# Crosuvo Plus

> Rosuwastatyna + Ezetymib · 20 mg + 10 mg · Tabletki powlekane

## Szczegóły leku

- **Nazwa:** Crosuvo Plus
- **Nazwa powszechna:** Rosuvastatinum + Ezetimibum
- **Substancja czynna:** [Rosuwastatyna + Ezetymib](https://apteka.online/odpowiedniki/rosuvastatinum)
- **Moc:** 20 mg + 10 mg
- **Postać farmaceutyczna:** Tabletki powlekane
- **Droga podania:** doustna
- **Kategoria dostępności:** Rp
- **Kod ATC:** C10BA06
- **Liczba opakowań:** 3
- **Numer pozwolenia:** 27147
- **Podmiot odpowiedzialny:** Bausch Health Ireland Ltd.
- **Producent:** ELPEN Pharmaceutical Co.Inc., Grecja
- **Status RPL:** Produkt aktywny
- **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-modyfikujace-gospodarke-lipidowa/crosuvo-plus-tabl-powl-20-mg-10-mg-bausch
- **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-modyfikujace-gospodarke-lipidowa/crosuvo-plus-tabl-powl-20-mg-10-mg-bausch.md

## Dokumenty PDF

- Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/43619/leaflet
- ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/43619/characteristic

## Dostępne opakowania (3)

| Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz |
|---|---|---|---|---|---|
| 30 tabl. | 5397258000223 | Rp | — | Brak danych | — |
| 60 tabl. | 5397258000292 | Rp | — | Brak danych | — |
| 90 tabl. | 5397258000339 | Rp | — | Brak danych | — |

## Wskaźnik dostępności

Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece.

- Bardzo dobrze dostępny (5/5)
- Dobrze dostępny (4/5)
- Trudno dostępny (2/5)
- Niedostępny (1/5)
- Brak danych

Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta.

## Ulotka dla pacjenta

### 1. Co to jest lek Crosuvo Plus i w jakim celu się go stosuje?
Lek Crosuvo Plus zawiera dwie różne substancje czynne w jednej tabletce powlekanej. Jedną
z substancji czynnych jest sól wapniowa rozuwastatyny, należąca do grupy leków zwanych statynami,
a drugą substancją czynną jest ezetymib.

Lek Crosuvo Plus jest lekiem stosowanym w celu zmniejszenia we krwi stężenia cholesterolu
całkowitego, „złego” cholesterolu (cholesterolu LDL) i substancji tłuszczowych nazywanych
trójglicerydami. Dodatkowo lek ten zwiększa stężenia „dobrego” cholesterolu (cholesterolu HDL).
Ten lek obniża stężenie cholesterolu działając na dwa sposoby: zmniejsza ilość cholesterolu
wchłanianego w przewodzie pokarmowym oraz ilość cholesterolu wytwarzanego w organizmie.

U większości ludzi wysokie stężenie cholesterolu nie ma wpływu na samopoczucie, ponieważ nie
daje żadnych objawów. Jeśli jednak nie będzie leczone, złogi tłuszczowe mogą odkładać się
w ścianach naczyń krwionośnych, prowadząc do ich zwężenia.

Czasami te zwężone naczynia mogą zostać zablokowane, co może odciąć dopływ krwi do serca lub
mózgu, prowadząc do zawału serca lub udaru mózgu. Obniżenie stężenia cholesterolu może pozwolić
na zmniejszenie ryzyka wystąpienia zawału serca, udaru mózgu lub innych podobnych problemów
zdrowotnych.

Lek Crosuvo Plus jest stosowany u pacjentów, u których sama dieta nie wystarcza, aby utrzymać
prawidłowe stężenie cholesterolu. Podczas przyjmowania tego leku należy przestrzegać diety
zmniejszającej stężenie cholesterolu.

Lekarz może przepisać lek Crosuvo Plus, jeśli pacjent przyjmuje już rozuwastatynę oraz ezetymib
w tej samej dawce.
Lek Crosuvo Plus jest stosowany w przypadku:
- podwyższonego stężenia cholesterolu we krwi (pierwotnej hipercholesterolemii).

Lek Crosuvo Plus nie wpływa na zmniejszenie masy ciała.

### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Crosuvo Plus

Kiedy nie należy stosować leku Crosuvo Plus:

• jeśli pacjent ma uczulenie na ezetymib, rozuwastatynę lub którykolwiek z pozostałych
składników tego leku (wymienionych w punkcie 6);
• jeśli u pacjenta występuje choroba wątroby;
• jeśli u pacjenta występują ciężkie zaburzenia czynności nerek;
• jeśli u pacjenta występują powtarzające się, niewyjaśnione dolegliwości lub bóle mięśni
(miopatia);
• jeśli pacjent przyjmuje lek nazywany cyklosporyną (stosowany na przykład po
przeszczepieniu narządu);
• jeśli pacjent przyjmuje skojarzenie leków sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir (stosowane
w leczeniu wirusowego zakażenia określanego mianem zapalenia wątroby typu C);
• jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas
stosowania leku Crosuvo Plus, powinna natychmiast przerwać leczenie i skonsultować się
z lekarzem. Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia
lekiem Crosuvo Plus, stosując skuteczne metody zapobiegania ciąży.
Dodatkowo nie należy stosować rozuwastatyny w dawce 40 mg (najwyższej dawce):
• jeśli pacjent ma umiarkowane zaburzenia czynności nerek (w razie wątpliwości należy
skonsultować się z lekarzem);
• jeśli pacjent ma zaburzenia czynności tarczycy (niedoczynność tarczycy);
• jeśli pacjent regularnie spożywa duże ilości alkoholu;
• jeśli pacjent jest pochodzenia azjatyckiego (Japończycy, Chińczycy, Filipińczycy,
Wietnamczycy, Koreańczycy lub Hindusi);
• jeśli pacjent przyjmuje inne leki zmniejszające stężenie cholesterolu, zwane fibratami
(patrz punkt „Lek Crosuvo Plus a inne leki”);
• jeśli u pacjenta kiedykolwiek wystąpiła wysypka skórna o ciężkim nasileniu lub
łuszczenie się skóry, pęcherze i (lub) owrzodzenia w jamie ustnej po przyjęciu leku
Crosuvo Plus lub innych leków podobnych.
Jeśli którekolwiek z powyższych dotyczy pacjenta (lub w przypadku wątpliwości), należy
skonsultować się z lekarzem.

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Crosuvo Plus należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą:
• jeśli u pacjenta występuje choroba nerek;
• jeśli u pacjenta występuje choroba wątroby;
• jeśli u pacjenta występują nawracające lub niewyjaśnione dolegliwości lub bóle mięśni,
pacjent ma problemy dotyczące mięśni albo wystąpiły one w rodzinie lub jeśli wcześniej
podczas stosowania innych leków zmniejszających stężenie cholesterolu występowały
zaburzenia dotyczące mięśni. Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem jeśli wystąpią
niewyjaśnione dolegliwości ze strony mięśni lub bóle mięśni, szczególnie jeśli towarzyszy im
ogólne złe samopoczucie lub gorączka. Należy również poinformować lekarza lub
farmaceutę, jeśli u pacjenta występuje utrzymujące się osłabienie mięśni;

• jeśli u pacjenta występuje lub występowała miastenia (choroba powodująca ogólne osłabienie
mięśni, w tym w niektórych przypadkach mięśni biorących udział w oddychaniu) lub
miastenia oczna (choroba powodująca osłabienie mięśni oczu), ponieważ statyny mogą
czasami nasilać objawy choroby lub prowadzić do wystąpienia miastenii (patrz punkt 4).
• jeśli pacjent jest pochodzenia azjatyckiego (Japończycy, Chińczycy, Filipińczycy,
Wietnamczycy, Koreańczycy lub Hindusi). Lekarz ustali właściwą dla pacjenta dawkę leku
Crosuvo Plus;
• jeśli pacjent przyjmuje leki stosowane w leczeniu zakażeń, w tym zakażenia wirusem HIV
lub wirusowego zapalenia wątroby typu C, np. lopinawir/rytonawir i (lub) atazanawir bądź
symeprewir; patrz punkt „Lek Crosuvo Plus a inne leki”;
• jeśli u pacjenta występuje ciężka niewydolność oddechowa;
• jeśli pacjent przyjmuje inne leki obniżające stężenie cholesterolu, zwane fibratami. Patrz
punkt „Lek Crosuvo Plus a inne leki”;
• jeśli pacjent regularnie spożywa duże ilości alkoholu;
• jeśli u pacjenta występują zaburzenia czynności tarczycy (niedoczynność tarczycy);
• jeśli pacjent jest w wieku powyżej 70 lat (ponieważ lekarz powinien ustalić właściwą dla
pacjenta dawkę początkową leku Crosuvo Plus;
• jeśli pacjent przyjmuje obecnie lub w ciągu ostatnich 7 dni przyjmował lek o nazwie kwas
fusydowy (stosowany w leczeniu zakażeń bakteryjnych) doustnie lub w formie zastrzyku.
Skojarzenie kwasu fusydowego oraz leku Crosuvo Plus może powodować poważne
problemy z mięśniami (rabdomioliza).

W związku ze stosowaniem leku Crosuvo Plus notowano występowanie ciężkich reakcji skórnych,
w tym zespołu Stevensa-Johnsona i reakcji polekowej z eozynofilią oraz objawami ogólnymi
(DRESS). Jeśli wystąpi którykolwiek z objawów opisanych w punkcie 4, należy przerwać stosowanie
leku Crosuvo Plus i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem.

Jeśli którekolwiek z powyższych dotyczy pacjenta (lub w przypadku wątpliwości), należy
skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą przed zażyciem leku Crosuvo Plus.
U niewielkiej grupy pacjentów statyny mogą wpływać na czynność wątroby. W celu potwierdzenia
takiego działania wykonuje się proste badanie krwi, które pozwala rozpoznać zwiększoną aktywność
enzymów wątrobowych we krwi. Z tego powodu lekarz będzie regularnie zlecał takie badanie krwi
(badanie czynności wątroby) w czasie leczenia lekiem Crosuvo Plus. Ważne jest, aby udać się do
lekarza, który zleci wykonanie określonych badań laboratoryjnych.

Osoby chore na cukrzycę lub te, u których istnieje ryzyko rozwoju cukrzycy, będą pod ścisłą kontrolą
lekarską podczas stosowania tego leku. Osoby, u których występuje wysokie stężenie cukru
i tłuszczów we krwi, nadwaga oraz wysokie ciśnienie krwi, mogą być zagrożone ryzykiem rozwoju
cukrzycy.

Dzieci i młodzież
Nie zaleca się stosowania leku Crosuvo Plus u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Lek Crosuvo Plus a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta
obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować, także o lekach dostępnych bez
recepty.

Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z wymienionych poniżej leków:
• cyklosporyna (stosowana na przykład po przeszczepieniu narządów w celu zapobieżenia
odrzuceniu narządu. Podczas równoczesnego stosowania dochodzi do nasilenia wpływu
rozuwastatyny). Nie należy stosować leku Crosuvo Plus podczas przyjmowania
cyklosporyny;

• leki rozrzedzające krew, np. warfaryna, acenokumarol lub fluindion (ich działanie oraz
ryzyko wystąpienia krwawienia mogą być zwiększone podczas równoczesnego stosowania
z lekiem Crosuvo Plus, tikagrelor lub klopidogrel;
• darolutamid (stosowany w leczeniu raka);
• inne leki obniżające stężenie cholesterolu określane mianem fibratów, które wpływają
również na zmniejszenie stężenia trójglicerydów we krwi (np. gemfibrozil i inne fibraty).
Podczas ich równoczesnego stosowania dochodzi do nasilenia wpływu rozuwastatyny;
• kolestyramina (lek obniżający stężenie cholesterolu), ponieważ wpływa na sposób działania
ezetymibu;
• którykolwiek z następujących leków stosowanych w leczeniu zakażeń wirusowych, w tym
zakażenia wirusem HIV lub wirusowego zapalenia wątroby typu C, podawany pojedynczo
lub w skojarzeniu z innymi lekami (patrz punkt „Ostrzeżenia i środki ostrożności”):
rytonawir, lopinawir, atazanawir, sofosbuwir, woksylaprewir, ombitaswir, parytaprewir,
dasabuwir, welpataswir, grazoprewir, elbaswir, glekaprewir, pibrentaswir;
• leki na niestrawność zawierające glin i magnez (stosowane do zobojętniania kwasu
w żołądku; obniżają one stężenie rozuwastatyny w osoczu). Można uniknąć tego wpływu
poprzez przyjmowanie tych leków po 2 godzinach od zażycia rozuwastatyny;
• erytromycyna (antybiotyk). Podczas równoczesnego stosowania dochodzi do zmniejszenia
wpływu rozuwastatyny;
• kwas fusydowy. Jeśli w celu leczenia zakażenia bakteryjnego pacjent musi stosować kwas
fusydowy, należy tymczasowo przerwać przyjmowanie tego leku. Lekarz wskaże, kiedy
będzie można bezpiecznie wznowić przyjmowanie leku Crosuvo Plus. Jednoczesne
stosowanie leku Crosuvo Plus z kwasem fusydowym może w rzadkich przypadkach
prowadzić do osłabienia, tkliwości lub bólu mięśni (rabdomioliza). W celu uzyskania
dodatkowych informacji dotyczących rabdomiolizy należy zapoznać się z punktem 4;
• doustne środki antykoncepcyjne (tzw. „pigułka”). Dochodzi do wzrostu stężenia hormonów
płciowych wchłanianych z pigułki;
• hormonalna terapia zastępcza (podwyższone stężenia hormonów płciowych we krwi);
• regorafenib (stosowany w leczeniu raka).

