# Trimesolphar > Sulfametoksazol + Trimetoprim · \(80 mg + 16 mg\)/ml · Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Trimesolphar - **Nazwa powszechna:** Sulfamethoxazolum + Trimethoprimum - **Substancja czynna:** [Sulfametoksazol + Trimetoprim](https://apteka.online/odpowiedniki/sulfamethoxazolum) - **Moc:** \(80 mg + 16 mg\)/ml - **Postać farmaceutyczna:** Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji - **Droga podania:** dożylna - **Kategoria dostępności:** Lz - **Kod ATC:** J01EE01 - **Liczba opakowań:** 1 - **Numer pozwolenia:** 01086 - **Podmiot odpowiedzialny:** Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwbakteryjne-do-stosowania-ogolnego/trimesolphar-konc-inf-80-mg-16-mg-ml-zaklady - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwbakteryjne-do-stosowania-ogolnego/trimesolphar-konc-inf-80-mg-16-mg-ml-zaklady.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/1081/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/1081/characteristic ## Dostępne opakowania (1) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 10 amp. 5 ml | 5909990108619 | Lz | — | Trudno dostępny (2/5) | — | ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek Trimesolphar i w jakim celu się go stosuje? Trimesolphar to lek przeciwbakteryjny, zawierający dwie substancje czynne – sulfametoksazol i trimetoprim (kotrimoksazol). Przeznaczony jest do podawania dożylnego, po uprzednim rozcieńczeniu, dla pacjentów, którzy nie mogą przyjmować leku doustnie. Trimesolphar stosuje się: • w leczeniu ciężkich niepowikłanych zakażeń dróg moczowych; • w leczeniu i zapobieganiu zapaleniu płuc wywołanego przez drobnoustroje Pneumocystis jirovecii; • w leczeniu i zapobieganiu wystąpieniu toksoplazmozy (choroba wywołana przez drobnoustroje, objawiająca się zmianami w oczach, układzie nerwowym, a także w rozwijającym się płodzie, jeżeli matka jest zakażona); • w leczeniu nokardiozy (choroba wywołana przez drobnoustroje, objawiająca się zmianami na skórze lub w narządach, np. w płucach). Trimesolphar jest przeznaczony do stosowania u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku powyżej 6 tygodni życia. Lek Trimesolphar jest zawsze podawany przez personel medyczny. ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Trimesolphar Kiedy nie stosować leku Trimesolphar: • jeśli pacjent ma uczulenie na sulfametoksazol, trimetoprim, leki z grupy sulfonamidów lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6.); • jeśli pacjent ma ciężkie uszkodzenia miąższu wątroby; • jeśli pacjent ma ciężką niewydolność nerek; • jeśli u pacjenta wystąpiło kiedykolwiek zaburzenie zwane małopłytkowością, powodujące siniaki lub krwawienie, zwłaszcza po zastosowaniu leków zwanych sulfonamidami; • jeśli u pacjenta stwierdzono porfirię - rzadką chorobę, która może wpływać na skórę lub układ nerwowy. Kotrimoksazolu nie należy podawać niemowlętom w pierwszych 6 tygodniach życia. Trimesolphar nie jest przeznaczony do leczenia zapalenia gardła wywołanego przez bakterie zwane paciorkowcami beta-hemolizującymi z grupy A. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Trimesolphar należy omówić to z lekarzem. • Po zastosowaniu kotrimoksazolu stwierdzono zagrażające życiu reakcje skórne (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczną nekrolizę naskórka [zespół Lyella]). Reakcje te mają początkowo postać czerwonych punkcików lub okrągłych plam na tułowiu, często z pęcherzami położonymi w ich środku. Dodatkowe objawy, których należy poszukiwać, to owrzodzenia w jamie ustnej, gardle, nosie, na narządach płciowych i spojówkach (czerwone i obrzęknięte oczy). W przebiegu tych mogących zagrażać życiu wysypek skórnych często występują objawy grypopodobne. Wysypka może przekształcić się w rozsiane na skórze pęcherze lub łuszczenie się skóry. • Najwyższe ryzyko poważnych reakcji skórnych występuje w ciągu pierwszych tygodni leczenia. • Jeśli stwierdzono, że u pacjenta zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczna nekroliza naskórka [zespół Lyella] wystąpiły po zastosowaniu leku Trimesolphar, nie należy już nigdy podawać leku Trimesolphar temu pacjentowi. Jeśli u pacjenta wystąpi wysypka lub opisane wyżej objawy skórne, należy natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi. Lekarz zachowa szczególną ostrożność podczas stosowania leku Trimesolphar oraz podejmie właściwe postępowanie: • u pacjentów z niedoborem kwasu foliowego (np. u osób w podeszłym wieku, uzależnionych od alkoholu, leczonych lekami przeciwdrgawkowymi, z zespołem złego wchłaniania), z niedoborem enzymu dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej; • u osób z ciężką atopią lub z astmą; • u pacjentów z chorobami układu krążenia i układu oddechowego; jeśli u pacjenta nastąpi nasilenie kaszlu i duszności, należy natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi. • u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby; • u pacjentów w podeszłym wieku; • u pacjentów niedożywionych; u pacjenta ze zmianami składu krwi – jeśli u pacjenta występuje zaburzenie krwi, takie jak mała liczba czerwonych krwinek (anemia), mała liczba białych krwinek (leukopenia) lub mała liczba płytek krwi mogąca powodować krwawienie i siniaczenie (małopłytkowość); • w przypadku konieczności dłuższego niż zalecane stosowania leku; • u pacjentów ze stwierdzoną lub podejrzewaną porfirią (zaburzenia powstawania hemu – czerwonego barwnika, który jest częścią niektórych enzymów); • u pacjentów z fenyloketonurią (wrodzona choroba metaboliczna), którzy nie przestrzegają diety odpowiedniej dla tej dolegliwości; • w przypadku stwierdzenia zwiększonego stężenia potasu i zmniejszonego stężenia sodu we krwi. Jednoczesne stosowanie kotrimoksazolu z pewnymi lekami, suplementami potasu i pokarmami z wysoką zawartością potasu może prowadzić do ciężkiej hiperkaliemii (zwiększonego stężenia potasu we krwi). Objawy ciężkiej hiperkaliemii mogą obejmować skurcze mięśni, nieregularny rytm serca, biegunkę, nudności, zawroty głowy lub ból głowy. Przez cały okres leczenia lekarz powinien kontrolować, czy pacjent wydala właściwą ilość moczu. W rzadkich przypadkach mogą występować kryształy w moczu. U osób niedożywionych ryzyko to zwiększa się. Odnotowano ciężkie działania niepożądane, zagrażające życiu, takie jak ostra martwica wątroby, agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna i inne zaburzenia układu krwiotwórczego i krwi oraz reakcje nadwrażliwości oddechowej – patrz punkt 4. Odnotowano związek pomiędzy stosowaniem kotrimoksazolu a występowaniem kwasicy metabolicznej, objawiającej się bardzo głębokim i przyspieszonym oddechem, zaburzeniami świadomości, zaburzeniami rytmu serca i ciśnienia tętniczego krwi. Trimesolphar zawiera dwie substancje czynne. Lekarz powinien podawać ten lek tylko po rozważeniu możliwość zastosowania pojedynczego leku przeciwbakteryjnego. Limfohistiocytoza hemofagocytowa Bardzo rzadko występowały przypadki nasilonych reakcji immunologicznych, wynikających z rozregulowanej aktywacji krwinek białych, prowadzące do powstania stanów zapalnych (limfohistiocytoza hemofagocytowa). Mogą one zagrażać życiu, jeśli nie zostaną wcześnie zdiagnozowane i poddane leczeniu. Jeśli jednocześnie lub z nieznacznym opóźnieniem wystąpi wiele objawów, takich jak gorączka, obrzęk węzłów chłonnych, osłabienie, zawroty głowy, duszności, zasinienia lub wysypka skórna, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Ponadto należy unikać stosowania kotrimoksazolu u niemowląt w wieku poniżej 8 tygodni ze względu na ich skłonność do hiperbilirubinemii (podwyższony poziom bilirubiny we krwi). Wpływ na badania laboratoryjne Trimetoprim może zmieniać wartości stężeń kreatyniny w surowicy (osoczu krwi) oznaczane z zastosowaniem pikrynianu. Lek Trimesolphar a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach stosowanych obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować. Szczególnie dotyczy to następujących leków: • leki moczopędne, np. hydrochlorotiazyd; • pirymetamina – lek przeciwmalaryczny; u osób stosujących lek Trimesolphar i pirymetaminę w dawkach większych niż 25 mg na tydzień, odnotowano przypadki wystąpienia niedokrwistości zwanej megaloblastyczną – nie należy stosować tych leków jednocześnie; • leki przeciwzakrzepowe, np. warfaryna; • fenytoina – lek przeciwpadaczkowy; • leki przeciwcukrzycowe pochodne sulfonylomocznika, takie jak glibenklamid, glipizyd, tolbutamid (pochodne sulfonylomocznika), repaglinid; • digoksyna – lek nasercowy; • cyklosporyna – lek podawany po przeszczepie, np. nerki; • azatiopryna – lek stosowany w zapobieganiu odrzucania przeszczepów i w leczeniu chorób autoimmunologicznych; • metotreksat – lek stosowany w nowotworach; pacjenci otrzymujący jednocześnie metotreksat i lek Trimesolphar powinni otrzymywać sole kwasu foliowego; • lamiwudyna – lek przeciwwirusowy stosowany w zakażeniu HIV; • prokainamid – lek przeciwarytmiczny; • amantadyna, zydowudyna – leki przeciwwirusowe; • ryfampicyna – lek przeciwbakteryjny; • leki zwiększające ilość potasu we krwi, takie jak leki moczopędne, które pomagają zwiększyć ilość wytwarzanego moczu (jak spironolakton), inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), blokery receptora angiotensynowego. Objawami dużego stężenia potasu we krwi (ciężkiej hiperkaliemii) mogą być skurcze mięśni, nieregularny rytm serca, biegunka, nudności, zawroty głowy lub ból głowy. • kwas foliowy. Trimesolphar z jedzeniem i piciem Jedzenie i picie nie wpływa na działanie leku Trimesolphar. Pacjent otrzymujący ten lek powinien przyjmować dużo płynów, aby uniknąć wytrącania się kryształków leku w moczu. Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjentka: • jest w ciąży; • przypuszcza, że jest w ciąży; • planuje ciążę; • karmi piersią. O zastosowaniu leku Trimesolphar zdecyduje lekarz. Patrz również poniżej punkt: „Trimesolphar zawiera glikol propylenowy, etanol i sód”. Wpływ na płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu na płodność. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie określono, jak Trimesolphar wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Trimesolphar zawiera glikol propylenowy, etanol i sód Lek zawiera 420 mg glikolu propylenowego w każdym 1 ml co odpowiada 2100 mg/5 ml. Przed podaniem leku dziecku w wieku poniżej 5 lat należy skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą, zwłaszcza gdy dziecko przyjmuje inne leki zawierające glikol propylenowy lub alkohol. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek oraz kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie powinni przyjmować tego leku bez zalecenia lekarza. Lekarz może zdecydować o przeprowadzeniu dodatkowych badań u takich pacjentów. Ten lek zawiera 500 mg alkoholu (etanolu 96%) w każdych 5 ml roztworu, co jest równoznaczne 12 ml piwa lub 5 ml wina. Ilość alkoholu w tym leku prawdopodobnie nie będzie miała wpływu na dorosłych i młodzież, a jego działanie u dzieci prawdopodobnie nie będzie zauważalne. Może powodować pewne działanie u młodszych dzieci, na przykład uczucie senności. Alkohol w tym leku może zmieniać działanie innych leków. Należy poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku, jeśli pacjent przyjmuje inne leki, jest uzależniony od alkoholu, a także jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią. Lek zawiera 34,5 mg sodu (głównego składnika soli kuchennej) w 5 ml. Odpowiada to 1,73% maksymalnej zalecanej dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych. Lek podaje się wyłącznie po rozcieńczeniu - patrz punkt: „Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego” na końcu ulotki. Zawartość sodu pochodzącego z rozcieńczalnika, powinna być brana pod uwagę w obliczeniu całkowitej zawartości sodu w przygotowanym rozcieńczeniu leku. W celu uzyskania dokładnej informacji dotyczącej zawartości sodu w roztworze wykorzystanym do rozcieńczenia leku, należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego stosowanego rozcieńczalnika. ### 3. Jak stosować lek Trimesolphar? Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza. Lek Trimesolphar jest zawsze podawany przez personel medyczny. • Lek podaje się po uprzednim rozcieńczeniu, powoli, w tzw. infuzji dożylnej, czyli kroplówce (za pomocą odpowiedniego sprzętu, z kontrolowaną szybkością podawania). • Dawkę leku określa lekarz. Zastosowana dawka zależy od wskazania oraz wieku, masy ciała i ogólnego stanu zdrowia pacjenta. Szczegółowe dawkowanie i sposób podawania – patrz „Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego”, na końcu ulotki. Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Trimesolphar • Trimesolphar podaje personel medyczny i dlatego jest mało prawdopodobne, aby pacjent otrzymał więcej leku niż powinien. Jeśli jednak pacjent sądzi, że otrzymał zbyt dużą dawkę leku, powinien powiedzieć o tym lekarzowi lub pielęgniarce. • Po zastosowaniu większej niż zalecana dawki leku mogą wystąpić nudności, wymioty, zawroty głowy, stan splątania (zaburzenia świadomości); w ciężkim przedawkowaniu – zahamowanie czynności szpiku. Właściwe postępowanie podejmie personel medyczny. Pominięcie zastosowania leku Trimesolphar Trimesolphar podaje personel medyczny i dlatego jest mało prawdopodobne, aby pominięto dawkę leku. Jeśli pacjent sądzi, że pominięto dawkę leku, powinien powiedzieć o tym lekarzowi lub pielęgniarce. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Ciężkie działania niepożądane Należy natychmiast zgłosić lekarzowi lub pielęgniarce, jeśli u pacjenta wystąpią: - pierwsze objawy uczulenia (np. obrzęk twarzy, warg, języka, gardła, powodujący trudności w oddychaniu lub przełykaniu) lub ciężkie reakcje skórne z powstawaniem pęcherzy lub złuszczaniem skóry – patrz punkt „Ostrzeżenia i środki ostrożności”. Takie objawy występowały bardzo rzadko po podaniu leku. - bolesne, wypukłe zmiany skórne w kolorze fioletowym, pojawiające się na kończynach, a czasami na twarzy i szyi, z towarzyszącą im gorączką (zespół Sweeta); - jeśli u pacjenta wystąpi jednocześnie wiele objawów, takich jak gorączka, bardzo niskie ciśnienie krwi lub przyspieszenie częstości akcji serca, należy natychmiast się zgłosić na oddział ratunkowy, ponieważ mogą być to objawy wstrząsu. Takie objawy po podaniu leku występowały z częstością nieznaną (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Lekarz zdecyduje o dalszym postępowaniu. Bardzo często (częściej niż u 1 na 10 pacjentów): • zwiększenie stężenia potasu we krwi (objawiające się osłabieniem, sennością, zmęczeniem, zaburzeniami rytmu serca). Często (rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów): • zakażenia grzybicze błon śluzowych jamy ustnej, pochwy, skóry i paznokci; • ból głowy; • nudności, biegunka; • wysypka. Niezbyt często (rzadziej niż u 1 na 100 pacjentów): • wymioty. Bardzo rzadko (rzadziej niż u 1 na 10 000 pacjentów): • rzekomobłoniaste zapalenie jelit (objawiające się biegunką, ostrą lub uporczywą); • zaburzenia liczby różnych rodzajów krwinek, w tym objawiające się gorączką i częstymi zakażeniami; • methemoglobinemia; • plamica; • wybroczyny na skórze, rozpad czerwonych krwinek u pacjentów z niedoborem enzymu dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej; • zespół choroby posurowiczej (ogólnoustrojowa reakcja alergiczna, która może wystąpić np. po dożylnym podaniu leku, objawiająca się m.in. gorączką, bólami mięśni, bólami brzucha, obrzękiem stawów), reakcje anafilaktyczne (rodzaj reakcji alergicznej o gwałtownym przebiegu), obrzęk naczynioruchowy (patrz objawy podane na początku punktu 4.), alergiczne zapalenie mięśnia sercowego, gorączka polekowa, alergiczne zapalenie naczyń krwionośnych, guzkowate zapalenie okołotętnicze, ogólnoustrojowy toczeń rumieniowaty (zaburzenia układu odpornościowego doprowadzające do procesu zapalnego wielu narządów wewnętrznych); • małe stężenie cukru (glukozy) i (lub) sodu we krwi, utrata apetytu; • kwasica metaboliczna – patrz punkt „Ostrzeżenia i środki ostrożności”; • depresja, omamy; • aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (objawy: nagły silny ból głowy, sztywność karku z towarzyszącą wysoką gorączką; ustępują szybko po odstawieniu leku, lecz w wielu przypadkach występowało po ponownym przyjęciu na kotrimoksazol lub sam trimetoprim), drgawki, zapalenie nerwów obwodowych, niezborność ruchów; • zapalenie błony naczyniowej oka (środkowa warstwa ściany gałki ocznej); • zawroty głowy, szumy uszne; • kaszel, duszność, nacieki w płucach (mogą być wczesnymi objawami nadwrażliwości układu oddechowego, która bardzo rzadko może spowodować zgon); • zapalenie języka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej; • zapalenie trzustki (objawiające się silnym bólem brzucha); • żółtaczka spowodowana zastojem żółci, martwica wątroby (mogą spowodować zgon); • zwiększenie stężenia transaminaz (enzymy) w surowicy, zwiększenie stężenia bilirubiny (barwnik żółci); • uczulenie na światło, złuszczające się zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, utrzymująca się wysypka polekowa, rumień wielopostaciowy, potencjalnie groźne dla życia ciężkie reakcje skórne (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka [zespół Lyella]) - patrz objawy podane na początku punktu 4. oraz w punkcie „Ostrzeżenia i środki ostrożności”; • bóle stawów, bóle mięśni; • zaburzenia czynności nerek, choroby nerek: zespół cewkowo-śródmiąższowego zapalenia nerek i błony naczyniowej oka, nerkowa kwasica cewkowa. Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): • zaburzenie psychotyczne (stan psychiczny, w którym można stracić kontakt z rzeczywistością). Niepożądane działania związane z leczeniem zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii Bardzo rzadko: • ciężkie reakcje nadwrażliwości związane z zapaleniem płuc wywołanym przez Pneumocystis jirovecii, pokrzywka, gorączka polekowa, neutropenia, trombocytopenia, zwiększenie stężenia enzymów wątrobowych, zbyt duże stężenie potasu, zbyt niskie stężenie sodu, rozpad mięśni (rabdomioliza - objawia się bardzo silnym bólem mięśni, zaburzeniami czynności nerek); Rozpad mięśni notowano też u pacjentów ze stwierdzonym dodatnim mianem HIV, otrzymujących kotrimoksazol zapobiegawczo lub w leczeniu zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie, lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać lek Trimesolphar? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Przechowywać ampułki w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nie stosować tego leku, po upływie terminu ważności zamieszczonego na ampułce i pudełku. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Zapis na opakowaniu po skrócie EXP oznacza termin ważności, a po skrócie Lot oznacza numer serii. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Trimesolphar • Substancjami czynnymi leku są sulfametoksazol i trimetoprim. Każdy ml koncentratu zawiera 80 mg sulfametoksazolu i 16 mg trimetoprimu. Każda ampułka 5 ml koncentratu zawiera 400 mg sulfametoksazolu i 80 mg trimetoprimu, czyli 480 mg kotrimoksazolu. • Pozostałe składniki to: glikol propylenowy, etanol 96%, etanoloamina, sodu wodorotlenek, sodu wodorotlenek 10% (do ustalenia pH), woda do wstrzykiwań. Jak wygląda lek Trimesolphar i co zawiera opakowanie Trimesolphar to bezbarwny lub lekko żółtawy płyn w ampułkach. W tekturowym pudełku znajduje się 10 ampułek ze szkła bezbarwnego zawierających 5 ml koncentratu. Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. ul. Pelplińska 19, 83-200 Starogard Gdański tel. +48 22 364 61 01 Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego: Należy zapoznać się z aktualną Charakterystyką Produktu Leczniczego Trimesolphar. Trimesolphar, (80 mg + 16 mg)/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Sulfamethoxazolum + Trimethoprimum Sposób przygotowania leku Trimesolphar do podania i sposób podania Trimesolphar koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego i przed podaniem należy go rozcieńczyć. Trimesolphar należy stosować tylko w okresie, gdy pacjent nie może przyjmować leków doustnie, gdy należy natychmiast wdrożyć leczenie lub jeśli pacjent już otrzymuje jednocześnie dożylnie płyny i jednoczesne podanie leku jest wygodne. Mimo że podanie dożylne kotrimoksazolu jest przydatne w przypadku pacjentów w ciężkim stanie, może ono nie przynosić większych terapeutycznych korzyści niż postaci doustne. Trimesolphar należy rozcieńczyć bezpośrednio przed użyciem. Po dodaniu leku Trimesolphar do roztworu do infuzji, należy sporządzoną mieszaninę silnie wstrząsnąć w celu dokładnego wymieszania. W przypadku stwierdzenia strątów lub pojawienia się kryształów przed zmieszaniem lub podczas infuzji, mieszaninę należy zniszczyć i sporządzić nową. Zaleca się następujący schemat rozcieńczania leku Trimesolphar: 1 ampułka (5 ml) leku Trimesolphar w 125 ml roztworu do infuzji 2 ampułki (10 ml) leku Trimesolphar w 250 ml roztworu do infuzji 3 ampułki (15 ml) leku Trimesolphar w 500 ml roztworu do infuzji Dopuszcza się stosowanie następujących roztworów do infuzji w celu rozcieńczenia leku Trimesolphar: • 5% i 10% roztwór glukozy, • 0,9% roztwór NaCl, • roztwór Ringera, • 0,45% roztwór NaCl z 2,5% roztworem glukozy. Przygotowanego roztworu do infuzji leku Trimesolphar nie należy mieszać z innymi lekami ani innymi niż wyżej wymienione, roztworami do infuzji. Po rozcieńczeniu leku wykazano chemiczną i fizyczną trwałość przez 6 godzin w 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, rozcieńczony lek należy zużyć natychmiast. Jeżeli nie zostanie zużyty natychmiast, za warunki i czas przechowywania odpowiedzialność ponosi użytkownik. Infuzję należy podawać w ciągu około 60 do 90 minut; czas trwania infuzji zależy od stopnia nawodnienia pacjenta. Jeżeli pacjentowi nie można podać dużych ilości płynów, dopuszcza się zastosowanie większego stężenia kotrimoksazolu – 5 ml w 75 ml 5% glukozy. Sporządzony roztwór należy podawać w infuzji w czasie nie dłuższym niż godzina. Instrukcja otwierania ampułki Przed otwarciem ampułki należy upewnić się, że cały roztwór znajduje się w dolnej części ampułki. Można delikatnie potrząsnąć ampułką lub postukać w nią palcem, aby ułatwić spłynięcie roztworu. Na każdej ampułce umieszczono kolorową kropkę (patrz rysunek 1.) jako oznaczenie znajdującego się poniżej niej punktu nacięcia. - Aby otworzyć ampułkę należy trzymać ją pionowo, w obu dłoniach, kolorową kropką do siebie - patrz rysunek 2. Górną część ampułki należy uchwycić w taki sposób, aby kciuk znajdował się powyżej kolorowej kropki. - Nacisnąć zgodnie ze strzałką umieszczoną na rysunku 3. Ampułki są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użytku, należy je otwierać bezpośrednio przed użyciem. Pozostałą zawartość niezużytego leku należy zniszczyć zgodnie z obowiązującymi przepisami. Rysunek 1. Rysunek 2. Rysunek 3. Dawkowanie Zalecenia dotyczące zwykle stosowanego dawkowania w ostrych zakażeniach Dorośli i młodzież w wieku powyżej 12 lat 2 ampułki (10 ml) co 12 godzin. Dzieci w wieku 12 lat i poniżej Zalecane dawkowanie to około 30 mg sulfametoksazolu i 6 mg trimetoprimu na kg mc. na dobę, podawane w 2 równych dawkach podzielonych. Poniżej zamieszczono schemat dawkowania leku Trimesolphar z uwzględnieniem wieku dziecka – przed podaniem należy lek rozcieńczyć (patrz: „Sposób przygotowania leku Trimesolphar do podania i sposób podania”). Od 6 tygodni do 5 miesięcy życia: 1,25 ml co 12 godzin. Od 6 miesięcy życia do 5 lat: 2,5 ml co 12 godzin. Od 6 lat do 12 lat: 5 ml co 12 godzin. Patrz też punkt 2 ulotki dla pacjenta. W leczeniu szczególnie ciężkich zakażeń we wszystkich grupach wiekowych dawki można zwiększyć o 50%. Leczenie należy prowadzić przez jeszcze 2 dni po ustąpieniu objawów choroby, w większości przypadków konieczne jest leczenie przez co najmniej 5 dni. Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku zaleca się regularne, comiesięczne wykonywanie badań laboratoryjnych krwi. Ponadto zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności u tych pacjentów, ponieważ jest to grupa bardziej wrażliwa na działania niepożądane i bardziej odczuwająca nasilone działania niepożądane, szczególnie jeśli występują inne choroby, np. niewydolność nerek, zaburzenia czynności wątroby i (lub) przyjmowanie innych leków. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie ma danych dotyczących dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Patrz też punkt 2 ulotki pacjenta. Zalecenia specjalne dotyczące dawkowania (Jeśli nie ustalono inaczej, należy stosować zwykłe dawkowanie.) Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek W przypadku dorosłych i młodzieży w wieku powyżej 12 lat (nie ma danych dotyczących dzieci w wieku poniżej 12 lat) z niewydolnością nerek należy zmodyfikować dawkowanie leku w zależności od klirensu kreatyniny. Klirens kreatyniny [ml/min] Zalecane dawkowanie Powyżej 30 zwykła dawka Od 15 do 30 ½ zwykłej dawki Poniżej 15 nie zaleca się stosowania Zaleca się określanie stężenia sulfametoksazolu w surowicy co 2-3 dni w próbkach pobranych po 12 godzinach od podania leku Trimesolphar. Jeżeli całkowite stężenie sulfametoksazolu przekracza 150 mikrogramów/ml, leczenie należy przerwać do momentu zmniejszenia się stężenia do wartości poniżej 120 mikrogramów/ml. Patrz też punkt 2 ulotki dla pacjenta. Zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (PJP) Leczenie 100 mg sulfametoksazolu i 20 mg trimetoprimu na kg mc. na dobę w 2 lub więcej dawkach podzielonych. Gdy tylko będzie to możliwe, pacjentowi należy podać postać doustną leku i kontynuować leczenie w sumie przez 14 dni. Celem jest osiągnięcie maksymalnego stężenia trimetoprimu w osoczu lub w surowicy większego lub równego 5 mikrogramów/ml (sprawdza się to u pacjenta po podaniu leku w infuzji w ciągu godziny). Zapobieganie Zwykłe dawkowanie przez cały okres narażenia na ryzyko. Nokardioza Nie ustalono standardowego dawkowania w celu leczenia lub profilaktyki nokardiozy. U dorosłych stosowano od 6 do 8 tabletek na dobę przez okres do 3 miesięcy (jedna tabletka zawiera 400 mg sulfametoksazolu i 80 mg trimetoprimu). Toksoplazmoza Nie ustalono odpowiedniego dawkowania w leczeniu lub zapobieganiu wystąpienia toksoplazmozy. Decyzję należy podjąć na podstawie doświadczenia klinicznego. W zapobieganiu może być odpowiednie dawkowanie takie, jak w celu zapobiegania zapaleniu płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii. ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Trimesolphar, (80 mg + 16 mg)/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml koncentratu zawiera 80 mg sulfametoksazolu (Sulfamethoxazolum) i 16 mg trimetoprimu (Trimethoprimum), czyli 96 mg kotrimoksazolu. Każda ampułka 5 ml koncentratu zawiera 400 mg sulfametoksazolu i 80 mg trimetoprimu, czyli 480 mg kotrimoksazolu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: sód, etanol, glikol propylenowy. Każda ampułka 5 ml koncentratu zawiera: 1,5 mmol (34,5 mg) sodu; 500 mg etanolu 96% (alkoholu), 2,1 g glikolu propylenowego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Bezbarwny lub lekko żółtawy płyn. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Trimesolphar jest wskazany do leczenia poniżej wymienionych zakażeń, wywołanych przez wrażliwe na kotrimoksazol drobnoustroje (patrz punkt 5.1). Trimesolphar jest przeznaczony do stosowania u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku powyżej 6 tygodni życia. Wskazania do stosowania kotrimoksazolu: • Ciężkie niepowikłane zakażenia dróg moczowych. Zaleca się, aby pierwsze incydenty niepowikłanych zakażeń dróg moczowych leczyć raczej pojedynczym skutecznym lekiem przeciwbakteryjnym, a nie takim lekiem złożonym, jak kotrimoksazol w postaci do infuzji. • Leczenie i zapobieganie zapaleniu płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (ang. Pneumocystis jirovecii pneumonitis – PJP). • Leczenie i zapobieganie wystąpieniu toksoplazmozy. • Leczenie nokardiozy. Wskazania do stosowania kotrimoksazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji są zasadniczo takie same jak dla postaci doustnych. Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych. #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecenia dotyczące zwykle stosowanego dawkowania w ostrych zakażeniach Dorośli i młodzież w wieku powyżej 12 lat 2 ampułki (10 ml) co 12 godzin. Dzieci w wieku 12 lat i poniżej Zalecane dawkowanie to około 30 mg sulfametoksazolu i 6 mg trimetoprimu na kg mc. na dobę, podawane w 2 równych dawkach podzielonych. Poniżej zamieszczono schemat dawkowania produktu Trimesolphar z uwzględnieniem wieku dziecka; przed podaniem należy produkt rozcieńczyć - patrz punkt 6.6. Od 6 tygodni do 5 miesięcy życia (patrz też punkt 4.6): 1,25 ml co 12 godzin. Od 6 miesięcy życia do 5 lat: 2,5 ml co 12 godzin. Od 6 lat do 12 lat: 5 ml co 12 godzin. W leczeniu szczególnie ciężkich zakażeń we wszystkich grupach wiekowych dawki można zwiększyć o 50%. Leczenie należy prowadzić przez jeszcze 2 dni po ustąpieniu objawów choroby, w większości przypadków konieczne jest leczenie przez co najmniej 5 dni. Pacjenci w podeszłym wieku Patrz punkty 4.4 i 5.2. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie ma danych dotyczących dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz też punkty 4.3 i 4.4 i 5.2). Zalecenia specjalne dotyczące dawkowania (Jeśli nie ustalono inaczej, należy stosować zwykłe dawkowanie.) Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U dorosłych i młodzieży w wieku powyżej 12 lat (nie ma danych dotyczących dzieci w wieku poniżej 12 lat) z niewydolnością nerek należy zmodyfikować dawkowanie produktu w zależności od klirensu kreatyniny. Klirens kreatyniny [ml/min] Zalecane dawkowanie Powyżej 30 zwykła dawka Od 15 do 30 ½ zwykłej dawki Poniżej 15 nie zaleca się stosowania Zaleca się określanie stężenia sulfametoksazolu w surowicy co 2-3 dni w próbkach pobranych po 12 godzinach od podania produktu Trimesolphar. Jeżeli całkowite stężenie sulfametoksazolu przekracza 150 mikrogramów/ml, leczenie należy przerwać do momentu zmniejszenia się stężenia do wartości poniżej 120 mikrogramów/ml. Patrz też punkty: 4.3, 4.4 i 5.2. Zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (PJP) Leczenie 100 mg sulfametoksazolu i 20 mg trimetoprimu na kg mc. na dobę w 2 lub więcej dawkach podzielonych. Gdy tylko będzie to możliwe, pacjentowi należy podać postać doustną leku i kontynuować leczenie w sumie przez 14 dni. Celem jest osiągnięcie maksymalnego stężenia trimetoprimu w osoczu lub w surowicy większego lub równego 5 mikrogramów/ml (sprawdza się to u pacjenta po podaniu leku w infuzji w ciągu godziny) (patrz punkt 4.8). Zapobieganie Zwykłe dawkowanie przez cały okres narażenia na ryzyko. Nokardioza Nie ustalono standardowego dawkowania. U dorosłych stosowano od 6 do 8 tabletek na dobę przez okres do 3 miesięcy (jedna tabletka zawiera 400 mg sulfametoksazolu i 80 mg trimetoprimu). Toksoplazmoza Nie ustalono odpowiedniego dawkowania w leczeniu lub zapobieganiu wystąpienia toksoplazmozy. Decyzję należy podjąć na podstawie doświadczenia klinicznego. W zapobieganiu może być odpowiednie dawkowanie takie, jak w celu zapobiegania zapaleniu płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii. Sposób podawania Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego i przed podaniem należy go rozcieńczyć. Trimesolphar należy stosować tylko w okresie, gdy pacjent nie może przyjmować leków doustnie, gdy należy natychmiast wdrożyć leczenie lub jeśli pacjent już otrzymuje dożylnie płyny i jednoczesne podanie leku jest wygodne. Mimo że podanie dożylne kotrimoksazolu jest przydatne u pacjentów w ciężkim stanie, może ono nie przynosić większych terapeutycznych korzyści niż postaci doustne. W celu zapoznania się z instrukcją dotyczącą rozcieńczania produktu przed podaniem, patrz punkt 6.6. #### 4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancję czynną/substancje czynne - sulfonamidy, trimetoprim, kotrimoksazol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Ciężkie uszkodzenie miąższu wątroby. - Ciężka niewydolność nerek, gdy nie ma możliwości powtarzania oznaczania stężenia leku w osoczu. - Polekowa małopłytkowość immunologiczna po zastosowaniu trimetoprimu i (lub) sulfonamidów w wywiadzie. - Ostra porfiria. - Kotrimoksazolu nie należy podawać niemowlętom w pierwszych 6 tygodniach życia. #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania • Bardzo rzadko zdarzały się zgony pacjentów w wyniku ciężkich działań niepożądanych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka [zespół Lyella], ostra martwica wątroby, agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna i inne zaburzenia układu krwiotwórczego i krwi oraz reakcje nadwrażliwości oddechowej. • Po zastosowaniu kotrimoksazolu obserwowano występowanie zagrażających życiu reakcji skórnych: zespołu Stevensa-Johnsona (SJS – ang. Stevens-Johnson syndrome) oraz toksycznej nekrolizy naskórka [zespół Lyella] (TEN – ang. toxic epidermal necrolysis). - Należy poinformować pacjentów, jakie mogą być objawy tych reakcji skórnych i należy uważnie obserwować, czy się nie pojawiają. Największe ryzyko wystąpienia zmian skórnych związanych z SJS i TEN występuje podczas pierwszych tygodni stosowania produktu. - Jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe SJS lub TEN (np. postępująca wysypka, często z pęcherzami lub zmianami na błonach śluzowych), należy zaprzestać stosowania produktu Trimesolphar (patrz punkt 4.8). - Jeśli wystąpi SJS lub TEN, najlepsze wyniki leczenia uzyskuje się, gdy szybko postawi się rozpoznanie i natychmiast zaprzestanie stosowania wszelkich produktów podejrzewanych o wywołanie tych objawów. Wczesne rozpoznanie wiąże się z lepszym rokowaniem. - Jeśli stwierdzono, że u pacjenta SJS lub TEN rozwinęły się w wyniku stosowania produktu Trimesolphar, nie należy mu nigdy ponownie podawać produktu Trimesolphar. • U pacjentów z chorobami układu krążenia i układu oddechowego, zwłaszcza po podaniu dużych dawek, może wystąpić nadmierne nawodnienie organizmu. • Przez cały czas należy utrzymywać u pacjenta właściwą diurezę. Krystaluria rzadko występuje in vivo, aczkolwiek stwierdzano kryształy sulfonamidów w schłodzonym moczu u pacjentów leczonych tymi lekami. U osób niedożywionych ryzyko to zwiększa się. • U pacjentów ze stwierdzonymi zaburzeniami czynności nerek zaleca się specjalne postępowanie (patrz punkt 4.2). • U pacjentów długotrwale otrzymujących ten produkt, pacjentów z