent:** Orion Corporation Orion Pharma Orion Corporation, Orion Pharma, Finlandia Finlandia - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-immunosupresyjne/trexan-neo-tabl-2-5-mg-orion - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-immunosupresyjne/trexan-neo-tabl-2-5-mg-orion.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/34945/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/34945/characteristic ## Dostępne opakowania (4) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 100 tabl. w blistrze | 5909991303570 | Rp | 25,75 zł (dopłata od 14,28 zł) | Dobrze dostępny (4/5) | — | | 1 poj. 50 tabl. | 5909991303549 | Rp | — | Brak danych | — | | 50 tabl. w blistrze | 5909991303556 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | | 1 butelka 100 tabl. w butelce | 5909991303563 | Rp | — | Brak danych | — | ## Leki refundowane ### 100 tabl. w blistrze — EAN 5909991303570 · cena jedn. 0,26 zł / tabl. | Wskazanie | Poziom | Cena 100% | Dopłata | Refundacja NFZ | Limit | |---|---|---|---|---|---| | We wszystkich zarejestrowanych wskazaniach na dzień wydania decyzji | ryczałt | 25,75 zł | 14,28 zł | 11,47 zł | 22,14 zł | **Bezpłatnie z uprawnieniem S (seniorzy 65+) oraz DZ (dzieci i młodzież do 18): 0,00 zł** — lek na wykazie bezpłatnych leków MZ (pełna bezpłatność dla uprawnionego pacjenta, w zakresie wskazań objętych refundacją). > Ceny urzędowe (maksymalne) z obwieszczenia refundacyjnego MZ 82W. Rzeczywista dopłata zależy od poziomu odpłatności i wskazania na recepcie. Leki ujęte w wykazie bezpłatnych leków MZ są całkowicie bezpłatne (0,00 zł) dla osób z uprawnieniem S (seniorzy 65+) lub DZ (dzieci i młodzież do 18). ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek Trexan Neo i w jakim celu się go stosuje? Substancja czynna leku Trexan Neo tabletki, metotreksat, wykazuje następujące właściwości: - hamuje wzrost pewnych komórek w organizmie, które szybko się namnażają - zmniejsza aktywność układu immunologicznego (mechanizmu obronnego organizmu). Metotreksat stosuje się: - w leczeniu czynnej postaci reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych - w leczeniu ciężkiej, opornej na leczenie łuszczycy, która nie reaguje odpowiednio na inne rodzaje leczenia, takie jak fototerapia, PUVA i retinoidy u dorosłych - w leczeniu ciężkiego łuszczycowego zapalenia stawów u dorosłych - w leczeniu podtrzymującym ostrej białaczki limfoblastycznej (ang. Acute Lymphoblastic Leukemia, ALL) u dorosłych, młodzieży oraz dzieci w wieku 3 lat i powyżej. Lekarz wyjaśni, w jaki sposób lek Trexan Neo tabletki może pomóc pacjentowi w przypadku jego choroby. ### 2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Trexan Neo Kiedy nie stosować leku Trexan Neo: - jeśli pacjent ma uczulenie (nadwrażliwość) na metotreksat lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); - jeśli pacjentka karmi piersią oraz, dodatkowo, w okresie ciąży, jeśli pacjentka stosuje lek we wskazaniach nieonkologicznych (w leczeniu choroby nienowotworowej) (patrz punkt „Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność”); - jeśli pacjent ma ciężką chorobę wątroby lub nerek (nasilenie tej choroby określi lekarz); - jeśli u pacjenta występują lub występowały choroby szpiku kostnego lub ciężkie choroby krwi; - jeśli u pacjenta występują ciężkie ostre lub przewlekłe zakażenia lub zespół niedoboru odporności; - jeśli pacjent ma zapalenie błony śluzowej jamy ustnej lub owrzodzenie jamy ustnej; - jeśli pacjent ma owrzodzenie żołądka lub jelit; - jeśli pacjent ma chorobę alkoholową; - jeśli pacjent niedawno otrzymał szczepionkę zawierającą żywe drobnoustroje lub ma zamiar przyjąć taką szczepionkę. Ostrzeżenia i środki ostrożności Ważne ostrzeżenie dotyczące dawkowania leku Trexan Neo (metotreksat): W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, łuszczycy lub łuszczycowego zapalenia stawów lek Trexan Neo należy przyjmować tylko raz na tydzień. Przyjęcie zbyt dużej dawki leku Trexan Neo (metotreksat) może prowadzić do zgonu. Należy bardzo dokładnie zapoznać się z treścią punktu 3 tej ulotki. W razie jakichkolwiek pytań, należy przed przyjęciem tego leku zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Przed rozpoczęciem stosowania leku Trexan Neo należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką: - jeśli pacjent miał kiedykolwiek chorobę wątroby lub nerek; - jeśli pacjent ma utajone, przewlekłe zakażenie (np. gruźlicę, wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C, półpasiec), ze względu na możliwość reaktywacji tych chorób; - jeśli pacjent jest w złym stanie ogólnym; - jeśli pacjent ma zaburzenia czynności płuc; - jeśli pacjent ma dużą nadwagę; - jeśli u pacjenta gromadzi się płyn w jamie brzusznej (wodobrzusze) lub w przestrzeni między płucami, a klatką piersiową (wysięk opłucnowy); - jeśli u pacjenta występuje cukrzyca, która jest leczona insuliną; - jeśli pacjent jest odwodniony lub ma zaburzenia prowadzące do odwodnienia (np. wymioty, biegunka, zaparcia, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej). Podczas leczenia metotreksatem notowano przypadki ostrego krwawienia z płuc u pacjentów z zasadniczą chorobą reumatologiczną. Jeśli u pacjenta wystąpi krwioplucie, czyli odkrztuszanie wydzieliny z krwią, należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza. Działaniem niepożądanym leku Trexan Neo może być biegunka, która wymaga przerwania leczenia. W przypadku wystąpienia biegunki należy poradzić się lekarza. Metotreksat wywiera przemijający wpływ na wytwarzanie plemników i komórek jajowych. Metotreksat może spowodować poronienie i ciężkie wady wrodzone. Kobiety powinny unikać poczęcia dziecka w czasie przyjmowania metotreksatu i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Mężczyźni przyjmujący metotreksat powinni unikać ojcostwa lub oddawania nasienia w czasie leczenia oraz przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu. Patrz także punkt: „Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność”. Radioterapia podczas stosowania Trexan Neo może zwiększać ryzyko martwicy tkanek miękkich lub kości. Podczas stosowania metotreksatu mogą wystąpić ponownie zmiany skórne, wywołane wcześniejszą radioterapią (popromienne zapalenie skóry) lub oparzeniem słonecznym (reakcje z przypomnienia). W czasie leczenia metotreksatem mogą nasilić się łuszczycowe zmiany skórne, jeśli pacjent jest naświetlany promieniowaniem UV. Metotreksat może zwiększać wrażliwość skóry na światło słoneczne. Należy unikać intensywnego nasłonecznienia i nie należy korzystać z solarium ani lampy opalającej bez konsultacji z lekarzem. W celu ochrony skóry przed intensywnym słońcem, należy nosić odpowiednią odzież lub stosować filtr przeciwsłoneczny o wysokim współczynniku ochrony. U pacjentów otrzymujących metotreksat w małej dawce może wystąpić powiększenie węzłów chłonnych (chłoniak). W takim przypadku leczenie należy zakończyć. Jeśli pacjent, jego partner lub opiekun zauważą nowe wystąpienie lub nasilenie objawów neurologicznych, w tym ogólne osłabienie mięśni, zaburzenia widzenia, zmiany myślenia, pamięci i orientacji prowadzące do dezorientacji i zmian osobowości, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, ponieważ mogą to być objawy bardzo rzadkiego, poważnego zakażenia mózgu, nazywanego postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią (ang. Progressive Multifocal Leukoencephalopathy, PML). U pacjentów z chorobą nowotworową otrzymujących metotreksat zgłaszano występowanie pewnych innych zaburzeń mózgu (encefalopatia/leukoencefalopatia). Nie można wykluczyć takich działań niepożądanych, gdy metotreksat stosowany jest w leczeniu innych chorób. Zalecane badania kontrolne i środki ostrożności Nawet po zastosowaniu małych dawek metotreksatu mogą wystąpić ciężkie działania niepożądane. W celu odpowiednio wczesnego wykrycia tych działań lekarz musi przeprowadzać badania kontrolne i laboratoryjne. Przed rozpoczęciem leczenia: Przed rozpoczęciem leczenia lekarz zaleci wykonanie badań krwi w celu sprawdzenia, czy liczba komórek krwi jest wystarczająca do podania leku. Lekarz zaleci również przeprowadzenie badań krwi w celu sprawdzenia czynności wątroby i ustalenia, czy występuje zapalenie wątroby. Ponadto, wykonane zostaną badania krwi w celu sprawdzenia stężenia albumin w surowicy krwi (białko we krwi), stopnia zapalenia wątroby (zakażenie wątroby) i czynności nerek. Lekarz może również zdecydować o wykonaniu innych badań wątroby, niektóre z nich mogą być badaniami obrazowymi wątroby, a inne mogą wymagać pobrania małej próbki tkanki z wątroby w celu dokładniejszego jej zbadania. Lekarz może również sprawdzić, czy pacjent nie ma gruźlicy i zalecić wykonanie zdjęcia rentgenowskiego klatki piersiowej lub badań czynnościowych płuc. Podczas leczenia: Lekarz może zalecić wykonanie następujących badań: - badanie jamy ustnej i gardła w celu sprawdzenia, czy nie występują zmiany na błonie śluzowej, takie jak stany zapalne lub owrzodzenia - badania krwi/morfologię krwi z określeniem liczby komórek krwi oraz oznaczeniem stężenia metotreksatu w surowicy krwi - badanie krwi w celu kontroli czynności wątroby - badania obrazowe w celu oceny stanu wątroby - pobranie małej próbki tkanki z wątroby w celu dokładniejszego jej zbadania - badanie krwi w celu kontroli czynności nerek - kontrolowanie dróg oddechowych i w razie potrzeby wykonanie badań czynnościowych płuc. Bardzo ważne jest, aby pacjent zgłosił się na wszystkie wyznaczone badania krwi. Jeśli wynik któregokolwiek z tych badań okaże się nieprawidłowy, lekarz dostosuje odpowiednio leczenie. Dzieci, młodzież i pacjenci w podeszłym wieku W trakcie terapii lekiem Trexan Neo dzieci, młodzież i pacjenci w podeszłym wieku, leczeni metotreksatem powinny pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarza, w celu jak najwcześniejszego wykrycia ewentualnych działań niepożądanych. U pacjentów w podeszłym wieku konieczne jest zastosowanie stosunkowo małej dawki metotreksatu, ze względu na zaburzenia czynności wątroby i nerek oraz mniejszą rezerwę kwasu foliowego występującą w podeszłym wieku. Nie zaleca się stosowania leku u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względu na niewystarczające doświadczenie w tej grupie wiekowej. Lek Trexan Neo a inne leki Inne leki stosowane jednocześnie mogą wpływać na skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tego leku. Lek Trexan Neo może także wpływać na skuteczność i bezpieczeństwo stosowania innych leków. Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Należy pamiętać o konieczności poinformowania lekarza o stosowaniu leku Trexan Neo, jeśli pacjentowi zostanie przepisany inny lek. Szczególnie ważne jest poinformowanie lekarza, jeśli pacjent stosuje: - metamizol (synonimy: nowaminsulfon i dipyron) [silny lek przeciwbólowy i (lub) przeciwgorączkowy]; - niektóre antybiotyki (leki stosowane w zapobieganiu lub leczeniu niektórych zakażeń), np. penicyliny, sulfonamidy, cyprofloksacyna, cefalotyna, trimetoprim/sulfametoksazol, tetracyklina i chloramfenikol; Na przykład, penicyliny, takie jak amoksycylina, mogą zmniejszać wydalanie metotreksatu, co może prowadzić do nasilenia działań niepożądanych; - inne leki stosowane w reumatoidalnym zapaleniu stawów lub łuszczycy, takie jak leflunomid, sulfasalazyna i azatiopryna; - niektóre leki przeciwbólowe i (lub) przeciwzapalne, zwane niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (np. ibuprofen, diklofenak, salicylany, jak kwas acetylosalicylowy); - pirymetaminę (lek stosowany w profilaktyce i leczeniu malarii); - leki przeciwnowotworowe (np. merkaptopuryna, 5-fluorouracyl, doksorubicyna i prokarbazyna); - leki przeciwdrgawkowe (zapobiegające napadom drgawkowym); - omeprazol lub pantoprazol (leki ograniczające wytwarzanie kwasu żołądkowego); - diuretyki (leki moczopędne); - leki zmniejszające stężenie cukru we krwi, takie, jak metformina; - cholestyraminę (lek wiążący kwasy żółciowe, który może być stosowany np. w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu we krwi); - cyklosporynę (lek hamujący lub zapobiegający odpowiedzi immunologicznej); - retinoidy (leki stosowane w leczeniu łuszczycy i innych chorób skóry); - doustne leki antykoncepcyjne; - barbiturany (leki nasenne); - leki uspokajające; - tlenek azotu (stosowany do znieczulenia ogólnego); - probenecyd (lek stosowany w leczeniu dny); - teofilina (lek stosowany w leczeniu chorób układu oddechowego); - preparaty witaminowe i inne produkty zawierające kwas foliowy, kwas folinowy i jego pochodne; - szczepionki zawierające żywe drobnoustroje. Trexan Neo z jedzeniem, piciem i alkoholem W trakcie terapii lekiem Trexan Neo należy unikać alkoholu, a także dużych ilości kawy, napojów zawierających kofeinę oraz czarnej herbaty. Podczas leczenia lekiem Trexan Neo należy pić dużo płynów, ponieważ odwodnienie (zmniejszenie ilości wody w organizmie) może nasilić działania niepożądane metotreksatu. Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Ciąża Leku Trexan Neo nie wolno stosować w okresie ciąży, chyba że lekarz zalecił ten lek w celu leczenia przeciwnowotworowego. Metotreksat może powodować wady wrodzone, mieć szkodliwy wpływ na nienarodzone dziecko lub doprowadzić do poronienia. Jest to związane z wadami rozwojowymi czaszki, twarzy, serca i naczyń krwionośnych, mózgu i kończyn. W związku z tym jest bardzo ważne, aby nie podawać metotreksatu kobietom w ciąży lub planującym zajście w ciążę, o ile lek nie jest stosowany w leczeniu przeciwnowotworowym. W przypadku wskazań nieonkologicznych, u kobiet w okresie rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć prawdopodobieństwo ciąży, np. wykonując test ciążowy. Nie wolno stosować leku Trexan Neo, jeśli pacjentka próbuje zajść w ciążę. Pacjentka powinna bezwzględnie unikać zajścia w ciążę w czasie leczenia metotreksatem i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu. Przez cały ten czas konieczne jest stosowanie skutecznej antykoncepcji (patrz także punkt „Ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia lub podejrzewa, że może być w ciąży, powinna jak najszybciej poradzić się lekarza. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia, powinna otrzymać poradę dotyczącą ryzyka szkodliwego działania metotreksatu na dziecko. Jeżeli pacjentka planuje zajść w ciążę, powinna skonsultować się z lekarzem, który może skierować pacjentkę do specjalisty, w celu uzyskania porady przed planowanym rozpoczęciem leczenia. Karmienie piersią Ponieważ metotreksat przenika do mleka ludzkiego, podczas stosowania tego leku nie wolno karmić piersią. Jeśli lekarz uzna, że leczenie metotreksatem w okresie laktacji jest bezwzględnie konieczne, należy przerwać karmienie piersią. Płodność u mężczyzn Dostępne dowody nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych lub poronień po przyjęciu przez ojca metotreksatu w dawce poniżej 30 mg/tydzień. Nie można jednak całkowicie wykluczyć ryzyka; nie ma również informacji dotyczących większych dawek metotreksatu. Metotreksat może działać genotoksycznie. Oznacza to, że lek może powodować mutacje genetyczne. Metotreksat może wpływać na wytwarzanie plemników, co wiąże się z możliwością wystąpienia wad wrodzonych. Pacjent powinien unikać zapłodnienia partnerki lub oddawania nasienia w czasie leczenia metotreksatem i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu. Z uwagi na to, że leczenie większymi dawkami metotreksatu, stosowanymi typowo w leczeniu nowotworów, może spowodować niepłodność i mutacje genetyczne, w przypadku mężczyzn leczonych metotreksatem w dawkach powyżej 30 mg/tydzień zalecane może być przechowanie nasienia pobranego przed rozpoczęciem leczenia (patrz także punkt „Ostrzeżenia i środki ostrożności”). Przed zastosowaniem jakiegokolwiek leku należy poradzić się lekarza lub farmaceuty. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn W trakcie terapii lekiem Trexan Neo mogą występować zmęczenie i zawroty głowy. Jeśli takie objawy wystąpią, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn. Lek Trexan Neo zawiera laktozę Te tabletki zawierają laktozę. Jeśli u pacjenta stwierdzono wcześniej nietolerancję niektórych cukrów, powinien on skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku. ### 3. Jak przyjmować lek Trexan Neo? Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. - Pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów, łuszczycą lub łuszczycowym zapaleniem stawów muszą przyjmować tabletki doustnie tylko raz w tygodniu, zawsze w tym samym dniu tygodnia. - Nie należy przyjmować większej liczby tabletek niż zalecił lekarz. - Codzienne przyjmowanie może doprowadzić do ciężkich reakcji toksycznych, w tym zgonu. - Tabletki należy przyjmować w pozycji siedzącej lub stojącej, popijając szklanką wody. Dawkowanie w przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów, łuszczycy i ciężkiej postaci łuszczycowego zapalenia stawów Tabletki należy przyjmować raz w tygodniu, zawsze tego samego dnia tygodnia. Dawka wynosi zwykle od 7,5 do 15 mg raz w tygodniu. Dawkowanie w przypadku leczenia podtrzymującego w ostrej białaczce limfoblastycznej Lekarz obliczy wymaganą dawkę na podstawie powierzchni ciała. Lekarz podejmie decyzję dotyczącą właściwej dawki. Dalsze informacje można uzyskać od lekarza. Szczególne populacje pacjentów U pacjentów w podeszłym wieku oraz osób z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek stosowana jest zwykle dawka zmniejszona, w zależności od decyzji lekarza. Patrz także punkt 2: „Kiedy nie stosować leku Trexan Neo”. Stosowanie u dzieci i młodzieży U dzieci i młodzieży w terapii podtrzymującej w ostrej białaczce limfoblastycznej lekarz obliczy dawkę indywidualnie, w zależności od powierzchni ciała. Bezpieczne postępowanie z lekiem Trexan Neo tabletki Należy przestrzegać odpowiednich procedur dotyczących bezpiecznego obchodzenia się ze środkami cytotoksycznymi. Każda osoba mająca styczność z metotreksatem powinna umyć ręce przed i po podaniu dawki. Podczas kontaktu z tabletkami metotreksatu należy używać jednorazowych rękawiczek. O ile to możliwe, kobiety w ciąży, planujące ciążę lub karmiące piersią powinny unikać kontaktu z tabletkami metotreksatu. Należy bezwzględnie unikać kontaktu ze skórą i błonami śluzowymi. W przypadku kontaktu metotreksatu ze skórą lub błoną śluzową należy niezwłocznie umyć dokładnie skażone miejsce wodą z mydłem. Należy zalecić rodzicom, opiekunom i pacjentom, aby przechowywali metotreksat w miejscu niedostępnym dla dzieci, najlepiej w zamkniętej szafce. Przypadkowe spożycie przez dziecko może prowadzić do zgonu. Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Trexan Neo Jeśli pacjent (lub inna osoba) przyjął większą niż zalecana dawkę leku, należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem lub najbliższym szpitalnym oddziałem ratunkowym. Przedawkowanie metotreksatu może doprowadzić do ciężkich reakcji toksycznych, w tym zgonu. Do objawów przedawkowania mogą należeć: skłonność do zasinień lub krwawień, nietypowe osłabienie, owrzodzenie jamy ustnej, nudności, wymioty, czarne lub krwiste stolce, odkasływanie krwi lub wymioty przypominające fusy po kawie, oraz zmniejszenie ilości moczu. Patrz także punkt 4: „Możliwe działania niepożądane”. Udając się do lekarza lub na szpitalny oddział ratunkowy, należy zabrać opakowanie leku. Jeśli pacjent przyjął zbyt dużą dawkę metotreksatu, otrzyma folinian wapnia, aby złagodzić działania niepożądane metotreksatu. Pominięcie przyjęcia leku Trexan Neo W przypadku pominięcia dawki leku należy przyjąć ją jak najszybciej, jeśli pacjent przypomni sobie o tym w ciągu dwóch dni. Jednak, jeśli od planowanego momentu przyjęcia dawki minęło więcej niż dwa dni, należy skontaktować się z lekarzem. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Przed wyjazdem na wakacje lub wycieczkę pacjent powinien upewnić się, że posiada wystarczającą ilość leku. Przerwanie stosowania leku Trexan Neo O ile lekarz nie zaleci inaczej, nie należy przerywać przyjmowania leku Trexan Neo. W razie konieczności przerwania stosowania leku Trexan Neo, lekarz podejmie decyzję dotyczącą najlepszej metody odstawienia. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Zasadniczo częstość i nasilenie działań niepożądanych metotreksatu są związane z dawką i częstością podawania. Większość działań niepożądanych jest odwracalna, o ile zostaną wcześnie wykryte. Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi, jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z poniższych objawów, ponieważ mogą one wskazywać na ciężkie, potencjalnie zagrażające życiu działanie niepożądane, które może wymagać szczególnego leczenia: - suchy kaszel i (lub) ból lub trudności w oddychaniu, duszność, ból w klatce piersiowej lub gorączka; - krwioplucie lub odkrztuszanie wydzieliny z krwią*; - nietypowe krwawienie (w tym krwiste wymioty), zasinienia lub krwawienie z nosa; - nudności, wymioty, dyskomfort w jamie brzusznej lub ciężka biegunka; - owrzodzenie jamy ustnej; - czarne lub smoliste stolce; - ciężka reakcja alergiczna, powodująca gorączkę, wysypkę skórną, obrzęk i niekiedy spadek ciśnienia tętniczego krwi; - wyjątkowo nasilona reakcja alergiczna obejmująca wysypkę, często w postaci pęcherzy na skórze lub owrzodzenia w jamie ustnej, w obrębie oczu i na narządach płciowych (zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka); - jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy zakażenia, takie, jak gorączka i znaczne pogorszenie ogólnego stanu zdrowia albo gorączka z miejscowymi objawami zakażenia, takimi jak ból lub zapalenie gardła, lub jamy ustnej albo problemy z oddawaniem moczu, należy niezwłocznie zgłosić się do lekarza. Metotreksat może zmniejszać liczbę białych krwinek i tym samym, zmniejszyć odpowiedź immunologiczną. Lekarz zleci badanie krwi w celu sprawdzenia czy nie zmniejszyła się liczba krwinek białych (agranulocytoza); - zażółcenie skóry (żółtaczka); - ból lub utrudnione oddawanie moczu; - pragnienie i (lub) częste oddawanie moczu; - niewyraźne lub pogorszone widzenie. Większość z wymienionych poniżej działań niepożądanych wystąpi wyłącznie u pacjentów otrzymujących wysokie dawki metotreksatu w leczeniu nowotworu. W leczeniu łuszczycy lub reumatoidalnego zapalenia stawów nie są one tak częste i tak ciężkie. Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób): - brak apetytu, mdłości (nudności), wymioty, niestrawność, ból brzucha, zapalenie jamy ustnej (owrzodzenie jamy ustnej i warg); - zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób): - zakażenia; - zahamowanie wytwarzania komórek krwi ze zmniejszeniem liczby krwinek białych i (lub) krwinek czerwonych i (lub) płytek krwi (leukocytopenia, niedokrwistość, trombocytopenia); - ból głowy, zawroty głowy, nietypowe zmęczenie, senność; - zapalenie płuc, suchy kaszel; - biegunka; - wysypka, zaczerwienienie, świąd skóry; - łysienie. Niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób): - nowotwór węzłów chłonnych (lub tkanek); - cukrzyca; - depresja, splątanie; - drgawki, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego; - owrzodzenie i krwawienie z przewodu pokarmowego; - krwawienie z nosa; - tworzenie nadmiaru włóknistej tkanki łącznej w narządach (włóknienie); - zmniejszenie stężenia albumin w surowicy krwi; - zapalenie naczyń krwionośnych, często z wysypką skórną (alergiczne zapalenie naczyń krwionośnych), nadmierna pigmentacja skóry, powolne gojenie się ran, zwiększenie liczby guzków reumatoidalnych; - reakcje przypominające oparzenia słoneczne spowodowane zwiększoną wrażliwością skóry na światło słoneczne; - owrzodzenie i zapalenie pęcherza moczowego, zaburzenia w oddawaniu moczu; - uszkodzenie wątroby; - zaburzenia czynności nerek; - ból stawów lub mięśni, rodzaj choroby kości, powodujący zmniejszenie zawartości związków mineralnych w kościach (osteoporoza); - zapalenie i owrzodzenie pochwy; - dreszcze. Rzadko (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1 000 osób): - uogólniony stan zapalny prowadzący do zgonu (sepsa), półpasiec; - zaburzenia krwi charakteryzujące się występowaniem bardzo dużych krwinek czerwonych (niedokrwistość megaloblastyczna); - wahania nastroju; - ograniczenie możliwości poruszania się (także ograniczone wyłącznie do lewej lub prawej strony ciała); - ciężkie zaburzenia widzenia; - nagromadzenie płynu w worku otaczającym serce. Może doprowadzić do tamponady serca będącej stanem zagrażającym życiu, podczas której serce nie może prawidłowo pompować krwi z powodu zewnętrznego ucisku. Konieczna może być interwencja medyczna w celu usunięcia płynu i ucisku; - niskie ciśnienie krwi, obecność zakrzepów krwi; - zatrzymanie oddychania lub ciężkie osłabienie mięśni oddechowych, duszność, zapalenie tylnej ściany gardła, astma; - zapalenie trzustki, zapalenie dziąseł; - zapalenie wątroby (ostre zapalenie wątroby); - reakcje skórne (trądzik, odbarwienie skóry, pokrzywka, rumień wielopostaciowy, pieczenie skóry w obrębie zmian łuszczycowych, owrzodzenie skóry, czerwone lub fioletowe plamki powstałe w wyniku krwawienia z naczyń krwionośnych), oddzielenie się płytki paznokciowej, ciemne plamy na paznokciach; - złamanie kości przeciążeniowe; - zmniejszenie lub brak wytwarzania moczu, nieprawidłowe stężenie elektrolitów we krwi; - zaburzenia miesiączkowania, impotencja. Bardzo rzadko (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 000 osób): - niedobór odporności (hipogammaglobulinemia), zwiększona podatność na zakażenie; - zaburzenia limfoproliferacyjne (nadprodukcja krwinek białych); - bezsenność; - obrzęk mózgu, zaburzenia mowy (dyzartria), podrażnienie, senność i zmęczenie (letarg), przemijające zaburzenia sprawności intelektualnej (“mgła umysłowa”), nietypowe odczucia w obrębie głowy, osłabienie mięśni, uczucie mrowienia i drętwienia, mniejsza wrażliwość na bodźce, niż zwykle, zmiana odczuwania smaku (metaliczny posmak); - zaczerwienienie i podrażnienie cienkiej błony osłaniającej oko (zapalenie spojówek), zaburzenia widzenia, uszkodzenie siatkówki oka; - zapalenie naczyń krwionośnych, krwiste wymioty; - reaktywacja przewlekłego zapalenia wątroby, niewydolność wątroby; - powiększenie okrężnicy, połączone z zapaleniem/zakażeniem; - zakażenie wokół paznokcia, głębokie zakażenie mieszków włosowych (czyraki), siniaki, trądzik; - obecność białka lub krwi w moczu, bolesne oddawanie moczu, zapalenie pęcherza moczowego; - mała liczba plemników, powiększenie piersi u mężczyzn, krwawienie z pochwy, utrata popędu płciowego; - gorączka. Zgłaszano również następujące działania niepożądane, jednakże częstość ich występowania jest nieznana: Posocznica prowadząca do śmierci, nieprawidłowo mała liczba krwinek, krwawienie z płuc*, uszkodzenia kości szczęki (w wyniku nadprodukcji krwinek białych), choroba mózgu, patologiczne zmiany w istocie białej mózgu (leukoencefalopatia), zapalenie pęcherzyków płucnych, osłabienie fizyczne, zwiększone ryzyko toksycznych reakcji podczas radioterapii, zaczerwienienie i łuszczenie skóry, obrzęk. Łuszczące się, czerwone zmiany łuszczycowe mogą nasilać się podczas jednoczesnej ekspozycji na światło ultrafioletowe, takie jak światło słoneczne i na metotreksat. Podczas leczenia metotreksatem mogą wystąpić ponownie choroby skóry, spowodowane napromienianiem (popromienne zapalenie skóry) lub oparzeniem słonecznym. *(zgłaszane podczas stosowania metotreksatu u pacjentów z zasadniczą chorobą reumatologiczną) Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: 22 49 21 301, fax: 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać lek Trexan Neo? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci, najlepiej w zamkniętej szafce. Przypadkowe spożycie przez dziecko może prowadzić do zgonu. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze lub kartoniku zewnętrznym. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania leku. Blistry należy przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Należy przestrzegać odpowiednich procedur dotyczących bezpiecznego obchodzenia się ze środkami cytotoksycznymi. Każda osoba mająca styczność z metotreksatem powinna umyć ręce przed i po podaniu dawki. Podczas kontaktu z tabletkami metotreksatu należy używać jednorazowych rękawiczek. Kobiety w ciąży, planujące zajście w ciążę lub karmiące piersią nie powinny mieć kontaktu z metotreksatem. Wszelkie niewykorzystane resztki leku lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami dotyczącymi środków cytotoksycznych. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których już się nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Trexan Neo - Substancją czynną leku jest metotreksat. Każda tabletka zawiera 2,5 mg lub 10 mg metotreksatu (w postaci metotreksatu disodowego). - Pozostałe składniki to: laktoza jednowodna, celuloza mikrokrystaliczna i magnezu stearynian. Jak wygląda lek Trexan Neo i co zawiera opakowanie Trexan Neo, 2,5 mg, tabletki: żółte, okrągłe, niepowlekane, płaskie tabletki z linią podziału i oznakowaniem „ORN 57” wytłoczonym po jednej stronie, o średnicy 6 mm. Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej przełamanie w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki. Trexan Neo, 10 mg, tabletki: żółte, w kształcie kapsułki, niepowlekane, wypukłe tabletki z oznakowaniem „ORN 59” wytłoczonym po jednej stronie i linią podziału po drugiej stronie, o długości 14,0 mm i szerokości 6,0 mm. Tabletkę można podzielić na równe dawki. Wielkości opakowań: Blistry z PVC/Aluminium 2,5 mg: 4, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 40, 48, 50, 60, 100 i 120 tabletek. 10 mg: 4, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 40, 48, 50, 60, 100 i 120 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finlandia Wytwórca Orion Corporation Orion Pharma Tengströminkatu 8 FI-20360 Turku Finlandia Orion Corporation Orion Pharma Joensuunkatu 7 FI-24100 Salo Finlandia Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego i w Zjednoczonym Królestwie (Irlandii Północnej) pod następującymi nazwami: Dania, Estonia, Finlandia, Litwa: Trexan Francja: Imenor Hiszpania: Metotrexato Semanal Orion Pharma Irlandia, Norwegia, Węgry, Zjednoczone Królestwo: Methotrexate Orion Islandia, Szwecja: Methotrexate Orion Pharma Republika Czeska, Polska, Słowacja: Trexan Neo W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji dotyczących tego leku należy zwrócić się do miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego: Orion Pharma Poland Sp. z o. o. kontakt@orionpharma.info.pl Data ostatniej aktualizacji ulotki: 05/2025 ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Trexan Neo, 2,5 mg, tabletki Trexan Neo, 10 mg, tabletki ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Trexan Neo, 2,5 mg, tabletki: Każda tabletka zawiera 2,5 mg metotreksatu (Methotrexatum) w postaci metotreksatu disodowego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 77,8 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Trexan Neo, 10 mg, tabletki: Każda tabletka zawiera 10 mg metotreksatu (Methotrexatum) w postaci metotreksatu disodowego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 311,2 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Trexan Neo, 2,5 mg, tabletki: Żółta, okrągła, niepowlekana, płaska tabletka z linią podziału i oznakowaniem „ORN 57” wytłoczonym po jednej stronie, o średnicy 6 mm. Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej przełamanie w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki. Trexan Neo, 10 mg, tabletki: Żółta, w kształcie kapsułki, niepowlekana, wypukła tabletka z oznakowaniem „ORN 59” wytłoczonym po jednej stronie i linią podziału po drugiej stronie, o długości 14 mm i szerokości 6 mm. Tabletkę można podzielić na równe dawki. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania - Działanie przeciwreumatyczne: czynna postać reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych. - Działanie przeciwłuszczycowe: ciężka, oporna na leczenie i zaburzająca funkcjonowanie łuszczyca, która nie reaguje odpowiednio na inne rodzaje leczenia, takie jak fototerapia, PUVA i retinoidy, a także ciężkie łuszczycowe zapalenie stawów u dorosłych. - Działanie cytostatyczne: leczenie podtrzymujące ostrej białaczki limfoblastycznej (ang. Acute Lymphoblastic Leukemia, ALL) u dorosłych, młodzieży oraz dzieci w wieku 3 lat i powyżej). #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Metotreksat powinni przepisywać wyłącznie lekarze, którzy mają doświadczenie w jego stosowaniu i pełną świadomość ryzyka związanego z leczeniem metotreksatem. Ważne ostrzeżenie dotyczące dawkowania produktu leczniczego Trexan Neo (metotreksat): W leczeniu chorób reumatycznych, łuszczycy lub ciężkiego łuszczycowego zapalenia stawów produkt leczniczy Trexan Neo (metotreksat) należy przyjmować tylko raz na tydzień. Błędy dawkowania podczas stosowania produktu leczniczego Trexan Neo (metotreksat) mogą spowodować wystąpienie ciężkich działań niepożądanych, w tym zgonu. Należy bardzo uważnie zapoznać się z treścią tego punktu Charakterystyki Produktu Leczniczego. Lekarz przepisujący produkt powinien upewnić się, że pacjent lub jego opiekun będzie w stanie przestrzegać schematu dawkowania raz na tydzień. Należy wyraźnie poinformować pacjenta, że w leczeniu chorób reumatycznych, łuszczycy lub ciężkiego łuszczycowego zapalenia stawów metotreksat podawany jest tylko raz na tydzień. Lekarz przepisujący lek powinien określić na recepcie dzień jego przyjmowania. U pacjentów, u których występuje utrata płynów do trzeciej przestrzeni (wodobrzusze, wysięk opłucnowy), eliminacja metotreksatu jest zmniejszona. W przypadku tych pacjentów konieczna jest uważna obserwacja w celu wykrycia objawów toksyczności oraz zmniejszenie dawki lub w niektórych przypadkach przerwanie podawania metotreksatu (patrz punkty 5.2 i 4.4). Reumatoidalne zapalenie stawów Standardowa dawka to 7,5 do 15 mg przyjmowanych raz w tygodniu. Dawkę można stopniowo dostosowywać w celu osiągnięcia optymalnej odpowiedzi na leczenie, jednak nie należy przekraczać całkowitej dawki 25 mg na tydzień. Dawki większe niż 20 mg na tydzień mogą wiązać się ze znacznym zwiększeniem toksyczności, zwłaszcza z zahamowaniem czynności szpiku kostnego. Następnie należy ją zmniejszać do najniższej skutecznej, zazwyczaj osiąganej w ciągu 6 tygodni. Łuszczyca Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się podanie pacjentowi dawki próbnej 2,5 do 5,0 mg w celu wykluczenia niespodziewanego działania toksycznego. Jeżeli po upływie tygodnia wyniki odpowiednich badań laboratoryjnych będą w normie, można rozpocząć leczenie. Standardowa dawka to 7,5 do 15 mg przyjmowanych raz w tygodniu. W razie konieczności można zwiększyć całkowitą dawkę tygodniową do 25 mg. Dawki większe niż 20 mg na tydzień mogą wiązać się ze znacznym zwiększeniem toksyczności, zwłaszcza z zahamowaniem czynności szpiku kostnego. Następnie należy ją zmniejszyć do najniższej skutecznej, zgodnie z odpowiedzią na leczenie, co następuje w większości przypadków w okresie od 4 do 8 tygodni. Pacjenta należy poinformować o wszystkich zagrożeniach związanych z terapią, a lekarz powinien zwrócić szczególną uwagę na wystąpienie objawów toksyczności wobec wątroby, przeprowadzając próby czynnościowe wątroby przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem, a następnie powtarzając je w trakcie trwania terapii, jak opisano w punkcie 4.4, w części „Zalecane badania i środki ostrożności”. Celem leczenia powinno być zmniejszenie dawki produktu leczniczego do jak najniższego poziomu, przy zachowaniu możliwie długich przerw w stosowaniu leku. Stosowanie metotreksatu umożliwia powrót do konwencjonalnej terapii miejscowej, do czego należy zachęcać. Działanie cytostatyczne Dawkowanie w ostrej białaczce limfoblastycznej Małe dawki metotreksatu stosowane są w leczeniu podtrzymującym ALL u dzieci w wieku 3 lat i powyżej, młodzieży i dorosłych w ramach złożonych protokołów w połączeniu z innymi lekami cytostatycznymi. Leczenie powinno być zgodne z zatwierdzonymi protokołami terapeutycznymi. Pojedyncza dawka mieści się w zakresie 20-40 mg/m2 powierzchni ciała (pc.) i zazwyczaj podawana jest raz w tygodniu. Jeśli metotreksat jest podawany w schemacie z lekami w chemioterapii, dawka powinna uwzględniać toksyczność pozostałych leków stosowanych w schemacie. Dawki większe należy podawać pozajelitowo. Dzieci i młodzież Należy zachować ostrożność podczas stosowania metotreksatu u dzieci i młodzieży. Leczenie powinno być zgodne z aktualnymi protokołami terapeutycznymi u dzieci. Dawki są zwykle wyliczane na podstawie powierzchni ciała pacjenta, a leczenie podtrzymujące jest leczeniem długotrwałym. Nie zaleca się stosowania u dzieci w wieku poniżej 3 lat, ze względu na brak wystarczających danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego w tej populacji (patrz punkt 4.4). Szczególne populacje pacjentów Stosowanie produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku Należy zachować wyjątkową ostrożność stosując metotreksat u pacjentów w podeszłym wieku i rozważyć zmniejszenie dawki ze względu na obniżoną czynność wątroby oraz nerek, jak również mniejsze zapasy kwasu foliowego związane z wiekiem. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Należy zachować ostrożność stosując metotreksat u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dawkę należy dostosować w następujący sposób: Zalecenia dotyczące dawkowania Klirens kreatyniny (ml/min) Dawka ≥ 60 100% 30–59 50% < 30 Nie należy stosować metotreksatu Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Należy zachować szczególną ostrożność bądź wykluczyć stosowanie metotreksatu u pacjentów z istotną chorobą wątroby, obecną lub w wywiadzie, zwłaszcza spowodowaną spożyciem alkoholu. Stosowanie metotreksatu jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.4). Stosowanie produktu leczniczego u pacjentów, u których występuje utrata płynów do trzeciej przestrzeni (wodobrzusze, wysięk opłucnowy) W przypadku pacjentów, u których występuje utrata płynów do trzeciej przestrzeni, okres półtrwania metotreksatu może być wydłużony czterokrotnie, zatem konieczne może być zmniejszenie dawki, a u niektórych pacjentów przerwanie leczenia za pomocą metotreksatu (patrz punkty 5.2 i 4.4). Informacja specjalna W przypadku zmiany drogi podania produktu leczniczego z doustnej na pozajelitową, może być konieczne zmniejszenie dawki ze względu na różną biodostępność metotreksatu po podaniu doustnym. Można rozważyć suplementację kwasu foliowego lub folinowego, zgodnie z obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi terapii. #### 4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na metotreksat lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w punkcie 6.1 - Istotne zaburzenia czynności wątroby - Choroba alkoholowa - Istotne zaburzenia czynności nerek - Istniejące schorzenia krwi, takie jak hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, małopłytkowość lub istotna niedokrwistość - Ciężkie ostre lub przewlekłe zakażenia bądź zespół niedoboru odporności - Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej oraz stwierdzona czynna choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy - Karmienie piersią (patrz punkt 4.6) - Nie należy stosować żywych szczepionek podczas leczenia metotreksatem. Dodatkowo we wskazaniach nieonkologicznych - Ciąża (patrz punkt 4.6). #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Dawkowanie w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, łuszczycy i łuszczycowego zapalenia stawów: Należy wyraźnie poinformować pacjenta, że w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, łuszczycy i łuszczycowego zapalenia stawów produkt leczniczy stosuje się wyłącznie raz na tydzień. Lekarz przepisujący produkt leczniczy powinien określić dzień przyjęcia na recepcie. Lekarz przepisujący ten produkt leczniczy powinien się upewnić, że pacjent rozumie, że metotreksat należy przyjmować tylko raz na tydzień. Pacjenta należy pouczyć, że bardzo ważne jest przestrzeganie zalecenia przyjmowania produktu leczniczego raz na tydzień. Ostrzeżenia Metotreksat musi być podawany jedynie pod nadzorem lekarza specjalisty doświadczonego w prowadzeniu chemioterapii z wykorzystaniem antymetabolitów. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (ang. Disease-Modifying Antirheumatic Drug, DMARD np. leflunomid) o działaniu hepatotoksycznym lub hematotoksycznym. Ze względu na możliwe śmiertelne lub ciężkie reakcje toksyczne lekarz powinien szczegółowo poinformować pacjenta o zagrożeniach związanych z przyjmowaniem produktu leczniczego oraz prowadzić stałą obserwację pacjenta. W trakcie leczenia należy odpowiednio monitorować pacjentów tak, aby możliwe było wykrycie potencjalnych skutków toksycznych lub działań niepożądanych i ich ocena z minimalnym opóźnieniem. Ścisłe monitorowanie pacjentów jest szczególnie wskazane po wcześniejszej radioterapii (zwłaszcza narządów miednicy), w przypadku stwierdzenia zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (np. po wcześniejszej radio- lub chemioterapii) albo pogorszenia ogólnego stanu zdrowia, a także u osób w zaawansowanym wieku i u bardzo małych dzieci. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich lub nawet śmiertelnych działań toksycznych lekarz prowadzący powinien szczegółowo poinformować pacjentów o ryzyku związanym z leczeniem (włącznie z określeniem wczesnych przedmiotowych i podmiotowych objawów toksyczności) i zalecanych środkach ostrożności. Należy poinformować pacjentów o konieczności niezwłocznego powiadomienia lekarza w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów przedawkowania oraz o konieczności monitorowania objawów przedawkowania (w tym wykonywania badań laboratoryjnych w regularnych odstępach). Dawki większe niż 20 mg na tydzień mogą wiązać się ze znaczącym zwiększeniem toksyczności, a zwłaszcza z zahamowaniem czynności szpiku kostnego. Ze względu na wydłużenie czasu wydalania metotreksatu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia tych pacjentów i stosować u nich metotreksat wyłącznie w małych dawkach (patrz punkt 4.2). Metotreksat należy stosować z największą ostrożnością, o ile w ogóle, u pacjentów z ciężką chorobą wątroby, zwłaszcza gdy choroba jest lub była - związana z zażywaniem alkoholu (patrz punkty 4.2 i 4.3). Wpływ na płodność i reprodukcję Płodność Zgłaszano, że metotreksat powoduje u ludzi zaburzenia płodności, oligospermię, zaburzenia cyklu miesiączkowego i brak miesiączkowania podczas leczenia i przez krótki czas po jego zakończeniu, wpływając w okresie podawania na spermatogenezę i oogenezę – wydaje się, że objawy te ustępują po zakończeniu leczenia. Działanie teratogenne - ryzyko zaburzeń rozrodczości U ludzi metotreksat działa toksycznie na zarodek, powoduje poronienie i występowanie wad wrodzonych płodu. Dlatego, należy