# Amphotericinum B liposomalna Tillomed

> Amfoterycyna B · 50 mg · Proszek do sporządzania koncentratu dyspersji do infuzji

## Szczegóły leku

- **Nazwa:** Amphotericinum B liposomalna Tillomed
- **Nazwa powszechna:** Amphotericinum B
- **Substancja czynna:** [Amfoterycyna B](https://apteka.online/odpowiedniki/amphotericinum-b)
- **Moc:** 50 mg
- **Postać farmaceutyczna:** Proszek do sporządzania koncentratu dyspersji do infuzji
- **Droga podania:** dożylna
- **Kategoria dostępności:** Lz
- **Kod ATC:** J02AA01
- **Liczba opakowań:** 2
- **Numer pozwolenia:** 29231
- **Podmiot odpowiedzialny:** TILLOMED MALTA LTD.
- **Status RPL:** Produkt aktywny
- **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwgrzybicze-do-stosowania-ogolnego/amphotericinum-b-liposomalna-tillomed-proszek-do-sporzadzania-50-mg-tillomed
- **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwgrzybicze-do-stosowania-ogolnego/amphotericinum-b-liposomalna-tillomed-proszek-do-sporzadzania-50-mg-tillomed.md

## Dokumenty PDF

- Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/48389/leaflet
- ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/48389/characteristic

## Dostępne opakowania (2)

| Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz |
|---|---|---|---|---|---|
| 1 fiol. 50 mg proszku | 5350765900417 | Lz | — | Brak danych | — |
| 10 fiol. 50 mg proszku | 5350765900424 | Lz | — | Brak danych | — |

## Wskaźnik dostępności

Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece.

- Bardzo dobrze dostępny (5/5)
- Dobrze dostępny (4/5)
- Trudno dostępny (2/5)
- Niedostępny (1/5)
- Brak danych

Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta.

## Ulotka dla pacjenta

### 1. Co to jest lek Amphotericinum B liposomalna Tillomed i w jakim celu się go stosuje?
Co to jest lek Amphotericinum B liposomalna Tillomed
Substancją czynną lek Amphotericinum B liposomalna Tillomed jest amfoterycyna B. Lek
Amphotericinum B liposomalna Tillomed jest antybiotykiem przeciwgrzybiczym, stosowanym
w leczeniu ciężkich zakażeń grzybiczych.

Lek Amphotericinum B liposomalna Tillomed stosowany jest w:
• leczeniu ciężkich ogólnoustrojowych lub głębokich zakażeń grzybiczych
• empirycznym leczeniu w przypadku podejrzenia zakażenia grzybiczego u pacjentów z małą
liczbą neutrofilów (zmniejszenie liczby krwinek białych, neutropenia) i gorączką.

Lek Amphotericinum B liposomalna Tillomed może być stosowany jako lek drugiego wyboru
w leczeniu lejszmaniozy trzewnej (Leishmania donovani) u pacjentów z prawidłową odpornością
i u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym (np. u osób z zakażeniem HIV). U pacjentów
z osłabionym układem odpornościowym należy spodziewać się nawrotów choroby. Brak jest
doświadczenia dotyczącego zapobiegania nawrotom.

### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Amphotericinum B liposomalna Tillomed

Kiedy nie stosować leku Amphotericinum B liposomalna Tillomed
- Jeśli pacjent ma uczulenie na amfoterycynę B lub którykolwiek z pozostałych składników tego
leku (wymienionych w punkcie 6).
- Lek Amphotericinum B liposomalna Tillomed zawiera olej sojowy. Nie stosować tego leku
w razie stwierdzonej nadwrażliwości na orzeszki ziemne albo soję.

Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed rozpoczęciem stosowania leku Amphotericinum B liposomalna Tillomed należy omówić to
z lekarzem.

Należy zachować szczególną ostrożność, stosując lek Amphotericinum B liposomalna Tillomed:
- Jeśli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja alergiczna (anafilaktyczna). Jeśli wystąpi taka reakcja,
lekarz przerwie podawanie infuzji;
- Jeśli u pacjenta wystąpią inne reakcje, które mogą być związane z infuzją. Jeśli wystąpią takie
reakcje, lekarz może zdecydować o zmniejszeniu szybkości i wydłużeniu czasu trwania infuzji
leku Amphotericinum B liposomalna Tillomed (do około 2 godzin). Aby zapobiec wystąpieniu
reakcji związanych z infuzją lub je leczyć, lekarz może również podać pacjentowi leki, takie jak
difenhydramina (lek przeciwhistaminowy), paracetamol, petydyna (leki przeciwbólowe) i (lub)
hydrokortyzon (lek przeciwzapalny, osłabiający odpowiedź układu odpornościowego pacjenta);
- Jeśli pacjent przyjmuje inne leki, które mogą powodować uszkodzenie nerek, patrz punkt Lek
Amphotericinum B liposomalna Tillomed a inne leki. Lek Amphotericinum B liposomalna
Tillomed może powodować uszkodzenie nerek. Lekarz lub pielęgniarka będzie pobierać próbki
krwi do badań stężenia kreatyniny (substancji chemicznej, której stężenie we krwi świadczy
o czynności nerek) i elektrolitów (szczególnie potasu i magnezu) przed leczeniem lekiem
Amphotericinum B liposomalna Tillomed i w jego trakcie, ponieważ stężenie tych związków
może być nieprawidłowe u osób z zaburzeniem czynności nerek. Jest to szczególnie istotne,
jeżeli u pacjenta doszło do wcześniejszego uszkodzenia nerek lub pacjent zażywa inne leki,
które mogą spowodować zaburzenie czynności nerek. Próbki krwi będą również analizowane
pod względem zmian czynności wątroby i zdolności organizmu do wytwarzania nowych
komórek krwi oraz płytek krwi;
- Jeśli wyniki badań krwi wykażą zaburzenie czynności nerek lub inne istotne zmiany, lekarz
może zmniejszyć dawkę leku Amphotericinum B liposomalna Tillomed lub przerwać leczenie;
- Jeśli wyniki badań krwi wskazują na zbyt małe stężenie potasu we krwi pacjenta. W takiej
sytuacji lekarz może przepisać lek uzupełniający potas, podawany w trakcie stosowania leku
Amphotericinum B liposomalna Tillomed;
- Jeśli wyniki badań krwi wskazują na zbyt duże stężenie potasu we krwi pacjenta, u pacjenta
może wystąpić nieregularne bicie serca, czasem o ciężkim przebiegu;
- Jeśli pacjentowi aktualnie lub niedawno przetoczono krwinki białe. Jeśli pacjentowi podawano
lek Amphotericinum B liposomalna Tillomed w trakcie lub krótko po przetoczeniu krwinek
białych, mogą wystąpić nagłe i ciężkie powikłania płucne. Lekarz zaleci podawanie tych leków
z zachowaniem jak najdłuższego odstępu pomiędzy infuzjami i będzie kontrolować czynność
płuc. Zmniejszy to ryzyko powikłań płucnych.

Jeśli u pacjenta występuje którykolwiek z opisanych powyżej stanów, lekarz może zdecydować
o zmianie leczenia.

Lek Amphotericinum B liposomalna Tillomed a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub
ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować, w tym lekach otrzymywanych bez
recepty.

Następujące leki, o których wiadomo, że wchodzą w interakcje z amfoterycyną B, mogą również
wchodzić w interakcje z lekiem Amphotericinum B liposomalna Tillomed.

• Leki, które mogą powodować uszkodzenie nerek:
- leki hamujące aktywność układu odpornościowego (leki immunosupresyjne), takie jak
cyklosporyna;
- niektóre antybiotyki zwane aminoglikozydami (w tym gentamycyna, neomycyna
i streptomycyna);
- pentamidyna, lek stosowany w leczeniu zapalenia płuc u pacjentów z AIDS
i lejszmaniozą.
Jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z tych leków, należy powiedzieć o tym lekarzowi. Lek
Amphotericinum B liposomalna Tillomed może nasilać uszkodzenie nerek spowodowane tymi

lekami. Jeśli pacjent przyjmuje te leki, lekarz lub pielęgniarka będzie regularnie pobierać próbki
krwi do badań, w celu oceny czynności nerek.

• Leki, które mogą powodować zmniejszenie stężenia potasu:
- kortykosteroidy, leki przeciwzapalne zmniejszające odpowiedź układu odpornościowego;
- kortykotropina (ACTH), stosowana w celu regulacji wytwarzania przez organizm
kortykosteroidów w odpowiedzi na stres;
- leki moczopędne, zwiększające ilość moczu wytwarzanego przez organizm. Należy do
nich furosemid;
- glikozydy naparstnicy, leki otrzymywane z naparstnicy (Digitalis purpurea), stosowane
w leczeniu niewydolności serca. Lek Amphotericinum B liposomalna Tillomed może
zmniejszać stężenie potasu we krwi, co może nasilać działania niepożądane glikozydów
naparstnicy (nieregularne bicie serca);
- leki zwiotczające mięśnie szkieletowe, zwykle stosowane podczas operacji, takie jak
tubokuraryna. Lek Amphotericinum B liposomalna Tillomed może nasilać działanie
zwiotczające mięśnie.
Jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z tych leków, należy powiedzieć o tym lekarzowi.

• Inne leki:
- leki przeciwgrzybicze (stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych), takie jak
flucytozyna. Lek Amphotericinum B liposomalna Tillomed może nasilać działania
niepożądane flucytozyny. Należą do nich zaburzenia wytwarzania nowych komórek krwi
przez organizm. Może to być widoczne w badaniach krwi;
- niektóre leki przeciwnowotworowe, takie jak metotreksat, doksorubicyna, karmustyna
i cyklofosfamid. Stosowanie tych leków z lekiem Amphotericinum B liposomalna
Tillomed może powodować uszkodzenie nerek, świszczący oddech lub trudności
w oddychaniu i niskie ciśnienie krwi.
- przetoczenia krwinek białych (leukocytów). Jeśli pacjentowi podawano lek
Amphotericinum B liposomalna Tillomed w trakcie lub krótko po przetoczeniu krwinek
białych, mogą wystąpić nagłe i ciężkie powikłania płucne. Lekarz zaleci podawanie tych
leków z zachowaniem jak najdłuższego odstępu pomiędzy infuzjami i będzie kontrolować
czynność płuc. Zmniejszy to ryzyko powikłań płucnych.
Jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z tych leków, należy powiedzieć o tym lekarzowi.