Jeśli pacjent trafi do szpitala lub będzie leczony z powodu innej choroby, powinien poinformować
personel medyczny, że przyjmuje lek Crosuvo Plus.

Lek Crosuvo Plus z alkoholem
Nie należy przyjmować leku Crosuvo Plus w dawce 40 mg+10 mg (największa dawka), jeśli pacjent
regularnie spożywa duże ilości alkoholu.

Ciąża i karmienie piersią
Nie stosować leku Crosuvo Plus, jeśli pacjentka jest w ciąży, zamierza zajść w ciążę lub przypuszcza,
że może być w ciąży. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia lekiem Crosuvo Plus, musi
natychmiast przerwać przyjmowanie tego leku i niezwłocznie poinformować o tym lekarza. Podczas
leczenia lekiem Crosuvo Plus kobiety powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży.
Nie stosować leku Crosuvo Plus w okresie karmienia piersią, ponieważ nie wiadomo, czy lek
przenika do mleka matki.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Nie należy się spodziewać, aby lek Crosuvo Plus miał wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub
obsługiwania maszyn.
Niemniej jednak należy wziąć pod uwagę, że u niektórych osób mogą wystąpić zawroty głowy po
przyjęciu leku Crosuvo Plus. Jeśli po przyjęciu tego leku wystąpią zawroty głowy, należy
skontaktować się z lekarzem, zanim pacjent będzie prowadził samochód lub obsługiwał maszyny.

Lek Crosuvo Plus zawiera laktozę
Tabletki produktu leczniczego Crosuvo Plus zawierają cukier o nazwie laktoza. Jeżeli stwierdzono
wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem
przed przyjęciem tego leku.

### 3. Jak stosować lek Crosuvo Plus?
Lek ten należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości
należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

Podczas stosowania leku Crosuvo Plus należy przestrzegać diety zmniejszającej stężenie cholesterolu
i podejmować aktywność fizyczną.
Zalecana dawka dobowa dla osób dorosłych to jedna tabletka o danej mocy.

Lek Crosuvo Plus należy przyjmować raz na dobę.
Lek można przyjmować o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków. Należy połykać każdą
tabletkę w całości, popijając wodą.

Lek należy przyjmować o tej samej porze każdego dnia.
Lek Crosuvo Plus nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Rozpoczęcie leczenia lub zmiany
w dawkowaniu, jeśli są potrzebne, powinny się odbywać przez podanie substancji czynnych w postaci
oddzielnych leków.
Dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek możliwe jest zastosowanie leku Crosuvo Plus
w odpowiedniej dawce.

Maksymalna dawka dobowa rozuwastatyny wynosi 40 mg. Jest ona stosowana wyłącznie u pacjentów
z wysokim stężeniem cholesterolu i wysokim ryzykiem zawału serca lub udaru mózgu, u których
dawka 20 mg była niewystarczająca do zmniejszenia stężenia cholesterolu.

Regularne badania cholesterolu
W celu upewnienia się, że stężenie cholesterolu zmniejszyło się i utrzymuje się na prawidłowym
poziomie, należy odbywać regularne wizyty kontrolne u lekarza i przeprowadzać badania krwi.

Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Crosuvo Plus
Należy skontaktować się z lekarzem lub zgłosić się do izby przyjęć najbliższego szpitala, ponieważ
konieczna może być pomoc lekarska.

Pominięcie zastosowania leku Crosuvo Plus
Należy opuścić pominiętą dawkę i przyjąć następną planowaną dawkę o stałej porze. Nie należy
stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Przerwanie stosowania leku Crosuvo Plus
Jeśli pacjent chce przerwać stosowanie leku Crosuvo Plus, powinien skonsultować się z lekarzem. Po
przerwaniu stosowania leku Crosuvo Plus stężenie cholesterolu może ponownie się zwiększyć.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić
się do lekarza lub farmaceuty.

### 4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Ważne jest, aby pacjent wiedział, jakie działania niepożądane mogą wystąpić.

Należy przerwać przyjmowanie leku Crosuvo Plus i natychmiast zgłosić się do lekarza, jeśli
wystąpią którekolwiek z następujących objawów:
- obrzęk twarzy, warg, języka i (lub) gardła, który może powodować trudności w oddychaniu
i połykaniu;
- zespół toczniopodobny (w tym wysypka, zaburzenia dotyczące stawów i wpływ na komórki krwi);
- zerwanie mięśnia;
- czerwonawe, płaskie, tarczowate lub okrągłe plamy na tułowiu, często z pęcherzami
w środku, łuszczenie się skóry, owrzodzenia w jamie ustnej, gardle, nosie, na narządach płciowych
i w obrębie oczu. Występowanie tego typu groźnych wysypek skórnych mogą poprzedzać gorączka
i objawy grypopodobne (zespół Stevensa-Johnsona);
- rozległa wysypka, wysoka temperatura ciała i powiększone węzły chłonne (zespół DRESS
lub zespół nadwrażliwości na lek).

W przypadku wystąpienia nietypowego bólu mięśni, który utrzymuje się dłużej niż można by się
spodziewać, należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. W rzadkich przypadkach dolegliwości
te mogą doprowadzić do potencjalnie zagrażającego życiu uszkodzenia mięśni, określanego mianem
rabdomiolizy, która objawia się złym samopoczuciem, gorączką oraz upośledzeniem czynności nerek.

Do określenia częstości występowania działań niepożądanych wykorzystywane są poniższe terminy:
- bardzo często (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób);
- często (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób);
- niezbyt często (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób);
- rzadko (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1000 osób);
- bardzo rzadko (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 000 osób, w tym pojedyncze zgłoszenia).

Częste działania niepożądane:
− ból głowy;
− zaparcie;
− nudności;
− ból mięśni;
− osłabienie;
− zawroty głowy;
− cukrzyca. Jej wystąpienie jest bardziej prawdopodobne, jeśli pacjent ma wysokie stężenie cukru
i tłuszczów we krwi, nadwagę i wysokie ciśnienie krwi. Lekarz będzie kontrolował stan pacjenta
podczas przyjmowania tego leku;
− ból brzucha;
− biegunka;
− wzdęcia (nadmiar gazów w przewodzie pokarmowym);
− uczucie zmęczenia;
− podwyższenie wyników badań laboratoryjnych oceniających aktywność niektórych enzymów
wątrobowych (aminotransferaz).

Niezbyt częste działania niepożądane:
− wysypka, świąd, pokrzywka;
− zwiększenie ilości białka w moczu - zwykle ustępuje samoistnie bez konieczności przerywania
stosowania rozuwastatyny;
− podwyższenie wyników niektórych laboratoryjnych badań krwi dotyczących czynności mięśni
(CK);
− kaszel;
– niestrawność;
– zgaga;
– ból stawów;
– skurcze mięśni;
– ból szyi;

– zmniejszenie apetytu;
− ból;
– ból w klatce piersiowej;
– uderzenia gorąca;
– wysokie ciśnienie krwi;
– uczucie mrowienia;
– suchość w jamie ustnej;
– stan zapalny żołądka;
− ból pleców;
– osłabienie mięśni;
– ból rąk i nóg;
– obrzęk, szczególnie dłoni i stóp.

Rzadkie działania niepożądane:
stan zapalny trzustki powodujący silny ból brzucha, który może promieniować do pleców,
zmniejszenie liczby płytek krwi.

Bardzo rzadkie działania niepożądane:
żółtaczka (zażółcenie skóry i oczu), stan zapalny wątroby (zapalenie wątroby), obecność śladowych
ilości krwi w moczu, uszkodzenie nerwów w nogach i ramionach (np. drętwienie), utrata pamięci,
powiększenie piersi u mężczyzn (ginekomastia).

Częstość nieznana:
duszność, obrzęk, zaburzenia snu, w tym bezsenność i koszmary senne, zaburzenia seksualne,
depresja, problemy z oddychaniem, w tym uporczywy kaszel i (lub) duszność lub gorączka, uraz
ścięgna, stałe osłabienie mięśni, kamica żółciowa lub zapalenie pęcherzyka żółciowego (które może
powodować ból brzucha, nudności, wymioty), miastenia (choroba powodująca ogólne osłabienie
mięśni, w tym w niektórych przypadkach mięśni biorących udział w oddychaniu), miastenia oczna
(choroba powodująca osłabienie mięśni oka).

Należy porozmawiać z lekarzem, jeśli u pacjenta występuje osłabienie rąk lub nóg, nasilające się po
okresach aktywności, podwójne widzenie lub opadanie powiek, trudności z połykaniem lub
duszności.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane
niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce.
Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

### 5. Jak przechowywać lek Crosuvo Plus?
Lek przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią i światłem. Brak
specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania leku.
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i blistrze po
skrócie „EXP”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać
farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić
środowisko.

### 6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Crosuvo Plus
- Substancjami czynnymi leku są rozuwastatyna (w postaci rozuwastatyny wapniowej)
i ezetymib.
Crosuvo Plus 5 mg+10 mg:
Każda tabletka zawiera 5,20 mg rozuwastatyny wapniowej (co odpowiada 5 mg rozuwastatyny)
oraz 10 mg ezetymibu.
Crosuvo Plus 10 mg+10 mg:
Każda tabletka zawiera 10,40 mg rozuwastatyny wapniowej (co odpowiada 10 mg
rozuwastatyny) oraz 10 mg ezetymibu.
Crosuvo Plus 20 mg+10 mg:
Każda tabletka zawiera 20,80 mg rozuwastatyny wapniowej (co odpowiada 20 mg
rozuwastatyny) oraz 10 mg ezetymibu.
Crosuvo Plus 40 mg+10 mg:
Każda tabletka zawiera 41,60 mg rozuwastatyny wapniowej (co odpowiada 40 mg
rozuwastatyny) oraz 10 mg ezetymibu.

- Pozostałe składniki to:
Rdzeń tabletki (taki sam w przypadku wszystkich mocy): celuloza mikrokrystaliczna (E460),
krzemionka koloidalna bezwodna (E551), magnezu stearynian (E572), powidon K30 (E1201),
kroskarmeloza sodowa (E468), sodu laurylosiarczan (E487), laktoza jednowodna, hypromeloza
2910 (E464),
Skład otoczki:
Crosuvo Plus 5 mg + 10 mg: Opadry Yellow, hypromeloza 2910 (E464), tytanu dwutlenek
(E171), makrogol 4000 (E1521), żelaza tlenek żółty (E172), talk (E553b), żelaza tlenek
czerwony (E171),
Crosuvo Plus 10 mg + 10 mg: Opadry Beige hypromeloza 2910 (E464), tytanu dwutlenek
(E171), makrogol 4000 (E1521), żelaza tlenek żółty (E172), talk (E553b),
Crosuvo Plus 20 mg + 10 mg: Vivacoat Yellow, hypromeloza 2910 (E464), tytanu dwutlenek
(E171), makrogol 4000 (E1521), żelaza tlenek żółty (E172), talk (E553b),
Crosuvo Plus 40 mg + 10 mg: Opadry white, laktoza jednowodna, hypromeloza 2910 (E464),
tytanu dwutlenek (E171), makrogol 4000 (E1521).

Jak wygląda lek Crosuvo Plus i co zawiera opakowanie

Crosuvo Plus 5 mg + 10 mg: to jasnożółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane
o średnicy około 10 mm, z wytłoczonym napisem „EL5” po jednej stronie.
Crosuvo Plus 10 mg + 10 mg: to beżowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o średnicy
około 10 mm, z wytłoczonym napisem „EL4” po jednej stronie.
Crosuvo Plus 20 mg + 10 mg: to żółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o średnicy
około 10 mm, z wytłoczonym napisem „EL3” po jednej stronie.
Crosuvo Plus 40 mg + 10 mg: to białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o średnicy
około 10 mm, z wytłoczonym napisem „EL2” po jednej stronie.