niedoborem folianów, lub w podeszłym wieku, zaleca się regularne, comiesięczne wykonywanie badań laboratoryjnych krwi, ponieważ mogą wystąpić bezobjawowe zmiany hematologiczne związane z niedoborem folianów. Można rozważyć podawanie kwasu foliowego podczas leczenia, jednak należy zachować ostrożność, ze względu na możliwe zaburzenie skuteczności przeciwbakteryjnej produktu (patrz punkt 4.5). • Zachowanie szczególnej ostrożności zaleca się zawsze u pacjentów w podeszłym wieku, ponieważ jest to grupa bardziej wrażliwa na działania niepożądane i bardziej narażona na ciężkie działania niepożądane, szczególnie jeśli występują równocześnie inne choroby, np. zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby i (lub) jednocześnie przyjmowane są inne leki. • U pacjentów z deficytem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G-6-PD) może wystąpić hemoliza. • Trimesolphar należy podawać ostrożnie pacjentom z ciężką atopią lub astmą oskrzelową. • Nie należy stosować produktu Trimesolphar w leczeniu zapalenia gardła, wywołanego przez paciorkowce beta-hemolizujące z grupy A. Eradykacja tych bakterii z nosogardzieli jest mniej skuteczna niż po zastosowaniu penicyliny. • Odnotowano, że trimetoprim zaburza metabolizm fenylolaniny, ale nie ma to znaczenia dla pacjentów z fenyloketonurią przestrzegających zaleceń dotyczących właściwej diety. • Należy unikać podawania produktu Trimesolphar pacjentom ze stwierdzoną porfirią lub u których występuje ryzyko porfirii. Stosowanie zarówno trimetoprimu, jak i sulfonamidów (choć nie jest to specyficzne dla sulfametoksazolu), wiązało się z zaostrzeniem objawów klinicznych porfirii. • Ścisłe kontrolowanie stężenia potasu i sodu w surowicy jest uzasadnione u pacjentów, u których występuje ryzyko hiperkaliemii i hiponatremii. • Odnotowano związek pomiędzy stosowaniem kotrimoksazolu a występowaniem kwasicy metabolicznej, gdy wykluczono inne przyczyny jej wystąpienia. Jeżeli podejrzewa się wystąpienie kwasicy metabolicznej, zaleca się ścisłą obserwację. • Produktu nie należy podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami hematologicznymi (patrz punkt 4.8), chyba że pacjent pozostaje pod szczególną kontrolą. U pacjentów otrzymujących leki działające cytotoksycznie kotrimoksazol nie wpływał lub miał nieznaczny wpływ na szpik kostny lub krew obwodową. • Trimesolphar – produkt złożony z dwóch leków przeciwbakteryjnych – należy stosować tylko wtedy, gdy oceni się, że korzyść z leczenia przeważa nad ryzykiem. Należy wziąć pod uwagę możliwość zastosowania pojedynczego leku przeciwbakteryjnego. • Działanie toksyczne na układ oddechowy W trakcie leczenia kotrimoksazolem bardzo rzadko występowały przypadki ciężkiego działania toksycznego na układ oddechowy, czasami przekształcającego się w zespół ostrej niewydolności oddechowej (ang. Acute Respiratory Distress Syndrome - ARDS). Pierwszymi objawami ARDS mogą być takie objawy ze strony płuc, jak kaszel, gorączka i duszności, z jednoczesnymi objawami radiologicznymi wskazującymi na nacieki płucne oraz osłabieniem czynności płuc. W takich okolicznościach należy przerwać leczenie kotrimoksazolem i zastosować odpowiednią terapię. • Limfohistiocytoza hemofagocytowa Bardzo rzadko u pacjentów leczonych kotrimoksazolem występowały przypadki limfohistiocytozy hemofagocytowej (ang. haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH). Jest to zagrażający życiu zespół nieprawidłowej aktywacji immunologicznej, charakteryzujący się występowaniem takich klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych, jak nasilone zapalenie uogólnione (np. gorączka, hepatosplenomegalia, hipertriglicerydemia, hipofibrynogenemia, duże stężenie ferrytyny w surowicy, cytopenie i hemofagocytoza). Pacjentów z wczesnymi objawami nieprawidłowej aktywacji immunologicznej należy niezwłocznie zdiagnozować. Jeśli rozpozna się HLH, należy przerwać leczenie kotrimoksazolem. • Produkt leczniczy zawiera 420 mg glikolu propylenowego w każdym 1 ml co odpowiada 2100 mg/5 ml. Jednoczesne podawanie z innymi substratami dehydrogenazy alkoholowej, takimi jak etanol może powodować działania niepożądane u dzieci w wieku poniżej 5 lat. Chociaż nie wykazano toksycznego wpływu glikolu propylenowego na rozród i rozwój potomstwa, może on przenikać do płodu i do mleka ludzkiego. Dlatego też podanie glikolu propylenowego pacjentce w ciąży lub karmiącej piersią należy rozważyć w każdym przypadku indywidualnie. Patrz punkt 4.6. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby powinni pozostawać pod kontrolą lekarza z powodu różnych działań niepożądanych przypisywanych glikolowi propylenowemu, takich jak zaburzenia czynności nerek (ostra martwica kanalików nerkowych), ostra niewydolność nerek i zaburzenia czynności wątroby. • Produkt zawiera 500 mg etanolu 96% (alkoholu), w każdych 5 ml, co jest równoznaczne 12 ml piwa, 5 ml wina. Dawka 1,9 ml tego produktu podana dziecku w wieku 6 tygodni i o masie ciała 5 kg spowoduje narażenie na etanol wynoszące 36 mg/kg mc., co może spowodować zwiększenie stężenia alkoholu we krwi (ang. blood alcohol concentration, BAC) o około 6,1 mg/100 ml. Dawka 15 ml tego produktu podana dorosłemu o masie ciała 70 kg spowoduje narażenie na etanol wynoszące 20,5 mg/kg mc., co może spowodować zwiększenie stężenia alkoholu we krwi (ang. blood alcohol concentration, BAC) o około 3,4 mg/100 ml. Dla porównania, u osoby dorosłej, pijącej kieliszek wina lub 500 ml piwa, stężenie alkoholu we krwi wyniesie prawdopodobnie około 50 mg/100 ml. Ilość alkoholu w tym produkcie prawdopodobnie nie będzie miała wpływu na dorosłych i młodzież, a jego działanie u dzieci prawdopodobnie nie będzie zauważalne. Może powodować pewne działanie u młodszych dzieci, na przykład uczucie senności. Alkohol w tym produkcie może zmieniać działanie innych leków. Jednoczesne podawanie z produktami zawierającymi, np. glikol propylenowy lub etanol może prowadzić do kumulacji etanolu i wywoływać działania niepożądane, w szczególności u małych dzieci o małej zdolności metabolicznej lub z niedojrzałością metaboliczną. Należy również wziąć pod uwagę informacje o zawartości alkoholu i glikolu propylenowego w produkcie podczas jego stosowania u osób uzależnionych od alkoholu, przyjmujących inne produkty lecznicze oraz u kobiet w ciąży i karmiących piersią (patrz również punkt 4.6). • Produkt leczniczy zawiera 34,5 mg sodu w 5 ml co odpowiada 1,73% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt podaje się wyłącznie po rozcieńczeniu - patrz punkt 6.6. Zawartość sodu pochodzącego z rozcieńczalnika powinna być brana pod uwagę w obliczeniu całkowitej zawartości sodu w przygotowanym rozcieńczeniu produktu. W celu uzyskania dokładnej informacji dotyczącej zawartości sodu w roztworze wykorzystanym do rozcieńczenia produktu, należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego stosowanego rozcieńczalnika. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ na badania laboratoryjne Trimetoprim może zmieniać wartości stężeń kreatyniny w surowicy (osoczu krwi), oznaczane z zastosowaniem pikrynianu. Może to prowadzić do zawyżenia zawartości kreatyniny w surowicy (osoczu) o 10%. Klirens kreatyniny zmniejsza się: wydzielanie w kanalikach nerkowych zmniejsza się z 23% do 9%, podczas gdy przesączanie kłębuszkowe pozostaje niezmienione. Zydowudyna W niektórych sytuacjach jednoczesne stosowanie kotrimoksazolu i zydowudyny może zwiększać ryzyko zaburzeń hematologicznych, wywoływanych przez kotrimoksazol. Jeżeli jednoczesne leczenie kotrimoksazolem i zydowudyną jest konieczne, należy rozważyć monitorowanie parametrów hematologicznych. Cyklosporyna U pacjentów leczonych kotrimoksazolem i cyklosporyną podawaną po przeszczepach nerek, obserwowano przemijające pogorszenie się czynności nerek. Ryfampicyna Odnotowano, że podczas jednoczesnego stosowania kotrimoksazolu i ryfampicyny po upływie tygodnia, następowało skrócenie okresu półtrwania trimetoprimu. Nie przypuszcza się, aby miało to znaczenie kliniczne. Gdy trimetoprim jest podawany z lekami, które tworzą kationy w fizjologicznym pH i są częściowo wydalane przez nerki w mechanizmie czynnego wydzielania (np. prokainamid, amantadyna), może nastąpić kompetycyjne hamowanie tego procesu, powodujące zwiększenie stężenia w osoczu jednego lub obu stosowanych leków. Leki moczopędne (tiazydy) Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku kotrimoksazolu jednocześnie z niektórymi lekami moczopędnymi, zwłaszcza tiazydami, zwiększa ryzyko trombocytopenii z plamicą lub bez. Pirymetamina U pacjentów leczonych kotrimoksazolem i przyjmujących pirymetaminę w zapobieganiu malarii w dawkach większych niż 25 mg na tydzień, odnotowano przypadki wystąpienia niedokrwistości megaloblastycznej. Nie zaleca się stosowania tego typu leczenia skojarzonego. Warfaryna Kotrimoksazol może nasilać przeciwzakrzepowe działanie warfaryny poprzez stereoselektywne hamowanie jej metabolizmu. Stwierdzono, że sulfametoksazol może wypierać warfarynę z miejsc wiązania z albuminami osocza in vitro. Podczas leczenia produktem Trimesolphar u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe zaleca się ścisłe kontrolowanie parametrów krzepliwości. Fenytoina Sulfametoksazol i trimetoprim wydłużają okres półtrwania fenytoiny i nasilają jej działanie. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków zaleca się ścisłą obserwację stanu pacjenta oraz oznaczanie stężenia fenytoiny w surowicy. Digoksyna U pacjentów w podeszłym wieku przyjmujących jednocześnie trimetoprim i digoksynę może nastąpić zwiększenie stężenia digoksyny w surowicy. Metotreksat Kotrimoksazol może zwiększać stężenie wolnej frakcji metotreksatu w osoczu. Jeśli leczenie kotrimoksazolem uznaje się za właściwe u pacjenta, który przyjmuje inny lek z grupy antagonistów kwasu foliowego, jak metotreksat, należy rozważyć podawanie kwasu foliowego (patrz punkt 4.4). Trimetoprim może wpływać na wyniki oznaczania stopnia konkurencyjnego wiązania się metotreksatu z białkami osocza, gdy jako białka do badań używa się bakteryjnej reduktazy dihydrofoliowej z Lactobacillus casei. Nie odnotowuje się wpływu na wyniki, gdy metotreksat jest oznaczany za pomocą testu radioimmunologicznego. Lamiwudyna Podawanie sulfametoksazolu z trimetoprimem w dawce 800 mg + 160 mg powoduje 40% zwiększenie ogólnego wpływu lamiwudyny na organizm, z uwagi na zawartość trimetoprimu. Lamiwudyna nie wpływa na farmakokinetykę trimetoprimu ani sulfametoksazolu. Pochodne sulfonylomocznika Interakcja z lekami przeciwcukrzycowymi pochodnymi sulfonylomocznika występuje rzadko, jednak odnotowywano nasilenie działania tych leków. Hiperkaliemia Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących jakiekolwiek inne leki, które mogą wywołać hiperkaliemię, np. inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), blokery receptora angiotensynowego, diuretyki oszczędzające potas takie jak spironolakton. Jednoczesne stosowanie trimetoprimusulfametoksazolu (kotrimoksazolu) może powodować klinicznie istotną hiperkaliemię. Repaglinid Trimetoprim może zwiększać ekspozycję na repaglinid, co może powodować hipoglikemię. Kwas foliowy Wykazano, że suplementacja kwasu foliowego zaburza skuteczność przeciwbakteryjną trimetoprimusulfametoksazolu. Zaobserwowano to podczas zapobiegania i leczenia zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii. Azatiopryna Istnieją sprzeczne kliniczne doniesienia o interakcjach pomiędzy azatiopryną i trimetoprimemsulfametoksazolem, których wynikiem są ciężkie zaburzenia hematologiczne. #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę lub laktację Ciąża Trimetoprim i sulfametoksazol przenikają przez łożysko, a ich bezpieczeństwo stosowania u kobiet w ciąży nie zostało ustalone. Badania kliniczno-kontrolne wykazały, że możliwy jest związek pomiędzy narażeniem na działanie antagonistów kwasu foliowego a występowaniem uszkodzeń płodów u ludzi. Trimetoprim jest antagonistą kwasu foliowego, a w badaniach przeprowadzonych na zwierzętach obie substancje czynne wywoływały zaburzenia rozwojowe u płodu (patrz punkt 5.3). Nie należy stosować kotrimoksazolu w okresie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Jeśli konieczne jest jego zastosowanie u pacjentki w ciąży należy rozważyć podawanie kwasu foliowego. Sulfametoksazol konkuruje z bilirubiną o miejsce wiązania z albuminami osocza. Jeżeli lek podaje się matce krótko przed porodem, znaczące stężenie leku pochodzącego z matczynego organizmu utrzymuje się przez kilka dni u noworodka i występuje ryzyko wytrącania się bilirubiny lub nasilenia hiperbilirubinemii, z czym wiąże się teoretyczne ryzyko żółtaczki jąder podkorowych mózgu. To teoretyczne ryzyko dotyczy szczególnie niemowląt ze zwiększonym ryzykiem hiperbilirubinemii, zwłaszcza u wcześniaków oraz noworodków z deficytem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej. Patrz również ostrzeżenia dotyczące etanolu i glikolu propylenowego w punkcie 4.4. Karmienie piersią Składniki kotrimoksazolu (trimetoprim i sulfametoksazol) przenikają do mleka ludzkiego. Należy unikać podawania kotrimoksazolu pacjentkom w zaawansowanej ciąży oraz u kobiet karmiących piersią, zwłaszcza u matek i niemowląt, u których występuje hiperbilirubinemia lub ryzyko jej rozwoju. Ponadto należy unikać stosowania kotrimoksazolu u niemowląt w wieku poniżej 8 tygodni ze względu na ich skłonność do hiperbilirubinemii. Patrz również ostrzeżenia dotyczące etanolu i glikolu propylenowego w punkcie 4.4. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu na płodność. #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań w celu określenia wpływu kotrimoksazolu na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Ponadto nie można przewidzieć negatywnego wpływu na wykonywanie tych czynności na podstawie właściwości farmakologicznych. Niemniej jednak należy wziąć pod uwagę stan kliniczny pacjenta oraz profil działań niepożądanych kotrimoksazolu. #### 4.8 Działania niepożądane Kotrimoksazol zawiera trimetoprim i sulfonamid, dlatego informacje dotyczące działań niepożądanych, w tym ich rodzaju i częstości występowania, wynikają z doświadczenia związanego z wieloletnim stosowaniem tych leków. Dane, na podstawie których określono działania niepożądane, jako występujące ‘bardzo często’ do ‘rzadko’, pochodzą z dużych badań klinicznych. Działania niepożądane określone jako występujące ‘bardzo rzadko’ pochodzą ze zgłoszeń po wprowadzeniu produktu do obrotu i dlatego informacja ta odnosi się bardziej do częstości raportowania niż do „prawdziwej” częstości występowania. Dodatkowo, częstość występowania może różnić się w zależności od wskazania. Działania niepożądane zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: zakażenia grzybicze. Bardzo rzadko: rzekomobłoniaste zapalenie jelit. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo rzadko: leukopenia, neutropenia, trombocytopenia, agranulocytoza, niedokrwistość megaloblastyczna, niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość hemolityczna, methemoglobinemia, eozynofilia, plamica, hemoliza u pacjentów nadwrażliwych z deficytem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej. Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko: zespół choroby posurowiczej, reakcje anafilaktyczne, alergiczne zapalenie mięśnia sercowego, alergiczne zapalenie naczyń przypominające chorobę Schönleina-Henocha, guzkowate zapalenie okołotętnicze, ogólnoustrojowy toczeń rumieniowaty. Ciężkie reakcje nadwrażliwości związane z PJP*, pokrzywka, gorączka polekowa, neutropenia, trombocytopenia, zwiększenie stężenia enzymów wątrobowych, hiperkaliemia, hiponatremia, rabdomioliza. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: hiperkaliemia. Bardzo rzadko: hipoglikemia, hiponatremia, zmniejszenie apetytu, kwasica metaboliczna. Zaburzenia psychiczne Bardzo rzadko: depresja, omamy. Nieznana: zaburzenie psychotyczne. Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy. Bardzo rzadko: aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych*, drgawki, zapalenie nerwów obwodowych, ataksja, zawroty głowy. Zaburzenia oka Bardzo rzadko: zapalenie błony naczyniowej oka. Zaburzenia ucha i błędnika Bardzo rzadko: zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, szumy uszne. Zaburzenia naczyniowe Częstość nieznana: wstrząs krążeniowy*. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej lub śródpiersia Bardzo rzadko: kaszel*, duszność*, nacieki w płucach*. Zaburzenia żołądka i jelit Często: nudności, biegunka. Niezbyt często: wymioty. Bardzo rzadko: zapalenie języka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo rzadko: żółtaczka cholestatyczna*, martwica wątroby*, zwiększenie stężenia aminotransferaz w surowicy, zwiększenie stężenia bilirubiny. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej* Często: wysypka. Bardzo rzadko: reakcja nadwrażliwości na światło, złuszczające się zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, utrzymująca się wysypka polekowa, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona (SJS)*, toksyczna nekroliza naskórka [zespół Lyella] (TEN)*. Częstość nieznana: ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa (zespół Sweeta). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo rzadko: bóle stawów, bóle mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo rzadko: zaburzenia czynności nerek (czasami odnotowywane jako niewydolność nerek), zespół cewkowo-śródmiąższowego zapalenia nerek i błony naczyniowej oka, nerkowa kwasica cewkowa. * - patrz opis wybranych działań niepożądanych Opis wybranych działań niepożądanych Aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych Aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych szybko przemijało po odstawieniu produktu, lecz w wielu przypadkach występowało po ponownym narażeniu na kotrimoksazol lub sam trimetoprim. Wstrząs krążeniowy W związku ze stosowaniem sulfametoksazolu z trimetoprimem - zwłaszcza u pacjentów z osłabioną odpornością - występowały przypadki wstrząsu krążeniowego, często z jednoczesną gorączką, niereagującego na standardowe leczenie nadwrażliwości. Reakcje nadwrażliwości na układ oddechowy Kaszel, duszność, nacieki w płucach mogą być wczesnymi objawami nadwrażliwości układu oddechowego, która bardzo rzadko może spowodować zgon. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Żółtaczka cholestatyczna i martwica wątroby mogą spowodować zgon. Ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCARSs) Zgłaszano przypadki zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) i toksycznej nekrolizy naskórka (TEN) (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane związane z leczeniem zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii Bardzo rzadko: ciężkie reakcje nadwrażliwości, pokrzywka, gorączka, neutropenia, trombocytopenia, podwyższona aktywność enzymów wątrobowych, hiperkaliemia, hiponatremia, rabdomioliza. Po zastosowaniu dużych dawek w leczeniu PJP odnotowywano reakcje nadwrażliwości o ciężkim przebiegu, powodujące konieczność zaprzestania leczenia produktem. Ciężkie reakcje nadwrażliwości stwierdzano u pacjentów z PJP po ponownym zastosowaniu kotrimoksazolu, czasami po przerwie w podawaniu trwającej kilka dni. Rabdomiolizę notowano u pacjentów ze stwierdzonym dodatnim mianem HIV, otrzymujących kotrimoksazol zapobiegawczo lub w leczeniu PJP. W przypadku reakcji nadwrażliwości związanych z leczeniem kotrimoksazolem, dożylne podanie difenhydraminy może pozwolić na kontynuację infuzji, gdy kotrimoksazol jest stosowany w leczeniu PJP. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie Objawy Maksymalna dawka produktu tolerowana przez człowieka nie jest znana. Objawy przedawkowania to: nudności, wymioty, zawroty głowy, stan splątania. Po ostrym przedawkowaniu trimetoprimu notowano zahamowanie czynności szpiku. Leczenie W zależności od czynności nerek, zaleca się podawanie płynów, zwłaszcza gdy wydalenie moczu jest małe. Zarówno trimetoprim, jak i czynny sulfametoksazol można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy. Dializa otrzewnowa nie jest skuteczna. Jeśli stwierdzi się lub podejrzewa, że nastąpiło przedawkowanie, należy natychmiast produkt odstawić. Zakwaszenie moczu może zwiększyć wydalanie trimetoprimu. Wywołanie diurezy z alkalizacją moczu nasila eliminację sulfametoksazolu. Alkalizacja zmniejsza szybkość eliminacji trimetoprimu. W celu odwrócenia skutków niedoboru kwasu foliowego wywołanych przez wpływ trimetoprimu na szpik kostny zaleca się zastosowanie folinianu wapnia. Zaleca się wdrożenie leczenia wspomagającego. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego; połączenia sulfonamidów z trimetoprimem lub jego pochodnymi, kod ATC: J01EE01 Mechanizm działania Trimesolphar zawiera kotrimoksazol, składający się z dwóch substancji czynnych o działaniu przeciwbakteryjnym – sulfametoksazolu i trimetoprimu. Sulfametoksazol hamuje syntezę kwasu foliowego poprzez konkurencyjny antagonizm z kwasem para-aminobenzoesowym (PABA). Jest to działanie bakteriostatyczne. Trimetoprim wiąże się i odwracalnie hamuje bakteryjną reduktazę kwasu dihydrofoliowego (DHFR) i blokuje wytwarzanie tetrahydrofolianu. W zależności od warunków, może działać bakteriobójczo. W ten sposób trimetoprim i sulfametoksazol hamują dwa kolejne etapy w biosyntezie puryn, a zatem kwasów nukleinowych, niezbędnych dla wielu bakterii. Działanie to prowadzi do znaczącego wzajemnego nasilenia aktywności in vitro tych dwóch składników. Trimetoprim wiąże się z plazmidowym enzymem DHFR, jednak mniej ściśle niż z enzymem bakteryjnym. Powinowactwo trimetoprimu do DHFR ssaków jest około 50 000 razy mniejsze niż do enzymu bakteryjnego. Mechanizm oporności Badania przeprowadzone in vitro wykazały, że oporność bakterii rozwija się wolniej na sulfametoksazol i trimetoprim w skojarzeniu niż na poszczególne składniki oddzielnie. Oporność na sulfametoksazol może powstać w wyniku różnych mechanizmów. Mutacje bakteryjne powodują zwiększenie stężenia PABA i w konsekwencji wykluczenie sulfametoksazolu z konkurowania, czego wynikiem jest zmniejszenie działania hamującego na syntetazę dihydropterynianową. Inny rodzaj mechanizmu oporności przenoszonej za pośrednictwem plazmidu, wynika z wytwarzania zmienionego enzymu syntetazy dihydropterynianowej o zmniejszonym powinowactwie do sulfametoksazolu w porównaniu z enzymem typu „dzikiego”. Oporność na trimetoprim, przenoszona za pośrednictwem plazmidu, wynika z wytwarzania zmienionego enzymu - reduktazy kwasu dihydrofoliowego (DHFR, ang. dihydrofolate reductase), o zmniejszonym powinowactwie do trimetoprimu w porównaniu z enzymem typu „dzikiego”. Wiele bakterii chorobotwórczych jest wrażliwych in vitro na trimetoprim i sulfametoksazol w stężeniach znacznie niższych od osiąganych we krwi, płynach tkankowych i moczu po podaniu w zalecanych dawkach. Tak jak w przypadku innych leków przeciwbakteryjnych, działanie in vitro niekoniecznie świadczy o skuteczności klinicznej i dlatego należy wziąć pod uwagę, że zadowalające testy określające wrażliwość osiąga się tylko po zastosowaniu podłoża bez substancji działających hamująco, szczególnie tymidyny i tyminy. Wartości graniczne wg EUCAST EUCAST (ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości) Enterobacteriaceae: S≤2; R˃4 S. maltophilia: S≤4; R˃4 Acinetobacter: S≤2; R˃4 Staphylococcus: S≤2; R˃4 Streptococcus ABCG: S≤1; R˃2 Streptococcus pneumoniae: S≤1; R˃2 Haemophilus influenzae: S≤0,5; R˃1 Moraxella catarrhalis: S≤0,5; R˃1 Pseudomonas aeruginosa i inne nie zaliczane do Enterobacteriaceae: S≤2* R˃4* Aktywność trimetoprimu i trimetoprimu z sulfametoksazolem wobec enterokoków jest niepewna, a efektów klinicznych nie da się przewidzieć. Wartość ECOFF służąca do podziału szczepów na typ dziki i „nie-dziki” zarówno dla E. faecalis, jak i E. faecium wynosi 1 mg/l, a odpowiadająca jej średnica strefy zahamowania wzrostu w metodzie dyfuzyjno-krążkowej wynosi 21 mm dla trimetoprimu i 23 mm dla trimetoprimu z sulfametoksazolem. Trimetoprim:sulfametoksazol w stosunku 1:19. Wartości graniczne wyrażono jako stężenie trimetoprimu. S= wrażliwy, R= oporny *Są to wartości graniczne wg CLSI (ang. Clinical and Laboratory Standards Institute - Instytut ds. Standardów Klinicznych i Laboratoryjnych), ponieważ aktualnie nie są dla tych bakterii dostępne wartości graniczne wg EUCAST. Zakres działania przeciwbakteryjnego Rozpowszechnienie oporności może być różne w zależności od szerokości geograficznej i zmienia się w czasie dla wybranych gatunków, dlatego pożądane jest uzyskanie lokalnych danych na temat oporności, zwłaszcza podczas leczenia ciężkich zakażeń. Należy poradzić się eksperta, gdy lokalne występowanie oporności budzi wątpliwość co do przydatności leku w niektórych rodzajach zakażeń. Informacja poniżej daje jedynie przybliżone wskazówki dotyczące prawdopodobieństwa, czy drobnoustroje będą wrażliwe na trimetoprim z sulfametoksazolem, czy nie. Poniżej przedstawiono dane dotyczące wrażliwości bakterii na trimetoprim z sulfametoksazolem. Gatunki zwykle wrażliwe Tlenowe bakterie Gram-dodatnie Staphylococcus aureus Staphylococcus saprophyticus Streptococcus pyogenes Tlenowe bakterie Gram-ujemne Enterobacter cloacae Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Moraxella catarrhalis Salmonella spp. Stenotrophomonas maltophilia Yersinia spp. Gatunki, wśród których może wystąpić oporność nabyta Tlenowe bakterie Gram-dodatnie Nocardia spp. Staphylococcus epidermidis Streptococcus pneumoniae Tlenowe bakterie Gram-ujemne Citrobacter spp. Enterobacter aerogenes Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus vulgaris Providencia spp. Serratia marcescens Gatunki naturalnie oporne Tlenowe bakterie Gram-ujemne Pseudomonas aeruginosa Shigella spp. Vibrio cholerae Wiele szczepów Bacteroides fragilis jest wrażliwych. Niektóre szczepy