# Tigecycline PHARMLINE > Tygecyklina · 50 mg · Proszek do sporządzania roztworu do infuzji ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Tigecycline PHARMLINE - **Nazwa powszechna:** Tigecyclinum - **Substancja czynna:** [Tygecyklina](https://apteka.online/odpowiedniki/tigecyclinum) - **Moc:** 50 mg - **Postać farmaceutyczna:** Proszek do sporządzania roztworu do infuzji - **Droga podania:** dożylna - **Kategoria dostępności:** Lz - **Kod ATC:** J01AA12 - **Liczba opakowań:** 2 - **Numer pozwolenia:** 29368 - **Podmiot odpowiedzialny:** Pharmline Company Sp. z o.o. - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwbakteryjne-do-stosowania-ogolnego/tigecycline-pharmline-prosz-inf-50-mg-pharmline - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwbakteryjne-do-stosowania-ogolnego/tigecycline-pharmline-prosz-inf-50-mg-pharmline.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/50942/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/50942/characteristic ## Dostępne opakowania (2) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 1 fiol. 50 mg proszku | 5944728010802 | Lz | — | Niedostępny (1/5) | — | | 10 fiol. 50 mg proszku | 5944728010772 | Lz | — | Brak danych | — | ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek Tigecycline Pharmline i w jakim celu się go stosuje? Lek Tigecycline Pharmline jest antybiotykiem z grupy glicylocyklin, który działa poprzez hamowanie namnażania się bakterii wywołujących zakażenia. Lek Tigecycline Pharmline został przepisany przez lekarza pacjentowi dorosłemu lub dziecku w wieku powyżej 8 lat w celu leczenia jednego z następujących rodzajów ciężkich zakażeń: • Powikłane zakażenie skóry i tkanek miękkich (tkanka pod skórą), z wyjątkiem zakażeń stopy cukrzycowej. • Powikłane zakażenie w obrębie jamy brzusznej. Lek Tigecycline Pharmline jest stosowany wyłącznie wówczas jeżeli lekarz uważa, że inne antybiotyki nie są odpowiednie. ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku leku Tigecycline Pharmline Kiedy nie stosować leku Tigecycline Pharmline • Jeśli pacjent ma uczulenie na tygecyklinę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). Pacjenci, u których rozpoznano uczulenie na antybiotyki z grupy tetracyklin (np. minocyklina, doksycyklina, itp.), mogą być również uczuleni na tygecyklinę. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Tigecycline Pharmline należy omówić to z lekarzem lub pielęgniarką • Jeżeli rany u pacjenta goją się źle lub wolno. • Jeżeli przed rozpoczęciem stosowania leku Tigecycline Pharmline u pacjenta występowała biegunka. W przypadku pojawienia się biegunki w trakcie leczenia lub po nim, należy niezwłocznie poinformować o tym lekarza. Nie należy przyjmować leków przeciwbiegunkowych bez uprzedniej konsultacji z lekarzem. • Jeżeli u pacjenta kiedykolwiek wystąpiły jakiekolwiek działania niepożądane związane ze stosowaniem antybiotyków z grupy tetracyklin (np. nadwrażliwość na światło słoneczne, przebarwienia zębów w fazie ich rozwoju, zapalenie trzustki i zmiana niektórych wyników badań laboratoryjnych wykonywanych w celu oceny krwi). • Jeśli u pacjenta aktualnie występują lub występowały w przeszłości choroby wątroby. W zależności od stanu wątroby lekarz może zmniejszyć dawkę, aby uniknąć możliwych działań niepożądanych. • Jeżeli u pacjenta występuje blokada przewodów żółciowych (cholestaza). • Jeśli u pacjenta występują zaburzenia krzepnięcia krwi lub jest on leczony lekami przeciwzakrzepowymi, ponieważ lek ten może zaburzać proces krzepnięcia krwi. Podczas leczenia lekiem Tigecycline Pharmline: • Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem w przypadku pojawienia się objawów rekacji uczuleniowych. • Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeżeli u pacjenta wystąpi silny ból brzucha, nudności i wymioty. Mogą to być objawy ostrego zapalenia trzustki (stan zapalny trzustki może prowadzić do wystąpienia silnego bólu brzucha, nudności i wymiotów). • W przypadku określonych ciężkich zakażeń lekarz może rozważyć podawanie leku Tigecycline Pharmline wraz z innymi antybiotykami. • Lekarz będzie uważnie monitorował pacjenta pod kątem rozwoju innych zakażeń bakteryjnych. Jeżeli wystąpi inne zakażenie bakteryjne, lekarz może zalecić inny antybiotyk, specyficzny dla tego rodzaju zakażenia. • Chociaż antybiotyki, w tym lek Tigecycline Pharmline zwalczają niektóre rodzaje bakterii, to inne rodzaje bakterii i grzybów mogą kontynuować swój wzrost. Takie zjawisko określa się mianem nadkażenia. Lekarz będzie uważnie obserwował stan pacjenta pod kątem możliwych zakażeń i leczył je w razie konieczności. Dzieci Nie należy stosować leku Tigecycline Pharmline u dzieci w wieku poniżej 8 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w tej grupie wiekowej oraz ponieważ może ona powodować trwałe uszkodzenie zębów, takie jak odbarwienia zębów w fazie ich rozwoju. Lek Tigecycline Pharmline a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować. Lek Tigecycline Pharmline może powodować zwiększenie wartości niektórych parametrów, oznaczanych w celu oceny krzepliwości krwi. Ważne, by pacjent poinformował lekarza, jeżeli przyjmuje leki zapobiegające nadmiernemu krzepnięciu krwi (leki przeciwzakrzepowe). W takim przypadku lekarz będzie uważnie obserwował stan zdrowia pacjenta. Lek Tigecycline Pharmline może zakłócać działanie tabletek („pigułek”) antykoncepcyjnych. Pacjentka powinna omówić z lekarzem konieczność stosowania dodatkowej metody zapobiegania ciąży, podczas stosowania leku Tigecycline Pharmline. Lek Tigecycline Pharmline może nasilać działanie leków stosowanych w celu osłabienia układu odpornościowego (takich jak takrolimus lub cyklosporyna). Ważne jest, aby pacjent powiedział lekarzowi o przyjmowaniu tych leków, aby można było ściśle monitorować stan pacjenta. Ciąża i karmienie piersią Lek Tigecycline Pharmline może powodować uszkodzenie płodu. Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem leku Tigecycline Pharmline. Nie wiadomo czy lek Tigecycline Pharmline przenika do mleka ludzkiego. Przed rozpoczęciem karmienia piersią należy skonsultować się z lekarzem. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lek Tigecycline Pharmline może powodować działania niepożądane, takie jak zawroty głowy. Mogą one pogorszyć zdolność do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. ### 3. Jak stosować lek Tigecycline Pharmline? Lek Tigecycline Pharmline jest podawany przez lekarza lub pielęgniarkę. Początkowa zalecana dawka u dorosłych wynosi 100 mg, a następnie podaje się 50 mg co 12 godzin. Ta dawka podawana jest dożylnie (bezpośrednio do krwiobiegu) przez okres 30 do 60 minut. Zalecana dawka u dzieci w wieku od 8 do <12 lat to 1,2 mg/kg mc., podawana dożylnie co 12 godzin do maksymalnej dawki 50 mg co 12 godzin. Zalecana dawka u młodzieży w wieku od 12 do <18 lat to 50 mg co 12 godzin. Leczenie trwa przeważnie od 5 do 14 dni. Lekarz zdecyduje, jak długo pacjent powinien być leczony. Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Tigecycline Pharmline Jeżeli pacjent obawia się, że otrzymał zbyt dużą dawkę leku Tigecycline Pharmline, powinien niezwłocznie powiedzieć o tym lekarzowi lub pielęgniarce. Pominięcie dawki leku Tigecycline Pharmline Jeżeli pacjent obawia się, że pominięto dawkę leku Tigecycline Pharmline, powinien natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi lub pielęgniarce. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Podczas stosowania większości antybiotyków, w tym leku Tigecycline Pharmline, może wystąpić rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego. Stan ten objawia się ciężką, utrzymującą się lub krwawą biegunką oraz bólem brzucha lub gorączką, co może być oznaką ciężkiego zapalenia jelit, które może wystąpić po leczeniu lub w jego trakcie. Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób): • Nudności, wymioty, biegunka. Częste działania niepożądane (mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 10 osób): • Ropień (gromadzenie się ropy), zakażenia • Wyniki badań laboratoryjnych wskazujące na zmniejszenie krzepliwości krwi • Zawroty głowy • Podrażnienie żyły po wstrzyknięciu, w tym ból, stan zapalny, obrzęk oraz zakrzepy krwi • Ból brzucha, niestrawność (ból żołądka i niestrawność), jadłowstręt (utrata apetytu) • Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemia (nadmierna ilość barwnika żółci we krwi) • Świąd (swędzenie), wysypka • Słabe lub powolne gojenie się ran • Ból głowy • Zwiększenie aktywności amylazy, która jest enzymem znajdującym się w gruczołach ślinowych i trzustce, zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi • Zapalenie płuc • Małe stężenie cukru we krwi • Posocznica (ciężkie zakażenie występujące w organizmie i krwiobiegu)/wstrząs septyczny (ciężki stan będący skutkiem posocznicy, mogący prowadzić do zaburzenia funkcjonowania wielu narządów i zgonu) • Reakcja w miejscu wstrzyknięcia (ból, zaczerwienienie, stan zapalny) • Małe stężenie białek we krwi. Niezbyt częste działania niepożądane (mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 100 osób): • Ostre zapalenie trzustki (stan zapalny trzustki, mogący powodować silny ból brzucha, nudności i wymioty) • Żółtaczka (żółte zabarwienie skóry), zapalenie wątroby • Mała liczba płytek krwi (co może prowadzić do zwiększonej skłonności do krwawień oraz powstawania siniaków/krwiaków) Rzadkie działania niepożądane (mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 1 000 osób): • Małe stężenie fibrynogenu we krwi (białka biorącego udział w krzepnięciu krwi) Działania niepożądane o nieznanej częstości (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): • Reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne (mogące mieć przebieg od łagodnego do ciężkiego, w tym nagła, uogólniona reakcja uczuleniowa, mogąca prowadzić do wstrząsu zagrażającego życiu [np. trudności w oddychaniu, spadek ciśnienia tętniczego krwi, szybkie tętno]) • Niewydolność wątroby; • Wysypka skórna, która może prowadzić do tworzenia się rozległych pęcherzy oraz łuszczenia się skóry (zespół Stevensa-Johnsona). Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać lek Tigecycline Pharmline? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Przechowywać w temperaturze poniżej 25˚C. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na fiolce po EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Przechowywanie po przygotowaniu Po sporządzeniu roztworu z proszku i rozcieńczeniu go do postaci gotowej do użycia, należy natychmiast podać lek pacjentowi. Po rozpuszczeniu roztwór leku Tigecycline Pharmline powinien być klarowny i mieć barwę żółtą do pomarańczowej; w przeciwnym wypadku należy go wyrzucić. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Tigecycline Pharmline - Substancją czynną leku jest tygecyklina. Każda fiolka zawiera 50 mg tygecykliny. - Pozostałe składniki to: laktoza jednowodna i stężony kwas solny (do ustalenia pH) Jak wygląda lek Tigecycline Pharmline i co zawiera opakowanie Lek Tigecycline Pharmline jest dostarczany jako proszek do sporządzania roztworu do infuzji w fiolce i przed rozcieńczeniem ma postać pomarańczowego proszku. Lek Tigecycline Pharmline może być pakowany w następujący sposób: - jedna fiolka jest pakowana w pudełko kartonowe wraz z ulotką, lub - dziesięć fiolek (dwie osłonki z folii PVC/PET/PE zawierające po 5 fiolek) pakowane są w pudełko kartonowe wraz z ulotką. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Proszek należy wymieszać w fiolce z niewielką ilością roztworu. Fiolkę należy delikatnie obracać, aż do rozpuszczenia leku. Następnie, roztwór należy natychmiast pobrać z fiolki i dodać do worka do infuzji dożylnych o pojemności 100 mL lub innego odpowiedniego pojemnika do infuzji w szpitalu. Podmiot odpowiedzialny Pharmline Company Sp. z o.o. ul. Juliana Ursyna Niemcewicza 17/11 02-306 Warszawa Polska tel: +48 780 008 085 e-mail: office@pharmline.pl Wytwórca S.C. Rompharm Company S.R.L. Eroilor 1A 075100 Otopeni, Ilfov Rumunia Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami: Bułgarnia: Тигециклин Ромфарм 50 mg прах за инфузионен разтвор Węgry: Tigeciklin Rompharm 50 mg por oldatos infúzióhoz Rumunia: Tigeciclină Rompharm 50 mg pulbere pentru soluție perfuzabilă Polska: Tigecycline PHARMLINE -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego: Instrukcja dotycząca przygotowania leku do stosowania (patrz także punkt 3. Jak stosować lek Tigecycline Pharmline) Aby uzyskać roztwór tygecykliny o stężeniu 10 mg/mL, proszek należy rozpuścić w 5,3 mL 0,9% (9 mg/mL) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań, 5% (50 mg/mL) roztworu glukozy do wstrzykiwań lub płynu Ringera z mleczanami do wstrzykiwań. Fiolkę należy delikatnie obracać, aż do rozpuszczenia się substancji czynnej. Następnie należy bezzwłocznie pobrać z fiolki 5 mL zrekonstytuowanego roztworu i dodać do 100 mL worka do infuzji dożylnych lub innego stosownego pojemnika infuzyjnego (np. szklanej butelki). W celu sporządzenia dawki 100 mg należy zrekonstytuować roztwory w dwóch fiolkach i dodać je do 100 mL worka do infuzji dożylnych lub innego stosownego pojemnika infuzyjnego (np. szklanej butelki). Uwaga: w fiolce znajduje się 6% nadmiar substancji. Zatem 5 mL zrekonstytuowanego roztworu odpowiada 50 mg substancji czynnej. Roztwór po rekonstytucji powinien mieć barwę żółtą do pomarańczowej; w przeciwnym wypadku roztwór należy go usunąć. Przed zastosowaniem produktów przeznaczonych do podawania pozajelitowego należy sprawdzić, czy nie zawierają widocznych cząstek stałych oraz czy nie doszło do zmiany barwy roztworu (np. na zieloną lub czarną). Należy stosować wyłącznie roztwory klarowne i praktycznie wolne od cząstek stałych. Tygecyklinę należy podawać dożylnie przez odrębny przewód do infuzji bądź przez łącznik typu Y. Jeżeli przez ten sam przewód do infuzji dożylnych podaje się kolejno kilka substancji czynnych, przed rozpoczęciem infuzji tygecykliny i po jej zakończeniu należy przepłukać przewód 0,9% (9 mg/mL) roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań lub 5% (50 mg/mL) roztworem