Ciąża i karmienie piersią
Jeżeli pacjentka jest w ciąży, karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć
dziecko, powinna o tym powiedzieć lekarzowi przed zastosowaniem tego leku.

Nie udowodniono bezpieczeństwa stosowania liposomalnej amfoterycyny B w czasie ciąży. Lekarz
przepisze lek Amphotericinum B liposomalna Tillomed ciężarnej pacjentce wyłącznie wtedy, jeśli
uzna, że korzyści z leczenia dla pacjentki i jej nienarodzonego dziecka przewyższają możliwe ryzyko.

Nie wiadomo, czy liposomalna amfoterycyna B przenika do mleka ludzkiego. Podejmując decyzję
o karmieniu piersią podczas stosowania leku Amphotericinum B liposomalna Tillomed, należy
uwzględnić możliwe ryzyko dla dziecka, korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści
ze stosowania leku Amphotericinum B liposomalna Tillomed dla matki.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Niektóre działania niepożądane leku Amphotericinum B liposomalna Tillomed mogą wpływać na
zdolność prowadzenia pojazdów i bezpieczne obsługiwanie maszyn, patrz punkt 4. Możliwe działania
niepożądane.

Lek Amphotericinum B liposomalna Tillomed zawiera sód
Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy lek uznaje się za ,,wolny od sodu”.

### 3. Jak stosować lek Amphotericinum B liposomalna Tillomed?
Lek Amphotericinum B liposomalna Tillomed jest zawsze podawany przez lekarza lub pielęgniarkę.

NIE należy stosować liposomalnej amfoterycyny B wymiennie z innymi produktami zawierającymi
nieliposomalną amfoterycynę B.

Aby przygotować dyspersję do infuzji, lek Amphotericinum B liposomalna Tillomed należy rozpuścić
w jałowej wodzie do wstrzykiwań, a następnie rozcieńczyć roztworem zawierającym glukozę. Lek
podawany jest dożylnie (w kroplówce). Leku Amphotericinum B liposomalna Tillomed nie można
podawać inną drogą.

Nie mieszać leku Amphotericinum B liposomalna Tillomed z roztworami soli ani z innymi lekami lub
elektrolitami (patrz punkt „Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu
medycznego” w tej ulotce).

Stosowanie u osób dorosłych
Dawkowanie leku Amphotericinum B liposomalna Tillomed będzie ustalone indywidualnie dla
każdego pacjenta, w zależności od masy ciała i wskazań.

Lek jest przeznaczony do podawania w infuzji dożylnej po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu.

Zazwyczaj, czas trwania infuzji wynosi 30 do 60 minut. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia
reakcji na infuzję, można rozważyć zmniejszenie szybkości infuzji (podanie w ciągu około 2 godzin),
szczególnie podczas stosowania większych dawek dobowych.

Leczenie zakażeń grzybiczych:
Zazwyczaj, lek Amphotericinum B liposomalna Tillomed będzie podawany w dawce 3 mg/kg masy
ciała na dobę. W leczeniu zakażeń grzybiczych wywoływanych przez szczepy Aspergillus, dawka leku
może być stopniowo zwiększana do 5 mg/kg mc. na dobę.

Mukormykoza: Zazwyczaj, lek Amphotericinum B liposomalna Tillomed będzie podawany w dawce
od 5 do 10 mg/kg mc. na dobę.

Empiryczne leczenie w przypadku podejrzenia zakażenia grzybiczego:
Zazwyczaj, lek Amphotericinum B liposomalna Tillomed będzie podawany w dawce 3 mg/kg mc. na
dobę.

Leczenie lejszmaniozy trzewnej:
Lekarz będzie korzystał z krajowych i międzynarodowych zaleceń dotyczących leczenia, aby ustalić
odpowiednią dawkę i odstępy między dawkami. Zwykle stosowana dawka wynosi od 3 do
5 mg/kg mc. na dobę. Czas trwania leczenia wynosi od 10 do 38 dni, w zależności od wybranego
schematu leczenia i współistniejącego zakażenia HIV.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek
Nie ma konieczności zmiany dawkowania ani częstości podawania infuzji. W trakcie stosowania leku
Amphotericinum B liposomalna Tillomed lekarz lub pielęgniarka będzie regularnie pobierać próbki
krwi w celu sprawdzenia zmian w czynności nerek.

Jeśli u pacjenta wystąpiła niewydolność nerek i pacjent jest dializowany. Lekarz może rozpocząć
leczenie lekiem Amphotericinum B liposomalna Tillomed po zakończeniu dializy.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się
do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

Stosowanie u dzieci i młodzieży
Ten lek stosuje się w leczeniu dzieci w wieku od 1 miesiąca do 18 lat. Podobnie jak dla osób
dorosłych, dawkę leku ustala się indywidualnie dla każdego pacjenta, w zależności od masy ciała.

Nie zaleca się stosowania leku Amphotericinum B liposomalna Tillomed u dzieci w wieku poniżej
1 miesiąca.

### 4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Działania niepożądane, które mogą wystąpić w trakcie infuzji.
W trakcie infuzji mogą wystąpić następujące działania niepożądane:
- Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż u 1 na 10 osób): gorączka, dreszcze i uczucie zimna.
- Do rzadziej występujących reakcji związanych z infuzją zalicza się: uczucie ucisku, ból
w klatce piersiowej, duszność, trudności w oddychaniu (może im towarzyszyć świszczący
oddech), nagłe zaczerwienienie skóry, szybsze niż zwykle bicie serca, niskie ciśnienie krwi
i bóle mięśniowo-szkieletowe (opisywane jako bóle stawów, bóle pleców lub bóle kości).

Objawy te szybko ustępowały po przerwaniu infuzji. Reakcje te mogą nie występować podczas
podawania kolejnych dawek leku Amphotericinum B liposomalna Tillomed lub gdy szybkość
podawania jest mniejsza (podanie przez 2 godziny). Lekarz może przepisać inne leki, aby zapobiegać
możliwym reakcjom związanym z infuzją lub leczyć ich objawy. Jeżeli u pacjenta wystąpi ciężka
reakcja związana z infuzją, lekarz przerwie podawanie leku Amphotericinum B liposomalna Tillomed
i pacjent nie powinien go otrzymywać w przyszłości.

Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób):
- małe stężenie potasu we krwi, powodujące uczucie zmęczenia, stany splątania, osłabienie siły
mięśni lub skurcze mięśni;
- nudności lub wymioty;
- gorączka, dreszcze lub uczucie zimna.

Często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób):
- małe stężenie magnezu, wapnia lub sodu we krwi, powodujące uczucie zmęczenia, stany
splątania, osłabienie siły mięśni lub skurcze mięśni;
- duże stężenie cukru we krwi;
- ból głowy;
- szybsze niż zwykle bicie serca;
- rozszerzenie naczyń krwionośnych, powodujące niskie ciśnienie tętnicze i zaczerwienienie
twarzy;
- duszność;
- biegunka;
- bóle żołądka (brzucha);
- wysypka;
- ból w klatce piersiowej;
- bóle pleców;
- nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby lub nerek stwierdzone na podstawie analizy
próbek krwi lub moczu;
- duże stężenie potasu we krwi.

Niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób):
- wylewy podskórne, łatwe tworzenie się siniaków oraz przedłużające się krwawienia po urazie;
- ciężka reakcje alergiczna (anafilaktoidalna);
- napady padaczkowe lub drgawki (konwulsje);

- trudności w oddychaniu, równocześnie może występować świszczący oddech.

Inne działania niepożądane

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
- niedokrwistość (mała liczba krwinek czerwonych we krwi), przebiegająca z takimi objawami,
jak nadmierne zmęczenie, duszność po niewielkim wysiłku fizycznym oraz bladość skóry;
- ciężkie reakcje alergiczne (anafilaktyczne) lub nadwrażliwości;
- nagłe zatrzymanie krążenia i zaburzenia rytmu serca;
- niewydolność lub zaburzenie czynności nerek. Do objawów należą zmęczenie i mniejsze
wydalanie moczu;
- silny obrzęk okolicy warg, oczu lub języka;
- rozpad mięśni;
- ból kości i stawów.

Zaburzenia wyników badań stężenia fosforu we krwi. Może wystąpić fałszywie dodatni wynik
wskazujący na zwiększone stężenie fosforanów we krwi u pacjentów otrzymujących lek
Amphotericinum B liposomalna Tillomed, jeśli pobrane od nich próbki analizowane są za pomocą
specjalnej metody z użyciem odczynnika PHOSm.

Jeżeli wynik testu wskazuje na duże stężenie fosforanów we krwi, może być konieczne
przeprowadzenie ponownego badania z użyciem innej metody, aby potwierdzić wynik.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub pielęgniarce. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C,
02-222 Warszawa,
Tel.: + 48 22 49 21 301,
Faks: + 48 22 49 21 309,
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

### 5. Jak przechowywać lek Amphotericinum B liposomalna Tillomed?
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować leku Amphotericinum B liposomalna Tillomed po upływie terminu ważności
zamieszczonego na etykiecie fiolki i pudełku po: „EXP”. Termin ważności oznacza ostatni dzień
podanego miesiąca.

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

Okres ważności po rekonstytucji/rozpuszczeniu
W związku z tym, że lek Amphotericinum B liposomalna Tillomed nie zawiera środków
konserwujących, z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy zużyć natychmiast po
rekonstytucji lub rozcieńczeniu.

Za czas i warunki przechowywania przed podaniem odpowiada użytkownik. Zazwyczaj czas ten
nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2-8°C, chyba że rekonstytucja została
wykonana w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Jednakże potwierdzono następujące dane dotyczące stabilności chemicznej i fizycznej leku
Amphotericinum B liposomalna Tillomed w trakcie użycia:

Okres ważności po rekonstytucji
Szklane fiolki przez 48 godzin w temperaturze 25 ± 2°C, narażone na światło otoczenia.
Szklane fiolki i strzykawki polipropylenowe do 7 dni w temperaturze 2 - 8°C.