Campylobacter fetus subsp. jejuni i chlamydie są wrażliwe bez potwierdzonej synergii. Niektóre nie-gruźlicze prątki są wrażliwe na sulfametoksazol, ale nie na trimetoprim; mykoplazmy, Ureaplasma urealyticum, Mycobacterium tuberculosis i Treponema pallidum nie są wrażliwe. Zadowalające wyniki badań wrażliwości osiąga się jedynie przy zalecanych podłożach wolnych od substancji hamujących, zwłaszcza tymidyny i tyminy. #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenie sulfametoksazolu i trimetoprimu oznaczane po godzinie od podania jest większe i występuje szybciej po podaniu dożylnym kotrimoksazolu 80 mg/16 mg w 1 ml niż po podaniu doustnym w równoważnej dawce. Stężenie w osoczu, okres półtrwania oraz stopień wydalania z moczem po podaniu kotrimoksazolu drogą doustną były zasadniczo takie same jak po podaniu drogą dożylną. Dystrybucja Około 50% trimetoprimu wiąże się z białkami osocza. Stężenie trimetoprimu w tkankach jest zwykle większe od stężenia stwierdzanego w osoczu, szczególnie duże stężenia występują w płucach i nerkach. Większe niż w osoczu stężenia trimetoprimu stwierdzano w żółci, płynie i tkance gruczołu krokowego, plwocinie i wydzielinie pochwy. Stężenia trimetoprimu w cieczy wodnistej, mleku kobiecym, płynie mózgowo-rdzeniowym, płynie ucha środkowego, płynie maziowym, płynie tkankowym (śródmiąższowym) są wystarczające do osiągnięcia działania przeciwbakteryjnego. Trimetoprim przenika do płynu owodniowego i tkanek płodu, osiągając stężenie zbliżone do stężenia stwierdzanego w surowicy matki. Około 66% sulfametoksazolu wiąże się z białkami osocza. Stężenie postaci czynnej sulfametoksazolu w płynie owodniowym, cieczy wodnistej, żółci, płynie mózgowo-rdzeniowym, płynie ucha środkowego, plwocinie, płynie maziowym, płynie tkankowym (śródmiąższowym) wynosi od 20% do 50% sulfametoksazolu znajdującego się w osoczu. Metabolizm Trimetoprim nie indukuje własnego metabolizmu i dlatego nie jest wymagana modyfikacja dawki podczas długotrwałego leczenia. Eliminacja Okres półtrwania trimetoprimu u osób z prawidłową czynnością nerek wynosi od 8,6 do 17 godzin. Jest zwiększony o współczynnik od 1,5 do 3,0, jeśli klirens kreatyniny jest mniejszy niż 10 ml/min. Nie odnotowano znaczących różnic u osób w podeszłym wieku w porównaniu z młodymi pacjentami. Trimetoprim jest wydalany głównie przez nerki - w ciągu 24 godzin jest wydalane około 50% dawki, w postaci niezmienionej. W moczu zidentyfikowano kilka metabolitów trimetoprimu. Stężenie trimetoprimu w moczu jest zmienne. Okres półtrwania sulfametoksazolu u osób z prawidłową czynnością nerek wynosi od 9 do 11 godzin. Nie stwierdzono zmian wartości okresu półtrwania postaci czynnej sulfametoksazolu u osób ze zmniejszoną czynnością nerek, ale jeśli klirens kreatyniny jest mniejszy niż 25 ml/minutę, obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania głównego, acetylowanego metabolitu. Sulfametoksazol jest wydalany przede wszystkim przez nerki; od 15% do 30% dawki wydalanej w moczu jest w postaci aktywnej. U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzano zmniejszony klirens nerkowy sulfametoksazolu. Specjalne populacje pacjentów Zaburzenia czynności nerek Okres półtrwania w fazie eliminacji trimetoprimu jest zwiększony o współczynnik 1,5-3,0, gdy klirens kreatyniny jest mniejszy niż 10 ml/minutę. W przypadku klirensu kreatyniny poniżej 30 ml/min, dawkowane kotrimoksazolu należy zmniejszyć (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z ciężkim uszkodzeniem miąższu wątroby, ponieważ mogą być zmiany we wchłanianiu i metabolizmie trimetoprimu i sulfametoksazolu. Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym obserwowano niewielkie zmniejszenie klirensu nerkowego sulfametoksazolu, ale nie trimetoprimu. Dzieci i młodzież Farmakokinetyka obu składników produktu Trimesolphar, trimetoprimu i sulfametoksazolu u dzieci i młodzieży z prawidłową czynnością nerek zależy od wieku. Eliminacja trimetoprimu i sulfametoksazolu jest zmniejszona u noworodków, podczas pierwszych dwóch miesięcy życia, w okresie późniejszym zarówno trimetoprim, jak i sulfametoksazol charakteryzują się większą eliminacją z większym klirensem i krótszym okresem półtrwania w fazie eliminacji. Różnice są największe u młodszych niemowląt (>1,7 miesięcy do 24 miesięcy) i zmniejszają się wraz z wiekiem, w porównaniu do małych dzieci (od 1 roku do 3,6 lat), dzieci (7,5 lat do <10 lat) oraz dorosłych (patrz punkt 4.2). #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Trimetoprim i sulfametoksazol, podawane w dawkach wielokrotnie przekraczających dawki stosowane u ludzi, powodowały rozszczep podniebienia i inne nieprawidłowości płodu u szczurów, co jest typowe dla antagonistów kwasu foliowego. Działaniu trimetoprimu zapobiegano poprzez podanie kwasu foliowego w diecie. Po podaniu królikom trimetoprimu w dawkach przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi, stwierdzano utratę płodów. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Glikol propylenowy Etanol 96% Etanoloamina Sodu wodorotlenek Sodu wodorotlenek 10% (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Przygotowanego roztworu do infuzji produktu Trimesolphar nie należy mieszać z innymi lekami ani z innymi niż wymienione w punkcie 6.6 roztworami do infuzji. #### 6.3 Okres ważności 2,5 roku Okres ważności produktu po rozcieńczeniu Po rozcieńczeniu produktu (patrz punkt 6.6) wykazano chemiczną i fizyczną trwałość przez 6 godzin w 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia rozcieńczony produkt należy zużyć natychmiast. Jeżeli nie zostanie zużyty natychmiast, za warunki i czas przechowywania odpowiedzialność ponosi użytkownik. #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Przechowywać ampułki w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułki ze szkła bezbarwnego w tekturowym pudełku. 10 ampułek po 5 ml. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego i przed podaniem należy go rozcieńczyć. Produkt Trimesolphar należy rozcieńczyć bezpośrednio przed użyciem. Po dodaniu produktu Trimesolphar do roztworu do infuzji, należy sporządzoną mieszaninę silnie wstrząsnąć w celu dokładnego wymieszania. W przypadku stwierdzenia strątów lub pojawienia się kryształów przed zmieszaniem lub podczas infuzji, mieszaninę należy zniszczyć i sporządzić nową. Zaleca się następujący schemat rozcieńczania produktu Trimesolphar: 1 ampułka (5 ml) produktu Trimesolphar w 125 ml roztworu do infuzji 2 ampułki (10 ml) produktu Trimesolphar w 250 ml roztworu do infuzji 3 ampułki (15 ml) produktu Trimesolphar w 500 ml roztworu do infuzji Dopuszcza się stosowanie następujących roztworów do infuzji w celu rozcieńczenia produktu Trimesolphar: • 5% i 10% roztwór glukozy, • 0,9% roztwór NaCl, • roztwór Ringera, • 0,45% roztwór NaCl z 2,5% roztworem glukozy. Przygotowanego roztworu do infuzji produktu Trimesolphar nie należy mieszać z innymi lekami ani z innymi niż wyżej wymienione, roztworami do infuzji. Infuzję należy podawać w ciągu około 60 do 90 minut; czas trwania infuzji zależy od stopnia nawodnienia pacjenta. Jeżeli pacjentowi nie można podać dużych ilości płynów, dopuszcza się zastosowanie większego stężenia kotrimoksazolu – 5 ml w 75 ml 5% glukozy. Sporządzony roztwór należy podawać w infuzji w czasie nie dłuższym niż godzina. Okres ważności rozcieńczonego produktu po rozcieńczeniu – patrz punkt 6.3. Instrukcja otwierania ampułki Przed otwarciem ampułki należy upewnić się, że cały roztwór znajduje się w dolnej części ampułki. Można delikatnie potrząsnąć ampułką lub postukać w nią palcem, aby ułatwić spłynięcie roztworu. Na każdej ampułce umieszczono kolorową kropkę (patrz rysunek 1.) jako oznaczenie znajdującego się poniżej niej punktu nacięcia. - Aby otworzyć ampułkę należy trzymać ją pionowo, w obu dłoniach, kolorową kropką do siebie - patrz rysunek 2. Górną część ampułki należy uchwycić w taki sposób, aby kciuk znajdował się powyżej kolorowej kropki. - Nacisnąć zgodnie ze strzałką umieszczoną na rysunku 3. Ampułki są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użytku, należy je otwierać bezpośrednio przed użyciem. Pozostałą zawartość niezużytego produktu należy zniszczyć zgodnie z obowiązującymi przepisami. Rysunek 1. Rysunek 2. Rysunek 3. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. ul. Pelplińska 19, 83-200 Starogard Gdański ### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Pozwolenie nr R/1086 ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 06.09.1984 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 14.03.2014 r. ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.