Lek Crosuvo Plus dostępny jest w opakowaniach zawierających 30, 60 i 90 tabletek powlekanych w
blistrach OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Podmiot odpowiedzialny i wytwórca

Podmiot odpowiedzialny:
Bausch Health Ireland Limited
3013 Lake Drive
Citywest Business Campus
Dublin 24, D24PPT3
Irlandia

Wytwórca:
ELPEN Pharmaceutical Co. Inc.
95, Marathonos Ave., Pikermi 19009
Attica, Grecja

Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru
Gospodarczego pod następującymi nazwami:
Słowacja/Republika Czeska: Horime
Holandia: Rosuvastatine/ezetimibe Bausch Health Ireland Limited

Data ostatniej aktualizacji ulotki: czerwiec 2023

## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL)

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Crosuvo Plus, 5 mg + 10 mg, tabletki powlekane
Crosuvo Plus, 10 mg + 10 mg, tabletki powlekane
Crosuvo Plus, 20 mg + 10 mg, tabletki powlekane
Crosuvo Plus, 40 mg + 10 mg, tabletki powlekane

### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Crosuvo Plus, 5 mg + 10 mg: każda tabletka powlekana zawiera 5,20 mg rozuwastatyny
wapniowej (co odpowiada 5 mg rozuwastatyny) oraz 10 mg ezetymibu.
Crosuvo Plus, 10 mg + 10 mg: każda tabletka powlekana zawiera 10,40 mg rozuwastatyny
wapniowej (co odpowiada 10 mg rozuwastatyny) oraz 10 mg ezetymibu.
Crosuvo Plus, 20 mg + 10 mg: każda tabletka powlekana zawiera 20,80 mg rozuwastatyny
wapniowej (co odpowiada 20 mg rozuwastatyny) oraz 10 mg ezetymibu.
Crosuvo Plus, 40 mg + 10 mg: każda tabletka powlekana zawiera 41,60 mg rozuwastatyny
wapniowej (co odpowiada 40 mg rozuwastatyny) oraz 10 mg ezetymibu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:
Crosuvo Plus, 5 mg + 10 mg: każda tabletka powlekana zawiera 200,50 mg laktozy
jednowodnej (co odpowiada 190,47 mg laktozy bezwodnej).
Crosuvo Plus, 10 mg + 10 mg: każda tabletka powlekana zawiera 200,50 mg laktozy
jednowodnej (co odpowiada 190,47 mg laktozy bezwodnej).
Crosuvo Plus, 20 mg + 10 mg: każda tabletka powlekana zawiera 200,50 mg laktozy
jednowodnej (co odpowiada 190,47 mg laktozy bezwodnej).
Crosuvo Plus, 40 mg + 10 mg: każda tabletka powlekana zawiera 205,54 mg laktozy
jednowodnej (co odpowiada 195,26 mg laktozy bezwodnej).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki powlekane
Crosuvo Plus, 5 mg + 10 mg: jasnożółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane
o średnicy około 10 mm, z wytłoczonym napisem „EL5” po jednej stronie.
Crosuvo Plus, 10 mg + 10 mg: beżowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane
o średnicy około 10 mm, z wytłoczonym napisem „EL4” po jednej stronie.
Crosuvo Plus, 20 mg + 10 mg: żółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane
o średnicy około 10 mm, z wytłoczonym napisem „EL3” po jednej stronie.
Crosuvo Plus, 40 mg + 10 mg: białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane
o średnicy około 10 mm, z wytłoczonym napisem „EL2” po jednej stronie.

### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

#### 4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Crosuvo Plus jest wskazany jako leczenie zastępcze, wspomagające dietę
u dorosłych pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią, u których uzyskano odpowiednią
kontrolę za pomocą terapii skojarzonej opartej o ezetymib i rozuwastatynę, które podawano

jednocześnie w tych samych dawkach jak w produkcie złożonym, ale w postaci oddzielnych
produktów leczniczych.

#### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie
Produkt leczniczy Crosuvo Plus jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów,
u których uzyskano odpowiednią kontrolę hipercholesterolemii podczas stosowania
podawanych oddzielnie składników produktu złożonego w takich samych dawkach jak
w produkcie złożonym.
Pacjent powinien stosować odpowiednią dietę zmniejszającą stężenie lipidów i kontynuować
tę dietę podczas leczenia produktem leczniczym Crosuvo Plus.

Zalecana dawka dobowa to jedna tabletka o danej mocy przyjmowana niezależnie od posiłku.
Produkt leczniczy Crosuvo Plus nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Rozpoczęcie
leczenia lub w razie konieczności dostosowanie dawki powinno się odbywać przez podanie
tych samych substancji czynnych w postaci oddzielnych produktów. Dopiero po ustaleniu
odpowiednich dawek możliwe jest zastosowanie produktu złożonego o odpowiedniej mocy.
Jednoczesne stosowanie z produktami wiążącymi kwasy żółciowe
Podanie produktu leczniczego Crosuvo Plus powinno nastąpić ≥ 2 godziny przed podaniem
środka wiążącego kwasy żółciowe lub po ≥ 4 godzinach od jego zażycia.

Dzieci i młodzież
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego
Crosuvo Plus u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono
w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można sformułować żadnych zaleceń dotyczących
dawkowania.

Pacjenci w podeszłym wieku
U pacjentów w wieku powyżej 70 lat zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg
rozuwastatyny (patrz punkt 4.4). Złożony produkt leczniczy nie jest odpowiedni do
rozpoczynania leczenia. Rozpoczęcie leczenia lub w razie konieczności dostosowanie dawki
powinno się odbywać przez podanie tych samych substancji czynnych w postaci oddzielnych
produktów. Dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek możliwe jest zastosowanie produktu
złożonego o odpowiedniej mocy.
Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek
U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie
dawki.
U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny
< 60 ml/min) zalecana dawka początkowa rozuwastatyny wynosi 5 mg. Zastosowanie
złożonego produktu leczniczego nie jest odpowiednie do rozpoczęcia leczenia. Do
rozpoczęcia leczenia lub modyfikacji dawki należy stosować pojedyncze substancje czynne
w postaci oddzielnych produktów leczniczych.
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek stosowanie rozuwastatyny jest
przeciwwskazane niezależnie od dawki (patrz punkty 4.3 i 5.2).
Stosowanie produktu leczniczego Crosuvo Plus 40 mg + 10 mg, tabletki powlekane jest
przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby
U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (od 5 do 6 punktów w skali
Childa-Pugha) nie jest wymagane dostosowanie dawki. U pacjentów z umiarkowanymi
zaburzeniami czynności wątroby (od 7 do 9 punktów w skali Childa-Pugha) lub ciężkimi
zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów w skali Childa-Pugha) nie zaleca się

stosowania produktu leczniczego Crosuvo Plus (patrz punkty 4.4 i 5.2). Stosowanie produktu
leczniczego Crosuvo Plus jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz
punkt 4.3).

Rasa
Obserwowano zwiększoną ekspozycję układową na rozuwastatynę u pacjentów
pochodzących z Azji (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów pochodzących z Azji zalecaną
początkową dawką jest 5 mg rozuwastatyny. Zastosowanie złożonego produktu leczniczego
nie jest odpowiednie do rozpoczęcia leczenia. Do rozpoczęcia leczenia lub modyfikacji dawki
należy stosować pojedyncze substancje czynne w postaci oddzielnych produktów
leczniczych.
Stosowanie produktu leczniczego Crosuvo Plus 40 mg + 10 mg, tabletki powlekane jest
przeciwwskazane u tych pacjentów (patrz punkty 4.3 i 5.2).

Polimorfizmy genetyczne
Znane są określone typy polimorfizmów genetycznych, które mogą prowadzić do
zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę (patrz punkt 5.2). U pacjentów, u których
stwierdzono występowanie określonych rodzajów polimorfizmów, zaleca się stosowanie
mniejszej dawki dobowej produktu leczniczego Crosuvo Plus.

Dawkowanie u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii
U pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii zalecana dawka początkowa
rozuwastatyny wynosi 5 mg (patrz punkt 4.4). Zastosowanie złożonego produktu leczniczego
nie jest odpowiednie do rozpoczęcia leczenia. Do rozpoczęcia leczenia lub modyfikacji dawki
należy stosować pojedyncze substancje czynne w postaci oddzielnych produktów
leczniczych.
Stosowanie produktu leczniczego Crosuvo Plus 40 mg + 10 mg, tabletki powlekane jest
przeciwwskazane u niektórych z tych pacjentów (patrz punkt 4.3).

Leczenie skojarzone
Rozuwastatyna jest substratem różnych białek transportowych (np. OATP1B1 i BCRP).
Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) jest zwiększone, gdy produkt leczniczy Crosuvo Plus
jest jednocześnie stosowany z niektórymi produktami leczniczymi, które w wyniku interakcji
z tymi białkami transportującymi mogą zwiększać stężenie rozuwastatyny w osoczu (np.
cyklosporyna i niektóre inhibitory proteazy, w tym połączenia rytonawiru z atazanawirem,
lopinawirem i (lub) typranawirem; patrz punkty 4.4 i 4.5).
Jeśli to możliwe, należy rozważyć zastosowanie innych produktów leczniczych, a w razie
konieczności tymczasowe przerwanie leczenia produktem leczniczym Crosuvo Plus.
W sytuacjach, gdy nie można uniknąć jednoczesnego podawania tych produktów leczniczych
i produktu leczniczego Crosuvo Plus, należy dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko
jednoczesnego leczenia oraz dostosowanie dawkowania rozuwastatyny (patrz punkt 4.5).

Sposób podawania
Podanie doustne.
Produkt leczniczy Crosuvo Plus należy przyjmować każdego dnia o tej samej porze,
z posiłkiem lub bez posiłku.
Tabletkę należy połykać w całości, popijając wodą.

#### 4.3 Przeciwwskazania

Stosowanie produktu leczniczego Crosuvo Plus jest przeciwwskazane w następujących
przypadkach:

- nadwrażliwość na substancje czynne (rozuwastatyna, ezetymib) lub na którąkolwiek
substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;
- czynna choroba wątroby lub niewyjaśnione, utrzymujące się zwiększenie aktywności
aminotransferaz w surowicy i zwiększenie aktywności którejkolwiek
z aminotransferaz w surowicy przekraczające 3-krotnie górną granicę normy (GGN);
- ciąża, karmienie piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują
skutecznych metod zapobiegania ciąży;
- u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny
<30 ml/min);
- u pacjentów z miopatią;
- u pacjentów otrzymujących jednocześnie skojarzenie sofosbuwiru, welpataswiru
z woksylaprewirem (patrz punkt 4.5);
- u pacjentów otrzymujących jednocześnie cyklosporynę.

Stosowanie produktu leczniczego Crosuvo Plus, 40 mg+10 mg, tabletki jest przeciwwskazane
u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii/rabdomiolizy. Czynniki te to:
- umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min);
- niedoczynność tarczycy;
- dziedziczne choroby układu mięśniowego w wywiadzie pacjenta lub w wywiadzie
rodzinnym;
- wystąpienie objawów uszkodzenia mięśni podczas wcześniejszego leczenia innym
inhibitorem reduktazy HMG-CoA lub fibratem;
- nadużywanie alkoholu;
- sytuacje, w których może wystąpić zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu;
- pacjenci pochodzenia azjatyckiego;
- jednoczesne stosowanie fibratów.
(Patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

#### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wpływ na mięśnie szkieletowe
U pacjentów leczonych rozuwastatyną we wszystkich dawkach, a w szczególności dawkami
większymi niż 20 mg, odnotowano wpływ na mięśnie szkieletowe, np. ból mięśni, miopatię
i rzadko rabdomiolizę.
Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia miopatii oraz
rabdomiolizy. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki rabdomiolizy u pacjentów otrzymujących
ezetymib w monoterapii oraz otrzymujących ezetymib jednocześnie z innymi produktami
leczniczymi, których stosowanie zwiększa ryzyko rabdomiolizy. Jeśli na podstawie objawów
ze strony mięśni podejrzewa się miopatię lub jeśli miopatia zostanie potwierdzona badaniem
aktywności kinazy kreatynowej, należy natychmiast zaprzestać stosowania ezetymibu,
wszystkich statyn i innych produktów leczniczych związanych z podwyższonym ryzykiem
rabdomiolizy, które pacjent jednocześnie stosuje. Wszystkich pacjentów rozpoczynających
leczenie należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania jakiegokolwiek
niewyjaśnionego bólu mięśni, ich tkliwości lub osłabienia (patrz punkt 4.8).

W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają
już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie
objawów, należy przerwać stosowanie produktu Crosuvo Plus. Odnotowano nawroty choroby
po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny.

Wpływ na wątrobę
W badaniach z grupą kontrolną, w których pacjentom podawano jednocześnie ezetymib
i statynę, obserwowano stopniowe zwiększanie się aktywności aminotransferaz (≥ 3 x górna
granica normy [GGN]).

Zaleca się wykonanie badań czynności wątroby 3 miesiące po rozpoczęciu leczenia
rozuwastatyną. Jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy krwi jest większa niż 3-krotność
górnej granicy normy, rozuwastatynę należy odstawić lub zmniejszyć jej dawkę.
U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią wywołaną niedoczynnością tarczycy lub
zespołem nerczycowym przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Crosuvo Plus
należy wdrożyć leczenie choroby podstawowej.
Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Crosuvo Plus u pacjentów z umiarkowanymi
lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w związku z nieznanym wpływem zwiększonej
ekspozycji na ezetymib (patrz punkt 5.2).

Wpływ na nerki
U pacjentów leczonych większymi dawkami rozuwastatyny, zwłaszcza dawką 40 mg,
stwierdzano białkomocz wykrywany testem paskowym, głównie pochodzenia kanalikowego,
który w większości przypadków był sporadyczny lub okresowy. Nie wykazano, aby
występowanie białkomoczu poprzedzało wystąpienie ostrej lub postępującej choroby nerek
(patrz punkt 4.8).