Nie zamrażać.

Częściowo zużytych fiolek NIE NALEŻY PRZECHOWYWAĆ w celu ponownego podania
pacjentowi.

Okres ważności po rozcieńczeniu roztworem glukozy do wstrzykiwań
Worek infuzyjny z PVC: 25 ± 2°C lub 2 - 8°C. Nie zamrażać.

Zalecenia podano w poniższej tabeli:

Rozpuszczalnik Stężenie Stężenie
amfoterycyny B
[mg/mL]

Maksymalny
czas
przechowywania
w temperaturze
2ºC - 8ºC

Maksymalny
czas
przechowywania
w temperaturze
25 ± 2ºC
Roztwór glukozy do
infuzji 50 mg/mL
(5%)

1:2 2,0 7 dni 72 godziny

1:8 0,5 7 dni 72 godziny

1:20 0,2 4 dni 24 godziny

Roztwór glukozy do
infuzji 100 mg/mL
(10%)

1:2 2,0 48 godzin 72 godziny

Roztwór glukozy do
infuzji 200 mg/mL
(20%)

1:2 2,0 48 godzin 72 godziny

Worek infuzyjny poliolefinowy: 25 ± 2°C lub 2 - 8°C. Nie zamrażać.

Zalecenia podano w poniższej tabeli:

Rozpuszczalnik Stężenie Stężenie
amfoterycyny B
[mg/mL]

Maksymalny
czas
przechowywania
w temperaturze
2ºC - 8ºC

Maksymalny
czas
przechowywania
w temperaturze
25 ± 2ºC
Roztwór glukozy do
infuzji 50 mg/mL
(5%)

1:2 2,0 7 dni 24 godziny

1:8 0,5 7 dni 24 godziny

1:20 0,2 7 dni 24 godziny

Roztwór glukozy do
infuzji 100 mg/mL
(10%)

1:2 2,0 48 godzin

1:20 0,2 48 godzin

Roztwór glukozy do
infuzji 200 mg/mL
(20%)

1:2 2,0 48 godzin

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać
farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić
środowisko.

### 6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Amphotericinum B liposomalna Tillomed
Substancją czynną jest amfoterycyna B. Każda fiolka zawiera 50 mg amfoterycyny B w liposomach
(niewielkich cząsteczkach tłuszczowych). Po rekonstytucji, 1 mL koncentratu zawiera 4 mg
amfoterycyny B.

Pozostałe składniki leku to fosfatydylocholina sojowa, uwodorniona, cholesterol,
distearoilofosfatydyloglicerol, all-rac-α-tokoferol, sacharoza (cukier), disodowy bursztynian
sześciowodny, sodu wodorotlenek (do ustalenia pH), kwas solny, stężony (37%) (do ustalenia pH).

Jak wygląda lek Amphotericinum B liposomalna Tillomed i co zawiera opakowanie
Lek Amphotericinum B liposomalna Tillomed jest jałowym, jasnożółtym, liofilizowanym proszkiem
do sporządzania koncentratu do dyspersji do infuzji.

Lek jest dostarczany w szklanych fiolkach (Typu I) o pojemności 20 mL.

Zamknięcie składa się z gumowego korka i aluminiowego pierścienia typu flip-off ze zdejmowaną,
niebieską, plastikową nasadką. Jednorazowe fiolki są dostępne w tekturowych pudełkach, wraz
z filtrami 5-mikronowymi.

Wielkość opakowań: 1 fiolka z 1 filtrem lub 10 fiolek z 10 filtrami. Nie wszystkie wielkości
opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Podmiot odpowiedzialny i wytwórca/importer

Podmiot odpowiedzialny
Tillomed Malta Limited
Tower Business Centre 2nd floor
Tower Street, SWATAR
Birkirkara, BKR 4013
Malta

Wytwórca/Importer
Tillomed Malta Limited
Malta Life Sciences Park
LS2.01.06 Industrial Estate
San Gwann, SGN 3000
Malta

SGS Pharma Magyarorszag Kft.
Derkovits Gyula Utca 53

1193 Budapest XIX
Węgry

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji dotyczących tego leku należy zwrócić się do
przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego:
Zentiva Polska Sp. z o.o.
ul. Bonifraterska 17
00-203 Warszawa
tel.: +48 22 375 92 00

Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego

PRZED PRZYSTĄPIENIEM DO REKONSTYTUCJI NALEŻY DOKŁADNIE PRZECZYTAĆ
PONIŻSZY TEKST ORAZ CHARAKTERYSTYKĘ PRODUKTU LECZNICZEGO.

Ze względu na wyjątkowe właściwości farmakokinetyczne, produkt leczniczy nie jest odpowiednikiem
nieliposomalnych postaci amfoterycyny B.

Produkt leczniczy Amphotericinum B liposomalna Tillomed należy poddać rekonstytucji, używając
jałowej wody do wstrzykiwań (bez środka bakteriostatycznego) oraz rozcieńczać wyłącznie
roztworem glukozy do infuzji 50 mg/mL (5%), 100 mg/mL (10%) lub 200 mg/mL (20%).

Użycie innego roztworu niż zalecany lub obecność w roztworze środka bakteriostatycznego
(np. alkoholu benzylowego) może spowodować wytrącenie się produktu leczniczego Amphotericinum
B liposomalna Tillomed.

Produkt leczniczy Amphotericinum B liposomalna Tillomed jest NIEZGODNY z roztworem chlorku
sodu i nie wolno poddawać go rekonstytucji w roztworach soli ani rozcieńczać go roztworami soli lub
podawać przez kaniulę dożylną, którą uprzednio podawano roztwór soli, chyba że kaniulę do
podawania dożylnego przepłukano potem roztworem glukozy do infuzji 50 mg/mL (5%), 100 mg/mL
(10%) lub 200 mg/mL (20%). Jeśli nie jest to możliwe, produkt leczniczy Amphotericinum B
liposomalna Tillomed należy podawać przez odrębne wkłucie dożylne.

NIE mieszać produktu leczniczego Amphotericinum B liposomalna Tillomed z innymi lekami
ani elektrolitami.

Podczas przygotowywania roztworu należy ściśle przestrzegać zasad aseptyki, ponieważ ani produkt
leczniczy Amphotericinum B liposomalna Tillomed, ani płyny, których należy używać do
rekonstytucji i rozcieńczania, nie zawierają środków konserwujących lub bakteriostatycznych.

Rekonstytucja produktu leczniczego Amphotericinum B liposomalna Tillomed musi być wykonana
przez odpowiednio przeszkolony personel.

Fiolki produktu leczniczego Amphotericinum B liposomalna Tillomed, zawierające 50 mg
amfoterycyny B, przygotowuje się w następujący sposób:

1. Do każdej fiolki produktu leczniczego Amphotericinum B liposomalna Tillomed dodać 12 mL
jałowej wody do wstrzykiwań, w celu uzyskania roztworu o stężeniu amfoterycyny B
wynoszącym 4 mg/mL.

2. NATYCHMIAST po dodaniu wody SILNIE WSTRZĄSAĆ FIOLKĘ PRZEZ CO NAJMNIEJ
30 SEKUND, aby uzyskać dokładnie wymieszaną dyspersję produktu leczniczego
Amphotericinum B liposomalna Tillomed. Po rekonstytucji, koncentrat jest przezroczystą, żółtą
dyspersją. Należy obejrzeć fiolki, czy w roztworze nie występują cząstki stałe i nadal wstrząsać,
aż do uzyskania jednorodnej dyspersji, ale nie dłużej niż przez 120 sekund. Nie używać
produktu, jeśli występują w nim cząstki stałe.

3. Obliczyć ilość zrekonstytuowanego produktu leczniczego Amphotericinum B liposomalna
Tillomed (4 mg/mL) wymaganą do dalszego rozcieńczenia.

4. Roztwór do infuzji przeznaczony do podania uzyskuje się przez rozcieńczenie sporządzonej
zawiesiny produktu leczniczego Amphotericinum B liposomalna Tillomed roztworem glukozy
do infuzji 50 mg/mL (5%), 100 mg/mL (10%) lub 200 mg/mL (20%) o objętości od 1. do 19.
części. Końcowe stężenie produktu leczniczego Amphotericinum B liposomalna Tillomed
mieści się wtedy w zalecanym zakresie od 2 mg/mL do 0,2 mg/mL amfoterycyny B.

5. Nabrać do jałowej strzykawki wyliczoną objętość zrekonstytuowanego produktu leczniczego
Amphotericinum B liposomalna Tillomed. Używając dołączonego do opakowania filtru 5 μm,
wstrzyknąć ją do jałowego pojemnika zawierającego wyliczoną objętość roztworu glukozy do
infuzji 50 mg/mL (5%), 100 mg/mL (10%) lub 200 mg/mL (20%).

Do podawania produktu leczniczego Amphotericinum B liposomalna Tillomed w infuzji dożylnej
można stosować zintegrowany filtr membranowy. Jednakże, przeciętna średnica porów filtra
nie powinna być mniejsza niż 1,0 mikron.

Otwartych fiolek NIE NALEŻY przechowywać w celu ponownego podania pacjentowi.

W związku z tym, że produkt leczniczy Amphotericinum B liposomalna Tillomed nie zawiera
środków konserwujących, z mikrobiologicznego punktu widzenia zaleca się, aby produkt leczniczy
zużyć natychmiast po rozpuszczeniu lub rozcieńczeniu.

Za czas i warunki przechowywania przed podaniem odpowiada użytkownik. Zazwyczaj czas ten
nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2-8°C, chyba że rekonstytucja została
wykonana w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Produkt leczniczy przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użycia i wszelkie resztki
niewykorzystanego roztworu należy usunąć.

Otwartych fiolek nie należy przechowywać w celu ponownego podania pacjentowi.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie
z lokalnymi przepisami.

## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL)

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Amphotericinum B liposomalna Tillomed, 50 mg, proszek do koncentratu do sporządzania dyspersji
do infuzji

### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda fiolka zawiera 50 mg amfoterycyny B w liposomach. Po rekonstytucji, 1 mL koncentratu
zawiera 4 mg amfoterycyny B.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:
Każda fiolka zawiera 213 mg fosfatydylocholiny sojowej, uwodornionej oraz 900 mg sacharozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji.
Żółty, jałowy, liofilizowany proszek.

### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

#### 4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Amphotericinum B liposomalna Tillomed jest wskazany do stosowania u osób
dorosłych i dzieci w wieku 1 miesiąca i starszych w:
• leczeniu ciężkich ogólnoustrojowych lub głębokich zakażeń grzybiczych
• empirycznym leczeniu w przypadku podejrzenia zakażenia grzybiczego u pacjentów z gorączką
neutropeniczną.

Produkt leczniczy Amphotericinum B liposomalna Tillomed może być stosowany jako lek drugiego
wyboru w leczeniu lejszmaniozy trzewnej (Leishmania donovani) u pacjentów z prawidłową
odpornością i u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym (np. u osób z zakażeniem HIV)
(patrz punkt 4.4). U pacjentów z osłabionym układem odpornościowym należy spodziewać się
nawrotów choroby. Brak doświadczenia w zapobieganiu nawrotom.

Należy wziąć pod uwagę narodowe i międzynarodowe wytyczne dotyczące prawidłowego stosowania
leków przeciwzakaźnych.

#### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie
Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w leczeniu zakażeń grzybiczych.

Brak równoważności produktów amfoterycyny:
Różne produkty lecznicze zawierające amfoterycynę (w postaci sodu deoksycholanu, liposomalnej,
kompleksu lipidowego) nie są równoważne pod względem właściwości farmakodynamicznych,
farmakokinetycznych i dawkowania. Dlatego, nie należy stosować ich wymiennie bez uwzględnienia

tych różnic. Przed podaniem należy zweryfikować zarówno nazwę handlową, nazwę powszechnie
stosowaną, jak i dawkę produktu leczniczego.

Dorośli pacjenci
Leczenie zakażeń grzybiczych:
Dawkę oraz czas trwania leczenia należy dostosować do indywidualnych potrzeb każdego pacjenta.
Zwykle leczenie zaczyna się od podawania dawki 3 mg liposomalnej amfoterycyny B na kilogram
masy ciała na dobę. W leczeniu zakażeń grzybiczych wywoływanych przez szczepy Aspergillus
dawkę można zwiększać stopniowo do 5 mg/kg mc. na dobę.

Mukormykoza:
Zalecana dawka w leczeniu mukormykozy wynosi od 5 do 10 mg/kg mc. na dobę. Należy unikać
powolnego zwiększania dawki. W przypadku zajęcia ośrodkowego układu nerwowego, należy
rozważyć leczenie z zastosowaniem dużej dawki wynoszącej 10 mg/kg mc. na dobę. Czas trwania
leczenia mukormykozy należy określić indywidualnie w zależności od stopnia zaawansowania
choroby, możliwości wykonania całkowitego leczenia chirurgicznego, stopnia osłabienia odporności
i oceny odpowiedzi klinicznej.

Empiryczne leczenie pacjentów z gorączką neutropeniczną:
W leczeniu empirycznym pacjentów z gorączką neutropeniczną i podejrzeniem zakażenia
grzybicznego, zalecana dawka wynosi 3 mg/kg mc. na dobę.

Lejszmanioza trzewna:
Należy przestrzegać narodowych i międzynarodowych wytycznych. Zazwyczaj stosowana dawka
wynosi od 3 do 5 mg/kg mc. na dobę z różnymi odstępami pomiędzy cyklami leczenia. Czas trwania
leczenia wynosi od 10 do 38 dni, w zależności od schematu leczenia i współistniejącego zakażenia
HIV.

Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku:
Nie ma konieczności dostosowania dawkowania.

Zaburzenie czynności nerek:
W badaniach klinicznych liposomalną amfoterycynę B podawano pacjentom z zaburzeniem czynności
nerek w dawkach wynoszących od 1 do 5 mg/kg mc. na dobę bez konieczności zmiany dawkowania
ani odstępów pomiędzy dawkami (patrz punkt 4.4). Należy unikać podawania produktu leczniczego
podczas zabiegów hemodializy lub hemofiltracji (patrz punkt 5.2).

Zaburzenie czynności wątroby:
Brak dostępnych danych umożliwiających określenie zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów
z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież:
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności liposomalnej amfoterycyny B u dzieci
w wieku poniżej 1 miesiąca. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania
Po rekonstytucji i rozcieńczeniu, produkt leczniczy Amphotericinum B liposomalna Tillomed
podawany jest w infuzji dożylnej przez 30 do 60 minut. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia
reakcji na infuzję, można rozważyć zmniejszenie szybkości infuzji (podanie w ciągu 2 godzin),
szczególnie podczas stosowania większych dawek dobowych (patrz punkt 4.4). Zalecane stężenie do
infuzji dożylnej wynosi od 0,2 do 2 mg/mL amfoterycyny B w postaci produktu leczniczego
Amphotericinum B liposomalna Tillomed. Amfoterycyna B w postaci liposomalnej amfoterycyny B
była podawana w skumulowanych dawkach 16,8 g przez okres 3 miesięcy, nie powodując żadnych
reakcji toksycznych.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt
#### 6.6. 4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, soję, orzeszki ziemne lub na którąkolwiek substancję
pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

#### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Reakcje anafilaktyczne i anafilaktoidalne
Zgłaszano reakcje anafilaktyczne i anafilaktoidalne w związku z podawaniem liposomalnej
amfoterycyny B. Jeśli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja anafilaktyczna i (lub) anafilaktoidalna, należy
natychmiast przerwać infuzję i nie wolno podawać pacjentowi kolejnej infuzji produktu leczniczego
Amphotericinum B liposomalna Tillomed.

Reakcje związane z infuzją
Podczas podawania produktów leczniczych zawierających amfoterycynę B, w tym produktu
leczniczego Amphotericinum B liposomalna Tillomed, mogą wystąpić inne, ciężkie reakcje związane
z infuzją (patrz punkt 4.8). Pomimo że reakcje związane z infuzją nie są zazwyczaj ciężkie, należy
pamiętać o środkach, jakie należy wdrożyć w celu zapobiegania takim reakcjom lub konieczności ich
leczenia u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Amphotericinum B liposomalna Tillomed.
Zmniejszenie szybkości infuzji (podanie w ciągu 2 godzin) lub podawanie standardowych dawek
difenhydraminy, paracetamolu, petydyny i (lub) hydrokortyzonu było skuteczne w zapobieganiu
i leczeniu reakcji związanym z infuzją.

Toksyczny wpływ na nerki
Wykazano znacznie mniejszą toksyczność, szczególnie nefrotoksyczność, liposomalnej amfoterycyny
B w porównaniu do amfoterycyny B w postaci konwencjonalnej; niemniej jednak, podczas leczenia
mogą występować działania niepożądane, w tym działania niepożądane dotyczące nerek.

W badaniach porównawczych, w których porównywano dawkę 3 mg/kg mc. na dobę z większymi
dawkami liposomalnej amfoterycyny B (5, 6 lub 10 mg/kg mc. na dobę), w grupach otrzymujących
większe dawki stwierdzono istotnie większą częstość występowania zwiększonego stężenia
kreatyniny, hipokaliemii i hipomagnezemii.

Należy regularnie oznaczać stężenie elektrolitów, szczególnie potasu i magnezu, w surowicy krwi oraz
kontrolować czynność nerek, wątroby i układu krwiotwórczego. Ze względu na ryzyko hipokaliemii,
konieczne może być odpowiednie uzupełnianie potasu podczas cyklu podawania liposomalnej
amfoterycyny B. Jeżeli wystąpi istotne klinicznie zmniejszenie czynności nerek lub pogorszenie
innych parametrów, należy rozważyć zmniejszenie dawki, przerwanie lub zakończenie leczenia.
Zgłaszano przypadki hiperkaliemii (niektóre z nich prowadzące do zaburzeń rytmu serca i zatrzymania
czynności serca). Większość z nich wystąpiła u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek,
a w niektórych przypadkach po uzupełnieniu potasu u pacjentów z istniejącą wcześniej hipokaliemią.
W związku z tym, przed rozpoczęciem leczenia i w jego trakcie należy sprawdzić czynność nerek oraz
oznaczyć stężenie potasu. Jest to szczególnie istotne w przypadku pacjentów z istniejącą wcześniej
chorobą nerek, u których stwierdzono już niewydolność nerek, lub u pacjentów otrzymujących
jednocześnie produkty lecznicze o działaniu nefrotoksycznym (patrz punkt 4.5).

Toksyczne działanie na płuca
U pacjentów otrzymujących konwencjonalną amfoterycynę B (w postaci kompleksu deoksycholanu
sodu) w trakcie lub krótko po transfuzji leukocytów zgłaszano ostrą toksyczność płucną. W związku
z tym zaleca się jak najdłuższe opóźnienie wlewów po wystąpieniu tego zdarzenia i kontynuowanie
monitorowania czynności płuc.

Lejszmanioza trzewna
Ponieważ dane z badań klinicznych dotyczących stosowania liposomalnej amfoterycyny B w leczeniu
leiszmaniozy trzewnej są bardzo ograniczone, aktualnie zaleca się jej stosowanie wyłącznie jako
leczenia drugiego wyboru.

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy
uznaje się za „wolny od sodu”.

Dzieci i młodzież
Ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności, nie zaleca się
stosowania liposomalnej amfoterycyny B u dzieci w wieku poniżej 1 miesiąca.

#### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji liposomalnej amfoterycyny B. Tym niemniej
wiadomo, że wymienione poniżej produkty lecznicze wchodzą w interakcje z amfoterycyną B
i prawdopodobnie również z liposomalną amfoterycyną B.

Produkty lecznicze o działaniu nefrotoksycznym: jednoczesne podawanie liposomalnej amfoterycyny
B z innymi produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym (np. cyklosporyną, antybiotykami
aminoglikozydowymi i pentamidyną), może prowadzić u niektórych pacjentów do zwiększenia
nefrotoksyczności polekowej. Jednakże, u pacjentów otrzymujących cyklosporynę i (lub) antybiotyki
aminoglikozydowe jednocześnie z liposomalną amfoterycyną B, obserwowano znacznie rzadziej
działanie nefrotoksyczne niż w przypadku jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych
z konwencjonalną amfoterycyną B. U pacjentów otrzymujących liposomalną amfoterycynę B
w skojarzeniu z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym zaleca się okresowe
monitorowanie czynności nerek.