poinformować kobiety w wieku rozrodczym o możliwym ryzyku, związanym z wpływem produktu leczniczego na rozród, utraty ciąży i wad wrodzonych (patrz punkt 4.6). Przed zastosowaniem metotreksatu we wskazaniach nieonkologicznych należy potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży. Jeśli kobieta jest dojrzała płciowo, w czasie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu powinna bezwzględnie stosować skuteczną antykoncepcję. Porady dotyczące antykoncepcji u mężczyzn - patrz punkt 4.6. Zalecane badania i środki ostrożności Przed rozpoczęciem leczenia lub ponownym włączeniem metotreksatu po przerwie w leczeniu Należy wykonać pełną morfologię krwi wraz z rozmazem i oznaczeniem liczby płytek krwi, badanie aktywności enzymów wątrobowych, stężenia bilirubiny, albuminy w surowicy, zdjęcie RTG klatki piersiowej i badania czynności nerek. Jeżeli istnieją wskazania kliniczne, należy wykluczyć gruźlicę i wirusowe zapalenie wątroby typu B i C. Podczas leczenia Poniższe badania należy wykonywać co tydzień przez pierwsze dwa tygodnie, następnie co dwa tygodnie przez kolejny miesiąc; potem, w zależności od liczby leukocytów i stabilności stanu pacjenta, co najmniej raz w miesiącu przez następnych sześć miesięcy, a następnie przynajmniej co trzy miesiące. Częstsze badania kontrolne należy także rozważyć podczas zwiększania dawki. Szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku badania kontrolne należy wykonywać w krótszych odstępach czasu, w celu wykrycia wczesnych objawów toksyczności (patrz punkt 4.2). - Badanie jamy ustnej i gardła w celu wykluczenia zmian na błonach śluzowych. - Pełna morfologia krwi wraz z rozmazem i oznaczeniem liczby płytek krwi. Nawet dawki metotreksatu uważane za bezpieczne mogą nagle wywołać zahamowanie hematopoezy. W razie znacznego zmniejszenia liczby białych krwinek lub płytek krwi należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego i włączyć odpowiednie leczenie wspomagające. Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania wszystkich objawów i dolegliwości sugerujących możliwość zakażenia. U pacjentów jednocześnie przyjmujących produkty lecznicze o działaniu hematotoksycznym (np. leflunomid) należy ściśle kontrolować morfologię krwi i liczbę płytek krwi. - Badania czynności wątroby - należy zwrócić szczególną uwagę na wystąpienie objawów sugerujących hepatotoksyczność. Należy unikać rozpoczęcia leczenia lub przerwać leczenie, jeśli stwierdzono stałe lub znaczne nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby, w innych nieinwazyjnych badaniach stopnia zwłóknienia wątroby lub w biopsji wątroby. U 13-20% pacjentów opisywano przejściowe zwiększenie aktywności aminotransferaz do poziomu dwu lub trzykrotnie przekraczającego górną granicę normy. Stałe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i (lub) zmniejszenie stężenia albumin w surowicy krwi może wskazywać na ciężką hepatotoksyczność. Jeśli utrzymuje się wysoka aktywność enzymów wątrobowych w surowicy, należy rozważyć zmniejszenie dawki metotreksatu lub przerwanie leczenia. Zmiany histologiczne, zwłóknienie i rzadziej marskość wątroby mogą nie być poprzedzone nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych czynności wątroby. Istnieją przypadki marskości wątroby, w których aktywność transaminazy jest prawidłowa. Dlatego, oprócz badań laboratoryjnych czynności wątroby należy rozważyć nieinwazyjne metody diagnostyczne w celu monitorowania stanu wątroby. Biopsję wątroby należy rozpatrywać indywidualnie u każdego pacjenta, mając na uwadze choroby współistniejące, wywiad chorobowy i ryzyko związane z wykonaniem biopsji. Czynniki ryzyka toksycznego działania na wątrobę obejmują wcześniejsze nadmierne spożywanie alkoholu, utrzymujące się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, choroba wątroby w wywiadzie, obciążenia rodzinne w kierunku dziedzicznych zaburzeń wątroby, cukrzyca, otyłość, wcześniejsza ekspozycja na leki lub substancje chemiczne o toksycznym działaniu na wątrobę oraz długotrwałe leczenie metotreksatem. W trakcie leczenia metotreksatem nie należy stosować innych produktów leczniczych o działaniu hepatotoksycznym, jeżeli nie jest to bezwzględnie wskazane. Należy unikać spożywania alkoholu (patrz punkty 4.3 i 4.5). U pacjentów przyjmujących równocześnie inne produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym należy ściślej kontrolować aktywność enzymów wątrobowych. Najwyższą ostrożność należy zachować u pacjentów z cukrzycą insulinozależną, ponieważ w trakcie leczenia metotreksatem w pojedynczych przypadkach wystąpiło zwłóknienie wątroby, bez okresowego żadnego zwiększenia aktywności transaminaz. - Należy monitorować czynność nerek, wykonując badania czynności nerek i badanie ogólne moczu. Jeśli stężenie kreatyniny w surowicy jest zwiększone, należy zmniejszyć dawkę metotreksatu. Jeśli klirens kreatyniny jest mniejszy niż 30 ml/min, nie należy stosować metotreksatu (patrz punkty 4.2 i 4.3). Nie należy rozpoczynać leczenia metotreksatem w umiarkowanie dużych i dużych dawkach w przypadku, gdy wartość pH moczu jest mniejsza niż 7,0. Co najmniej przez pierwsze 24 godziny po rozpoczęciu podawania metotreksatu należy sprawdzić zasadowość moczu, kontrolując wielokrotnie wartość pH (wartość wynosząca co najmniej 6,8). - Ocena układu oddechowego. Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia występowania objawów zaburzeń czynności płuc i w razie potrzeby wykonać badania czynności płuc. Objawy ze strony układu oddechowego (a zwłaszcza suchy, nieproduktywny kaszel) lub nieswoiste zapalenie płuc występujące w trakcie leczenia metotreksatem mogą być oznaką potencjalnie niebezpiecznego uszkodzenia i wymagać zaprzestania leczenia oraz starannego monitorowania. Chociaż obraz kliniczny jest zróżnicowany, u pacjentów z chorobami płuc wywołanymi przez metotreksat, zazwyczaj występuje gorączka, kaszel, duszność lub hipoksemia. Należy wykonać RTG klatki piersiowej, w celu wykluczenia zakażenia. Może wystąpić ostre lub przewlekłe śródmiąższowe zapalenie płuc, często połączone z eozynofilią, zgłaszane były wypadki zgonów. Należy poinformować pacjentów o ryzyku zapalenia płuc i pouczyć o konieczności skontaktowania się z lekarzem natychmiast po wystąpieniu uporczywego kaszlu lub utrzymującej się duszności. Dodatkowo, zgłaszano przypadki krwawienia w obrębie pęcherzyków płucnych podczas stosowania metotreksatu w leczeniu chorób reumatologicznych i w powiązanych wskazaniach. To zdarzenie może być również związane z zapaleniem naczyń krwionośnych oraz innymi współistniejącymi chorobami. Jeśli podejrzewa się krwawienie pęcherzykowe, należy rozważyć niezwłoczne przeprowadzenie badań diagnostycznych w celu potwierdzenia rozpoznania. U pacjentów z objawami ze strony układu oddechowego należy przerwać leczenie metotreksatem i wykonać gruntowne badania (w tym RTG klatki piersiowej), aby wykluczyć zakażenie i zmiany nowotworowe. W razie podejrzenia, że choroba płuc jest spowodowana przez metotreksat, należy rozpocząć stosowanie kortykosteroidów i nie wolno ponownie rozpoczynać leczenia metotreksatem. Objawy ze strony układu oddechowego wymagają szybkiej diagnostyki i przerwania leczenia metotreksatem. Choroby płuc wywołane przez metotreksat, takie jak zapalenie płuc, mogą pojawić się nagle w dowolnym momencie w trakcie leczenia, nie zawsze są całkowicie odwracalne i obserwowano ich występowanie w przypadku przyjmowania wszystkich dawek (w tym także małych dawek wynoszących 7,5 mg na tydzień). Podczas leczenia metotreksatem mogą wystąpić zakażenia oportunistyczne, w tym zapalenie płuc, wywołane zakażeniem Pneumocystis jiroveci, które może prowadzić do zgonu. U pacjentów z zaburzeniami oddechowymi, należy wziąć pod uwagę możliwość zakażenia Pneumocystis jiroveci. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności płuc. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku nieaktywnych, przewlekłych zakażeń (np. półpasiec, gruźlica, wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C), ze względu na możliwość uaktywnienia się choroby. Zaburzenie czynności nerek i pacjenci z czynnikami ryzyka zaburzenia czynności nerek Metotreksat jest usuwany głównie przez nerki, dlatego u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek można oczekiwać zwiększenia stężenia produktu leczniczego w surowicy i możliwości wystąpienia ciężkich działań niepożądanych. Jeśli istnieje możliwość zaburzenia czynności nerek (np. u pacjentów w podeszłym wieku) konieczne jest monitorowanie w krótszych odstępach czasu. Jest to szczególnie istotne w przypadku jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych, wpływających na wydalanie metotreksatu, powodujących uszkodzenie nerek (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne) lub potencjalnie prowadzących do zaburzeń hematopoezy (patrz punkt 4.5). Jeśli występują czynniki ryzyka, takie, jak zaburzenia czynności nerek, w tym łagodne zaburzenie czynności nerek, nie zaleca się jednoczesnego stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Również odwodnienie może zwiększać działanie toksyczne metotreksatu (patrz: monitorowanie czynności nerek). Układ odpornościowy Ze względu na działanie na układ odpornościowy metotreksat może osłabiać odpowiedź na szczepienie i zaburzać wyniki badań immunologicznych. Podczas leczenia metotreksatem nie wolno podawać żywych szczepionek. Chłoniaki złośliwe U pacjentów otrzymujących małe dawki metotreksatu mogą ujawniać się chłoniaki złośliwe. W takim przypadku leczenie należy przerwać. Jeżeli chłoniak nie wykazuje cech samoistnej regresji, konieczne jest wdrożenie leczenia lekami cytotoksycznymi. Wysięk opłucnowy lub wodobrzusze U pacjentów z wysiękiem opłucnowym i wodobrzuszem należy dokonać drenażu przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem (patrz punkt 4.2). Stany prowadzące do odwodnienia, takie, jak wymioty, biegunka lub zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Stany prowadzące do odwodnienia, takie jak wymioty, biegunka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, mogą zwiększać stężenie metotreksatu i w konsekwencji nasilić jego toksyczność. W takich przypadkach należy przerwać leczenie metotreksatem do czasu ustąpienia objawów. Ważne jest, aby zidentyfikować pacjentów, u których stężenie metotreksatu mogło zwiększyć się w ciągu 48 godzin od podania, w przeciwnym razie jego toksyczne działanie może być nieodwracalne. Biegunka i wrzodziejące zapalenie jamy ustnej mogą być objawami toksycznego działania metotreksatu i wymagają przerwania leczenia. W przeciwnym razie może wystąpić krwotoczne zapalenie jelita i zgon z powodu perforacji jelita. Leczenie należy przerwać, jeśli wystąpią krwawe wymioty, czarne zabarwienie stolca lub krew w stolcu. Suplementacja kwasu foliowego Jeśli wystąpią objawy ostrej toksyczności metotreksatu, konieczne może być podanie pacjentowi kwasu foliowego. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub łuszczycą suplementacja kwasu foliowego lub folinowego może ograniczyć toksyczne działania metotreksatu, takie jak objawy żołądkowo-jelitowe, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, łysienie i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Przed rozpoczęciem suplementacji kwasu foliowego zaleca się sprawdzenie stężenia witaminy B12, zwłaszcza u dorosłych w wieku powyżej 50 lat, ponieważ przyjmowanie kwasu foliowego może maskować niedobór witaminy B12. Preparaty witaminowe Preparaty witaminowe lub inne leki zawierające kwas foliowy, kwas folinowy lub ich pochodne mogą zmniejszyć skuteczność metotreksatu (patrz punkty 4.2 i 4.5). Nadwrażliwość na światło U niektórych pacjentów stosujących metotreksat zaobserwowano nadwrażliwość na światło, objawiającą się nasiloną reakcją związaną z oparzeniem słonecznym (patrz punkt 4.8). Należy unikać ekspozycji na intensywne światło słoneczne lub promienie UV, chyba że jest to wskazane z medycznego punktu widzenia. Pacjenci powinni stosować odpowiednią ochronę przeciwsłoneczną, aby chronić siebie przed intensywnym światłem słonecznym. Podczas leczenia metotreksatem może wystąpić nawrót zapalenia skóry spowodowanego napromienianiem lub oparzeniem słonecznym (reakcje z przypomnienia). Podczas napromieniania promieniami UV i jednoczesnego podawania metotreksatu zmiany łuszczycowe mogą nasilić się. Toksyczne działanie na skórę Zgłaszano występowanie ciężkich, reakcji skórnych czasami zakończonych zgonem, w tym toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (zespół Lyella) lub zespołu Stevensa-Johnsona po podaniu metotreksatu w dawce pojedynczej lub w dawkach wielokrotnych. Encefalopatia/leukoencefalopatia Encefalopatię/leukoencefalopatię zgłaszano u pacjentów onkologicznych otrzymujących leczenie metotreksatem i nie można wykluczać ich występowania w przypadku leczenia metotreksatem we wskazaniach innych niż onkologiczne. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) Przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. Progressive Multifocal Leukoencephalopathy, PML) odnotowano u pacjentów przyjmujących metotreksat, głównie w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia może być śmiertelna i należy ją brać pod uwagę w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją z nowym początkiem lub nasileniem objawów neurologicznych. Tabletki te zawierają laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym Ze względu na potencjalnie toksyczny wpływ na wątrobę, w trakcie terapii metotreksatem nie należy stosować innych produktów leczniczych o działaniu hepatotoksycznym. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy starannie monitorować pacjentów, w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych działania hepatotoksycznego, w tym ściśle kontrolować aktywność enzymów wątrobowych. Należy też powstrzymać się od spożycia alkoholu bądź znacząco je ograniczyć (patrz punkt 4.4). Do produktów o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym należą np. retinoidy (np. acytretyna, etretynat), azatiopryna i leflunomid. Produkty lecznicze o działaniu hematotoksycznym W trakcie terapii metotreksatem nie należy stosować innych produktów leczniczych o działaniu hematotoksycznym. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy starannie monitorować pacjentów, w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych działania hematotoksycznego, w tym ściśle kontrolować parametry morfologii krwi i liczbę płytek krwi (patrz punkt 4.4). Stosowanie dodatkowo produktów leczniczych o toksycznym działaniu na układ krwiotwórczy zwiększa prawdopodobieństwo ciężkich działań hematotoksycznych metotreksatu. Jednoczesne podawanie metamizolu i metotreksatu może nasilać hematotoksyczne działanie metotreksatu, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Należy zatem unikać jednoczesnego podawania tych produktów. Jednoczesne stosowanie leflunomidu zwiększa ryzyko pancytopenii. W przypadku (wcześniejszego) stosowania produktów leczniczych, które mogą powodować działania niepożądane dotyczące szpiku kostnego (np. sulfonamidy, trimetoprym/sulfametoksazol, chloramfenikol, pirymetamina), należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia wyraźnych zaburzeń hematopoezy. Zgłaszano, że jednoczesne podawanie antagonistów kwasu foliowego, takich jak trimetoprym/sulfametoksazol, powodowało w rzadkich przypadkach występowanie ostrej pancytopenii megaloblastycznej. Produkty lecznicze wpływające na stężenie kwasu foliowego i produkty witaminowe zawierające kwas foliowy Jednoczesne stosowanie produktów powodujących niedobór kwasu foliowego (np. sulfonamidy, trimetoprim-sulfametoksazol) może zwiększać toksyczność metotreksatu. Zaleca się zatem zachowanie szczególnej ostrożności w przypadku występowania niedoboru kwasu foliowego. Zastosowanie podtlenku azotu wzmacnia wpływ metotreksatu na metabolizm folianów, zwiększając jego toksyczność i powodując np. ciężką nieprzewidywalną mielosupresję oraz zapalenie jamy ustnej oraz w przypadku podawania dooponowego ciężkie, nieprzewidywalne działanie neurotoksyczne. Pomimo że działanie to można osłabić podając folinian wapnia, należy unikać jednoczesnego stosowania podtlenku azotu i metotreksatu. Wprawdzie jednoczesne stosowanie metotreksatu i sulfasalazyny może nasilić działanie metotreksatu i spowodować w ten sposób zwiększenie działań niepożądanych w wyniku hamowania syntezy kwasu foliowego przez sulfasalazynę, ale działania takie notowano jedynie u pojedynczych pacjentów w kilku badaniach. Preparaty witaminowe lub inne produkty zawierające kwas foliowy, folinowy lub ich pochodne mogą zmniejszać skuteczność metotreksatu (patrz punkt 4.4). Cyklosporyna Cyklosporyna może nasilać skuteczność i toksyczność metotreksatu. Istnieje ryzyko nadmiernej immunosupresji oraz ryzyko limfoproliferacji w przypadku jednoczesnego zastosowania tego leku. Interakcje farmakokinetyczne Interakcje, które mogą prowadzić do zwiększenia stężenia metotreksatu Należy regularnie kontrolowanie pacjentów, zwłaszcza podczas jednoczesnego stosowania dużych dawek metotreksatu z produktami leczniczymi, które zmniejszają wiązanie z białkami osocza, zmniejszają wydalanie metotreksatu lub powodują uszkodzenie nerek. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy rozważyć dostosowanie dawki metotreksatu. Przydatne może być monitorowanie stężenia metotreksatu w surowicy krwi. Probenecyd, słabe kwasy organiczne, takie jak pętlowe leki moczopędne, a także pirazole (fenylbutazon) również mogą zmniejszyć wydalanie metotreksatu, zatem mogą wystąpić większe stężenia w surowicy, zwiększające toksyczność hematologiczną. Metotreksat wiąże się z białkami osocza. Niektóre leki, takie, jak doustne leki hipoglikemizujące, tiazydowe leki moczopędne, sulfonamidy, fenytoina, barbiturany, leki uspokajające, doustne leki antykoncepcyjne, pochodne amidopiryny, doksorubicyna, kwas p-aminobenzoesowy, niektóre antybiotyki, jak penicyliny (np. amoksycylina), tetracykliny, chloramfenikol, zmniejszają jego wiązanie z białkami osocza, co może prowadzić do nasilenia działania toksycznego podczas jednoczesnego stosowania. Istnieje również prawdopodobieństwo wystąpienia zwiększonej toksyczności w przypadku małych dawek metotreksatu, stosowanych w skojarzeniu z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) lub salicylanami. NLPZ mogą powodować uszkodzenie nerek. Zgłaszano, że jednoczesne podawanie lewetyracetamu i metotreksatu zmniejsza klirens metotreksatu, powodując zwiększenie stężenia metotreksatu we krwi i przedłużenie ekspozycji do poziomu potencjalnie toksycznego. U pacjentów otrzymujących jednocześnie te leki należy starannie monitorować stężenie metotreksatu i lewetyracetamu. Jednoczesne stosowanie inhibitorów pompy protonowej, takich jak omeprazol lub pantoprazol, może prowadzić do interakcji. Jednoczesne stosowanie metotreksatu oraz omeprazolu skutkowało opóźnieniem w eliminacji metotreksatu. W jednym przypadku zgłoszono, że stosowanie metotreksatu w skojarzeniu z pantoprazolem zahamowało eliminację nerkową metabolitu, 7-hydroksymetotreksatu, co wywołało ból oraz drżenie mięśni. Penicyliny (np. amoksycylina), glikopeptydy, sulfonamidy, cyprofloksacyna oraz cefalotyna mogą, w odosobnionych przypadkach, zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu, co może skutkować zwiększeniem stężenia metotreksatu w surowicy krwi oraz jednoczesnym wpływem toksycznym na układ krwiotwórczy i pokarmowy. Podanie prokarbazyny podczas leczenia metotreksatem w dużych dawkach powoduje zwiększenie ryzyka zaburzenia czynności nerek. Również w przypadku stosowania w skojarzeniu z innymi cytostatycznymi produktami leczniczymi należy wziąć pod uwagę możliwość wydłużenia klirensu metotreksatu. Interakcje, które mogą prowadzić do zmniejszenia stężenia metotreksatu Jednoczesne stosowanie leków przeciwdrgawkowych, indukujących enzymy (karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, prymidon) może zmniejszać ekspozycję na metotreksat i zmniejszać jego skuteczność. W przypadku leczenia skojarzonego należy rozważyć dostosowanie dawki metotreksatu. Przydatne może być monitorowanie stężenia metotreksatu w surowicy krwi. Cholestyramina może zwiększyć pozanerkową eliminację metotreksatu, zakłócając krążenie wątrobowo-jelitowe. Jeśli nie można uniknąć podawania cholestyraminy, w miarę możliwości należy rozdzielić w czasie podanie dawki cholestyraminy i metotreksatu. Doustne antybiotyki, takie jak tetracykliny, chloramfenikol i niewchłanialne antybiotyki o szerokim spektrum działania, mogą zmniejszać jelitowe wchłanianie metotreksatu lub mogą zaburzać jelitowo-wątrobowe krążenie metotreksatu, ze względu na hamowanie rozwoju fauny jelitowej i metabolizmu metotreksatu przez bakterie. Wpływ metotreksatu na inne produkty lecznicze Metotreksat zwiększa stężenia merkaptopuryny w osoczu. W przypadku skojarzonego leczenia metotreksatem i merkaptopuryną konieczne może być zatem dostosowanie dawki. Należy mieć świadomość zachodzenia interakcji farmakokinetycznych pomiędzy metotreksatem i 5-fluorouracylem (podwyższony t½ 5-fluorouracylu). Jeśli jednoczesne podawanie jest konieczne, pacjenta należy monitorować w kierunku toksyczności 5-fluorouracylu i w razie konieczności rozważyć dostosowanie dawki. Teofilina i kofeina Podczas leczenia metotreksatem należy unikać nadmiernego spożycia napojów zawierających kofeinę lub teofilinę (kawy, napojów gazowanych zawierających kofeinę, czarnej herbaty), ponieważ skuteczność metotreksatu może być zmniejszona na skutek możliwej interakcji metotreksatu i metyloksantyn na poziomie receptorów adenozynowych. Metotreksat może zmniejszać klirens teofiliny; należy monitorować stężenie teofiliny podczas jednoczesnego stosowania z metotreksatem. Ryzyko zakażenia i szczepienia Stosowanie żywych szczepionek u pacjentów otrzymujących chemioterapię może prowadzić do ciężkich, skutkujących zgonem zakażeń (patrz punkt 4.3). Z uwagi na możliwy wpływ na układ odpornościowy, metotreksat może osłabić skuteczność szczepień i powodować fałszywe wyniki badań oceniających odpowiedź immunologiczną (zabiegów immunologicznych rejestrujących reakcję immunologiczną). Podczas leczenia metotreksatem nie należy szczepić pacjenta żywymi szczepionkami (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy zachować ostrożność podczas leczenia skojarzonego metotreksatem i immunomodulującymi produktami leczniczymi, szczególnie w przypadku operacji ortopedycznych, gdy ryzyko zakażenia jest wysokie. Radioterapia Radioterapia stosowana podczas leczenia metotreksatem może zwiększyć ryzyko martwicy tkanek miękkich lub kości (patrz punkt 4.8). #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet Kobietom nie wolno zajść w ciążę w czasie leczenia metotreksatem, więc muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia metotreksatem i co najmniej przez 6 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4). Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, należy przed rozpoczęciem leczenia poinformować ją o ryzyku wad rozwojowych, związanych z metotreksatem i definitywnie potwierdzić, że nie jest ona w ciąży, podejmując odpowiednie działania, np. wykonując test ciążowy. W czasie leczenia należy powtarzać wykonywanie testów ciążowych, jeśli jest to uzasadnione klinicznie (np. po przerwie w stosowaniu antykoncepcji). Pacjentkom w wieku rozrodczym należy doradzić w sprawie zapobiegania i planowania ciąży. Antykoncepcja u mężczyzn Nie wiadomo, czy metotreksat występuje w nasieniu. W badaniach na zwierzętach wykazano, że metotreksat ma działanie genotoksyczne, a więc nie można całkowicie wykluczyć genotoksycznego działania na plemniki. Ograniczone dowody kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych lub poronień po narażeniu ojca na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień). W przypadku większych dawek nie ma wystarczających danych do oszacowania ryzyka wad rozwojowych lub poronienia po narażeniu ojca na lek. W ramach środków ostrożności zalecane jest, aby pacjenci aktywni seksualnie lub ich partnerki stosowali niezawodne metody antykoncepcji w czasie leczenia pacjenta i przez co najmniej 3 miesiące od zakończenia przyjmowania metotreksatu. Mężczyzna nie powinien być dawcą nasienia w czasie przyjmowania metotreksatu i przez 3 miesiące po jego zakończeniu. Ciąża Stosowanie metotreksatu w okresie ciąży jest przeciwwskazane w przypadku wskazań nieonkologicznych (patrz punkt 4.3). Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia metotreksatem lub w ciągu sześciu miesięcy po jego zakończeniu, należy udzielić jej porad medycznych dotyczących ryzyka szkodliwego wpływu leczenia na dziecko i wykonywać badania ultrasonograficzne w celu potwierdzenia prawidłowego rozwoju płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ metotreksatu na reprodukcję, zwłaszcza w pierwszym trymestrze (patrz punkt 5.3). Wykazano, że metotreksat ma działanie teratogenne u ludzi; zgłaszano przypadki śmierci płodu, poronienia i (lub) wad wrodzonych (np. dotyczących twarzoczaszki, układu krążenia, ośrodkowego układu nerwowego lub kończyn). U ludzi metotreksat ma silne działanie teratogenne i narażenie na jego wpływ w czasie ciąży powoduje zwiększenie ryzyka poronień samoistnych, wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu i wad wrodzonych. • Poronienia samoistne notowano u 42,5% kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu ze wskaźnikiem 22,5%, notowanym u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne, niż metotreksat. • Poważne wady wrodzone występowały u 6,6% żywych urodzeń u kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu z około 4% żywych urodzeń u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne, niż metotreksat. Nie ma wystarczających danych dotyczących narażenia w okresie ciąży na metotreksat w dawkach powyżej 30 mg/tydzień, ale przewiduje się większy wskaźnik poronień samoistnych i wad wrodzonych, zwłaszcza w przypadku typowych dawek stosowanych we wskazaniach onkologicznych. Opisywano prawidłowy przebieg ciąży, jeśli podawanie metotreksatu przerwano przed zapłodnieniem. W przypadku stosowania ze wskazań onkologicznych, metotreksatu nie należy podawać w ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze ciąży. W każdym indywidualnym przypadku należy rozważyć korzyści z leczenia wobec potencjalnego ryzyka dla płodu. Jeżeli produkt jest stosowany podczas ciąży lub jeżeli pacjentka zachodzi w ciążę podczas przyjmowania metotreksatu, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Ponieważ metotreksat przenika do mleka kobiecego i może powodować wystąpienie objawów toksyczności u niemowląt karmionych piersią, leczenie w trakcie laktacji jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Należy zatem przerwać karmienie piersią przed rozpoczęciem terapii. Płodność Metotreksat wpływa na spermatogenezę i oogenezę i może zmniejszać płodność. Informowano, że u ludzi metotreksat powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki. Wydaje się, że w większości przypadków objawy te ustępują po przerwaniu leczenia. Przed zastosowaniem we wskazaniach onkologicznych kobietom planującym zajście w ciążę zaleca się w miarę możliwości zgłoszenie się przed rozpoczęciem leczenia na konsultację do poradni genetycznej, a mężczyźni powinni skorzystać z porady dotyczącej możliwości przechowania nasienia pobranego przed rozpoczęciem terapii, ponieważ metotreksat w większych dawkach może mieć działanie genotoksyczne (patrz punkt 4.4). #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W trakcie leczenia metotreksatem mogą wystąpić zaburzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takie jak zmęczenie i zawroty głowy, które mogą wywrzeć niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. #### 4.8 Działania niepożądane Na ogół częstość występowania i nasilenie reakcji niepożądanych zależą od wielkości dawki, częstości dawkowania, sposobu podawania i okresu wywierania przez lek wpływu na organizm. W leczeniu przeciwnowotworowym dominującymi toksycznymi działaniami metotreksatu ograniczającymi wielkość dawki, są supresja szpiku kostnego i zapalenie błon śluzowych. Nasilenie tych działań zależy od dawki, sposobu podawania i czasu stosowania metotreksatu. Zapalenie błon śluzowych pojawia się na ogół około 3 do 7 dni po zastosowaniu metotreksatu, a leukopenia i trombocytopenia kilka dni później. U pacjentów, u których mechanizmy eliminacji nie są zaburzone, supresja szpiku kostnego i zapalenie błon śluzowych ustępują na ogół w ciągu 14 do 28 dni. Do najcięższych działań niepożądanych metotreksatu zalicza się supresję szpiku kostnego, toksyczny wpływ na płuca, hepatotoksyczność, nefrotoksyczność, neurotoksyczność, incydenty zakrzepowo-zatorowe, wstrząs anafilaktyczny i zespół Stevensa-Johnsona. Do najczęściej występujących (bardzo częstych) działań niepożądanych metotreksatu zalicza się zaburzenia żołądka i jelit (np. zapalenie jamy ustnej, niestrawność, ból brzucha, nudności, brak łaknienia) i nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby [np. zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej (AspAT), zwiększenie stężenia bilirubiny i fosfatazy zasadowej]. Do innych często występujących (częstych) działań niepożądanych zalicza się leukopenię, niedokrwistość, trombocytopenię, ból głowy, zmęczenie, senność, zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych lub zapalenie płuc często z towarzyszącą eozynofilią, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, biegunkę, wysypkę, rumień i świąd. Częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych zależą od wielkości dawki oraz częstości podawania metotreksatu. Ponieważ jednak ciężkie działania niepożądane mogą wystąpić nawet w przypadku podawania małych dawek, podstawowe znaczenie ma ścisłe monitorowanie pacjentów przez lekarza prowadzącego (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstości występowania działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia Zakażenia oportunistyczne Półpasiec Posocznica Reaktywacja nieczynnego, przewlekłego zapalenia Zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci Posocznica prowadząca do śmierci Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Chłoniak1 Zaburzenia krwi i układu chłonnego Leukopenia Małopłytkowość Niedokrwistość Zahamowanie czynności szpiku kostnego Pancytopenia Agranulocytoza Zaburzenia hematopoezy Niedokrwistość megaloblastyczna Hipogammaglobulinemia Niedokrwistość aplastyczna Zaburzenia limfoproliferacyjne Neutropenia Powiększenie węzłów chłonnych Eozynofilia Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje anafilaktyczne Reakcje alergiczne Wstrząs anafilaktyczny Zahamowanie czynności układu immunologicznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Cukrzyca Zaburzenia psychiczne Depresja Dezorientacja Wahania nastroju Bezsenność Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Zawroty głowy Zmęczenie Senność Drgawki Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Niedowład połowiczy Porażenie Obrzęk mózgu Ostre aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdze niowych z odczynem oponowym (porażenie, Encefalopatia/ Leukoencefalopatia Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana wymioty). Podrażnienie Dyzartria Afazja Letarg Przemijające nieznaczne zaburzenia funkcji poznawczych Nietypowe odczucia w obrębie głowie Ból, osłabienie mięśni Parestezje/ niedoczulica Zmiana smaku (metaliczny posmak) Zaburzenia oka Ciężkie zaburzenia widzenia Zapalenie spojówek Niewyraźne widzenie Retinopatia Zaburzenia serca Płyn w worku osierdziowym Zapalenie osierdzia Tamponada serca Zaburzenia naczyniowe Krwawienia z nosa Niedociśnienie tętnicze Zakrzepica z zatorami Zapalenie naczyń krwionośnych Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Śródmiąższowe zapalenie pęcherzykó w płucnych/ zapalenie płuc (może być zakończone zgonem) Włóknienie śródmiąższowe Porażenie oddychania Duszność Zapalenie gardła2 Astma oskrzelowa Przewlekła, śródmiąższowa, obturacyjna choroba płuc Zapalenie opłucnej Suchy kaszel Wysięk w opłucnej Zapalenie pęcherzyków płucnych Krwawienie pęcherzykowe3 Zaburzenia żołądka