glukozy do wstrzykiwań. Wstrzyknięcie należy wykonać przy użyciu roztworu do infuzji zgodnego z tigecykliną i innymi produktami leczniczymi podawanymi za pośrednictwem tej wspólnej linii. Zgodne farmaceutycznie roztwory do podawania dożylnego to: 0,9% (9 mg/mL) roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań, 5% (50 mg/mL) roztwór glukozy do wstrzykiwań i płyn Ringera z mleczanami do wstrzykiwań. Wykazano zgodność roztworu tygecykliny podawanego przez łącznik typu Y po rozcieńczeniu w 9 mg/mL (0,9%) roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań, z następującymi produktami leczniczymi lub rozpuszczalnikami: amikacyna, dobutamina, chlorowodorek dopaminy, gentamycyna, haloperydol, płyn Ringera z mleczanami, chlorowodorek lidokainy, metoklopramid, morfina noradrenalina, piperacylina z tazobaktamem (postać zawierająca EDTA), potasu chlorek, propofol, chlorowodorek ranitydyny, teofilina i tobramycyna. Nie należy mieszać leku Tigecycline Pharmline z innymi produktami leczniczymi, dla których nie są dostępne dane dotyczące zgodności. Roztwór tygecykliny należy wykorzystać bezpośrednio po przygotowaniu i rozcieńczeniu w worku do infuzji dożylnych lub innym odpowiednim pojemniku na płyn infuzyjny (np. w szklanej butelce). Roztwór po rekonstytucji ma pH 4,5-5,5. Wyłącznie do jednorazowego użycia, niewykorzystany roztwór należy usunąć. ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tigecycline PHARMLINE, 50 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 50 mg tygecykliny. Po rekonstytucji, 1 mL roztworu zawiera 10 mg tygecykliny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji (proszek do sporządzania roztworu do infuzji). Proszek barwy pomarańczowej. Roztwór po rekonstytucji jest klarowny, żółto-pomarańczowy, o pH w zakresie 4,5-5,5. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Tigecycline PHARMLINE jest wskazany do stosowania u dorosłych i dzieci w wieku od ośmiu lat, w leczeniu następujących zakażeń (patrz punkty 4.4 oraz 5.1): − powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich (cSSTI, ang. complicated skin and soft tissue infections), z wyjątkiem zakażeń stopy cukrzycowej (patrz punkt 4.4); − powikłane zakażenia wewnątrzbrzuszne (cIAI, ang. complicated intra-abdominal infections). Produkt leczniczy Tigecycline PHARMLINE należy stosować jedynie wtedy, gdy zastosowanie alternatywnych antybiotyków nie jest właściwe (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1). Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące prawidłowego stosowania przeciwbakteryjnych. produktów leczniczych. #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka dla dorosłych to 100 mg jako dawka początkowa, a następnie 50 mg co 12 godzin przez 5 do 14 dni. Czas trwania terapii ustala się w zależności od nasilenia objawów, lokalizacji zakażenia i odpowiedzi klinicznej pacjenta na leczenie . Dzieci i młodzież (w wieku od 8 do 17 lat) Tygecyklina, w leczeniu pacjentów w wieku 8 lat i starszych, może być stosowana wyłącznie po konsultacji z lekarzem posiadającym odpowiednie doświadczenie w leczeniu chorób zakaźnych. Dzieci w wieku od 8 do <12 lat: 1,2 mg/kg mc. tygecykliny podawanej dożylnie co 12 godzin do maksymalnej dawki 50 mg co 12 godzin przez okres od 5 do 14 dni. Młodzież w wieku od 12 do <18 lat: 50 mg tygecykliny co 12 godzin przez okres od 5 do 14 dni. Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (stopień A i B w skali Childa-Pugha) nie ma konieczności modyfikacji dawkowania. U pacjentów (w tym dzieci i młodzieży) z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha) należy zmniejszyć dawkę tygecykliny o 50%. U dorosłych, po podaniu dawki nasycającej 100 mg, należy zmniejszyć dawkę do 25 mg podawaną co 12 godzin. Podczas leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha) należy zachować ostrożność i kontrolować odpowiedź na leczenie (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ani u pacjentów poddawanych hemodializie (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tygecykliny u dzieci w wieku poniżej 8 lat. Dane nie są dostępne. Tygecykliny nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 8 lat ze względu na ryzyko przebarwienia zębów (patrz punkty 4.4 i 5.1). Sposób podawania Tygecyklina jest przeznaczona wyłącznie do podawania w infuzji dożylnej trwającej od 30 do 60 minut (patrz punkty 4.4 i 6.6). U dzieci i młodzieży zalecany czas podawania tygecykliny w infuzji wynosi 60 minut (patrz punkt 4.4). Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt #### 6.6. 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci, u których rozpoznano nadwrażliwość na antybiotyki z grupy tetracyklin, mogą być również uczuleni na tygecyklinę. #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z powikłanymi zakażeniami skóry i tkanek miękkich (cSSTI), powikłanymi zakażeniami wewnątrzbrzusznymi (cIAI, ang. complicated intra-abdominal infection), zakażeniami stopy cukrzycowej, szpitalnym zapaleniem płuc oraz w badaniach nad opornymi patogenami, stwierdzono większą liczbę zgonów wśród pacjentów leczonych tygecykliną w porównaniu z grupą kontrolną, leczoną lekiem porównawczym. Przyczyny tych wyników pozostają niejasne, nie można jednak wykluczyć słabszej skuteczności i mniejszego bezpieczeństwa stosowania tygecykliny, niż badanych leków porównawczych. Nadkażenie U uczestniczących w badaniach klinicznych pacjentów z powikłanymi zakażeniami wewnątrzbrzusznymi (cIAI), zaburzone gojenie się rany chirurgicznej związane było z nadkażeniem. Pacjentów, u których występuje zaburzone gojenie, należy kontrolować pod kątem wykrycia nadkażenia (patrz punkt 4.8). Pacjenci, u których rozwinęły się nadkażenia, szczególnie szpitalne zapalenie płuc, wydają się osiągać z gorsze wyniki leczenia. Należy ściśle kontrolować, czy u pacjenta nie występuje nadkażenie. Jeśli po rozpoczęciu leczenia produktem Tigecycline PHARMLINE okaże się, że u pacjenta występuje ognisko zakażenia inne niż powikłane zakażenie skóry i tkanek miękkich (cSSTI) czy powikłane zakażenie wewnątrzbrzuszne (cIAI), należy rozważyć wdrożenie alternatywnej terapii przeciwbakteryjnej, o udowodnionej skuteczności w leczeniu danego rodzaju zakażenia/zakażeń. Anafilaksja Po zastosowaniu tygecykliny zgłaszano wystąpienie mogących zagrażać życiu reakcji anafilaktycznych lub anafilaktoidanych (patrz punkty 4.3 i 4.8). Niewydolność wątroby U pacjentów otrzymujących tygecyklinę notowano przypadki uszkodzenia wątroby, przeważnie spowodowane zastojem żółci, w tym przypadki niewydolności wątroby prowadzące do zgonu. Chociaż niewydolność wątroby u niektórych pacjentów leczonych tygecykliną może być następstwem choroby podstawowej lub równolegle stosowanymi innymi produktami leczniczymi, należy wziąć pod uwagę możliwy wpływ tygecykliny (patrz punkt 4.8). Antybiotyki z grupy tetracyklin Antybiotyki z grupy glicylocyklin mają podobną budowę chemiczną do antybiotyków z grupy tetracyklin. Działania niepożądane tygecykliny oraz antybiotyków z grupy tetracyklin mogą być podobne i obejmować