Kortykosteroidy, kortykotropina (ACTH) i leki moczopędne: jednoczesne stosowanie
z kortykosteroidami, kortykotropiną (ACTH) lub lekami moczopędnymi (pętlowymi lub tiazydowymi)
może nasilać hipokaliemię.

Glikozydy naparstnicy: hipokaliemia wywołana stosowaniem liposomalnej amfoterycyny B może
nasilać toksyczne działanie glikozydów naparstnicy.

Leki zwiotczające mięśnie: hipokaliemia wywołana stosowaniem liposomalnej amfoterycyny B może
nasilać działanie leków zwiotczających mięśnie (np. tubokuraryny).

Leki przeciwgrzybicze: podczas jednoczesnego stosowania z flucytozyną mogą nasilać się toksyczne
działania flucytozyny, prawdopodobnie na skutek zwiększenia wychwytu komórkowego i (lub)
zaburzenia wydalania nerkowego tego produktu leczniczego.

Leki przeciwnowotworowe: jednoczesne stosowanie z lekami przeciwnowotworowymi może
zwiększać ryzyko działania nefrotoksycznego, skurczu oskrzeli i niedociśnienia tętniczego. Należy
zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z lekami przeciwnowotworowymi.

Transfuzje leukocytów: u pacjentów otrzymujących konwencjonalną amfoterycynę B (w postaci
kompleksu deoksycholanu sodu) w trakcie lub krótko po transfuzji leukocytów zgłaszano przypadki
ostrej toksyczności płucnej. W związku z tym zaleca się jak najdłuższe opóźnienie wlewów po
wystąpieniu tego zdarzenia i kontynuowanie monitorowania czynności płuc.

#### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża
W badaniach na szczurach i królikach, dotyczących działania teratogennego wykazano, że
liposomalna amfoterycyna B nie ma potencjału teratogennego u tych gatunków zwierząt (patrz punkt
5.3).

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania liposomalnej amfoterycyny B u kobiet w ciąży. Liposomalną
amfoterycynę B można stosować w okresie ciąży wyłącznie wtedy, kiedy możliwe korzyści
przewyższają potencjalne ryzyko dla matki i płodu.

Konwencjonalną amfoterycynę B stosowano z powodzeniem w leczeniu ogólnoustrojowych zakażeń
grzybiczych u kobiet w ciąży bez widocznego wpływu na płód, jednak liczba zgłoszonych
przypadków jest niewystarczająca, aby wyciągnąć wnioski dotyczące bezpieczeństwa stosowania
liposomalnej amfoterycyny B w okresie ciąży.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy liposomalna amfoterycyna B przenika do mleka ludzkiego. Podejmując decyzję
o karmieniu piersią podczas stosowania liposomalnej amfoterycyny B, należy uwzględnić możliwe
ryzyko dla dziecka, korzyści z karmienia piersią wynikające dla dziecka oraz korzyści dla matki
ze stosowania produktu leczniczego Amphotericinum B liposomalna Tillomed.

Płodność
Nie obserwowano szkodliwego wpływu na reprodukcję u samców i samic szczurów (patrz punkt 5.3).

#### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu liposomalnej amfoterycyny B na zdolność
prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niektóre z opisanych poniżej działań niepożądanych
liposomalnej amfoterycyny B mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania
maszyn.

#### 4.8 Działania niepożądane

Bardzo często występującymi reakcjami, związanymi z podawaniem liposomalnej amfoterycyny B
w infuzji, są gorączka i dreszcze.

Niezbyt często występujące reakcje związane z infuzją obejmują jeden lub więcej z następujących
objawów: uczucie ucisku lub ból w klatce piersiowej, duszność, skurcz oskrzeli, zaczerwienienie
twarzy, tachykardia, niedociśnienie tętnicze i bóle mięśniowo-szkieletowe (opisywane jako bóle
stawów, bóle pleców lub bóle kości). Te działania niepożądane ustępują szybko po przerwaniu infuzji
i mogą nie występować podczas podawania kolejnych dawek lub gdy infuzja jest powolna (przez
2 godziny). Reakcjom związanym z infuzją można zapobiegać, podając premedykację. Jednak, w razie
wystąpienia ciężkiej reakcji związanej z infuzją, może być konieczne trwałe przerwanie leczenia
liposomalną amfoterycyną B (patrz punkt 4.4).

W dwóch badaniach porównawczych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów
leczonych liposomalną amfoterycyną B, częstość reakcji związanych z infuzją była istotnie mniejsza
w porównaniu do pacjentów leczonych konwencjonalną amfoterycyną B lub w postaci kompleksu
lipidowego.

Analiza zbiorcza danych z randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych przeprowadzonych
z udziałem 1000 pacjentów, w których porównywano liposomalną amfoterycynę B z konwencjonalną
amfoterycyną B wykazała, że stopień nasilenia działań niepożądanych były istotnie mniejszy

i występowały one istotnie rzadziej u pacjentów leczonych liposomalną amfoterycyną B niż
u pacjentów otrzymujących konwencjonalną amfoterycynę B.

Konwencjonalna amfoterycyna B jest w pewnym stopniu nefrotoksyczna u większości pacjentów
otrzymujących lek dożylnie. W dwóch badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby,
częstość występowania nefrotoksyczności w przypadku liposomalnej amfoterycyny B (zdefiniowanej
jako wzrost stężenia kreatyniny w surowicy ponad dwukrotnie w porównaniu do wartości
początkowej) była w przybliżeniu o połowę mniejsza od częstości opisywanej podczas stosowania
konwencjonalnej amfoterycyny B lub w postaci kompleksu lipidowego.

W oparciu o dane pochodzące z badań klinicznych i na podstawie doniesień po wprowadzeniu
liposomalnej amfoterycyny B do obrotu obserwowano następujące działania niepożądane. Częstość
występowania ustalono na podstawie analizy zbiorczej danych z badań klinicznych przeprowadzonych
z udziałem 688 pacjentów leczonych liposomalną amfoterycyną B. Częstość występowania działań
niepożądanych zgłoszonych po wprowadzeniu liposomalnej amfoterycyny B do obrotu określana jest
jako nieznana.

Działania niepożądane zdefiniowano według klasyfikacji układów i narządów (MedDRA) i częstości
występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane
są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

Częstość występowania działań niepożądanych określa się za pomocą następujących kategorii:
Bardzo często (≥ 1/10)
Często (≥ 1/100 do < 1/10)
Niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100)
Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000)
Bardzo rzadko (< 1/10 000)
Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Klasyfikacja układów
i narządów
Bardzo
często
Często Niezbyt często Bardzo
rzadko
Częstość nieznana

Zaburzenia krwi
i układu chłonnego
małopłytkowość niedokrwistość

Zaburzenia układu
immunologicznego
reakcja
anafilaktoidalna
reakcje anafilaktyczne,
nadwrażliwość

Zaburzenia
metabolizmu
i odżywiania

hipokaliemia hiponatremia,
hipokalcemia,
hipomagnezemia,
hiperglikemia,
hiperkaliemia
Zaburzenia układu
nerwowego
ból głowy drgawki

Zaburzenia serca tachykardia nagłe zatrzymanie
krążenia,
zaburzenia rytmu serca
Zaburzenia
naczyniowe
niedociśnienie
tętnicze,
rozszerzenie
naczyń
krwionośnych,
zaczerwienienie
twarzy

Zakłócenia pomiarów stężenia fosforu w surowicy
Może wystąpić fałszywie dodatnie zwiększone stężenie fosforanów w surowicy, jeśli próbki
pochodzące od pacjentów leczonych liposomalną amfoterycyną B analizowane są z użyciem
odczynnika PHOSm (np. stosowanego w systemach Beckman Coulter, m. in. w analizatorze Synchron
LX20).

Podczas leczenia amfoterycyną B w postaci konwencjonalnej rzadko obserwowano przejściową utratę
słuchu, szumy uszne, zaburzenia widzenia i podwójne widzenie.

Po podaniu konwencjonalnej amfoterycyny B w postaci infuzji występowały również następujące
działania niepożądane o nieznanej częstości występowania: zwiększone ciśnienie krwi,
agranulocytoza, zaburzenia krzepnięcia krwi, eozynofilia, leukocytoza, leukopenia, encefalopatia,
objawy neurologiczne, neuropatia obwodowa, moczówka prosta nerkowa, wysypka
plamisto-grudkowa, świąd, złuszczanie się skóry, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka,
zespół Stevensa-Johnsona, ból stawów, ból mięśni, ostra niewydolność wątroby, żółtaczka.

Zaburzenia układu
oddechowego, klatki
piersiowej
i śródpiersia

duszność skurcz oskrzeli

Zaburzenia żołądka
i jelit
nudności,
wymioty
biegunka,
ból brzucha

Zaburzenia wątroby
i dróg żółciowych
nieprawidłowe
wyniki badań
czynnościowych
wątrobowych,
hiperbilirubinemia,
zwiększenie
aktywności
fosfatazy
alkalicznej
Zaburzenia skóry
i tkanki podskórnej
wysypka obrzęk
naczynioruchowy

Zaburzenia
mięśniowo-szkieletowe
i tkanki łącznej

ból pleców rabdomioliza
(związana
z hipokaliemią), bóle
mięśniowo-szkieletowe
(opisywane jako bóle
stawów lub bóle kości)
Zaburzenia nerek
i dróg moczowych
zwiększenie
stężenia
kreatyniny
i mocznika we
krwi

niewydolność lub
zaburzenia czynności
nerek

Zaburzenia ogólne
i stany w miejscu
podania

dreszcze,
gorączka
ból w klatce
piersiowej

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

#### 4.9 Przedawkowanie

Nie określono toksyczności liposomalnej amfoterycyny B w wyniku ostrego przedawkowania, należy
jednak spodziewać się wystąpienia działań niepożądanych, o których wiadomo, że są związane
ze zwykle stosowanymi dawkami liposomalnej amfoterycyny B (patrz punkt 4.8 Działania
niepożądane).