i jelit4 Zapalenie jamy ustnej Jadłowstręt Nudności Wymioty Niestrawność Ból brzucha Owrzodzenia jamy ustne Biegunka Owrzodzenia w przewodzie pokarmowym i krwawienie z przewodu pokarmowego Zapalenie trzustki Zapalenie dziąseł Zapalenie jelit Smoliste stolce Toksyczne rozdęcie okrężnicy Krwawe wymioty Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej i Marskość wątroby Włóknienie wątroby i Hepatotoksyczność Ostre zapalenie wątroby Reaktywacja przewlekłego zapalenia wątroby Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana stężenia bilirubiny Zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT, AspAT) zwyrodnienie tłuszczowe wątroby Zmniejszenie stężenia albumin w surowicy krwi Niewydolność wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypki rumieniowate Wysypka Świąd Łysienie Alergiczne zapalenie naczyń Opryszczkowate zmiany skórne Zespół StevensaJohnsona Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka Powiększenie guzków reumatycznych Nasilone zmiany pigmentacyjne skóry Zaburzenia gojenia się ran Reakcje nadwrażliwości na światło Nasilone przebarwienia paznokci Trądzik Wybroczyny Depigmentacja Pokrzywka Rumień wielopostaciowy Bolesne uszkodzenie zmiany łuszczycowej Owrzodzenie skóry Oddzielenie się płytki paznokciowej Ostra zanokcica Teleangiektazje Czyraczność Wylewy podskórne Zapalenie gruczołów potowych Złuszczanie skóry/ złuszczające zapalenie skóry Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Osteoporoza Ból stawów Bóle mięśni Złamanie kości przeciążeniowe Martwica kości szczęki (wtórna do zaburzeń limfoproliferacyjnych) Zaburzenia nerek i dróg moczowych Trudności w oddawaniu moczu Owrzodzenie pęcherza (może przebiegać z krwiomoczem) Niewydolność nerek Nefropatia Skąpomocz, Bezmocz Zaburzenia elektrolitowe Dyzuria Azotemia Zapalenie pęcherza moczowego Krwiomocz Białkomocz Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zapalenie i owrzodzenie pochwy Impotencja Zaburzenia miesiączkowania Brak popędu płciowego Powstawanie wadliwych komórek jajowych lub plemników Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana Przemijająca oligospermia, bezpłodność Wydzielina z pochwy Krwawienie z pochwy Ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Dreszcze Gorączka Astenia Obrzęki Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Zwiększone ryzyko reakcji toksycznych (martwica tkanek miękkich, martwica kości) w trakcie radioterapii Zmiany łuszczycowe mogą ulec nasileniu podczas jednoczesnego narażenia na metotreksat i promieniowanie ultrafioletowe 1 Może być odwracalny (patrz punkt 4.4). 2 Patrz punkt 4.4. 3 Notowane podczas stosowania metotreksatu w leczeniu chorób reumatologicznych i w powiązanych wskazaniach. 4 Ciężkie żołądkowo-jelitowe działania niepożądane często wymagają zmniejszenia dawkowania. Wrzodziejące zapalenie jamy ustnej i biegunka wymagają przerwania leczenia metotreksatem ze względu na ryzyko wrzodziejącego zapalenia jelit i śmiertelnej perforacji jelit. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu ma istotne znaczenie. Umożliwia ciągłe monitorowanie bilansu korzyści względem ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego proszone są o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie Objawy: Toksyczność metotreksatu wpływa przede wszystkim na narządy krwiotwórcze oraz układ pokarmowy. Objawy obejmują leukopenię, małopłytkowość, niedokrwistość, pancytopenię, neutropenię, depresję szpiku kostnego, zapalenie błony śluzowej, zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, nudności, wymioty, owrzodzenia w układzie pokarmowym oraz krwawienie z przewodu pokarmowego. U niektórych pacjentów objawy przedawkowania nie były widoczne. Istnieją zgłoszenia przypadków zgonów z powodu posocznicy, wstrząsu septycznego, niewydolności nerek oraz niedokrwistości aplastycznej. Zgłoszono przypadki przedawkowania, w tym śmiertelnego, wskutek błędnego codziennego przyjmowania metotreksatu doustnie, zamiast stosowania raz w tygodniu. W tych przypadkach zwykle zgłaszanymi objawami były reakcje hematologiczne i ze strony przewodu pokarmowego. Leczenie: Folinian wapnia jest swoistym antidotum neutralizującym toksyczne działanie niepożądane metotreksatu. W przypadku przypadkowego przedawkowania, pacjentowi należy w ciągu godziny podać dożylnie lub domięśniowo dawkę folinianu wapnia co najmniej równie dużą, jak otrzymana dawka metotreksatu. Dla ustalenia odpowiedniej dawki folinianu wapnia i czasu trwania leczenia istotne znaczenie ma obserwacja zmian stężenia metotreksatu w surowicy. Znaczne przedawkowanie wymaga nawodnienia pacjenta i alkalizacji moczu, aby zapobiec wytrącaniu się metotreksatu i (lub) jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Stwierdzono, że ani hemodializa, ani dializa otrzewnowa nie wpływają na eliminację metotreksatu. Uzyskano natomiast skuteczny klirens metotreksatu w badaniu, w którym zastosowano przerywaną hemodializę z użyciem dializatora wysokoprzepływowego. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki immunosupresyjne; kod ATC: L04AX03 Metotreksat (kwas 4-amino-10-metylofoliowy) jest antagonistą kwasu foliowego, który hamuje redukcję kwasu foliowego i namnażanie komórek. Metotreksat przedostaje się do komórki w mechanizmie transportu aktywnego przy pomocy przenośników zredukowanych folianów. Poliglutaminacja metotreksatu przez enzym syntetazę folilopoliglutaminanu prowadzi do wydłużenia czasu trwania działania cytotoksycznego środka leczniczego w komórce. Metotreksat jest substancją swoistą fazowo, której główne działanie jest ukierunkowane na fazę S mitozy komórkowej. Działa zasadniczo najskuteczniej na czynnie dzielące się tkanki, takie jak komórki nowotworów złośliwych, szpik kostny, komórki płodu, nabłonek skóry, śluzówka jamy ustnej i jelit oraz komórki pęcherza moczowego. Ponieważ proliferacja komórek nowotworów złośliwych jest większa niż większości prawidłowych komórek, metotreksat może spowalniać proliferację komórek złośliwych, nie powodując nieodwracalnego uszkodzenia prawidłowych tkanek. Folinian wapnia jest solą kwasu folinowego stosowaną do ochrony prawidłowych komórek przed działaniami toksycznymi metotreksatu. Folinian wapnia przedostaje się do komórek w swoistym mechanizmie transportowym, jest przekształcany w komórce do czynnych folianów i odwraca zahamowanie syntezy prekursorów DNA i RNA. #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Działanie doustnie podawanego metotreksatu zależy od wielkości dawki. Maksymalne stężenie w surowicy osiągane jest w ciągu 1–2 godzin. Na ogół dawki metotreksatu 30 mg/m2 pc. lub mniejsze są wchłaniane szybko i całkowicie. Biodostępność metotreksatu podawanego doustnie jest wysoka (80–100%) przy dawkach 30 mg/m2 pc. lub mniejszych. W przypadku dawek powyżej 30 mg/m2 wchłanianie staje się nieliniowe, a w przypadku dawek powyżej 80 mg/m2 pc. jest niecałkowite. Dystrybucja Wiązanie metotreksatu z białkami osocza wynosi około 50%. Po rozprowadzeniu do tkanek w organizmie, wysokie dawki w postaci poliglutaminianów znajdują się zwłaszcza w wątrobie, nerkach oraz śledzionie, gdzie mogą pozostawać przez tygodnie lub miesiące. Metotreksat podawany w małych dawkach przenika do płynów w minimalnych ilościach. Metabolizm Około 10% przyjmowanego metotreksatu jest metabolizowane w wątrobie. Głównym metabolitem jest 7-hydroksymetotreksat. Eliminacja Wydalanie następuje głównie w niezmienionej formie, na drodze filtracji kłębuszkowej i aktywnego wydzielania w kanalikach bliższych. Około 5–20% metotreksatu oraz 1–5% 7-hydroksymetotreksatu ulega eliminacji z żółcią w krążeniu jelitowo-żółciowym. Okres połowicznej eliminacji w fazie końcowej wynosi około 6–7 godzin, chociaż obserwuje się znaczne zróżnicowanie (od 3 do 17 godzin). Okres półtrwania może wzrosnąć czterokrotnie u pacjentów, u których występuje utrata płynów do trzeciej przestrzeni (wysięk opłucnowy, wodobrzusze). Szczególne populacje pacjentów W przypadku niewydolności nerek eliminacja jest znacznie opóźniona. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania przewlekłej toksyczności przeprowadzone na myszach, szczurach i psach wykazały działania toksyczne w postaci zmian w obrębie przewodu pokarmowego, zahamowania czynności szpiku i hepatotoksyczności. Badania na zwierzętach wykazały, że metotreksat obniża płodność oraz jest embrio- i fetotoksyczny. Zidentyfikowano działania teratogenne u czterech gatunków (szczury, myszy, króliki, koty). U małp rezusów nie stwierdzono występowania wad wrodzonych. Metotreksat działa mutagennie w warunkach in vivo i in vitro. Istnieją dowody świadczące, że metotreksat powoduje aberracje chromosomowe w komórkach zwierzęcych i w ludzkich komórkach szpiku kostnego, jednak nie ustalono, na ile wyniki te są istotne klinicznie. Badania rakotwórczości na gryzoniach nie wskazują na zwiększenie częstości występowania guzów. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. #### 6.3 Okres ważności 3 lata #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Blistry należy przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z PVC/Aluminium. 2,5 mg: 4, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 40, 48, 50, 60, 100 i 120 tabletek. 10 mg: 4, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 40, 48, 50, 60, 100 i 120 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Należy przestrzegać odpowiednich procedur dotyczących bezpiecznego obchodzenia się ze środkami cytotoksycznymi. Każda osoba mająca styczność z metotreksatem powinna umyć ręce przed i po podaniu dawki. Podczas kontaktu z tabletkami metotreksatu należy używać jednorazowych rękawiczek. O ile to możliwe, kobiety w ciąży, planujące ciążę lub karmiące piersią powinny unikać kontaktu z tabletkami metotreksatu. Należy bezwzględnie unikać kontaktu ze skórą i błonami śluzowymi. W przypadku kontaktu metotreksatu ze skórą lub błoną śluzową należy niezwłocznie umyć dokładnie skażone miejsce wodą z mydłem. Należy zalecić rodzicom, opiekunom i pacjentom, aby przechowywali metotreksat w miejscu niedostępnym dla dzieci, najlepiej w zamkniętej szafce. Przypadkowe spożycie przez dziecko może prowadzić do zgonu. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z miejscowymi przepisami dotyczącymi środków cytotoksycznych. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finlandia ### 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 2,5 mg - Pozwolenie nr 23563 10 mg - Pozwolenie nr 23564 ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 25 listopada 2016 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 27 stycznia 2023 ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 16.05.2025 --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.