nadwrażliwość na światło, guz rzekomy mózgu, zapalenie trzustki oraz działanie antyanaboliczne, które prowadzi do zwiększenia stężenia azotu mocznikowego we krwi (BUN, ang. blood urea nitrogen), azotemii, kwasicy oraz hiperfosfatemii (patrz punkt 4.8). Zapalenie trzustki W związku z leczeniem tygecykliną występowało (częstość: niezbyt często) ostre zapalenie trzustki, niekiedy ciężkie (patrz punkt 4.8). U pacjentów przyjmujących tygecyklinę, u których wystąpiły przedmiotowe lub podmiotowe objawy lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, wskazujących na ostre zapalenie trzustki, należy rozważyć rozpoznanie ostrego zapalenia trzustki. Większość z zaobserwowanych przypadków wystąpiła po przynajmniej jednym tygodniu leczenia. Notowane przypadki dotyczyły pacjentów bez znanych czynników ryzyka zapalenia trzustki. Stan pacjentów zazwyczaj poprawiał się po przerwaniu leczenia tygecykliną. Należy rozważyć przerwanie leczenia tygecykliną, jeśli podejrzewa się zapalenie trzustki. Koagulopatia Tygecyklina może wydłużać zarówno czas protrombinowy (PT, ang. prothrombin time), jak i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT, ang. activated partial thromboplastin time). Ponadto u pacjentów, u których stosowano tygecyklinę, zgłaszano przypadki hipofibrynogenemii. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia tygecykliną i regularnie podczas jego trwania u pacjentów należy monitorować parametry krzepliwości krwi, takie jak PT, lub inne parametry pozwalające określić krzepliwość krwi, w tym stężenie fibrynogenu. Zachowanie szczególnej ostrożności zaleca się u pacjentów w ciężkim stanie oraz u pacjentów stosujących leki przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.5). Choroby podstawowe Doświadczenie dotyczące stosowania tygecykliny w leczenia zakażeń u pacjentów z występującymi jednocześnie ciężkimi chorobami podstawowymi jest ograniczone. W badaniach klinicznych dotyczących cSSTI, do najczęstszych rodzajów zakażeń u pacjentów leczonych tygecykliną należało zapalenie tkanki łącznej (58,6%) i duże ropnie (24,9%). Do badań nie zakwalifikowano pacjentów z występującymi jednocześnie ciężkimi chorobami podstawowymi, jak choroby powodujące osłabienie odporności, pacjentów z zakażonymi owrzodzeniami odleżynowymi lub pacjentów z zakażeniami wymagającymi leczenia dłużej niż 14 dni (np. z martwiczym zapaleniem powięzi). Do badań zakwalifikowano jedynie ograniczoną liczbę pacjentów z dodatkowymi czynnikami obciążającymi, jak cukrzyca (25,8%), choroba naczyń obwodowych (10,4%), nadużywanie dożylnych substancji psychoaktywnych (4,0%) oraz zakażenie HIV (1,2%). Doświadczenia dotyczące leczenia pacjentów ze współistniejącą bakteriemią (3,4%) są również ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas leczenia tych grup pacjentów. Wyniki dużego badania u pacjentów z zakażeniem stopy cukrzycowej wykazały, że tygecyklina była mniej skuteczna niż lek porównawczy i dlatego nie jest wskazana do stosowania u tych pacjentów (patrz punkt 4.1). W badaniach klinicznych dotyczących cIAI, do najczęstszych rodzajów zakażeń u pacjentów leczonych tygecykliną należało powikłane zapalenie wyrostka robaczkowego (50,3%) - rzadziej zgłaszano powikłane zapalenie pęcherzyka żółciowego (9,6%), perforację jelita (9,6%), ropień wewnątrzbrzuszny (8,7%), perforację wrzodu żołądka lub dwunastnicy (8,3%), zapalenie otrzewnej (6,2%) i powikłane zapalenie uchyłków (6,0%). 77,8% spośród tych pacjentów wymagało interwencji chirurgicznej z powodu zapalenia otrzewnej. Do badań zakwalifikowano niewielką liczbę pacjentów z występującymi jednocześnie ciężkimi chorobami podstawowymi, jak osłabienie odporności, pacjentów z wynikiem >15 w skali APACHE II (3,3%) lub pacjentów z mnogimi ropniami wewnątrzbrzusznymi, u których konieczne jest leczenie chirurgiczne (11,4%). Doświadczenia dotyczące leczenia pacjentów ze współistniejącą bakteriemią (5,6%) są również ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas leczenia tych grup pacjentów. Należy rozważyć zastosowanie skojarzonej terapii przeciwbakteryjnej w przypadku podawania tygecykliny pacjentom w ciężkim stanie, u których doszło do cIAI na skutek jawnej klinicznie perforacji ściany jelita lub u pacjentów z rozwijającą się posocznicą lub wstrząsem septycznym (patrz punkt 4.8). Wpływ zastoju żółci na farmakokinetykę tygecykliny nie został dokładnie ustalony. Wydzielanie z żółcią stanowi około 50% całkowitego wydalania tygecykliny. Dlatego należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów z zastojem żółci. Podczas stosowania prawie każdego produktu przeciwbakteryjnego zgłaszano przypadki wystąpienia rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego, o przebiegu od łagodnego do zagrażającego życiu. Rozpoznanie to należy zatem wziąć pod uwagę u pacjentów z biegunką występującą w trakcie leczenia lub po zakończeniu leczenia jakimkolwiek produktem przeciwbakteryjnym (patrz punkt 4.8). Stosowanie tygecykliny może prowadzić do nadmiernego namnażania się mikroorganizmów opornych na ten antybiotyk, w tym grzybów. W trakcie leczenia należy starannie monitorować stan pacjentów (patrz punkt 4.8). Wyniki badań z zastosowaniem tygecykliny u szczurów wykazały przebarwienie kości. Stosowanie tygecykliny u ludzi w okresie rozwoju zębów może być związane z trwałym przebarwieniem zębów (patrz punkt 4.8). Dzieci i młodzież Doświadczenie kliniczne związane ze stosowaniem tygecykliny w leczeniu zakażeń u dzieci i młodzieży w wieku 8 lat i starszych jest bardzo ograniczone (patrz punkty 4.8 i 5.1). Dlatego też stosowanie tego produktu leczniczego u dzieci należy ograniczyć do sytuacji klinicznych, w których nie jest dostępne alternatywne leczenie przeciwbakteryjne. Nudności i wymioty są bardzo częstymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.8). Należy zwrócić uwagę na ryzyko odwodnienia. U dzieci i młodzieży zalecany czas podawania tygecykliny w infuzji wynosi 60 minut. Ból brzucha jest często zgłaszany u dzieci, podobnie jak u dorosłych. Ból brzucha może wskazywać na zapalenie trzustki. Jeśli rozwinie się zapalenie trzustki, należy przerwać leczenie tygecykliną. Przed rozpoczęciem leczenia tygecykliną oraz regularnie w trakcie leczenia należy wykonywać badania czynności wątroby, oznaczenia parametrów krzepnięcia, parametrów hematologicznych oraz aktywności amylazy i lipazy. Nie należy podawać tygecykliny dzieciom w wieku poniżej 8 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w tej grupie wiekowej oraz z uwagi na to, że tygecyklina może powodować trwałe przebarwienie zębów (patrz punkty 4.2 oraz 4.8). #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Jednoczesne podawanie tygecykliny i warfaryny (w jednorazowej dawce 25 mg) zdrowym osobnikom prowadziło do zmniejszenia klirensu R-warfaryny i S-warfaryny odpowiednio o 40% i 23% oraz zwiększenia pola pod krzywą AUC odpowiednio o 68% i 29%. Mechanizm tego zjawiska nie został dotychczas wyjaśniony. W oparciu o dostępne dane uważa się, że ta interakcja nie może powodować znaczących zmian wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR, ang. international normalized ratio). Jednakże tygecyklina może powodować wydłużenie zarówno czasu protrombinowego (PT) oraz czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT), dlatego u pacjentów otrzymujących jednocześnie tygecyklinę i leki przeciwzakrzepowe należy ściśle monitorować wyniki stosownych testów krzepliwości krwi (patrz punkt 4.4). Warfaryna nie wpływała na profil farmakokinetyczny tygecykliny. Tygecyklina nie podlega intensywnym przemianom metabolicznym. Z tego względu uważa się, że substancje czynne hamujące lub pobudzające aktywność izoenzymów CYP-450 nie wpływają na klirens tygecykliny. W badaniach in vitro stwierdzono, że tygecyklina nie jest ani kompetycyjnym, ani nieodwracalnym inhibitorem enzymów CYP-450 (patrz punkt 5.2). Tygecyklina podawana w zalecanych dawkach zdrowym dorosłym nie wpływała na szybkość i stopień wchłaniania oraz klirens digoksyny (0,5 mg, a następnie 0,25 mg na dobę). Digoksyna nie wpływała na profil farmakokinetyczny tygecykliny. Zatem nie ma konieczności modyfikacji dawkowania podczas jednoczesnego stosowania tygecykliny i digoksyny. W badaniach in vitro nie zaobserwowano antagonizmu między tygecykliną a innymi powszechnie stosowanymi grupami antybiotyków. Jednoczesne stosowanie antybiotyków z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi może zmniejszać skuteczność działania antykoncepcyjnego. Jednoczesne stosowanie tygecykliny i inhibitorów kalcyneuryny, takich jak takrolimus lub cyklosporyna, może prowadzić do zwiększenia minimalnych stężeń tych inhibitorów w surowicy. W związku z tym podczas leczenia tygecykliną u pacjentów należy monitorować stężenie inhibitora kalcyneuryny w surowicy, aby nie dopuścić do toksycznego działania produktu leczniczego. Z badania in vitro wynika, że tygecyklina jest substratem glikoproteiny P (P-gp). Jednoczesne podanie inhibitorów P-gp (np. ketokonazolu lub cyklosporyny) lub induktorów P-gp (np. ryfampicyny) może mieć wpływ na farmakokinetykę tygecykliny (patrz punkt 5.2). #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tygecykliny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Podobnie jak antybiotyki z grupy tetracyklin, tygecyklina może powodować trwałe uszkodzenie zębów (przebarwienie i ubytek szkliwa) oraz opóźnienie procesu kostnienia u płodów, narażonych na działanie produktu in utero w drugiej połowie ciąży, a także u dzieci w wieku poniżej 8 lat ze względu na odkładanie się antybiotyku w tkankach o szybkim cyklu metabolicznym wapnia oraz tworzenie kompleksów chelatowych z wapniem (patrz punkt 4.4). Tygecykliny nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania tygecykliny. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy tygecyklina/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie tygecykliny/metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać/wstrzymać leczenie tygecykliną, biorąc pod uwagę korzyści wynikające z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Tygecyklina nie wpływała na zdolność rozrodczą lub płodność u szczurów przy dawkach do 4,7-krotności dawki dobowej stosowanej u ludzi na podstawie AUC. U samic szczurów nie stwierdzono wpływu związku na jajniki lub cykle rujowe przy dawkach do 4,7-krotności dawki dobowej stosowanej u ludzi na podstawie AUC. #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mogą wystąpić zawroty głowy, co może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8). #### 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych III i IV fazy uczestniczyło łącznie 2 393 pacjentów z cSSTI i cIAI, leczonych tygecykliną. W badaniach klinicznych najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi, związanymi z leczeniem tym produktem leczniczym, były: przemijające nudności (21%) i wymioty (13%), zwykle występujące we wczesnej fazie leczenia (1. i 2. dzień), i miały na ogół nasilenie lekkie lub umiarkowane. Poniżej przedstawiono tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych, związanych ze stosowaniem tygecykliny, zaobserwowanych w trakcie badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Posocznica lub wstrząs septyczny, zapalenie płuc, ropień, zakażenia Zaburzenia krwi i układu chłonnego Wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT), wydłużenie czasu protrombinowego (PT) Małopłytkowość, zwiększenie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowane go (INR) Hipofibrynogenemia Zaburzenia układu reakcje immunologicznego anafilaktyczne lub anafilaktoidalne * (patrz punkty 4.3 i 4.4) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipoglikemia, hipoproteinemia Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy Zaburzenia naczyniowe Zapalenie żył Zakrzepowe zapalenie żył Zaburzenia żołądka i jelit nudności wymioty, biegunka ból brzucha, niestrawność, jadłowstręt ostre zapalenie trzustki (patrz punkt 4.4) Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) oraz aminotransferazy alaninowej (AlAT) w surowicy, hiperbilirubinemia żółtaczka, uszkodzenie wątroby, przeważnie z zastojem żółci niewydolność wątroby* (patrz punkt 4.4) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej świąd, wysypka ciężkie reakcje skórne, w tym zespół StevensaJohnsona* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania zaburzenia gojenia się ran, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, ból głowy stan zapalny w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, zapalenie żył w miejscu wstrzyknięcia Badania diagnostyczne zwiększenie aktywności amylazy w surowicy, zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi (BUN) *Działania niepożądane zidentyfikowane po wprowadzeniu do obrotu Opis wybranych działań niepożądanych Działania charakterystyczne dla antybiotyków Rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego o przebiegu od łagodnego do zagrażającego życiu (patrz punkt 4.4). Nadmierne namnażanie się niewrażliwych mikroorganizmów, w tym grzybów (patrz punkt 4.4). Działania charakterystyczne dla tetracyklin Antybiotyki z grupy glicylocyklin mają podobną budowę chemiczną do antybiotyków z grupy tetracyklin. Działania niepożądane antybiotyków z grupy tetracyklin mogą obejmować nadwrażliwość na światło, guz rzekomy mózgu, zapalenie trzustki oraz działanie antyanaboliczne, które prowadzi do zwiększenia stężenia azotu mocznikowego we krwi, azotemii, kwasicy oraz hiperfosfatemii (patrz punkt 4.4). Stosowanie tygecykliny w okresie rozwoju zębów może być związane z ich trwałym przebarwieniem (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych III i IV fazy, dotyczących cSSTI i cIAI, ciężkie działania niepożądane związane z zakażeniem zgłaszano częściej u pacjentów leczonych tygecykliną (7,1%) niż w grupach kontrolnych, leczonych lekiem porównawczym (5,3%). Stwierdzono znaczącą różnicę w częstości występowania posocznicy lub wstrząsu septycznego u pacjentów leczonych tygecykliną (2,2%) w porównaniu z lekiem porównawczym (1,1%). Zaburzenia aktywności AspAT i AlAT u pacjentów leczonych tygecykliną zgłaszano