W razie przedawkowania należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego. Należy
dokładnie kontrolować stan kliniczny pacjenta, w tym czynność nerek i wątroby, stężenie elektrolitów
w osoczu i parametry hematologiczne. Sposób postępowania z pacjentem powinien być dostosowany
do potrzeb klinicznych. Hemodializa lub dializa otrzewnowa nie wpływają na eliminację
amfoterycyny B.

### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

#### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, antybiotyki;
Kod ATC: J02AA01

Amfoterycyna B jest makrocyklicznym, polienowym antybiotykiem przeciwgrzybiczym,
wytwarzanym przez Streptomyces nodosus. Liposomy są zamkniętymi, kulistymi pęcherzykami
zbudowanymi z różnych substancji amfifilowych, np. fosfolipidów. Fosfolipidy natychmiast po
zetknięciu z roztworami wodnymi układają się w dwuwarstwową błonę. Ze względu na zawartość
cząsteczek lipofilowych, amfoterycyna B może być magazynowana w dwuwarstwowej, lipidowej
błonie liposomów. Amfoterycyna B wykazuje działanie grzybostatyczne lub grzybobójcze
w zależności od stężenia, jakie osiąga w płynach ustrojowych oraz od wrażliwości komórek grzyba.

Uważa się, że produkt leczniczy działa przez wiązanie się ze sterolami w błonie komórkowej
grzybów, w następstwie czego dochodzi do zmiany przepuszczalności, umożliwiającej swobodny
przepływ znacznej liczby niewielkich cząsteczek. Ponieważ błony komórkowe u ssaków również
zawierają związki z grupy steroli uważa się, że uszkodzenie komórek ludzkich i komórek grzyba po
podaniu amfoterycyny B może mieć podobny mechanizm.

Mikrobiologia:
Amfoterycyna B, przeciwgrzybiczy składnik produktu leczniczego Amphotericinum B liposomalna
Tillomed, wykazuje in vitro silne działanie przeciw wielu gatunkom grzybów, ale nie wykazuje
wpływu lub ma minimalny wpływ na bakterie i wirusy.

Przed rozpoczęciem leczenia należy pobrać próbki do badań mikrobiologicznych i innych
odpowiednich badań laboratoryjnych (serologicznych, histopatologicznych), w celu identyfikacji

patogenów chorobotwórczych. Leczenie można rozpocząć przed uzyskaniem wyników posiewów
i innych badań laboratoryjnych, jednak niezwłocznie po uzyskaniu wyników, leczenie przeciwzakaźne
należy odpowiednio dostosować.

Wrażliwość niektórych szczepów może różnić się w zależności od położenia geograficznego
i zmieniać się w czasie, dlatego ważne są lokalne informacje dotyczące wrażliwości, szczególnie
podczas leczenia ciężkich zakażeń. Informacje zawarte w tabeli 1 i 2 stanowią wytyczną pomagającą
określić prawdopodobieństwo wrażliwości drobnoustrojów na działanie liposomalnej amfoterycyny B.
Tak, jak w przypadku wszystkich leków przeciwzakaźnych, zidentyfikowano szczepy kliniczne
o zmniejszonej wrażliwości na liposomalną amfoterycynę B.

Badania wrażliwości drożdżaków i grzybów zarodnikowych wykonano zgodnie z metodologią
Podkomitetu do Spraw Oznaczania Wrażliwości Przeciwgrzybiczej Europejskiego Komitetu do Spraw
Oznaczania Lekowrażliwości (ang. Antifungal Susceptibility Testing Subcommittee European
Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, AFST-EUCAST) (AFST-EUCAST,
Lass-Florl i in., Antimicrob Agents Chemother. 2008; 52(10): 3637-41]. W tabeli 1 i 2 podano dane
dotyczące wrażliwości in vitro (wartości MHK/MIC 90).

Tabela 1.Wrażliwość drożdżaków in vitro na liposomalną amfoterycynę B

Gatunki Liczba szczepów Zakres [μg/mL]
Candida species
C. albicans
C. glabrata
C. parapsilosis
C. krusei
C. lusitaniae
C. tropicalis
C. guilliermondii

0,015-0,12
0,5-1
0,5-1
0,5-2
0,06-0,125
0,25-1
0,06-0,12
Inne
Saccharomyces cerevisiae
Cryptococcus neoformans
var. neoformans
Cryptococcus neoformans
var. gattii
Trichosporon inkin
Trichosporon asahii
Geotrichum candidum

0,03-0,06

0,06-0,12

0,03-0,06
0,03-0,06
0,01-0,03
0,06-0,25

Tabela 2. Wrażliwość grzybów zarodnikowych in vitro na liposomalną amfoterycynę B

Gatunki Liczba szczepów Zakres [μg/mL]
Aspergillus species
A. fumigatus 29 0,5-2
A. terreus 34 2-4
A. flavus 21 1-4
A. niger 13 1-2

Zygomykozy

Rhizomucor species 17 0,3-0,125
Absidia corymbifera 4 0,125-1
Absidia species 17 0,5-2
Rhizopus microsporus var.
oligosporus 3 0,03-0,25

Rhizopus oryzae 6 1-4
Rhizopus species 12 1-4
Mucor hiemalis 3 0,03-0,5
Mucor species 11 0,03-0,5
Cunninghamella species 4 0,5-4
Inne
Scedosporium prolificans 2 >8
Scedosporium apiospermum 3 1-2
Penicillium marneffei 2 0,03-0,25
Penicillium species 2 0,5-1
Fusarium solani 2 4-8
Fusarium oxysporum 2 0,03-0,5
Sporothrix schenckii 2 1-2
Curvularia lunata 2 0,125-0,5
Bipolaris australiensis 2 0,01-0,06
Rhinocladiella aquaspersa 2 0,5-1

Skuteczność liposomalnej amfoterycyny B w leczeniu leiszmaniozy trzewnej (wywołanej przez
Leishmania infantum i Leishmania donovani) wykazano w badaniach na zwierzętach. Myszy zakażone
Leishmania infantum leczono liposomalną amfoterycyną B w dawce 3 mg/kg mc. w 3 do 7 dawkach.
We wszystkich schematach dawkowania liposomalna amfoterycyna B działała szybciej niż glukonian
antymonu sodu i nie wykazywała żadnej toksyczności. U myszy zakażonych Leishmania donovani,
liposomalna amfoterycyna B wykazywała 5-krotnie większą skuteczność i 25-krotnie mniejsze
działanie toksyczne niż konwencjonalna amfoterycyna B.

Wartości graniczne badania wrażliwości
Kryteria interpretacyjne MIC (minimalnego stężenia hamującego) dla badania wrażliwości zostały
ustanowione przez European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) dla
amfoterycyny B. Są one wymienione tutaj:
https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.x
lsx

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Skuteczność liposomalnej amfoterycyny B w leczeniu ogólnoustrojowych zakażeń grzybiczych,
w leczeniu gorączki niewiadomego pochodzenia u pacjentów z neutropenią i w leczeniu lejszmaniozy
trzewnej, potwierdzono wieloma badaniami klinicznymi. Badania te obejmują porównawcze badania
randomizowane amfoterycyny B liposomalnej i amfoterycyny B konwencjonalnej, które były
stosowane w potwierdzonych zakażeniach grzybami Aspergillus i Candida, w których skuteczność
obu leków była porównywalna. Zarówno u pacjentów dorosłych, jak i u dzieci i młodzieży z gorączką
neutropeniczną, u których podejrzewano zakażenie grzybicze, wyniki randomizowanych, podwójnie
zaślepionych badań klinicznych wykazały, że liposomalna amfoterycyna B podawana w dawce
3 mg/kg mc. na dobę jest tak samo skuteczna, jak konwencjonalna amfoterycyna B. Skuteczność
liposomalnej amfoterycyny B w leczeniu lejszmaniozy trzewnej została jednoznacznie potwierdzona
na dużej populacji pacjentów zarówno z prawidłowo funkcjonującym układem odpornościowym, jak
i u pacjentów z zaburzeniami odporności.

Inwazyjne zakażenia grzybami strzępkowymi (ang. Invasive Filamentous Fungal Infections, IFFI)
w tym szczepami Aspergillus spp.: Skuteczność liposomalnej amfoterycyny B jako leku pierwszego
wyboru u pacjentów z zaburzeniami odporności, głównie osób dorosłych i dzieci (w wieku > 30 dni)
z neutropenią z udowodnionym lub prawdopodobnym IFFI, wykazano w dużym, prospektywnym,
randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym (badanie AmBiLoad). Pacjentów
obserwowano przez 12 tygodni. Standardową dawkę 3 mg/kg mc. na dobę (n = 107) porównywano
z dawką nasycającą 10 mg/kg mc. na dobę (n = 94) przez 14 dni leczenia. W zmodyfikowanej analizie
grupy leczonej zgodnie z założeniami (ang. intent-to-treat), wskaźnik odpowiedzi wynosił 50%
u pacjentów w grupie dawki standardowej oraz 46% u pacjentów w grupie leczenia dawką nasycającą.

Różnice nie były statystycznie istotne. Mediana czasu do ustąpienia gorączki była zbliżona w grupie
dawki standardowej i nasycającej (odpowiednio 6 i 5 dni). Dwanaście tygodni po podaniu pierwszej
dawki liposomalnej amfoterycyny B, wskaźnik przeżycia wynosił 72% w grupie dawki standardowej
i 59% w grupie dawki nasycającej, różnica ta nie była statystycznie istotna.

