# Levosimendan Kalceks > Lewosymendan · 2,5 mg/ml · Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Levosimendan Kalceks - **Nazwa powszechna:** Levosimendanum - **Substancja czynna:** [Lewosymendan](https://apteka.online/odpowiedniki/levosimendanum) - **Moc:** 2,5 mg/ml - **Postać farmaceutyczna:** Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji - **Droga podania:** dożylna - **Kategoria dostępności:** Lz - **Kod ATC:** C01CX08 - **Liczba opakowań:** 2 - **Numer pozwolenia:** 26954 - **Podmiot odpowiedzialny:** AS Kalceks - **Producent:** AS Kalceks, Łotwa - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-kardiologiczne/levosimendan-kalceks-konc-inf-2-5-mg-ml-kalceks - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-kardiologiczne/levosimendan-kalceks-konc-inf-2-5-mg-ml-kalceks.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/44623/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/44623/characteristic ## Dostępne opakowania (2) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 1 fiol. 5 ml | 4750341008673 | Lz | — | Niedostępny (1/5) | — | | 4 fiol. 5 ml | 4750341008680 | Lz | — | Niedostępny (1/5) | — | ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek Levosimendan Kalceks i w jakim celu się go stosuje? Lek Levosimendan Kalceks jest skoncentrowaną postacią leku, który musi zostać rozcieńczony przed infuzją dożylną. Lek Levosimendan Kalcrks działa poprzez zwiększenie siły, z jaką serce pompuje krew i pozwala rozkurczyć się naczyniom krwionośnym. Lek Levosimendan Kalceks zmniejsza przekrwienie w płucach i ułatwia przepływ krwi i tlenu w organizmie. Lek ten pomaga złagodzić duszność, spowodowaną ciężką niewydolnością serca. Lek Levosimendan Kalceks stosuje się w leczeniu niewydolności serca u pacjentów, u których nadal występują trudności z oddychaniem pomimo przyjmowania innych leków usuwających nadmiar wody z organizmu. Lek Levosimendan Kalceks stosowany jest u dorosłych. ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Levosimendan Kalceks Kiedy nie stosować leku Levosimendan Kalceks: − jeśli pacjent ma uczulenie na lewozymendan lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); − jeśli pacjent ma bardzo niskie ciśnienie krwi lub przyspieszone bicie serca; − jeśli pacjent ma ciężką chorobę nerek lub wątroby; − jeśli pacjent ma chorobę serca utrudniającą napełnianie lub opróżnianie serca; − jeśli pacjent został kiedykolwiek poinformowany przez lekarza, że ma nieprawidłowy rytm serca, zwany Torsades de Pointes. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania tego leku należy omówić to z lekarzem lub pielęgniarką jeśli: − u pacjenta występuje jakakolwiek choroba nerek lub wątroby; − pacjent ma małą liczba krwinek (niedokrwistość) i ból w klatce piersiowej; − u pacjenta występuje nieprawidłowo przyspieszone bicie serca, nieprawidłowy rytm serca, lub pacjent został kiedykolwiek poinformowany przez lekarza, że ma on chorobę serca zwaną „migotaniem przedsionków” lub wyjątkowo niskie stężenie potasu we krwi; − pacjent ma niskie ciśnienie krwi; − u pacjenta występuje poważne zmniejszenie objętości krwi w organizmie (hipowolemia). Lekarz powinien stosować ten lek bardzo ostrożnie.W razie wątpliwości, czy którykolwiek z powyższych punktów dotyczy pacjenta, należy skonsultować się z lekarzem lub pielęgniarką. Dzieci i młodzież Ten lek nie powinien być podawany dzieciom i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Lek Levosimendan Kalceks a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub pielęgniarce o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Jeśli pacjent przyjmuje inne dożylne leki stosowane w chorobach serca, zastosowanie lewozymendanu może spowodować spadek ciśnienia krwi. Należy powiedzieć lekarzowi lub pielęgniarce, jeśli pacjent przyjmuje monoazotan izosorbidu (stosowany w leczeniu dławicy piersiowej (bólu w klatce piersiowej)), ponieważ lewozymendan może zwiększać spadek ciśnienia krwi podczas wstawania. Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku. Nie wiadomo, czy stosowanie tego leku ma wpływ na nienarodzone dziecko. Lekarz będzie musiał zdecydować, czy korzyści dla matki przeważają nad możliwym ryzykiem dla dziecka. Dowiedziono, że lewozymendan przenika u ludzi do mleka. Nie należy karmić piersią podczas stosowania tego leku w celu uniknięcia możliwego niepożądanego wpływu na układu sercowonaczyniowy niemowlęcia. Lek Levosimendan Kalceks zawiera alkohol Ten lek zawiera 3925 mg alkoholu (etanolu bezwodnego) w każdej 5 mL fiolce, co jest równoważne 785 mg/mL (około 98% w/v). Ilość alkoholu w jednej fiolce 5 mL tego leku jest równoważna 99,2 mL piwa lub 41,3 mL wina. Ilość alkoholu w tym leku może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, gdyż może to wpływać na ocenę sytuacji i szybkość reakcji. Kobiety ciężarne, pacjenci z padaczka lub mający problemy dotyczące wątroby, powinni porozmawiać z lekarzem lub pielęgniarką przed zastosowaniem tego leku. Ilość alkoholu w tym leku może zmieniać działanie innych leków. Jeśli pacjent przyjmuje inne leki, powinien poradzić się lekarza lub pielęgniarki. Jeśli pacjent jest uzależniony od alkoholu, powinien poradzić się lekarza lub pielęgniarkę przed zastosowaniem tego leku. Ponieważ ten lek podaje się zwykle powoli przez ponad 24 godziny, działanie alkoholu może być zmniejszone. ### 3. Jak stosować lek Levosimendan Kalceks? Lek zostanie podany w postaci infuzji dożylnej (w kroplówce). Dlatego lek ten powinien być podawany wyłącznie w szpitalu, gdzie lekarz może monitorować pacjenta. Lekarz zdecyduje jaką dawkę leku należy podać pacjentowi. Będzie on oceniał reakcję pacjenta na lek (np. poprzez pomiar tętna lub ciśnienia tętniczego krwi, wykonanie badania EKG i (lub) zapytanie o samopoczucie) i w razie konieczności dostosuje dawkę. Lekarz może chcieć monitorować pacjenta przez okres do 4 – 5 dni po odstawieniu tego leku. Zwykle lek podaje się pacjentowi w postaci szybkiej infuzji przez 10 minut, a następnie pacjent otrzyma wolniejszy wlew dożylny przez okres do 24 godzin. Co pewien czas lekarz powinien ocenić reakcję pacjenta na lewozymendan. Może zmniejszyć szybkość infuzji, jeśli u pacjenta wystąpi spadek ciśnienia tętniczego krwi, przyspieszenie czynności serca lub złe samopoczucie. Należy powiedzieć lekarzowi lub pielęgniarce, jeśli