# Roxiper > Rosuwastatyna + Peryndopryl + Indapamid · 10 mg + 4 mg + 1,25 mg · Tabletki powlekane ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Roxiper - **Nazwa powszechna:** Rosuvastatinum + tert-Butylamini perindoprilum + Indapamidum - **Substancja czynna:** [Rosuwastatyna + Peryndopryl + Indapamid](https://apteka.online/odpowiedniki/rosuvastatinum) - **Moc:** 10 mg + 4 mg + 1,25 mg - **Postać farmaceutyczna:** Tabletki powlekane - **Droga podania:** doustna - **Kategoria dostępności:** Rp - **Kod ATC:** C10BX13 - **Liczba opakowań:** 6 - **Numer pozwolenia:** 25063 - **Podmiot odpowiedzialny:** Krka, d.d., Novo mesto - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-modyfikujace-gospodarke-lipidowa/roxiper-tabl-powl-10-mg-4-mg-1-25-mg-krka - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-modyfikujace-gospodarke-lipidowa/roxiper-tabl-powl-10-mg-4-mg-1-25-mg-krka.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/37923/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/37923/characteristic ## Dostępne opakowania (6) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 10 tabl. | 5909991390662 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | | 20 tabl. | 5909991390679 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | | 30 tabl. | 5909991390686 | Rp | — | Bardzo dobrze dostępny (5/5) | — | | 60 tabl. | 5909991390693 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | | 90 tabl. | 5909991390709 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | | 100 tabl. | 5909991390716 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek Roxiper i w jakim celu się go stosuje? Roxiper stanowi połączenie trzech substancji czynnych, rozuwastatyny, peryndoprylu i indapamidu. Rozuwastatyna należy do grupy leków zwanych statynami. Peryndopryl jest inhibitorem ACE (ang. angiotensin converting enzyme). Indapamid jest lekiem moczopędnym. Rozuwastatyna pomaga kontrolować wysoki poziom cholesterolu. Peryndopryl i indapamid pomagają kontrolować wysokie ciśnienie krwi (nadciśnienie). Lek Roxiper jest przepisywany w leczeniu wysokiego ciśnienia tętniczego (nadciśnienia tętniczego) i jednoczesnego wysokiego poziomu cholesterolu. Pacjenci, którzy już przyjmują rozuwastatynę, peryndopryl i indapamid w oddzielnych tabletkach, mogą zamiast tego przyjmować jedną tabletkę leku Roxiper, która zawiera wszystkie trzy składniki. ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Roxiper Kiedy nie stosować leku Roxiper - Jeśli pacjent ma uczulenie na rozuwastatynę, peryndopryl lub jakikolwiek inny inhibitor ACE, lub na indapamid, lub jakikolwiek inny lek z grupy sulfonamidów, lub na którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); - jeśli podczas wcześniejszego przyjmowania inhibitorów ACE wystąpiły u pacjenta takie objawy jak: świszczący oddech, obrzęk twarzy lub języka, intensywny świąd lub ciężkie wysypki skórne lub, jeśli objawy te występowały u pacjenta lub kogoś z rodziny pacjenta w jakichkolwiek innych okolicznościach (stan chorobowy zwany obrzękiem naczynioruchowym); - jeśli pacjent ma cukrzycę lub zaburzenia czynności nerek i jest leczony lekiem obniżającym ciśnienie krwi zawierającym aliskiren; - w przypadku zmniejszonego stężenia potasu we krwi; - u pacjentów z podejrzeniem nieleczonej, niewyrównanej niewydolności serca (do objawów może należeć zatrzymywanie dużej ilości wody w organizmie oraz trudności w oddychaniu); - jeśli u pacjenta występuje ciężka choroba nerek, która powoduje, że dostarczenie krwi do nerek jest zmniejszone (zwężenie tętnicy nerkowej); - jeśli pacjent jest poddawany dializoterapii lub filtracji krwi inną metodą. Zależnie od stosowanego urządzenia, lek Roxiper może nie być odpowiedni dla pacjenta. - jeśli u pacjenta występuje choroba wątroby lub stan zwany encefalopatią wątrobową (choroba mózgu spowodowana chorobą wątroby); - jeśli u pacjenta wystąpiło ciężkie upośledzenie czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min); - jeśli u pacjenta wystąpiło umiarkowane upośledzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 30- 60 ml/min) dla leku Roxiper w dawkach 10 mg/8 mg/2,5 mg oraz 20 mg/8 mg/2,5 mg; - jeśli u pacjenta wystąpiły powtarzające się lub niewyjaśnione bóle mięśni; - jeśli pacjent przyjmuje skojarzenie sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru (stosowane w leczeniu wirusowego zakażenia wątroby zwanego wirusowym zapaleniem wątroby typu C); - jeśli pacjent przyjmuje lek o nazwie cyklosporyna (stosowany na przykład po przeszczepach narządów); - jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas stosowania leku Roxiper, należy natychmiast przerwać stosowanie leku i poinformować o tym lekarza. Kobiety w wieku rozrodczym podczas przyjmowania leku Roxiper, powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży; - jeśli pacjent przyjął lub obecnie stosuje sakubitryl z walsartanem, lek stosowany w leczeniu pewnego rodzaju długotrwałej (przewlekłej) niewydolności serca u dorosłych, ponieważ zwiększa się ryzyko obrzęku naczynioruchowego (szybkiego obrzęku tkanek znajdujących się pod skórą w miejscach takich, jak gardło). Zobacz „Ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Roxiper a inne leki”. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Roxiper należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą: - jeśli u pacjenta występuje zwężenie zastawki aortalnej (zwężenie zastawki głównej tętnicy wychodzącej z serca) lub kardiomiopatia przerostowa (choroba mięśnia sercowego) lub zwężenie tętnicy nerkowej (zwężenie tętnicy zaopatrującej nerkę w krew); - jeśli pacjent ma niewydolność serca lub jakiekolwiek inne choroby serca; - jeśli występują choroby nerek lub pacjent jest poddawany dializie; - jeśli u pacjenta występują zaburzenia mięśniowe, w tym ból, tkliwość, osłabienie lub skurcze mięśni; - jeśli pacjent ma nieprawidłowo zwiększone stężenie hormonu, nazywanego aldosteronem, we krwi (pierwotny aldosteronizm); - jeśli u pacjenta występują choroby wątroby; - jeśli u pacjenta występują choroby tkanki łącznej (choroba skóry), takie jak toczeń rumieniowaty układowy lub twardzina układowa; - jeśli u pacjenta kiedykolwiek wystąpiła wysypka skórna o ciężkim nasileniu lub łuszczenie się skóry, pęcherze i (lub) owrzodzenia w jamie ustnej po przyjęciu leku Roxiper lub innych leków podobnych; - jeśli u pacjenta występuje ciężka niewydolność oddechowa; - jeśli u pacjenta występuje zbyt duże stężenie kwasu we krwi, co może powodować przyśpieszenie oddychania; - jeśli pacjent stosuje dietę z ograniczeniem spożycia soli lub ze stosowaniem zamienników soli kuchennej zawierających potas; - jeśli pacjent przyjmuje lit lub leki moczopędne oszczędzające potas (spironolakton, triamteren) lub suplementy potasu, ponieważ należy unikać ich stosowania z lekiem Roxiper (patrz „Roxiper a inne leki”); - jeśli u pacjenta występuje nadczynność przytarczyc; - jeśli u pacjenta występuje dna moczanowa; - jeśli pacjent jest w podeszłym wieku, a dawka musi być zwiększona; - jeśli u pacjenta występowały reakcje uczuleniowe na światło; - jeśli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja alergiczna z obrzękiem twarzy, warg, jamy ustnej, języka lub gardła, co może powodować trudności w połykaniu lub oddychaniu (obrzęk naczynioruchowy) - obrzęk może wystąpić w dowolnym momencie leczenia. Jeśli wystąpią takie objawy, należy przerwać leczenie i niezwłocznie zwrócić się do lekarza; - jeśli pacjent ma cukrzycę; - jeśli tarczyca nie funkcjonuje prawidłowo; - jeśli pacjent ma miażdżycę (stwardnienie ściany tętnic); - jeśli pacjent jest pochodzenia azjatyckiego (japońskiego, chińskiego, filipińskiego, wietnamskiego, koreańskiego lub hinduskiego). Lekarz powinien wybrać odpowiednią dla pacjenta dawkę początkową peryndoprylu, indapamidu i rozuwastatyny; - u pacjentów rasy czarnej częściej może wystąpić obrzęk naczynioruchowy (obrzęk twarzy, warg, jamy ustnej, języka lub gardła, co może powodować trudności w połykaniu lub oddychaniu), a lek może być mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego; - jeśli pacjent poddawany jest dializoterapii z użyciem błon o dużej przepuszczalności; - jeśli u pacjenta występują powtarzające się lub niewyjaśnione bóle mięśni, jeśli bóle mięśni występowały w przeszłości u pacjenta lub jego rodziny, lub jeśli w przeszłości pojawiały się zaburzenia mięśni podczas przyjmowania innych leków obniżających stężenie cholesterolu. W razie wystąpienia niewyjaśnionego bólu mięśni, szczególnie jeśli pojawi się złe samopoczucie lub gorączka, należy natychmiast poinformować lekarza. W przypadku, gdy pacjent odczuwa stałe osłabienie mięśni także powinien skontaktować się z lekarzem; - jeśli u pacjenta występuje lub występowała miastenia (choroba powodująca ogólne osłabienie mięśni, w tym w niektórych przypadkach mięśni biorących udział w oddychaniu) lub miastenia oczna (choroba powodująca osłabienie mięśni oczu), ponieważ statyny mogą czasami nasilać objawy choroby lub prowadzić do wystąpienia miastenii (patrz punkt 4); - jeśli pacjent stosuje inne leki zwane fibratami w celu obniżenia poziomu cholesterolu lub jakiekolwiek inne leki obniżające stężenie cholesterolu (takie jak ezetymib). Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki, nawet jeśli pacjent stosował inne leki obniżające stężenie cholesterolu w przeszłości; - jeśli pacjent przyjmuje leki stosowane w leczeniu zakażenia HIV, np. rytonawir z lopinawirem i (lub) atazanawirem, patrz punkt ,,Roxiper a inne leki’’; - jeśli pacjent regularnie pije znaczne ilości alkoholu; - jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z poniższych leków, stosowanych w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi: - antagonistę receptora angiotensyny II (AIIRA) (nazywanego również sartanem - na przykład walsartan, telmisartan, irbesartan), zwłaszcza jeśli pacjent ma zaburzenia czynności nerek związane z cukrzycą, - aliskiren. Lekarz może zalecić regularną kontrolę czynności nerek, ciśnienia tętniczego oraz stężenia elektrolitów (np. potasu) we krwi w regularnych odstępach czasu. Patrz także podpunkt „Kiedy nie stosować leku Roxiper”. Jeśli pacjent przyjmuje lub przyjmował w ciągu ostatnich siedmiu dni, doustnie lub w postaci wstrzyknięć, lek nazywany kwasem fusydowym (lek stosowany w leczeniu infekcji). Połączenie kwasu fusydowego i rozuwastatyny może prowadzić do ciężkiego uszkodzenia mięśni (rabdomioliza). Jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z następujących leków, zwiększa się ryzyko obrzęku naczynioruchowego - racekadortyl (stosowany w leczeniu biegunki), - syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus i inne leki należące do tzw. inhibitorów mTOR (stosowanych w zapobieganiu odrzuceniu przeszczepionego narządu i leczeniu raka), - linagliptyna, saksagliptyna, sitagliptyna, wildagliptyna i inne leki należące do grupy leków zwanych gliptynami (lekami stosowanymi w leczeniu cukrzycy). Obrzęk naczynioruchowy U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym lekiem Roxiper, zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego (ciężka reakcja alergiczna z obrzękiem twarzy, warg, języka lub gardła oraz z trudnościami w połykaniu lub oddychaniu). Reakcja ta może wystąpić w każdej chwili podczas leczenia. Jeśli u pacjenta wystąpią takie objawy, należy przerwać przyjmowanie leku Roxiper i skontaktować się niezwłocznie z lekarzem. Patrz także punkt 4. W związku ze stosowaniem leku Roxiper notowano występowanie ciężkich reakcji skórnych, w tym zespół Stevensa-Johnsona i reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS). Jeśli wystąpi którykolwiek z objawów opisanych w punkcie 4, należy przerwać stosowanie leku Roxiper i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. Należy koniecznie powiadomić lekarza o ciąży, podejrzeniu lub planowaniu ciąży. Nie zaleca się stosowania leku Roxiper we wczesnym okresie ciąży i nie wolno go przyjmować powyżej 3 miesiąca ciąży, ponieważ przyjmowany w tym okresie ciąży może poważnie zaszkodzić dziecku (patrz „Ciąża i karmienie piersią”). O przyjmowaniu leku Roxiper należy również poinformować lekarza lub personel medyczny w wypadku: - wystąpienia suchego kaszlu; - planowanego znieczulenia i (lub) operacji; - niedawno przebytej biegunki, wymiotów lub odwodnienia; - planowanej dializy lub aferezy cholesterolu LDL (zabieg usuwania cholesterolu z krwi przy użyciu specjalnego urządzenia); - planowanego leczenia odczulającego na jad os i pszczół; - planowanego zabiegu diagnostycznego obejmującego dożylne podanie środków kontrastowych zawierających jod (związku, który pozwala uwidocznić narządy takie jak nerki lub żołądek na zdjęciach rentgenowskich); - jeśli podczas stosowania leku Roxiper wystąpią zaburzenia widzenia lub ból w jednym albo obu oczach. Mogą to być objawy gromadzenia się płynu w unaczynionej błonie otaczającej oko (nadmiernego nagromadzenia płynu między naczyniówką a twardówką) lub jaskry, zwiększonego ciśnienia w jednym lub obu oczach— mogą one wystąpić w przedziale od kilku godzin do tygodni od przyjęcia leku Roxiper. Nieleczone, może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Pacjenci ze stwierdzonym uczuleniem na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie mogą być bardziej narażeni na rozwój tej choroby. Należy przerwać stosowanie leku Roxiper i zwrócić się do lekarza. Sportowcy powinni być świadomi, że lek Roxiper zawiera substancję czynną (indapamid), która może dawać dodatni wynik testów antydopingowych. U niewielkiej liczby osób statyny mogą wpływać na wątrobę. Można to stwierdzić, wykonując prosty test, który wykaże zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych we krwi. Z tego powodu lekarz przeprowadza zazwyczaj badanie krwi (próby wątrobowe) przed leczeniem i podczas leczenia lekiem Roxiper. Pacjenci z cukrzycą lub u których istnieje ryzyko rozwoju cukrzycy, podczas stosowania tego leku będą pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską. Osoby, z dużym stężeniem cukru i tłuszczów we krwi, z nadwagą oraz wysokim ciśnieniem tętniczym, mogą być zagrożone ryzykiem rozwoju cukrzycy. Dzieci i młodzież Leku Roxiper nie należy stosować u dzieci i młodzieży. Roxiper a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Należy unikać przyjmowania leku Roxiper z: - litem (stosowanym w leczeniu depresji); - aliskirenem (lekiem stosowanym w leczeniu nadciśnienia tętniczego) u pacjentów, którzy nie mają cukrzycy ani zaburzenia czynności nerek; - lekami oszczędzającymi potas (np. spironolakton, triamteren, amiloryd), sole potasu i inne leki, które mogą zwiększyć poziom potasu w ciele (takie jak trimetoprym i kotrimoksazol zwany też trimetoprymem/sulfametoksazolem stosowane w zakażeniach wywołanych przez bakterie; oraz cyklosporyna, lek immunosupresyjny stosowany w zapobieganiu odrzucenia przeszczepionego narządu i heparyna, lek stosowany w celu rozrzedzenia krwi, aby zapobiec zakrzepom); - estramustyną (stosowaną w leczeniu raka); - sakubitryl/walsartan (stosowany w leczeniu długotrwałej niewydolności serca). Patrz punkty „Kiedy nie stosować leku Roxiper” oraz „Ostrzeżenia i środki ostrożności”; - innymi lekami stosowanymi w leczeniu wysokiego ciśnienia tętniczego: inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę i antagonistami receptora angiotensyny II. Inne leki mogą mieć wpływ na leczenie lekiem Roxiper. Należy poinformować lekarza w przypadku przyjmowania któregokolwiek z następujących leków, ponieważ może być konieczna szczególna opieka lekarska: - inne leki stosowane w leczeniu wysokiego ciśnienia tętniczego, w tym leki moczopędne (leki zwiększające ilość moczu wytwarzanego przez nerki); - leki oszczędzające potas, stosowane w leczeniu niewydolności serca: eplerenon i spironolakton w dawkach od 12,5 mg do 50 mg na dobę; - prokainamid (stosowany w leczeniu zaburzeń rytmu serca); - chinidyna, hydrochinidyna, dyzopiramid, amiodaron, sotalol, ibutilid, dofetilid, naparstnica, bretylium (leki stosowane w zaburzeniach rytmu serca); - allopurynol (stosowany w leczeniu dny moczanowej); - leki przeciwhistaminowe stosowane w leczeniu reakcji alergicznych, takich jak katar sienny (np. mizolastyna, terfenadyna lub astemizol); - kortykosteroidy stosowane w leczeniu różnych chorób, w tym ciężkiej astmy i reumatoidalnego zapalenia stawów; - tetrakosaktyd (stosowany w leczeniu choroby Crohna); - leki immunosupresyjne stosowane w leczeniu chorób autoimmunologicznych lub po przeszczepach narządów w celu zapobiegania ich odrzuceniu (np. cyklosporyna); - flukonazol, ketokonazol (leki przeciwgrzybicze); - moksyfloksacyna, sparfloksacyna, ryfampicyna, erytromycyna, klarytromycyna (antybiotyki stosowane w leczeniu zakażeń); - metadon (stosowany w leczeniu uzależnienia); - halofantryna (stosowana w leczeniu pewnych typów malarii); - pentamidyna (stosowana w leczeniu zapalenia płuc); - złoto podawane dożylnie (stosowane w reumatoidalnym zapaleniu stawów), - winkamina (stosowana w leczeniu objawowych zaburzeń poznawczych u osób w wieku podeszłym, w tym utracie pamięci); - beprydyl, werapamil, diltiazem (leki nasercowe); - sultopryd (stosowany w leczeniu psychoz); - benzamidy (stosowane w leczeniu psychoz); - cyzapryd, difemanil (stosowane w leczeniu zaburzeń żołądkowo-jelitowych); - digoksyna lub inne glikozydy nasercowe (stosowane w leczeniu chorób serca); - baklofen (stosowany w sztywności mięśni występującej w takich chorobach, jak stwardnienie rozsiane); - leki przeciwcukrzycowe, takie jak insulina, metformina lub gliptyny; - wapń, w tym suplementy wapnia; - leki przeczyszczające pobudzające perystaltykę (np. senna); - niesteroidowe leki przeciwzapalne (np. ibuprofen) lub salicylany w dużych dawkach (np. kwas acetylosalicylowy); - amfoterycyna B podawana dożylnie (stosowana w ciężkich zakażeniach grzybiczych); - leki stosowane w leczeniu zaburzeń psychicznych, takich jak depresja, niepokój, schizofrenia (np. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, neuroleptyki); - leki znieczulające; - środki kontrastujące zawierające jod; - warfaryna, tikagrelor lub klopidogrel (lub jakikolwiek inny lek stosowany do rozrzedzania krwi); - fibraty (np. gemfibrozyl, fenofibrat) lub jakikolwiek inny lek stosowany do obniżenia stężenia cholesterolu (np. ezetymib); - leki na niestrawność (stosowane do zobojętnienia kwasu w żołądku); - doustne środki antykoncepcyjne (tabletki) lub hormonalna terapia zastępcza; - kapmatynib (stosowany w leczeniu raka); - fostamatinib (stosowany w leczeniu obniżonej liczby płytek krwi); - febuksostat (stosowany w leczeniu i zapobieganiu wysokich stężeń kwasu moczowego we krwi); - teryflunomid (stosowany w leczeniu stwardnienia rozsianego); - którykolwiek z następujących leków stosowanych w leczeniu zakażeń wirusowych, w tym zakażenia HIV lub wirusem zapalenia wątroby typu C, podawany pojedynczo lub w skojarzeniu z innymi lekami: rytonawir, lopinawir, atazanawir, sofosbuwir, woksylaprewir, ombitaswir, parytaprewir, dazabuwir, welpataswir, grazoprewir, elbaswir, glekaprewir, pibrentaswir – patrz: „Kiedy nie stosować leku Roxiper” i „Ostrzeżenia i środki ostrożności”; - roksadustat (stosowany w leczeniu niedokrwistości u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek); - tafamidis (stosowany w leczeniu choroby zwanej amyloidozą transtyretynową); - lek stosowany najczęściej w leczeniu biegunki (racekadotryl) lub leki stosowane w zapobieganiu odrzucenia przeszczepionego narządu (syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus lub inne leki należące do tzw. inhibitorów mTOR). Patrz punkt „Ostrzeżenia i środki ostrożności”. - regorafenib lub darolutamid (stosowane w leczeniu raka); - trimetoprim (stosowany w leczeniu zakażeń); - leki rozszerzające naczynia krwionośne, w tym azotany; - leki stosowane w leczeniu niskiego ciśnienia tętniczego, wstrząsu lub astmy (np. efedryna, noradrenalina lub adrenalina); - jeśli konieczne jest doustne przyjmowanie kwasu fusydowego w leczeniu zakażenia bakteryjnego, należy przerwać przyjmowanie leku Roxiper w tym czasie. Lekarz poinformuje pacjenta kiedy bezpiecznie można ponowie rozpocząć przyjmowanie leku. Przyjmowanie leku Roxiper z kwasem fusydowym może rzadko prowadzić do osłabienia, wrażliwości lub bólu mięśni (rabdomioliza). Więcej informacji odnośnie rabdomiolizy - patrz punkt 4. Lekarz może zalecić zmianę dawki i (lub) zastosować inne środki ostrożności: - jeśli pacjent przyjmuje antagonistę receptora angiotensyny II (AIIRA) lub aliskiren (patrz także podpunkty „Kiedy nie stosować leku Roxiper” oraz „Ostrzeżenia i środki ostrożności”). Roxiper z jedzeniem i piciem Zaleca się przyjmowanie leku Roxiper przed posiłkiem. Ciąża i karmienie piersią Nie należy przyjmować leku Roxiper w czasie ciąży lub w okresie karmienia piersią. Ciąża Należy poinformować lekarza o ciąży, podejrzeniu lub planowaniu ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie przyjmowania leku Roxiper, powinna natychmiast zaprzestać przyjmowania tego leku i skontaktować się z lekarzem. Lekarz zwykle zaleci odstawienie leku Roxiper przed planowaną ciążą lub tak szybko jak tylko możliwe po stwierdzeniu ciąży oraz zaleci przyjmowanie innego leku zamiast leku Roxiper. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży podczas przyjmowania leku Roxiper. Przed zastosowaniem jakiegokolwiek leku należy poradzić się lekarza lub farmaceuty. Karmienie piersią Należy poinformować lekarza o karmieniu piersią lub o zamiarze karmienia piersią. Lek Roxiper jest przeciwwskazany do stosowania w czasie karmienia piersią. Należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Roxiper nie wpływa na czujność, ale u pacjenta mogą wystąpić zawroty głowy lub osłabienie spowodowane niskim ciśnieniem krwi, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zaleca się, aby nie prowadzić samochodu ani nie obsługiwać maszyn, dopóki nie jest znany wpływ produktu leczniczego Roxiper na pacjenta. ### 3. Jak stosować lek Roxiper? Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Zalecana dawka to jedna tabletka raz na dobę. Zaleca się przyjmowanie tabletki rano, przed posiłkiem. Tabletkę należy połknąć popijając szklanką wody. Lekarz ustali prawidłową dawkę leku Roxiper. Lek Roxiper jest przeznaczony dla pacjentów przyjmujących już rozuwastatynę, peryndopryl i indapamid w oddzielnych tabletkach. Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Roxiper W razie przyjęcia zbyt dużej liczby tabletek należy natychmiast skontaktować się z lekarzem lub zgłosić się do oddziału ratunkowego najbliższego szpitala. Najbardziej prawdopodobnym objawem przedawkowania jest niskie ciśnienie tętnicze krwi. W razie znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi (objawy takie jak zawroty głowy lub omdlenia), należy położyć się na wznak z nogami uniesionymi powyżej poziomu tułowia. Pominięcie zastosowania leku Roxiper Ważne jest codzienne przyjmowanie leku, ponieważ skuteczność leczenia nadciśnienia zależy od regularnego przyjmowania leków. Jednakże, w razie pominięcia dawki leku Roxiper, należy przyjąć następną dawkę o zwykłej porze. Nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Przerwanie stosowania leku Roxiper Ponieważ leczenie nadciśnienia tętniczego trwa zwykle do końca życia, przed przerwaniem leczenia należy skontaktować się z lekarzem. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Jeśli u pacjenta wystąpi którekolwiek z następujących działań niepożądanych, które mogą być ciężkie, należy przerwać zażywanie tego leku i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem: - nasilone zawroty głowy lub omdlenie z powodu obniżenia ciśnienia tętniczego (często – mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 pacjentów); - skurcz oskrzeli (uczucie ucisku w klatce piersiowej, świszczący oddech i duszność; niezbyt często - może wystąpić u mniej niż 1 na 100 pacjentów); - obrzęk twarzy, warg, jamy ustnej, języka lub gardła, trudności w oddychaniu (obrzęk naczynioruchowy, patrz podpunkt „Ostrzeżenia i środki ostrożności” w punkcie 2); (niezbyt często - może wystąpić u mniej niż 1 na 100 pacjentów); - ciężkie reakcje skórne, w tym rumień wielopostaciowy (wysypka skórna często rozpoczynająca się pojawieniem czerwonych, swędzących plam na twarzy, ramionach lub nogach) lub zaczerwienione płaskie, tarczowate lub okrągłe plamy na tułowiu, często z pęcherzami w środku, łuszczenie się skóry, owrzodzenia w jamie ustnej, gardle, nosie, na narządach płciowych i w obrębie oczu. Występowanie tego typu groźnych wysypek skórnych mogą poprzedzać gorączka i objawy grypopodobne (zespół Stevensa- Johnsona) lub inne reakcje alergiczne (bardzo rzadko – mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 000 pacjentów); - rozległa wysypka, wysoka temperatura ciała i powiększone węzły chłonne (zespół DRESS lub zespół nadwrażliwości na lek) (częstość nieznana - częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych); - zaburzenia sercowo-naczyniowe (zaburzenia rytmu serca, dławica piersiowa (ból w klatce piersiowej promieniujący do żuchwy i pleców, spowodowany przez wysiłek fizyczny), zawał serca; bardzo rzadko – mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 000 pacjentów); - osłabienie rąk lub nóg, lub zaburzenia mowy, mogące być objawami udaru (bardzo rzadko - może wystąpić u mniej niż 1 na 10 000 pacjentów); - zapalenie trzustki, które może powodować silny ból w nadbrzuszu, promieniujący do pleców oraz bardzo złe samopoczucie (bardzo rzadko - może wystąpić u mniej niż 1 na 10 000 pacjentów); - zażółcenie skóry lub oczu (żółtaczka), mogące być objawem zapalenia wątroby (bardzo rzadko - może wystąpić u mniej niż 1 na 10 000 pacjentów); - zagrażające życiu zaburzenia rytmu serca (częstość nieznana - częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych); - choroba mózgu spowodowana chorobą wątroby (encefalopatia wątrobowa; częstość nieznana - częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych); - osłabienie mięśni, skurcze, tkliwość lub ból, a zwłaszcza, jeśli w tym samym czasie pacjent źle się poczuje lub ma wysoką temperaturę, może to być spowodowane nieprawidłowym rozpadem mięśni (częstość nieznana). Ponadto, należy przerwać stosowanie leku Roxiper i natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli u pacjenta występują jakiekolwiek nietypowe bóle mięśni, które trwają dłużej niż można się było spodziewać. Objawy mięśniowe występują częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. Podobnie jak w przypadku innych statyn, u bardzo niewielkiej liczby osób występowały nieprzyjemne objawy mięśniowe, które rzadko nasilały się, przechodząc w potencjalnie zagrażające życiu uszkodzenie mięśni zwane rabdomiolizą. Następujące działania niepożądane mogą obejmować (z malejącą częstością występowania): Często (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 pacjentów): - reakcje skórne u pacjentów ze skłonnością do występowania reakcji alergicznych i astmatycznych; - małe stężenie potasu we krwi; - cukrzyca (prawdopodobieństwo wystąpienia cukrzycy jest wyższe, jeśli stężenie cukru i tłuszczów we krwi pacjenta jest wysokie; lekarz będzie kontrolował stan pacjenta w trakcie stosowania tego leku); - zawroty głowy, ból głowy, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, uczucie kłucia i mrowienia; - zaburzenia widzenia (w tym podwójne widzenie); - szum w uszach; - uczucie „pustki” w głowie z powodu niskiego ciśnienia tętniczego; - duszność, kaszel; - zaburzenia układu pokarmowego (suchość w jamie ustnej, zaburzenia smaku, ból w nadbrzuszu, niestrawność lub problemy z trawieniem, jadłowstręt, wymioty, ból brzucha, nudności, biegunka, zaparcia); - reakcje alergiczne (takie jak wysypki skórne, świąd); - bóle mięśni, skurcze; - uczucie zmęczenia. Niezbyt często (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 100 pacjentów): - zwiększenie liczby eozynofili (rodzaj krwinek białych); - zmiany wyników badań laboratoryjnych: duże stężenie potasu we krwi przemijające po przerwaniu leczenia, małe stężenie sodu we krwi, co może powodować odwodnienie i obniżenie ciśnienia tętniczego; - hipoglikemia (bardzo małe stężenie cukru we krwi) u pacjentów z cukrzycą; - zmiany nastroju, zaburzenia snu; - depresja; - senność, omdlenia; - kołatanie serca (odczuwanie bicia serca), tachykardia (szybkie bicie serca); - zapalenie naczyń (zapalenie naczyń krwionośnych); - skurcz oskrzeli (ucisk w klatce piersiowej, świszczący oddech i duszność); - suchość błony śluzowej jamy ustnej; - obrzęk naczynioruchowy (objawy takie jak świszczący oddech, obrzęk twarzy lub języka), pokrzywka, plamica (czerwone plamy na skórze), skupiska pęcherzy; - zaburzenia czynności nerek; - impotencja (niezdolność osiągnięcia lub utrzymania erekcji); - nadmierna potliwość; - reakcje nadwrażliwości na światło (zwiększona wrażliwość skóry na słońce); - ból stawów, ból mięśni; - ból w klatce piersiowej, obrzęk obwodowy, gorączka; - zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi; - upadki. Rzadko (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1 000 pacjentów): - nasilenie łuszczycy; - ciemna barwa moczu, nudności lub wymioty, kurcze mięśni, dezorientacja i drgawki. Mogą to być objawy stanu zwanego SIADH (niewłaściwe wydzielanie hormonu antydiuretycznego); - małe stężenie chlorków we krwi; - małe stężenie magnezu we krwi; - nagłe zaczerwienienie twarzy i szyi; - silny ból brzucha (zapalenie trzustki); - zmiany wyników badań laboratoryjnych: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, duże stężenie bilirubiny w surowicy; - zespół toczniopodobny (w tym wysypka, zaburzenia stawów i wpływ na krwinki) - należy przerwać stosowanie leku Roxiper i natychmiast skontaktować się z lekarzem w przypadku wystąpienia tego zespołu; - uszkodzenia mięśni z zerwaniem mięśnia włącznie - jako środek ostrożności, należy przerwać stosowanie leku Roxiper i natychmiast porozumieć się z lekarzem, jeśli u pacjenta występują jakiekolwiek nietypowe bóle mięśni, które trwają dłużej niż można się było spodziewać; - zmniejszone wydalanie lub brak wydalania moczu; - ostra niewydolność nerek; - zmęczenie. Bardzo rzadko (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 000 pacjentów): - zmniejszona liczba białych krwinek, niedokrwistość (zmniejszenie liczby czerwonych krwinek); - zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby płytek krwi; - duże stężenie wapnia we krwi; - uszkodzenie nerwów nóg i ramion (np. drętwienie), utrata pamięci; - zaburzenia sercowo-naczyniowe (nieregularne bicie serca, dławica piersiowa i zawał serca); - eozynofilowe zapalenie płuc (rzadkie zapalenie płuc), zapalenie błony śluzowej nosa (niedrożność nosa lub katar); - nieprawidłowa czynność wątroby, zapalenie wątroby, żółtaczka (zażółcenie skóry i oczu); - rumień wielopostaciowy (wysypka skórna, która często zaczyna się od czerwonych plam na twarzy, rękach lub nogach), ciężkie owrzodzenia lub pęcherze na skórze, w jamie ustnej, w okolicy oczu i narządów płciowych (zespół Stevensa Johnsona – zagrażające życiu reakcje alergiczne dotyczące skóry i błon śluzowych); - ból stawu; - ginekomastia (powiększenie piersi u mężczyzn). Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): - encefalopatia wątrobowa (choroba mózgu spowodowana chorobą wątroby); - miastenia (choroba powodująca ogólne osłabienie mięśni, w tym w niektórych przypadkach mięśni biorących udział w oddychaniu); - miastenia oczna (choroba powodująca osłabienie mięśni oka); Należy porozmawiać z lekarzem, jeśli u pacjenta występuje osłabienie rąk lub nóg, nasilające się po okresach aktywności, podwójne widzenie lub opadanie powiek, trudności z połykaniem lub duszności. - krótkowzroczność, zamazane widzenie, osłabienie wzroku lub ból oczu na skutek podwyższonego ciśnienia (możliwe objawy gromadzenia się płynu w unaczynionej błonie otaczającej oko – nadmiernego nagromadzenia płynu między naczyniówką a twardówką – lub ostrej jaskry zamkniętego kąta; - rozległa wysypka, wysoka temperatura ciała i powiększone węzły chłonne (zespół DRESS lub zespół nadwrażliwości na lek); - stałe osłabienie mięśni, uszkodzenie ścięgien; - nieprawidłowe wyniki EKG, nieregularny rytm serca, potencjalnie zagrażający życiu (zaburzenia rytmu serca tzw. torsade de pointes); - zasinienie, drętwienie i ból palców dłoni lub stóp (objaw Raynauda); zmiany wyników badań laboratoryjnych: duże stężenie kwasu moczowego we krwi; - jeśli u pacjenta występuje toczeń rumieniowaty układowy (rodzaj kolagenozy), objawy choroby mogą się nasilić. Mogą wystąpić zaburzenia krwi, nerek, wątroby lub trzustki oraz zmiany parametrów laboratoryjnych (badania krwi). Lekarz może zlecić wykonanie badań krwi w celu monitorowania stanu pacjenta. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać lek Roxiper? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu po skrócie EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień danego miesiąca. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania leku. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Roxiper - Substancjami czynnymi leku są rozuwastatyna, peryndopryl z tert-butyloaminą i indapamid. Roxiper, 10 mg + 4 mg + 1,25 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg rozuwastatyny (w postaci rozuwastatyny wapniowej), 4 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (tert-Butylamini perindoprilum) oraz 1,25 mg indapamidu (Indapamidum). Roxiper, 20 mg + 4 mg + 1,25 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg rozuwastatyny (w postaci rozuwastatyny wapniowej), 4 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (tert-Butylamini perindoprilum) oraz 1,25 mg indapamidu (Indapamidum) Roxiper, 10 mg + 8 mg + 2,5 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg rozuwastatyny (w postaci rozuwastatyny wapniowej), 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (tert-Butylamini perindoprilum) oraz 2,5 mg indapamidu (Indapamidum). Roxiper, 20 mg + 8 mg + 2,5 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg rozuwastatyny (w postaci rozuwastatyny wapniowej), 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (tert-Butylamini perindoprilum) oraz 2,5 mg indapamidu (Indapamidum). - Pozostałe składniki to: Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna (typ 200), celuloza mikrokrystaliczna (typ 112), krospowidon (typ A), krzemionka koloidalna bezwodna i magnezu stearynian Otoczka tabletki: - Roxiper, 10 mg + 4 mg + 1,25 mg, tabletki powlekane - Roxiper, 20 mg + 4 mg + 1,25 mg, tabletki powlekane - Roxiper, 20 mg + 8 mg + 2,5 mg, tabletki powlekane: alkohol poliwinylowy, makrogol 3350, tytanu dwutlenek (E 171), talk, żelaza tlenek, czerwony (E 172), żelaza tlenek, czarny (E 172), żelaza tlenek, żółty (E 172) - Roxiper, 10 mg + 8 mg + 2,5 mg, tabletki powlekane: alkohol poliwinylowy, makrogol 3350, tytanu dwutlenek (E 171), talk, żelaza tlenek, czerwony (E 172) Jak wygląda lek Roxiper i co zawiera opakowanie Roxiper, 10 mg + 4 mg + 1,25 mg, tabletki powlekane Czerwonawo-brązowe, okrągłe, lekko dwuwypukłe tabletki powlekane ze ściętymi krawędziami, z wytłoczonym znakiem PIR1 po jednej stronie. Średnica: około 7,5 mm (definiowana przez stemple). Roxiper, 20 mg + 4 mg + 1,25 mg, tabletki powlekane Różowe, okrągłe, lekko dwuwypukłe tabletki powlekane ze ściętymi krawędziami, z wytłoczonym znakiem PIR2 po jednej stronie. Średnica: około 10 mm (definiowana przez stemple). Roxiper, 10 mg + 8 mg + 2,5 mg, tabletki powlekane Jasno-różowe, okrągłe, lekko dwuwypukłe tabletki powlekane ze ściętymi krawędziami, z wytłoczonym znakiem PIR3 po jednej stronie. Średnica: około 10 mm (definiowana przez stemple). Roxiper, 20 mg + 8 mg + 2,5 mg, tabletki powlekane Jasnoróżowo-brązowe, okrągłe, lekko dwuwypukłe tabletki powlekane ze ściętymi krawędziami, z wytłoczonym znakiem PIR4 po jednej stronie. Średnica: około 10 mm (definiowana przez stemple). Opakowania: 10, 20, 30, 60, 90 lub 100 tabletek powlekanych w blistrach w pudełku tekturowym. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia Wytwórca KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia TAD Pharma GmbH Heinz-Lohmann-Straβe 5 27472 Cuxhaven, Niemcy W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji dotyczących tego leku należy zwrócić się do miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego: KRKA-POLSKA Sp. z o.o. ul. Równoległa 5 02-235 Warszawa Tel. 22 57 37 500 Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami: Słowenia, Słowacja, Polska, Rumunia, Estonia, Litwa, Finlandia, Portugalia, Węgry Roxiper Bułgaria Роксипер Łotwa Triemma Data ostatniej aktualizacji ulotki: 07.03.2025 ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Roxiper, 10 mg + 4 mg + 1,25 mg, tabletki powlekane Roxiper, 20 mg + 4 mg + 1,25 mg, tabletki powlekane Roxiper, 10 mg + 8 mg + 2,5 mg, tabletki powlekane Roxiper, 20 mg + 8 mg + 2,5 mg, tabletki powlekane ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Roxiper, 10 mg + 4 mg + 1,25 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg rozuwastatyny (w postaci rozuwastatyny wapniowej), 4 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (tert-Butylamini perindoprilum) oraz 1,25 mg indapamidu (Indapamidum) Roxiper, 20 mg + 4 mg + 1,25 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg rozuwastatyny (w postaci rozuwastatyny wapniowej), 4 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (tert-Butylamini perindoprilum) oraz 1,25 mg indapamidu (Indapamidum) Roxiper, 10 mg + 8 mg + 2,5 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg rozuwastatyny (w postaci rozuwastatyny wapniowej), 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (tert-Butylamini perindoprilum) oraz 2,5 mg indapamidu (Indapamidum). Roxiper, 20 mg + 8 mg + 2,5 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg rozuwastatyny (w postaci rozuwastatyny wapniowej), 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (tert-Butylamini perindoprilum) oraz 2,5 mg indapamidu (Indapamidum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Roxiper, 10 mg + 4 mg + 1,25 mg, tabletki powlekane Czerwonawo-brązowe, okrągłe, lekko dwuwypukłe tabletki powlekane ze ściętymi krawędziami, z wytłoczonym znakiem PIR1 po jednej stronie. Średnica: około 7,5 mm (definiowana przez stemple). Roxiper, 20 mg + 4 mg + 1,25 mg, tabletki powlekane Różowe, okrągłe, lekko dwuwypukłe tabletki powlekane ze ściętymi krawędziami, z wytłoczonym znakiem PIR2 po jednej stronie. Średnica: około 10 mm (definiowana przez stemple). Roxiper, 10 mg + 8 mg + 2,5 mg, tabletki powlekane Jasno-różowe, okrągłe, lekko dwuwypukłe tabletki powlekane ze ściętymi krawędziami, z wytłoczonym znakiem PIR3 po jednej stronie. Średnica: około 10 mm (definiowana przez stemple). Roxiper, 20 mg + 8 mg + 2,5 mg, tabletki powlekane Jasnoróżowo-brązowe, okrągłe, lekko dwuwypukłe tabletki powlekane ze ściętymi krawędziami, z wytłoczonym znakiem PIR4 po jednej stronie. Średnica: około 10 mm (definiowana przez stemple). ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Roxiper jest wskazany jako leczenie zastępcze u dorosłych pacjentów skutecznie leczonych za pomocą stosowanych jednocześnie rozuwastatyny, peryndoprylu i indapamidu, podawanych w takich samych dawkach jak w produkcie złożonym w leczeniu nadciśnienia tętniczego w przypadku współwystępowania jednej z poniższych chorób: pierwotna hipercholesterolemia (typu IIa, w tym heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna), mieszana dyslipidemia (typu IIb) lub homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna. #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Roxiper to jedna tabletka na dobę, najlepiej rano przed posiłkiem. Produkt złożony nie jest wskazany w leczeniu początkowym. Pacjenci przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Roxiper powinni być skutecznie leczeni za pomocą stałych dawek poszczególnych składników produktu złożonego przyjmowanych jednocześnie. Dawkę produktu leczniczego Roxiper należy ustalić na podstawie dawek poszczególnych składników produktu złożonego przyjmowanych w momencie zmiany terapii. Jeżeli z jakiegokolwiek powodu (np. nowo zdiagnozowana, powiązana choroba, zmiana stanu zdrowia pacjenta lub interakcja z innymi lekami) konieczna jest zmiana dawki któregokolwiek ze składników produktu złożonego, należy ponownie zastosować poszczególne substancje czynne, aby określić dawkowanie. Pacjenci w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku mogą być leczeni produktem leczniczym po sprawdzeniu wpływu na czynność nerek oraz ciśnienie krwi. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) stosowanie produktu leczniczego jest przeciwwskazane. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min) przeciwwskazane jest stosowanie Roxiper w dawkach 10 mg/8 mg/2,5 mg i 20 mg/8 mg/2,5 mg. Produkt leczniczy Roxiper nie jest odpowiedni do stosowania u pacjentów z klirensem kreatyniny <60 ml/min. U tych pacjentów zaleca się indywidualne dostosowanie dawki pojedynczego składnika (patrz punkt 4.4). Ocena stanu pacjenta powinna uwzględniać częste oznaczenia stężenia kreatyniny i potasu. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby leczenie jest przeciwskazane. Produkt leczniczy Roxiper jest przeciwwskazany u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3). Zmiana dawkowania nie jest konieczna u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie stwierdzono zwiększenia ogólnoustrojowego narażenia na rozuwastatynę u pacjentów z wynikiem wynoszącym 7 lub mniej w skali Childa-Pugha. Obserwowano jednak zwiększenie ekspozycji ustrojowej u osób z wynikiem wynoszącym 8 i 9 punktów w skali Childa-Pugha (patrz punkt 5.2). U tych pacjentów należy rozważyć ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4). Brak doświadczeń u pacjentów z wynikiem w skali Childa-Pugha powyżej 9 punktów. Rasa Zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na rozuwastatynę obserwowano u osób pochodzenia azjatyckiego (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Polimorfizm genetyczny Znane są szczególne rodzaje polimorfizmu genetycznego, które mogą prowadzić do zwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę (patrz punkt 5.2). U pacjentów, u których występują takie szczególne rodzaje polimorfizmu, zalecana jest mniejsza dawka dobowa rozuwastatyny. Terapia skojarzona Rozuwastatyna jest substratem dla różnych białek transportujących (np. OATP1B1 oraz BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) jest zwiększone, gdy rozuwastatyna jest podawana jednocześnie z pewnymi lekami, które mogą zwiększać stężenie rozuwastatyny w osoczu z powodu interakcji z tymi białkami transportującymi (np. z cyklosporyną oraz niektórymi inhibitorami proteazy, w tym połączeniem rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i (lub) typranawirem; patrz punkty 4.4 i 4.5). Gdy jest to możliwe, należy rozważyć zastosowanie leków alternatywnych, a jeżeli konieczne, rozważyć czasowe przerwanie leczenia rozuwastatyną. W sytuacjach, gdy stosowanie tych leków jednocześnie z rozuwastatyną jest niemożliwe do uniknięcia, należy uważnie rozważyć korzyści i zagrożenia wynikające z dostosowania dawkowania rozuwastatyny i terapii równoległej (patrz punkt 4.5). Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Roxiper nie należy stosować u dzieci i młodzieży, ponieważ nie ustalono skuteczności i tolerancji produktu leczniczego Roxiper w tej grupie pacjentów. Sposób podawania Podanie doustne. #### 4.3 Przeciwwskazania Przeciwwskazania związane z rozuwastatyną: - nadwrażliwość na rozuwastatynę; - czynna choroba wątroby, w tym niewyjaśnione, utrzymujące się podwyższenie aktywności aminotransferaz w surowicy oraz jakiekolwiek podwyższenie aktywności aminotransferaz przekraczające trzykrotnie górną granicę normy (GGN); - miopatia; - jednoczesne stosowanie połączenia sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru (patrz punkt 4.5); - jednoczesne leczenie cyklosporyną; - ciąża i karmienie piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznych metod zapobiegania ciąży. Przeciwwskazania związane z peryndoprylem: - nadwrażliwość na peryndopryl lub na jakikolwiek inny inhibitor ACE; - obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie (obrzęk Quinckego), związany z wcześniejszym leczeniem inhibitorem ACE (patrz punkt 4.4); - dziedziczny lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy; - drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6); - jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Roxiper z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1); - jednoczesne stosowanie z sakubitrylem z walsartanem. Nie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Roxiper wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu z walsartanem (patrz także punkt 4.4 i 4.5); - pozaustrojowe procedury lecznicze prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym (patrz punkt 4.5); - istotne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy w jedynej czynnej nerce (patrz punkt 4.4). Przeciwwskazania związane indapamidem: - nadwrażliwość na indapamid lub na jakikolwiek inny lek z grupy sulfonamidów; - encefalopatia wątrobowa; - ciężkie zaburzenia czynności wątroby; - hipokaliemia. Przeciwwskazania związane z produktem leczniczym Roxiper: Wszystkie wymienione powyżej przeciwskazania, dotyczące każdego ze składników odnoszą się także do produktu leczniczego Roxiper. - nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; - ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min); - umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 mL/min), dla Roxiper w dawkach 10 mg/8 mg/2,5 mg i 20 mg/8 mg/2,5 mg. Ze względu na brak dostatecznego doświadczenia terapeutycznego, produkt leczniczy Roxiper nie powinien być stosowany u: - pacjentów poddawanych dializoterapii; - pacjentów z nieleczoną, niewyrównaną niewydolnością serca. #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Lit Zazwyczaj nie zaleca się jednoczesnego podawania litu wraz produktem złożonym zawierającym peryndopryl i indapamid (patrz punkt 4.5). Neutropenia/agranulocytoza/małopłytkowość/niedokrwistość U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE zgłaszano neutropenię/ agranulocytozę, małopłytkowość oraz niedokrwistość. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek oraz bez innych czynników ryzyka neutropenia występuje rzadko. Peryndopryl należy stosować szczególnie ostrożnie u pacjentów z kolagenozą naczyń leczonych lekami immunosupresyjnymi, przyjmujących allopurynol lub prokainamid, lub w przypadku współistnienia tych czynników ryzyka, zwłaszcza, jeśli już wcześniej występowały zaburzenia czynności nerek. U niektórych z tych pacjentów rozwinęły się ciężkie zakażenia, w kilku przypadkach oporne na intensywną antybiotykoterapię. Jeżeli peryndopryl jest stosowany u takich pacjentów, zaleca się okresowe kontrolowanie liczby leukocytów, a pacjenci powinni być poinformowani o konieczności zgłaszania wszelkich objawów zakażenia (np. ból gardła, gorączka) (patrz także punkt 4.5 i 4.8). Nadciśnienie naczyniowo-nerkowe Podczas leczenia inhibitorami ACE pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy zaopatrującej jedyną nerkę istnieje zwiększone ryzyko niedociśnienia tętniczego oraz niewydolności nerek (patrz punkt 4.3). Leczenie lekami moczopędnymi może stanowić dodatkowy czynnik ryzyka. Zmniejszona czynność nerek może przebiegać z jedynie niewielkimi zmianami stężenia kreatyniny w surowicy, nawet u pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej. Nadwrażliwość/ obrzęk naczynioruchowy Obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, języka, głośni i (lub) krtani był rzadko zgłaszany u pacjentów przyjmujących inhibitory konwertazy angiotensyny, w tym peryndopryl (patrz punkt 4.8). Może on wystąpić w dowolnym momencie leczenia. W razie wystąpienia takich objawów leczenie należy natychmiast przerwać, a pacjenta należy obserwować, aż do całkowitego ustąpienia objawów. Obrzęk ograniczony do twarzy i warg ustępuje zwykle samoistnie, aczkolwiek można stosować leki przeciwhistaminowe w celu łagodzenia objawów. Obrzęk naczynioruchowy krtani może prowadzić do zgonu pacjenta. W przypadkach obrzęku języka, głośni lub krtani, który może powodować niedrożność dróg oddechowych, należy natychmiast wdrożyć odpowiednie leczenie, które może obejmować podskórne wstrzyknięcie roztworu adrenaliny 1:1000 (od 0,3 ml do 0,5 ml) i (lub) podtrzymywanie drożności dróg oddechowych. Obrzęk naczynioruchowy występuje częściej u pacjentów rasy czarnej przyjmujących inhibitory ACE niż u pacjentów innych ras. Pacjenci z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie, nawet niezwiązanym z przyjmowaniem inhibitorów ACE, mogą wykazywać zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego w trakcie leczenia inhibitorem ACE (patrz punkt 4.3). U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE rzadko obserwowano obrzęk naczynioruchowy jelit. U pacjentów tych występował ból brzucha (z nudnościami i wymiotami lub bez nich); w niektórych przypadkach nie był on poprzedzony obrzękiem twarzy, a aktywność C-1 esterazy była prawidłowa. Obrzęk naczynioruchowy jelit rozpoznawano badaniem tomograficznym, ultrasonograficznym lub w trakcie zabiegu chirurgicznego. Jego objawy ustępowały po odstawieniu inhibitora ACE. Obrzęk naczynioruchowy jelit powinien być uwzględniany w diagnostyce różnicowej bólów brzucha u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i sakubitrylu z walsartanem jest przeciwwskazane z powodu zwiększonego ryzyka obrzęku naczynioruchowego. Nie rozpoczynać leczenia sakubitrylem z walsartanem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki peryndoprylu. Nie rozpoczynać leczenia peryndoprylem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu z walsartanem (patrz punkt 4.3 i 4.5). Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z inhibitorami NEP (np. racekadotryl), inhibitorami mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) lub gliptynami (np. linagliptyną, saksagliptyną, sitagliptyną, wildagliptyną) może prowadzić do zwiększenia ryzyka obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddychania lub bez) (patrz punkt 4.5). Jeśli pacjent już przyjmuje jakiś inhibitor ACE, należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. syrolimusem, ewerolimusem, temsyrolimusem) lub gliptynami (np. linagliptyną, saksagliptyną, sitagliptyną, wildagliptyną). Reakcje rzekomoanafilaktyczne podczas odczulania U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE odczulanych na jad owadów błonkoskrzydłych (osy, pszczoły) opisywano pojedyncze przypadki występowania przedłużonych, groźnych dla życia reakcji rzekomoanafilaktycznych. Dlatego, u pacjentów z alergiami poddawanych odczulaniu, inhibitory ACE należy stosować ostrożnie i unikać ich podawania podczas immunoterapii jadami. Reakcjom tym można zapobiec poprzez odstawienie inhibitora ACE, na co najmniej 24 godziny przed odczulaniem u pacjentów, którzy wymagają leczenia inhibitorami ACE. Reakcje rzekomoanafilaktyczne podczas aferezy LDL W rzadkich przypadkach u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas aferezy lipoprotein o małej gęstości (LDL) z siarczanem dekstranu występowały zagrażające życiu reakcje rzekomoanafilaktyczne. Reakcjom tym można zapobiec poprzez czasowe odstawienie inhibitora ACE przed każdą aferezą. Pacjenci poddawani hemodializoterapii U pacjentów dializowanych z zastosowaniem błon wysokoprzepływowych (np. AN 69®) i jednocześnie otrzymujących inhibitor ACE zgłaszano reakcje rzekomoanafilaktyczne. U tych pacjentów należy rozważyć zastosowanie innego typu błon dializacyjnych lub leków przeciwnadciśnieniowych z innej grupy. Pierwotny aldosteronizm Na ogół pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem nie reagują na leki przeciwnadciśnieniowe działające przez hamowanie układu renina-angiotensyna. Z tego względu nie zaleca się stosowania tego produktu. Hipokaliemia Utrata potasu z hipokaliemią stanowi główne zagrożenie podczas leczenia tiazydowymi i tiazydopodobnymi lekami moczopędnymi. Hipokaliemia może powodować zaburzenia czynności mięśni. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy, głównie w kontekście ciężkiej hipokaliemii. Należy zapobiegać wystąpieniu hipokaliemii (<3,4 mmol/l) u osób o zwiększonym ryzyku, takich jak pacjenci w podeszłym wieku i (lub) osoby niedożywione (niezależnie od liczby przyjmowanych leków), pacjenci z marskością wątroby z obrzękiem i wodobrzuszem, pacjenci z chorobą wieńcową i z niewydolnością serca. U tych pacjentów hipokaliemia nasila kardiotoksyczność glikozydów naparstnicy i zwiększa ryzyko zaburzeń rytmu serca. Jednoczesne stosowanie peryndoprylu z indapamidem nie zapobiega hipokaliemii, zwłaszcza u pacjentów z cukrzycą oraz u pacjentów z niewydolnością nerek. Tak jak w przypadku jakiegokolwiek leku przeciwnadciśnieniowego podawanego w skojarzeniu z lekiem moczopędnym, należy regularnie kontrolować stężenie potasu w osoczu. Hipokaliemia występująca w powiązaniu z małym stężeniem magnezu w surowicy może powodować oporność na leczenie, chyba że stężenie magnezu w surowicy zostanie skorygowane. Leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu lub substytuty soli zawierające potas Zwykle nie zaleca się jednoczesnego przyjmowania peryndoprylu i leków moczopędnych oszczędzających potas lub substytutów soli zawierających potas (patrz punkt 4.5). Hiperkaliemia Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu. Działanie to jest zazwyczaj nieistotne u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Do czynników ryzyka rozwoju hiperkaliemii należy niewydolność nerek, pogorszenie czynności nerek, wiek (> 70 lat), cukrzyca, współistniejące choroby, w szczególności odwodnienie, ostra niewydolność serca, kwasica metaboliczna oraz jednoczesne przyjmowanie leków moczopędnych oszczędzających potas (np. spironolakton, eplerenon, triamteren lub amiloryd), suplementów potasu lub substytutów soli kuchennej zawierających potas, a także innych leków powodujących zwiększenie stężenia potasu w surowicy (np. heparyna, trimetoprim lub kotrimoskazol zwany też trimetoprimem/sulfametoksazolem a zwłaszcza leczonych antagonistami aldosteronu lub blokerami receptora angiotensyny, kwas acetylosalicylowy ≥3 g/dobę, inhibitory COX-2 i nieselektywne niesteroidowe leki przeciwzapalne, leki immunosupresyjne, takie jak cyklosporyna lub takrolimus). Stosowanie suplementów potasu, diuretyków oszczędzających potas lub substytutów soli kuchennej zawierających potas może prowadzić do istotnego zwiększenia stężenia potasu w surowicy zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Hiperkaliemia może powodować poważne i niekiedy śmiertelne zaburzenia rytmu serca. Jeżeli jednoczesne stosowanie wyżej wymienionych leków uważa się za nieodzowne, należy stosować je z ostrożnością, często kontrolując stężenie potasu w surowicy. Leki moczopędne oszczędzające potas i blokery receptora angiotensyny należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE oraz należy kontrolować stężenie potasu w surowicy i czynność nerek (patrz punkt 4.5). Stężenie magnezu w osoczu Wykazano, że leki moczopędne z grupy tiazydów i ich analogi, w tym indapamid, zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może powodować hipomagnezemię (patrz punkty 4.5 i 4.8). Ciąża Nie należy rozpoczynać leczenia inhibitorami ACE w czasie ciąży. O ile kontynuacja leczenia inhibitorami ACE nie jest uznana za niezbędną, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować inne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży, leczenie inhibitorami ACE należy niezwłocznie przerwać i, jeżeli jest to właściwe, rozpocząć terapię alternatywną (patrz punkty 4.3 i 4.6). Nadwrażliwość na światło W czasie leczenia tiazydowymi i tiazydopodobnymi lekami moczopędnymi zgłaszano przypadki nadwrażliwości na światło (patrz punkt 4.8). W razie wystąpienia reakcji nadwrażliwości na światło w czasie leczenia, zaleca się jego przerwanie. Jeżeli ponowne podanie leku moczopędnego okaże się konieczne, zaleca się ochronę odsłoniętych powierzchni skóry przed słońcem i sztucznym promieniowaniem UVA. Zaburzenia czynności nerek W przypadkach ciężkich zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) leczenie jest przeciwwskazane. Roxiper nie jest odpowiedni dla pacjentów z klirensem kreatyniny <60 ml/min. U tych pacjentów dawka powinna być ustalana indywidualnie z zastosowaniem pojedynczych składników produktu (patrz punkt 4.2). U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez wcześniejszej, jawnej choroby nerek, u których badania krwi wskazują ich niewydolność, leczenie powinno być przerwane i ewentualnie rozpoczęte ponownie, mniejszą dawką lub tylko jedną z substancji czynnych produktu. U tych pacjentów rutynowe kontrole medyczne powinny obejmować częste oznaczenia stężenia potasu i kreatyniny - najpierw po dwóch tygodniach, a następnie co dwa miesiące podczas całego okresu leczenia stałą dawką. Niewydolność nerek zgłaszano przede wszystkim u pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub ze współistniejącą niewydolnością nerek, w tym ze zwężeniem tętnicy nerkowej. Produktu leczniczego zwykle nie zaleca się u pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy nerkowej jedynej czynnej nerki. U pacjentów leczonych dużymi dawkami rozuwastatyny (w szczególności 40 mg) obserwowano białkomocz, zazwyczaj pochodzenia kanalikowego, wykrywany testem paskowym, który w większości przypadków miał charakter okresowy lub przemijający. Nie stwierdzono, aby białkomocz prognozował wystąpienie ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz punkt 4.8). Czynność nerek i leki moczopędne Tiazydowe i tiazydopodobne leki moczopędne są w pełni skuteczne jedynie wówczas, gdy czynność nerek jest prawidłowa lub nieznacznie zaburzona (stężenie kreatyniny poniżej około 25 mg/l, tzn. 220 μmol/l u osoby dorosłej). U osób w podeszłym wieku wartość stężenia kreatyniny w osoczu należy skorygować uwzględniając wiek, masę ciała i płeć pacjenta, zgodnie ze wzorem Cockrofta: Clcr = (140 - wiek) × masa ciała / 0,814 × stężenie kreatyniny w osoczu przy czym: wiek jest wyrażony w latach, masa ciała w kg, stężenie kreatyniny w osoczu w μmol/l. Wzór ten ma zastosowanie u mężczyzn w podeszłym wieku, dla kobiet należy go skorygować mnożąc otrzymaną wartość przez 0,85. Na początku leczenia indapamidem hipowolemia związana z utratą wody i sodu, wywołana przez lek moczopędny powoduje zmniejszenie przesączania kłębuszkowego. Może to doprowadzić do zwiększenia stężenia mocznika i kreatyniny we krwi. Ta przemijająca, czynnościowa niewydolność nerek nie powoduje niepożądanych działań u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, jednak może pogorszyć uprzednio występujące zaburzenia czynności nerek. Niedociśnienie i zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej U pacjentów z uprzednio występującym niedoborem sodu istnieje ryzyko nagłego niedociśnienia (w szczególności u pacjentów ze zwężeniem tętnicy nerkowej). Z tego względu należy prowadzić systematyczną ocenę objawów klinicznych zaburzeń równowagi wodno-elektrolitowej, które mogą wystąpić przy towarzyszących epizodach biegunki lub wymiotów. U tych pacjentów należy regularnie kontrolować stężenie elektrolitów w osoczu. Znaczne niedociśnienie może wymagać zastosowania dożylnego wlewu roztworu soli fizjologicznej. Przejściowe niedociśnienie nie jest przeciwwskazaniem do kontynuacji leczenia. Po wyrównaniu objętości krwi i ciśnienia tętniczego, leczenie można ponownie rozpocząć mniejszą dawką lub tylko jedną z substancji czynnych produktu. Ryzyko niedociśnienia i (lub) niewydolności nerek (w przypadkach niewydolności serca, zaburzeń równowagi wodno-elektrolitowej, itp.) Obserwowano znaczne pobudzenie układu renina-angiotensyna-aldosteron zwłaszcza w przypadku znacznych zaburzeń równowagi wodno-elektrolitowej (dieta z ograniczeniem sodu lub długotrwałe leczenie lekami moczopędnymi), u pacjentów z wyjściowo niskim ciśnieniem tętniczym, ze zwężeniem tętnicy nerkowej, z zastoinową niewydolnością serca lub marskością wątroby z obrzękami i wodobrzuszem. Hamowanie tego układu za pomocą inhibitora konwertazy angiotensyny może zatem spowodować, zwłaszcza po pierwszej dawce oraz w trakcie pierwszych dwóch tygodni leczenia, nagły spadek ciśnienia tętniczego i (lub) zwiększenie stężenia kreatyniny w osoczu, związany z czynnościową niewydolnością nerek. Czasami, choć rzadko, może mieć ona ostry początek i występować w różnym czasie od rozpoczęcia leczenia. W takich przypadkach leczenie peryndoprylem należy rozpoczynać od mniejszej dawki, następnie stopniowo ją zwiększając. Nadciśnienie naczyniowo-nerkowe Leczenie nadciśnienia naczyniowo-nerkowego polega na rewaskularyzacji. Stosowanie inhibitorów ACE może być jednak korzystne u pacjentów z nadciśnieniem naczyniowo-nerkowym oczekujących na zabieg rewaskularyzacyjny lub, gdy taki zabieg nie jest możliwy. W przypadku, gdy produkt leczniczy Roxiper ma być zastosowany u pacjenta ze zwężeniem tętnicy nerkowej lub takim podejrzeniem, leczenie należy rozpocząć w warunkach szpitalnych. Zwężenie zastawki dwudzielnej lub aortalnej/kardiomiopatia przerostowa Inhibitory ACE powinny być stosowane z ostrożnością u pacjentów z zawężeniem drogi odpływu z lewej komory. Kaszel Podczas leczenia inhibitorami konwertazy angiotensyny zgłaszano występowanie suchego kaszlu. Kaszel jest uporczywy i ustępuje po przerwaniu leczenia. W razie wystąpienia tego objawu należy rozważyć etiologię jatrogenną. Jeżeli przyjmowanie inhibitora konwertazy angiotensyny jest nadal wskazane, można rozważyć kontynuację leczenia. Śródmiąższowa choroba płuc Podczas stosowania, zwłaszcza długotrwałego, niektórych statyn opisywano wyjątkowe przypadki choroby śródmiąższowej płuc (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmować duszność, suchy kaszel oraz pogorszenie ogólnego stanu (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie, że u pacjenta doszło do rozwoju śródmiąższowej choroby płuc, należy zakończyć leczenie statyną. Zaburzenia czynności wątroby Rzadko, podczas stosowania inhibitorów ACE dochodzi do wystąpienia zespołu chorobowego rozpoczynającego się od żółtaczki cholestatycznej rozwijającej się w piorunującą martwicę wątroby, prowadzącą (czasami) do zgonu. Mechanizm tego zespołu nie jest znany. Pacjenci przyjmujący inhibitory ACE, u których wystąpiła żółtaczka lub u których doszło do znaczącego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych powinni natychmiast przerwać stosowanie inhibitorów ACE i uzyskać odpowiednią pomoc medyczną (patrz punkt 4.8). Encefalopatia wątrobowa W przypadkach zaburzenia czynności wątroby tiazydowe i tiazydopodobne leki moczopędne mogą powodować, zwłaszcza w przypadku zaburzeń równowagi elektrolitowej, wystąpienie encefalopatii wątrobowej, która może skutkować wystąpieniem śpiączki wątrobowej. W razie wystąpienia objawów encefalopatii należy natychmiast przerwać leczenie lekami moczopędnymi. Stężenie sodu Stężenie sodu należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia indapamidem, a następnie w regularnych odstępach czasu w trakcie leczenia. Każde leczenie diuretyczne może spowodować hiponatremię, czasami z bardzo poważnymi następstwami. Zmniejszenie stężenia sodu początkowo może nie dawać objawów klinicznych i z tego też względu jego monitorowanie ma podstawowe znaczenie. U pacjentów w podeszłym wieku oraz z marskością wątroby badania powinny być wykonywane częściej (patrz punkty 4.8 i 4.9). Hiponatremia i hipowolemia mogą powodować odwodnienie i niedociśnienie ortostatyczne. Jednoczesna utrata jonów chlorkowych może prowadzić do wtórnej kompensacyjnej zasadowicy metabolicznej: częstość występowania oraz nasilenie tego działania są niewielkie. Wydłużenie odstępu QT Pacjenci z wydłużonym odstępem QT, niezależnie od jego przyczyny (wrodzonej lub jatrogennej) są również zagrożeni zaburzeniami rytmu serca. Hipokaliemia, tak jak bradykardia, jest czynnikiem sprzyjającym wystąpieniu ciężkich, potencjalnie śmiertelnych zaburzeń rytmu serca, a w szczególności częstoskurczu komorowego typu torsades de pointes. We wszystkich przypadkach konieczne jest częstsze oznaczanie stężenia potasu w osoczu. Pierwszy pomiar stężenia potasu w osoczu powinien być przeprowadzony w pierwszym tygodniu po rozpoczęciu leczenia. W razie stwierdzenia małego stężenia potasu konieczne jest jego skorygowanie. Stężenie wapnia Tiazydowe i tiazydopodobne leki moczopędne mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem i prowadzić do przemijającego, łagodnego zwiększenia stężenia wapnia w surowicy. Znacznie zwiększone stężenie wapnia może wskazywać na nierozpoznaną nadczynność przytarczyc. U tych pacjentów leczenie należy przerwać i ocenić czynność przytarczyc. Kwas moczowy U pacjentów z podwyższonym stężeniem kwasu moczowego może się zwiększyć częstość napadów dny moczanowej. Pacjenci w podeszłym wieku Przed rozpoczęciem leczenia należy skontrolować czynność nerek i stężenie potasu. Początkową dawkę należy dostosować w zależności od reakcji ciśnienia tętniczego krwi (zwłaszcza u pacjentów z niedoborem wody i elektrolitów), aby uniknąć nagłego niedociśnienia. Pacjenci z rozpoznaną miażdżycą Ryzyko niedociśnienia dotyczy wszystkich pacjentów, lecz szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub z zaburzeniami krążenia mózgowego. Leczenie peryndoprylem należy u nich rozpoczynać od małych dawek. Pacjenci z cukrzycą U pacjentów z cukrzycą insulinozależną (u których istnieje tendencja do zwiększenia stężenia potasu), leczenie należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem lekarza, od małej dawki początkowej. Stężenie glukozy we krwi powinno być uważnie kontrolowane u pacjentów z cukrzycą leczonych doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub insuliną, zwłaszcza w trakcie pierwszego miesiąca przyjmowania inhibitora ACE (patrz punkt 4.5). Niektóre badania wskazują, że statyny, jako grupa leków, zwiększają stężenie glukozy we krwi, a u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą w przyszłości wywołać hiperglikemię wymagającą leczenia przeciwcukrzycowego. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, ze zwiększonym stężeniem trójglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z wytycznymi. W badaniu JUPITER ogólna częstość cukrzycy wynosiła 2,8% u pacjentów leczonych rozuwastatyną i 2,3% w grupie placebo, przeważnie u pacjentów ze stężeniem glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l. Stężenie glukozy we krwi Kontrola stężenia glukozy jest istotna u pacjentów z cukrzycą, zwłaszcza, gdy stężenie potasu jest małe. Niewydolność serca / ciężka niewydolność serca Leczenie pacjentów z ciężką niewydolnością serca (stopnia IV) lub z cukrzycą insulinozależną (samoistna skłonność do hiperkaliemii) powinno rozpocząć się pod nadzorem lekarskim i z zastosowaniem zmniejszonej dawki początkowej. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i chorobą wieńcową serca nie należy przerywać leczenia lekami beta-adrenolitycznymi; inhibitor ACE powinien zostać dołączony do leków beta-adrenolitycznych. Różnice wynikające z rasy Tak jak w przypadku innych inhibitorów konwertazy angiotensyny, peryndopryl wykazuje wyraźnie mniejszą skuteczność przeciwnadciśnieniową u osób rasy czarnej niż u osób innych ras, prawdopodobnie ze względu na większą częstość małej aktywności reninowej osocza u pacjentów rasy czarnej. Badania farmakokinetyczne wykazują zwiększenie ekspozycji na rozuwastatynę u pacjentów rasy azjatyckiej w porównaniu z osobami rasy kaukaskiej (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2). Zabiegi chirurgiczne/znieczulenie Inhibitory konwertazy angiotensyny mogą powodować niedociśnienie w przypadkach znieczulenia ogólnego, zwłaszcza, gdy stosowane leki znieczulające mają działanie hipotensyjne. Z tego względu, o ile to możliwe, zaleca się przerwanie przyjmowania długo działających inhibitorów konwertazy angiotensyny, takich jak peryndopryl, na jeden dzień przed operacją. Sportowcy Sportowców należy ostrzec, że produkt leczniczy zawiera substancję czynną - indapamid, która może dawać dodatnie wyniki w testach antydopingowych. Nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką, ostra krótkowzroczność i wtórna jaskra zamkniętego kąta Sulfonamid lub pochodne sulfonamidu mogą powodować reakcję idiosynkrazji powodującą nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką z ograniczeniem pola widzenia, przemijającą krótkowzroczność i ostrą jaskrę zamkniętego kąta. Objawy obejmują nagłe zmniejszenie ostrości widzenia lub ból oczu, które zwykle występują w ciągu kilku godzin lub tygodni od rozpoczęcia terapii lekiem. Nieleczona ostra jaskra zamkniętego kąta może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Początkowe leczenie polega na jak najszybszym przerwaniu podawania leku. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, należy rozważyć niezwłoczne leczenie innym lekiem lub leczenie chirurgiczne. Czynniki ryzyka powstawania ostrej jaskry zamkniętego kąta mogą obejmować alergię na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie. Wpływ na mięśnie szkieletowe U pacjentów leczonych wszystkimi dawkami rozuwastatyny, a w szczególności dawkami większymi niż 20 mg, opisywano wpływ na mięśnie szkieletowe, np. ból mięśni, miopatię i rzadko rabdomiolizę. Opisywano bardzo rzadkie przypadki rabdomiolizy podczas stosowania ezetymibu w skojarzeniu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej (patrz punkt 4.5), dlatego należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania tych leków. Tak, jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, częstość występowania rabdomiolizy związanej z przyjmowaniem rozuwastatyny jest większa po dawce 40 mg, co zgłaszano po wprowadzeniu produktu do obrotu. Miastenia rzekomoporaźna lub miastenia oczna W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu Roxiper. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny. Oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej Aktywność kinazy kreatynowej (CK) nie powinna być oznaczana po męczącym wysiłku fizycznym lub jeśli istnieje jakakolwiek inna alternatywna przyczyna zwiększenia aktywności CK, ponieważ może to utrudniać interpretację wyników. Jeśli początkowa aktywność CK jest znacząco podwyższona (ponad pięciokrotnie przekracza GGN), pomiar należy powtórzyć w ciągu 5 do 7 dni w celu potwierdzenia wyników. Jeśli powtórne badanie potwierdzi, że wyjściowa aktywność CK ponad pięciokrotnie przekracza GGN, nie należy rozpoczynać leczenia. Przed leczeniem rozuwastatyną Rozuwastatynę, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, należy przepisywać ostrożnie pacjentom, u których występują czynniki sprzyjające wystąpieniu miopatii lub rabdomiolizy po zastosowaniu rozuwastatyny. Do tych czynników należą: - zaburzenia czynności nerek; - niedoczynność tarczycy; - dziedziczne choroby układu mięśniowego w wywiadzie pacjenta lub w wywiadzie rodzinnym; - działanie toksyczne na mięśnie podczas wcześniejszego leczenia innym inhibitorem reduktazy HMG-CoA lub fibratem; - nadużywanie alkoholu; - wiek powyżej 70 lat; - sytuacje, w których może wystąpić zwiększenie stężenia leku w osoczu (patrz punkty 4.2, 4.5 i 5.2); - jednoczesne stosowanie fibratów. W powyższych przypadkach należy rozważyć ryzyko względem możliwych korzyści wynikających z leczenia. Zalecana jest kontrola stanu klinicznego pacjenta. Jeżeli wyjściowa aktywność CK jest znacznie podwyższona (ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy normy), nie należy rozpoczynać leczenia. Podczas leczenia Pacjentom należy zalecić niezwłoczne zgłaszanie niewyjaśnionych bólów mięśniowych, osłabienia siły mięśniowej lub skurczy mięśni, szczególnie jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka. U tych pacjentów należy oznaczyć aktywność CK. Leczenie należy przerwać, jeśli aktywność CK jest znacząco zwiększona (>5 x GGN) lub jeśli objawy mięśniowe są znacznie nasilone i powodują dyskomfort w życiu codziennym (nawet jeśli aktywność CK jest ≤5 x GGN). Jeśli objawy ustąpią i aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne wprowadzenie rozuwastatyny lub innego inhibitora reduktazy HMG-CoA w najmniejszej dawce i pod ścisłą kontrolą. Brak podstaw do rutynowego kontrolowania aktywności CK u pacjentów, u których nie występują objawy. Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami, w tym rozuwastatyną, lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami. W badaniach klinicznych nie wykazano zwiększonego wpływu na mięśnie szkieletowe u niewielkiej liczby pacjentów otrzymujących rozuwastatynę i leczenie skojarzone. Jednakże obserwowano zwiększoną częstość zapalenia mięśni i miopatii u pacjentów otrzymujących inne inhibitory reduktazy HMG-CoA razem z pochodnymi kwasu fibrynowego, w tym z gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym, azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, inhibitorami proteazy i antybiotykami makrolidowymi. Gemfibrozyl podawany jednocześnie z niektórymi inhibitorami reduktazy HMGCoA zwiększa ryzyko miopatii. Dlatego nie zaleca się skojarzonego stosowania rozuwastatyny i gemfibrozylu. Należy uważnie ocenić korzyści płynące z dalszych zmian stężenia lipidów w wyniku skojarzonego stosowania rozuwastatyny i fibratów lub niacyny wobec możliwego ryzyka związanego z takim leczeniem. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny w dawkach 30 mg i 40 mg oraz leków z grupy fibratów jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.5 i 4.8). Rozuwastatyny nie należy stosować u pacjentów, u których występuje ostry, ciężki stan, wskazujący na miopatię lub sprzyjający rozwojowi niewydolności nerek w wyniku rabdomiolizy (np. posocznica, niedociśnienie tętnicze, duży zabieg chirurgiczny, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, hormonalne i elektrolitowe lub niekontrolowane napady drgawek). Produktu leczniczego Roxiper nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni po zakończeniu przyjmowania kwasu fusydowego. U pacjentów, u których podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na czas przyjmowania kwasu fusydowego. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (także śmiertelne) u pacjentów leczonych takim skojarzeniem (patrz punkt 4.5). Pacjentowi należy zalecić, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, niezwłocznie zgłosił się do lekarza. Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od daty podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest przedłużone podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Roxiper i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych, pod ścisłym nadzorem lekarza. Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1). Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Inhibitory proteazy U pacjentów otrzymujących jednocześnie rozuwastatynę i różne inhibitory proteazy w skojarzeniu z rytonawirem, obserwowano zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na rozuwastatynę. Należy brać pod uwagę zarówno korzyści płynące ze zmniejszenia stężenia lipidów przez rozuwastatynę u pacjentów z HIV leczonych inhibitorami proteazy, jak i możliwość zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu na początku leczenia i podczas zwiększania dawki rozuwastatyny u pacjentów otrzymujących inhibitory proteazy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z inhibitorami proteazy, bez dostosowania dawki rozuwastatyny (patrz punkty 4.2 i 4.5). Ciężkie skórne reakcje niepożądane Podczas stosowania rozuwastatyny występowały ciężkie skórne działania niepożądane w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS ang. Stevens-Johnson syndrome) i reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), mogące zagrażać życiu lub zakończyć się zgonem. Przepisując lek, należy poinformować pacjenta o przedmiotowych i podmiotowych objawach ciężkich reakcji skórnych oraz uważnie go obserwować w czasie leczenia. Jeśli objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazują na wystąpienie tych reakcji, należy natychmiast przerwać stosowanie leku Roxiper i rozważyć alternatywne leczenie. Jeśli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja, taka jak SJS lub DRESS podczas stosowania leku Roxiper, nie należy nigdy ponownie stosować tego leku u tego pacjenta. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Dotyczące peryndoprylu i indapamidu Jednoczesne stosowanie niezalecane Lit: opisywano odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy i jego toksyczności podczas równoczesnego stosowania litu z inhibitorami ACE. Stosowanie peryndoprylu w skojarzeniu z indapamidem wraz z litem nie jest zalecane, lecz jeśli takie skojarzenie okaże się konieczne, należy uważnie kontrolować stężenie litu w surowicy (patrz punkt 4.4). Skojarzenia wymagające szczególnej ostrożności Baklofen: nasilenie działania hipotensyjnego. Kontrola ciśnienia tętniczego i czynności nerek oraz dostosowanie dawki leków przeciwnadciśnieniowych w razie potrzeby. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (w tym kwas acetylosalicylowy w dawce >3 g/na dobę): podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE oraz niesteroidowych leków przeciwzapalnych (tzn. kwasu acetylosalicylowego w dawkach przeciwzapalnych, inhibitorów COX-2 oraz nieselektywnych NLPZ), może wystąpić osłabienie działania hipotensyjnego. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i NLPZ może prowadzić do zwiększenia ryzyka pogorszenia czynności nerek, w tym nawet ciężkiej niewydolności nerek oraz podwyższenia stężenia potasu w surowicy, zwłaszcza u pacjentów z wyjściowo zaburzoną czynnością nerek. Takie skojarzenie leków należy stosować z ostrożnością, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni i należy mieć na uwadze kontrolę czynności nerek po wdrożeniu leczenia skojarzonego i okresowo w późniejszym okresie. Skojarzenia wymagające ostrożności Leki przeciwdepresyjne z grupy imipraminy (trójpierścieniowe), neuroleptyki: nasilenie działania hipotensyjnego oraz zwiększenie ryzyka niedociśnienia ortostatycznego (działanie addytywne). Dotyczące peryndoprylu Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1). Leki zwiększające ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubitrylem/walsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa to ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Nie można rozpoczynać stosowania sakubitrylu/walsartanu przed upływem 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki peryndoprylu. Leczenia peryndoprylem nie można rozpoczynać przed upływem 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu/walsartanu (patrz punkty 4.3 i 4.4). Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem, temsirolimusem) i gliptynami (np. linagliptyną, saksagliptyna, sitagliptyną, wildagliptyną) może zwiększać ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4). Leki powodujące hiperkaliemię Chociaż stężenie potasu w surowicy zwykle pozostaje w granicach normy, u niektórych pacjentów leczonych Roxiper może wystąpić hiperkaliemia. Niektóre leki lub grupy terapeutyczne mogą zwiększać częstość występowania hiperkaliemii: aliskiren, sole potasu, leki moczopędne oszczędzające potas (np. spironolakton, triamteren lub amiloryd), inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II, niesteroidowe leki przeciwzapalne, heparyny, leki immunosupresyjne, takie jak cyklosporyna lub takrolimus, trimetoprim, a także kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), ponieważ trimetoprim działa jak lek moczopędny oszczędzający potas, podobnie jak amiloryd. Skojarzenie tych leków zwiększa ryzyko hiperkaliemii. W związku z tym nie zaleca się łączenia Roxiper z wyżej wymienionymi lekami. Jeżeli jednoczesne stosowanie jest wskazane, leki należy stosować z zachowaniem ostrożności i częstym monitorowaniem stężenia potasu w surowicy. Jednoczesne stosowanie leków przeciwwskazane (patrz punkt 4.3): Aliskiren: u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek zwiększa się ryzyko hiperkaliemii, pogorszenia czynności nerek oraz chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowonaczyniowych. Pozaustrojowe metody leczenia: pozaustrojowe metody leczenia powodujące kontakt krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym, takie jak dializa lub hemofiltracja z użyciem niektórych błon o dużej przepuszczalności (np. błon poliakrylonitrylowych) oraz afereza lipoprotein o małej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu - ze względu na zwiększone ryzyko ciężkich reakcji rzekomoanafilaktycznych (patrz punkt 4.3). Jeśli takie leczenie jest konieczne, należy rozważyć użycie błon dializacyjnych innego typu lub zastosować lek przeciwnadciśnieniowy z innej grupy. Jednoczesne stosowanie niezalecane Aliskiren: u innych osób niż pacjenci z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek zwiększa się ryzyko hiperkaliemii, pogorszenia czynności nerek oraz chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych (patrz punkt 4.4). Jednoczesne leczenie inhibitorem ACE i antagonistą receptora angiotensyny II: w literaturze przedmiotowej opisywano, że u pacjentów z jawną chorobą miażdżycową, niewydolnością serca lub z cukrzycą z powikłaniami narządowymi, jednoczesne leczenie inhibitorem ACE i antagonistą receptora angiotensyny II wiąże się z większą częstością występowania niedociśnienia tętniczego, omdlenia, hiperkaliemii i pogorszenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek), w porównaniu ze stosowaniem pojedynczego środka działającego na układ renina-angiotensynaaldosteron. Podwójna blokada (na przykład, przez skojarzenie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II) powinna być ograniczona do indywidualnie określonych przypadków ze ścisłą obserwacją czynności nerek, stężeń potasu i ciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.4). Estramustyna: istnieje ryzyko zwiększonej częstości wystąpienia działań niepożądanych, takich jak obrzęk naczynioruchowy. Leki moczopędne oszczędzające potas (spironolakton, triamteren, w monoterapii lub w skojarzeniu), potas (sól): Hiperkaliemia (potencjalnie prowadząca do śmierci), zwłaszcza w połączeniu z zaburzeniami czynności nerek (dodatkowe działanie hiperkaliemiczne). Nie zaleca się równoczesnego stosowania peryndoprylu z wymienionymi wyżej lekami. Jeżeli mimo to jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Roxiper z wymienionymi lekami jest wskazane, należy zachować ostrożność oraz często kontrolować stężenie potasu w surowicy. Stosowanie spironolaktonu w niewydolności serca, patrz punkt „Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej ostrożności”. Skojarzenia wymagające szczególnej ostrożności Leki przeciwcukrzycowe (insulina, doustne leki hipoglikemizujące (zgłaszane dla kaptoprylu oraz enalaprylu)): Badania epidemiologiczne sugerują, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i leków przeciwcukrzycowych (insulina, doustne leki hipoglikemizujące) może nasilać działanie zmniejszające stężenie glukozy we krwi z ryzykiem hipoglikemii. Jest to najbardziej prawdopodobne podczas pierwszych tygodni leczenia skojarzonego i u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Leki moczopędne nieoszczędzające potasu: u pacjentów otrzymujących leki moczopędne, zwłaszcza pacjentów z hipowolemią i (lub) niedoborem soli, może wystąpić nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego po rozpoczęciu leczenia inhibitorami ACE. Prawdopodobieństwo działania hipotensyjnego można zmniejszyć przez przerwanie leczenia lekami moczopędnymi, zwiększenie objętości płynów lub podaży soli przed rozpoczęciem leczenia małymi, stopniowo zwiększanymi dawkami peryndoprylu. W nadciśnieniu tętniczym, jeśli wcześniejsze podawanie leków moczopędnych spowodowało zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej, należy albo przerwać stosowanie leku moczopędnego przed rozpoczęciem podawania inhibitora ACE, a następnie można ponownie zastosować lek moczopędny nieoszczędzający potasu, albo leczenie inhibitorem ACE należy rozpocząć od małej, stopniowo zwiększanej dawki. W zastoinowej niewydolności serca leczonej lekami moczopędnymi, stosowanie inhibitora ACE należy rozpocząć od bardzo małej dawki, jeśli to możliwe, po zmniejszeniu dawki leku moczopędnego nieoszczędzającego potasu. We wszystkich przypadkach, podczas pierwszych tygodni leczenia inhibitorem ACE, należy monitorować czynność nerek (stężenia kreatyniny). Leki moczopędne oszczędzające potas (eplerenon, spironolakton): eplerenon lub spironolakton w dawkach od 12,5 mg do 50 mg na dobę z małymi dawkami inhibitorów ACE: w leczeniu pacjentów z niewydolnością serca klasy II do IV (wg NYHA), z frakcją wyrzutową lewej komory <40% oraz wcześniej leczonych inhibitorami ACE i diuretykami pętlowymi, istnieje ryzyko hiperkaliemii, potencjalnie zakończonej zgonem, zwłaszcza w przypadku nieprzestrzegania zaleceń dotyczących stosowania leków w tym skojarzeniu. Przed rozpoczęciem skojarzonego leczenia należy sprawdzić, czy nie występuje hiperkaliemia i zaburzenie czynności nerek. Zaleca się oznaczanie stężenia potasu oraz kreatyniny we krwi raz w tygodniu w pierwszym miesiącu leczenia, a następnie co miesiąc. Skojarzenia wymagające ostrożności Leki przeciwnadciśnieniowe i rozszerzające naczynia krwionośne: jednoczesne stosowanie tych leków może nasilać działanie hipotensyjne peryndoprylu. Jednoczesne stosowanie z glicerolu triazotanem, innymi azotanami lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia krwionośne może dodatkowo obniżać ciśnienie tętnicze. Allopurynol, leki cytostatyczne lub immunosupresyjne, kortykosteroidy (podawane ogólnoustrojowo) lub prokainamid: jednoczesne stosowanie tych leków wraz z inhibitorami ACE może prowadzić do zwiększenia ryzyka leukopenii (patrz punkt 4.4). Leki znieczulające: inhibitory ACE mogą nasilać działanie hipotensyjne niektórych leków znieczulających (patrz punkt 4.4). Złoto: u pacjentów otrzymujących parenteralnie sole złota (aurotiojabłczan sodu) jednocześnie z inhibitorami ACE, w tym peryndoprylem, opisywano rzadko reakcje podobne jak po podaniu azotanów (uderzenia gorąca, nudności, wymioty i niedociśnienie). Leki działające sympatykomimetycznie: leki działające sympatykomimetycznie mogą osłabiać działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów ACE. Dotyczące indapamidu Skojarzenia wymagające szczególnej ostrożności Leki wywołujące częstoskurcz komorowy typu torsades de pointes: ze względu na ryzyko hipokaliemii, indapamid powinien być stosowany z ostrożnością z lekami, które mogą wywoływać torsades de pointes, takimi jak, (ale nie tylko): leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, hydrochinidyna, dyzopiramid); leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, dofetylid, ibutylid, bretylium, sotalol); niektóre neuroleptyki fenotiazyny (np. chloropromazyna, cyjamemazyna, lewomepromazyna, tiorydazyna, trifluoperazyna), benzamidy (np. amisulpryd, sulpiryd, sultopryd, tiapryd), butyrofenony (np. droperydol, haloperydol), inne neuroleptyki (np. pimozyd); inne leki, takie jak beprydyl, cyzapryd, difemanil, erytromycyna i.v., halofantryna, mizolastyna, moksyfloksacyna, pentamidyna, sparfloksacyna, winkamina i.v., metadon, astemizol, terfenadyna. Zapobieganie hipokaliemii oraz wyrównanie stężenia potasu w razie potrzeby: monitorowanie odstępu QT. Leki zmniejszające stężenie potasu, takie jak amfoterycyna B (i.v.), glikokortykoidy oraz mineralokortykoidy (podawane ogólnoustrojowo), tetrakozaktyd, leki przeczyszczające pobudzające motorykę jelit: zwiększone ryzyko hipokaliemii (działanie addytywne). Monitorowanie stężenia potasu i jego wyrównanie w razie potrzeby; szczególna ostrożność jest wymagana podczas leczenia glikozydami nasercowymi. Należy stosować leki przeczyszczające niepobudzające motoryki jelit. Preparaty naparstnicy: Hipokaliemia i (lub) hipomagnezemia nasila toksyczne działanie glikozydów naparstnicy. Należy monitorować stężenie potasu i magnezu w osoczu oraz zapis EKG i ponownie rozważyć sposób leczenia, jeżeli jest to konieczne. Allopurinol: Jednoczesne leczenie indapamidem może zwiększyć częstość występowania reakcji nadwrażliwości na allopurynol. Skojarzenia wymagające ostrożności Leki moczopędne oszczędzające potas (amiloryd, spironolakton, triamteren): Chociaż racjonalne łączenie leków jest przydatne u niektórych pacjentów, nadal może wystąpić hipokaliemia lub hiperkaliemia (szczególnie u pacjentów z niewydolnością nerek lub cukrzycą). Należy monitorować stężenie potasu w osoczu i EKG, a w razie potrzeby zweryfikować leczenie. Metformina: kwasica mleczanowa spowodowana przez metforminę, powstała w wyniku czynnościowej niewydolności nerek mogącej wynikać z przyjmowania leków moczopędnych, a w szczególności diuretyków pętlowych. Nie należy stosować metforminy, kiedy stężenie kreatyniny w osoczu przekracza 15 mg/l (135 μmol/l) u mężczyzn oraz 12 mg/l (110 μmol/l) u kobiet. Środki kontrastujące zawierające jod: W przypadkach odwodnienia wywołanego lekami moczopędnymi istnieje zwiększone ryzyko ciężkiej niewydolności nerek, zwłaszcza po podaniu dużych dawek środków kontrastujących zawierających jod. Przed podaniem związków jodowanych należy nawodnić pacjenta. Wapń (sole): Ryzyko zwiększonego stężenia wapnia w wyniku zmniejszonego wydalania wapnia z moczem. Cyklosporyna, takrolimus: Ryzyko zwiększenia stężenia kreatyniny, bez zmiany stężenia krążącej cyklosporyny, nawet, jeśli brak zaburzeń wodno-elektrolitowych. Kortykosteroidy, tetrakozaktyd (podanie ogólne): osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego (zatrzymanie soli i wody spowodowane przez kortykosteroidy). Związane z rozuwastatyną Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na rozuwastatynę Inhibitory białek transportowych: Rozuwastatyna jest substratem dla niektórych białek transportowych, w tym dla transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1 oraz transportera BCRP. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i produktów leczniczych będących inhibitorami tych białek transportowych może spowodować zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i zwiększenie ryzyka miopatii (patrz punkty 4.2, 4.4 i Tabela 1 w punkcie 4.5). Cyklosporyna: Podczas leczenia skojarzonego rozuwastatyną i cyklosporyną, wartość AUC dla rozuwastatyny była około siedmiokrotnie większa niż obserwowana u zdrowych ochotników (patrz Tabela 1). Stosowanie rozuwastatyny u pacjentów otrzymujących cyklosporynę jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie nie wpływa na stężenie cyklosporyny w osoczu. Inhibitory proteazy: Jednoczesne stosowanie z inhibitorem proteazy może znacznie zwiększyć ekspozycję na rozuwastatynę (patrz Tabela 1), choć dokładny mechanizm tej interakcji nie jest znany. Przykładowo w badaniu farmakokinetyki u zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny i leku złożonego zawierającego dwa inhibitory proteazy (300 mg atazanawiru/100 mg rytonawiru) powodowało około trzykrotne zwiększenie wartości AUC i siedmiokrotne zwiększenie wartości Cmax rozuwastatyny w stanie stacjonarnym. Jednoczesne stosowanie z niektórymi skojarzeniami inhibitorów proteazy można brać pod uwagę po ostrożnym rozważeniu dostosowania dawki rozuwastatyny w oparciu o przewidywane zwiększenie ekspozycji na nią (patrz punkty 4.2, 4.4 i Tabela 1 w punkcie 4.5). Gemfibrozyl i inne leki zmniejszające stężenie lipidów: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu powodowało dwukrotne zwiększenie wartości Cmax i AUC rozuwastatyny (patrz punkt 4.4). Na podstawie danych ze swoistych badań interakcji nie oczekuje się istotnej farmakokinetycznej interakcji z fenofibratem, jednak może wystąpić interakcja farmakodynamiczna. Jednoczesne stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA oraz gemfibrozylu, fenofibratu, innych fibratów i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (1 g na dobę lub większych) zwiększa ryzyko miopatii, prawdopodobnie dlatego, że leki te mogą same powodować miopatię, nawet gdy są podawane w monoterapii. W przypadku jednoczesnego stosowania z fibratem przeciwskazane jest podawanie dawek 30 mg i 40 mg (patrz punkt 4.4). W takich przypadkach leczenie należy rozpocząć od dawki 5 mg. Ezetymib: U pacjentów z hipercholesterolemią jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny i 10 mg ezetymibu powodowało 1,2-krotne zwiększenie wartości AUC rozuwastatyny (Tabela 1). Nie można jednak wykluczyć interakcji farmakodynamicznej (w postaci działań niepożądanych) między produktem leczniczym Roxiper i ezetymibem (patrz punkt 4.4). Leki zobojętniające kwas solny w żołądku: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i zawiesiny zobojętniającej kwas solny zawierającej wodorotlenek glinu i magnezu, powodowało zmniejszenie o około 50% stężenia rozuwastatyny w osoczu. Działanie to było mniejsze, gdy lek zobojętniający był podawany 2 godziny po podaniu rozuwastatyny. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie było badane. Erytromycyna: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powodowało zmniejszenie o 20% wartości AUC i o 30% wartości Cmax rozuwastatyny. Przyczyną tej interakcji może być zwiększenie motoryki jelita przez erytromycynę. Enzymy cytochromu P450: Wyniki badań in vivo i in vitro wskazują, że rozuwastatyna nie hamuje i nie pobudza izoenzymów układu cytochromu P450. Ponadto rozuwastatyna jest słabym substratem dla tych izoenzymów. Z tego względu nie są spodziewane interakcje wynikające z wpływu na metabolizm zależny od układu enzymatycznego cytochromu P450. Nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji między rozuwastatyną a flukonazolem (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) i ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4). Tikagrelor: Tikagrelor może wpływać na nerkowe wydalanie rozuwastatyny, zwiększając ryzyko akumulacji rozuwastatyny. Chociaż właściwy mechanizm nie jest znany, w niektórych przypadkach, równoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, wzrostu aktywności CPK (kinaza fosfokreatynowa) i rabdomiolizy. Interakcje wymagające dostosowania dawki rozuwastatyny (patrz także Tabela 1): Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i innych produktów leczniczych, które zwiększają ekspozycję na rozuwastatynę, dawkę rozuwastatyny należy zmodyfikować. W przypadku, gdy oczekuje się około dwukrotnego lub wyższego zwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę , leczenie należy rozpocząć od dawki 5 mg. Maksymalną dawkę dobową rozuwastatyny należy dostosować tak, aby przewidywana ekspozycja na rozuwastatynę nie była większa niż uzyskiwana po podaniu rozuwastatyny w dawce dobowej 40 mg, bez powodujących interakcję produktów leczniczych, np. podanie 20 mg rozuwastatyny z gemfibrozylem (1,9-krotne zwiększenie ekspozycji) oraz 10 mg rozuwastatyny z połączeniem atazanawiru i rytonawiru (3,1-krotne zwiększenie ekspozycji). Jeśli zaobserwuje się, że produkt leczniczy zwiększa AUC rozuwastatyny mniej niż 2-krotnie, nie ma potrzeby zmniejszania dawki początkowej, należy jednak zachować ostrożność, podczas zwiększania dawki rozuwastatyny powyżej 20 mg. Tabela 1. Wpływ jednocześnie stosowanych leków na ekspozycję na rozuwastatynę (AUC; w kolejności malejącego stopnia zwiększenia ekspozycji) na podstawie danych z opublikowanych badań klinicznych Schemat dawkowania leku wchodzącego w interakcję Schemat dawkowania rozuwastatyny Zmiana AUC dla rozuwastatyny* 2-krotny lub większy niż 2-krotny wzrost AUC rozuwastatyny Sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir (400 mg - 100 mg - 100 mg) + Woksylaprewir (100 mg) raz na dobę przez 15 dni 10 mg, dawka pojedyncza 7,4-krotne Cyklosporyna 75 mg BID do 200 mg BID, przez 6 miesięcy 10 mg OD, przez 10 dni 7,1-krotne Darolutamid 600 mg BID, przez 5 dni 5 mg, dawka pojedyncza 5,2-krotne Regorafenib 160 mg, OD, przez 14 dni 5 mg, dawka pojedyncza 3,8-krotne Atazanawir 300 mg / rytonawir 100 mg OD, przez 8 dni 10 mg, dawka pojedyncza 3,1-krotne Roksadustat 200 mg co drugi dzień 10 mg, dawka pojedyncza 2,9-krotnie Welpataswir 100 mg OD 10 mg, dawka pojedyncza 2,7-krotne Ombitaswir 25 mg / parytaprewir 150 mg/ Rytonawir 100 mg OD/ dazabuwir 400 mg BID, przez 14 dni 5 mg, dawka pojedyncza 2,6-krotne Teryflunomid Brak danych 2,5-krotnie Grazoprewir 200 mg / elbaswir 50 mg OD, przez 11 dni 10 mg, dawka pojedyncza 2,3-krotne Glekaprewir 400 mg / pibrentaswir 120 mg OD, przez 7 dni 5 mg OD, przez 7 dni 2,2-krotne (↑) Lopinawir 400 mg / rytonawir 100 mg BID, przez 17 dni 20 mg OD, przez 7 dni 2,1-krotne Kapmatynib 400 mg BID 10 mg, dawka pojedyncza 2,1-krotne Klopidogrel 300 mg dawka nasycająca, następnie 75 mg po 24 godzinach 20 mg, dawka pojedyncza 2-krotne Fostamatinib 100 mg dwa razy na dobę 20 mg, dawka pojedyncza 2,0-krotne Tafamidis 61 mg BID w dniu 1 i 2, następnie OD w dniach od 3 do 9 10 mg, dawka pojedyncza 2,0-krotne Mniej niż 2-krotny wzrost AUC rozuwastatyny Schemat dawkowania leku wchodzącego w interakcje Schemat dawkowania rozuwastatyny Zmiana AUC dla rozuwastatyny* Febuksostat 120 mg OD 10 mg, dawka pojedyncza 1,9-krotnie Gemfibrozyl 600 mg BID, przez 7 dni 80 mg, dawka pojedyncza 1,9-krotne Eltrombopag 75 mg OD, przez 5 dni 10 mg, dawka pojedyncza 1,6-krotne Darunawir 600 mg / rytonawir 100 mg BID, przez 7 dni 10 mg OD, 7 dni 1,5-krotne Typranawir 500 mg / rytonawir 200 mg BID, przez 11 dni 10 mg, dawka pojedyncza 1,4-krotne Dronedaron 400 mg BID Niedostępny 1,4-krotne Itrakonazol 200 mg OD, przez 5 dni 10 mg, dawka pojedyncza 1,4-krotne ** Ezetymib 10 mg OD, przez 14 dni 10 mg, OD, przez 14 dni 1,2-krotne ** Zmniejszenie AUC rozuwastatyny Schemat dawkowania leku wchodzącego w interakcję Schemat dawkowania rozuwastatyny Zmiana AUC dla rozuwastatyny* Erytromycyna 500 mg QID, przez 7 dni 80 mg, dawka pojedyncza 20% Baicalin 50 mg TID, przez 14 dni 20 mg, dawka pojedyncza 47% *Dane podane jako krotność zmiany przedstawiają prostą proporcję między ekspozycją na rozuwastatynę podczas równoczesnego stosowania z innymi lekami a ekspozycją podczas podawania samej tylko rozuwastatyny. Dane podane jako zmiana względna wyrażona w % przedstawiają procentową zmianę względem ekspozycji podczas stosowania samej tylko rozuwastatyny. Zwiększenie zostało oznaczone symbolem “”, brak zmiany “”, a zmniejszenie – symbolem “”. **Przeprowadzono szereg badań interakcji dla różnych dawek rozuwastatyny, w tabeli ukazano najbardziej istotną proporcję AUC = pole pod krzywą; OD = raz/dobę; BID = dwa razy/dobę; TID = trzy razy/dobę; QID = cztery razy/dobę Następujące produkty lecznicze/skojarzenia produktów leczniczych nie miały klinicznie istotnego wpływu na współczynnik AUC rozuwastatyny podczas jednoczesnego podawania: Aleglitazar 0,3 mg przez 7 dni; Fenofibrat 67 mg trzy razy/dobę, przez 7 dni; Flukonazol 200 mg raz/dobę, przez 11 dni; Fosamprenawir 700 mg/rytonawir 100 mg dwa razy/dobę, przez 8 dni; Ketokonazol 200 mg dwa razy/dobę, przez 7 dni; Ryfampina 450 mg raz/dobę, przez 7 dni; Sylimaryna 140 mg trzy razy/dobę, przez 5 dni. Wpływ rozuwastatyny na jednocześnie stosowane produkty lecznicze Antagoniści witaminy K: Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, rozpoczęcie leczenia lub zwiększenie dawki rozuwastatyny u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np. warfaryną lub innym kumarynowym lekiem przeciwzakrzepowym) może powodować zwiększenie wartości INR (międzynarodowy wskaźnik normalizowany). Odstawienie lub zmniejszenie dawki rozuwastatyny może powodować zmniejszenie wartości INR. W takiej sytuacji należy odpowiednio kontrolować wartość tego wskaźnika. Doustne środki antykoncepcyjne i hormonalna terapia zastępcza (HTZ): Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powodowało zwiększenie wartości AUC dla etynyloestradiolu o 26%, a dla norgestrelu o 34%. Zwiększone stężenie w osoczu należy uwzględnić przy wyborze dawki doustnego środka antykoncepcyjnego. Brak dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i leków stosowanych jako HTZ, dlatego też nie można wykluczyć podobnego działania. Jednak takie skojarzone leczenie stosowano powszechnie u kobiet w badaniach klinicznych i było ono dobrze tolerowane. Inne leki Digoksyna: W oparciu o dane z badań dotyczących swoistych interakcji, nie oczekuje się występowania istotnych klinicznie interakcji z digoksyną. Kwas fusydowy: Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji rozuwastatyny z kwasem fusydowym. Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego przyjmowania kwasu fusydowego podawanego ogólnoustrojowo i statyn. Mechanizm tej interakcji nie jest jeszcze znany (interakcja farmakodynamiczna, farmakokinetyczna czy mieszana). Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym śmiertelne) u pacjentów przyjmujących takie skojarzenie. U pacjentów, u których podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie rozuwastatyną należy przerwać na czas przyjmowania kwasu fusydowego (patrz także punkt 4.4). Dzieci i młodzież Zakres interakcji u dzieci i młodzieży nie jest znany. #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Roxiper jest przeciwskazany w okresie ciąży i karmienia piersią. Ciąża Nie zaleca się stosowania inhibitorów ACE w trakcie pierwszego trymestru ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie inhibitorów ACE jest przeciwwskazane w trakcie drugiego i trzeciego trymestru ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4). Wyniki badań epidemiologicznych dotyczących ryzyka działania teratogennego po narażeniu na działanie inhibitorów ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są jednoznaczne, jednakże nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Z wyjątkiem sytuacji, w których leczenie inhibitorami ACE jest uznane za niezbędne, u pacjentek planujących ciążę należy zmienić leczenie na alternatywne z zastosowaniem produktów leczniczych o działaniu hipotensyjnym, o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży, leczenie inhibitorami ACE należy niezwłocznie przerwać i jeżeli to właściwe, należy rozpocząć leczenie innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi. Narażenie na inhibitor ACE podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży jest znanym czynnikiem uszkadzającym płód ludzki (zaburzenia czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia kości czaszki) oraz toksycznym dla noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemia) (patrz punkt 5.3). W przypadku narażenia na inhibitor ACE począwszy od drugiego trymestru ciąży, zalecane jest przeprowadzenie kontrolnego badania ultrasonograficznego czynności nerek i budowy czaszki. Niemowlęta, których matki przyjmowały inhibitory ACE, należy uważnie obserwować, czy nie występuje u nich niedociśnienie tętnicze (patrz punkty 4.3 i 4.4). Przewlekłe narażenie na leki tiazydowe podczas trzeciego trymestru ciąży może zmniejszyć objętość osocza u matki, jak również przepływ krwi w macicy i łożysku, co może być przyczyną niedokrwienia płodowo-łożyskowego i opóźnienia rozwoju płodu. Ponadto odnotowano rzadkie przypadki hipoglikemii i małopłytkowości u noworodków, których matki przyjmowały leki tiazydowe tuż przed porodem. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży. Ponieważ cholesterol i inne produkty jego biosyntezy mają zasadnicze znaczenie dla rozwoju płodu, potencjalne ryzyko wynikające z zahamowania reduktazy HMG-CoA przeważa nad korzyściami płynącymi z leczenia w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dostarczają ograniczoną ilość danych dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas stosowania tego produktu leczniczego, leczenie należy natychmiast przerwać. Karmienie piersią Produkt leczniczy Roxiper jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Ze względu na brak danych dotyczących stosowania peryndoprylu w czasie karmienia piersią, nie jest on zalecany do stosowania w tym okresie. Zaleca się wybór innych sposobów leczenia o lepiej ustalonym profilu bezpieczeństwa w czasie karmienia piersią, zwłaszcza przy karmieniu noworodków i wcześniaków. Brak wystarczających danych dotyczących przenikania indapamidu lub metabolitów do mleka kobiecego. Może wystąpić nadwrażliwość na pochodne sulfonamidów i hipokaliemia. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków lub niemowląt. Indapamid jest podobny do tiazydowych leków moczopędnych, których stosowanie podczas karmienia piersią powoduje zmniejszenie a nawet zahamowanie wydzielania mleka. Indapamid nie jest zalecany podczas karmienia piersią. Rozuwastatyna przenika do mleka samic szczura. Ograniczone dane pochodzące z opublikowanych doniesień wskazują, że rozuwastatyna jest obecna również w mleku kobiet karmiących. Z uwagi na mechanizm działania rozuwastatyny, istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt. Płodność Związane z peryndoprylem i indapamidem Badania toksycznego działania na rozrodczość nie wykazały wpływu na płodność samic i samców szczurów (patrz punkt 5.3). Nie należy spodziewać się wpływu na płodność u ludzi. Rozuwastatyna Brak znanego wpływu na płodność po zastosowaniu rozuwastatyny. #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Roxiper nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jednak u niektórych pacjentów mogą wystąpić osobnicze reakcje związane z niskim ciśnieniem tętniczym, zwłaszcza na początku leczenia lub przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi. Nie prowadzono badań dotyczących wpływu rozuwastatyny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak właściwości farmakodynamiczne rozuwastatyny wskazują na niewielkie prawdopodobieństwo takiego wpływu. Podczas leczenia mogą wystąpić zawroty głowy, co należy wziąć pod uwagę w przypadku prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. W takiej sytuacji zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może być zmniejszona. #### 4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane i obserwowane działania niepożądane to: - po podaniu peryndoprylu: zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, ból głowy, parestezje, zaburzenie smaku, zaburzenia widzenia, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, szum uszny, niedociśnienie tętnicze, kaszel, duszność, ból brzucha, zaparcie, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty, świąd, wysypka, skurcze mięśni i astenia. - po podaniu indapamidu: hipokaliemia, reakcje nadwrażliwości, głównie skórne, u osób z predyspozycją do reakcji alergicznych i astmatycznych oraz wysypki plamkowo- grudkowe. b. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Podczas badań klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu do obrotu były obserwowane następujące działania niepożądane, które pogrupowano według następującej częstości występowania: Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 to <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 to <1/100) Rzadko (≥1/10 000 to <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Nieznana (częstość nie może byc określona na podstawie dostęnych danych) Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Działania niepożądane Częstość występowania Peryndopryl Indapamid Rozuwastatyna Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie błony śluzowej nosa Bardzo rzadko - Zaburzenia krwi i układu chłonnego Eozynofilia Niezbyt często* - Agranulocytoza (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko Bardzo rzadko Niedokrwistość aplastyczna - Bardzo rzadko Pancytopenia Bardzo rzadko - Leukopenia Bardzo rzadko Bardzo rzadko Neutropenia (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko - Niedokrwistość hemolityczna Bardzo rzadko Bardzo rzadko Małopłytkowość (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko Bardzo rzadko Rzadko Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość (reakcje, głównie skórne, u pacjentów z predyspozycją do reakcji alergicznych i astmatycznych) - Często Rzadko Zaburzenia endokrynologiczne Cukrzyca1 - - Często Zespół niewłaściwego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH) Rzadko - - Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hipoglikemia (patrz punkty 4.4 i 4.5) Niezbyt często* - - Hiperkaliemia, przemijająca po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4) Niezbyt często* - - Hiponatremia (patrz punkt 4.4) Niezbyt często* Niezbyt często - Hiperkalcemia - Bardzo rzadko - Hipokaliemia (patrz punkt 4.4) - Często - Hipochloremia - Rzadko - Hipomagnezemia - Rzadko - Zaburzenia psychiczne Zmiany nastroju Niezbyt często - - Zaburzenie snu Niezbyt często - Nieznana Splątanie Bardzo rzadko - - Depresja Niezbyt często - Nieznana Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego Często - Często Ból głowy Często Rzadko Często Parestezje Często Rzadko - Zaburzenie smaku Często - - Senność Niezbyt często* - - Omdlenie Niezbyt często* Nieznana - Neuropatia obwodowa - - Nieznana Polineuropatia - - Bardzo rzadko Utrata pamięci - - Bardzo rzadko Udar, prawdopodobnie wtórny do znacznego niedociśnienia u pacjentów z grupy dużego ryzyka (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko - - Możliwe wystąpienie encefalopatii wątrobowej w przypadku niewydolności wątroby (patrz punkty #### 4.3 i 4.4) - Nieznana - Miastenia - - Nieznana Zaburzenia oka Zaburzenie widzenia Często Nieznana - Krótkowzroczność (patrz punkt 4.4) - Nieznana - Zamazane widzenie - Nieznana - Ostra jaskra zamkniętego kąta - Nieznana - Nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką - Nieznana - Miastenia oczna - - Nieznana Zaburzenia ucha i błędnika Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Często Rzadko - Szum uszny Często - - Zaburzenia serca Kołatanie serca Niezbyt często* - - Tachykardia Niezbyt często* - - Dławica piersiowa (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko - - Zaburzenia rytmu serca (w tym bradykardia, tachykardia komorowa i migotanie przedsionków) Bardzo rzadko Bardzo rzadko - Zawał mięśnia sercowego, prawdopodobnie wtórny do znacznego niedociśnienia u pacjentów z grupy dużego ryzyka (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko - - Częstoskurcz typu torsade de pointes (potencjalnie zakończony zgonem), patrz punkty 4.4 i 4.5 - Nieznana - Zaburzenia naczyniowe Niedociśnienie tętnicze (i objawy związane z niedociśnieniem), patrz punkt #### 4.4 Często Bardzo rzadko - Zapalenie naczyń krwionośnych Niezbyt często* - - Nagłe zaczerwienienie twarzy i szyi Rzadko - - Objaw Raynauda Nieznana - - Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Kaszel (patrz punkt 4.4) Często - Nieznana Duszność Często - Nieznana Skurcz oskrzeli Niezbyt często - - Eozynofilowe zapalenie płuc Bardzo rzadko - - Zaburzenia żołądka i jelit Ból brzucha Często - Często Zaparcie Często Rzadko Często Biegunka Często - Nieznana Niestrawność Często - - Nudności Często Rzadko Często Wymioty Często Niezbyt często - Suchość błony śluzowej jamy ustnej Niezbyt często Rzadko - Zapalenie trzustki Bardzo rzadko Bardzo rzadko Rzadko Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zapalenie wątroby (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko Nieznana Bardzo rzadko Zaburzenia czynności wątroby - Bardzo rzadko Żółtaczka - - Bardzo rzadko Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Świąd Często - Niezbyt często Wysypka Często - Niezbyt często Wysypka plamkowo- grudkowa - Często - Pokrzywka (patrz punkt 4.4) Niezbyt często Bardzo rzadko Niezbyt często Obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.4) Niezbyt często Bardzo rzadko - Plamica - Niezbyt często - Nadmierne pocenie Niezbyt często - - Reakcja nadwrażliwości na światło Niezbyt często* Nieznana - Pemfigoid Niezbyt często* - - Nasilenie łuszczycy Rzadko* - - Rumień wielopostaciowy Bardzo rzadko - - Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka - Bardzo rzadko - Zespół Stevensa-Johnsona - Bardzo rzadko Nieznana Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS) - - Nieznana Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Skurcze mięśni Często Nieznana - Możliwe nasilenie istniejącego wcześniej ostrego tocznia rumieniowatego uogólnionego - Nieznana - Ból stawów Niezbyt często* - Bardzo rzadko Ból mięśni Niezbyt często* - Często Miopatia (w tym zapalenie mięśni) - - Rzadko Rabdomioliza - Nieznana Rzadko Osłabienie mięśni Nieznana Zespół toczniopodobny - - Rzadko Zerwanie mięśni - - Rzadko Zaburzenia ścięgien, czasami zerwanie ścięgien - - Nieznana Immunozależna miopatia martwicza - - Nieznana Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niewydolność nerek Niezbyt często - - Ostra niewydolność nerek Rzadko Bardzo rzadko - Bezmocz lub skąpomocz Rzadko - - Krwiomocz Bardzo rzadko Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia erekcji Niezbyt często Niezbyt często - Ginekomastia - Bardzo rzadko Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Astenia Często - Często Ból w klatce piersiowej Niezbyt często* - - Złe samopoczucie Niezbyt często* - - Obrzęk obwodowy Niezbyt często* - Nieznana Gorączka Niezbyt często* - - Zmęczenie - Rzadko - Badania diagnostyczne Zwiększenie stężenia mocznika we krwi Niezbyt często* - - Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Niezbyt często* - - Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Rzadko - - Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Rzadko Nieznana Rzadko Zmniejszenie stężenia hemoglobiny i wartości hematokrytu (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko - - Zwiększenie stężenia glukozy we krwi - Nieznana Często Zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi - Nieznana - Wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie (patrz punkty 4.4 i 4.5) - Nieznana - Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Upadki Niezbyt często* - - * Częstość określona w badaniach klinicznych dla działań niepożądanych zgłoszonych w spontanicznych raportach. 1 Częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (glikemia na czczo ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie). Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, częstość działań niepożądanych zależy od dawki. Dodatkowe informacje związane z rozuwastatyną Opis wybranych działań niepożądanych Działanie na nerki: U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano białkomocz, głównie pochodzenia kanalikowego, wykrywany testem paskowym. Przesunięcie ilości białka w moczu od „brak” lub „ślad” do „++” lub więcej stwierdzano na pewnym etapie leczenia u mniej niż 1% pacjentów otrzymujących dawki 10 mg i 20 mg oraz u około 3% pacjentów leczonych dawką 40 mg. U pacjentów otrzymujących dawkę 20 mg zwiększenie ilości białka było mniejsze: od „brak” lub „ślad” do „+”. W większości przypadków białkomocz zmniejsza się lub samoistnie ustępuje podczas leczenia. Dane z badań klinicznych i doświadczeń po wprowadzeniu produktu do obrotu nie wykazały związku przyczynowego między białkomoczem a ostrą lub postępującą chorobą nerek. U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano krwiomocz, a badania kliniczne wykazały niewielką częstość występowania tego objawu. Działanie na mięśnie szkieletowe: U pacjentów leczonych rozuwastatyną we wszystkich dawkach, a w szczególności w dawkach większych niż 20 mg, opisywano wpływ na mięśnie szkieletowe, np. bóle mięśniowe, miopatię (w tym zapalenie mięśni) oraz rzadko rabdomiolizę z ostrą niewydolnością nerek lub bez niej. U pacjentów otrzymujących rozuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej. W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające. Jeśli aktywność kinazy kreatynowej zwiększy się do wartości >5 x GGN, leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.4). Działanie na wątrobę: Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, u niewielkiej liczby pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz. W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające. Podczas stosowania niektórych statyn zgłaszano następujące zdarzenia niepożądane: - zaburzenia czynności seksualnych, - w pojedynczych przypadkach - śródmiąższowa choroba płuc, szczególnie podczas długotrwałego leczenia (patrz punkt 4.4). Częstość zgłaszania rabdomiolizy, ciężkich zdarzeń nerkowych i ciężkich zdarzeń wątrobowych (głównie zwiększona aktywność aminotransferaz) jest większa po podaniu dawki 40 mg. Dzieci i młodzież W trwającym 52 tygodnie badaniu klinicznym zwiększenie aktywności >10 x GGN oraz objawy dotyczące mięśni po wysiłku lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowano częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych (patrz punkt 4.4). Poza tym profil bezpieczeństwa stosowania rozuwastatyny u dzieci i młodzieży oraz u dorosłych był podobny. Dodatkowe informacje związane z indapamidem Opis wybranych działań niepożądanych Podczas II i III fazy badań porównujących stosowanie indapamidu w dawce 1,5 mg i 2,5 mg, analiza stężenia potasu w osoczu wykazała wpływ indapamidu zależny od dawki: - indapamid w dawce 1,5 mg: stężenie potasu w osoczu <3,4 mmol/l obserwowano u 10% pacjentów i <3,2 mmol/l u 4% pacjentów po 4 do 6 tygodniach leczenia. Po 12 tygodniach leczenia średnie zmniejszenie stężenia potasu w osoczu wynosiło 0,23 mmol/l. - indapamid w dawce 2,5 mg: stężenie potasu w osoczu <3,4 mmol/l) obserwowano u 25% pacjentów i <3,2 mmol/l u 10% pacjentów po 4 do 6 tygodniach leczenia. Po 12 tygodniach leczenia średnie zmniejszenie stężenia potasu w osoczu wynosiło 0,41 mmol/l. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie Objawy Najbardziej prawdopodobnym działaniem niepożądanym w przypadku przedawkowania jest niedociśnienie, niekiedy przebiegające z nudnościami, wymiotami, kurczami mięśni, zawrotami głowy, sennością, splątaniem psychicznym, skąpomoczem, który może ulec progresji do bezmoczu (wskutek hipowolemii). Mogą pojawić się zaburzenia wodno-elektrolitowe (małe stężenie sodu i potasu). Postępowanie po przedawkowaniu Brak specjalnej terapii w przypadku przedawkowania. Pacjentów należy leczyć objawowo, stosując odpowiednie działania podtrzymujące. Pierwsze środki, jakie należy przedsięwziąć, to szybka eliminacja przyjętego leku poprzez płukanie żołądka i (lub) podanie węgla aktywowanego, a następnie przywrócenie równowagi wodno-elektrolitowej w specjalistycznym ośrodku medycznym aż do wyrównania zaburzeń. W razie wystąpienia nasilonego niedociśnienia pacjent powinien być ułożony w pozycji leżącej z głową poniżej poziomu ciała. W razie konieczności można podać dożylny wlew izotonicznego roztworu soli fizjologicznej lub zastosować inną dowolną metodę wypełniania łożyska naczyniowego. Należy kontrolować czynność wątroby oraz aktywność kinazy kreatynowej. Peryndoprylat, aktywna postać peryndoprylu, może być usunięty za pomocą dializy (patrz punkt 5.2). Nie wydaje się, aby hemodializa była skuteczna w przypadku rozuwastatyny. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki zmniejszające stężenie lipidów, połączenia leków zmniejszających stężenie lipidów, Kod ATC: C10BX13. Produkt leczniczy Roxiper jest lekiem złożonym zawierającym sól tert-butyloaminową peryndoprylu (inhibitor konwertazy angiotensyny), indapamid (chlorosulfamoilowy lek moczopędny) oraz rozuwastatynę - wybiórczy i kompetycyjny inhibitor reduktazy HMG-CoA. Jego właściwości farmakologiczne wynikają z właściwości każdej z substancji czynnych z osobna oraz z działania synergistycznego typu addytywnego skojarzenia peryndoprylu i indapamidu. Mechanizm działania Dotyczące peryndoprylu Peryndopryl jest inhibitorem enzymu konwertazy angiotensyny (inhibitor ACE), która przekształca angiotensynę I w angiotensynę II, odpowiedzialną za zwężanie naczyń; ponadto, enzym ten pobudza wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy oraz stymuluje rozpad bradykininy, substancji o działaniu naczyniorozszerzającym, do nieaktywnych heptapeptydów. Działanie to prowadzi do: - zmniejszenia wydzielania aldosteronu, - wzrostu aktywności reninowej osocza, ponieważ ustaje ujemne sprzężenie zwrotne wywoływane przez aldosteron, - zmniejszenia całkowitego oporu obwodowego przy przewlekłym leczeniu, przy czym działanie to jest najbardziej nasilone w łożysku naczyniowym mięśni i nerek i nie towarzyszy mu zatrzymanie sodu i wody ani odruchowa tachykardia. Działanie przeciwnadciśnieniowe peryndoprylu ma miejsce również u pacjentów z niskim lub prawidłowym stężeniem reniny. Peryndopryl działa za pośrednictwem swojego aktywnego metabolitu, peryndoprylatu. Pozostałe metabolity są nieaktywne. Peryndopryl zmniejsza obciążenie serca przez: - rozszerzanie naczyń żylnych prawdopodobnie wywołane zmianami metabolizmu prostaglandyn: zmniejszenie obciążenia wstępnego serca, - zmniejszenie całkowitego obwodowego oporu naczyniowego: zmniejszenie następczego obciążenia serca. Badania u pacjentów z niewydolnością krążenia wykazały, że peryndopryl: - obniża ciśnienie napełniania lewej i prawej komory serca, - zmniejsza całkowity obwodowy opór naczyniowy, - zwiększa pojemność minutową serca i poprawia wskaźnik sercowy (ang. cardiac index), - zwiększa przepływ krwi w mięśniach. Poprawie uległy również wyniki testu wysiłkowego. Dotyczące indapamidu Indapamid jest pochodną sulfonamidową zawierającą pierścień indolowy. Farmakologicznie związany jest z grupą tiazydowych leków moczopędnych. Indapamid hamuje resorpcję zwrotną sodu w części korowej nerek. Nasila wydalanie sodu i chlorków z moczem oraz, w mniejszym stopniu, wydalanie potasu i magnezu, zwiększając w ten sposób produkcję moczu i wywierając działanie przeciwnadciśnieniowe. Dotyczące rozuwastatyny Rozuwastatyna jest wybiórczym i kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, prekursora cholesterolu. Rozuwastatyna działa przede wszystkim w wątrobie, narządzie docelowym dla leków zmniejszających stężenie cholesterolu. Rozuwastatyna zwiększa ilość receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątroby, co ułatwia wychwytywanie i katabolizm LDL oraz hamuje wytwarzanie VLDL w wątrobie, prowadząc do zmniejszenia całkowitej ilości cząsteczek VLDL i LDL. Działanie farmakodynamiczne Dotyczące peryndoprylu i/lub indapamidu U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, niezależnie od ich wieku, peryndopryl i/lub indapamid wywiera zależne od dawki działanie zmniejszające skurczowe i rozkurczowe ciśnienie tętnicze, zarówno w pozycji stojącej, jak i leżącej. Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez 24 godziny. Obniżenie ciśnienia tętniczego uzyskuje się w czasie krótszym niż jeden miesiąc, nie obserwując zjawiska tachyfilaksji; odstawienie leczenia nie powoduje efektu z odbicia. W trakcie badań klinicznych jednoczesne podawanie peryndoprylu i indapamidu wywierało działanie przeciwnadciśnieniowe o synergistycznym charakterze w stosunku do działania poszczególnych składników osobno. Wieloośrodkowe, randomizowane, aktywnie kontrolowane badanie PICXEL z podwójnie ślepą próbą obejmowało ocenę echokardiograficzną wpływu skojarzenia peryndoprylu z indapamidem na przerost lewej komory (LVH, ang. left ventricular hypertrophy,) w porównaniu z monoterapią enalaprylem. W badaniu PICXEL pacjenci z nadciśnieniem tętniczym i LVH (zdefiniowanym jako wartość wskaźnika masy lewej komory (ang. left ventricular mass index, LVMI) >120 g/m2 u mężczyzn oraz >100 g/m2 u kobiet) byli losowo przydzielani do grupy przyjmującej peryndopryl 2 mg z indapamidem 0,625 mg lub do grupy przyjmującej enalapryl 10 mg raz na dobę przez okres jednego roku. Dawkę dobierano w zależności od kontroli ciśnienia tętniczego aż do 8 mg peryndoprylu i 2,5 mg indapamidu oraz 40 mg enalaprylu raz na dobę. Jedynie 34% pacjentów leczonych było do końca badania przy pomocy 2 mg peryndoprylu i 0,625 mg indapamidu (w porównaniu z 20% dla enalaprylu 10 mg). Po zakończeniu leczenia LVMI obniżył się znamiennie bardziej w grupie peryndoprylu z indapamidem (-10,1 g/m²) niż w grupie enalaprylu (-1,1 g/m²) w całej populacji poddanej randomizacji. Różnica pomiędzy grupami pod względem zmiany LVMI wynosiła -8,3 (95% CI (-11,5,-5,0), p < 0,0001). Peryndopryl 8 mg z indapamidem 2,5 mg na dobę wywierał silniejszy wpływ na LVMI. W zrandomizowanej populacji, szacowane średnie różnice w wartościach ciśnienia tętniczego pomiędzy grupami, wynosiły: -5,8 mmHg (95% CI (-7,9, -3,7), p<0,0001) dla ciśnienia skurczowego oraz -2,3 mmHg (95% CI (-3,6,-0,9), p = 0,0004) dla ciśnienia rozkurczowego, na korzyść grupy peryndoprylu z indapamidem. Dotyczące peryndoprylu Peryndopryl działa we wszystkich stopniach nadciśnienia tętniczego: łagodnym, umiarkowanym i ciężkim. Obniżenie ciśnienia rozkurczowego i skurczowego występuje zarówno w pozycji stojącej, jak i leżącej. Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe występuje między 4 i 6 godziną od przyjęcia pojedynczej dawki leku i utrzymuje się przez 24 godziny. Po 24 godzinach znaczna część (ok. 80%) konwertazy angiotensyny jest nadal zablokowana. U pacjentów odpowiadających na leczenie, normalizacja wartości ciśnienia tętniczego następuje w ciągu miesiąca i utrzymuje się bez zjawiska tachyfilaksji. Zaprzestanie leczenia nie wiąże się z wystąpieniem efektu z odbicia. Peryndopryl działa rozszerzająco na naczynia krwionośne i przywraca elastyczność głównych pni tętniczych, koryguje zaburzenia histomorfometryczne w tętnicach oporowych i redukuje przerost lewej komory serca. W razie potrzeby, dodanie tiazydowego leku moczopędnego zapewnia synergistyczne działanie addycyjne. Skojarzenie inhibitora konwertazy angiotensyny z tiazydowym lekiem moczopędnym zmniejsza ryzyko hipokaliemii w porównaniu z monoterapią lekiem moczopędnym. Dane badań klinicznych dotyczące podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) Dwa duże, randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowonaczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową. Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo. Dotyczące indapamidu Indapamid w monoterapii wywiera działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymujące się przez 24 godziny. Działanie to pojawia się po dawkach, przy których działanie moczopędne jest nieznaczne. Działanie przeciwnadciśnieniowe indapamidu jest proporcjonalne do poprawy podatności naczyń tętniczych oraz do zmniejszenia całkowitego i naczyniowego oporu obwodowego. Indapamid zmniejsza przerost lewej komory serca. Przy zwiększaniu dawki tiazydowego lub tiazydopodobnego leku moczopędnego działanie przeciwnadciśnieniowe osiąga plateau, natomiast działania niepożądane nasilają się. Jeśli leczenie nie jest skuteczne, nie należy zwiększać dawki. Ponadto dowiedziono, że w krótkiej, średniej i długotrwałej obserwacji pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, indapamid: - nie wywiera wpływu na metabolizm lipidów: triglicerydów, cholesterolu LDL oraz cholesterolu HDL, - nie wywiera wpływu na metabolizm węglowodanów, nawet u pacjentów z cukrzycą i nadciśnieniem tętniczym. Dotyczące rozuwastatyny Rozuwastatyna zmniejsza stężenie frakcji LDL-cholesterolu, cholesterolu całkowitego i triglicerydów oraz zwiększa stężenie frakcji HDL-cholesterolu. Rozuwastatyna powoduje zmniejszenie stężenia lipoproteiny ApoB, frakcji nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG i zwiększa stężenie lipoproteiny ApoA-I (patrz Tabela 3). Rozuwastatyna zmniejsza również stosunek LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I. Tabela 3. Reakcja na zastosowaną dawkę u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (typu IIa i IIb) (uśredniona zmiana w procentach w odniesieniu do wartości początkowych) Dawka N LDL-C Całkowity - C HDLC TG nonHDL-C ApoB ApoA-I Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0 Działanie lecznicze jest osiągane w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia, a 90% pełnej odpowiedzi występuje w ciągu 2 tygodni. Pełna odpowiedź na leczenie występuje zazwyczaj w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się po tym czasie. Rozuwastatyna jest skuteczna u pacjentów dorosłych z hipercholesterolemią występującą z lub bez hipertriglicerydemii, niezależnie od rasy, płci, wieku, występowania chorób dodatkowych, takich jak cukrzyca, rodzinna hipercholesterolemia. Dane z badań klinicznych fazy III zawierają dowody skuteczności rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, z 1998). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (<3 mmol/l). W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano od 20 mg do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wszystkie dawki wykazały korzystne działanie na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C 3 mmol/l (które jest celem terapii wg zaleceń EAS) osiągnęło trzydzieści trzy procent (33%) pacjentów. W otwartym badaniu z zastosowaniem wymuszonego zwiększania dawki oceniano reakcję 42 pacjentów z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią na leczenie rozuwastatyną w dawce od 20 mg do 40 mg. W ogólnej populacji stężenie LDL-C zmniejszyło się średnio o 22%. Z badań klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wynika, że podawanie rozuwastatyny jednocześnie z fenofibratem zwiększa skuteczność zmniejszania stężenia triglicerydów oraz, że stosowanie jednocześnie z niacyną zwiększa stężenie HDL-C (patrz punkt 4.4). W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (METEOR), randomizowano 984 pacjentów w wieku 45-70 lat oraz z małym ryzykiem choroby wieńcowej (określanym w skali ryzyka Framingham jako < 10% przez ponad 10 lat), ze średnim stężeniem LDL-C 4,0 mml/l (154,5 mg/dl), ale z subkliniczną miażdżycą tętnic (rozpoznawaną na podstawie grubości kompleksu intima-media tętnic szyjnych [ang. Carotid Intima Media Thickness – CIMT]) do grupy otrzymującej 40 mg rozuwastatyny raz na dobę lub placebo przez 2 lata. Rozuwastatyna istotnie spowalniała odsetek progresji maksymalnej CIMT w 12 punktach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% CI -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Zmiana w porównaniu ze stanem wyjściowym wynosiła -0,0014 mm/rok [-0,12 %/rok (nieistotna)] dla rozuwastatyny w porównaniu do progresji +0,0131 mm/rok [1,12%/rok (p<0,0001)] w przypadku placebo. Dotychczas nie wykazano bezpośredniej korelacji pomiędzy obniżeniem CIMT a zmniejszeniem ryzyka epizodów sercowo-naczyniowych. Populacja pacjentów uczestniczących w badaniu METEOR reprezentowała grupę niskiego ryzyka choroby wieńcowej serca i nie odzwierciedlała populacji docelowej dla rozuwastatyny 40 mg. Dawkę 40 mg należy przepisywać wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią z grupy wysokiego ryzyka epizodów sercowonaczyniowych (patrz punkt 4.2). W badaniu: Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER), wpływ rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeń sercowo-naczyniowych o charakterze miażdżycowym został oceniony u 17802 mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat). Uczestnicy badania byli losowo przypisani do grupy stosującej placebo (n=8901) i grupy stosującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901), a średni czas trwania badania wynosił 2 lata. Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p<0,001) w grupie stosującej rozuwastatynę w porównaniu z grupą placebo. Analiza post hoc w podgrupie pacjentów wysokiego ryzyka, u których wyjściowy wynik na skali ryzyka Framingham był większy niż 20% (1558 uczestników) wykazała znaczącą redukcję złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p = 0,028) podczas stosowania rozuwastatyny, w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka częstości zdarzeń wynosiło 8,8 na 1000 pacjento-lat. Całkowita śmiertelność pozostała bez zmian w tej grupie pacjentów wysokiego ryzyka (p = 0,193). Analiza post hoc w podgrupie wysokiego ryzyka (łącznie 9302 uczestników) z wyjściowym wynikiem na skali ryzyka SCORE ≥5% (po ekstrapolacji w celu włączenia uczestników w wieku powyżej 65 lat) stwierdzono znaczącą redukcję ryzyka w złożonym punkcie końcowym obejmującym zgon z przyczyn sercowo- -naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p = 0,0003) podczas stosowania rozuwastatyny, w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka częstości zdarzeń wynosiło 5,1 na 1000 pacjento-lat. Całkowita śmiertelność pozostała bez zmian w tej grupie pacjentów wysokiego ryzyka (p = 0,076). W badaniu JUPITER, 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placebo przerwało badanie ze względu na wystąpienie działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania terapii były: ból mięśni (0,3% w grupie stosującej rozuwastatynę, 0,2% w grupie stosującej placebo), ból brzucha (0,03% w grupie stosującej rozuwastatynę, 0,02% w grupie stosującej placebo) i wysypka (0,02% w grupie stosującej rozuwastatynę, 0,03% w grupie stosującej placebo). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi z częstością większą lub zbliżoną do tej obserwowanej w przypadku placebo były infekcje układu moczowego (8,7% w grupie stosującej rozuwastatynę, 8,6% w grupie placebo), zapalenia nosa i gardła (7,6% w przypadku rozuwastatyny, 7,2% w przypadku placebo), ból pleców (7,6% w grupie z rozuwastatyną, 6,9% w grupie z placebo) i ból mięśni (7,6% w przypadku rozuwastatyny, 6,6% w grupie placebo). Dzieci i młodzież Dane dotyczące stosowania produktu Roxiper u dzieci nie są dostępne. #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dotyczące peryndoprylu Wchłanianie i biodostępność Po podaniu doustnym wchłanianie peryndoprylu jest szybkie i maksymalne stężenie jest osiągane po upływie 1 godziny. Okres półtrwania peryndoprylu w osoczu wynosi 1 godzinę. Dystrybucja Objętość dystrybucji wynosi około 0,2 l/kg dla wolnego peryndoprylatu. Wiązanie peryndoprylatu z białkami osocza wynosi 20%, dotyczy przede wszystkim konwertazy angiotensyny i jest zależne od stężenia. Metabolizm Peryndopryl jest prolekiem. Dwadzieścia siedem procent podanej dawki peryndoprylu dostaje się do krążenia w postaci czynnego metabolitu, peryndoprylatu. Peryndopryl ulega przekształceniu nie tylko do czynnego metabolitu, peryndoprylatu, lecz także do pięciu innych, nieaktywnych metabolitów. Maksymalne stężenie peryndoprylatu w osoczu jest uzyskiwane w ciągu 3 do 4 godzin. Spożywanie pokarmów hamuje przekształcanie peryndoprylu do peryndoprylatu, a zatem i jego biodostępność; sól tert-butyloaminowa peryndoprylu powinna być podawana doustnie w pojedynczej dawce dobowej rano, przed posiłkiem. Eliminacja Peryndoprylat ulega eliminacji z moczem i końcowy okres półtrwania wolnej frakcji wynosi około 17 godzin, co prowadzi do stanu stacjonarnego w ciągu 4 dni Liniowość lub nieliniowość Wykazano liniową zależność pomiędzy dawką peryndoprylu a jego stężeniem w osoczu. Pacjenci w podeszłym wieku Eliminacja peryndoprylatu jest zmniejszona u osób w podeszłym wieku, jak również u pacjentów z niewydolnością serca lub nerek. Zaburzenia czynności nerek W zaburzeniach czynności nerek zaleca się ustalenie dawki w oparciu o stopień zaburzeń filtracji (klirens kreatyniny). Klirens dializacyjny peryndoprylatu wynosi 70 ml/min. Marskość wątroby Kinetyka peryndoprylu jest zmieniona u pacjentów z marskością wątroby: klirens wątrobowy cząsteczki macierzystej ulega zmniejszeniu o połowę. Jednakże, ilość powstającego peryndoprylatu nie zmienia się, dlatego nie jest wymagana zmiana dawkowania (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dotyczące indapamidu Wchłanianie Indapamid ulega szybkiemu i całkowitemu wchłanianiu z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga u ludzi po upływie około jednej godziny po podaniu doustnym. Dystrybucja Stopień wiązania z białkami osocza wynosi 79%. Eliminacja Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi od 14 do 24 godzin (średnio 18 godzin). Wielokrotne podawanie nie powoduje kumulacji leku. Eliminacja następuje przede wszystkim z moczem (70% dawki) oraz z kałem (22 %) w postaci nieaktywnych metabolitów. Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetyka nie ulega zmianie u pacjentów z niewydolnością nerek. Dotyczące rozuwastatyny Wchłanianie Po podaniu doustnym rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu po upływie około 5 godzin. Całkowita biodostępność wynosi około 20%. Dystrybucja Rozuwastatyna jest w znacznym stopniu wychwytywana przez wątrobę, która jest głównym miejscem syntezy cholesterolu i usuwania frakcji LDL cholesterolu. Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 l. Około 90% rozuwastatyny wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Metabolizm Rozuwastatyna jest metabolizowana w ograniczonym stopniu (około 10%). Badania metabolizmu in vitro z użyciem ludzkich hepatocytów wskazują, że rozuwastatyna jest słabym substratem dla enzymów układu cytochromu P450 biorących udział w metabolizmie. W metabolizmie rozuwastatyny bierze udział głównie izoenzym CYP2C9, a w mniejszym stopniu izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6. Głównymi wykrytymi metabolitami są pochodne N-demetylowe i laktonowe. Metabolit Ndemetylowy jest około 50% mniej aktywny niż rozuwastatyna, a metabolit w postaci laktonu jest uważany za nieaktywny klinicznie. Rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności krążącej reduktazy HGM-CoA. Eliminacja Około 90% dawki rozuwastatyny jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem (zarówno wchłonięta, jak i niewchłonięta substancja czynna), a pozostała część jest wydalana z moczem. Około 5% jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Okres półtrwania w osoczu w fazie eliminacji wynosi około 20 godzin. Okres ten nie zwiększa się po podaniu większych dawek. Średnia wartość geometryczna klirensu osoczowego wynosi około 50 l/h (współczynnik odchylenia 21,7%). Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, wychwyt wątrobowy rozuwastatyny odbywa się przy użyciu transportera błonowego OATP-C. Jest to ważny transporter w procesie eliminacji rozuwastatyny w wątrobie. Liniowość lub nieliniowość Ekspozycja ustrojowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się po wielokrotnym podaniu dawek dobowych. Wiek i płeć Nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu wieku i płci na właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny u dorosłych. Farmakokinetyka rozuwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną była podobna do farmakokinetyki u dorosłych ochotników (patrz poniżej punkt „Dzieci i młodzież”). Rasa Badania farmakokinetyki pokazują około dwukrotne zwiększenie średniej wartości AUC i Cmax u pacjentów pochodzących z Azji (Japończyków, Chińczyków, Filipińczyków, Wietnamczyków i Koreańczyków) w porównaniu z rasą kaukaską. U ras azjatyckich i hinduskich stwierdza się około 1,3-krotne zwiększenie mediany wartości AUC i Cmax. Badania farmakokinetyczne nie wykazały istotnych klinicznie różnic między populacją rasy kaukaskiej i czarnej. Zaburzenia czynności nerek W badaniach u osób z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu stwierdzono, że łagodna do umiarkowanej choroba nerek nie wpływa na stężenie rozuwastatyny lub N-demetylowego metabolitu w osoczu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stwierdzono trzykrotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i dziewięciokrotne zwiększenie stężenia metabolitu N-demetylowego w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. U pacjentów poddawanych hemodializie stężenie rozuwastatyny w stanie stacjonarnym było o około 50% większe niż u zdrowych ochotników. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu nie stwierdzono zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę, u pacjentów z 7 lub mniej punktami w skali Childa-Pugha. Jednak u dwóch pacjentów z 8 i 9 punktami w skali Childa-Pugha stwierdzono co najmniej dwukrotne zwiększenie ekspozycji ustrojowej w porównaniu z pacjentami o mniejszej liczbie punktów w skali Childa-Pugha. Brak doświadczeń u pacjentów z wynikiem powyżej 9 punktów w skali Childa-Pugha. Polimorfizm genetyczny W wychwytywaniu przez wątrobę inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rozuwastatyny, biorą udział białka transportowe OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 (OATP1B1) i (lub) ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę. Polimorfizm w genie kodującym SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421 AA wiąże się z większą ekspozycją na rozuwastatynę (AUC) niż u osób z genotypem SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Tak szczegółowe genotypowanie nie stanowi elementu praktyki klinicznej, ale u pacjentów z rozpoznanym polimorfizmem tego rodzaju zaleca się stosowanie rozuwastatyny w mniejszej dawce dobowej. Dzieci i młodzież Dwa badania farmakokinetyczne z zastosowaniem rozuwastatyny (podawanej w tabletkach) dzieciom i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 10 do 17 lat lub od 6 do 17 lat (łącznie 214 pacjentów) wykazały, że ekspozycja na działanie leku u dzieci i młodzieży jest porównywalna lub mniejsza niż z ekspozycja u pacjentów dorosłych. Ekspozycja na rozuwastatynę była przewidywalna w odniesieniu do dawki oraz czasu w okresie 2-letnim. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dotyczące peryndoprylu i indapamidu Peryndopryl z indapamidem wykazuje nieznacznie zwiększoną toksyczność w porównaniu do każdej z tych substancji. Objawy nerkowe u szczurów prawdopodobnie nie ulegają nasileniu. Jednakże, produkt złożony wywołuje toksyczne działania na przewód pokarmowy u psów, a toksyczny wpływ na matkę wydaje się być zwiększony u szczurów (w porównaniu z peryndoprylem). Powyższe działania niepożądane odnotowano jednak podczas stosowania dawek pozwalających zachować duży margines bezpieczeństwa, w stosunku do dawek terapeutycznych. Badania przedkliniczne wykonywane oddzielnie dla peryndoprylu i indapamidu nie potwierdziły działania genotoksycznego lub karcinogennego. Badania toksyczności reprodukcyjnej nie wykazały działania embriotoksycznego, teratogennego, a także wpływu na wystąpienie zaburzeń płodności. Dotyczące rozuwastatyny Dane przedkliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności i możliwego działania rakotwórczego, nie wykazują szczególnego zagrożenia dla ludzi. Nie przeprowadzono swoistych badań wpływu na hERG. Działaniami niepożądanymi, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, ale które występowały u zwierząt przy ekspozycji zbliżonej do uzyskiwanej w warunkach klinicznych, były: stwierdzane w badaniach toksyczności po wielokrotnym dawkowaniu zmiany histopatologiczne w wątrobie (prawdopodobnie wskutek działania farmakologicznego rozuwastatyny) u myszy i szczurów oraz w mniejszym stopniu wpływ na pęcherzyk żółciowy u psów, ale nie u małp. Ponadto toksyczne działanie większych dawek leku na jądra obserwowano u małp i psów. W badaniach na szczurach obserwowano toksyczny wpływ na reprodukcję, polegający na zmniejszeniu wielkości miotu, masy ciała i przeżycia nowo narodzonych szczurów, podczas stosowania dawek toksycznych dla matki, gdy ekspozycja ogólnoustrojowa była kilkakrotnie większa niż poziom terapeutyczny. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna (typ 200) Celuloza mikrokrystaliczna (typ 112) Krospowidon (typ A) Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka tabletki: − Roxiper, 10 mg + 4 mg + 1,25 mg, tabletki powlekane − Roxiper, 20 mg + 4 mg + 1,25 mg, tabletki powlekane − Roxiper, 20 mg + 8 mg + 2,5 mg, tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy Makrogol 3350 Tytanu dwutlenek (E 171) Talk Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek czarny (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) − Roxiper, 10 mg + 8 mg + 2,5 mg, tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy Makrogol 3350 Tytanu dwutlenek (E 171) Talk Żelaza tlenek czerwony (E 172) #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy #### 6.3 Okres ważności 3 lata #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii OPA/Aluminum/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. Opakowania: 10, 20, 30, 60, 90 lub 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Krka, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia ### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Roxiper, 10 mg + 4 mg + 1,25 mg, tabletki powlekane Pozwolenie nr 25063 Roxiper, 20 mg + 4 mg + 1,25 mg, tabletki powlekane Pozwolenie nr 25064 Roxiper, 10 mg + 8 mg + 2,5 mg, tabletki powlekane Pozwolenie nr 25065 Roxiper, 20 mg + 8 mg + 2,5 mg, tabletki powlekane Pozwolenie nr 25066 ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 10.01.2019 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 04.07.2024 ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 07.03.2025 --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.