# Bixebra

> Iwabradyna · 5 mg · Tabletki powlekane

## Szczegóły leku

- **Nazwa:** Bixebra
- **Nazwa powszechna:** Ivabradinum
- **Substancja czynna:** [Iwabradyna](https://apteka.online/odpowiedniki/ivabradinum)
- **Moc:** 5 mg
- **Postać farmaceutyczna:** Tabletki powlekane
- **Droga podania:** doustna
- **Kategoria dostępności:** Rp
- **Kod ATC:** C01EB17
- **Liczba opakowań:** 5
- **Numer pozwolenia:** 111/20
- **Podmiot odpowiedzialny:** InPharm Sp. z o.o.
- **Import równoległy:** Tak
- **Status RPL:** Produkt aktywny
- **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-kardiologiczne/bixebra-tabl-powl-5-mg-inpharm-111-20
- **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-kardiologiczne/bixebra-tabl-powl-5-mg-inpharm-111-20.md

## Dokumenty PDF

- Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/43457/parallel-import-files/LEAFLET/public
- ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/35925/characteristic

## Dostępne opakowania (5)

| Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz |
|---|---|---|---|---|---|
| 56 tabl. | 5909991427764 | Rp | 72,12 zł (dopłata od 3,20 zł) | Bardzo dobrze dostępny (5/5) | — |
| 14 tabl. | 5909991427740 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — |
| 28 tabl. | 5909991427757 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — |
| 98 tabl. | 5909991427771 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — |
| 112 tabl. | 5909991427788 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — |

## Leki refundowane

### 56 tabl. — EAN 5909991427764 · cena jedn. 1,29 zł / tabl.

| Wskazanie | Poziom | Cena 100% | Dopłata | Refundacja NFZ | Limit |
|---|---|---|---|---|---|
| Przewlekła niewydolność serca w klasach NYHA II – NYHA IV, z zaburzeniami czynności skurczowej, u pacjentów z potwierdzonym w badaniu EKG rytmem zatokowym i częstością akcji serca ≥ 75 uderzeń na minutę, w skojarzeniu z leczeniem standardowym, w tym z beta-adrenolitykiem lub gdy leczenie beta-adrenolitykiem jest przeciwwskazane albo nie jest tolerowane | ryczałt | 72,12 zł | 3,20 zł | 68,92 zł | 72,12 zł |

**Bezpłatnie z uprawnieniem S (seniorzy 65+): 0,00 zł** — lek na wykazie bezpłatnych leków MZ (pełna bezpłatność dla uprawnionego pacjenta, w zakresie wskazań objętych refundacją).

> Ceny urzędowe (maksymalne) z obwieszczenia refundacyjnego MZ 82W. Rzeczywista dopłata zależy od poziomu odpłatności i wskazania na recepcie. Leki ujęte w wykazie bezpłatnych leków MZ są całkowicie bezpłatne (0,00 zł) dla osób z uprawnieniem S (seniorzy 65+) lub DZ (dzieci i młodzież do 18).

## Wskaźnik dostępności

Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece.

- Bardzo dobrze dostępny (5/5)
- Dobrze dostępny (4/5)
- Trudno dostępny (2/5)
- Niedostępny (1/5)
- Brak danych

Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta.

## Ulotka dla pacjenta

### 1. Co to jest lek Bixebra i w jakim celu się go stosuje?
Lek Bixebra (iwabradyna) jest lekiem nasercowym stosowanym w:
- objawowej stabilnej dławicy piersiowej (która powoduje ból w klatce piersiowej) u dorosłych
pacjentów, u których częstość akcji serca wynosi 70 lub więcej uderzeń na minutę. Lek jest
stosowany u dorosłych, którzy nie tolerują lub nie mogą przyjmować leków stosowanych w
chorobach serca zwanych beta-adrenolitykami. Jest także stosowany w skojarzeniu z betaadrenolitykami u dorosłych pacjentów, których stan nie jest w pełni kontrolowany za pomocą betaadrenolityku;
- przewlekłej niewydolności serca u dorosłych pacjentów, u których częstość akcji serca wynosi 75
lub więcej uderzeń na minutę. Lek jest stosowany w skojarzeniu ze standardowym leczeniem, w
tym z beta-adrenolitykiem lub gdy beta-adrenolityki są przeciwwskazane albo nie są tolerowane.

O stabilnej dławicy piersiowej (zazwyczaj określanej jako „dławica”)
Stabilna dławica piersiowa jest to choroba serca, która występuje wówczas, gdy mięsień sercowy nie
otrzymuje wystarczającej ilości tlenu. Najczęstszym objawem dławicy piersiowej jest ból lub
dyskomfort w klatce piersiowej.

O przewlekłej niewydolności serca
Przewlekła niewydolność serca jest chorobą serca, która pojawia się, kiedy serce nie może
przepompować wystarczającej ilości krwi do reszty organizmu. Najczęstsze objawy niewydolności
serca to duszność, znużenie, zmęczenie i obrzęk kostek.

Jak działa lek Bixebra?
Specyficzne działanie iwabradyny zmniejszające częstość akcji serca pomaga:
- kontrolować i zmniejszać liczbę napadów dławicy piersiowej przez zmniejszenie zapotrzebowania
serca na tlen
- poprawić czynność serca i rokowania u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca.

### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Bixebra

Kiedy nie stosować leku Bixebra
- jeśli pacjent ma uczulenie na iwabradynę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku
(wymienionych w punkcie 6);
- u pacjentów, u których częstość akcji serca w spoczynku jest za mała (poniżej 70 uderzeń na
minutę);
- u pacjentów ze wstrząsem kardiogennym (stan serca leczony w szpitalu);
- u pacjentów z zaburzeniami rytmu serca (zespół chorego węzła zatokowego, blok zatokowoprzedsionkowy, blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia);
- u pacjentów ze świeżym zawałem mięśnia sercowego;
- u pacjentów z bardzo dużym obniżeniem ciśnienia tętniczego krwi;
- u pacjentów z niestabilną dławicą piersiową (ciężka postać z bardzo często pojawiającymi się
bólami w klatce piersiowej związanymi lub niezwiązanymi z wysiłkiem);
- u pacjentów z niewydolnością serca, która ostatnio się nasiliła;
- jeśli czynność serca jest powodowana wyłącznie przez rozrusznik serca;
- u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby;
- u pacjentów aktualnie przyjmujących leki stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych (takie jak
ketokonazol, itrakonazol), antybiotyki z grupy makrolidów (np. jozamycyna, klarytromycyna,
telitromycyna lub erytromycyna podawana doustnie), leki stosowane w leczeniu zakażenia HIV
(takie jak nelfinawir, rytonawir) lub nefazodon (lek stosowany w leczeniu depresji), lub diltiazem,
werapamil (leki stosowane w leczeniu nadciśnienia tętniczego lub dławicy piersiowej);
- u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich metod zapobiegania ciąży;
- u kobiet w ciąży lub planujących ciążę;
- u kobiet karmiących piersią.

Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed rozpoczęciem stosowania leku Bixebra należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą:
- jeśli pacjent ma zaburzenia rytmu serca (takie jak nieregularne bicie serca, kołatanie serca,
nasilenie bólu w klatce piersiowej) lub utrwalone migotanie przedsionków (rodzaj nieregularnego
bicia serca), lub ma pewną nieprawidłowość w elektrokardiogramie (EKG), zwaną zespołem
długiego odstępu QT;
- jeśli pacjent ma takie objawy, jak: uczucie zmęczenia, zawroty głowy lub duszność (co może
oznaczać za małą częstość pracy serca);
- jeśli u pacjenta występują objawy migotania przedsionków [niezwykle wysokie tętno w spoczynku
(powyżej 110 uderzeń na minutę) lub tętno nieregularne, bez widocznej przyczyny, trudne do
zmierzenia];
- jeśli u pacjenta wystąpił ostatnio udar mózgu;
- jeśli pacjent ma lekkie lub umiarkowanie nasilone obniżenie ciśnienia tętniczego krwi;
- jeśli pacjent ma niekontrolowane ciśnienie tętnicze, zwłaszcza po zmianie leczenia
przeciwnadciśnieniowego;
- jeśli pacjent ma ciężką niewydolność serca lub niewydolność serca z pewną nieprawidłowością w
EKG, zwaną blokiem odnogi pęczka Hisa;
- jeśli u pacjenta występuje przewlekła choroba siatkówki oka;
- jeśli u pacjenta występują umiarkowanie ciężkie choroby wątroby;
- jeśli u pacjenta występują ciężkie choroby nerek.
W przypadku wystąpienia którejkolwiek z wymienionych powyżej sytuacji, należy natychmiast
poinformować lekarza przed zastosowaniem lub podczas stosowania leku Bixebra.

Dzieci i młodzież
Nie należy podawać tego leku dzieciom i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dostępne dane dotyczące
tej grupy wiekowej są niewystarczające.

Lek Bixebra a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta
obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować.

Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu któregokolwiek z wymienionych poniżej leków,
ponieważ może być konieczne dostosowanie dawki leku Bixebra albo ścisły nadzór nad jego

stosowaniem:
- flukonazol (lek przeciwgrzybiczy);
- ryfampicyna (antybiotyk);
- barbiturany (leki stosowane w przypadku trudności z zasypianiem lub w padaczce);
- fenytoina (lek stosowany w padaczce);
- preparaty dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) (leki ziołowe, stosowane w leczeniu
depresji);
- leki wydłużające odstęp QT stosowane w leczeniu zaburzeń rytmu serca lub innych stanów, takie
jak:
- chinidyna, dizopiramid, ibutylid, sotalol, amiodaron (leki stosowane w leczeniu zaburzeń
rytmu serca);
- beprydyl (lek stosowany w leczeniu dławicy piersiowej);
- niektóre rodzaje leków stosowanych w leczeniu lęku, schizofrenii lub innych psychoz (takie
jak pimozyd, zyprazydon, sertyndol);
- leki przeciwmalaryczne (takie jak meflochina lub halofantryna);
- erytromycyna podawana dożylnie (antybiotyk);
- pentamidyna (lek przeciw pasożytom);
- cyzapryd (lek przeciw refluksowi żołądkowo-przełykowemu);
- niektóre rodzaje leków moczopędnych, które mogą zmniejszać stężenie potasu we krwi, takie jak
furosemid, hydrochlorotiazyd, indapamid (leki stosowane w leczeniu obrzęku, wysokiego ciśnienia
krwi).