wystąpi uczucie kołatania serca, zawroty głowy lub jeśli wydaje się, że działanie tegu leku jest zbyt silne lub zbyt słabe. Jeśli lekarz uzna, że konieczna jest większa dawka lewozymendanu, a u pacjenta nie występują działania niepożądane, może on zwiększyć szybkość infuzji. Lekarz będzie kontynuował infuzję lewozymendanu tak długo, jak długo konieczne jest wspomaganie serca. Zwykle trwa to 24 godziny. Działanie leku na serce utrzymuje się przez co najmniej 24 godziny od zakończenia infuzji lewozymendanu. Działanie to może utrzymywać się przez 7 – 10 dni od zakończenia infuzji. Zaburzenia czynności nerek Należy zachować ostrożność, stosując ten lek u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Lewozymendanu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 2., Kiedy nie stosować leku Levosimendan Kalceks). Zaburzenia czynności wątroby Należy zachować ostrożność, stosując ten lek u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, chociaż nie jest konieczne dostosowanie dawki u tych pacjentów. Lewozymendanu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 2., Kiedy nie stosować leku Levosimendan Kalceks). Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Levosimendan Kalceks Jeśli pacjent otrzyma zbyt dużą dawkę leku może wystąpić zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi oraz przyspieszenie czynności serca. Lekarz zastosuje odpowiednie leczenie na podstawie stanu pacjenta. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów) • ból głowy • nieprawidłowo szybkie bicie serca • zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi Często (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 pacjentów) • małe stężenie potasu we krwi • bezsenność • zawroty głowy • zaburzenia rytmu serca, zwane migotaniem przedsionków (część serca trzepocze, zamiast prawidłowo bić) • zwiększona częstość akcji serca • dodatkowe skurcze serca • niewydolność serca • niedotlenienie mięśnia sercowego • nudności • zaparcia • biegunka • wymioty • mała liczba krwinek Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) • nadwrażliwość (objawy mogą obejmować wysypkę i świąd) U pacjentów otrzymujących lewozymendan zgłaszano zaburzenia rytmu serca, zwane migotaniem komór (część serca trzepoce, zamiast prawidłowo bić). Jeśli wystąpią działania niepożądane, należy natychmiast poinformować o tym lekarza. Lekarz może zmniejszyć szybkość lub przerwać infuzję lewozymendanu. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych będzie można zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać lek Levosimendan Kalceks? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Podczas przechowywania koncentrat może zmienić barwę na pomarańczową, jednak nie traci siły działania i może być nadal stosowany do wskazanego terminu ważności, pod warunkiem że przestrzegano zasad przechowywania. Okres ważności po rozcieńczeniu Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną podczas użycia przez 24 godziny w temperaturze 2-8 °C i 25 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik i zwykle nie powinien on być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8 °C. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na etykiecie i na pudełku tekturowym po „EXP”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. EXP – termin ważności Lot – numer serii Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Levosimendan Kalceks − Substancją czynną leku jest lewozymendan. Każdy mL koncentratu zawiera 2,5 mg lewozymendanu. Każda fiolka z 5 mL roztworu zawiera 12,5 mg lewozymendanu. − Pozostałe składniki to: powidon K12, kwas cytrynowy i etanol bezwodny. Jak wygląda lek Levosimendan Kalceks i co zawiera opakowanie Przezroczysty roztwór, żółty lub pomarańczowy, praktycznie wolny od widocznych cząstek. Fiolka z bezbarwnego szkła (typ I) z korkiem z gumy bromobutylowej z aluminiowym uszczelnieniem i wieczkiem typu flip-off, w tekturowym pudełku. Wielkości opakowań: 1 fiolka po 5 mL lub 4 fiolki po 5 mL. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny i wytwórca AS KALCEKS Krustpils iela 71E LV-1057 Rīga Łotwa Tel.: +371 67083320 E-mail: kalceks@kalceks.lv Data ostatniej aktualizacji ulotki: 08/2025 --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego: Specjalne środki ostrożności dotyczące przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wyłącznie do jednorazowego użytku. Należy obejrzeć produkt leczniczy przed użyciem. Należy stosować wyłącznie klarowne roztwory wolne od cząstek stałych. Produkt leczniczy należy zużyć natychmiast po otwarciu. Pozostałą zawartość należy wyrzucić. Produktu leczniczego Levosimendan Kalceks 2,5 mg/mL, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, nie należy rozcieńczać do stężenia większego niż 0,05 mg/mL, zgodnie z instrukcją poniżej, w przeciwnym razie może nastąpić opalescencja i wytrącanie się. • W celu przygotowania roztworu do infuzji o stężeniu 0,025 mg/mL, należy zmieszać 5 mL koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji Levosimendan Kalceks 2,5 mg/mL z 500 mL roztworu glukozy o stężeniu 5% lub roztworu chlorku sodu do infuzji o stężeniu 0,9%. • W celu przygotowania roztworu do infuzji o stężeniu 0,05 mg/mL, należy zmieszać 10 mL koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji Levosimendan Kalceks 2,5 mg/mL z 500 mL roztworu glukozy o stężeniu 5% lub roztworu chlorku sodu do infuzji o stężeniu 0,9%. Tak jak w przypadku wszystkich produktów do podawania pozajelitowego przed użyciem należy obejrzeć rozcieńczony roztwór w celu wykrycia obecności cząstek stałych i przebarwień. Następujące produkty lecznicze mogą być podawane jednocześnie z lewozymendanem przez ten sam dostęp dożylny: − Furosemid 10 mg/mL − Digoksyna 0,25 mg/mL − Glicerolu triazotan 0,1 mg/mL. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Levosimendan Kalceks jest przeznaczony do użytku wyłącznie w szpitalach. Lek należy podawać w warunkach szpitalnych, gdzie dostępny jest odpowiedni sprzęt monitorujący oraz specjalistyczna pomoc w zakresie stosowania leków o działaniu inotropowym. Produkt leczniczy Levosimendan Kalceks należy rozcieńczyć przed podaniem. Roztwór jest przeznaczony wyłącznie do infuzji dożylnych i może być podawany obwodowo lub centralnie. W celu uzyskania informacji dotyczących dawkowania należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego. ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Levosimendan Kalceks, 2,5 mg/mL, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy mL koncentratu zawiera 2,5 mg lewozymendanu. Każda fiolka z 5 mL roztworu zawiera 12,5 mg lewozymendanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Produkt leczniczy zawiera 785 mg/mL etanolu (alkoholu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Przezroczysty roztwór, żółty lub pomarańczowy, praktycznie wolny od widocznych cząstek. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Levosimendan Kalceks jest wskazany do krótkotrwałego leczenia ostrych stanów niewyrównania ciężkiej przewlekłej niewydolności serca (ADHF, ang. acutely decompensated severe chronic heart failure) w sytuacjach, gdy konwencjonalna terapia nie wystarczająca oraz w przypadkach, gdy za właściwe uważa się zastosowanie leków o działaniu inotropowym dodatnim (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Levosimendan Kalceks jest wskazany do stosowania u dorosłych. #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Levosimendan Kalceks jest przeznaczony do użytku wyłącznie w szpitalach. Lek należy podawać w warunkach szpitalnych, gdzie dostępny jest odpowiedni sprzęt monitorujący oraz specjalistyczna pomoc w zakresie stosowania leków o działaniu inotropowym. Dawkowanie Dawkę oraz czas trwania leczenia należy dostosować indywidualnie do stanu klinicznego pacjenta i odpowiedzi na leczenie. Leczenie należy rozpocząć od infuzji dawki nasycającej 6-12 mikrogramów/kg mc. przez 10 minut, a następnie zastosować infuzję ciągłą 0,1 mikrograma/kg mc./min (patrz punkt 5.1). Mniejsza dawka nasycająca, wynosząca 6 mikrogramów/kg mc., zalecana jest u pacjentów przyjmujących jednocześnie dożylne leki rozszerzające naczynia lub leki o działaniu inotropowym na początku infuzji. Większa dawka nasycająca w tym zakresie wywoła silniejszą odpowiedź hemodynamiczną, lecz może wiązać się z przejściową zwiększoną częstością występowania działań niepożądanych. Odpowiedź pacjenta należy ocenić, podając dawkę nasycającą lub w ciągu 30 do 60 minut od dostosowywania dawki oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Jeśli odpowiedź zostanie uznana za nadmierną (niedociśnienie tętnicze, tachykardia), szybkość infuzji można zmniejszyć do 0,05 mikrograma/kg mc./min lub przerwać infuzję (patrz punkt 4.4). Jeśli dawka początkowa jest tolerowana i jest wymagane większe działanie hemodynamiczne, można zwiększyć szybkość infuzji do 0,2 mikrograma/kg mc./min. Zalecany czas trwania infuzji u pacjentów z ostrymi stanami niewyrównania ciężkiej przewlekłej niewydolności serca wynosi 24 godziny. Nie zaobserwowano oznak rozwinięcia tolerancji ani zjawiska nasilania się objawu po zaprzestaniu leczenia po przerwaniu infuzji lewozymendanu. Działanie hemodynamiczne utrzymuje się co najmniej przez 24 godziny i może być obserwowane do 9 dni po przerwaniu 24-godzinnej infuzji (patrz punkt 4.4). Doświadczenie w stosowaniu wielokrotnych dawek lewozymendanu jest ograniczone. Doświadczenie w jednoczesnym stosowaniu leków działających na naczynia, w tym leków o działaniu inotropowym (z wyjątkiem digoksyny), jest ograniczone. W programie REVIVE (Randomized Multicenter Evaluation of Intravenous Levosimendan Efficacy) mniejsza dawka nasycająca (6 mikrogramów/kg mc.) podawana była jednocześnie z podstawowymi lekami działającymi na naczynia (patrz punkt 4.4, 4.5 i 5.1). Monitorowanie leczenia Zgodnie z obowiązującą praktyką lekarską, podczas leczenia należy monitorować EKG, ciśnienie krwi oraz tętno, a także mierzyć ilość wydalanego moczu w jednostce czasu. Zaleca się monitorowanie tych parametrów przez przynajmniej 3 dni po zakończeniu infuzji lub do momentu, aż stan pacjenta będzie stabilny klinicznie (patrz punkt 4.4). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby zaleca się kontrolę przez co najmniej 5 dni. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności modyfikowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek Należy zachować ostrożność, stosując produkt leczniczy Levosimendan Kalceks u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Produktu leczniczego Levosimendan Kalceks nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 mL/min) (patrz punkt 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Należy zachować ostrożność, stosując produkt leczniczy Levosimendan Kalceks u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanym zaburzeniami czynności wątroby, chociaż nie jest konieczne dostosowanie dawki do potrzeb tych pacjentów. Produktu leczniczego Levosimendan Kalceks nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3, 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Levosimendan Kalceks nie należy podawać dzieciom i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (patrz pkt 4.4 i 5.2). Sposób podawania Do podawania dożylnego. Produkt leczniczy Levosimendan Kalceks należy rozcieńczyć przed podaniem (patrz punkt 6.6). Roztwór jest przeznaczony wyłącznie do infuzji dożylnych i może być podawany obwodowo lub centralnie. W poniższej tabeli (Tabela 1) przedstawiono szczegółowo szybkość infuzji produktu leczniczego Levosimendan Kalceks o stężeniu 0,05 mg/mL zarówno dla dawki nasycającej, jak i podtrzymującej. Tabela 1 Szybkość infuzji dla preparatu Levosimendan Kalceks o stężeniu 0,05 mg/mL Masa ciała pacjenta (kg) Dawka nasycająca podawana jest w postaci infuzji dożylnej przez 10 minut, z szybkością (mL/h) jak poniżej Szybkość infuzji ciągłej (mL/h) Dawka nasycająca mikrogramów/kg Dawka nasycająca mikrogramów/kg 0,05 mikrograma/ kg/min 0,1 mikrograma/ kg/min 0,2 mikrograma/ kg/min 40 29 58 2 5 10 50 36 72 3 6 12 60 43 86 4 7 14 70 50 101 4 8 17 80 58 115 5 10 19 90 65 130 5 11 22 100 72 144 6 12 24 110 79 158 7 13 26 120 86 173 7 14 29 W poniższej tabeli (Tabela 2) przedstawiono szczegółowo szybkość infuzji produktu leczniczego Levosimendan Kalceks o stężeniu 0,025 mg/mL zarówno dla dawki nasycającej, jak i podtrzymującej. Tabela 2 Szybkość infuzji dla preparatu Levosimendan Kalceks o stężeniu 0,025 mg/mL Masa ciała pacjenta (kg) Dawka nasycająca podawana jest w postaci infuzji dożylnej przez 10 minut, z szybkością (mL/h) jak poniżej Szybkość infuzji ciągłej (mL/h) Dawka nasycająca mikrogramów/kg Dawka nasycająca