Częstość zgłaszania ciężkich działań niepożądanych związanych z nerkami po wprowadzeniu
do obrotu jest wyższa w przypadku dawki 40 mg. Należy rozważyć ocenę czynności nerek
(co najmniej co 3 miesiące) podczas rutynowej kontroli pacjentów leczonych dawką 40 mg.

Oznaczenie aktywności kinazy kreatynowej
Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku
fizycznym lub w przypadku istnienia jakiejkolwiek innej prawdopodobnej przyczyny
zwiększonej aktywności CK, gdyż może to utrudniać interpretację wyników.
Jeśli aktywność CK jest istotnie zwiększona przed rozpoczęciem leczenia (> 5 x GGN),
w ciągu 5–7 dni należy wykonać badanie potwierdzające. Jeśli powtórne badanie potwierdzi,
że początkowa aktywność CK ponad 5-krotnie przekracza GGN, leczenia nie należy
rozpoczynać.

Przed rozpoczęciem leczenia
Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, podczas przepisywania
produktu leczniczego Crosuvo Plus należy zachować ostrożność u pacjentów, u których
występują czynniki predysponujące do wystąpienia miopatii/rabdomiolizy. Czynniki te to:
- zaburzenia czynności nerek;
- niedoczynność tarczycy;
- dziedziczne choroby układu mięśniowego w wywiadzie pacjenta lub w wywiadzie
rodzinnym;
- wystąpienie objawów uszkodzenia mięśni podczas wcześniejszego leczenia innym
inhibitorem reduktazy HMG-CoA lub fibratem;
- nadużywanie alkoholu;
- wiek > 70 lat;
- sytuacje, w których może wystąpić zwiększone stężenie w osoczu (patrz punkt 5.2);
- jednoczesne stosowanie fibratów.

W powyższych przypadkach należy rozważyć ryzyko leczenia w zestawieniu z możliwymi
korzyściami wynikającymi z leczenia. Zalecana jest kontrola stanu klinicznego pacjenta.
Jeżeli aktywność CK przed rozpoczęciem leczenia jest znacznie podwyższona (> 5 x GGN),
nie należy rozpoczynać leczenia.

Podczas leczenia
Pacjentom należy zalecić niezwłoczne zgłaszanie niewyjaśnionego bólu mięśni, osłabienia
lub skurczy mięśni, szczególnie jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka. U tych
pacjentów należy oznaczyć aktywność CK. Leczenie należy przerwać, jeśli aktywność CK
jest znacząco zwiększona (> 5 x GGN) lub jeśli objawy mięśniowe mają ciężkie nasilenie

i powodują dyskomfort w codziennym życiu (nawet jeśli aktywność CK jest > 5 x GGN).
Brak podstaw do rutynowego kontrolowania aktywności CK u pacjentów, u których nie
występują objawy.

Obserwowano bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej
(ang. immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami, w tym
rozuwastatyną, lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się
osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej
w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami.

W badaniach klinicznych nie wykazano zwiększonego wpływu na mięśnie szkieletowe
u niewielkiej liczby pacjentów otrzymujących rozuwastatynę i leczenie skojarzone. Jednakże
u pacjentów otrzymujących inne inhibitory reduktazy HMG-CoA razem z pochodnymi kwasu
fibrynowego, w tym z gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym, azolowymi
lekami przeciwgrzybiczymi, inhibitorami proteazy i antybiotykami makrolidowymi,
obserwowano zwiększoną częstość występowania zapalenia mięśni i miopatii. Gemfibrozyl
podawany jednocześnie z niektórymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA zwiększa ryzyko
miopatii. Dlatego nie zaleca się skojarzonego stosowania produktu leczniczego Crosuvo Plus
i gemfibrozylu. Należy starannie rozważyć korzyści płynące z dalszych zmian stężenia
lipidów w wyniku skojarzonego stosowania produktu leczniczego Crosuvo Plus i fibratów lub
niacyny wobec możliwego ryzyka związanego z takim leczeniem.

Produkt leczniczy Crosuvo Plus nie powinien być stosowany u jakiegokolwiek pacjenta
z ostrym, ciężkim stanem wskazującym na miopatię lub predysponującym do rozwoju
niewydolności nerek wtórnej do rabdomiolizy (np. posocznica, niedociśnienie tętnicze,
rozległy zabieg chirurgiczny, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne lub
elektrolitowe albo niekontrolowane napady padaczkowe).

Kwas fusydowy
Produktu leczniczego Crosuvo Plus nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym
podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni po zakończeniu przyjmowania kwasu
fusydowego. U pacjentów, u których podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego uważa
się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na czas przyjmowania kwasu
fusydowego. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym także przypadki śmiertelne)
u pacjentów leczonych jednocześnie kwasem fusydowym i statynami (patrz punkt 4.5).
Pacjentowi należy zalecić, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów osłabienia, bólu
lub tkliwości mięśni niezwłocznie zgłosił się do lekarza.
Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od daty podania ostatniej dawki
kwasu fusydowego.
W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest przedłużone podawanie
ogólnoustrojowo kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, jednoczesne
stosowanie produktu leczniczego Crosuvo Plus i kwasu fusydowego można rozważyć
wyłącznie w przypadkach indywidualnych i pod ścisłym nadzorem lekarza.

Rasa
W badaniach farmakokinetycznych wykazano zwiększoną ekspozycję na rozuwastatynę
u osób rasy azjatyckiej w porównaniu z rasą kaukaską (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Inhibitory proteazy
U pacjentów otrzymujących rozuwastatynę jednocześnie z różnymi inhibitorami proteazy
w skojarzeniu z rytonawirem obserwowano zwiększoną ekspozycję układową na
rozuwastatynę. Należy wziąć pod uwagę zarówno korzyści wynikające ze zmniejszenia
stężenia lipidów podczas stosowania produktu leczniczego Crosuvo Plus u pacjentów
zakażonych wirusem HIV otrzymujących inhibitory proteazy, jak i możliwość zwiększenia
stężenia rozuwastatyny w osoczu podczas rozpoczynania leczenia i zwiększania dawki

rozuwastatyny u pacjentów leczonych inhibitorami proteazy. Nie zaleca się jednoczesnego
stosowania z niektórymi inhibitorami proteazy, o ile nie zostanie odpowiednio dostosowana
dawka produktu leczniczego Crosuvo Plus (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Śródmiąższowa choroba płuc
Podczas stosowania, zwłaszcza długotrwałego, niektórych statyn opisywano pojedyncze
przypadki śródmiąższowej choroby płuc (patrz punkt 4.8). Występujące objawy mogą
obejmować duszność, nieproduktywny kaszel oraz pogorszenie ogólnego stanu zdrowia
(zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie, że u pacjenta
doszło do rozwoju śródmiąższowej choroby płuc, należy przerwać leczenie statyną.

Cukrzyca
Niektóre dowody wskazują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we
krwi, a u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy w przyszłości mogą
powodować hiperglikemię wymagającą odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym
ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób
naczyniowych dzięki stosowaniu statyn, dlatego nie powinno się z tego powodu przerywać
leczenia statynami. Pacjenci z grupy ryzyka (stężenie glukozy na czczo 5,6–6,9 mmol/l, BMI
> 30 kg/m2, zwiększone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) powinni być
monitorowani z wykorzystaniem oceny stanu klinicznego i badań biochemicznych zgodnie
z wytycznymi krajowymi.
W badaniu JUPITER zaobserwowana całkowita częstość występowania cukrzycy wyniosła
2,8% w grupie przyjmującej rozuwastatynę i 2,3% w grupie przyjmującej placebo,
a u większości pacjentów stężenie glukozy na czczo wynosiło 5,6–6,9 mmol/l.

Ciężkie skórne działania niepożądane
Podczas stosowania rozuwastatyny występowały ciężkie skórne działania niepożądane w tym
zespół Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson syndrome, SJS) i reakcja polekowa
z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (ang. drug reaction with eosinophilia and systemic
symptoms, DRESS), mogące zagrażać życiu lub zakończyć się zgonem. Przepisując lek,
należy poinformować pacjenta o przedmiotowych i podmiotowych objawach ciężkich reakcji
skórnych oraz uważnie go obserwować w czasie leczenia. Jeśli objawy przedmiotowe
i podmiotowe wskazują na wystąpienie tej reakcji, należy natychmiast przerwać stosowanie
produktu leczniczego Crosuvo Plus i rozważyć alternatywne leczenie. Jeśli u pacjenta
wystąpi ciężka reakcja, taka jak SJS lub DRESS, podczas stosowania produktu leczniczego
Crosuvo Plus nie należy nigdy ponownie stosować tego leku u tego pacjenta.

Fibraty
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu podawanego jednocześnie
z fibratami.
Jeśli u pacjenta otrzymującego produkt leczniczy Crosuvo Plus i fenofibrat istnieje
podejrzenie kamicy żółciowej, wskazane jest przeprowadzenie badania pęcherzyka
żółciowego oraz przerwanie leczenia (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Leki przeciwzakrzepowe
Jeśli produkt leczniczy Crosuvo Plus jest stosowany z warfaryną, innym lekiem
przeciwzakrzepowym z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem, należy odpowiednio
monitorować wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang.
International Normalised Ratio, INR) (patrz punkt 4.5).

Cyklosporyna: patrz punkty 4.3 i 4.5.

Dzieci i młodzież
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego
Crosuvo Plus u dzieci w wieku poniżej 18 lat, dlatego takie skojarzenie nie jest zalecane w tej
grupie wiekowej.

Choroba wątroby i alkohol
Produkt leczniczy Crosuvo Plus należy stosować ostrożnie u pacjentów nadużywających
alkoholu i (lub) z chorobami wątroby w wywiadzie.

Laktoza:
Tabletki produktu leczniczego Crosuvo Plus zawierają laktozę. Produktu leczniczego nie powinni
stosować pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy (typu
Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

#### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Skojarzenia przeciwwskazane
Cyklosporyna: podczas jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i cyklosporyny wartości
AUC dla rozuwastatyny były średnio 7-krotnie większe niż obserwowane u zdrowych
ochotników (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie nie wpływało na stężenie
cyklosporyny w osoczu.

Podawanie produktu leczniczego Crosuvo Plus jednocześnie z cyklosporyną jest
przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
W badaniu z udziałem ośmiu pacjentów po przeszczepieniu nerki z klirensem kreatyniny
> 50 ml/min, otrzymujących stałą dawkę cyklosporyny podanie pojedynczej dawki 10 mg
ezetymibu spowodowało 3,4-krotne (zakres od 2,3- do 7,9-krotność) zwiększenie średniej
wartości AUC całkowitego ezetymibu w porównaniu z kontrolną populacją zdrowych osób
otrzymujących ezetymib w monoterapii w ramach innego badania (n = 17). W innym badaniu
wykazano, że w porównaniu z pacjentami z grupy kontrolnej otrzymującymi wyłącznie
ezetymib ekspozycja na całkowity ezetymib u pacjenta po przeszczepieniu nerki, z ciężką
niewydolnością nerek, otrzymującego cyklosporynę i wiele innych leków była 12-krotnie
większa. W badaniu prowadzonym w układzie naprzemiennym w dwóch okresach,
obejmującym dwanaście zdrowych osób codzienne podawanie 20 mg ezetymibu przez 8 dni
wraz z pojedynczą dawką 100 mg cyklosporyny w dniu 7. badania powodowało średnie
zwiększenie wartości AUC cyklosporyny o 15% (zakres od zmniejszenia o 10% do
zwiększenia o 51%) w porównaniu z podaniem wyłącznie cyklosporyny w pojedynczej
dawce 100 mg. Nie przeprowadzono badania z grupą kontrolną oceniającego wpływ
jednoczesnego podawania ezetymibu na ekspozycję na cyklosporynę u pacjentów po
przeszczepieniu nerki.

Gemfibrozyl i inne produkty obniżające stężenia lipidów: stosowanie rozuwastatyny w dawce
40 mg jest przeciwwskazane podczas jednoczesnego stosowania fibratu (patrz punkty 4.3
i 4.4).

Niezalecane połączenia
Inhibitory proteazy: chociaż dokładny mechanizm interakcji nie jest znany, jednoczesne
stosowanie inhibitorów proteazy może znacznie zwiększyć ekspozycję na rozuwastatynę
(patrz tabela w punkcie 4.5). Przykładowo w badaniu farmakokinetycznym jednoczesne
podawanie 10 mg rozuwastatyny oraz połączenia dwóch inhibitorów proteazy (300 mg
atazanawiru i 100 mg rytonawiru) zdrowym ochotnikom spowodowało odpowiednio około
trzy- i siedmiokrotne zwiększenie wartości AUC i Cmax rozuwastatyny. Jednoczesne
stosowanie rozuwastatyny i niektórych połączeń inhibitorów proteazy można rozważyć po
starannie przemyślanym dostosowaniu dawki rozuwastatyny na podstawie spodziewanego
zwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę (patrz punkty 4.2 i 4.4 oraz tabela w punkcie 4.5).

Złożony produkt leczniczy nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Rozpoczęcie
leczenia lub w razie konieczności dostosowanie dawki powinno się odbywać przez podanie
tych samych substancji czynnych w postaci oddzielnych produktów. Dopiero po ustaleniu
odpowiednich dawek możliwe jest zastosowanie produktu złożonego o odpowiedniej mocy.