Lek Bixebra z jedzeniem i piciem
Należy unikać picia soku grejpfrutowego podczas leczenia lekiem Bixebra.

Ciąża i karmienie piersią
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć
dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
Nie należy stosować leku Bixebra w ciąży lub gdy pacjentka planuje mieć dziecko (patrz „Kiedy nie
stosować leku Bixebra”).
Należy zgłosić się do lekarza w razie zajścia w ciążę w okresie przyjmowania leku Bixebra.
Pacjentka w wieku rozrodczym nie powinna przyjmować leku Bixebra, chyba że stosuje odpowiednie
metody zapobiegania ciąży (patrz „Kiedy nie stosować leku Bixebra”).
Nie należy przyjmować leku Bixebra w okresie karmienia piersią (patrz „Kiedy nie stosować leku
Bixebra”). Pacjentka powinna zwrócić się do lekarza, jeśli karmi lub zamierza karmić piersią,
ponieważ karmienie piersią należy przerwać, jeśli pacjentka przyjmuje lek Bixebra.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Lek Bixebra może powodować przemijające zaburzenia widzenia (chwilowe wrażenia widzenia
silnego światła w polu widzenia, patrz „Możliwe działania niepożądane”). W razie ich wystąpienia,
należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, zwłaszcza w
sytuacjach, gdy może dojść do nagłych zmian natężenia oświetlenia, szczególnie podczas prowadzenia
pojazdów nocą.

Lek Bixebra zawiera laktozę jednowodną
Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien
skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

### 3. Jak stosować lek Bixebra?
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości
należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Lek Bixebra należy przyjmować podczas posiłków.

Lek Bixebra dostępny jest w następujących dawkach: 5 mg, 7,5 mg.

Tabletkę powlekaną 5 mg leku Bixebra można podzielić na równe dawki.

Pacjenci ze stabilną dławicą piersiową
Dawka początkowa nie powinna być większa niż jedna tabletka o mocy 5 mg leku Bixebra
przyjmowana dwa razy na dobę. Jeśli u pacjenta nadal występują objawy dławicy piersiowej i dobrze
toleruje dawkę 5 mg dwa razy na dobę, dawka może być zwiększona. Dawka podtrzymująca nie
powinna być większa niż 7,5 mg dwa razy na dobę. Lekarz przepisze odpowiednią dawkę dla danego
pacjenta. Zazwyczaj stosowana dawka to jedna tabletka rano i jedna tabletka wieczorem. W
niektórych przypadkach (np. jeśli pacjent ma 75 lub więcej lat) lekarz może przepisać połowę dawki,
tj. połowę tabletki o mocy 5 mg leku Bixebra (co odpowiada 2,5 mg iwabradyny) rano i połowę
tabletki o mocy 5 mg wieczorem.

Pacjenci z przewlekłą niewydolnością serca
Zazwyczaj zalecana dawka początkowa to jedna tabletka o mocy 5 mg leku Bixebra przyjmowana
dwa razy na dobę, w razie konieczności dawka może być zwiększona do jednej tabletki o mocy 7,5
mg leku Bixebra przyjmowanej dwa razy na dobę. Lekarz ustali odpowiednią dawkę dla danego
pacjenta. Zazwyczaj stosowana dawka to jedna tabletka rano i jedna tabletka wieczorem.
W niektórych przypadkach (np. jeśli pacjent ma 75 lub więcej lat) lekarz może zalecić połowę dawki,
tj. połowę tabletki o mocy 5 mg leku Bixebra (co odpowiada 2,5 mg iwabradyny) rano i połowę
tabletki o mocy 5 mg wieczorem.

Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Bixebra
Po przyjęciu dużej dawki leku Bixebra może wystąpić duszność lub uczucie zmęczenia, ponieważ
dochodzi do nadmiernego zwolnienia czynności serca. W takim przypadku należy natychmiast zgłosić
się do lekarza.

Pominięcie przyjęcia leku Bixebra
W razie pominięcia dawki leku Bixebra, następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze. Nie należy
stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Przerwanie stosowania leku Bixebra
Ponieważ leczenie dławicy piersiowej lub przewlekłej niewydolności serca jest zazwyczaj
długotrwałe, przed przerwaniem stosowania tego leku należy zwrócić się do lekarza.

W przypadku wrażenia, że działanie leku Bixebra jest za mocne lub za słabe, należy zwrócić się do
lekarza lub farmaceuty.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić
się do lekarza lub farmaceuty.

### 4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Najczęstsze działania niepożądane tego leku zależą od dawki i są związane ze sposobem działania
leku:

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów):
zaburzenia widzenia (chwilowe wrażenia widzenia silnego światła, najczęściej spowodowane przez
nagłe zmiany natężenia światła). Zaburzenia te są także opisywane jako aureola, kolorowe błyski,
rozdzielony obraz lub zwielokrotnione obrazy. Zwykle pojawiają się w ciągu pierwszych dwóch
miesięcy leczenia, po których mogą wystąpić powtórnie i ustąpić podczas terapii lub po leczeniu.

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 pacjentów):
zmiana czynności serca (objawy zwolnienia częstości pracy serca). Objawy występują szczególnie w
ciągu pierwszych 2 do 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia.

Zgłaszano także inne działania niepożądane:

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 pacjentów):
nieregularne, szybkie skurcze serca (migotanie przedsionków), niezwykłe odczuwanie bicia serca
(rzadkoskurcz, dodatkowe skurcze komorowe, blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia
(wydłużony odstęp PQ w badaniu EKG)), niekontrolowane ciśnienie tętnicze, bóle głowy, zawroty
głowy i niewyraźne widzenie (zamazane widzenie).

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 100 pacjentów):
kołatanie serca i dodatkowe uderzenia serca, nudności, zaparcia, biegunka, ból brzucha, uczucie
wirowania (zawroty głowy pochodzenia błędnikowego), trudności w oddychaniu (duszność), kurcze
mięśni, zmiany w parametrach laboratoryjnych: duże stężenie kwasu moczowego we krwi,
zwiększenie liczby eozynofili we krwi (rodzaj krwinek białych) i zwiększenie stężenia kreatyniny we
krwi (produkt rozkładu mięśni), wysypka skórna, obrzęk naczynioruchowy (jak obrzęk twarzy, języka
lub gardła, trudności w oddychaniu lub przełykaniu), niskie ciśnienie krwi, omdlenie, uczucie
zmęczenia, uczucie osłabienia, nieprawidłowy zapis czynności serca widoczny w zapisie EKG,
podwójne widzenie, osłabione widzenie.

Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 1000 pacjentów):
pokrzywka, świąd, zaczerwienienie skóry, złe samopoczucie.

Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 000 pacjentów):
nieregularne bicie serca a (blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia, blok przedsionkowokomorowy trzeciego stopnia, zespół chorego węzła zatokowego).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301,
faks: + 48 22 49 21 309,
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

### 5. Jak przechowywać lek Bixebra?
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu. Termin
ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać
farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić
środowisko.

### 6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Bixebra
- Substancją czynną leku jest iwabradyna.

- Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg iwabradyny (co odpowiada 5,390 mg iwabradyny
chlorowodorku).
- Pozostałe składniki (substancje pomocnicze) to: maltodekstryna, laktoza jednowodna, skrobia
kukurydziana, krzemionka koloidalna bezwodna, magnezu stearynian i hypromeloza 3 cP w
rdzeniu tabletki oraz hypromeloza 6 cP, tytanu dwutlenek (E 171), talk, glikol propylenowy, żelaza
tlenek żółty (E 172) i żelaza tlenek czerwony (E 172) w otoczce tabletki. Patrz punkt 2 „Lek
Bixebra zawiera laktozę jednowodną”.

Jak wygląda lek Bixebra i co zawiera opakowanie
Jasnoróżowo-pomarańczowe, prostokątne, lekko obustronnie wypukłe tabletki powlekane z linią
podziału po jednej stronie; wymiary tabletki: 8 mm x 4,5 mm. Tabletkę można podzielić na równe
dawki.

Opakowania:
14, 28, 56, 98 i 112 tabletek powlekanych w blistrach w tekturowym pudełku.

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do podmiotu
odpowiedzialnego lub importera równoległego.

Podmiot odpowiedzialny w Rumunii, kraju eksportu:
KRKA, d.d.
Novo mesto, Šmarješka cesta 6
8501 Novo mesto, Słowenia

Wytwórca:
KRKA, d.d.
Novo mesto, Šmarješka cesta 6
8501 Novo mesto, Słowenia

Importer równoległy:
InPharm Sp. z o.o.
ul. Strumykowa 28/11
03-138 Warszawa

Przepakowano w:
InPharm Sp. z o.o. Services sp. k.
ul. Chełmżyńska 249
04-458 Warszawa

Numer pozwolenia w Rumunii, kraju eksportu: 14340/2022/04
14340/2022/01
14340/2022/02
Numer pozwolenia na import równoległy: 111/20

Data zatwierdzenia ulotki: 14.03.2025

[Informacja o zastrzeżonym znaku towarowym]

## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL)

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Bixebra, 5 mg, tabletki powlekane
Bixebra, 7,5 mg, tabletki powlekane

### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Bixebra, 5 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg iwabradyny (Ivabradinum), co odpowiada 5,390 mg
iwabradyny chlorowodorku.

