# Levosimendan Kabi > Lewosymendan · 2,5 mg/ml · Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Levosimendan Kabi - **Nazwa powszechna:** Levosimendanum - **Substancja czynna:** [Lewosymendan](https://apteka.online/odpowiedniki/levosimendanum) - **Moc:** 2,5 mg/ml - **Postać farmaceutyczna:** Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji - **Droga podania:** dożylna - **Kategoria dostępności:** Lz - **Kod ATC:** C01CX08 - **Liczba opakowań:** 3 - **Numer pozwolenia:** 27118 - **Podmiot odpowiedzialny:** Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o. - **Producent:** BAG Health Care GmbH Wessling GmbH, Niemcy Niemcy - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-kardiologiczne/levosimendan-kabi-konc-inf-2-5-mg-ml-fresenius - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-kardiologiczne/levosimendan-kabi-konc-inf-2-5-mg-ml-fresenius.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/43865/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/43865/characteristic ## Dostępne opakowania (3) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 1 fiol. 5 ml | 5909991485894 | Lz | — | Brak danych | — | | 4 fiol. 5 ml | 5909991485917 | Lz | — | Brak danych | — | | 10 fiol. 5 ml | 5909991485900 | Lz | — | Brak danych | — | ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest Levosimendan Kabi i w jakim celu się go stosuje? Levosimendan Kabi jest skoncentrowaną postacią leku, który musi zostać rozcieńczony przed infuzją dożylną. Levosimendan Kabi zwiększa siłę, z jaką serce pompuje krew i pozwala rozkurczyć się naczyniom krwionośnym. Dzięki temu następuje zmniejszenie przekrwienia w płucach i ułatwienie przepływu krwi i tlenu w organizmie. Levosimendan Kabi pomaga złagodzić duszność, spowodowaną ciężką niewydolnością serca. Levosimendan Kabi stosuje się w krótkotrwałym leczeniu ostrej, zdekompensowanej, ciężkiej, przewlekłej niewydolności serca u dorosłych pacjentów, u których nadal występują trudności z oddychaniem, pomimo stosowania innych leków usuwających nadmiar wody z organizmu. Levosimendan Kabi jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów. ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Levosimendan Kabi Kiedy nie stosować leku Levosimendan Kabi: - jeśli pacjent ma uczulenie (nadwrażliwość) na lewozymendan lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); - jeśli pacjent ma bardzo niskie ciśnienie krwi lub przyspieszone bicie serca; - jeśli pacjent ma ciężką chorobę nerek lub wątroby; - jeśli pacjent ma chorobę serca utrudniającą napełnianie lub opróżnianie serca; - jeśli pacjent został kiedykolwiek poinformowany przez lekarza, że ma nieprawidłowy rytm serca, zwany torsades de pointes. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Levosimendan Kabi należy omówić to z lekarzem lub pielęgniarką: - jeśli u pacjenta występuje jakakolwiek choroba nerek lub wątroby; - jeśli pacjent ma małą liczbę czerwonych krwinek i ból w klatce piersiowej; AT/H/1114/001/IA/001 2 - jeśli u pacjenta występuje przyspieszone bicie serca, nieprawidłowy rytm serca lub lekarz kiedykolwiek poinformował pacjenta, że ma on migotanie przedsionków lub małe stężenie potasu we krwi, Levosimendan Kabi należy stosować bardzo ostrożnie. Dzieci i młodzież Leku Levosimendan Kabi nie należy podawać dzieciom i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Levosimendan Kabi a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować. Jeśli pacjent stosuje inne dożylne leki na serce, zastosowanie leku Levosimendan Kabi może spowodować spadek ciśnienia krwi. Należy powiedzieć lekarzowi o stosowaniu monoazotanu izosorbidu, ponieważ stosowanie leku Levosimendan Kabi może zwiększyć spadek ciśnienia krwi podczas wstawania. Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku. Nie wiadomo, czy stosowanie leku Levosimendan Kabi ma wpływ na nienarodzone dziecko. Lekarz zadecyduje czy korzyści dla matki przewyższają ryzyko zastosowania u płodu. Istnieją przesłanki, że Levosimendan Kabi przenika do mleka ludzkiego, dlatego też nie należy karmić piersią podczas stosowania leku Levosimendan Kabi w celu uniknięcia potencjalnych działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego u niemowląt. Levosimendan Kabi zawiera alkohol Ten lek zawiera 3925 mg alkoholu (etanolu bezwodnego) w każdej fiolce 5 ml, co jest równoważne 98% obj. Ilość alkoholu w jednej fiolce 5 ml tego leku jest równoważna 99,2 ml piwa lub 41,3 ml wina. Ilość alkoholu w tym leku może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, gdyż może on wpływać na ocenę sytuacji i szybkość reakcji. Jeśli pacjent ma padaczkę lub problemy dotyczące wątroby, powinien poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem leku. Ilość alkoholu w tym leku może zmieniać działanie innych leków. Jeśli pacjent stosuje inne leki, powinien poradzić się lekarza lub farmaceuty. Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Jeśli pacjent jest uzależniony od alkoholu, powinien poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Ponieważ lek ten podaje się powoli przez 24 godziny, działanie alkoholu może być zmniejszone. ### 3. Jak stosować Levosimendan Kabi? Levosimendan Kabi podaje się w infuzji dożylnej (w kroplówce). Levosimendan Kabi stosuje się wyłącznie w szpitalu, gdzie lekarz może kontrolować stan pacjenta. Lekarz zdecyduje, jaką dawkę leku Levosimendan Kabi należy podać. Co pewien czas lekarz będzie oceniał reakcję pacjenta na AT/H/1114/001/IA/001 3 Levosimendan Kabi (np. poprzez pomiar tętna lub ciśnienia tętniczego krwi, badanie EKG i (lub) zapytanie o samopoczucie) i w razie konieczności dostosuje dawkę. Lekarz może monitorować stan pacjenta przez okres do 4-5 dni po zakończeniu infuzji. Zwykle lek podaje się pacjentowi w postaci szybkiej infuzji przez 10 minut, a następnie jako wolniejszą infuzję dożylną trwającą do 24 godzin. Lekarz powinien co jakiś czas sprawdzać reakcję pacjenta na Levosimendan Kabi. Lekarz może zmniejszyć szybkość infuzji, jeśli u pacjenta wystąpi spadek ciśnienia tętniczego krwi, przyspieszenie czynności serca lub złe samopoczucie. Należy powiedzieć lekarzowi lub pielęgniarce, jeśli wystąpi uczucie kołatania serca, zawroty głowy, lub jeśli wydaje się, że działanie leku Levosimendan Kabi jest zbyt silne lub zbyt słabe. Jeśli lekarz uzna, że konieczna jest większa dawka leku Levosimendan Kabi, a u pacjenta nie występują działania niepożądane, może on zwiększyć szybkość infuzji. Lekarz będzie kontynuował infuzję leku Levosimendan Kabi tak długo, jak długo konieczne jest wspomaganie serca. Zwykle trwa to 24 godziny. Działanie leku Levosimendan Kabi na serce utrzymuje się przez co najmniej 24 godziny od zakończenia infuzji. Lek może działać do 9 dni od zakończenia infuzji. Zaburzenia czynności nerek Należy zachować ostrożność podczas stosowania leku Levosimendan Kabi u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Leku nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 2.). Zaburzenia czynności wątroby Należy zachować ostrożność podczas stosowania leku Levosimendan Kabi u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, chociaż nie jest konieczne dostosowanie dawki u tych pacjentów. Leku nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 2.). Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Levosimendan Kabi Jeśli pacjent otrzyma zbyt dużą dawkę leku Levosimendan Kabi, może wystąpić zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi oraz przyspieszenie czynności serca. Lekarz zastosuje odpowiednie leczenie na podstawie stanu pacjenta. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Bardzo często (mogą dotyczyć więcej niż 1 na 10 pacjentów): - nieprawidłowo szybkie bicie serca; - ból głowy; - zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi. Często (może dotyczyć nie więcej niż 1 na 10 pacjentów): - małe stężenie potasu we krwi; - bezsenność; - zawroty głowy; - zaburzenia rytmu serca, zwane migotaniem przedsionków (część serca trzepocze, zamiast prawidłowo bić); AT/H/1114/001/IA/001 4 - dodatkowe skurcze serca; - niewydolność serca; - niedotlenienie mięśnia sercowego; - nudności; - zaparcie; - biegunka; - wymioty; - mała liczba krwinek. U pacjentów otrzymujących Levosimendan Kabi zgłaszano zaburzenia rytmu serca, zwane migotaniem komór (część serca trzepoce, zamiast prawidłowo bić). Jeśli wystąpią działania niepożądane, należy natychmiast poinformować o tym lekarza lub pielęgniarkę. Lekarz może zmniejszyć szybkość infuzji lub przerwać infuzję leku Levosimendan Kabi. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie, lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać Levosimendan Kabi? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Przechowywać w temperaturze 2℃-8℃ (w lodówce). Nie zamrażać. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na fiolce i pudełku. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Czas przechowywania i użytkowania po rozcieńczeniu nie powinien przekraczać 24 godzin. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, co zrobić z lekami, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera Levosimendan Kabi - Substancją czynną leku jest lewozymendan, 2,5 mg/ml. - Pozostałe składniki to: powidon, kwas cytrynowy i etanol bezwodny. AT/H/1114/001/IA/001 5 Jak wygląda Levosimendan Kabi i co zawiera opakowanie Koncentrat to przejrzysty roztwór, żółty do pomarańczowego, do rozcieńczenia przed podaniem. Wielkości opakowań: 1, 4 lub 10 fiolek (z bezbarwnego szkła typu I) o pojemności 5 ml, w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowania muszą znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o. Al. Jerozolimskie 134 02-305 Warszawa Wytwórca BAG Health Care GmbH Amtsgerichtsstrasse 1-5 D-35423 Lich Niemcy Wessling GmbH Johann-Krane-Weg 42 48149 Münster Niemcy W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do podmiotu odpowiedzialnego: Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o. Al. Jerozolimskie 134, 02-305 Warszawa tel.: +48 22 345 67 89 Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego i w Zjednoczonym Królestwie (Irlandii Północnej) pod następującymi nazwami: Austria Levosimendan Kabi 2,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Belgia Levosimendan Kabi 2,5 mg/ml, concentraat voor oplossing voor infusie/ solution à diluer pour perfusion/ Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Czechy Levosimendan Kabi Dania Levosimendan Fresenius Kabi Fresenius Kabi AB Finlandia Levosimendan Fresenius Kabi 2,5 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten Francja Levosimendan Kabi 2.5 mg/mL, solution à diluer pour perfusion Niemcy Levosimendan Kabi 2,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Węgry Levosimendan Kabi 2.5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz Włochy Levosimendan Kabi Litwa Levosimendan Kabi 2,5 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui Norwegia Levosimendan Fresenius Kabi 2.5 mg/ml Polska Levosimendan Kabi Portugalia Levossimendano Kabi Hiszpania Levosimendan Kabi 2,5 mg/ml concentrado para solución para perfusión EFG Szwecja Levosimendan Fresenius Kabi 2,5 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning Data ostatniej aktualizacji ulotki: 01.01.2023 r. AT/H/1114/001/IA/001 6 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego: Instrukcje stosowania i postępowania Levosimendan Kabi przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użycia. Leku Levosimendan Kabi nie należy rozcieńczać do stężenia powyżej 0,05 mg/ml, zgodnie z poniższą instrukcją, w przeciwnym razie może wystąpić opalescencja i wytrącenie. Tak jak w przypadku wszystkich leków do podawania pozajelitowego, przed użyciem należy obejrzeć rozcieńczony roztwór w celu wykrycia obecności cząstek stałych i przebarwień. - w celu przygotowania roztworu do infuzji o stężeniu 0,025 mg/ml, należy zmieszać 5 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji Levosimendan Kabi, 2,5 mg/ml z 500 ml roztworu glukozy o stężeniu 5%; - w celu przygotowania roztworu do infuzji o stężeniu 0,05 mg/ml, należy zmieszać 10 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji Levosimendan Kabi, 2,5 mg/ml z 500 ml roztworu glukozy o stężeniu 5%. Dawkowanie i sposób podawania Levosimendan Kabi przeznaczony jest wyłącznie do stosowania w szpitalu. Lek należy podawać w warunkach szpitalnych, w których dostępny jest odpowiedni sprzęt monitorujący oraz personel doświadczony w podawaniu leków o działaniu inotropowym. Levosimendan Kabi należy rozcieńczyć przed podaniem. Roztwór jest przeznaczony wyłącznie do infuzji dożylnych i może być podawany obwodowo lub centralnie. W celu uzyskania informacji dotyczących dawkowania należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego. ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Levosimendan Kabi, 2,5 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy 1 ml koncentratu zawiera 2,5 mg lewozymendanu (Levosimendanum). Jedna fiolka 5 ml zawiera 12,5 mg lewozymendanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: etanol Ten produkt leczniczy zawiera 785 mg/ml etanolu, tzn. 98% objętościowych etanolu (alkoholu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Koncentrat jest przejrzystym, żółtym do pomarańczowego roztworem do rozcieńczenia przed podaniem. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Levosimendan Kabi jest wskazany do krótkotrwałego leczenia ostrej, zdekompensowanej, ciężkiej przewlekłej niewydolności serca (ADHF, ang. acutely decompensated severe chronic heart failure) w sytuacjach, gdy konwencjonalna terapia nie jest wystarczająca oraz w przypadkach, gdy za właściwe uważa się zastosowanie leków o działaniu inotropowym dodatnim (patrz punkt 5.1). Levosimendan Kabi jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów. #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Levosimendan Kabi jest przeznaczony do stosowania wyłącznie w szpitalach. Produkt leczniczy należy podawać w warunkach szpitalnych, gdzie dostępny jest odpowiedni sprzęt monitorujący oraz specjalistyczna pomoc w zakresie stosowania leków o działaniu inotropowym. Dawkowanie Dawkę oraz czas trwania leczenia należy dostosować indywidualnie do stanu klinicznego pacjenta i odpowiedzi na leczenie. Leczenie należy rozpocząć od infuzji dawki nasycającej 6-12 mikrogramów/kg mc. przez 10 minut, a następnie zastosować infuzję ciągłą 0,1 mikrograma/kg mc./min (patrz punkt 5.1). Mniejsza dawka nasycająca, wynosząca 6 mikrogramów/kg mc., zalecana jest u pacjentów stosujących jednocześnie dożylne leki rozszerzające naczynia lub leki o działaniu inotropowym lub oba rodzaje leków na początku infuzji. Większa dawka nasycająca w tym zakresie wywoła silniejszą odpowiedź hemodynamiczną, ale może wiązać się z przejściową zwiększoną częstością występowania działań niepożądanych. Odpowiedź pacjenta należy ocenić, podając dawkę nasycającą lub w ciągu 30 do 60 minut od dostosowania dawki oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Jeśli odpowiedź zostanie uznana za nadmierną (niedociśnienie tętnicze, tachykardia), szybkość infuzji można zmniejszyć do 0,05 mikrograma/kg mc./min lub przerwać infuzję (patrz punkt 4.4). Jeśli dawka AT/H/1130/001/DC 2 początkowa jest tolerowana i większe działanie hemodynamiczne jest pożądane, można zwiększyć szybkość infuzji do 0,2 mikrograma/kg mc./min. Zalecany czas trwania infuzji u pacjentów z ostrą, zdekompensowaną, ciężką przewlekłą niewydolnością serca wynosi 24 godziny. Nie zaobserwowano oznak rozwinięcia tolerancji ani efektu odbicia po przerwaniu infuzji lewozymendanu. Działanie hemodynamiczne utrzymuje się co najmniej przez 24 godziny i może być obserwowane do 9 dni po przerwaniu 24-godzinnej infuzji (patrz punkt 4.4). Doświadczenie w stosowaniu wielokrotnych dawek lewozymendanu jest ograniczone. Doświadczenie w jednoczesnym stosowaniu leków działających na naczynia, w tym leków o działaniu inotropowym (z wyjątkiem digoksyny), jest ograniczone. W programie REVIVE (Randomized Multicenter Evaluation of Intravenous Levosimendan Efficacy) mniejsza dawka nasycająca (6 mikrogramów/kg mc.) podawana była jednocześnie z podstawowymi lekami działającymi na naczynia (patrz punkt 4.4, #### 4.5 i 5.1). Monitorowanie leczenia Zgodnie z obowiązującą praktyką lekarską, podczas leczenia należy monitorować EKG, ciśnienie krwi oraz tętno, a także mierzyć ilość wydalanego moczu w jednostce czasu. Zaleca się monitorowanie tych parametrów przez przynajmniej 3 dni po zakończeniu infuzji lub do momentu, aż stan pacjenta będzie stabilny klinicznie (patrz punkt 4.4). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby zaleca się kontrolę przez co najmniej 5 dni. Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Levosimendan Kabi u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Produktu leczniczego Levosimendan Kabi nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) (patrz punkt 4.3, 4.4 i 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Levosimendan Kabi u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, chociaż nie jest konieczne dostosowanie dawki do potrzeb tych pacjentów. Produktu leczniczego Levosimendan Kabi nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3, 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Levosimendan Kabi nie należy podawać dzieciom i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (patrz pkt 4.4 i 5.2). Sposób podawania Levosimendan Kabi należy rozcieńczyć przed podaniem (patrz punkt 6.6). Roztwór jest przeznaczony wyłącznie do infuzji dożylnej i może być podawany obwodowo lub centralnie. AT/H/1130/001/DC 3 W tabeli 1. przedstawiono szczegółowo szybkość infuzji produktu leczniczego Levosimendan Kabi o stężeniu 0,05 mg/ml, zarówno dla dawki nasycającej, jak i podtrzymującej: Tabela 1. Masa ciała pacjenta (kg) Dawka nasycająca podawana jest w infuzji dożylnej przez 10 minut, z szybkością (ml/h), jak poniżej Szybkość infuzji ciągłej (ml/h) Dawka nasycająca 6 mikrogramów/kg mc. Dawka nasycająca 12 mikrogramów/kg mc. 0,05 mikrograma/ kg mc./min 0,1 mikrograma/ kg mc./min 0,2 mikrograma/ kg mc./min 40 29 58 2 5 10 50 36 72 3 6 12 60 43 86 4 7 14 70 50 101 4 8 17 80 58 115 5 10 19 90 65 130 5 11 22 100 72 144 6 12 24 110 79 158 7 13 26 120 86 173 7 14 29 W tabeli 2. przedstawiono szczegółowo szybkość infuzji produktu leczniczego Levosimendan Kabi o stężeniu 0,025 mg/ml, zarówno dla dawki nasycającej, jak i podtrzymującej: Tabela 2. Masa ciała pacjenta (kg) Dawka nasycająca podawana jest w infuzji dożylnej przez 10 minut, z szybkością (ml/h), jak poniżej Szybkość infuzji ciągłej (ml/h) Dawka nasycająca 6 mikrogramów/kg mc. Dawka nasycająca 12 mikrogramów/kg mc. 0,05 mikrograma/ kg mc./min 0,1 mikrograma/ kg mc./min 0,2 mikrograma/ kg mc./min 40 58 115 5 10 19 50 72 144 6 12 24 60 86 173 7 14 29 70 101 202 8 17 34 80 115 230 10 19 38 90 130 259 11 22 43 100 144 288 12 24 48 110 158 317 13 26 53 120 173 346 14 29 58 #### 4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Ciężkie niedociśnienie tętnicze i