Inhibitory białek transportujących: rozuwastatyna jest substratem niektórych białek
transportujących, w tym transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1 i transportera
wypompowującego BCRP. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Crosuvo Plus
z produktami leczniczymi, które są inhibitorami tych białek transportujących, może
powodować zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i zwiększone ryzyko miopatii
(patrz punkty 4.2 i 4.4 oraz tabela w punkcie 4.5).

Gemfibrozyl i inne produkty obniżające stężenia lipidów: jednoczesne stosowanie
rozuwastatyny i gemfibrozylu powodowało 2-krotne zwiększenie wartości Cmax i AUC
rozuwastatyny (patrz punkt 4.4). Na podstawie danych z badań dotyczących określonych
interakcji nie oczekuje się żadnych istotnych interakcji farmakokinetycznych z fenofibratem,
jednak mogą wystąpić interakcje farmakodynamiczne.
Gemfibrozyl, fenofibrat, inne fibraty i niacyna (kwas nikotynowy) w dawkach
zmniejszających stężenie lipidów (przekraczających lub równych 1 g/dobę) zwiększają
ryzyko wystąpienia miopatii, gdy są podawane jednocześnie z inhibitorami reduktazy HMGCoA, prawdopodobnie ze względu na fakt, że produkty te podawane pojedynczo mogą
powodować miopatię.

W przypadku pacjentów otrzymujących fenofibrat i ezetymib lekarze powinni być świadomi
możliwego ryzyka kamicy żółciowej i choroby pęcherzyka żółciowego (patrz punkty 4.4
i 4.8). Jeśli podejrzewa się kamicę żółciową u pacjenta otrzymującego ezetymib i fenofibrat,
wskazane jest badanie pęcherzyka żółciowego i przerwanie leczenia (patrz punkt 4.8).
Jednoczesne podawanie fenofibratu lub gemfibrozylu nieznacznie zwiększało całkowite
stężenie ezetymibu (odpowiednio około 1,5- i 1,7-krotnie). Nie badano jednoczesnego
podawania ezetymibu z innymi fibratami. Fibraty mogą zwiększać wydalanie cholesterolu
z żółcią, prowadząc do kamicy żółciowej. W badaniach na zwierzętach ezetymib czasami
zwiększał zawartość cholesterolu w żółci, ale nie u wszystkich gatunków (patrz punkt 5.3).
Nie można wykluczyć ryzyka działania przyśpieszającego tworzenie złogów związanego
z leczeniem ezetymibem.

Kwas fusydowy: jednoczesne podawanie kwasu fusydowego stosowanego ogólnoustrojowo
i statyn może zwiększać ryzyko miopatii, włącznie z rabdomiolizą. Mechanizm tej interakcji
(czy jest to interakcja farmakodynamiczna, farmakokinetyczna czy obie) nie został
dotychczas wyjaśniony. Istnieją doniesienia o występowaniu rabdomiolizy (w tym
przypadków zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących takie leczenie skojarzone.
Jeśli leczenie kwasem fusydowym stosowanym ogólnoustrojowo jest konieczne, leczenie
rozuwastatyną należy przerwać na czas podawania kwasu fusydowego. Patrz również
punkt 4.4.

Inne interakcje
Leki zobojętniające sok żołądkowy: jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i zawiesiny
zmniejszającej kwaśność soku żołądkowego, zawierającej wodorotlenek glinu i magnezu,
powodowało zmniejszenie stężenia rozuwastatyny w osoczu o około 50%. Działanie to było
mniejsze, gdy lek zobojętniający był podawany 2 godziny po podaniu rozuwastatyny.
Znaczenie kliniczne tej interakcji nie było badane.

Jednoczesne stosowanie leków zobojętniających zmniejsza szybkość wchłaniania ezetymibu,
ale nie wpływa na jego biodostępność. Zmniejszenie szybkości wchłaniania nie jest uznawane
za klinicznie istotne.

Erytromycyna: jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powodowało
zmniejszenie wartości AUC0-t dla rozuwastatyny o 20% i zmniejszenie wartości Cmax o 30%.
Przyczyną tej interakcji może być zwiększenie motoryki jelit przez erytromycynę.

Enzymy cytochromu P450: badania w warunkach in vitro i in vivo wykazały, że
rozuwastatyna nie jest inhibitorem ani induktorem izoenzymów układu cytochromu P450,
a ponadto jest dla nich słabym substratem. Dlatego nie należy spodziewać się interakcji
wynikających z metabolizmu zachodzącego za pośrednictwem układu enzymatycznego
cytochromu P450. Nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji rozuwastatyny
z flukonazolem (inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4) ani z ketokonazolem (inhibitorem CYP2A6
i CYP3A4).
W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje aktywności enzymów
cytochromu P450 uczestniczących w metabolizmie leków. Nie obserwowano istotnych
klinicznie interakcji farmakokinetycznych między ezetymibem a lekami metabolizowanymi
przez izoenzymy cytochromu P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę.

Antagoniści witaminy K: podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMGCoA, rozpoczęcie leczenia lub zwiększenie dawki rozuwastatyny u pacjentów leczonych
jednocześnie antagonistami witaminy K (np. warfaryną lub innym lekiem
przeciwzakrzepowym z grupy pochodnych kumaryny) może spowodować zwiększenie
wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR). Przerwanie leczenia
lub zmniejszenie dawki rozuwastatyny może spowodować obniżenie INR. W takich
sytuacjach pożądane jest odpowiednie kontrolowanie wartości INR.
Jednoczesne podawanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie miało istotnego wpływu na
biodostępność warfaryny i czas protrombinowy w badaniu z udziałem dwunastu zdrowych
dorosłych mężczyzn. Jednak istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu do obrotu
dotyczące zwiększenia wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR)
u pacjentów, którzy otrzymywali ezetymib podczas leczenia warfaryną lub fluindionem. Jeśli
produkt leczniczy  jest jednocześnie stosowany z warfaryną,
innym lekiem przeciwzakrzepowym z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem, należy
odpowiednio monitorować wartość INR (patrz punkt 4.4).

Doustna antykoncepcja/hormonalna terapia zastępcza (HTZ): jednoczesne stosowanie
rozuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powodowało zwiększenie wartości
AUC dla etynyloestradiolu o 26%, a dla norgestrelu — o 34%. Przy wyborze dawki
doustnego środka antykoncepcyjnego należy uwzględnić zwiększone stężenia w osoczu. Brak
dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących jednoczesnego stosowania
rozuwastatyny i HTZ, dlatego nie można wykluczyć podobnego działania. Połączenie to było
jednak szeroko stosowane u kobiet w badaniach klinicznych i było dobrze tolerowane.
W badaniach klinicznych dotyczących interakcji ezetymib nie miał wpływu na
farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu
i lewonorgestrelu).

Kolestyramina: jednoczesne podawanie kolestyraminy zmniejsza średnią wartość pola
powierzchni pod krzywą (AUC) całkowitego ezetymibu (ezetymib + glukuronian ezetymibu)
o około 55%. W wyniku tej interakcji po włączeniu ezetymibu do leczenia kolestyraminą
efekt zwiększonej redukcji stężenia cholesterolu frakcji lipoprotein niskiej gęstości (LDL-C)
może ulec osłabieniu (patrz punkt 4.2).

Statyny: nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych podczas
jednoczesnego podawania ezetymibu z atorwastatyną, symwastatyną, prawastatyną,
lowastatyną, fluwastatyną lub rozuwastatyną.

Tikagrelor: tikagrelor może powodować niewydolność nerek i wpływać na wydalanie
rozuwastatyny przez nerki, zwiększając ryzyko akumulacji rozuwastatyny. W niektórych

przypadkach jednoczesne podawanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do obniżenia
czynności nerek, wzrostu aktywności CPK i rabdomiolizy. Zaleca się kontrolowanie
czynności nerek oraz aktywności CPK podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru
i rozuwastatyny.
Inne produkty lecznicze: na podstawie danych pochodzących z badań dotyczących
określonych interakcji nie oczekuje się żadnych istotnych klinicznie interakcji między
rozuwastatyną a digoksyną.
W badaniach klinicznych dotyczących interakcji ezetymib nie miał wpływu na
farmakokinetykę dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, glipizydu, tolbutamidu ani
midazolamu podczas jednoczesnego stosowania. Cymetydyna, podawana razem
z ezetymibem, nie miała wpływu na biodostępność ezetymibu.

Interakcje wymagające dostosowania dawki rozuwastatyny (patrz także tabela poniżej):
jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i innych produktów leczniczych,
które zwiększają ekspozycję na rozuwastatynę, dawki należy dostosować. Jeśli spodziewane
zwiększenie ekspozycji (AUC) jest około 2-krotne lub większe, leczenie rozuwastatyną
należy rozpocząć od dawki 5 mg raz na dobę. Maksymalną dawkę dobową rozuwastatyny
należy dostosować tak, aby przewidywana ekspozycja na rozuwastatynę nie była większa niż
uzyskiwana po podaniu rozuwastatyny w dawce dobowej 40 mg bez wchodzących z nią
w interakcję produktów leczniczych. Przykładowo należy podawać 20 mg rozuwastatyny
z gemfibrozylem (1,9-krotne zwiększenie ekspozycji) oraz 10 mg rozuwastatyny
z połączeniem atazanawiru i rytonawiru (3,1-krotne zwiększenie ekspozycji).

Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na ekspozycję na
rozuwastatynę (AUC; w kolejności malejącego stopnia zwiększenia ekspozycji) na
podstawie danych z opublikowanych badań klinicznych

2-krotne lub większe niż 2-krotne zwiększenie wartości AUC rozuwastatyny
Schemat dawkowania leku
powodującego interakcję
Schemat dawkowania
rozuwastatyny
Zmiana AUC
rozuwastatyny*
Sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir
(400 mg/100 mg/100 mg) +
woksylaprewir (100 mg) raz na dobę
przez 15 dni

10 mg, pojedyncza
dawka
7,4-krotny ↑

Cyklosporyna w dawce od 75 mg do
200 mg BID, 6 miesięcy
10 mg OD, 10 dni 7,1-krotny ↑

Darolutamid 600 mg BID, 5 dni 5 mg, dawka pojedyncza 5,2-krotny ↑
Regorafenib 160 mg, OD, 14 dni 5 mg, pojedyncza dawka 3,8-krotny ↑
Atazanawir 300 mg/rytonawir 100 mg
OD, 8 dni
10 mg, dawka
pojedyncza
3,1-krotny ↑

Ombitaswir 25 mg/parytaprewir
150 mg/rytonawir 100 mg OD/
dazabuwir 400 mg BID, 14 dni

5 mg, dawka pojedyncza 2,6-krotny ↑

Grazoprewir 200 mg/elbaswir 50 mg
OD, 11 dni
10 mg, dawka
pojedyncza
2,3-krotny ↑

Glekaprewir 400 mg/pibrentaswir
120 mg OD, 7 dni
5 mg OD, 7 dni 2,2-krotny ↑

Lopinawir 400 mg/rytonawir 100 mg
BID, 17 dni
20 mg OD, 7 dni 2,1-krotny ↑

Klopidogrel w dawce nasycającej
300 mg, a następnie 75 mg na
24 godziny

20 mg, pojedyncza
dawka
2-krotny ↑

Mniej niż 2-krotne zwiększenie AUC rozuwastatyny
Schemat dawkowania leku
powodującego interakcję
Schemat dawkowania
rozuwastatyny
Zmiana AUC
rozuwastatyny*
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dni 80 mg, pojedyncza
dawka
1,9-krotny ↑

Eltrombopag 75 mg OD, 5 dni 10 mg, dawka
pojedyncza
1,6-krotny ↑

Darunawir 600 mg/rytonawir 100 mg
BID, 7 dni
10 mg OD, 7 dni 1,5-krotny ↑

Typranawir 500 mg/rytonawir 200 mg
BID, 11 dni
10 mg, dawka
pojedyncza
1,4-krotny ↑

Dronedaron 400 mg BID Dane niedostępne 1,4-krotny ↑
Itrakonazol 200 mg OD, 5 dni 10 mg, dawka
pojedyncza
** 1,4-krotny ↑

Ezetymib 10 mg OD, 14 dni 10 mg, OD, 14 dni ** 1,2-krotny ↑

Zmniejszenie AUC rozuwastatyny
Schemat dawkowania leku
powodującego interakcję
Schemat dawkowania
rozuwastatyny
Zmiana AUC
rozuwastatyny*
Erytromycyna 500 mg QID, 7 dni 80 mg, pojedyncza
dawka
20% ↓

Bajkalina 50 mg TID, 14 dni 20 mg, pojedyncza
dawka
47% ↓

* Dane podane jako krotność zmiany przedstawiają prostą proporcję między
ekspozycją na rozuwastatynę podczas jednoczesnego stosowania z innymi lekami
a ekspozycją podczas podawania samej rozuwastatyny.
Dane w % przedstawiają procentową różnicę względem samej rozuwastatyny.
„↑” oznacza zwiększenie, „↓” oznacza zmniejszenie.
** Przeprowadzono szereg badań dotyczących interakcji dla różnych dawek
rozuwastatyny. W tabeli przedstawiono
najbardziej istotną proporcję.
AUC = pole powierzchni pod krzywą (ang. area under curve);
OD = raz na dobę; BID = dwa razy na dobę; TID = trzy razy na dobę; QID = cztery razy na
dobę.