Bixebra, 7,5 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 7,5 mg iwabradyny (Ivabradinum), co odpowiada 8,085 mg
iwabradyny chlorowodorku.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Bixebra, 5 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana 5 mg zawiera 45,36 mg laktozy.
Bixebra, 7,5 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana 7,5 mg zawiera 68,04 mg laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana (tabletka)

Bixebra, 5 mg, tabletki powlekane
Jasnoróżowo-pomarańczowe, prostokątne, lekko obustronnie wypukłe tabletki powlekane z linią
podziału po jednej stronie; wymiary tabletki: 8 mm x 4,5 mm. Tabletkę można podzielić na równe
dawki.

Bixebra, 7,5 mg, tabletki powlekane
Jasnoróżowo-pomarańczowe, okrągłe, lekko obustronnie wypukłe tabletki ze ściętymi krawędziami o
średnicy 7 mm.

### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

#### 4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie objawowe przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej.
Iwabradyna jest wskazana w leczeniu objawowym przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej u
dorosłych z chorobą niedokrwienną serca, z prawidłowym rytmem zatokowym oraz z częstością akcji
serca ≥70 uderzeń na minutę. Iwabradyna jest wskazana:
- u dorosłych z nietolerancją lub z przeciwwskazaniem do stosowania beta-adrenolityków
- lub w skojarzeniu z beta-adrenolitykami u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za
pomocą optymalnej dawki beta-adrenolityku.

Leczenie przewlekłej niewydolności serca.
Iwabradyna jest wskazana w przewlekłej niewydolności serca II do IV stopnia według klasyfikacji
NYHA, z zaburzeniami czynności skurczowej, u dorosłych pacjentów z rytmem zatokowym, u

których częstość akcji serca wynosi ≥75 uderzeń na minutę, w skojarzeniu z leczeniem standardowym,
w tym z beta-adrenolitykiem lub gdy leczenie beta-adrenolitykiem jest przeciwwskazane albo nie jest
tolerowane
(patrz punkt 5.1).

#### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie
Dla różnych dawek dostępne są tabletki powlekane zawierające 5 mg i 7,5 mg iwabradyny.

Leczenie objawowe przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej
Zaleca się, aby decyzja o rozpoczęciu leczenia lub dostosowaniu dawki została podjęta po dokonaniu
serii pomiarów częstości akcji serca, badania EKG lub 24-godzinnego monitorowania w warunkach
ambulatoryjnych.
Dawka początkowa iwabradyny nie powinna być większa niż 5 mg dwa razy na dobę u pacjentów w
wieku poniżej 75 lat. Po trzech do czterech tygodniach leczenia, jeśli u pacjenta wciąż występują
objawy, jeśli dawka początkowa jest dobrze tolerowana i gdy częstość akcji serca w spoczynku
pozostaje powyżej 60 uderzeń na minutę, dawka może być zwiększona do kolejnej większej dawki u
pacjentów otrzymujących 2,5 mg dwa razy na dobę lub 5 mg dwa razy na dobę. Dawka podtrzymująca
nie powinna być większa niż 7,5 mg dwa razy na dobę.
Jeśli w ciągu 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia nie ma poprawy objawów dławicy piersiowej, należy
przerwać leczenie iwabradyną.
Dodatkowo, należy rozważyć przerwanie leczenia, jeśli reakcja odnośnie objawów jest tylko
ograniczona oraz kiedy nie ma klinicznie istotnego zmniejszenia częstości akcji serca w spoczynku w
ciągu trzech miesięcy.
Jeżeli w czasie leczenia zmniejsza się częstość akcji serca w spoczynku poniżej 50 uderzeń na minutę
lub pacjent odczuwa objawy związane z bradykardią, takie jak: zawroty głowy, uczucie zmęczenia lub
niedociśnienie, dawkę należy stopniowo zmniejszyć do najmniejszej dawki 2,5 mg dwa razy na dobę
(dwa razy na dobę po pół tabletki o mocy 5 mg). Po zmniejszeniu dawki należy kontrolować częstość
akcji serca (patrz punkt 4.4). Leczenie należy przerwać, jeżeli częstość akcji serca utrzymuje się
poniżej 50 uderzeń na minutę lub jeśli pomimo zmniejszenia dawki utrzymują się objawy bradykardii.

Leczenie przewlekłej niewydolności serca
Leczenie należy rozpoczynać tylko u pacjenta ze stabilną niewydolnością serca. Zalecane jest, aby
lekarz prowadzący terapię był doświadczony w leczeniu przewlekłej niewydolności serca.
Zazwyczaj zalecana dawka początkowa iwabradyny wynosi 5 mg dwa razy na dobę. Po dwóch
tygodniach leczenia dawka może być zwiększona do 7,5 mg dwa razy na dobę, jeśli częstość akcji
serca w spoczynku utrzymuje się powyżej 60 uderzeń na minutę lub zmniejszona do 2,5 mg dwa razy
na dobę (dwa razy na dobę po pół tabletki o mocy 5 mg), jeśli częstość akcji serca w spoczynku
utrzymuje się poniżej 50 uderzeń na minutę, lub w przypadku wystąpienia objawów związanych z
bradykardią, takich jak zawroty głowy, zmęczenie lub niedociśnienie. Jeśli częstość akcji serca wynosi
od 50 do 60 uderzeń na minutę, należy utrzymać dawkę 5 mg dwa razy na dobę. Jeśli podczas leczenia
częstość akcji serca w spoczynku zmniejszy się trwale do poniżej 50 uderzeń na minutę lub u pacjenta
występują objawy związane z bradykardią, u pacjentów otrzymujących 7,5 mg dwa razy na dobę lub
5 mg dwa razy na dobę, dawkę należy zmniejszyć. Jeśli częstość akcji serca w spoczynku zwiększy się
trwale do powyżej 60 uderzeń na minutę, u pacjentów otrzymujących 2,5 mg dwa razy na dobę lub 5
mg dwa razy na dobę, dawkę można zwiększyć.
Leczenie musi być przerwane, jeśli częstość akcji serca pozostaje poniżej 50 uderzeń na minutę lub
utrzymują się objawy bradykardii (patrz punkt 4.4).

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym
U pacjentów w wieku 75 lat i powyżej należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej
(2,5 mg dwa razy na dobę, tzn. dwa razy po pół tabletki o mocy 5 mg dwa razy na dobę). Dawkę
można zwiększać w razie potrzeby.

Zaburzenia czynności nerek
Nie jest wymagana zmiana dawki u pacjentów z niewydolnością nerek i klirensem kreatyniny powyżej
15 ml/min (patrz punkt 5.2).
Brak dostępnych danych dotyczących stosowania iwabradyny u pacjentów z klirensem kreatyniny
poniżej 15 ml/min. W tej grupie pacjentów, iwabradynę należy stosować ze szczególną ostrożnością.

Zaburzenia czynności wątroby
Nie jest wymagana zmiana dawki u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby. Należy
zachować ostrożność podczas stosowania iwabradyny u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami
czynności wątroby. Iwabradyna jest przeciwwskazana do stosowania u pacjentów z ciężką
niewydolnością wątroby, ponieważ nie przeprowadzono badań w tej populacji i należy spodziewać się
znacznego zwiększenia narażenia układowego (patrz punkty 4.3 i 5.2).

Dzieci i młodzież
Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania iwabradyny w leczeniu przewlekłej
niewydolności serca u dzieci w wieku poniżej 18 lat.
Obecnie dostępne dane dotyczące leczenia przewlekłej niewydolności serca opisano w punktach 5.1 i
5.2, ale nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawkowania. Brak dostępnych danych
dotyczących objawowego leczenia przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej.

Sposób podawania
Tabletki należy przyjmować doustnie, dwa razy na dobę, tj. jedną tabletkę rano i wieczorem, podczas
posiłków (patrz punkt 5.2).

#### 4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienionąw
punkcie 6.
- Częstość pracy serca w spoczynku przed leczeniem poniżej 70 uderzeń na minutę.
- Wstrząs kardiogenny.
- Świeży zawał mięśnia sercowego.
- Ciężkie niedociśnienie (<90/50 mm Hg).
- Ciężka niewydolność wątroby.
- Zespół chorego węzła zatokowego.
- Blok zatokowo-przedsionkowy.
- Niestabilna lub ostra niewydolność serca.
- Konieczność stosowania stymulatora serca (częstość akcji serca narzucona wyłącznie przez
stymulator serca).
- Niestabilna dławica piersiowa.
- Blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia.
- Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami cytochromu P450 3A4, takimi jak: azolowe
pochodne przeciwgrzybicze (ketokonazol, itrakonazol), antybiotyki makrolidowe
(klarytromycyna, erytromycyna podawana doustnie, jozamycyna, telitromycyna), inhibitory
proteazy HIV (nelfinawir, rytonawir) i nefazodon (patrz punkty 4.5 i 5.2).
- Jednoczesne stosowanie z werapamilem lub diltiazemem, które są umiarkowanymi inhibitorami
CYP3A4 zmniejszającymi częstości akcji serca (patrz punkt 4.5).
- Ciąża, karmienie piersią oraz leczenie u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują
odpowiednich metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).

#### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ostrzeżenia specjalne

Brak korzyści odnośnie klinicznych punktów końcowych u pacjentów z objawową przewlekłą stabilną
dławicą piersiową

Iwabradyna jest wskazana tylko w leczeniu objawowym przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej,
ponieważ nie wpływa korzystnie na sercowo-naczyniowe punkty końcowe (np. zawał mięśnia
sercowego lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych) (patrz punkt 5.1).