mikrogramów/kg 0,05 mikrograma/ kg/minutę 0,1 mikrograma/ kg/minutę 0,2 mikrograma/ kg/minutę 40 58 115 5 10 19 50 72 144 6 12 24 60 86 173 7 14 29 70 101 202 8 17 34 80 115 230 10 19 38 90 130 259 11 22 43 100 144 288 12 24 48 110 158 317 13 26 53 120 173 346 14 29 58 #### 4.3 Przeciwwskazania − Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. − Ciężkie niedociśnienie tętnicze i tachykardia (patrz punkt 4.4 i 5.1). − Znacząca niedrożność mechaniczna wpływająca na napełnianie i/lub opróżnianie komór serca. − Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 30 mL/min). − Ciężka niewydolność wątroby. − Arytmia typu torsades de pointes w wywiadzie. #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Początkowym działaniem hemodynamicznym stosowania lewozymendanu może być spadek skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi, dlatego też lewozymendan należy stosować ostrożnie u pacjentów z niskim początkowym skurczowym lub rozkurczowym ciśnieniem krwi lub u pacjentów z ryzykiem wystąpienia epizodu niedociśnienia. W przypadku tych pacjentów zalecane jest stosowanie bardziej ostrożnych schematów dawkowania. Dawkę oraz czas trwania leczenia lekarz dostosowuje indywidualnie do stanu i odpowiedzi pacjenta na leczenie (patrz punkt 4.2, 4.5 i 5.1). Ciężką hipowolemię należy skorygować przed infuzją lewozymendanu. W przypadku wystąpienia nadmiernych zmian ciśnienia krwi lub częstości akcji serca należy zmniejszyć szybkość infuzji lub przerwać infuzję. Nie określono dokładnego czasu trwania wszystkich działań hemodynamicznych, jednak trwają one zwykle przez 7-10 dni. Wynika to częściowo z obecności czynnych metabolitów, które osiągają maksymalne stężenia w osoczu około 48 godzin po zakończeniu infuzji. Zaleca się nieinwazyjne monitorowanie przez co najmniej 4-5 dni po zakończeniu infuzji. Zaleca się monitorowanie pacjenta do momentu, aż nastąpi maksymalny spadek ciśnienia i ciśnienie krwi zacznie z powrotem wzrastać. Może to być konieczne przez okres dłuższy, niż 5 dni, jeśli są jakiekolwiek oznaki, że ciśnienie krwi będzie dalej spadać, lecz może trwać także krócej niż 5 dni, jeśli pacjent jest stabilny klinicznie. U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek lub wątroby może być konieczny wydłużony okres monitorowania. Należy zachować ostrożność, stosując lewozymendan u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dostępne są ograniczone dane dotyczące eliminacji czynnych metabolitów leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności nerek mogą prowadzić do wzrostu stężenia czynnych metabolitów, co może przyczynić się do nasilenia i wydłużenia działania hemodynamicznego (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność, stosując lewozymendan u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności wątroby mogą prowadzić do wydłużonej ekspozycji na czynne metabolity, co może przyczynić się do nasilenia i wydłużenia działania hemodynamicznego (patrz punkt 5.2). Infuzja dożylna lewozymendanu może powodować zmniejszenie stężenia potasu w surowicy krwi. Dlatego też, należy wyrównać niskie stężenie potasu w surowicy przed podaniem lewozymendanu oraz monitorować stężenie potasu w surowicy podczas leczenia. Podobnie jak w przypadku innych leków stosowanych w leczeniu niewydolności serca, może wystąpić zmniejszenie stężenia hemoglobiny i obniżenie hematokrytu. Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i współistniejącą niedokrwistością. Infuzję dożylną lewozymendanu należy stosować ostrożnie u pacjentów z tachykardią, migotaniem przedsionków z szybką akcją komór lub arytmiami potencjalnie zagrażającymi życiu. Doświadczenie w stosowaniu wielokrotnych dawek lewozymendanu jest ograniczone. Doświadczenie w jednoczesnym stosowaniu leków działających na naczynia, w tym leków o działaniu inotropowym (z wyjątkiem digoksyny), jest ograniczone. Korzyści i zagrożenia należy oceniać dla każdego pacjenta oddzielnie. Lewozymendan należy stosować ostrożnie pod ścisłą kontrolą EKG u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, długim odstępem QTc, niezależnie od etiologii, lub gdy podawany jest jednocześnie z produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QTc (patrz punkt 4.9). Nie badano zastosowania lewozymendanu u pacjentów we wstrząsie kardiogennym. Brak dostępnych informacji dotyczących stosowania lewozymendanu w leczeniu następujących schorzeń: kardiomiopatia restrykcyjna, kardiomiopatia przerostowa, ciężka niedomykalność zastawki mitralnej, pęknięcie mięśnia sercowego, tamponada mięśnia sercowego oraz zawał prawej komory serca. Nie należy podawać lewozymendanu dzieciom, ponieważ doświadczenie w stosowaniu produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat jest ograniczone (patrz punkt 5.2). Doświadczenie w stosowaniu lewozymendanu u pacjentów z ciężką niewydolnością serca, oczekujących na przeszczep serca jest ograniczone. Substancje pomocnicze Dawka 20,86 mg (8,3 mL) tego produktu leczniczego podana dorosłemu o masie ciała 70 kg spowoduje narażenie na etanol wynoszące 93 mg/kg mc., co może spowodować zwiększenie stężenia alkoholu we krwi (ang. blood alcohol concentration, BAC) o około 15,5 mg/100 mL. Ponieważ ten produkt leczniczy podaje się zwykle powoli przez ponad 24 godziny, działanie alkoholu może być zmniejszone. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Zgodnie z obowiązującą praktyką lekarską, lewozymendan należy stosować ostrożnie, gdy jest podawany z innymi dożylnymi lekami działającymi na naczynia, ze względu na potencjalnie zwiększone ryzyko niedociśnienia (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie monoazotanu izosorbidu i lewozymendanu u zdrowych osób skutkowało znacznym nasileniem hipotonii ortostatycznej. Nie zaobserwowano żadnych interakcji farmakokinetycznych w populacji pacjentów otrzymujących wlew digoksyny i lewozymendanu. Infuzję dożylną lewozymendanu można stosować u pacjentów otrzymujących leki beta-adrenolityczne, bez utraty skuteczności. Wykazano, że lewozymendan jest inhibitorem CYP2C8 in vitro, i dlatego nie można wykluczyć, że lewozymendan może zwiększać ekspozycję na jednocześnie podawane leki metabolizowane głównie przez CYP2C8. W związku z tym, jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego podawania lewozymendanu z wrażliwymi substratami CYP2C8, takimi