tachykardia (patrz punkt 4.4 i 5.1). - Znacząca niedrożność mechaniczna wpływająca na napełnianie i (lub) opróżnianie komór serca. - Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) - Ciężka niewydolność wątroby. - Arytmia typu torsades de pointes w wywiadzie. AT/H/1130/001/DC 4 #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Początkowym działaniem hemodynamicznym stosowania lewozymendanu może być obniżenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi, dlatego też lewozymendan należy stosować ostrożnie u pacjentów z niskim początkowym skurczowym lub rozkurczowym ciśnieniem krwi, lub u pacjentów z ryzykiem wystąpienia epizodu niedociśnienia. W przypadku tych pacjentów, zalecane jest stosowanie bardziej ostrożnych schematów dawkowania. Dawkę oraz czas trwania leczenia lekarz dostosowuje indywidualnie do stanu i odpowiedzi pacjenta na leczenie (patrz punkt 4.2, 4.5 i 5.1). Przed infuzją lewozymendanu należy skorygować ciężką hipowolemię. W przypadku wystąpienia nadmiernych zmian ciśnienia krwi lub częstości akcji serca, należy zmniejszyć szybkość infuzji lub przerwać infuzję. Nie określono dokładnego czasu trwania wszystkich działań hemodynamicznych, jednak trwają one zwykle przez 7-10 dni. Wynika to częściowo z obecności czynnych metabolitów, które osiągają maksymalne stężenia w osoczu około 48 godzin po zakończeniu infuzji. Zaleca się nieinwazyjne monitorowanie przez co najmniej 4-5 dni po zakończeniu infuzji. Zaleca się monitorowanie pacjenta do momentu, aż nastąpi maksymalny spadek ciśnienia i ciśnienie krwi zacznie z powrotem wzrastać. Może to być konieczne przez okres dłuży niż 5 dni, jeśli są jakiekolwiek oznaki, że ciśnienie krwi będzie dalej spadać, lecz może trwać także krócej niż 5 dni, jeśli pacjent jest stabilny klinicznie. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby może być konieczny wydłużony okres monitorowania. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Levosimendan Kabi u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dostępne są ograniczone dane dotyczące eliminacji czynnych metabolitów produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności nerek mogą prowadzić do zwiększenia stężenia czynnych metabolitów, co może przyczynić się do nasilenia i wydłużenia działania hemodynamicznego (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Levosimendan Kabi u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności wątroby mogą prowadzić do wydłużonej ekspozycji na czynne metabolity, co może przyczynić się do nasilenia i wydłużenia działania hemodynamicznego (patrz punkt 5.2). Infuzja dożylna lewozymendanu może powodować zmniejszenie stężenia potasu w surowicy krwi. Dlatego też, należy wyrównać niskie stężenie potasu w surowicy przed podaniem produktu leczniczego Levosimendan Kabi oraz kontrolować stężenie potasu w surowicy podczas leczenia. Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych stosowanych w leczeniu niewydolności serca, może wystąpić zmniejszenie stężenia hemoglobiny i obniżenie hematokrytu. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i współistniejącą niedokrwistością. Levosimendan Kabi należy stosować ostrożnie u pacjentów z tachykardią, migotaniem przedsionków z szybką akcją komór lub arytmiami potencjalnie zagrażającymi życiu. Doświadczenie w stosowaniu wielokrotnych dawek lewozymendanu jest ograniczone. Doświadczenie w jednoczesnym stosowaniu leków działających na naczynia, w tym leków o działaniu inotropowym (z wyjątkiem digoksyny), jest ograniczone. Korzyści i ryzyko należy oceniać dla każdego pacjenta oddzielnie. Levosimendan Kabi należy stosować ostrożnie pod ścisłą kontrolą EKG u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, długim odstępem QTc, niezależnie od etiologii, lub gdy podawany jest jednocześnie z produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QTc (patrz punkt 4.9). Nie badano zastosowania lewozymendanu u pacjentów we wstrząsie kardiogennym. Brak dostępnych informacji dotyczących stosowania produktu leczniczego Levosimendan Kabi w leczeniu następujących schorzeń: kardiomiopatia restrykcyjna, kardiomiopatia przerostowa, ciężka AT/H/1130/001/DC 5 niedomykalność zastawki mitralnej, pęknięcie mięśnia sercowego, tamponada mięśnia sercowego oraz zawał prawej komory serca. Nie należy podawać produktu leczniczego Levosimendan Kabi dzieciom i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, ponieważ doświadczenie w stosowaniu lewozymendanu w tej grupie pacjentów jest ograniczone (patrz punkt 5.2). Doświadczenie w stosowaniu lewozymendanu u pacjentów z ciężką niewydolnością serca, oczekujących na przeszczep serca jest ograniczone. Ten produkt leczniczy zawiera 3925 mg alkoholu (etanolu bezwodnego) w każdej fiolce 5 ml, co jest równoważne 98% obj. Ilość alkoholu w jednej fiolce 5 ml tego produktu leczniczego jest równoważna 99,2 ml piwa lub 41,3 ml wina. Szkodliwe dla osób z chorobą alkoholową. Zawartość alkoholu należy brać pod uwagę u kobiet w ciąży lub karmiących piersią, dzieci i pacjentów z grup wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci z chorobą wątroby lub padaczką. Alkohol zawarty w tym produkcie leczniczym może zmieniać działania innych produktów leczniczych. Ponieważ ten produkt leczniczy podaje się zwykle powoli przez 24 godziny, działanie alkoholu może być zmniejszone. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Zgodnie z obowiązującą praktyką lekarską, lewozymendan należy stosować ostrożnie, gdy jest podawany z innymi dożylnymi lekami działającymi na naczynia, ze względu na potencjalnie zwiększone ryzyko niedociśnienia (patrz punkt 4.4). Nie zaobserwowano żadnych interakcji farmakokinetycznych w populacji pacjentów otrzymujących infuzję digoksyny i lewozymendanu. Levosimendan Kabi można stosować u pacjentów otrzymujących leki beta-adrenolityczne, bez utraty skuteczności. Jednoczesne stosowanie monoazotanu izosorbidu i lewozymendanu u zdrowych osób skutkowało znacznym nasileniem hipotonii ortostatycznej. Badania w warunkach in vitro wykazały, że lewozymendan jest inhibitorem CYP2C8 i dlatego nie można wykluczyć, że może on zwiększać ekspozycję na podawane jednocześnie produkty lecznicze metabolizowane głównie przez CYP2C8. Dlatego, jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania lewozymendanu z wrażliwymi substratami CYP2C8, takimi