Mierzenie częstości akcji serca
Ponieważ częstość akcji serca może znacznie się zmieniać się w czasie, przed rozpoczęciem leczenia
iwabradyną oraz u pacjentów leczonych iwabradyną, u których rozważa się dostosowanie dawki,
określając spoczynkową częstość akcji serca należy rozważyć dokonanie serii pomiarów częstości
akcji serca, EKG lub 24-godzinnego monitorowania w warunkach ambulatoryjnych. Odnosi się to
również do pacjentów z małą częstością akcji serca, szczególnie gdy częstość akcji serca zmniejsza się
poniżej 50 uderzeń na minutę, lub po zmniejszeniu dawki (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia rytmu serca
Iwabradyna nie jest skuteczna w leczeniu lub zapobieganiu zaburzeniom rytmu serca i
prawdopodobnie traci ona skuteczność w razie wystąpienia tachyarytmii (np. częstoskurczu
komorowego lub nadkomorowego). Dlatego nie zaleca się stosowania iwabradyny u pacjentów z
migotaniem przedsionków lub innymi zaburzeniami rytmu serca zakłócającymi czynność węzła
zatokowego.
U pacjentów leczonych iwabradyną zwiększa się ryzyko migotania przedsionków (patrz punkt 4.8).
Migotanie przedsionków było częstsze u pacjentów stosujących jednocześnie amiodaron lub silne leki
przeciwarytmiczne klasy I. Zaleca się regularną kontrolę kliniczną pacjentów leczonych iwabradyną w
celu obserwacji wystąpienia migotania przedsionków (utrwalonego lub napadowego), w tym, jeżeli są
wskazania kliniczne (np. zaostrzenie dławicy piersiowej, kołatanie serca, nieregularne tętno),
wykonywanie badania EKG. Należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i
podmiotowych migotania przedsionków oraz poradzić, aby skontaktowali się z lekarzem w przypadku
ich wystąpienia.
Jeśli podczas leczenia wystąpi migotanie przedsionków, należy ostrożnie ponownie rozważyć
stosunek korzyści do ryzyka kontynuowanego leczenia iwabradyną.
Dokładnej kontroli powinni podlegać pacjenci z przewlekłą niewydolnością serca z zaburzeniami
przewodzenia śródkomorowego (blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok prawej odnogi pęczka Hisa)
oraz z zaburzeniami synchronizacji komór.

Stosowanie u pacjentów z blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia
Iwabradyna nie jest zalecana u pacjentów z blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia.

Stosowanie u pacjentów z małą częstością akcji serca
Nie należy rozpoczynać leczenia iwabradyną u pacjentów z częstością akcji serca w spoczynku
wynoszącą przed leczeniem poniżej 70 uderzeń na minutę (patrz punkt 4.3).
Jeżeli podczas leczenia częstość akcji serca w spoczynku zmniejszy się długotrwale poniżej 50
uderzeń na minutę lub pacjent odczuwa objawy związane z bradykardią, takie jak zawroty głowy,
uczucie zmęczenia lub niedociśnienie, dawkę należy stopniowo zmniejszać. Jeżeli częstość akcji serca
utrzymuje się nadal poniżej 50 uderzeń na minutę lub utrzymują się objawy bradykardii, należy
przerwać stosowanie leku (patrz punkt 4.2).

Stosowanie w skojarzeniu z antagonistami wapnia
Jednoczesne stosowanie iwabradyny w skojarzeniu z lekami z grupy antagonistów wapnia,
zmniejszającymi częstość akcji serca, takimi jak werapamil lub diltiazem, jest przeciwwskazane (patrz
punkty 4.3 i 4.5). Nie ma potrzeby stosowania szczególnych środków bezpieczeństwa podczas
stosowania iwabradyny w skojarzeniu z azotanami, antagonistami wapnia pochodnymi
dihydropirydyny, takimi jak amlodypina. Dodatkowa skuteczność iwabradyny w skojarzeniu z
antagonistami wapnia pochodnymi dihydropirydyny nie została ustalona (patrz punkt 5.1).

Przewlekła niewydolność serca
Niewydolność serca musi być ustabilizowana przed rozważeniem leczenia iwabradyną. Iwabradynę
należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością serca IV stopnia według klasyfikacji
NYHA ze względu na ograniczoną ilość danych dla tej populacji.

Udar mózgu
Nie zaleca się stosowania iwabradyny bezpośrednio po wystąpieniu udaru mózgu, ponieważ nie ma
danych dotyczących podawania iwabradyny w takich sytuacjach.

Wpływ na wzrok
Iwabradyna wpływa na czynność siatkówki. Nie ma dowodów toksycznego długotrwałego wpływu
iwabradyny na siatkówkę (patrz punkt 5.1). Należy rozważyć odstawienie leczenia w przypadku
nieoczekiwanego pogorszenia wzroku. Należy zachować ostrożność u pacjentów z barwnikowym
zwyrodnieniem siatkówki.

Pacjenci z niedociśnieniem
Dostępne są ograniczone dane na temat stosowania iwabradyny u pacjentów z niedociśnieniem lekkim
do umiarkowanego. W tej grupie pacjentów należy stosować iwabradynę z zachowaniem ostrożności.
Iwabradyna jest przeciwwskazana do stosowania u pacjentów z ciężkim niedociśnieniem (ciśnienie
tętnicze krwi <90/50 mm Hg) (patrz punkt 4.3).

Migotanie przedsionków - zaburzenia rytmu serca
Brak dowodów, że u pacjentów przyjmujących iwabradynę, u których przeprowadzono kardiowersję
farmakologiczną istnieje ryzyko (narastającej) bradykardii po przywróceniu rytmu zatokowego.
Niemniej jednak, ze względu na brak odpowiedniej ilości danych, wykonanie kardiowersji
elektrycznej w trybie planowym należy rozważyć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki
iwabradyny.

Stosowanie u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego odstępu QT albo przyjmujących leki
wydłużające odstęp QT
Należy unikać stosowania iwabradyny u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego odstępu QT lub
przyjmujących leki wydłużające odstęp QT (patrz punkt 4.5). Jeżeli takie skojarzenie jest konieczne,
należy ściśle monitorować czynność serca.
Zmniejszenie częstości akcji serca spowodowane przez iwabradynę może nasilić wydłużenie odstępu
QT, co może powodować wystąpienie ciężkich arytmii, zwłaszcza torsade de pointes.

Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym wymagający modyfikacji leczenia nadciśnienia
Jeśli u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca, leczonych iwabradyną, są dokonywane
modyfikacje terapii, należy regularnie monitorować ciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.8).

Substancje pomocnicze
Bixebra zawiera laktozę. Pacjenci z rzadką, dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub
zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego.

#### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje farmakodynamiczne

Jednoczesne stosowanie niezalecane
Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT
- Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT stosowane w leczeniu chorób układu krążenia
(np. chinidyna, dizopiramid, beprydyl, sotalol, ibutylid, amiodaron).
- Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT stosowane w leczeniu chorób innych układów
(np. pimozyd, zyprazydon, sertyndol, meflochina, halofantryna, pentamidyna, cyzapryd,
erytromycyna podana dożylnie).
Powinno się unikać jednoczesnego stosowania produktów leczniczych wydłużających odstęp QT,
stosowanych w leczeniu chorób układu krążenia lub innych układów z iwabradyną, ponieważ
zmniejszenie częstości pracy serca może nasilać wydłużenie odstępu QT. Jeżeli takie skojarzenie jest
konieczne, należy ściśle monitorować czynność serca (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie z ostrożnością

Leki moczopędne zwiększające wydalanie potasu (tiazydowe leki moczopędne i diuretyki pętlowe):
hipokaliemia może zwiększać ryzyko arytmii. Ponieważ iwabradyna może powodować bradykardię,
jednoczesne wystąpienie hipokaliemii i bradykardii jest czynnikiem predysponującym do wystąpienia
ciężkich arytmii, zwłaszcza u pacjentów z zespołem długiego odstępu QT, wrodzonym lub
wywołanym przez substancje.

Interakcje farmakokinetyczne

Iwabradyna jest metabolizowana wyłącznie przez CYP3A4 i jest bardzo słabym inhibitorem tego
izoenzymu. Wykazano, że iwabradyna nie ma wpływu na metabolizm innych substratów CYP3A4 i
ich stężenia w osoczu (w tym substancji o słabym, umiarkowanym lub silnym działaniu hamującym
na ten izoenzym). Inhibitory CYP3A4 oraz substancje o działaniu pobudzającym ten izoenzym mogą
wykazywać interakcje z iwabradyną oraz wpływać na jej metabolizm i farmakokinetykę w stopniu
istotnym klinicznie. Badania interakcji wykazały, że inhibitory CYP3A4 zwiększają stężenie
iwabradyny w osoczu, natomiast substancje o działaniu pobudzającym ten izoenzym zmniejszają
stężenie iwabradyny. Zwiększone stężenie iwabradyny w osoczu może być związane z ryzykiem
nasilonej bradykardii (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane

Silne inhibitory CYP3A4
Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie iwabradyny z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak
azolowe pochodne przeciwgrzybicze (ketokonazol, itrakonazol), antybiotyki makrolidowe
(klarytromycyna, erytromycyna podawana doustnie, jozamycyna, telitromycyna), inhibitory proteazy
HIV (nelfinawir, rytonawir) i nefazodon (patrz punkt 4.3). Silne inhibitory CYP3A4, ketokonazol (w
dawce 200 mg raz na dobę) oraz jozamycyna (1 g dwa razy na dobę) zwiększają średnie narażenie na
iwabradynę w osoczu od 7 do 8 razy.

Inhibitory CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu
Swoiste badania nad interakcjami pomiędzy lekami, przeprowadzone z udziałem zdrowych
ochotników oraz pacjentów, wykazały, że podawanie iwabradyny w skojarzeniu z lekami
zmniejszającymi częstość akcji serca diltiazemem lub werapamilem powodowało zwiększenie
narażenia na iwabradynę (zwiększenie AUC o 2 do 3 razy) oraz dodatkowe zmniejszenie częstości
pracy serca o 5 uderzeń na minutę. Jednoczesne stosowanie iwabradyny w skojarzeniu z tymi lekami
jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Jednoczesne niezalecane stosowanie
Jednoczesne picie soku grejpfrutowego zwiększa dwukrotnie narażenie na iwabradynę. Z tego
względu należy unikać picia soku grejpfrutowego.