jak loperamid, pioglitazon, repaglinid i enzalutamid. #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak doświadczeń, dotyczących stosowania lewozymendanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Z tego względu, lewozymendan należy stosować w okresie ciąży tylko w przypadku, gdy oczekiwane korzyści dla matki przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Karmienie piersią Informacje uzyskane po wprowadzeniu do obrotu u kobiet karmiących piersią wskazują, że czynne metabolity lewozymendanu OR-1896 i OR-1855 przenikają do mleka matki i są wykrywane w mleku przez co najmniej 14 dni po rozpoczęciu 24-godzinnej infuzji lewozymendanu. Kobiety otrzymujące lewozymendan nie powinny karmić piersią, aby uniknąć możliwego niekorzystnego wpływu na układ krążenia u niemowlęcia. Płodność Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie dotyczy. #### 4.8 Działania niepożądane W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, dotyczących ostrej niewyrównanej niewydolności serca (ADHF ang. acute decompensated heart failure) (program REVIVE), u 53% pacjentów wystąpiły działania niepożądane, z których najczęstsze to tachykardia komorowa, niedociśnienie tętnicze i ból głowy. W badaniu klinicznym kontrolowanym dobutaminą, dotyczącym ADHF (badanie SURVIVE), u 18% pacjentów wystąpiły działania niepożądane, z których najczęstsze to tachykardia komorowa, migotanie przedsionków, niedociśnienie tętnicze, dodatkowe skurcze komorowe, tachykardia i ból głowy. Poniższa tabela (Tabela 3) przedstawia działania niepożądane zaobserwowane u minimum 1% pacjentów podczas badań klinicznych REVIVE I, REVIVE II, SURVIVE, LIDO, RUSSLAN, 300105 i 3001024. Jeśli częstość występowania któregoś ze zdarzeń niepożądanych w pojedynczym badaniu była wyższa niż zaobserwowana w pozostałych badaniach, to w tabeli umieszczono wyższą częstość występowania. Uwzględnione zdarzenia, o co najmniej możliwym związku ze stosowaniem lewozymendanu, przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania, stosując następującą konwencję: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10). Tabela 3 Podsumowanie działań niepożądanych zidentyfikowanych w trakcie badań klinicznych oraz pochodzących z danych zebranych po wprowadzeniu lewozymendanu do obrotu Układ Częstość Zalecany termin Zaburzenia układu immunologicznego Nieznana Nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Hipokaliemia Zaburzenia psychiczne Często Bezsenność Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy Często Zawroty głowy Zaburzenia serca Bardzo często Tachykardia komorowa Często Migotanie przedsionków Tachykardia Dodatkowe skurcze komorowe Niewydolność serca Choroba niedokrwienna serca Dodatkowe skurcze Zaburzenia naczyniowe Bardzo często Niedociśnienie Zaburzenia żołądka i jelit Często Nudności Zaparcia Biegunka Wymioty Badania diagnostyczne Często Zmniejszone stężenie hemoglobiny Działania niepożądane w okresie po wprowadzeniu do obrotu Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie migotania komór u pacjentów otrzymujących lewozymendan. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie lewozymendanu może wywołać niedociśnienie i tachykardię. W badaniach klinicznych z zastosowaniem lewozymendanu niedociśnienie było skutecznie leczone wazopresorami (np. dopaminą u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca i adrenaliną u pacjentów po operacji serca). Nadmierne obniżenie ciśnień napełniania serca może osłabić odpowiedź na lewozymendan i może być leczone pozajelitowym podawaniem płynów. Stosowanie dużych dawek (w dawce 0,4 mikrograma/kg mc./min lub większych) oraz infuzji dożylnych, trwających przez 24 godziny, zwiększa częstość akcji serca i czasami związane jest z wydłużeniem odstępu QTc. W przypadku przedawkowania lewozymendanu należy rozpocząć ciągłe monitorowanie EKG, inwazyjne monitorowanie hemodynamiczne oraz powtarzać oznaczenia stężenia elektrolitów w surowicy krwi. Przedawkowanie lewozymendanu prowadzi do zwiększenia stężenia czynnych metabolitów w osoczu, co może prowadzić do nasilonego i długotrwałego wpływu na częstość czynności serca wymagającego odpowiedniego wydłużenia okresu obserwacji. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w chorobach serca, inne leki pobudzające układ sercowo-naczyniowy, kod ATC: C01CX08 Działanie farmakodynamiczne Lewozymendan zwiększa wrażliwość białek kurczliwych na wapń, wiążąc się z troponiną C serca w sposób zależny od wapnia. Lewozymendan zwiększa siłę skurczu, lecz nie zaburza relaksacji komór serca. Ponadto lewozymendan otwiera ATP-zależne kanały potasowe w mięśniach gładkich naczyń krwionośnych wywołując w ten sposób rozszerzenie tętniczych naczyń oporowych i wieńcowych oraz żylnych naczyń objętościowych. W warunkach in vitro lewozymendan jest selektywnym inhibitorem fosfodiesterazy. Znaczenie tego w stężeniach terapeutycznych jest niejasne. U pacjentów z niewydolnością serca dodatnie działanie inotropowe i rozszerzające naczynia krwionośne lewozymendanu skutkuje zwiększeniem siły skurczu oraz zmniejszeniem obciążenia wstępnego i następczego, nie wpływając negatywnie na rozkurczanie. Lewozymendan pobudza ogłuszony mięsień sercowy u pacjentów po przezskórnej śródnaczyniowej angioplastyce wieńcowej (PTCA ang. percutaneous transluminal coronary angioplasty) lub leczeniu trombolitycznym. Badania hemodynamiczne na zdrowych ochotnikach i na pacjentach ze stabilną i niestabilną niewydolnością serca wykazały zależne od dawki działanie lewozymendanu podawanego dożylnie w dawce nasycającej (od 3 mikrogramów/kg mc. do 24 mikrogramów/kg mc.) i w postaci infuzji ciągłej (od 0,05 do 0,2 mikrograma/kg mc./min). W porównaniu do placebo lewozymendan zwiększył pojemność minutową serca i objętość wyrzutową, frakcję wyrzutową oraz częstość czynności serca, a także obniżył skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi, ciśnienie zaklinowania płucnych naczyń włosowatych, ciśnienie w prawym przedsionku i obwodowy opór naczyniowy. Infuzja lewozymendanu zwiększa przepływ wieńcowy krwi u pacjentów po operacji naczyń wieńcowych i poprawia perfuzję mięśnia sercowego u pacjentów z niewydolnością serca. Korzyści te osiąga się bez znacznego zwiększenia zużycia tlenu przez serce. Leczenie z zastosowaniem infuzji dożylnej lewozymendanu znacznie obniża