Inwazyjna drożdżyca: W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, międzynarodowym, typu
non-inferiority badaniu klinicznym u osób dorosłych i dzieci, liposomalna amfoterycyna B
(3 mg/kg mc. na dobę) była równie skuteczna jak mykafungina [100 mg na dobę (przy masie ciała
>40 kg) lub 2 mg/kg mc. na dobę (przy masie ciała ≤ 40 kg)] jako lek pierwszego wyboru w leczeniu
drożdżycy i drożdżycy inwazyjnej. Mediana czasu podawania liposomalnej amfoterycyny B
i mykafunginy wyniosła 15 dni. Wskaźnik odpowiedzi wynosił 89,5% (170/190) w grupie
liposomalnej amfoterycyny B i 89,6% (181/202) w grupie mykafunginy (analiza zgodna z protokołem)
(Kuse i in., Lancet 2007; 369: 1519-27). Badanie przeprowadzone w podgrupie dzieci i młodzieży, do
której należeli pacjenci od momentu urodzenia, w tym noworodki urodzone przedwcześnie, wykazało
liczbowo większą odpowiedź w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B we wszystkich grupach
wiekowych dzieci, z wyjątkiem przedwcześnie urodzonych. Wskaźnik odpowiedzi wynosił 88,1%
(37/42) dla liposomalnej amfoterycyny B i 85,4% (35/41) dla mykafunginy (analiza grupy zgodnej
z protokołem) (Queiroz-Telles i wsp., The Pediatric Infectious Disease Journal 2008; 27(9): 1-7).

Inwazyjne mukormykozy (zygomykozy): Brak dużych randomizowanych badań klinicznych
dotyczących stosowania produktu leczniczego w mukormykozie. Trwające 15 lat, retrospektywne
badanie obejmowało 59 pacjentów hematologicznych z potwierdzoną lub podejrzewaną mukormykozą
(zygomykozą). Leczenie okazało się skuteczne u 18 pacjentów (37%): odpowiedź na leczenie
uzyskano u 9 z 39 pacjentów otrzymujących konwencjonalną amfoterycynę B (23%)
i u 7 z 12 pacjentów otrzymujących liposomalną amfoterycynę B (58%) (Pagano i in., Haematologica.
2004; 89(2): 207-14). Grupa Robocza ds. zygomykozy Europejskiej Konfederacji Mykologii
Medycznej (ang. European Confederation of Medical Mycology, ECMM) zebrała prospektywnie
przypadki pacjentów z zygomykozą. 130 pacjentów otrzymywało liposomalną amfoterycynę B jako
jedyny lek lub w skojarzeniu jako leczenie pierwszego wyboru. U pacjentów, którzy otrzymali
liposomalną amfoterycynę B jako jedyny lek przeciwgrzybiczy i zostali wyleczeni, mediana czasu
trwania leczenia wyniosła 55 dni (zakres 14-169 dni), a mediana dawki dobowej wyniosła 5 mg/kg
mc. (zakres 3-10 mg/kg mc.). Wskaźnik przeżycia wyniósł 68% (Skiada i in.; Clin Microbiol Infect
2011; 17(12): 1859-67).

W pilotażowym badaniu z udziałem 20 pacjentów, porównywano liposomalną amfoterycynę B
(dawka ≥ 5 mg/kg mc.) stosowaną jako jedyny lek z liposomalną amfoterycyną B podawaną
z deferazyroksem. Ogólny wskaźnik sukcesu (przeżycie, stabilizacja kliniczna, poprawa
radiologiczna) wyniósł 67% (6 na 9 pacjentów) po 30 dniach i 56% (5 na 9 pacjentów) po 90 dniach
w grupie otrzymującej liposomalną amfoterycynę B jako jedyny lek w porównaniu do 18% (2 na
11 pacjentów) po 30 i 90 dniach leczenia liposomalną amfoterycyną B podawaną z deferazyroksem
(Spellberg i wsp.; j antimicrob chemother 2012; 67: 715-22).

W prospektywnym, pilotażowym badaniu, dotyczącym stosowania dużej dawki (10 mg/kg mc. na
dobę) liposomalnej amfoterycyny B w leczeniu początkowym mukormykozy, mediana czasu trwania
leczenia u pacjentów otrzymujących dawkę 10 mg/kg mc. na dobę wyniosła 13,5 dnia (zakres od 0 do
28 dni). Pierwszorzędowym punktem końcowym była skuteczność leczenia w 4. tygodniu lub na
końcu leczenia (jeśli zakończyło się ono wcześniej). Odpowiedź na leczenie uzyskano u dwunastu
(36%) z 33 badanych pacjentów (18% całkowitej remisji [Cr; odpowiedź całkowita], 18% częściowej
remisji [Pr; odpowiedź częściowa]). Wskaźnik odpowiedzi zwiększył się do 45% w 12. tygodniu.
Wskaźnik przeżycia wyniósł 62% w tygodniu 12. i 47% w tygodniu 24. (Lanternier i in.; j Antimicrob
Chemother 2015; 70(11): 3116-23).

#### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Profil farmakokinetyczny liposomalnej amfoterycyny B, określono na podstawie wartości całkowitego
stężenia amfoterycyny B w osoczu u pacjentów onkologicznych z gorączką neutropeniczną oraz
u pacjentów po przeszczepieniu szpiku kostnego, którzy otrzymywali liposomalną amfoterycynę B
w infuzji dożylnej trwającej 1 godzinę w dawce od 1,0 do 7,5 mg/kg mc. raz na dobę przez 3 do
20 dni. Profil farmakokinetyczny liposomalnej amfoterycyny B różni się istotnie od opisywanego
w literaturze profilu konwencjonalnej amfoterycyny B. Po podaniu liposomalnej amfoterycyny B
zarówno stężenie amfoterycyny B w osoczu (Cmax) jak i ekspozycja (AUC0-24) były większe niż po
podaniu konwencjonalnej amfoterycyny B. Po pierwszej i po ostatniej dawce stwierdzono następujące
zakresy (średnia ± odchylenie standardowe) parametrów farmakokinetycznych amfoterycyny B po
podaniu liposomalnej amfoterycyny B:

Cmax 7,3 μg/mL (± 3,8) do 83,7 μg/mL (± 43,0)
Okres półtrwania (T½) 6,3 h (± 2,0) do 10,7 h (± 6,4)
AUC0-24 27 μg·h/mL (± 14) do 555 μg·h/mL (± 311)
Klirens (Cl) 11 mL/h/kg mc. (± 6) do 51 mL/h/kg mc. (± 44)
Objętość dystrybucji 0,10 L/kg mc. (± 0,07) do 0,44 L/kg mc. (± 0,27)

Nie zawsze minimalne i maksymalne wartości parametrów farmakokinetycznych osiągane są po
podaniu odpowiednio najmniejszej i największej dawki. Po podaniu liposomalnej amfoterycyny B,
stan równowagi (stan stacjonarny) osiągany był szybko (zwykle w ciągu 4 dni leczenia).

Wydaje się, że po podaniu pierwszej dawki liposomalnej amfoterycyny B, farmakokinetyka ma
przebieg nieliniowy, tzn. stężenie amfoterycyny B w surowicy nie jest proporcjonalne do zwiększanej
dawki. Przypuszcza się, że ta nieproporcjonalna odpowiedź na dawkę jest spowodowana wysyceniem
układu siateczkowo-śródbłonkowego liposomalną amfoterycyną B. Po wielokrotnym podawaniu
dawki od 1 do 7,5 mg/kg mc. na dobę nie dochodziło do istotnej kumulacji leku w osoczu. Objętość
dystrybucji w 1. dniu i w stanie stacjonarnym wskazuje na znaczną dystrybucję w tkankach. Po
wielokrotnym podawaniu, końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji (t1/2β) liposomalnej
amfoterycyny B wynosił około 7 godzin. Wartości mierzono w zakresie od sześciu do dziesięciu
godzin. Nie prowadzono badań dotyczących wydalania liposomalnej amfoterycyny B. Nie są znane
szlaki przemian metabolicznych amfoterycyny B i liposomalnej amfoterycyny B.

Ze względu na rozmiar liposomów przyjmuje się, że liposomalna amfoterycyna B nie podlega
przesączaniu kłębuszkowemu i wydalaniu przez nerki, dzięki czemu unika się oddziaływania
amfoterycyny B z komórkami kanalików dystalnych, a działanie nefrotoksyczne jest mniejsze niż
obserwowane po podaniu konwencjonalnych postaci amfoterycyny B.

Zaburzenie czynności nerek
Nie ma jednoznacznych badań dotyczących wpływu niewydolności nerek na farmakokinetykę
liposomalnej amfoterycyny B. Na podstawie dostępnych danych można założyć, że nie ma
konieczności dostosowywania dawkowania u pacjentów poddawanych zabiegom hemodializy lub
hemofiltracji. Jednakże, jeśli to możliwe, nie powinno się podawać produktu Amphotericinum B
liposomalna Tillomed w trakcie samego zabiegu.

#### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksyczności podprzewlekłej prowadzonych na psach (jeden miesiąc), królikach (jeden
miesiąc) i szczurach (trzy miesiące) otrzymujących dawki równoważne lub, w przypadku niektórych
gatunków, mniejsze niż dawki terapeutyczne od 1 do 3 mg/kg mc. na dobę liposomalnej amfoterycyny
B, stwierdzono toksyczny wpływ na nerki i wątrobę, które to stanowią narządy docelowe działania
toksycznego amfoterycyny B.

Wykazano, że liposomalna amfoterycyna B nie powoduje działania mutagennego w komórkach
bakterii ani ssaków.

Nie wykonano badań działania rakotwórczego liposomalnej amfoterycyny B.

Nie zaobserwowano negatywnego wpływu na reprodukcję samców i samic szczurów.

### 6. DANE FARMACEUTYCZNE

#### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Fosfatydylocholina sojowa, uwodorniona
Cholesterol
Distearoilofosfatydyloglicerol
all-rac-α-Tokoferol
Sacharoza
Disodowy bursztynian sześciowodny
Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH)
Kwas solny, skoncentrowany (37%) (do ustalenia pH)

#### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Produkt leczniczy Amphotericinum B liposomalna Tillomed jest niezgodny z roztworami soli
fizjologicznej i nie wolno go mieszać z innymi lekami ani elektrolitami.

Nie mieszać produktu leczniczego Amphotericinum B liposomalna Tillomed z innymi produktami
leczniczymi oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

#### 6.3 Okres ważności

5 lat

Okres ważności po rekonstytucji/rozpuszczeniu
W związku z tym, że produkt leczniczy Amphotericinum B liposomalna Tillomed nie zawiera
środków konserwujących, z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć
natychmiast po rekonstytucji lub rozcieńczeniu.