Jednoczesne stosowanie ze szczególną ostrożnością

Inhibitory CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu
Można rozważyć jednoczesne stosowanie iwabradyny z innymi inhibitorami CYP3A4 o
umiarkowanie silnym działaniu (np. flukonazolem), rozpoczynając od dawki iwabradyny 2,5 mg dwa
razy na dobę oraz o ile częstość akcji serca w spoczynku wynosi powyżej 70 uderzeń na minutę,
monitorując częstość akcji serca.

Leki pobudzajace CYP3A4
Leki pobudzające CYP3A4 [w tym ryfampicyna, barbiturany, fenytoina, Hypericum perforatum
(preparaty dziurawca zwyczajnego)] mogą zmniejszać narażenie na iwabradynę i jej działanie.
Podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych pobudzających CYP3A4 może być
konieczne dostosowanie dawki iwabradyny. Stwierdzono zmniejszenie AUC iwabradyny o połowę
podczas jednoczesnego przyjmowania tego leku w dawce 10 mg dwa razy na dobę i preparatu
dziurawca zwyczajnego. Należy ograniczyć stosowanie preparatów dziurawca zwyczajnego podczas
leczenia iwabradyną.

Inne leki stosowane jednocześnie
Swoiste badania interakcji pomiędzy lekami nie wykazały klinicznie istotnych interakcji
farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych pomiędzy iwabradyną a wymienionymi poniżej
produktami leczniczymi: inhibitory pompy protonowej (omeprazol, lansoprazol), syldenafil, inhibitory
reduktazy HMG-CoA (symwastatyna), antagoniści wapnia z grupy pochodnych dihydropirydyny
(amlodypina, lacydypina), digoksyna i warfaryna. Ponadto, nie stwierdzono klinicznie znamiennego
wpływu iwabradyny na właściwości farmakokinetyczne symwastatyny, amlodypiny, lacydypiny,
właściwości farmakokinetyczne oraz farmakodynamiczne digoksyny i warfaryny, oraz na właściwości
farmakodynamiczne kwasu acetylosalicylowego.
W kluczowych badaniach III fazy stosowano rutynowo następujące produkty lecznicze w skojarzeniu
z iwabradyną, bez obaw dotyczących bezpieczeństwa: inhibitory konwertazy angiotensyny,
antagoniści angiotensyny II, beta-adrenolityki, leki moczopędne, antagoniści aldosteronu, krótko- i
długo działające azotany, inhibitory reduktazy HMG-CoA, fibraty, inhibitory pompy protonowej,
doustne leki przeciwcukrzycowe, kwas acetylosalicylowy i inne przeciwpłytkowe produkty lecznicze.

Dzieci i młodzież
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

#### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym
Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować podczas leczenia odpowiednie metody zapobiegania
ciąży (patrz punkt 4.3).

Ciąża
Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania iwabradyny u kobiet w ciąży.
Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. Badania te wykazały działanie
embriotoksyczne i teratogenne (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane.
Z tego powodu stosowanie iwabradyny w ciąży (jest przeciwwskazane patrz punkt 4.3).

Karmienie piersią
Badania na zwierzętach wykazują, że iwabradyna przenika do mleka. Dlatego stosowanie iwabradyny
w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Kobiety wymagające leczenia iwabradyną powinny przestać karmić piersią i wybrać inny sposób
karmienia dziecka.

Płodność
Badania na szczurach nie wykazały wpływu na płodność u samców i samic (patrz punkt 5.3).

#### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Iwabradyna nie ma wpływu lub ma niewielki wpływ na zdolność obsługiwania maszyn.
Specyficzne badanie oceniające możliwy wpływ iwabradyny na zdolność prowadzenia pojazdów
przeprowadzone u zdrowych ochotników, nie wykazało jakichkolwiek zmian w zdolności
prowadzenia pojazdów. Jednakże po wprowadzeniu iwabradyny do obrotu donoszono o przypadkach
zaburzonej zdolności prowadzenia pojazdów ze względu na zaburzenia wzrokowe. Iwabradyna może
powodować przemijające zaburzenia widzenia, głównie w postaci wrażenia widzenia silnego światła
(patrz punkt 4.8). Należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia takich zaburzeń widzenia podczas
prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu,
w sytuacjach, gdy może dojść do nagłych zmian natężenia światła, szczególnie podczas prowadzenia
pojazdów mechanicznych w nocy.

#### 4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej występujące działania niepożądane iwabradyny, to zaburzenia widzenia (fotyzm) (14,5%)
i bradykardia (3,3%). Zależą one od dawki iwabradyny i są związane z jej działaniem
farmakologicznym.

Wykaz działań niepożądanych przedstawiony w postaci tabeli
Następujące działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych są wymienione zgodnie z
następującą częstością:
- bardzo często (≥1/10);
- często (≥1/100 do <1/10);
- niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100);
- rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000);
- bardzo rzadko (<1/10 000);
- nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów i narządów Częstość Preferowane określenie
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często Eozynofilia
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często Zwiększone stężenie kwasu moczowego
we krwi

Zaburzenia układu nerwowego
Często
Ból głowy, zazwyczaj podczas
pierwszego miesiąca leczenia
Zawroty głowy, prawdopodobnie
związane z bradykardią
Niezbyt często * Omdlenie, prawdopodobnie związane
z bradykardią

Zaburzenia oka
Bardzo często Zaburzenia widzenia (złudne wrażenia
świetlne - fotyzm)
Często Niewyraźne widzenie
Niezbyt często* Podwójne widzenie
Osłabione widzenie
Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często Zawroty głowy pochodzenia
błędnikowego

Zaburzenia serca

Często

Bradykardia
Blok przedsionkowo-komorowy I
stopnia (wydłużony odstęp PQ w
zapisie EKG)
Dodatkowe skurcze komorowe
Migotanie przedsionków
Niezbyt często Kołatanie serca, dodatkowe skurcze
nadkomorowe

Bardzo rzadko
Blok przedsionkowo-komorowy II
stopnia, blok przedsionkowo-komorowy
III stopnia
Zespól chorego węzła zatokowego

Zaburzenia naczyniowe
Często Niekontrolowane ciśnienie tętnicze
Niezbyt często* Niedociśnienie, prawdopodobnie
związane z bradykardią
Zaburzenia układu oddechowego, klatki
piersiowej i śródpiersia Niezbyt często Duszność

Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często
Nudności
Zaparcia
Biegunka
Ból brzucha*

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często* Obrzęk naczynioruchowy
Wysypka
Rzadko* Rumień

Świąd
Pokrzywka
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i
tkanki łącznej Niezbyt często Kurcze mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często Zwiększone stężenie kreatyniny we
krwi

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu
podania
Niezbyt często*
Astenia, prawdopodobnie związana z
bradykardią
Zmęczenie, prawdopodobnie związane
z bradykardią
Rzadko* Złe samopoczucie, prawdopodobnie
związane z bradykardią
Badania diagnostyczne Niezbyt często Wydłużenie odstępu QT widoczne w
zapisie EKG
* Częstość oceniona na podstawie spontanicznych zgłoszeń zdarzeń niepożądanych w badaniach
klinicznych.

Opis wybranych działań niepożądanych
Zaburzenia widzenia, opisywane jako przemijające wrażenia widzenia silnego światła w ograniczonej
części pola widzenia, zgłaszało 14,5% pacjentów. Zaburzenia te zazwyczaj są wywołane przez nagłe
zmiany natężenia światła. Zaburzenia widzenia mogą być także opisywane jako aureola,
dekompozycja obrazu (efekt stroboskopowy lub kalejdoskopowy), kolorowe jasne światła lub
zwielokrotnione obrazy (przetrwałe wrażenie wzrokowe na siatkówce, ang. retinal persistency).
Zaburzenia widzenia na ogół występują w ciągu pierwszych dwóch miesięcy leczenia. W późniejszym
okresie mogą się one powtarzać. Na ogół opisywano zaburzenia widzenia jako lekkie lub o
umiarkowanym nasileniu. Wszystkie zaburzenia widzenia w postaci wrażenia widzenia silnego
światła ustępowały w czasie leczenia lub po jego zakończeniu, w większości przypadków w czasie
leczenia (77,5%). Mniej niż 1% pacjentów zmieniło tryb zwykłych czynności życia codziennego albo
przerwało leczenie w związku z opisanymi zaburzeniami widzenia.
Bradykardia była zgłaszana u 3,3% pacjentów, szczególnie w ciągu pierwszych 2 - 3 miesięcy
leczenia. U 0,5% pacjentów występowała ciężka bradykardia, z częstością pracy serca wynoszącą 40
uderzeń na minutę lub mniej.
W badaniu SIGNIFY migotanie przedsionków obserwowano u 5,3% pacjentów przyjmujących
iwabradynę, w porównaniu do 3,8% pacjentów w grupie placebo. W sumarycznej analizie wszystkich
kontrolowanych badań klinicznych fazy II/III z podwójnie ślepą próbą, z czasem trwania co najmniej
3 miesiące, obejmujących ponad 40 000 pacjentów, wskaźnik zapadalności na migotanie
przedsionków wyniósł 4,86% u pacjentów leczonych iwabradyną w porównaniu do 4,08% w grupie
kontrolnej, czemu odpowiada współczynnik ryzyka: 1,26, 95% CI [1,15-1,39].