Następujące produkty lecznicze/skojarzenia nie miały klinicznie istotnego wpływu na
stosunek AUC rozuwastatyny przy jednoczesnym podawaniu:

Aleglitazar 0,3 mg dawkowanie przez 7 dni; fenofibrat 67 mg dawkowanie przez 7 dni TID;
flukonazol 200 mg dawkowanie przez 11 dni OD; fosamprenawir 700 mg/rytonawir 100 mg
dawkowanie przez 8 dni BID; ketokonazol 200 mg dawkowanie przez 7 dni BID;
ryfampicyna 450 mg dawkowanie przez 7 dni OD; sylimaryna 140 mg dawkowanie przez
5 dni TID.

Złożony produkt leczniczy nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Rozpoczęcie
leczenia lub w razie konieczności dostosowanie dawki powinno się odbywać przez podanie
tych samych substancji czynnych w postaci oddzielnych produktów. Dopiero po ustaleniu
odpowiednich dawek możliwe jest zastosowanie produktu złożonego o odpowiedniej mocy.

Dzieci i młodzież
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

#### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Stosowanie produktu leczniczego Crosuvo Plus jest przeciwwskazane w okresie ciąży
i karmienia piersią.
Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie metody antykoncepcji.

Ciąża
Rozuwastatyna:
Ponieważ cholesterol i inne produkty jego biosyntezy mają zasadnicze znaczenie dla rozwoju
płodu, potencjalne ryzyko wynikające z hamowania aktywności reduktazy HMG-CoA
przeważa nad korzyścią z leczenia w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dostarczają
ograniczoną ilość danych dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas stosowania produktu leczniczego Crosuvo Plus,
leczenie należy natychmiast przerwać.
Ezetymib:
Brak danych klinicznych dotyczących stosowania ezetymibu w okresie ciąży.
Badania na zwierzętach dotyczące stosowania ezetymibu w monoterapii nie wykazały
bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój zarodka i płodu,
poród ani na rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3).

Karmienie piersią
Rozuwastatyna:
Rozuwastatyna przenika do mleka karmiących samic szczura. Brak danych dotyczących
przenikania leku do mleka kobiecego (patrz punkt 4.3).
Ezetymib:
Badania na szczurach wykazały, że ezetymib przenika do mleka karmiących samic szczura.
Nie wiadomo, czy ezetymib przenika do mleka kobiecego.

Płodność
Nie ma dostępnych danych z badań klinicznych dotyczących wpływu ezetymibu na płodność
u ludzi. Ezetymib nie miał wpływu na płodność samców ani samic szczurów (patrz
punkt 5.3).

#### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Crosuvo Plus nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność
prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie przeprowadzono badań dotyczących
wpływu rozuwastatyny i (lub) ezetymibu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania
maszyn. Jednak podczas wykonywania tych czynności należy brać pod uwagę możliwość
wystąpienia zawrotów głowy w trakcie leczenia.

#### 4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania rozuwastatyny były na ogół łagodne
i przemijające. W badaniach klinicznych z grupą kontrolną mniej niż 4% pacjentów
leczonych rozuwastatyną przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych.

W trwających do 112 tygodni badaniach klinicznych ezetymib w dawce dobowej 10 mg
stosowano w monoterapii u 2396 pacjentów, w skojarzeniu ze statyną u 11 308 pacjentów lub
w skojarzeniu z fenofibratem u 185 pacjentów. Działania niepożądane były zwykle łagodne
i przemijające. Całkowita częstość działań niepożądanych ezetymibu i placebo była podobna.
Również liczba pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych, była
porównywalna w grupach otrzymujących ezetymib i placebo.

Zgodnie z dostępnymi danymi 1200 uczestników badań klinicznych otrzymywało
rozuwastatynę w skojarzeniu z ezetymibem. Zgodnie z informacjami w opublikowanym
piśmiennictwie najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z takim leczeniem
skojarzonym u pacjentów z hipercholesterolemią są zwiększona aktywność aminotransferaz
wątrobowych, zaburzenia żołądkowo-jelitowe i ból mięśni. Są to znane działania niepożądane
substancji czynnych. Nie można jednak wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między
rozuwastatyną i ezetymibem w postaci działań niepożądanych (patrz punkt 5.2).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Częstość występowania działań niepożądanych uszeregowano zgodnie z następującą
konwencją: często (≥ 1/100 do ≥ 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do ≥ 1/100); rzadko
(≥ 1/10 000 do ≥ 1/1000), bardzo rzadko (≥ 1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może
być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów
i narządów wg MedDRA
Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana

Zaburzenia krwi
i układu chłonnego
małopłytkowość2 małopłytkowość5

Zaburzenia układu
immunologicznego
reakcje
nadwrażliwości,
w tym obrzęk
naczynioruchowy2

nadwrażliwość (w tym
wysypka, pokrzywka,
anafilaksja i obrzęk
naczynioruchowy)5

Zaburzenia
endokrynologiczne
cukrzyca1,2

Zaburzenia
metabolizmu
i odżywiania

zmniejszenie
apetytu3

Zaburzenia psychiczne depresja2,5

Zaburzenia układu
nerwowego
ból głowy2,4,
zawroty głowy2
parestezja4 polineuropatia2,
utrata pamięci2
neuropatia obwodowa2
zaburzenia snu (w tym
bezsenność i koszmary
senne)2
zawroty głowy5;
parestezja5,
miastenia
Zaburzenia
naczyniowe uderzenia gorąca3;
nadciśnienie
tętnicze3
Zaburzenia układu
oddechowego, klatki
piersiowej i śródpiersia
kaszel3
kaszel2
duszność2,5

Zaburzenia żołądka
i jelit zaparcie2,
nudności2, ból
w jamie
brzusznej2,3
biegunka3;
wzdęcia3

niestrawność3;
choroba refluksowa
przełyku3;
nudności3
suchość w jamie
ustnej4; zapalenie
błony śluzowej
żołądka4

zapalenie trzustki2
biegunka2
zapalenie trzustki5;
zaparcie5

Zaburzenia wątroby
i dróg żółciowych
zwiększona
aktywność
aminotransferaz
wątrobowych2

żółtaczka2,
zapalenie
wątroby2

zapalenie wątroby5,
kamica żółciowa5,
zapalenie pęcherzyka
żółciowego5
Zaburzenia skóry
i tkanki podskórnej
świąd2,4,
wysypka2,4,
pokrzywka2,4

zespół StevensaJohnsona2
rumień wielopostaciowy5
reakcja polekowa
z eozynofilią i objawami
ogólnymi (DRESS)
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki
łącznej

ból mięśni2, 4 ból stawów3;
skurcze mięśni3;
ból szyi3
ból pleców4,
osłabienie mięśni4,
ból kończyn4

miopatia (w tym
zapalenie mięśni)2,
rabdomioliza2
zespół
toczniopodobny
zerwanie mięśnia

ból stawów2
ból stawów5,
immunozależna miopatia
martwicza2, zaburzenia
ścięgien (czasami
powikłane zerwaniem)2,
ból mięśni5, miopatia/
rabdomioliza5 (patrz
punkt 4.4)

Zaburzenia nerek
i dróg moczowych
krwiomocz2

Zaburzenia układu
rozrodczego i piersi
ginekomastia2

Zaburzenia ogólne i stany
w miejscu podania
astenia2
zmęczenie3
ból w klatce
piersiowej3,
ból3,
astenia4,
obrzęk obwodowy4

obrzęk2
astenia5

Badania diagnostyczne zwiększenie
aktywności AlAT
i (lub) AspAT4

zwiększenie
aktywności AlAT
i (lub) AspAT3
zwiększenie
aktywności CPK we
krwi3, zwiększenie
aktywności gammaglutamylotransferazy3,
nieprawidłowe wyniki
badań czynności
wątroby3
Zaburzenia oka miastenia oczna

1 Częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zwiększone stężenie trójglicerydów,
nadciśnienie tętnicze w wywiadzie) - dla rozuwastatyny.
2 Profil działań niepożądanych rozuwastatyny na podstawie danych z badań klinicznych i dużego doświadczenia po wprowadzeniu rozuwastatyny do obrotu.
3 Ezetymib w monoterapii. Działania niepożądane, które obserwowano u pacjentów leczonych ezetymibem (N = 2396) i które występowały z większą
częstością niż po podaniu placebo (N = 1159).
4 Ezetymib podawany jednocześnie ze statyną. Działania niepożądane, które obserwowano u pacjentów otrzymujących ezetymib w skojarzeniu ze statyną
(N = 11 308) i które występowały z większą częstością niż po podaniu statyn w monoterapii (N = 9361).
5 Dodatkowe działania niepożądane ezetymibu zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu. Ponieważ zdarzenia niepożądane identyfikowano na podstawie
spontanicznych doniesień, prawdziwa częstość ich występowania nie jest znana i nie może zostać oszacowana.
Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, częstość działań niepożądanych leku jest uzależniona od dawki.

Wpływ na nerki: u pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano białkomocz wykrywany
testem paskowym, głównie pochodzenia kanalikowego. Zwiększenie ilości białka w moczu
(od „brak” lub „ślad” do „+ +” albo więcej) stwierdzano na pewnym etapie leczenia u mniej
niż 1% pacjentów otrzymujących dawki 10 mg i 20 mg oraz u około 3% pacjentów leczonych
dawką 40 mg. Niewielkie zwiększenie ilości białka (od „brak” lub „ślad” do „+”)
zaobserwowano u pacjentów otrzymujących dawkę 20 mg. W większości przypadków
białkomocz zmniejsza się lub samoistnie ustępuje podczas leczenia. W analizie danych
z badań klinicznych i doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu nie wykazano
związku przyczynowego między białkomoczem a ostrą lub postępującą chorobą nerek.
U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano krwiomocz, a dane z badań klinicznych
wykazały niewielką częstość jego występowania.

Wpływ na mięśnie szkieletowe: u pacjentów leczonych rozuwastatyną we wszystkich
dawkach, ale w szczególności w dawkach większych niż 20 mg, opisywano wpływ na
mięśnie szkieletowe, np. ból mięśni, miopatię (w tym zapalenie mięśni) oraz rzadko
rabdomiolizę z ostrą niewydolnością nerek lub bez niej.
U pacjentów otrzymujących rozuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie
aktywności CK. W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające.
Jeśli aktywność CK zwiększy się (> 5 x GGN), leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.4).

Wpływ na wątrobę: podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA,
u niewielkiej liczby pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano zależne od dawki
zwiększenie aktywności aminotransferaz. W większości przypadków było ono łagodne,
bezobjawowe i przemijające.

W przypadku stosowania niektórych statyn opisywano następujące działania niepożądane:
- zaburzenia seksualne;
- bardzo rzadkie przypadki śródmiąższowej choroby płuc, szczególnie w przypadku
długotrwałej terapii (patrz punkt 4.4).

Ilość zaobserwowanych przypadków rabdomiolizy, ciężkich zdarzeń dotyczących nerek oraz
ciężkich zdarzeń dotyczących wątroby (obejmujących głównie zwiększenie aktywności
aminotransferaz wątrobowych) jest wyższa w przypadku rozuwastatyny w dawce 40 mg.

Wyniki badań laboratoryjnych
W badaniach klinicznych z grupą kontrolną dotyczących monoterapii częstość występowania
klinicznie istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (AlAT i (lub)
AspAT ≥ 3 × GGN, stopniowo) była podobna dla ezetymibu (0,5%) i placebo (0,3%).
W badaniach z zastosowaniem leczenia skojarzonego częstość ta wynosiła 1,3% u pacjentów
otrzymujących jednocześnie ezetymib i statynę oraz 0,4% u pacjentów leczonych statyną
w monoterapii. Zmiany te były zwykle bezobjawowe, nie wiązały się z zastojem żółci
i powracały do wartości wyjściowych po przerwaniu leczenia lub podczas dalszej terapii
(patrz punkt 4.4).

W badaniach klinicznych aktywność CPK > 10 x GGN zaobserwowano u 4 z 1674 (0,2%)
pacjentów otrzymujących ezetymib w monoterapii, u 1 z 786 (0,1%) pacjentów
otrzymujących placebo, u 1 z 917 (0,1%) pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib
i statynę oraz u 4 z 929 (0,4%) pacjentów otrzymujących statynę w monoterapii. Nie
odnotowano częstszego występowania miopatii lub rabdomiolizy u pacjentów otrzymujących
ezetymib w porównaniu z odpowiednią grupą kontrolną badania (placebo lub statyna
w monoterapii) (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego
Crosuvo Plus u dzieci w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 5.1).
Rozuwastatyna: w trwającym 52 tygodnie badaniu klinicznym zwiększenie aktywności
kinazy kreatynowej > 10 x GGN oraz objawy dotyczące mięśni po wysiłku lub zwiększonej
aktywności fizycznej obserwowano częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. Pod innymi
względami profil bezpieczeństwa stosowania rozuwastatyny u dzieci i młodzieży oraz
u dorosłych był podobny.
Ezetymib: w badaniu obejmującym nastoletnich pacjentów (w wieku od 10 do 17 lat)
z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n = 248) zwiększenie aktywności AlAT
i (lub) AspAT (≥ 3 x GGN, stopniowo) zaobserwowano u 4 pacjentów (3%) w grupie
otrzymującej ezetymib w skojarzeniu z symwastatyną w porównaniu z 2 pacjentami (2%)
w grupie otrzymującej symwastatynę w monoterapii; odsetki te wynosiły odpowiednio 2%
(2 pacjentów) i 0% w przypadku zwiększenia aktywności CPK (≥ 10 x GGN). Nie opisano
przypadków miopatii. Badanie to nie było skonstruowane w sposób umożliwiający
porównanie rzadkich działań niepożądanych leku.