Za czas i warunki przechowywania przed podaniem odpowiada użytkownik. Zazwyczaj, czas ten nie
powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2-8°C, chyba że rekonstytucja została wykonana
w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Jednakże, potwierdzono następujące dane dotyczące stabilności chemicznej i fizycznej produktu
leczniczego Amphotericinum B liposomalna Tillomed w trakcie użycia:

Okres ważności po rekonstytucji
Szklane fiolki przez 48 godzin w temperaturze 25 ± 2°C, narażone na światło otoczenia.
Szklane fiolki i strzykawki polipropylenowe do 7 dni w temperaturze 2 - 8°C.

Nie zamrażać.

Częściowo zużytych fiolek NIE NALEŻY PRZECHOWYWAĆ w celu ponownego podania
pacjentowi.

Okres ważności po rozcieńczeniu roztworem glukozy do wstrzykiwań
Worek infuzyjny z PVC: 25 ± 2°C lub 2 - 8°C. Nie zamrażać.

Zalecenia podano w poniższej tabeli:

Rozpuszczalnik Stężenie Stężenie
amfoterycyny B
[mg/mL]

Maksymalny
czas
przechowywania
w temperaturze
2ºC - 8ºC

Maksymalny
czas
przechowywania
w temperaturze
25 ± 2ºC
Roztwór glukozy do
infuzji 50 mg/mL
(5%)

1:2 2,0 7 dni 72 godziny

1:8 0,5 7 dni 72 godziny

1:20 0,2 4 dni 24 godziny

Roztwór glukozy do
infuzji 100 mg/mL
(10%)

1:2 2,0 48 godzin 72 godziny

Roztwór glukozy do
infuzji 200 mg/mL
(20%)

1:2 2,0 48 godzin 72 godziny

Worek infuzyjny poliolefinowy: 25 ± 2°C lub 2-8°C. Nie zamrażać.

Zalecenia podano w poniższej tabeli:

Rozpuszczalnik Stężenie Stężenie
amfoterycyny B
[mg/mL]

Maksymalny
czas
przechowywania
w temperaturze
2ºC - 8ºC

Maksymalny
czas
przechowywania
w temperaturze
25 ± 2ºC
Roztwór glukozy do
infuzji 50 mg/mL
(5%)

1:2 2,0 7 dni 24 godziny

1:8 0,5 7 dni 24 godziny

1:20 0,2 7 dni 24 godziny

Roztwór glukozy do
infuzji 100 mg/mL
(10%)

1:2 2,0 48 godzin

1:20 0,2 48 godzin

Roztwór glukozy do
infuzji 200 mg/mL
(20%)

1:2 2,0 48 godzin

#### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

#### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Produkt leczniczy Amphotericinum B liposomalna Tillomed dostępny jest w 20 mL sterylnych,
przezroczystych fiolkach ze szkła Typu I. Zamknięcie składa się z ciemnoszarego korka z gumy
bromobutylowej powlekanej Omniflex 3G i aluminiowego pierścienia typu flip-off ze zdejmowaną,
niebieską, nietłoczoną plastikową nasadką. Jednorazowe fiolki są dostępne w tekturowych pudełkach,
wraz z filtrami 5-mikronowymi.

Wielkość opakowań:
1 fiolka z 1 filtrem lub 10 fiolek z 10 filtrami.

#### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowania

Przed przystąpieniem do przygotowania produktu leczniczego do stosowania należy dokładnie
przeczytać poniższy tekst.

Ze względu na wyjątkowe właściwości farmakokinetyczne, produkt leczniczy nie jest odpowiednikiem
nieliposomalnych postaci amfoterycyny B.

Należy zachować ostrożność, aby nie stosować tych produktów leczniczych wymiennie, ze względu
na różnice w dawkowaniu.

Produkt leczniczy Amphotericinum B liposomalna Tillomed należy poddać rekonstytucji,
używając jałowej wody do wstrzykiwań (bez środka bakteriostatycznego) oraz rozcieńczać
wyłącznie roztworem glukozy do infuzji 50 mg/mL (5%), 100 mg/mL (10%) lub 200 mg/mL
(20%).

Produkt leczniczy Amphotericinum B liposomalna Tillomed jest niezgodny z roztworem chlorku
sodu; nigdy nie wolno go rozpuszczać ani rozcieńczać w roztworach chlorku sodu, ani nie wolno
podawać przez wkłucie dożylne, którym uprzednio podawano chlorek sodu, chyba że kaniulę do
podawania dożylnego przepłukano potem roztworem glukozy do infuzji 50 mg/mL (5%), 100 mg/mL
(10%) lub 200 mg/mL (20%). Jeśli nie jest to możliwe, produkt leczniczy Amphotericinum B
liposomalna Tillomed należy podawać przez odrębne wkłucie dożylne.

NIE mieszać produktu leczniczego Amphotericinum B liposomalna Tillomed z innymi lekami ani
elektrolitami. Podczas przygotowywania roztworu należy ściśle przestrzegać zasad aseptyki, ponieważ
ani produkt leczniczy Amphotericinum B liposomalna Tillomed, ani płyny, których należy używać do
rozpuszczania i rozcieńczania, nie zawierają środków konserwujących.

Po rekonstytucji, pH wynosi od 5,0 do 6,0, a osmolalność od 200 mOsmol/kg do 400 mOsmol/kg.

Dyspersję produktu leczniczego Amphotericinum B liposomalna Tillomed przeznaczoną do podania
do infuzji przygotowuje się w następujący sposób:

### 1. Do każdej fiolki produktu leczniczego Amphotericinum B liposomalna Tillomed dodać 12 mL
jałowej wody do wstrzykiwań, w celu uzyskania roztworu (objętość całkowita 12,5 mL)
o stężeniu amfoterycyny B wynoszącym 4 mg/mL.

### 2. NATYCHMIAST po dodaniu wody SILNIE WSTRZĄSAĆ FIOLKĘ PRZEZ CO NAJMNIEJ
30 SEKUND, aby uzyskać dokładnie wymieszaną dyspersję produktu leczniczego
Amphotericinum B liposomalna Tillomed. Po rekonstytucji w wodzie do wstrzykiwań,
koncentrat jest przezroczystą, żółtą dyspersją. Należy obejrzeć fiolki, czy w roztworze nie
występują cząstki stałe i nadal wstrząsać, aż do uzyskania jednorodnej dyspersji, ale nie dłużej
niż przez 120 sekund. Nie używać dyspersji, jeśli występują w niej cząstki stałe.

### 3. Obliczyć ilość zrekonstytuowanego produktu leczniczego Amphotericinum B liposomalna
Tillomed (stężenie 4 mg/mL) wymaganą do dalszego rozcieńczenia (patrz tabela 4).

### 4. Roztwór do infuzji przeznaczony do podania uzyskuje się przez rozcieńczenie produktu
leczniczego Amphotericinum B liposomalna Tillomed poddanego rekonstytucji, roztworem
glukozy do infuzji 50 mg/mL (5%), 100 mg/mL (10%) lub 200 mg/mL (20%) o objętości od 1.
do 19. części.
Końcowe stężenie produktu leczniczego Amphotericinum B liposomalna Tillomed mieści się
wtedy w zalecanym zakresie od 2 mg/mL do 0,2 mg/mL amfoterycyny B (patrz tabela 4).

### 5. Nabrać do jałowej strzykawki wyliczoną objętość zrekonstytuowanego produktu leczniczego
Amphotericinum B liposomalna Tillomed. Używając dołączonego do opakowania filtru 5 μm,
wstrzyknąć ją do jałowego pojemnika zawierającego wyliczoną objętość roztworu glukozy do
infuzji 50 mg/mL (5%), 100 mg/mL (10%) lub 200 mg/mL (20%).

Do podawania produktu leczniczego Amphotericinum B liposomalna Tillomed w infuzji dożylnej
można stosować zintegrowany filtr membranowy. Przeciętna średnica porów filtra nie powinna być
jednak mniejsza niż 1,0 μm.

Tabela 4: Przykładowe sporządzanie dyspersji produktu leczniczego Amphotericinum B
liposomalna Tillomed do infuzji w dawce 3 mg/kg mc. na dobę w 5% roztworze glukozy do
infuzji

Masa
ciała
[kg]

Liczba
potrzeb
nych
fiolek

Ilość
liposomalnej
amfoterycyny
B, którą
należy pobrać
do dalszego
rozcieńczenia
[mg]

Objętość
liposomalnej
amfoterycyny
B po
rekonstytucji
[mL]*

Sporządzanie roztworu
o stężeniu 0,2 mg/mL

(rozcieńczenie 1 w 20)

Sporządzanie roztworu
o stężeniu 2 mg/mL

(rozcieńczenie 1 w 2)
Potrzebna
objętość
roztworu
glukozy
50 mg/mL
(5%) [mL]

Objętość
całkowita
liposomalnej
amfoterycyny
B z 5%
roztworem
glukozy
[mL]

Potrzebna
objętość
roztworu
glukozy
50 mg/mL
(5%) [mL]

Objętość
całkowita
liposomalnej
amfoterycyny
B z 5%
roztworem
glukozy
[mL]
10 1 30 7,5 142,5 150 7,5 15

25 2 75 18,75 356,25 375 18,75 37,5

40 3 120 30 570 600 30 60

55 4 165 41,25 783,75 825 41,25 82,5

70 5 210 52,5 997,5 1050 52,5 105

85 6 255 63,75 1211,25 1275 63,75 127,5

* Do każdej fiolki produktu leczniczego Amphotericinum B liposomalna Tillomed (50 mg) należy
dodać 12 mL wody do wstrzykiwań w celu uzyskania stężenia amfoterycyny B, wynoszącego
4 mg/mL.

Produkt leczniczy przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użycia i wszelkie resztki
niewykorzystanego roztworu należy usunąć.

Otwartych fiolek nie należy przechowywać w celu ponownego podania pacjentowi.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie
z lokalnymi przepisami.

### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Tillomed Malta Limited
Tower Business Centre 2nd floor
Tower Street, SWATAR
Birkirkara, BKR4013
Malta

### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr: 29231

### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

---

> Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.