W badaniu SHIFT epizody zwiększonego ciśnienia tętniczego występowały u większej liczby
pacjentów leczonych iwabradyną (7,1%) w porównaniu do pacjentów, którym podawano placebo
(6,1%). Epizody te występowały najczęściej wkrótce po modyfikacji leczenia nadciśnienia, były
przemijające i nie wpływały na efekt leczenia iwabradyną.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,
Tel.: + 48 22 49 21 301,
Faks: + 48 22 49 21 309,
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

#### 4.9 Przedawkowanie

Objawy
Przedawkowanie może prowadzić do ciężkiej i przedłużającej się bradykardii (patrz punkt 4.8).

Leczenie
Ciężką bradykardię należy leczyć objawowo, w specjalistycznym oddziale. W razie wystąpienia
bradykardii ze słabą tolerancją hemodynamiczną, należy rozważyć zastosowanie leczenia
objawowego, w tym dożylne podanie produktów leczniczych o działaniu pobudzającym receptory
beta, na przykład izoprenaliny. W razie konieczności należy zastosować okresowo sztuczną
elektrostymulację serca.

### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

#### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki nasercowe, inne leki nasercowe, kod ATC: C01EB17.

Mechanizm działania
Iwabradyna jest lekiem o swoistym działaniu zmniejszającym częstość pracy serca poprzez wybiórcze
i swoiste działanie na prąd If rozrusznika serca, który kontroluje samoistną depolaryzację węzła
zatokowego w okresie rozkurczu i reguluje częstość pracy serca. Iwabradyna działa wyłącznie na
węzeł zatokowy i nie ma wpływu na czas przewodnictwa w przedsionkach, węźle przedsionkowokomorowym lub komorach serca ani na kurczliwość mięśnia sercowego lub repolaryzację komory.
Iwabradyna może mieć wpływ na prąd Ih w siatkówce, który bardzo przypomina prąd If w sercu. Prąd
ten uczestniczy w uzyskiwaniu rozdzielczości czasowej układu wzrokowego poprzez ograniczanie
reakcji siatkówki na bodźce jasnego światła. W pewnych okolicznościach (np. przy nagłych zmianach
natężenia światła), częściowe zahamowanie prądu Ih przez iwabradynę stanowi przyczynę zaburzeń
widzenia, które mogą być w rzadkich przypadkach odczuwane przez pacjentów. Zaburzenia widzenia
są opisywane jako przemijające uczucie przejaśnienia w ograniczonym obszarze pola widzenia (patrz
punkt 4.8).

Działanie farmakodynamiczne
Główne działanie farmakodynamiczne iwabradyny u ludzi polega na swoistym, zależnym od dawki
zmniejszeniu częstości pracy serca. Analiza zmniejszenia częstości pracy serca podczas podawania
iwabradyny w dawce do 20 mg dwa razy na dobę wykazuje tendencję wystąpienia efektu plateau. Jest
to zgodne ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia ciężkiej bradykardii z częstością pracy serca
poniżej 40 uderzeń na minutę (patrz punkt 4.8).
Podczas podawania iwabradyny w zazwyczaj zalecanych dawkach stwierdzono zmniejszenie częstości
pracy serca o około 10 uderzeń na minutę w spoczynku i podczas wysiłku. Prowadzi to do
zmniejszenia obciążenia serca oraz zużycia tlenu przez mięsień sercowy. Iwabradyna nie ma wpływu
na przewodnictwo wewnątrzsercowe, kurczliwość (nie ma ujemnego działania inotropowego) lub
repolaryzację komór:
- w badaniach z zakresu elektrofizjologii klinicznej stwierdzono, że iwabradyna nie ma wpływu
na czas przewodnictwa przedsionkowo-komorowego, wewnątrzkomorowego lub skorygowany
odstęp QT;
- u pacjentów z zaburzeniem czynności lewej komory (frakcja wyrzutowa lewej komory od 30%
do 45%) iwabradyna nie miała niekorzystnego wpływu na ten parametr.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny wykazano w pięciu
randomizowanych badaniach z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby (trzy badania z grupą
kontrolną placebo, jedno badanie z grupą kontrolną przyjmującą atenolol i jedno badanie z grupą
kontrolną przyjmującą amlodypinę). W badaniach wzięło udział ogółem 4 111 pacjentów z przewlekłą
stabilną dławicą piersiową, spośród których 2 617 przyjmowało iwabradynę. Wykazano, że
iwabradyna w dawce 5 mg dwa razy na dobę była skuteczna pod względem wpływu na wszystkie

parametry testu wysiłkowego, wykonywanego po 3 - 4 tygodniach leczenia. Potwierdzono także
skuteczność iwabradyny w dawce 7,5 mg dwa razy na dobę. Dodatkową korzyść stosowania
iwabradyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę potwierdzono w szczególności w badaniu z grupą
kontrolną przyjmującą atenolol: po miesiącu podawania iwabradyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę
wydłużenie ogólnego czasu trwania testu wysiłkowego w okresie minimalnego stężenia leku we krwi
wynosiło w przybliżeniu 1 minutę. Natomiast po trzech miesiącach obowiązkowego, stopniowego
zwiększenia dawki iwabradyny do 7,5 mg dwa razy na dobę, stwierdzono dalsze wydłużenie czasu
trwania testu wysiłkowego o prawie 25 sekund. W tym badaniu potwierdzono korzystne działanie
przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny u pacjentów w wieku 65 lat lub powyżej.
Podczas podawania iwabradyny w dawkach 5 lub 7,5 mg dwa razy na dobę we wszystkich badaniach
stwierdzono skuteczny wpływ na wszystkie parametry testu wysiłkowego (całkowity czas trwania
wysiłku, czas do wystąpienia ograniczających wysiłek objawów dławicy piersiowej, czas do
wystąpienia bólu dławicowego oraz czas do wystąpienia obniżenia odcinka ST o 1 mm). Stwierdzono
zmniejszenie częstości występowania napadów dławicy piersiowej o około 70%. Podczas stosowania
iwabradyny dwa razy na dobę uzyskiwano jednolitą skuteczność działania przez okres 24 godzin.

W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu, przeprowadzonym z udziałem 889 pacjentów
leczonych atenololem w dawce 50 mg raz na dobę, iwabradyna wykazała dodatkową skuteczność w
stosunku do wszystkich parametrów ETT (testu wysiłkowego na bieżni), kiedy aktywność iwabradyny
była najmniejsza (12 godzin po doustnym przyjęciu iwabradyny).

W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu, przeprowadzonym w grupie 725 pacjentów
leczonych amlodypiną w dawce 10 mg raz na dobę, nie wykazano dodatkowej skuteczności
iwabradyny w czasie, kiedy jej stężenia były minimalne (12 godzin po doustnym przyjęciu
iwabradyny), natomiast taką dodatkową skuteczność potwierdzono w czasie, kiedy stężenia
iwabradyny były maksymalne (3-4 godziny po doustnym przyjęciu).

W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu przeprowadzonym u 1 277 pacjentów, u
których zastosowano amlodypinę w dawce 5 mg raz na dobę lub nifedypinę GITS w dawce 30 mg raz
na dobę, po 6 tygodniach leczenia, w okresie najmniejszej aktywności leku (12 godzin po doustnym
przyjęciu iwabradyny) iwabradyna wykazała statystycznie znaczącą dodatkową skuteczność w
zakresie odpowiedzi na leczenie (definiowanej jako zmniejszenie liczby napadów dławicy piersiowej
o co najmniej 3 na tydzień i (lub) wydłużenie o co najmniej 60 s czasu do obniżenia odcinka ST o 1
mm podczas testu wysiłkowego na bieżni) (iloraz szans OR= 1,3, 95% CI [1,0–1,7]; p=0,012).
Iwabradyna nie wykazała dodatkowej skuteczności w zakresie drugorzędowych parametrów testu
wysiłkowego w okresie najmniejszej aktywności leku, podczas gdy taka dodatkowa skuteczność
została wykazana w okresie największej aktywności leku (3-4 godziny po doustnym przyjęciu
iwabradyny).

Skuteczność iwabradyny utrzymywała się w pełni przez okresy stosowania iwabradyny, trwające 3 lub
4 miesiące w ramach badań klinicznych nad jej skutecznością. Nie stwierdzono cech tolerancji
farmakologicznej (utraty skuteczności) rozwijającej się podczas leczenia, ani zjawiska ”z odbicia” po
nagłym przerwaniu leczenia. Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny było
związane z zależnym od dawki zmniejszeniem częstości pracy serca oraz znamiennym zmniejszeniem
iloczynu częstości pracy serca i skurczowego ciśnienia tętniczego krwi w spoczynku oraz podczas
wysiłku. Wpływ na ciśnienie tętnicze krwi i obwodowe opory naczyniowe był nieznaczny i klinicznie
nieistotny.

Utrzymujące się zmniejszenie częstości pracy serca wykazano u pacjentów leczonych iwabradyną
przez okres przynajmniej jednego roku (n=713). Nie obserwowano wpływu na stężenie glukozy czy
metabolizm lipidów.

Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny występowało także u pacjentów z
cukrzycą (n=457), a profil bezpieczeństwa w porównaniu z ogólną populacją był podobny.

U 10 917 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i zaburzeniami czynności lewej komory
(LVEF<40%), u których stosowano optymalną dodatkową terapię, spośród których 86,9% pacjentów

otrzymywało beta-adrenolityki, zostało przeprowadzone duże badanie z punktami końcowymi
BEAUTIFUL. Główne kryterium skuteczności stanowiło połączenie zgonu z przyczyn sercowonaczyniowych, hospitalizacji z powodu świeżego zawału serca lub hospitalizacji z powodu
wystąpienia albo nasilenia niewydolności serca. Badanie nie wykazało różnicy w częstości
występowania pierwotnego złożonego punktu końcowego w grupie otrzymującej iwabradynę w
porównaniu do grupy otrzymującej placebo (ryzyko względne iwabradyna: placebo wynosiło 1,00,
p=0,945). W randomizowanej (n=1 507) podgrupie post-hoc pacjentów z objawową dławicą piersiową
nie rozpoznano oznak dotyczących bezpieczeństwa odnośnie zgonu sercowo-naczyniowego,
hospitalizacji z powodu świeżego zawału serca lub niewydolności serca (iwabradyna 12,0% versus
placebo 15,5%, p=0,05).