stężenie krążącej endoteliny-1 u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca. W zalecanych szybkościach infuzji nie powoduje zwiększenia stężenia amin katecholowych w osoczu. Badania kliniczne w ostrej niewydolności serca W badaniach klinicznych lewozymendanu wzięło udział ponad 2800 pacjentów z niewydolnością serca. Skuteczność i bezpieczeństwo lewozymendanu w leczeniu ADHF oceniano w następujących randomizowanych, podwójnie zaślepionych, wielonarodowych badaniach klinicznych: Program REVIVE REVIVE I W podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu pilotażowym u 100 pacjentów z ADHF otrzymujących 24-godzinną infuzję lewozymendanu zaobserwowano korzystną odpowiedź, ocenioną w klinicznym złożonym punkcie końcowym w porównaniu do placebo ze standardową opieką. REVIVE II Podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie kluczowe na 600 pacjentach, którym przez 10 minut podawano nasycającą dawkę 6-12 mikrogramów/kg mc., a następnie określone przez protokół stopniowe miareczkowanie lewozymendanu do 0,05-0,2 mikrograma/kg mc./min do 24 godzin, co zapewniło poprawę statusu klinicznego pacjentów z ADHF, którzy po dożylnej terapii diuretykami nadal odczuwali duszności. Program kliniczny REVIVE został zaplanowany, by porównać skuteczność lewozymendanu ze standardową opieką do placebo ze standardową opieką w leczeniu ADHF. Kryteria włączenia do badania obejmowały pacjentów hospitalizowanych z ADHF, frakcją wyrzutową lewej komory mniejszą lub równą 35% w ciągu ostatnich 12 miesięcy oraz dusznością spoczynkową. Wszystkie podstawowe metody leczenia były dozwolone, z wyjątkiem dożylnego podawania milrinonu. Kryteria wyłączenia z badania obejmowały ciężkie zwężenie dróg odpływu z komór serca, wstrząs kardiogenny, ciśnienie skurczowe ≤ 90 mmHg lub częstość akcji serca ≥ 120 uderzeń na minutę (utrzymująca się przez przynajmniej 5 minut), lub konieczność mechanicznej wentylacji pacjenta. Wyniki uzyskane w głównym punkcie końcowym wykazały, że u większego odsetka pacjentów uzyskano poprawę, a u mniejszego pogorszenie stanu (p = 0,015), jak oceniono w klinicznym złożonym punkcie końcowym uwzględniającym długotrwały korzystny wpływ na stan kliniczny w ciągu trzech punktów czasowych: 6 godzin, 24 godziny i 5 dni. Poziom natriuretycznego peptydu typu B został istotnie obniżony w porównaniu do placebo ze standardową opieką po 24 godzinach i w ciągu 5 dni (p = 0,001). Odsetek zgonów do 90. dnia był nieco wyższy, choć nieistotny statystycznie w grupie otrzymującej lewozymendan w porównaniu z grupą kontrolną (15% vs. 12%). Analiza post hoc wykazała, że ciśnienie skurczowe < 100 mmHg lub rozkurczowe < 60 mmHg w punkcie początkowym są czynnikami zwiększającymi ryzyko śmierci. SURVIVE W prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, podwójnie maskowanym, w grupach równoległych, wieloośrodkowym badaniu porównującym lewozymendan i dobutaminę określono śmiertelność w ciągu 180 dni wśród 1327 pacjentów z ADHF, którzy wymagali dodatkowego leczenia po niedostatecznej odpowiedzi na dożylne diuretyki lub leki rozszerzające naczynia krwionośne. Populacja pacjentów była ogólnie podobna do pacjentów uczestniczących w badaniu REVIVE II. Jednak pacjenci bez niewydolności serca w wywiadzie zostali włączeni do badania (np. ostry zawał mięśnia sercowego), podobnie jak pacjenci wymagający mechanicznej wentylacji. Około 90% pacjentów wzięło udział w badaniu ze względu na duszność spoczynkową. Wyniki badania SURVIVE nie wykazały statystycznie istotnych różnic między lewozymendanem a dobutaminą w przypadku zgonu z jakiejkolwiek przyczyny w ciągu 180 dni {współczynnik ryzyka = 0,91 (przedział ufności 95% [0,74; 1,13] p = 0,401)}. Jednak, w dniu 5 lewozymendan miał przewagę liczbową pod względem śmiertelności (4% dla lewozymendanu do 6% dla dobutaminy). Przewaga utrzymywała się przez okres 31 dni (12% dla lewozymendanu do 14% dla dobutaminy) i była bardziej widoczna wśród osób otrzymujących podstawowe leczenie lekami beta-adrenolitycznymi. W obu leczonych grupach, wśród pacjentów z niskim ciśnieniem krwi w punkcie początkowym zaobserwowano większy odsetek zgonów niż u pacjentów z wyższym początkowym ciśnieniem krwi. LIDO W badaniu wykazano, że lewozymendan prowadzi do zależnego od dawki zwiększenia pojemności minutowej serca i rzutu skurczowego serca, jak również do zależnego od dawki spadku ciśnienia zaklinowania płucnych naczyń włosowatych, średniego ciśnienia tętniczego i całkowitego oporu obwodowego. W podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym badaniu 203 pacjentów z ciężką niewydolnością serca z małą pojemnością minutową serca (frakcja wyrzutowa ≤ 0,35; wskaźnik sercowy < 2,5 L/min/m2; ciśnienie zaklinowania w płucnych naczyniach włosowatych (PCWP ang. pulmonary capillary wedge pressure) > 15 mmHg) i wymagających wsparcia inotropowego otrzymywało lewozymendan (dawka nasycająca 24 mikrogramy/kg mc. przez 10 minut, a następnie infuzję ciągłą w dawce 0,1-0,2 mikrograma/kg mc./min) lub dobutaminę (5-10 mikrogramów/kg mc./min) przez 24 godziny. U 47% pacjentów występowała niewydolność serca o etiologii niedokrwiennej, a 45% pacjentów miało idiopatyczną kardiomiopatię rozstrzeniową. 76% pacjentów miało duszność spoczynkową. Do głównych kryteriów wyłączenia zaliczano ciśnienie skurczowe poniżej 90 mmHg i częstość czynności serca przekraczającą 120 uderzeń na minutę. Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił wzrost pojemności minutowej serca o ≥ 30% oraz równoczesne obniżenie ciśnienia zaklinowania o ≥ 25% po 24 godzinach. Parametry te osiągnięto u 28% pacjentów leczonych lewozymendanem, w porównaniu z 15% pacjentów leczonych dobutaminą (p = 0,025). U 68% pacjentów z dolegliwościami zaobserwowano zmniejszenie duszności po leczeniu lewozymendanem, w porównaniu do 59% po leczeniu dobutaminą. Zmniejszenie zmęczenia po leczeniu lewozymendanem i dobutaminą zaobserwowano u odpowiednio 63% i 47% pacjentów. Odsetek zgonów z jakiejkolwiek przyczyny do ### 31. dnia wynosił 7,8% dla pacjentów leczonych lewozymendanem i 17% dla pacjentów leczonych dobutaminą. RUSSLAN W kolejnym podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym badaniu, przeprowadzonym głównie w celu oceny bezpieczeństwa, 504 pacjentów z niewyrównaną niewydolnością serca po ostrym zawale mięśnia sercowego, którzy według oceny wymagali wsparcia inotropowego, otrzymywało lewozymendan lub placebo przez 6 godzin. Nie zaobserwowano istotnych różnic w częstości występowania niedociśnienia i niedokrwienia pomiędzy grupami. W analizie retrospektywnej badań LIDO i RUSSLAN nie zaobserwowano żadnego niekorzystnego wpływu na przeżywalność do 6 miesięcy. Badania kliniczne w kardiochirurgii Poniżej przedstawiono dwa z największych badań kontrolowanych placebo. LEVO-CTS W podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem 882 pacjentów poddawanych zabiegom kardiochirurgicznym, podawanie lewozymendanu (0,2 μg/kg mc./min przez 60 min, a następnie 0,1 μg/kg mc./min przez 23 h) rozpoczęto podczas indukcji znieczulenia u pacjentów z przedoperacyjną frakcją wyrzutową lewej komory mniejszą lub równą 35%. W badaniu nie udało się osiągnąć złożonych głównych punktów końcowych. Czteroskładnikowy pierwszorzędowy punkt końcowy (zgon do 30. dnia, leczenie nerkozastępcze do 30. dnia, okołooperacyjny zawał mięśnia sercowego do 5. dnia lub zastosowanie urządzenia do mechanicznego wspomagania serca do 5. dnia) wystąpił u 24,5% pacjentów w grupie otrzymującej lewozymendan i u 24,5% pacjentów w grupie placebo (skorygowany iloraz szans, 1,00; przedział ufności 99%, 0,66 do 1,54). Dwuskładnikowy pierwszorzędowy punkt końcowy (zgon do 30. dnia lub zastosowanie urządzenia do mechanicznego wspomagania serca do 5. dnia) wystąpił u 13,1% pacjentów w grupie otrzymującej lewozymendan i u 11,4% pacjentów w grupie placebo (skorygowany iloraz szans, 1,18; przedział ufności 96%, 0,76 do 1,82). W ciągu 90 dni zgon wystąpił u 4,7% pacjentów w grupie otrzymującej lewozymendan i u 7,1% pacjentów w grupie placebo (nieskorygowany współczynnik ryzyka, 0,64; przedział ufności 95%, 0,37 do 1,13). Niedociśnienie tętnicze wystąpiło u 36% pacjentów w grupie otrzymującej lewozymendan i u 33% pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Migotanie przedsionków obserwowano u 38% pacjentów w grupie otrzymującej lewozymendan i u 33% pacjentów w grupie otrzymującej placebo. LICORN Zainicjowane przez badaczy, wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane placebo, podwójnie zaślepione badanie kliniczne z udziałem 336 dorosłych pacjentów z LVEF ≤ 40%, u których zaplanowano zabieg pomostowania aortalno-wieńcowego (z lub bez operacji wszczepienia zastawki). Przez 24 godziny po indukcji znieczulenia podawano lewozymendan w infuzji 0,1 μg/kg mc./min, bez dawki obciążającej. Pierwszorzędowym punktem końcowym była kombinacja infuzji amin katecholowych utrzymującej się ponad 48 godzin, konieczności stosowania urządzeń do mechanicznego wspomagania krążenia w okresie pooperacyjnym lub konieczności stosowania terapii nerkozastępczej. Pierwszorzędowy punkt końcowy osiągnięto u 52% pacjentów otrzymujących lewozymendan i u 61%pacjentów otrzymujących placebo (bezwzględna różnica ryzyka,-7%; przedział ufności 95%, -17% do 3%). Szacowane zmniejszenie ryzyka o 10 % było związane głównie z koniecznością infuzji amin katecholowych w 48 h. Śmiertelność w ciągu 180 dni wynosiła 8% w grupie otrzymującej lewozymendan i 10% w grupie otrzymującej placebo. Hipotensję zaobserwowano u 57% pacjentów w grupie otrzymującej lewozymendan i u 48% pacjentów w grupie placebo. Migotanie przedsionków obserwowano u 50% pacjentów w grupie otrzymującej lewozymendan i u 40% pacjentów w grupie placebo. #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólne Farmakokinetyka lewozymendanu jest liniowa w zakresie dawek terapeutycznych od 0,05 do 0,2 mikrograma/kg mc./min. Dystrybucja Objętość dystrybucji lewozymendanu (Vss) wynosi ok. 0,2 L/kg mc.. Lewozymendan w 97-98% wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminą. Dla OR-1855 i OR-1896 wskaźnik wiązania się z białkami wynosi odpowiednio 39% i 42%. Metabolizm Lewozymendan jest całkowicie metabolizowany i pomijalnie małe ilości leku macierzystego w niezmienionej postaci są wydalane z moczem i kałem. Lewozymendan metabolizowany jest głównie przez sprzężenie z cykliczną lub N-acetylowaną cysteinyloglicyną i koniugatami cysteiny. Około 5% dawki metabolizowane jest w jelicie przez redukcję do czynnych metabolitów, aminofenylopirydazynonu (OR-1855), który po ponownej absorpcji jest metabolizowany przez N-acetylotransferazę do aktywnego metabolitu OR-1896. Stopień acetylacji uwarunkowany jest genetycznie. U osób szybko acetylujących stężenie metabolitu OR-1896 jest nieco wyższe, niż u osób wolno acetylujących. Jednak nie wpływa to na działanie hemodynamiczne leku w zalecanych dawkach. Po podaniu lewozymendanu jedynymi istotnymi wykrywanymi w krążeniu dużym metabolitami są OR-1855 i OR-1896. W warunkach in vivo metabolity te osiągają równowagę w wyniku metabolicznych szlaków acetylacji i deacetylacji, które są kontrolowane przez enzym polimorficzny N-acetylotransferazę-2. U osób wolno acetylujących dominuje metabolit OR-1855, natomiast u osób szybko acetylujących – OR-1896. Ogólna ekspozycja na obydwa metabolity jest podobna u osób wolno i szybko acetylujących, nie ma również różnicy w działaniu hemodynamicznym pomiędzy tymi grupami. Wydłużone działanie hemodynamiczne (trwające do 7-9 dni po przerwaniu 24-godzinnej infuzji lewozymendanu) przypisywane jest tym metabolitom. Badania w warunkach in vitro wykazały, że ani lewozymendan ani OR-1855 i OR-1896, przy stężeniach uzyskiwanych podczas zalecanego dawkowania nie hamują aktywności enzymów CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ani CYP3A4. Ponadto lewozymendan nie hamuje aktywności CYP1A1, natomiast OR-1855 i OR-1896 nie hamują CYP2C8 ani CYP2C9. Wykazano, że lewozymendan jest inhibitorem CYP2C8 in vitro (patrz punkt 4.5). Badania interakcji między lekami przeprowadzone na ludziach, z zastosowaniem warfaryny, felodypiny i itrakonazolu potwierdziły, że lewozymendan nie hamuje aktywności CYP3A4 i CYP2C9 oraz że inhibitory CYP3A nie wpływają na metabolizm lewozymendanu. Eliminacja Klirens lewozymendanu wynosi około 3,0 mL/min/kg mc., a okres półtrwania ok. 1 godziny. 