jak loperamid, pioglitazon, repaglinid i enzalutamid. #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak doświadczeń dotyczących stosowania lewozymendanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Z tego względu, lewozymendan należy stosować w okresie ciąży tylko w przypadku, gdy oczekiwane korzyści dla matki przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Karmienie piersią Informacje uzyskane po wprowadzeniu do obrotu wykazują, iż u kobiet karmiących piersią otrzymujących lewozymendanu, aktywne metabolity: lewozymendan OR-1896 i OR-1855 przenikają do mleka ludzkiego i są wykrywane w mleku przez co najmniej 14 dni po rozpoczęciu 24-godzinnej infuzji lewozymendanu. Kobiety otrzymujące lewozymendan nie powinny karmić piersią, aby uniknąć potencjalnych działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego u niemowląt. Płodność Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). AT/H/1130/001/DC 6 #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie dotyczy. #### 4.8 Działania niepożądane W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, dotyczących ostrej, zdekompensowanej ciężkiej przewlekłej niewydolności serca [program REVIVE (Randomized Multicenter Evaluation of Intravenous Levosimendan Efficacy)], u 53% pacjentów wystąpiły działania niepożądane, z których najczęstsze to tachykardia komorowa, niedociśnienie tętnicze i ból głowy. W badaniu klinicznym kontrolowanym dobutaminą, dotyczącym ADHF [badanie SURVIVE (Survival of Patients with Acute Heart Failure in Need of Intravenous Inotropic Support)], u 18% pacjentów wystąpiły działania niepożądane, z których najczęstsze to tachykardia komorowa, migotanie przedsionków, niedociśnienie tętnicze, dodatkowe skurcze komorowe, tachykardia i ból głowy. Tabela 3. prezentuje działania niepożądane zaobserwowane u minimum 1% pacjentów podczas badań klinicznych REVIVE I, REVIVE II, SURVIVE, LIDO (Levosimendan Infusion versus Dobutamine), RUSSLAN (Randomized Study on Safety and Effectiveness of Levosimendan in Patients with Left Ventricular Failure after an Acute Myocardial Infarct), 300105 i 3001024. Jeśli częstość występowania któregoś z działań niepożądanych w pojedynczym badaniu była wyższa niż zaobserwowana w pozostałych badaniach, to w tabeli umieszczono wyższą częstość występowania. Uwzględnione zdarzenia, o co najmniej możliwym związku ze stosowaniem lewozymendanu, przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania, stosując następującą konwencję: Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Tabela 3. Podsumowanie działań niepożądanych badanie kliniczne SURVIVE, program REVIVE i połączone badania kliniczne LIDO/RUSSLAN/300105/3001024. Klasyfikacja układów i narządów Częstość Zalecany termin Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Hipokaliemia Zaburzenia psychiczne Często Bezsenność Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy Często Zawroty głowy Zaburzenia serca Bardzo często Tachykardia komorowa Często Migotanie przedsionków Tachykardia Dodatkowe skurcze komorowe Niewydolność serca Choroba niedokrwienna serca Dodatkowe skurcze Zaburzenia naczyniowe Bardzo często Niedociśnienie Zaburzenia żołądka i jelit Często Nudności Zaparcia Biegunka Wymioty AT/H/1130/001/DC 7 Badania diagnostyczne Często Zmniejszone stężenie hemoglobiny Działania niepożądane po wprowadzeniu do obrotu: Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano występowanie migotania komór u pacjentów otrzymujących lewozymendan. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie lewozymendanu może wywołać niedociśnienie i tachykardię. W badaniach klinicznych z zastosowaniem lewozymendanu, niedociśnienie było skutecznie leczone wazopresorami (np. dopaminą u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca i adrenaliną u pacjentów po operacji serca). Nadmierne obniżenie ciśnień napełniania serca może osłabić odpowiedź na lewozymendan i może być leczone pozajelitowym podawaniem płynów. Stosowanie dużych dawek (0,4 mikrograma/kg mc./min lub większych) oraz infuzji dożylnych trwających przez 24 godziny, zwiększa częstość akcji serca i czasami wiąże się z wydłużeniem odstępu QTc. W przypadku przedawkowania lewozymendanu, należy rozpocząć ciągłe monitorowanie EKG, inwazyjne monitorowanie hemodynamiczne oraz powtarzać oznaczenia stężeń elektrolitów w surowicy krwi. Przedawkowanie lewozymendanu prowadzi do zwiększenia stężenia czynnych metabolitów w osoczu, co może prowadzić do nasilonego i długotrwałego wpływu na częstość akcji serca, wymagającego odpowiedniego wydłużenia okresu obserwacji. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki pobudzające układ sercowo-naczyniowy (leki uwrażliwiające komórki na działanie jonów wapnia), kod ATC: C01CX08. Działanie farmakodynamiczne Lewozymendan zwiększa wrażliwość białek kurczliwych na wapń, wiążąc się z troponiną C serca w sposób zależny od wapnia. Lewozymendan zwiększa siłę skurczu, lecz nie zaburza relaksacji komór serca. Ponadto, lewozymendan otwiera ATP-zależne kanały potasowe w mięśniach gładkich naczyń krwionośnych, wywołując w ten sposób rozszerzenie tętniczych naczyń oporowych i wieńcowych oraz żylnych naczyń objętościowych. W warunkach in vitro lewozymendan jest selektywnym inhibitorem fosfodiesterazy III. Znaczenie tego w stężeniach terapeutycznych jest niejasne. U pacjentów z niewydolnością serca, dodatnie działanie inotropowe i rozszerzające naczynia krwionośne lewozymendanu skutkuje zwiększeniem siły skurczu oraz zmniejszeniem obciążenia wstępnego i następczego, nie wpływając negatywnie na rozkurczanie. Lewozymendan pobudza ogłuszony mięsień sercowy u pacjentów po przezskórnej śródnaczyniowej angioplastyce wieńcowej (ang. percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA) lub leczeniu trombolitycznym. AT/H/1130/001/DC 8 Badania hemodynamiczne na zdrowych ochotnikach i na pacjentach ze stabilną i niestabilną niewydolnością serca wykazały, zależne od dawki, działanie lewozymendanu podawanego dożylnie w dawce nasycającej (od 3 mikrogramów/kg mc. do 24 mikrogramów/kg mc.) i w infuzji ciągłej (od 0,05 do 0,2 mikrograma/kg mc./min). W porównaniu do placebo, lewozymendan zwiększył pojemność minutową serca i objętość wyrzutową, frakcję wyrzutową oraz częstość akcji serca, a także zmniejszył skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi, ciśnienie