Duże badane kliniczne SIGNIFY przeprowadzono u 19 102 pacjentów z chorobą wieńcową bez
klinicznej niewydolności serca (LVEF> 40%), u których stosowano optymalną dodatkową terapię.
Stosowane dawki były większe niż dawki zatwierdzone [początkowa dawka 7,5 mg dwa razy na dobę
(5 mg dwa razy na dobę dla wieku ≥ 5 lat) i zwiększanie do 10 mg dwa razy na dobę]. Głównym
kryterium skuteczności był złożony punkt końcowy obejmujący zgon sercowo-naczyniowy lub zawał
mięśnia sercowego niezakończony zgonem. W badaniu nie wykazano różnicy w częstości wystąpienia
pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w grupie iwabradyny w porównaniu do grupy
placebo (względne ryzyko iwabradyna/placebo: 1,08, p=0,197). Bradykardię odnotowano u 17,9%
pacjentów w grupie iwabradyny (2,1% w grupie placebo). Werapamil, diltiazem lub silne inhibitory
CYP3A4 otrzymywało 7,1% pacjentów w trakcie badania.
Obserwowano niewielkie statystycznie istotne zwiększenie pierwszorzędowego złożonego punktu
końcowego we wstępnie wyszczególnionej podgrupie pacjentów z dławicą piersiową klasy II lub
wyższej wg CCS (n=12 049) (roczne częstości występowania 3,4% wobec 2,9%, względne ryzyko
iwabradyna /placebo 1,18, p=0,018), ale nie w podgrupie całkowitej populacji z dławicą piersiową
klasy ≥I wg CCS (n=14 286) (względne ryzyko iwabradyna /placebo 1,11, p=0,110).
Stosowanie w badaniu dawek większych niż zatwierdzone nie wyjaśnia w pełni tych ustaleń.
Badanie SHIFT było dużym, wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym badaniem z
zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym z
udziałem 6 505 dorosłych pacjentów ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca (przez ≥4 tygodnie)
od II do IV stopnia według klasyfikacji NYHA, ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory
(LVEF ≤35%) oraz częstością akcji serca w spoczynku ≥70 uderzeń na minutę.

U pacjentów stosowano standardowe leczenie, w tym beta-adrenolityki (89%), inhibitory ACE i (lub)
antagonistów angiotensyny II (91%), leki moczopędne (83%) i antagonistów aldosteronu (60%).
W grupie otrzymującej iwabradynę 67% pacjentów było leczonych dawką 7,5 mg dwa razy na dobę.
Średni czas obserwacji wynosił 22,9 miesiąca. Leczenie iwabradyną było związane ze średnim
zmniejszeniem częstości akcji serca o 15 uderzeń na minutę, w przypadku wartości początkowej 80
uderzeń na minutę. Różnica w częstości akcji serca między grupą otrzymującą iwabradynę i grupą
otrzymującą placebo wynosiła 10,8 uderzeń na minutę podczas 28 dni, 9,1 uderzeń na minutę podczas
12 miesięcy i 8,3 uderzeń na minutę podczas 24 miesięcy.

Badanie wykazało klinicznie i statystycznie znaczące względne zmniejszenie ryzyka o 18% odnośnie
pierwotnego złożonego punktu końcowego, na który składa się zgon z przyczyn sercowonaczyniowych i hospitalizacja z powodu nasilenia niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,82,
95% CI [0,75; 0,90] - p<0,0001), mające miejsce w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia.
Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wynosiło 4,2%. Na pierwotny punkt końcowy mają wpływ głównie
punkty końcowe związane z niewydolnością serca, hospitalizacja z powodu nasilenia niewydolności
serca (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 4,7%) oraz zgony z powodu niewydolności serca
(bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 1,1%).

Wpływ leczenia na pierwotny złożony punkt końcowy, jego komponenty oraz wtórne punkty końcowe
Iwabradyna
(N=3241)
n (%)

Placebo
(N=3264)
n (%)

Współczynnik
ryzyka
[95% CI]

Wartość p

Pierwotny złożony punkt
końcowy
793 (24,47) 937 (28,71) 0,82 [0,75;
0,90]
<0,0001

Komponenty:
- Zgon z przyczyn sercowonaczyniowych
- Hospitalizacja z powodu nasilenia
niewydolności serca

449 (13,85)
514 (15,86)
491 (15,04)
672 (20,59)
0,91 [0,80;
1,03]
0,74 [0,66;
0,83]

0,128
<0,0001

Inne wtórne punkty końcowe:
- Zgon z wszystkich przyczyn
- Zgon z powodu niewydolności
serca
- Hospitalizacja z jakiejkolwiek
przyczyny
- Hospitalizacja z przyczyn
sercowo-naczyniowych

503 (15,52)
113 (3,49)
1231 (37,98)
977 (30,15)

552 (16,91)
151 (4,63)
1356 (41,54)
1122 (34,38)

0,90 [0,80;
1,02]
0,74 [0,58;0,94]
0,89 [0,82;0,96]
0,85 [0,78;
0,92]

0,092
0,014
0,003
0,0002

Redukcję odnośnie pierwotnego punktu końcowego obserwowano konsekwentnie niezależnie od płci,
stopnia niewydolności według NYHA, etiologii niedokrwiennej lub nie-niedokrwiennej
niewydolności serca oraz występowania cukrzycy albo nadciśnienia w wywiadzie.

W podgrupie pacjentów z częstością akcji serca ≥ 75 uderzeń na minutę (n=4 150) obserwowano
większą redukcję w pierwotnym złożonym punkcie końcowym o 24% (współczynnik ryzyka: 0,76,
95% CI [0,68; 0,85] - p<0,0001) oraz dla innych wtórnych punktów końcowych, w tym zgonu z
wszystkich przyczyn (współczynnik ryzyka: 0,83, 95% CI [0,72; 0,96] - p=0,0109) i zgonu z przyczyn
sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka: 0,83, 95% CI [0,71; 0,97] - p=0,0166).
Profil bezpieczeństwa iwabradyny w tej podgrupie pacjentów jest zgodny z profilem dla populacji
ogólnej.

Znaczący wpływ na pierwotny złożony punkt końcowy obserwowano w całej grupie pacjentów
otrzymujących beta-adrenolityk (współczynnik ryzyka: 0,85, 95% CI [0,76; 0,94]). W podgrupie
pacjentów z częstością akcji serca ≥75 uderzeń na minutę i otrzymujących zaleconą docelową dawkę
beta-adrenolityku, obserwowano statystycznie nieistotną korzyść odnośnie pierwotnego złożonego
punktu końcowego (współczynnik ryzyka: 0,97, 95% CI [0,74; 1,28]) i innych wtórnych punktów
końcowych, w tym hospitalizacji z powodu nasilenia niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,79,
95% CI [0,56; 1,10]) lub zgonu z powodu niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,69, 95% CI
[0,31; 1,53]).

Obserwowano znaczącą poprawę stopnia niewydolności według NYHA, odnośnie ostatnio określonej
wartości, u 887 (28%) pacjentów otrzymujących iwabradynę stopień poprawił się w porównaniu do
776 (24%) pacjentów otrzymujących placebo (p=0,001).

W kontrolowanym placebo, randomizowanym badaniu z udziałem 97 pacjentów, dane zebrane
podczas szczegółowych badań oftalmologicznych mających na celu dokumentowanie czynności
systemu czopków i pręcików oraz wstępującej drogi wzrokowej (tj. elektroretinogram, statyczna i
kinetyczna ocena pola widzenia, widzenie barwne, ostrość widzenia) u pacjentów leczonych
iwabradyną przez 3 lata z powodu przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej, nie wykazały
jakiejkolwiek retinotoksyczności.

Dzieci i młodzież
Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie u 116
pacjentów w wieku dziecięcym (17 pacjentów w wieku 6-12 miesięcy, 36 - w wieku 1-3 lata i 63 - w
wieku 3-18 lat) z przewlekłą niewydolnością serca oraz kardiomiopatią rozstrzeniową, u których
stosowano optymalną dodatkową terapię; 74 pacjentów otrzymało iwabradynę (stosunek 2:1).
Dawka początkowa wynosiła 0,02 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 6-12 miesięcy,
0,05 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 1-3 lata i w wieku 3-18 lat z masą ciała <40
kg oraz 2,5 mg dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 3-18 lat z masą ciała ≥40 kg. Dawki były
dostosowane do odpowiedzi terapeutycznej, dawki maksymalne wynosiły odpowiednio 0,2 mg/kg mc.
dwa razy na dobę, 0,3 mg/kg mc. dwa razy na dobę i 15 mg dwa razy na dobę. W badaniu tym
iwabradynę podawano w postaci roztworu doustnego lub tabletki dwa razy na dobę. Brak różnic
farmakokinetycznych między tymi postaciami wykazano w otwartym, randomizowanym badaniu w

schemacie krzyżowym z dwoma okresami oceny u 24 zdrowych ochotników. Zmniejszenie częstości
akcji serca o 20%, bez bradykardii, osiągnięto u 69,9% pacjentów w grupie iwabradyny wobec 12,2%
w grupie placebo w okresie dostosowywania dawki, trwającym od 2 do 8 tygodni (iloraz szans: E =
17,24, 95% CI [5,91 ; 50,30]).
Średnie dawki iwabradyny pozwalające na zmniejszenie częstości akcji serca o 20% wyniosły 0,13 ±
0,04 mg/kg mc. dwa razy na dobę, 0,10 ± 0,04 mg/kg mc. dwa razy na dobę i 4,1 ± 2,2 mg dwa razy
na dobę, odpowiednio w podgrupach w wieku 1-3 lata, 3-18 lat z masą ciała <40 kg i 3-18 lat z masą
ciała ≥40 kg.
Średnia frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) po 12 miesiącach zwiększyła się z 31,8% do 45,3%
w grupie iwabradyny wobec zwiększenia z 35,4% do 42,3% w grupie placebo. Poprawa w zakresie
klasy NYHA wystąpiła u 37,7% pacjentów w grupie iwabradyny wobec 25% w grupie placebo.
Poprawy te nie były znamienne statystycznie.
Profil bezpieczeństwa w okresie roku był podobny do opisanego u dorosłych pacjentów z przewlekłą
niewydolnością serca.
Nie badano długotrwałego wpływu iwabradyny na wzrost, okres dojrzewania i rozwój ogólny ani
długookresowej skuteczności terapii iwabradyną w okresie dzieciństwa odnośnie zmniejszenia
chorobowości i śmiertelności z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego.