54% dawki lewozymendanu wydalane jest z moczem, a 44% z kałem. Ponad 95% dawki wydalane jest w ciągu jednego tygodnia. Pomijalnie małe ilości lewozymendanu (< 0,05% dawki) wydalane są w postaci niezmienionej z moczem. Niewielkie ilości metabolitów OR-1855 i OR-1896 tworzą się i są eliminowane z krwioobiegu powoli. Maksymalne stężenie w osoczu osiągają ok. 2 dni po zakończeniu infuzji lewozymendanu. Okres półtrwania tych metabolitów wynosi ok. 75-80 godzin. Aktywne metabolity lewozymendanu, OR-1855 i OR-1896 ulegają sprzężeniu lub filtracji w nerkach i wydalane są głównie z moczem. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Nie należy podawać lewozymendanu dzieciom ani młodzieży (patrz punkt 4.4). Ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki lewozymendanu po zastosowaniu pojedynczej dawki u dzieci (w wieku od 3 miesięcy do 6 lat) są podobne do danych uzyskanych u dorosłych. Farmakokinetyka czynnych metabolitów nie była badana u dzieci. Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetyka lewozymendanu badana była u osób z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek, bez niewydolności serca. Ekspozycja na lewozymendan była podobna u osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek oraz u osób poddawanych hemodializie, natomiast u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ekspozycja może być nieco mniejsza. W porównaniu do osób zdrowych, u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u osób poddawanych hemodializie niezwiązana frakcja lewozymendanu okazała się nieco zwiększona, a pole pod krzywą stężeń metabolitów (OR-1855 i OR-1896) było większe nawet do 170%. Można sądzić, że wpływ łagodnych i umiarkowanych zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę OR-1855 i OR-1896 będzie mniejszy, niż w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek. Lewozymendan nie ulega dializie. Natomiast OR-1855 i OR-1896 ulegają dializie, lecz wartości klirensu dializy są niskie (ok. 8-23 mL/min), a sumaryczny wpływ 4-godzinnej dializy na ogólną ekspozycję na te metabolity jest niewielki. Zaburzenia czynności wątroby W porównaniu do osób zdrowych, u osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce lewozymendanu, ani w wiązaniu się białkami. Farmakokinetyka lewozymendanu, OR-1855 i OR-1896 jest podobna u osób zdrowych i u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugh), z tym wyjątkiem, że okresy półtrwania w fazie eliminacji OR-1855 i OR-1896 były nieco wydłużone u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Analiza populacji wykazała brak wpływu wieku, pochodzenia etnicznego czy płci na farmakokinetykę lewozymendanu. Jednak, ta sama analiza wykazała, że objętość dystrybucji i całkowity klirens zależą od masy ciała. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane z konwencjonalnych badań dotyczących ogólnej toksyczności i genotoksyczności nie wykazały żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka podczas krótkotrwałego stosowania. W badaniach na zwierzętach lewozymendan nie wykazywał działania teratogennego, jednak wywołał uogólnione zmniejszenie stopnia kostnienia u płodów szczurów i królików, z nieprawidłowym rozwojem kości nadpotylicznej u królików. Lewozymendan podawany przed ciążą i na jej wczesnym etapie obniżał płodność (zmniejszona liczba ciałek żółtych i zagnieżdżonych zarodków) i wykazał toksyczność rozwojową (zmniejszona liczba młodych w miocie, zwiększona liczba wczesnych resorpcji zarodka i poronień poimplantacyjnych) u samic szczurów. Skutki te były widoczne na poziomach ekspozycji klinicznej. W badaniach na zwierzętach lewozymendan przenikał do mleka matki. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Powidon K12 Kwas cytrynowy Etanol bezwodny #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi lub rozpuszczalnikami, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. #### 6.3 Okres ważności 18 miesięcy Okres ważności po rozcieńczeniu Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną podczas użycia przez 24 godziny w temperaturze 2-8 °C i 25 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik i zwykle nie powinien on być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8 °C. #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Podczas przechowywania koncentrat może zmienić barwę na pomarańczową, jednak nie traci siły działania i może być nadal stosowany do wskazanego terminu ważności, pod warunkiem że przestrzegano zasad przechowywania. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka z bezbarwnego szkła (typ I) z korkiem z gumy bromobutylowej z aluminiowym uszczelnieniem i wieczkiem typu flip-off, w tekturowym pudełku. Wielkości opakowań: 1 fiolka po 5 mL lub 4 fiolki po 5 mL Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wyłącznie do jednorazowego użytku. Należy obejrzeć produkt leczniczy przed użyciem. Należy stosować wyłącznie klarowne roztwory wolne od cząstek stałych. Produkt leczniczy należy zużyć natychmiast po otwarciu. Pozostałą zawartość należy wyrzucić. Produktu leczniczego Levosimendan Kalceks 2,5 mg/mL, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, nie należy rozcieńczać do stężenia większego niż 0,05 mg/mL, zgodnie z instrukcją poniżej, w przeciwnym razie może nastąpić opalescencja i wytrącanie się. W celu przygotowania roztworu do infuzji o stężeniu 0,025 mg/mL, należy zmieszać 5 mL koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji Levosimendan Kalceks 2,5 mg/mL z 500 mL roztworu glukozy o stężeniu 5% lub roztworu chlorku sodu do infuzji o stężeniu 0,9%. W celu przygotowania roztworu do infuzji o stężeniu 0,05 mg/mL, należy zmieszać 10 mL koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji Levosimendan Kalceks 2,5 mg/mL z 500 mL roztworu glukozy o stężeniu 5% lub roztworu chlorku sodu o stężeniu 0,9%. Tak jak w przypadku wszystkich produktów do podawania pozajelitowego przed użyciem należy obejrzeć rozcieńczony roztwór w celu wykrycia obecności cząstek stałych i przebarwień. Następujące produkty lecznicze mogą być podawane jednocześnie z lewozymendanem przez ten sam dostęp dożylny: − Furosemid 10 mg/mL − Digoksyna 0,25 mg/mL − Glicerolu triazotan 0,1 mg/mL. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU AS KALCEKS Krustpils iela 71E LV-1057 Rīga Łotwa Tel.: +371 67083320 E-mail: kalceks@kalceks.lv ### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Pozwolenie nr 26954 ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 10 marzec 2022 r. ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 28/08/2025 --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.