zaklinowania płucnych naczyń włosowatych, ciśnienie w prawym przedsionku i obwodowy opór naczyniowy. Infuzja lewozymendanu zwiększa przepływ wieńcowy krwi u pacjentów po operacji naczyń wieńcowych i poprawia perfuzję mięśnia sercowego u pacjentów z niewydolnością serca. Korzyści te osiąga się bez znacznego zwiększenia zużycia tlenu przez serce. Leczenie z zastosowaniem infuzji dożylnej lewozymendanu znacznie zmniejsza stężenie krążącej endoteliny-1 u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca. W zalecanych szybkościach infuzji nie powoduje zwiększenia stężenia amin katecholowych w osoczu. Badania kliniczne stosowania lewozymendanu w ostrej niewydolności serca W badaniach klinicznych lewozymendanu wzięło udział ponad 2800 pacjentów z niewydolnością serca. Skuteczność i bezpieczeństwo lewozymendanu w leczeniu ADHF oceniano w następujących randomizowanych, podwójnie zaślepionych, wielonarodowych badaniach klinicznych: Program REVIVE REVIVE I W podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu pilotażowym u 100 pacjentów z ADHF otrzymujących 24-godzinną infuzję lewozymendanu zaobserwowano korzystną odpowiedź, ocenioną w klinicznym złożonym punkcie końcowym w porównaniu do placebo ze standardową opieką. REVIVE II Podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie kluczowe na 600 pacjentach, którym przez 10 minut podawano nasycającą dawkę 6-12 mikrogramów/kg mc., a następnie określone przez protokół stopniowe miareczkowanie lewozymendanu do 0,05-0,2 mikrograma/kg mc./min do 24 godzin, co zapewniło poprawę statusu klinicznego pacjentów z ADHF, którzy po dożylnej terapii diuretykami nadal odczuwali duszności. Program kliniczny REVIVE został zaplanowany, by porównać skuteczność lewozymendanu ze standardową opieką do placebo ze standardową opieką w leczeniu ADHF. Kryteria włączenia do badania obejmowały pacjentów hospitalizowanych z ADHF, frakcją wyrzutową lewej komory mniejszą lub równą 35% w ciągu ostatnich 12 miesięcy oraz dusznością spoczynkową. Wszystkie podstawowe metody leczenia były dozwolone, z wyjątkiem dożylnego podawania milrinonu. Kryteria wyłączenia z badania obejmowały: ciężkie zwężenie dróg odpływu z komór serca, wstrząs kardiogenny, ciśnienie skurczowe ≤90 mmHg lub częstość akcji serca ≥120 uderzeń na minutę (utrzymująca się przez przynajmniej 5 minut), lub konieczność mechanicznej wentylacji pacjenta. Wyniki uzyskane w głównym punkcie końcowym wykazały, że u większego odsetka pacjentów uzyskano poprawę, a u mniejszego pogorszenie stanu (p=0,015), jak oceniono w klinicznym złożonym punkcie końcowym, uwzględniającym długotrwały korzystny wpływ na stan kliniczny w ciągu trzech punktów czasowych: 6 godzin, 24 godziny i 5 dni. Poziom natriuretycznego peptydu typu B został istotnie obniżony w porównaniu do placebo ze standardową opieką po 24 godzinach i w ciągu 5 dni (p=0,001). Odsetek zgonów do 90. dnia był nieco wyższy, choć nieistotny statystycznie w grupie otrzymującej lewozymendan w porównaniu z grupą kontrolną (15% vs. 12%). Analiza post hoc wykazała, że ciśnienie skurczowe <100 mmHg lub rozkurczowe <60 mmHg w punkcie początkowym są czynnikami zwiększającymi ryzyko śmierci. AT/H/1130/001/DC 9 SURVIVE W prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, podwójnie maskowanym, w grupach równoległych, wieloośrodkowym badaniu porównującym lewozymendan i dobutaminę określono śmiertelność w ciągu 180 dni wśród 1327 pacjentów z ADHF, którzy wymagali dodatkowego leczenia po niedostatecznej odpowiedzi na dożylne diuretyki lub leki rozszerzające naczynia krwionośne. Populacja pacjentów była ogólnie podobna do pacjentów uczestniczących w badaniu REVIVE II. Jednak, pacjenci bez niewydolności serca w wywiadzie zostali włączeni do badania (np. ostry zawał mięśnia sercowego), podobnie jak pacjenci wymagający mechanicznej wentylacji. Około 90% pacjentów wzięło udział w badaniu ze względu na duszność spoczynkową. Wyniki badania SURVIVE nie wykazały statystycznie istotnych różnic między lewozymendanem a dobutaminą w przypadku zgonu z jakiejkolwiek przyczyny w ciągu 180 dni {HR, ang. Hazard ratio, współczynnik ryzyka =0,91 (przedział ufności 95% [0,74; 1,13] p =0,401)}. Jednak, w dniu 5. lewozymendan miał przewagę liczbową pod względem śmiertelności (4% dla lewozymendanu do 6% dla dobutaminy). Przewaga utrzymywała się przez okres 31 dni (12% dla lewozymendanu do 14% dla dobutaminy) i była bardziej widoczna wśród osób otrzymujących podstawowe leczenie lekami betaadrenolitycznymi. W obu leczonych grupach, wśród pacjentów z niskim ciśnieniem krwi w punkcie początkowym, zaobserwowano większy odsetek zgonów niż u pacjentów z wyższym początkowym ciśnieniem krwi. LIDO W badaniu wykazano, że lewozymendan prowadzi do zależnego od dawki zwiększenia pojemności minutowej serca i rzutu skurczowego serca, jak również do zależnego od dawki spadku ciśnienia zaklinowania płucnych naczyń włosowatych, średniego ciśnienia tętniczego i całkowitego oporu obwodowego. W podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym badaniu, 203 pacjentów z ciężką niewydolnością serca z małą pojemnością minutową serca (frakcja wyrzutowa ≤0,35; wskaźnik sercowy <2,5 l/min/m2; ciśnieniem zaklinowania w płucnych naczyniach włosowatych (PCWP, ang. pulmonary capillary wedge pressure,) >15 mmHg) i wymagających wsparcia inotropowego, otrzymywało lewozymendan (dawka nasycająca 24 mikrogramy/kg mc. przez 10 minut, a następnie infuzję ciągłą w dawce 0,1-0,2 mikrograma/kg mc./min) lub dobutaminę (5-10 mikrogramów/kg mc./min) przez 24 godziny. U 47% pacjentów występowała niewydolność serca o etiologii niedokrwiennej, a 45% pacjentów miało idiopatyczną kardiomiopatię rozstrzeniową. 76% pacjentów miało duszność spoczynkową. Do głównych kryteriów wyłączenia zaliczano: ciśnienie skurczowe poniżej 90 mmHg i częstość akcji serca przekraczającą 120 uderzeń na minutę. Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił wzrost pojemności minutowej serca o ≥30% oraz równoczesne obniżenie ciśnienia zaklinowania o ≥25% po 24 godzinach. Parametry te osiągnięto u 28% pacjentów leczonych lewozymendanem, w porównaniu do 15% pacjentów leczonych dobutaminą (p =0,025). U 68% pacjentów z dolegliwościami zaobserwowano zmniejszenie duszności po leczeniu lewozymendanem, w porównaniu do 59% po leczeniu dobutaminą. Zmniejszenie zmęczenia po leczeniu lewozymendanem i dobutaminą zaobserwowano u odpowiednio 63% i 47% pacjentów. Odsetek zgonów z jakiejkolwiek przyczyny do ### 31. dnia wynosił 7,8% dla pacjentów leczonych lewozymendanem i 17% dla pacjentów leczonych dobutaminą. RUSSLAN W kolejnym podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym badaniu, przeprowadzonym głównie w celu oceny bezpieczeństwa, 504 pacjentów z niewyrównaną niewydolnością serca po ostrym zawale mięśnia sercowego, którzy według oceny wymagali wsparcia inotropowego, otrzymywało lewozymendan lub placebo przez 6 godzin. Nie zaobserwowano istotnych różnic w częstości występowania niedociśnienia i niedokrwienia pomiędzy grupami. W analizie retrospektywnej badań LIDO i RUSSLAN nie zaobserwowano żadnego niekorzystnego wpływu na przeżywalność do 6 miesięcy. AT/H/1130/001/DC 10 Badania kliniczne zastosowania lewozymendanu w kardiochirurgii Poniżej przedstawiono dwa z największych badań kontrolowanych placebo. LEVO-CTS W podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem 882 pacjentów poddawanych zabiegom kardiochirurgicznym, podawanie lewozymendanu (0,2 mikrograma/kg mc./min przez 60 min, a następnie 0,1 mikrograma/kg mc./min przez 23 godziny) rozpoczęto podczas indukcji znieczulenia u pacjentów z przedoperacyjną frakcją wyrzutową lewej komory mniejszą lub równą 35%. Badanie nie spełniło złożonych pierwszorzędowych punktów końcowych. Czteroskładnikowy pierwszorzędowy punkt końcowy (zgon do 30. dnia, nerkozastępcza terapia do 30. dnia, okołooperacyjny zawał mięśnia sercowego do 5. dnia lub zastosowanie mechanicznego urządzenia wspomagającego pracę serca do 5. dnia) wystąpił u 24,5% w grupie otrzymującej lewozymendan oraz u 24,5% w grupie placebo (skorygowany OR, 1,00; 99% CI, 0,66 do 1,54). Dwuskładnikowy pierwszorzędowy punkt końcowy (zgon do 30. dnia lub użycie mechanicznego urządzenia wspomagającego pracę serca do 5. dnia) wystąpił u 13,1% w grupie lewozymendanu i u 11,4% w grupie placebo (skorygowany iloraz szans 1,18; 96% CI 0,76 do 1,82). Po 90 dniach, zgon wystąpił u 4,7% pacjentów w grupie lewozymendanu i 7,1% w grupie placebo (nieskorygowany współczynnik ryzyka, 0,64; 95% CI, 0,37 do 1,13). Niedociśnienie zaobserwowano u 36% w grupie lewozymendanu i u 33% w grupie placebo. Migotanie przedsionków zaobserwowano u 38% w grupie lewozymendanu i 33% w grupie placebo. LICORN W zainicjowanym przez badacza, wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, uczestniczyło 336 dorosłych pacjentów z LVEF ≤40% zakwalifikowanych do zabiegu pomostowaniu aortalno-wieńcowego (z operacją zastawki lub bez). Infuzję lewozymendanu 0,1 mikrograma/kg mc./min, bez dawki nasycającej, podawano przez 24 godziny po indukcji znieczulenia. Pierwszorzędowym punktem końcowym było połączenie infuzji amin katecholowych trwającej dłużej niż 48 godzin, konieczności stosowania mechanicznych urządzeń wspomagających krążenie w okresie pooperacyjnym lub konieczność leczenia nerkozastępczego. Pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 52% pacjentów otrzymujących lewozymendan i 61% pacjentów otrzymujących placebo (bezwzględna różnica ryzyka, −7%; 95% CI, −17% do 3%). Szacowane 10% zmniejszenie ryzyka było głównie związane z koniecznością infuzji amin katecholowych po 48 godzinach. Śmiertelność po 180 dniach wyniosła 8% w grupie lewozymendanu i 10% w grupie placebo. Niedociśnienie zaobserwowano u 57% w grupie lewozymendanu i u 48% w grupie placebo. Migotanie przedsionków obserwowano u 50% w grupie lewozymendanu i 40% w grupie placebo. #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólne Farmakokinetyka lewozymendanu jest liniowa w zakresie dawek terapeutycznych 0,05-0,2 mikrograma/kg mc./min. Dystrybucja Objętość dystrybucji lewozymendanu (Vss) wynosi ok. 0,2 l/kg mc.. Lewozymendan w 97-98% wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminą. Dla OR-1855 i OR-1896 (czynnych metabolitów) wskaźnik wiązania się z białkami wynosi odpowiednio 39% i 42%. Metabolizm Lewozymendan jest całkowicie metabolizowany i pomijalnie małe ilości macierzystego produktu leczniczego w niezmienionej postaci są wydalane z moczem i kałem. Lewozymendan metabolizowany jest głównie przez sprzężenie z nieaktywną cykliczną lub N-acetylowaną cysteinyloglicyną i koniugatami cysteiny. Około 5% lewozymendanu metabolizowane jest w jelicie przez redukcję do czynnych metabolitów, aminofenylopirydazynonu (OR-1855), który po ponownej absorpcji jest metabolizowany przez N-acetylotransferazę do OR-1896. Stopień acetylacji uwarunkowany jest genetycznie. U osób zdolnych do szybkiej acetylacji stężenie metabolitu OR-1896 jest nieco wyższe, AT/H/1130/001/DC 11 niż u osób acetylujących wolniej. Jednak nie wpływa to na działanie hemodynamiczne produktu leczniczego w zalecanych dawkach. Po podaniu lewozymendanu jedynymi istotnymi wykrywanymi w krążeniu dużym metabolitami są OR-1855 i OR-1896. W warunkach in vivo metabolity te osiągają równowagę w wyniku metabolicznych szlaków acetylacji i deacetylacji, które są kontrolowane przez enzym polimorficzny N-acetylotransferazę 2. U osób acetylujących wolno dominuje metabolit OR-1855, natomiast u osób acetylujących szybko – OR-1896. Ogólna ekspozycja na obydwa metabolity jest podobna u osób wolno i szybko acetylujących i nie ma również różnicy w działaniu hemodynamicznym pomiędzy tymi grupami. Wydłużone działanie hemodynamiczne (trwające do 7-9 dni po przerwaniu 24-godzinnej infuzji lewozymendanu) przypisywane jest tym metabolitom. Badania w warunkach in vitro wykazały, że ani lewozymendan, ani jego metabolity OR-1855 i OR- 1896, przy stężeniach uzyskiwanych podczas zalecanego dawkowania nie hamują aktywności enzymów CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ani CYP3A4. Ponadto, lewozymendan nie hamuje aktywności CYP1A1, natomiast OR-1855 i OR-1896 nie hamują CYP2C8 i CYP2C9. Badania w warunkach in vitro wykazały, że lewozymendan jest inhibitorem CYP2C8 (patrz punkt 4.5). Badania interakcji między produktami leczniczymi przeprowadzone na ludziach, z zastosowaniem warfaryny, felodypiny i itrakonazolu potwierdziły, że lewozymendan nie hamuje aktywności CYP3A4 i CYP2C9 oraz że inhibitory CYP3A nie wpływają na metabolizm lewozymendanu. Eliminacja Klirens lewozymendanu wynosi około 3,0 ml/min/kg mc., a okres półtrwania ok. 1 godziny. 