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań referencyjnego
produktu leczniczego zawierającego iwabradynę we wszystkich podgrupach populacji dzieci i
młodzieży w leczeniu dławicy piersiowej.

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań referencyjnego
produktu leczniczego zawierającego iwabradynę u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy w leczeniu
przewlekłej niewydolności serca.

#### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

W warunkach fizjologicznych iwabradyna jest szybko uwalniana z tabletek i jest dobrze rozpuszczalna
w wodzie (>10 mg/ml). Iwabradyna jest enancjomerem S. W badaniach in vivo nie stwierdzono
biokonwersji. Pochodna N-demetylowa iwabradyny została zidentyfikowana jako główny metabolit u
ludzi.

Wchłanianie i dostępność biologiczna
Iwabradyna jest szybko i prawie całkowicie wchłaniana po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie
w osoczu występuje w przybliżeniu po 1 godzinie od przyjęcia iwabradyny na czczo. Bezwzględna
dostępność biologiczna tabletek powlekanych wynosi około 40% ze względu na efekt pierwszego
przejścia w jelitach i wątrobie.
Pokarm opóźniał wchłanianie o około 1 godzinę oraz zwiększał ekspozycję na iwabradynę w osoczu o
około 20% do 30%. Zaleca się przyjmowanie tabletki podczas posiłków, w celu zmniejszenia
międzyosobniczych różnic narażenia na lek (patrz punkt 4.2).

Dystrybucja
Iwabradyna jest w około 70% związana z białkami osocza a objętość dystrybucji w stanie
stacjonarnym wynosi u pacjentów około 100 litrów. Maksymalne stężenie leku w osoczu po
długotrwałym podawaniu w zalecanej dawce 5 mg dwa razy na dobę wynosi 22 ng/ml (współczynnik
zmienności CV= 29%). Średnie stężenie iwabradyny w osoczu w stanie równowagi stacjonarnej
wynosi 10 ng/ml (współczynnik zmienności CV= 38%).

Metabolizm
Iwabradyna jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie i w jelitach w procesie oksydacji
wyłącznie poprzez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). Głównym czynnym metabolitem jest pochodna
N-demetylowa (S 18982). Ekspozycja na tę substancję odpowiada około 40% ekspozycji na
substancję macierzystą. Metabolizm tego czynnego metabolitu również zachodzi z udziałem CYP3A4.
Iwabradyna charakteryzuje się małym powinowactwem do CYP3A4, nie wykazuje ona klinicznie
istotnego działania pobudzającego lub hamującego na CYP3A4, dlatego też jest mało prawdopodobne,
by iwabradyna miała wpływ na metabolizm substratów CYP3A4 lub stężenia tych substancji w

osoczu. Odwrotnie, substancje o silnym działaniu hamującym lub pobudzającym CYP3A4 mogą mieć
znaczny wpływ na stężenie iwabradyny w osoczu (patrz punkt 4.5).

Eliminacja
Iwabradyna jest wydalana z głównym okresem półtrwania w fazie eliminacji w osoczu wynoszącym
2 godziny (70% - 75% AUC). Efektywny okres półtrwania wynosi 11 godzin. Całkowity klirens
wynosi około 400 ml/min a klirens nerkowy około 70 ml/min. Metabolity są wydalane w podobnym
stopniu z kałem i w moczu. Około 4% dawki doustnej jest wydalane w moczu w postaci
niezmienionej.

Liniowość lub nieliniowość
Farmakokinetyka iwabradyny jest liniowa w przypadku podawania doustnego w dawkach od 0,5 do
24 mg.

Szczególne populacje

Pacjenci w podeszłym wieku
- Nie stwierdzono różnic farmakokinetycznych (AUC i Cmax) w populacjach pacjentów w
podeszłym wieku (≥65 lat) lub bardzo podeszłym (≥75 lat), w porównaniu do populacji ogólnej
(patrz punkt 4.2).

Zaburzenie czynności nerek
- Wpływ zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny od 15 do 60 ml/min) na
farmakokinetykę iwabradyny jest minimalny w związku z małym udziałem klirensu nerkowego
(około 20%) w całkowitym wydalaniu zarówno iwabradyny, jak i jej głównego metabolitu S
18982 (patrz punkt 4.2).

Zaburzenie czynności wątroby
- U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (w skali Child Pugh do 7)
niezwiązane AUC iwabradyny i jej głównego, czynnego metabolitu były o około 20% większe
niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Dostępne dane są niewystraczające, aby
wyciągać wnioski dotyczące wpływu iwabradyny u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami
czynności wątroby. Brak danych dotyczących stosowania iwabradyny u pacjentów z ciężkimi
zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.3).

Dzieci i młodzież
- Profil farmakokinetyczny iwabradyny u dzieci w wieku od 6 miesięcy doponiżej 18 lat, z
przewlekłą niewydolnością serca, jest podobny do właściwości farmakokinetycznych opisanych
u dorosłych, gdy stosowano schemat ustalania dawki w oparciu o wiek i masę ciała.

Związek między właściwościami farmakokinetycznymi a właściwościami farmakodynamicznymi
Analiza związku między właściwościami farmakokinetycznymi a właściwościami
farmakodynamicznymi wykazała, że częstość rytmu serca zmniejsza się prawie liniowo wraz ze
zwiększaniem się stężenia iwabradyny oraz S 18982 w osoczu, dla dawek do 15 - 20 mg dwa razy na
dobę. Po większych dawkach, zmniejszenie częstości pracy serca nie jest dłużej proporcjonalne do
stężeń iwabradyny w osoczu, obserwuje się tendencję do wystąpienia plateau. Większe narażenie na
iwabradynę podczas jej podawania w skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4 może prowadzić do
nadmiernego spowolnienia częstości pracy serca, chociaż ryzyko to jest mniejsze po jednoczesnym
podawaniu iwabradyny i inhibitorów CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu (patrz punkty 4.3,
4.4, 4.5). Związek między właściwościami farmakokinetycznymi a właściwościami
farmakodynamicznymi iwabradyny u dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat, z przewlekłą
niewydolnością serca, jest podobny do związku między właściwościami farmakokinetycznymi a
właściwościami farmakodynamicznymi opisanymi u dorosłych.

#### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących
bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego
działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla ludzi. Badania nad
toksycznym wpływem na rozrodczość nie wykazały wpływu iwabradyny na płodność u szczurów płci
męskiej lub żeńskiej. Podając iwabradynę ciężarnym samicom różnych gatunków zwierząt w okresie
organogenezy, u których narażenie było podobne jak po podaniu dawek terapeutycznych, wykazano
zwiększenie częstości występowania wad serca u płodów szczurów oraz małą liczbę płodów z
wrodzonym brakiem jednego lub więcej palców u królików.

U psów, którym podawano iwabradynę (w dawkach 2,7 lub 24 mg/kg masy ciała na dobę) przez okres
jednego roku, stwierdzono przemijające zmiany w siatkówce, ale nie były one związane z
wystąpieniem uszkodzenia struktur oka. Dane te są zgodne z działaniem farmakodynamicznym
iwabradyny, związanym z jej wpływem na prądy Ih aktywowane hiperpolaryzacją w siatkówce, które z
kolei wykazują duże podobieństwo do prądu If pełniącego rolę stymulatora serca.

Inne badania nad działaniem iwabradyny po długotrwałym podawaniu albo nad działaniem
rakotwórczym nie wykazały klinicznie istotnych zmian.

Ocena ryzyka dla środowiska
Ocena ryzyka dla środowiska dotyczącego iwabradyny została przeprowadzona zgodnie z
europejskimi wytycznymi.
Wyniki tej oceny wskazują na brak ryzyka dla środowiska ze strony iwabradyny oraz na brak
zagrożenia dla środowiska.

### 6. DANE FARMACEUTYCZNE

#### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki
Maltodekstryna
Laktoza jednowodna
Skrobia kukurydziana
Krzemionka koloidalna bezwodna
Magnezu stearynian (E 470b)
Hypromeloza 3 cP

Otoczka tabletki:
Hypromeloza 6 cP
Tytanu dwutlenek (E 171)
Talk
Glikol propylenowy
Żelaza tlenek żółty (E 172)
Żelaza tlenek czerwony (E 172)

#### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

#### 6.3 Okres ważności

3 lata

#### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących warunków przechowywania produktu leczniczego.

#### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku.
Opakowania: 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98, 100, 112 i 180 tabletek powlekanych.

Blister jednodawkowy z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku.
Opakowania: 14 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 56 × 1, 60 × 1, 90 × 1, 98 × 1, 100 × 1, 112 × 1 i 180 × 1 tabletka
powlekana.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

#### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowania

Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z
lokalnymi przepisami.

### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia

### 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

5 mg: pozwolenie nr 23331
7,5 mg: pozwolenie nr 23332

### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 25.07.2016 r.
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 01.12.2021 r.

### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

27.07.2023

---

> Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.