Dzieci i młodzież (w wieku 6–17 lat)
W badaniu z udziałem dzieci (w wieku od 6 do 10 lat) z heterozygotyczną rodzinną lub
nierodzinną hipercholesterolemią (n = 138) u 1,1% pacjentów (1 pacjent) leczonych
ezetymibem zaobserwowano zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (≥ 3 x GGN,
stopniowo) w porównaniu z 0% w grupie otrzymującej placebo. Nie odnotowano zwiększenia
aktywności CPK (≥ 10 x GGN). Nie opisano przypadków miopatii.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych
działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do
ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu
medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za
pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i
Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309
e-mail: ndl@urpl.gov.pl.
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

#### 4.9 Przedawkowanie

Nie ma opublikowanych danych literaturowych dotyczących przedawkowania rozuwastatyny.
Nie ma specyficznego leczenia w przypadku przedawkowania rozuwastatyny.
W badaniach klinicznych wykazano, że ezetymib podawany w dawce 50 mg/dobę
15 zdrowym osobom przez okres do 14 dni lub w dawce 40 mg/dobę 18 pacjentom
z pierwotną hipercholesterolemią przez okres do 56 dni był zasadniczo dobrze tolerowany.
U zwierząt nie obserwowano toksyczności po zastosowaniu ezetymibu w pojedynczych
dawkach doustnych wynoszących 5000 mg/kg mc. u szczurów i myszy oraz 3000 mg/kg mc.
u psów.

Zgłoszono kilka przypadków przedawkowania ezetymibu. Większość z nich nie wiązała się
z wystąpieniem działań niepożądanych, a działania niepożądane, które zgłoszono, nie były
ciężkie.
W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i wspomagające.
Należy monitorować czynność wątroby i aktywność CK. Jest mało prawdopodobne, aby
hemodializa przyniosła korzyści.

### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

#### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: czynniki modyfikujące lipidy, połączenie różnych czynników
modyfikujących lipidy.
Kod ATC: C10BA06

Mechanizm działania

Rozuwastatyna
Rozuwastatyna jest selektywnym i kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA,
enzymu ograniczającego szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do
mewalonianu, prekursora cholesterolu. Rozuwastatyna działa przede wszystkim w wątrobie,
narządzie docelowym dla leków zmniejszających stężenie cholesterolu.

Rozuwastatyna zwiększa liczbę receptorów LDL na powierzchni komórek wątroby, co
ułatwia wychwytywanie i katabolizm LDL oraz hamuje syntezę VLDL w wątrobie, co
prowadzi do zmniejszenia całkowitej ilości cząstek VLDL i LDL.

Ezetymib
Ezetymib należy do nowej klasy leków, które zmniejszają stężenia lipidów i selektywnie
hamują wchłanianie cholesterolu oraz pochodnych steroli roślinnych w jelitach. Ezetymib
działa po podaniu doustnym. Jego mechanizm działania różni się od mechanizmu działania
innych grup leków zmniejszających stężenia cholesterolu (np. statyn, żywic wiążących kwasy
żółciowe, pochodnych kwasu fibrynowego i stanoli roślinnych). Celem działania ezetymibu
na poziomie molekularnym jest nośnik steroli, białko Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1),
które odgrywa rolę w wychwytywaniu cholesterolu i fitosteroli w jelicie.

Działanie farmakodynamiczne
Rozuwastatyna
Rozuwastatyna obniża podwyższone stężenie cholesterolu frakcji LDL, cholesterolu
całkowitego i trójglicerydów oraz zwiększa stężenie cholesterolu frakcji HDL. Powoduje
również zmniejszenie stężenia lipoproteiny ApoB, frakcji nie-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG
i zwiększa stężenie lipoproteiny ApoA-I (patrz tabela 1). Rozuwastatyna obniża również
stosunek LDL-C/HDL-C, cholesterol całkowity/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz
ApoB/ApoA-I.

Tabela 1: Reakcja na zastosowaną dawkę leku u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią
(typu IIa i IIb)
(uśredniona zmiana w procentach w odniesieniu do wartości początkowych)

Działanie lecznicze jest osiągane w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia, a 90%
maksymalnej odpowiedzi występuje w ciągu 2 tygodni. Pełna odpowiedź na leczenie pojawia
się zazwyczaj w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się po tym czasie.

Ezetymib
Ezetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego i hamuje wchłanianie
cholesterolu, co prowadzi do zmniejszenia ilości cholesterolu transportowanego do wątroby.
Z kolei statyny zmniejszają syntezę cholesterolu w wątrobie. Ze względu na różne
mechanizmy działania obu leków możliwe jest uzupełniające się zmniejszenie stężenia
cholesterolu. W trwającym 2 tygodnie badaniu klinicznym w grupie 18 pacjentów
z hipercholesterolemią ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu w jelitach o 54%
w porównaniu z placebo.

Przeprowadzono szereg badań przedklinicznych w celu określenia selektywności hamowania
wchłaniania cholesterolu przez ezetymib. Ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu
znakowanego izotopem węgla [14C], nie miał zaś wpływu na wchłanianie trójglicerydów,
kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych, progesteronu, etynyloestradiolu czy
rozpuszczalnych w tłuszczach witamin A i D.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
W trwającym 6 tygodni randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym
z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby w grupach równoległych oceniano
bezpieczeństwo i skuteczność ezetymibu (w dawce 10 mg) dodawanego do stabilnej terapii
rozuwastatyną w porównaniu ze zwiększaniem dawki rozuwastatyny z 5 mg do 10 mg lub
z 10 mg do 20 mg (n = 440). Zbiorcze dane wykazały, że dodanie ezetymibu do stabilnego
leczenia rozuwastatyną w dawce 5 mg lub 10 mg obniżyło stężenie cholesterolu frakcji LDL
o 21%. Dla porównania, podwajając dawkę rozuwastatyny do 10 mg lub 20 mg osiągano
redukcję stężenia cholesterolu frakcji LDL o 5,7% (różnica między grupami 15,2%,
p < 0,001). Indywidualnie ezetymib dodany do rozuwastatyny w dawce 5 mg obniżył stężenie
cholesterolu frakcji LDL w większym stopniu niż rozuwastatyna w dawce 10 mg (różnica
12,3%, p < 0,001), natomiast ezetymib dodany do rozuwastatyny w dawce 10 mg obniżył
stężenie cholesterolu frakcji LDL w większym stopniu niż rozuwastatyna w dawce 20 mg
(różnica 17,5%, p < 0,001).

Trwające 6 tygodni randomizowane badanie miało na celu ocenę skuteczności
i bezpieczeństwa stosowania rozuwastatyny w dawce 40 mg w monoterapii lub w terapii
skojarzonej z ezetymibem w dawce 10 mg u pacjentów obarczonych wysokim ryzykiem
choroby wieńcowej (n = 469). Docelowe stężenie cholesterolu LDL-C wg ATP III uzyskało
znacząco więcej pacjentów otrzymujących rozuwastatynę w skojarzeniu z ezetymibem niż
pacjentów otrzymujących rozuwastatynę w monoterapii (< 100 mg/dl, 94,0% w por. z 79,1%,
p < 0,001). Rozuwastatyna w dawce 40 mg skutecznie poprawiała profil lipidów
aterogennych w tej populacji wysokiego ryzyka.

W trwającym 12 tygodni randomizowanym badaniu prowadzonym metodą otwartej próby
oceniono obniżenie stężenia cholesterolu frakcji LDL w różnych grupach terapeutycznych
(rozuwastatyna 10 mg + ezetymib 10 mg, rozuwastatyna 20 mg + ezetymib 10 mg,
symwastatyna 40 mg + ezetymib 10 mg, symwastatyna 80 mg + ezetymib 10 mg).
Zmniejszenie stężenia względem wartości wyjściowych podczas terapii skojarzonej
z użyciem niskiej dawki rozuwastatyny wynosiło 59,7% i było istotnie większe niż podczas
terapii skojarzonej z wykorzystaniem niskiej dawki symwastatyny, kiedy to wynosiło 55,2%
(p < 0,05). Terapia skojarzona z użyciem wysokiej dawki rozuwastatyny powodowała
zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL-C o 63,5%, a terapia skojarzona z wykorzystaniem
wysokiej dawki symwastatyny — o 57,4% (p < 0,001).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączenia wyników badań produktu
leczniczego Crosuvo Plus we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu
podwyższonego stężenia cholesterolu (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

#### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Leczenie skojarzone z użyciem rozuwastatyny i ezetymibu
Jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny i 10 mg ezetymibu powodowało 1,2-krotne
zwiększenie wartości AUC rozuwastatyny u pacjentów z hipercholesterolemią. W odniesieniu
do działań niepożądanych nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między
rozuwastatyną i ezetymibem.

Rozuwastatyna
Wchłanianie: po podaniu doustnym rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenia w osoczu po
około 5 godzinach. Bezwzględna biodostępność wynosi około 20%.

Dystrybucja: rozuwastatyna jest w znacznym stopniu wychwytywana przez wątrobę, będącą
głównym miejscem syntezy cholesterolu i usuwania LDL-C. Objętość dystrybucji
rozuwastatyny wynosi około 134 l. Rozuwastatyna wiąże się z białkami osocza, głównie
z albuminami, w około 90%.

Metabolizm: rozuwastatyna jest metabolizowana w niewielkim stopniu (około 10%).
W badaniach dotyczących metabolizmu prowadzonych w warunkach in vitro z użyciem
ludzkich hepatocytów wykazano, że rozuwastatyna jest słabym substratem metabolizmu przy
udziale cytochromu P450. Głównym izoenzymem biorącym udział w metabolizmie
rozuwastatyny jest CYP2C9, a w mniejszym stopniu izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6. Głównymi
wykrytymi metabolitami są pochodne N-demetylowane i laktonowe. Metabolity Ndemetylowane wykazują aktywność niższą o około 50% od rozuwastatyny, natomiast
metabolity laktonowe uważa się za nieaktywne klinicznie. Rozuwastatyna hamuje ponad 90%
aktywności reduktazy HGM-CoA w krwiobiegu.

Eliminacja: około 90% dawki rozuwastatyny jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem
(zarówno wchłonięta, jak i niewchłonięta substancja czynna), a pozostała część jest wydalana
z moczem.
Około 5% jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Okres półtrwania w fazie
eliminacji w osoczu wynosi około 19 godzin i nie zwiększa się przy podawaniu wyższych
dawek. Średnia geometryczna klirensu osoczowego wynosi około 50 l/godz. (współczynnik
zmienności 21,7%).
Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, wychwytywanie
rozuwastatyny przez komórki wątroby odbywa się za pomocą transportera błonowego OATPC. Jest to ważny związek transportowy w procesie eliminacji rozuwastatyny w wątrobie.

Liniowość: ekspozycja ustrojowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki.
Parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się po wielokrotnym podaniu w ciągu doby.

Szczególne grupy pacjentów

Wiek i płeć: u dorosłych pacjentów nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu wieku i płci
na właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny. Farmakokinetyka rozuwastatyny u dzieci
i młodzieży z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią była zbliżona do
farmakokinetyki u dorosłych ochotników (patrz punkt „Dzieci i młodzież” poniżej).

Rasa: badania farmakokinetyczne wykazały około 2-krotne zwiększenie mediany wartości
AUC i Cmax u pacjentów pochodzenia azjatyckiego (Japończyków, Chińczyków,
Filipińczyków, Wietnamczyków i Koreańczyków) w porównaniu z rasą kaukaską. U Azjatów
pochodzenia hinduskiego występuje około 1,3-krotne zwiększenie mediany wartości AUC
i Cmax.

Badania farmakokinetyczne w populacji rasy kaukaskiej i czarnej nie wykazały istotnych
klinicznie różnic w farmakokinetyce.

Niewydolność nerek: w badaniu z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek
o różnym nasileniu stwierdzono, że zaburzenia czynności nerek o nasileniu od łagodnego do
umiarkowanego nie wpływają na stężenie rozuwastatyny lub jej N-demetylowanych
metabolitów w osoczu krwi. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl
< 30 ml/min) stwierdzano 3-krotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i 9-krotne
zwiększenie stężenia jej N-demetylowanych metabolitów w porównaniu z wartościami
u zdrowych ochotników. U pacjentów dializowanych stężenie rozuwastatyny w osoczu
w stanie stacjonarnym było o około 50% większe niż u zdrowych ochotników.