54% dawki lewozymendanu wydalane jest z moczem, a 44% z kałem. Ponad 95% dawki wydalane jest w ciągu jednego tygodnia. Pomijalnie małe ilości lewozymendanu (<0,05% dawki) wydalane są w postaci niezmienionej z moczem. Niewielkie ilości metabolitów OR-1855 i OR-1896 tworzą się i są eliminowane z krwioobiegu powoli. Oba metabolity osiągają maksymalne stężenie w osoczu ok. 2 dni po zakończeniu infuzji lewozymendanu. Okres półtrwania tych metabolitów wynosi ok. 75-80 godzin. OR-1855 i OR-1896 ulegają sprzężeniu lub filtracji w nerkach i wydalane są głównie z moczem. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Lewozymendanu nie należy podawać dzieciom i młodzieży (patrz punkt 4.4). Ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki lewozymendanu po zastosowaniu pojedynczej dawki u dzieci (w wieku od 3 miesięcy do 6 lat) są podobne do danych uzyskanych u dorosłych pacjentów. Nie badano farmakokinetyki czynnych metabolitów u dzieci. Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetyka lewozymendanu badana była u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek, bez niewydolności serca. Ekspozycja na lewozymendan była podobna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów poddawanych hemodializie, natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ekspozycja może być nieco mniejsza. W porównaniu do osób zdrowych, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów poddawanych hemodializie niezwiązana frakcja lewozymendanu okazała się nieco zwiększona, a pole pod krzywą stężeń metabolitów (OR-1855 i OR-1896) było większe nawet do 170%. Można sądzić, że wpływ łagodnych i umiarkowaych zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę OR- 1855 i OR-1896 będzie mniejszy, niż w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek. Lewozymendan nie ulega dializie. Natomiast OR-1855 i OR-1896 ulegają dializie, lecz wartości klirensu dializy są niskie (ok. 8-23 ml/min), a sumaryczny wpływ 4-godzinnej dializy na ogólną ekspozycję na te metabolity jest niewielki. AT/H/1130/001/DC 12 Zaburzenia czynności wątroby W porównaniu do osób zdrowych, u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce lewozymendanu, ani w wiązaniu się z białkami. Farmakokinetyka lewozymendanu, OR-1855 i OR-1896 jest podobna u osób zdrowych i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugh), z tym wyjątkiem, że okresy półtrwania w fazie eliminacji OR-1855 i OR-1896 były nieco wydłużone u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Analiza populacji wykazała brak wpływu wieku, pochodzenia etnicznego czy płci na farmakokinetykę lewozymendanu. Jednak, ta sama analiza wykazała, że objętość dystrybucji i całkowity klirens zależą od masy ciała. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane z konwencjonalnych badań dotyczących ogólnej toksyczności i genotoksyczności nie wykazały żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka podczas krótkotrwałego stosowania lewozymendanu. W badaniach na zwierzętach, lewozymendan nie wykazywał działania teratogennego, jednak wywołał uogólnione zmniejszenie stopnia kostnienia u płodów szczurów i królików, z nieprawidłowym rozwojem kości nadpotylicznej u królików. Lewozymendan podawany przed ciążą i na jej wczesnym etapie obniżał płodność (zmniejszona liczba ciałek żółtych i zagnieżdżonych zarodków) i wykazał toksyczność rozwojową (zmniejszona liczba młodych w miocie, zwiększona liczba wczesnych resorpcji zarodka i poronień poimplantacyjnych) u samic szczurów. Skutki te były widoczne na poziomach ekspozycji klinicznej. W badaniach na zwierzętach lewozymendan przenikał do mleka matki. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Powidon Kwas cytrynowy Etanol bezwodny #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi lub rozpuszczalnikami, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. #### 6.3 Okres ważności 30 miesięcy Po rozcieńczeniu Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną w trakcie stosowania przygotowanego roztworu przez 24 godziny w temperaturze 25°C i przez 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt leczniczy nie zostanie zużyty natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik i zwykle czas ten nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8ºC, chyba że rozcieńczenie przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Czas przechowywania i użytkowania po rozcieńczeniu nie powinien być dłuższy niż 24 godziny. AT/H/1130/001/DC 13 #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze 2°C - 8°C (w lodówce). Nie zamrażać. Podczas przechowywania, produkt leczniczy może zmienić barwę na pomarańczową, jednak nie traci siły działania i może być nadal stosowany do wskazanego terminu ważności, pod warunkiem, że przestrzegano zasad przechowywania. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania - Fiolka z bezbarwnego szkła (Typ I). - Korek z gumy chlorobutylowej pokrytej fluoropolimerem, z wieczkiem typu flip-off. Wielkości opakowań - 1, 4, 10 fiolek o objętości 5 ml Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wyłącznie do jednorazowego użycia. Produktu leczniczego Levosimendan Kabi nie należy rozcieńczać do stężenia powyżej 0,05 mg/ml, zgodnie z poniższą instrukcją, w przeciwnym razie może wystąpić opalescencja i wytrącenie. Tak jak w przypadku wszystkich produktów leczniczych do podawania pozajelitowego, przed użyciem należy obejrzeć rozcieńczony roztwór w celu wykrycia obecności cząstek stałych i przebarwień. Aby przygotować roztwór do infuzji o stężeniu 0,025 mg/ml, należy zmieszać 5 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji Levosimendan Kabi 2,5 mg/ml z 500 ml roztworu glukozy o stężeniu 5%. Aby przygotować roztwór do infuzji o stężeniu 0,05 mg/ml, należy zmieszać 10 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji Levosimendan Kabi 2,5 mg/ml z 500 ml roztworu glukozy o stężeniu 5%. Wykazano, że Levosimendan Kabi jest zgodny z następującymi stężeniami produktów leczniczych, stosowanych przez ten sam dostęp dożylny: - furosemid 10 mg/ml, - digoksyna 0,25 mg/ml, - glicerolu triazotan 0,1 mg/ml. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o. Al. Jerozolimskie 134 02-305 Warszawa AT/H/1130/001/DC 14 ### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Pozwolenie nr ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.