w okresie po leczeniu częściej niż u pacjentów otrzymujących leki porównawcze, które z kolei wywoływały te zaburzenia częściej podczas leczenia. We wszystkich badaniach III i IV fazy, dotyczących cSSTI i cIAI, zgon nastąpił u 2,4% (54/2216) pacjentów otrzymujących tygecyklinę i u 1,7% (37/2206) pacjentów otrzymujących leki porównawcze. Dzieci i młodzież Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania, pochodzące z dwóch badań farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2). W badaniach tych nie zaobserwowano żadnych nowych lub nieoczekiwanych działań niepożądanych związanych z tygecykliną. W otwartym badaniu farmakokinetycznym z zastosowaniem coraz większych, pojedynczych dawek tygecykliny, oceniano bezpieczeństwo stosowania tego produktu u 25 dzieci w wieku od 8 do 16 lat, u których niedawno wyleczono zakażenie. Profil działań niepożądanych tygecykliny u tych 25 dzieci był zasadniczo zgodny z obserwowanym u dorosłych. Bezpieczeństwo stosowania tygecykliny oceniano również w otwartym badaniu farmakokinetycznym z zastosowaniem coraz większych, wielokrotnych dawek leku u 58 dzieci w wieku od 8 do 11 lat z cSSTI (n=15), cIAI (n=24) lub pozaszpitalnym zapaleniem płuc (n=19). Profil działań niepożądanych u tych 58 pacjentów był zasadniczo zgodny z obserwowanym u dorosłych, z wyjątkiem nudności (48,3%), wymiotów (46,6%) i zwiększonej aktywności lipazy w surowicy (6,9%), które występowały częściej u dzieci niż u dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: +48 22 49 21 301 faks: +48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie Brak szczegółowych informacji dotyczących leczenia przedawkowania. Po dożylnym podaniu tygecykliny w pojedynczej dawce 300 mg w ciągu 60 minut u zdrowych ochotników stwierdzono zwiększenie częstości występowania nudności i wymiotów. Tygecyklina nie jest w znaczących ilościach usuwana podczas hemodializy. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, tetracykliny, kod ATC: J01AA12. Mechanizm działania Tygecyklina, antybiotyk glicylocyklinowy, hamuje proces translacji białek w komórkach bakterii poprzez wiązanie się z podjednostką 30S rybosomu i blokowanie przyłączania cząsteczek aminoacylo-tRNA do miejsca A rybosomu. Zapobiega to wbudowywaniu reszt aminokwasowych do wydłużających się łańcuchów peptydowych. Tygecyklina jest zaliczana do substancji o działaniu bakteriostatycznym. Podczas stosowania tygecykliny w stężeniu 4-krotnie przekraczającym minimalne stężenie hamujące (MIC, ang. minimum inhibitory concentration) obserwowano 2-krotne (w skali logarytmicznej) zmniejszenie liczebności kolonii Enterococcus spp., Staphylococcus aureus i Escherichia coli. Mechanizm oporności Tygecyklina jest w stanie pokonać dwa główne mechanizmy oporności na tetracykliny – ochrony rybosomu i pompy usuwającej antybiotyk z komórki bakteryjnej (ang. efflux). Wykazano oporność krzyżową między izolatami opornymi na tygecyklinę i minocyklinę wśród Enterobacteriaceae wynikającą z obecności pomp usuwających antybiotyk z komórki bakteryjnej związnaych z wielolekową opornością (MDR). Pomiędzy tygecykliną i większością grup antybiotyków nie występuje oporność krzyżowa, związana z miejscem docelowego działania antybiotyku. Tygecyklina jest podatna na kodowane chromosomalnie, wielolekowe pompy usuwające produkt z komórki u bakterii z rodziny Proteeae i u Pseudomonas aeruginosa. Patogeny z rodziny Proteeae (Proteus spp., Providencia spp. i Morganella spp.) na ogół wykazują mniejszą wrażliwość na działanie tygecykliny, niż inni przedstawiciele Enterobacteriaceae. Obniżenie wrażliwości w obu grupach przypisuje się nadekspresji niespecyficznej wielolekowej pompy AcrAB. Zmniejszenie wrażliwości Acinetobacter baumannii przypisuje się nadekspresji pompy AdeABC. Wartości graniczne badań wrażliwości Kryteria interpretacyjne MIC (minimalnego stężenia hamującego) w badaniach wrażliwości dla tygecykliny zostały ustalone przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości [European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST)] i są dostępne podadresem: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx Wrażliwość Rozpowszechnienie nabytej oporności może zmieniać się w zależności od położenia geograficznego i od upływu czasu dla poszczególnych szczepów bakterii, dlatego zaleca się uwzględnienie lokalnych danych na temat oporności, zwłaszcza podczas leczenia ciężkich zakażeń. W razie potrzeby należy zasięgnąć porady specjalisty, jeżeli ze względu na lokalne rozpowszechnienie oporności, zastosowanie produktu leczniczego w co najmniej kilku typach zakażeń budzi wątpliwości. Patogen Gatunki bakterii zwykle wykazujące wrażliwość Tlenowe bakterie Gram-dodatnie Enterococcus spp.† Staphylococcus aureus* Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Streptococcus agalactiae* Grupa Streptococcus anginosus* (w tym S. anginosus, S. intermedius oraz S. constellatus) Streptococcus pyogenes* Paciorkowce grupy viridans Tlenowe bakterie Gram-ujemne Citrobacter freundii* Citrobacter koseri Escherichia coli* Klebsiella oxytoca* Bakterie beztlenowe Clostridium perfringens† Peptostreptococcus spp.† Prevotella spp. Gatunki bakterii, w przypadku których może wystąpić oporność nabyta Tlenowe bakterie Gram-ujemne Acinetobacter baumannii Burkholderia cepacia Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae* Klebsiella pneumoniae* Morganella morganii Proteus spp. Providencia spp. Serratia marcescens Stenotrophomonas maltophilia Bakterie beztlenowe Bacteroides fragilis group† Organizmy wykazujące oporność naturalną Tlenowe bakterie Gram-ujemne Pseudomonas aeruginosa * Oznacza gatunki, w przypadku których w badaniach klinicznych wykazano zadowalającą skuteczność produktu. † Patrz punkt 5.1, Wartości graniczne, powyżej. Elektrofizjologia serca W randomizowanym, czteroramiennym badaniu z grupą kontrolną, przyjmującą placebo i aktywny produkt, prowadzonym w układzie naprzemiennym, mającym na celu dokładną analizę odstępu QTc, w którym brało udział 46 zdrowych uczestników, nie stwierdzono istotnego wpływu tygecykliny na długość odstępu QTc po podaniu pojedynczej dawki dożylnej, wynoszącej 50 lub 200 mg. Dzieci i młodzież W otwartym badaniu z zastosowaniem coraz większych, wielokrotnych dawek tygecykliny (0,75; 1 lub 1,25 mg/kg mc.) produkt leczniczy podawano 39 dzieciom w wieku od 8 do 11 lat z cIAI lub cSSTI. Wszyscy pacjenci otrzymywali tygecyklinę dożylnie przez minimum 3 kolejne dni, a maksymalnie przez 14 kolejnych dni. Możliwa była zmiana stosowanego leczenia na antybiotyk doustny, począwszy od dnia 4. Wyleczenie kliniczne oceniano po upływie 10 do 21 dni od podania ostatniej dawki produktu leczniczego. Podsumowanie danych dotyczących odpowiedzi klinicznej w zmodyfikowanej populacji objętej zamiarem leczenia (mITT, ang. modified intent-to-treat) przedstawiono w poniższej tabeli. Wyleczenie kliniczne, populacja mITT 0,75 mg/kg mc. 1 mg/kg mc. 1,25 mg/kg mc. Wskazanie n/N (%) n/N (%) n/N (%) cIAI 6/6 (100,0) 3/6 (50,0) 10/12 (83,3) cSSTI 3/4 (75,0) 5/7 (71,4) 2/4 (50,0) Łącznie 9/10 (90,0) 8/13 (62,0%) 12/16 (75,0) Do powyższych danych dotyczących skuteczności należy podchodzić ostrożnie, ponieważ w tym badaniu dozwolone było jednoczesne stosowanie innych antybiotyków. Ponadto należy również wziąć pod uwagę małą liczbę pacjentów uczestniczących w badaniu. #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Tygecyklina jest podawana dożylnie, dlatego jej dostępność biologiczna wynosi 100%. Dystrybucja Tygecyklina w warunkach in vitro, w zakresie stężeń obserwowanych podczas badań klinicznych (0,1-1,0 μg/mL), wiąże się z białkami osocza w około 71-89%. W badaniach farmakokinetycznych, prowadzonych na zwierzętach i u ludzi, wykazano łatwą dystrybucję tkankową tygecykliny. U szczurów, którym podawano pojedyncze lub wielokrotne dawki tygecykliny, znakowanej izotopem 14C, stwierdzono dobrą dystrybucję radioaktywności do większości tkanek, przy czym największą całkowitą ekspozycję obserwowano w szpiku kostnym, śliniankach, tarczycy, śledzionie i nerkach. U ludzi objętość dystrybucji tygecykliny w stanie stacjonarnym wynosiła średnio od 500 do 700 L (7 do 9 L/kg), co oznacza, że dystrybucja tygecykliny znacznie przekracza objętość osocza i dochodzi do gromadzenia produktu w tkankach. Brak danych potwierdzających, że tygecyklina może przenikać przez barierę krew-mózg u ludzi. W badaniach klinicznych, dotyczących właściwości farmakologicznych podczas stosowania zalecanego schematu dawkowania: początkowo 100 mg, a następnie 50 mg co 12 godzin, maksymalne stężenie tygecykliny w surowicy w stanie stacjonarnym (Cmax) wyniosło 866±233 ng/mL w przypadku podawania w 30-minutowej infuzji oraz 634±97 ng/mL w przypadku infuzji 60-minutowe. Pole pod krzywą (AUC0-12 h) w stanie stacjonarnym wyniosło 2349±850 ng•h/mL. Metabolizm Ocenia się, że średnio mniej niż 20% tygecykliny podlega metabolizmowi przed wydaleniem. Po podaniu tygecykliny znakowanej izotopem 14C zdrowym mężczyznom ochotnikom stwierdzono, że głównym źródłem izotopu 14C w moczu i stolcu była niezmieniona tygecyklina; wykazano również obecność glukuronidu, metabolitu N-acetylowego oraz epimeru tygecykliny. W badaniach in vitro wykazano, że tygecyklina nie powoduje kompetycyjnego hamowania metabolizmu z udziałem któregokolwiek z następujących 6 izoenzymów cytochromu P-450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4 w mikrosomach ludzkiej wątroby. Ponadto tygecyklina nie wykazuje zależności od NADPH w hamowaniu CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oraz CYP3A, co świadczy o tym, że nie występuje taki mechanizm hamowania tych enzymów CYP. Eliminacja Wartość odzysku całkowitej dawki radioaktywności w kale i moczu po podaniu tygecykliny znakowanej izotopem 14C wskazuje, że 59% dawki jest wydalane z żółcią i kałem, a 33% dawki z moczem. Reasumując, główną drogą eliminacji tygecykliny jest wydzielanie z żółcią w niezmienionej postaci. Glukuronidacja oraz wydalanie przez nerki niezmienionej tygecykliny stanowią dodatkowe drogi eliminacji. Klirens całkowity tygecykliny po infuzji dożylnej wynosi 24 L/godz.. Klirens nerkowy stanowi około 13% klirensu całkowitego. Proces eliminacji tygecykliny z surowicy ma przebieg wielowykładniczy; średni końcowy okres półtrwania po podaniu dawek wielokrotnych wynosi 42 godz., przy czym istnieje znaczna zmienność osobnicza. Z badań in vitro z zastosowaniem komórek Caco-2 wynika, że tygecyklina nie hamuje przepływu digoksyny, co wskazuje, że nie jest ona inhibitorem glikoproteiny P (P-gp). Dane te, uzyskane z badań in vitro, są zgodne z brakiem wpływu tygecykliny na klirens digoksyny, co zaobserwowano w wyżej opisanym badaniu interakcji leków in vivo (patrz punkt 4.5). Tygecyklina jest substratem P-gp, co stwierdzono na podstawie badania in vitro z zastosowaniem linii komórek z nadekspresją P-gp. Możliwy udział transportu, odbywającego się za pośrednictwem P-gp, w rozmieszczeniu tygecykliny in vivo nie jest znany. Jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp (np. ketokonazolu lub cyklosporyny) lub induktorów P-gp (np. ryfampicyny) może mieć wpływ na farmakokinetykę tygecykliny. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, po podaniu pojedynczej dawki tygecykliny nie stwierdzono zmian właściwości farmakokinetycznych. Jednakże u osób z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B i C w skali Childa-Pugha) stwierdzono zmniejszenie ogólnoustrojowego klirensu tygecykliny odpowiednio o 25% i 55% oraz wydłużenie okresu półtrwania odpowiednio o 23% i 43% (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min, n=6), podanie pojedynczej dawki tygecykliny nie wpłynęło na właściwości farmakokinetyczne. Pole pod krzywą (AUC) u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek było o 30% większe, niż u osób z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku Nie zaobserwowano ogólnych różnic w farmakokinetyce pomiędzy zdrowymi osobami w podeszłym wieku i osobami młodszymi (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Farmakokinetykę tygecykliny przebadano w trakcie dwóch badań. Do pierwszego badania zakwalifikowano dzieci w wieku od 8 do 16 lat (n=24), którym dożylnie przez 30 minut podawano pojedyncze dawki tygecykliny (0,5, 1 lub 2 mg/kg mc. do maksymalnej dawki wynoszącej odpowiednio 50 mg, 100 mg i 150 mg). Drugie badanie przeprowadzono u dzieci w wieku od 8 do 11 lat, którym co 12 godzin podawano dożylnie przez 30 minut wielokrotne dawki tygecykliny (0,75, 1 lub 1,25 mg/kg mc. do maksymalnej dawki 50 mg). W badaniach tych nie podawano dawki nasycającej. Parametry farmakokinetyczne zamieszczono w tabeli poniżej. Dawka znormalizowana do 1 mg/kg mc., średnia ± odchylenie standardowe, Cmax i AUC tygecykliny u dzieci Wiek (lata) N Cmax (ng/mL) AUC (ng•h/mL)* Dawka pojedyncza 8 – 11 8 3881 ± 6637 4034 ± 2874 12 - 16 16 8508 ± 11433 7026 ± 4088 Dawka wielokrotna 8 - 11 42 1911 ± 3032 2404 ± 1000 * AUC0-∞ po podaniu dawki pojedynczej , AUC0-12h po podaniu dawek wielokrotnych Docelowa wartość AUC0-12 h u dorosłych, po podaniu zalecanej dawki nasycającej 100 mg oraz dawki 50 mg co 12 godzin, wynosiła średnio 2500 ng•h/mL. W populacyjnej analizie farmakokinetyki danych z obu badań wykazano, że parametrem związanym z klirensem tygecykliny u dzieci w wieku 8 lat i starszych była masa ciała. Schemat dawkowania 1,2 mg/kg mc. tygecykliny co 12 godzin (do maksymalnej dawki 50 mg co 12 godzin) u dzieci w wieku od 8 do <12 lat i 50 mg co 12 godzin u młodzieży w wieku od 12 do <18 lat prawdopodobnie spowoduje ekspozycję na lek porównywalną do obserwowanej u dorosłych, leczonych z zastosowaniem zatwierdzonego schematu dawkowania. U kilkorga dzieci w tych badaniach obserwowano większe wartości Cmax niż u dorosłych pacjentów. Dlatego też należy zwracać uwagę na szybkość infuzji tygecykliny u dzieci i młodzieży. Płeć Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic klirensu tygecykliny u mężczyzn i kobiet. Ocenia się, że wartość AUC u kobiet jest o 20% większa niż u mężczyzn. Rasa Nie stwierdzono różnic klirensu tygecykliny w zależności od rasy. Masa ciała Nie stwierdzono znacznych różnic klirensu, klirensu znormalizowanego względem masy ciała oraz AUC u osób z różną masą ciała, w tym masą ciała ≥125 kg. AUC było mniejsze o 24% w grupie pacjentów o masie ciała ≥125 kg. Brak danych dotyczących pacjentów o masie ciała równej lub większej niż 140 kg. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności u szczurów i psów, z zastosowaniem dawek wielokrotnych, powodujących narażenie przekraczające odpowiednio 8- oraz 10-krotnie narażenie występujące po dawkach dobowych stosowanych u ludzi (oceniane na podstawie pola pod krzywą), obserwowano zmniejszenie liczby komórek limfoidalnych lub zanik węzłów chłonnych, śledziony i grasicy, zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, retikulocytów, leukocytów i płytek krwi, związane ze zmniejszeniem liczby komórek szpiku kostnego, oraz działania niepożądane na nerki i układ pokarmowy. Wykazano, że zaburzenia te były przemijające i ustępowały po 2 tygodniach leczenia. Po 2 tygodniach leczenia u szczurów obserwowano nieodwracalne przebarwienie kości. Wyniki badań na zwierzętach wskazują, że tygecyklina przenika przez barierę łożyska i wykrywana jest w tkankach płodu. W badaniach toksycznego wpływu tygecykliny na reprodukcję, obserwowano zmniejszenie masy ciała płodów u szczurów i królików (wraz z opóźnieniem procesu kostnienia) oraz utratę płodu u królików. Tygecyklina nie działała teratogennie u szczurów i królików. Na podstawie AUC, nie stwierdzono wpływu tygecykliny na skuteczność krycia ani na płodność szczurów po narażeniu do 4,7-krotnie większym niż występujące po dawkach dobowych stosowanych u ludzi. Na podstawie AUC, u samic szczura nie stwierdzono wpływu produktu na jajniki ani na cykl płodności po narażeniu do 4,7-krotnie większym niż występujące po dawkach dobowych stosowanych u ludzi. Wyniki badań na zwierzętach wskazują, że tygecyklina znakowana izotopem 14C łatwo przenika do mleka samic szczurów w okresie laktacji. Ze względu na ograniczoną dostępność biologiczną tygecykliny po podaniu doustnym, ogólnoustrojowe narażenie na tygecyklinę osesków karmionych mlekiem samic, otrzymujących tygecyklinę, jest niewielkie lub nie występuje. Nie przeprowadzono badań potencjalnego działania rakotwórczego tygecykliny, obejmujących obserwację całego cyklu życia zwierząt, jednak krótkoterminowe badania genotoksyczności dały wynik negatywny. W badaniach na zwierzętach, podanie tygecykliny w pojedynczym wstrzyknięciu dożylnym (ang. bolus) wiązało się z wystąpieniem reakcji histaminowej. Działania takie zaobserwowano przy narażeniu 14- i 3-krotnie większym niż dzienna dawka stosowana u ludzi w oparciu o AUC odpowiednio u szczurów i psów. U szczurów po podaniu tygecykliny nie obserwowano nadwrażliwości na światło. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Kwas solny stężony (do ustalenia pH) #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Następujących substancji czynnych nie należy podawać równocześnie z tygecykliną przez ten sam łącznik typu Y: amfoterycyna B, kompleks lipidowy amfoterycyny B, diazepam, ezomeprazol, omeprazol i roztwory dożylne, których zastosowanie może prowadzić do podwyższenia pH powyżej ### 7. Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. #### 6.3 Okres ważności 2 lata Po rekonstytucji i rozcieńczeniu w worku lub innym odpowiednim pojemniku infuzyjnym (np. szklanej butelce), tygecyklinę należy zużyć natychmiast. #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Proszek umieszczony w przezroczystej, bezbarwnej fiolce ze szkła typu I zamkniętej ciemnoszarym, silikonowanym korkiem z gumy bromobutylowej, aluminiowym wieczkiem i białą nakładką z PP typu flip-off, w pudełku tekturowym. Produkt leczniczy Tigecycline PHARMLINE może być pakowany w następujący sposób: - jedna fiolka jest pakowana w pudełko kartonowe wraz z ulotką, lub - dziesięć fiolek (dwie osłonki z folii PVC/PET/PE zawierające po 5 fiolek) pakowane są w pudełko kartonowe wraz z ulotką. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Aby uzyskać roztwór tygecykliny o stężeniu 10 mg/mL, proszek należy rozpuścić w 5,3 mL 0,9% (9 mg/mL) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań, 5% (50 mg/mL) roztworu glukozy do wstrzykiwań lub płynu Ringera z mleczanami do wstrzykiwań. Fiolkę należy delikatnie obracać, aż do rozpuszczenia się produktu leczniczego. Następnie należy bezzwłocznie pobrać z fiolki 5 mL zrekonstytuowanego roztworu i dodać do 100 mL worka do infuzji dożylnych lub innego stosownego pojemnika infuzyjnego (np. szklanej butelki). W celu sporządzenia dawki 100 mg należy zrekonstytuować roztwory w dwóch fiolkach i dodać je do 100 mL worka do infuzji dożylnych lub innego stosownego pojemnika infuzyjnego (np. szklanej butelki). Uwaga: w fiolce znajduje się 6% nadmiar substancji. Zatem 5 mL zrekonstytuowanego roztworu odpowiada 50 mg substancji czynnej. Roztwór po rekonstytucji powinien być klarowny, mieć barwę żółtą do pomarańczowej; w przeciwnym wypadku roztwór należy usunąć. Przed zastosowaniem produktów przeznaczonych do podawania pozajelitowego należy sprawdzić, czy nie zawierają widocznych cząstek stałych oraz czy nie doszło do zmiany barwy roztworu (np. na zieloną lub czarną). Należy stosować wyłącznie roztwory klarowne i praktycznie wolne od cząstek stałych. Tygecyklinę należy podawać dożylnie przez odrębny przewód do infuzji bądź przez łącznik typu Y. Jeżeli przez ten sam przewód do infuzji dożylnych podaje się kolejno kilka substancji czynnych, przed rozpoczęciem infuzji tygecykliny i po jej zakończeniu należy przepłukać przewód 0,9% (9 mg/mL) roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań lub 5% (50 mg/mL) roztworem glukozy do wstrzykiwań. Wstrzyknięcie należy wykonać przy użyciu roztworu do infuzji zgodnego z tygecykliną i innymi produktami leczniczymi podawanymi za pośrednictwem tej wspólnej linii (patrz punkt 6.2). Produkt przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia; wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Zgodne farmaceutycznie roztwory do podawania dożylnego to: 0,9% (9 mg/mL) roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań, 5% (50 mg/mL) roztwór glukozy do wstrzykiwań i płyn Ringera z mleczanami do wstrzykiwań. Wykazano zgodność roztworu tygecykliny podawanego przez łącznik typu Y po rozcieńczeniu w 9 mg/mL (0,9%) roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań, z następującymi produktami leczniczymi lub rozpuszczalnikami: amikacyna, dobutamina, chlorowodorek dopaminy, gentamycyna, haloperydol, płyn Ringera z mleczanami, chlorowodorek lidokainy, metoklopramid, morfina, noradrenalina, piperacylina z tazobaktamem (postać zawierająca EDTA), potasu chlorek, propofol, chlorowodorek ranitydyny, teofilina i tobramycyna. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Pharmline Company Sp. z o.o. ul. Juliana Ursyna Niemcewicza 17/11 02-306 Warszawa Polska ### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Pozwolenie nr ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.