Niewydolność wątroby: w badaniu z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby
o różnym nasileniu nie stwierdzono zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę u pacjentów
z wynikiem oceny w skali Childa-Pugha wynoszącym 7 punktów lub mniej. Jednak u dwóch
pacjentów z wynikiem oceny w skali Childa-Pugha wynoszącym 8 i 9 punktów stwierdzono
co najmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji w porównaniu z pacjentami z niższym
wynikiem oceny w tej skali.

Nie ma danych dotyczących pacjentów z wynikiem oceny w skali Childa-Pugha powyżej
9 punktów.

Polimorfizmy genetyczne: w dystrybucji inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym
rozuwastatyny, rolę odgrywa czynność białek transportowych OATP1B1 i BCRP.
U pacjentów z polimorfizmami genetycznymi w genach kodujących SLCO1B1 (OATP1B1)
i (lub) ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę. Pojedyncze
polimorfizmy SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA są związane z większą ekspozycją na
rozuwastatynę (AUC) w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC.
To swoiste genotypowanie nie jest rutynowo prowadzone w praktyce klinicznej, ale
u pacjentów z rozpoznanym polimorfizmem tego rodzaju zaleca się mniejszą dobową dawkę
produktu leczniczego Crosuvo Plus.

Dzieci i młodzież: nie określono w pełni parametrów farmakokinetycznych rozuwastatyny
u dzieci i młodzieży w wieku 10–17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.
W niewielkim badaniu farmakokinetycznym prowadzonym z zastosowaniem rozuwastatyny
(podawanej w tabletkach) w grupie 18 dzieci wykazano, że ekspozycja u dzieci i młodzieży
wydaje się być porównywalna z ekspozycją u dorosłych pacjentów. Ponadto wyniki
wskazują, że nie oczekuje się dużego odchylenia od proporcjonalności dawki.

Ezetymib
Wchłanianie: po podaniu doustnym ezetymib jest szybko wchłaniany i w znacznym stopniu
sprzęgany w postaci czynnego farmakologicznie glukuronianu fenolowego (glukuronianu
ezetymibu). Średnie maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) obserwuje się w ciągu 1–
2 godzin w przypadku glukuronianu ezetymibu oraz 4–12 godzin w przypadku ezetymibu.
Nie można określić bezwzględnej biodostępności ezetymibu, ponieważ substancja ta jest
prawie całkowicie nierozpuszczalna w wodnych roztworach odpowiednich do wstrzykiwań.
Jednoczesne przyjmowanie pokarmów (z dużą lub małą zawartością tłuszczu) nie ma wpływu
na biodostępność ezetymibu po podaniu doustnym. Ezetymib można przyjmować niezależnie
od posiłku.

Dystrybucja: ezetymib i glukuronian ezetymibu wiążą się z białkami ludzkiego osocza
odpowiednio w 99,7% oraz w 88–92%.

Metabolizm: ezetymib jest metabolizowany głównie w jelicie cienkim i w wątrobie poprzez
sprzęganie z kwasem glukuronowym (reakcja fazy II), a następnie wydalany z żółcią.

U wszystkich badanych gatunków zwierząt obserwowano również minimalny metabolizm
oksydacyjny (reakcja fazy I). Ezetymib i glukuronian ezetymibu są dwiema głównymi
pochodnymi leku wykrywanymi w osoczu, stanowiącymi odpowiednio 10–20% oraz 80–90%
całkowitego stężenia leku w osoczu. Zarówno ezetymib, jak i glukuronian ezetymibu są
powoli wydalane z osocza ze znacznym krążeniem jelitowo-wątrobowym tych substancji.
Okres półtrwania ezetymibu i glukuronianu ezetymibu wynosi około 22 godziny.

Eliminacja: po doustnym podaniu ludziom ezetymibu znakowanego izotopem 14C (20 mg)
całkowity ezetymib w osoczu krwi stanowił około 93% całkowitej aktywności
promieniotwórczej. W stolcu i w moczu odzyskano odpowiednio około 78% i 11% całkowitej
dawki izotopu promieniotwórczego w okresie 10-dniowej zbiórki. Po 48 godzinach od
podania nie stwierdzono wykrywalnego poziomu aktywności promieniotwórczej w osoczu.

Szczególne grupy pacjentów
Wiek i płeć: stężenia w osoczu całkowitego ezetymibu są około 2-krotnie większe
u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) niż u młodszych pacjentów (18–45 lat). Nie
stwierdzono różnic pod względem zmniejszenia stężenia LDL-C i profilu bezpieczeństwa
pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku i u osób młodszych leczonych ezetymibem.
Dlatego u pacjentów w podeszłym wieku nie ma konieczności dostosowania dawki.

U kobiet stwierdzono nieco większe (o około 20%) stężenia w osoczu całkowitego ezetymibu
niż u mężczyzn. Nie stwierdzono różnic pod względem zmniejszenia stężenia LDL-C oraz
profilu bezpieczeństwa pomiędzy kobietami a mężczyznami leczonymi ezetymibem. Dlatego
nie jest wymagane dostosowanie dawki w zależności od płci pacjenta.

Niewydolność nerek: po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu pacjentom z ciężką
chorobą nerek (n = 8; średni CrCl ≤ 30 ml/min/1,73 m2) średnia wartość AUC całkowitego
ezetymibu uległa zwiększeniu około 1,5-krotnie w porównaniu ze zdrowymi osobami (n = 9).
Wynik ten nie jest uważany za klinicznie istotny. Nie jest konieczne dostosowanie dawki leku
u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

U dodatkowego pacjenta uczestniczącego w tym badaniu (po przeszczepieniu nerki oraz
otrzymującego wiele leków, w tym cyklosporynę) narażenie na całkowity ezetymib było 12-
krotnie większe.

Niewydolność wątroby: po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu średnia wartość
AUC całkowitego ezetymibu uległa zwiększeniu około 1,7-krotnie u pacjentów z łagodną
niewydolnością wątroby (5 lub 6 punktów w skali Childa-Pugha) w porównaniu z osobami
zdrowymi. W trwającym 14 dni badaniu, w którym podawano dawki wielokrotne leku (10 mg
na dobę) pacjentom z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7 do 9 punktów w skali ChildaPugha), stwierdzono około 4-krotne zwiększenie średniej wartości AUC całkowitego
ezetymibu pomiędzy dniem 1 a dniem 14. w porównaniu ze zdrowymi osobami. Nie jest
konieczne dostosowanie dawki leku u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności
wątroby. Ponieważ wpływ wzrastającej ekspozycji na ezetymib u pacjentów z umiarkowaną
lub ciężką niewydolnością wątroby (> 9 punktów w skali Childa-Pugha) nie jest znany, nie
zaleca się stosowania ezetymibu u tych pacjentów (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież: farmakokinetyka ezetymibu u dzieci w wieku ≥ 6 lat jest podobna do
farmakokinetyki u dorosłych. Brak dostępnych danych farmakokinetycznych u dzieci poniżej
6 lat. Doświadczenie kliniczne obejmuje dzieci i młodzież z hipercholesterolemią rodzinną
homozygotyczną (HoFH) i heterozygotyczną (HeFH) lub z sitosterolemią.

#### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach dotyczących jednoczesnego stosowania ezetymibu i statyn stwierdzono, że
działania toksyczne były zasadniczo takie, jak związane ze stosowaniem statyn. Niektóre
z działań toksycznych były bardziej nasilone podczas stosowania produktu złożonego niż
obserwowane podczas stosowania statyn w monoterapii. Można to przypisać interakcjom
farmakokinetycznym i farmakodynamicznym podczas stosowania leczenia skojarzonego.
W badaniach klinicznych nie obserwowano takich interakcji. Miopatie występowały
u szczurów dopiero po dawkach wielokrotnie wyższych od dawek leczniczych stosowanych
u ludzi (około 20-krotnie większa wartość AUC dla statyn i od 500- do 2000-krotnie większa
wartość AUC dla czynnych metabolitów).

W szeregu testów dotyczących działania ezetymibu przeprowadzonych w warunkach in vivo
i in vitro nie stwierdzono genotoksycznego działania podczas podawania ezetymibu
w monoterapii lub w skojarzeniu ze statynami. Badania dotyczące rakotwórczego działania
ezetymibu w ujęciu długoterminowym dały wynik ujemny.
Równoczesne podawanie ezetymibu i statyn nie wiązało się z działaniem teratogennym
u szczurów. U ciężarnych samic królika zaobserwowano niewielką liczbę deformacji
kostnych (zrośnięcie kręgów piersiowych i ogonowych, zmniejszenie liczby kręgów
ogonowych).

Rozuwastatyna: dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych
dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego
nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono
szczegółowych badań nad wpływem leku na aktywność hERG. Działania niepożądane,
których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które występowały u zwierząt po
narażeniu podobnym do występującego w warunkach klinicznych, były następujące:
w badaniach toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych zmiany histopatologiczne
w wątrobie, prawdopodobnie na skutek działania farmakologicznego rozuwastatyny, były
obserwowane u myszy, szczurów oraz, w mniejszym stopniu, wraz ze zmianami
w pęcherzyku żółciowym, u psów, lecz nie u małp. Ponadto po podaniu większych dawek
obserwowano działanie uszkadzające jądra u małp i psów. U szczurów obserwowano
toksyczny wpływ na rozrodczość, ze zmniejszeniem wielkości i masy miotów oraz
przeżywalności nowonarodzonych szczurów po podaniu matce dawek toksycznych.
W badaniach tych ekspozycje układowe były kilkukrotnie większe od poziomu
terapeutycznego.

Ezetymib: badania z udziałem zwierząt dotyczące przewlekłego działania toksycznego
ezetymibu nie pozwoliły na zidentyfikowanie narządów szczególnie narażonych na działania
toksyczne. U psów, którym podawano ezetymib przez cztery tygodnie
(≥ 0,03 mg/kg/mc./dobę) stwierdzono od 2,5- do 3,5-krotne zwiększenie stężenia cholesterolu
w żółci znajdującej się w pęcherzyku żółciowym. Jednak w badaniu, w którym przez rok
podawano psom dawki do 300 mg/kg mc./dobę, nie stwierdzono zwiększenia zapadalności na
kamicę żółciową ani innego oddziaływania na wątrobę i drogi żółciowe. Nie wiadomo, czy
wyniki tych badań mają znaczenie dla ludzi. Nie można wykluczyć ryzyka działania
przyśpieszającego tworzenie złogów związanego z leczeniem ezetymibem.

Ezetymib nie wpływał na płodność samic lub samców szczurów ani też nie wykazywał
działania teratogennego w badaniach na szczurach lub królikach. Nie wywierał również
wpływu na rozwój w życiu płodowym i pourodzeniowy. Po podaniu wielokrotnych dawek po
1000 mg/kg mc./dobę ezetymib przechodził przez barierę łożyskową u ciężarnych samic
szczurów i królików. Stosowanie ezetymibu w skojarzeniu z lowastatyną miało letalne
działanie na zarodki.

### 6. DANE FARMACEUTYCZNE

#### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki (taki sam w przypadku wszystkich mocy)
Celuloza mikrokrystaliczna (E460)
Krzemionka koloidalna bezwodna (E551)
Magnezu stearynian (E572)
Powidon K30 (E1201)
Kroskarmeloza sodowa (E468)
Sodu laurylosiarczan (E487)
Laktoza jednowodna
Hypromeloza 2910 (E464)

Otoczka
Crosuvo Plus, 5 mg + 10 mg:
Opadry Yellow 02F220026:
Hypromeloza 2910 (E464)
Tytanu dwutlenek (E171)
Makrogol 4000 (E1521)
Żelaza tlenek żółty (E172)
Talk (E553b)
Żelaza tlenek czerwony (E171)

Crosuvo Plus, 10 mg + 10 mg:
Opadry Beige 02F270003:
Hypromeloza 2910 (E464)
Tytanu dwutlenek (E171)
Makrogol 4000 (E1521)
Żelaza tlenek żółty (E172)
Talk (E553b)

Crosuvo Plus, 20 mg + 10 mg:
Vivacoat Yellow PC-2P-308:
Hypromeloza 2910 (E464)
Tytanu dwutlenek (E171)
Makrogol 4000 (E1521)
Żelaza tlenek żółty (E172)
Talk (E553b)

Crosuvo Plus, 40 mg + 10 mg:
Opadry White OY-L-28900:
Laktoza jednowodna
Hypromeloza 2910 (E464)
Tytanu dwutlenek (E171)
Makrogol 4000 (E1521)

#### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

#### 6.3 Okres ważności

3 lata

#### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

#### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Opakowania po 30, 60 i 90 tabletek powlekanych w blistrze
(OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

#### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu
leczniczego do stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie
z lokalnymi przepisami.

### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Bausch Health Ireland Limited
3013 Lake Drive
Citywest Business Campus
Dublin 24, D24PPT3
Irlandia

### 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Crosuvo Plus, 5 mg + 10 mg: 27145
Crosuvo Plus, 10 mg + 10 mg: 27146
Crosuvo Plus, 20 mg + 10 mg: 27147
Crosuvo Plus, 40 mg + 10 mg: 27148

### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO
OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 27 czerwca 2022

### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

2023-06-08

---

> Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.