# Caspofungin Fresenius Kabi > Kaspofungina · 70 mg · Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Caspofungin Fresenius Kabi - **Nazwa powszechna:** Caspofunginum - **Substancja czynna:** [Kaspofungina](https://apteka.online/odpowiedniki/caspofunginum) - **Moc:** 70 mg - **Postać farmaceutyczna:** Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji - **Droga podania:** dożylna - **Kategoria dostępności:** Rpz - **Kod ATC:** J02AX04 - **Liczba opakowań:** 1 - **Numer pozwolenia:** 23670 - **Podmiot odpowiedzialny:** Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o. - **Producent:** Famar Health Care Services Madrid SAU, Hiszpania - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwgrzybicze-do-stosowania-ogolnego/caspofungin-fresenius-kabi-prosz-konc-inf-70-mg-fresenius - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwgrzybicze-do-stosowania-ogolnego/caspofungin-fresenius-kabi-prosz-konc-inf-70-mg-fresenius.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/36341/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/36341/characteristic ## Dostępne opakowania (1) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 1 fiol. 70 mg proszku | 5909991310387 | Rpz | — | Brak danych | — | ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest Caspofungin Fresenius Kabi i w jakim celu się go stosuje? Caspofungin Fresenius Kabi zawiera substancję leczniczą zwaną kaspofunginą, która należy do grupy leków przeciwgrzybiczych. W jaki celu stosuje się Caspofungin Fresenius Kabi Caspofungin Fresenius Kabi stosowany jest w leczeniu wymienionych niżej zakażeń u dzieci, młodzieży i dorosłych: • ciężkie zakażenia grzybicze tkanek i narządów (zwane kandydozą inwazyjną). Jest to zakażenie wywoływane przez komórki grzyba (drożdżaki) o nazwie Candida. Do osób, u których może rozwinąć się tego rodzaju zakażenie, należą pacjenci po świeżo przebytej operacji lub z osłabionym układem odpornościowym. Najczęstsze objawy tego zakażenia to gorączka i dreszcze nie odpowiadające na leczenie antybiotykami; • zakażenia grzybicze nosa, zatok przynosowych lub płuc (zwane aspergilozą inwazyjną), jeśli inne leki przeciwgrzybicze nie zadziałały lub spowodowały wystąpienie działań niepożądanych. Te zakażenia wywoływane są przez pleśniaka o nazwie Aspergillus. Do osób, u których może rozwinąć się tego rodzaju zakażenie, należą pacjenci stosujący chemioterapię, po przeszczepieniu narządów i z osłabionym układem odpornościowym; • podejrzenie zakażenia grzybiczego u osób z gorączką i małą liczbą krwinek białych, których stan nie uległ poprawie po leczeniu antybiotykiem. Do osób, u których istnieje ryzyko rozwoju zakażenia grzybiczego, zalicza się pacjentów po świeżo przebytej operacji lub z osłabionym układem odpornościowym. Jak działa Caspofungin Fresenius Kabi Caspofungin Fresenius Kabi osłabia komórki grzyba i hamuje jego prawidłowy wzrost. Powstrzymuje to rozprzestrzenianie się zakażenia i umożliwia naturalnym mechanizmom obronnym organizmu jego całkowite wyeliminowanie. ES/H/0408/002//R/001 2 ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Caspofungin Fresenius Kabi Kiedy nie stosować leku Caspofungin Fresenius Kabi - jeśli pacjent ma uczulenie na kaspofunginę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). W razie wątpliwości przed podaniem leku, należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Caspofungin Fresenius Kabi należy omówić to z lekarzem, pielęgniarką lub farmaceutą: • jeśli pacjent jest uczulony na jakiekolwiek leki; • jeśli pacjent kiedykolwiek miał zaburzenia czynności wątroby – może być konieczne podanie innej dawki leku; • jeśli pacjent przyjmuje cyklosporynę (lek zapobiegający odrzuceniu przeszczepionego narządu albo stosowany w celu supresji układu immunologicznego), gdyż wtedy lekarz może zlecić przeprowadzenie dodatkowych badań krwi w trakcie leczenia; • jeśli u pacjenta kiedykolwiek występowały jakiekolwiek inne zaburzenia zdrowotne. Jeśli którekolwiek z powyższych stwierdzeń odnosi się do pacjenta (lub istnieje takie podejrzenie), przed zastosowaniem leku Caspofungin Fresenius Kabi należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. Caspofungin Fresenius Kabi może również powodować ciężkie skórne reakcje niepożądane, takie jak zespół Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson Syndrome, SJS) oraz toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis, TEN). Caspofungin Fresenius Kabi a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi, pielęgniarce lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować, w tym o lekach dostępnych bez recepty, łącznie z preparatami ziołowymi, ponieważ lek Caspofungin Fresenius Kabi może wpływać na sposób działania innych leków. Również niektóre inne leki mogą mieć wpływ na sposób działania leku Caspofungin Fresenius Kabi. Jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z wymienionych niżej leków, należy powiedzieć o tym lekarzowi, pielęgniarce lub farmaceucie: • cyklosporyna lub takrolimus (leki zapobiegające odrzuceniu przeszczepionego narządu albo stosowane w celu supresji układu immunologicznego), gdyż wtedy lekarz może zlecić przeprowadzenie dodatkowych badań krwi w trakcie leczenia; • niektóre leki stosowane w zakażeniu HIV, takie jak efawirenz lub newirapina; • fenytoina lub karbamazepina (stosowane w leczeniu napadów drgawek); • deksametazon (lek steroidowy); • ryfampicyna (antybiotyk). Jeśli którekolwiek z powyższych stwierdzeń dotyczy pacjenta (lub istnieje takie podejrzenie), przed zastosowaniem leku Caspofungin Fresenius Kabi należy powiedzieć o tym lekarzowi, pielęgniarce lub farmaceucie. Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku. • Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania leku Caspofungin Fresenius Kabi u kobiet w ciąży. W czasie ciąży lek należy stosować jedynie wtedy, jeśli potencjalne korzyści wynikające z leczenia uzasadniają ewentualne ryzyko dla nienarodzonego dziecka. • Kobiety przyjmujące lek Caspofungin Fresenius Kabi nie powinny karmić piersią. ES/H/0408/002//R/001 3 Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Brak informacji wskazujących, by Caspofungin Fresenius Kabi mógł wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Caspofungin Fresenius Kabi zawiera sód Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. ### 3. Jak stosować Caspofungin Fresenius Kabi? Caspofungin Fresenius Kabi zawsze przygotowuje i podaje osoba należąca do fachowego personelu medycznego. Caspofungin Fresenius Kabi będzie podawany: • codziennie raz na dobę; • w powolnym wstrzyknięciu do żyły (infuzja dożylna); • w ciągu około 1 godziny. Czas trwania leczenia oraz dobową dawkę leku Caspofungin Fresenius Kabi określi lekarz prowadzący. Będzie on kontrolował skuteczność działania leku u pacjenta. U pacjentów o masie ciała powyżej 80 kg może być konieczne podanie innej dawki. Stosowanie u dzieci i młodzieży Dawka przeznaczona dla dzieci i młodzieży może się różnić od dawki stosowanej u dorosłych pacjentów. Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Caspofungin Fresenius Kabi Lekarz prowadzący zdecyduje, jakiej dawki dobowej leku Caspofungin Fresenius Kabi wymaga pacjent i jak długo ma trwać leczenie. Jeżeli jednak pojawi się obawa, czy pacjent nie otrzymał zbyt dużej dawki leku Caspofungin Fresenius Kabi, należy natychmiast zwrócić się do lekarza prowadzącego lub pielęgniarki. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza, pielęgniarki lub farmaceuty. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. W przypadku wystąpienia któregokolwiek z wymienionych niżej działań niepożądanych należy natychmiast powiadomić lekarza lub pielęgniarkę, gdyż może być konieczne natychmiastowe udzielenie pomocy medycznej: • wysypka, świąd, uczucie ciepła, obrzęk twarzy, warg lub gardła albo trudności w oddychaniu – możliwe wystąpienie reakcji histaminowej na lek; • trudności w oddychaniu, ze świszczącym oddechem albo nasilająca się wysypka – możliwe wystąpienie reakcji alergicznej na lek; • kaszel, ciężkie zaburzenia oddychania – u osób dorosłych z inwazyjną aspergilozą mogą się pojawić ciężkie zaburzenia oddychania, które mogą przekształcić się w niewydolność oddechową; • wysypka, łuszczenie się skóry, owrzodzenia błon śluzowych, pokrzywka, łuszczenie się skóry na dużej powierzchni. Jak w przypadku wszystkich leków wydawanych na receptę, niektóre z działań niepożądanych mogą być ciężkie. Należy zwrócić się do lekarza prowadzącego z prośbą o dodatkowe informacje. ES/H/0408/002//R/001 4 Inne działania niepożądane występujące u osób dorosłych Często: mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób: • zmniejszenie stężenia hemoglobiny (zmniejszenie stężenia we krwi substancji transportującej tlen), zmniejszenie liczby krwinek białych; • zmniejszenie stężenia albuminy (rodzaj białka) we krwi, zmniejszenie stężenia potasu lub małe stężenie potasu we krwi; • ból głowy; • zapalenie żył; • duszność; • biegunka, nudności lub wymioty; • zmiana wyników niektórych badań laboratoryjnych krwi (w tym zwiększenie wartości wyników niektórych prób wątrobowych); • świąd, wysypka, zaczerwienienie skóry lub silniejsze niż zwykle wydzielanie potu; • ból stawów; • dreszcze, gorączka; • świąd w miejscu wstrzyknięcia. Niezbyt często: mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób: • zmiany wyników niektórych laboratoryjnych badań krwi (w tym krzepnięcia krwi, liczby płytek krwi, krwinek czerwonych i krwinek białych); • brak apetytu, zwiększenie ilości płynów ustrojowych, brak równowagi stężeń soli w organizmie, duże stężenie cukru we krwi, małe stężenie wapnia we krwi, zwiększenie stężenia wapnia we krwi, małe stężenie magnezu we krwi, zwiększenie kwasowości krwi; • dezorientacja, uczucie podenerwowania, niemożność snu; • zawroty głowy, osłabienie czucia lub wrażliwości (zwłaszcza skóry), drżenie, senność, zmiana smaku, uczucie drętwienia lub mrowienia; • niewyraźne widzenie, zwiększone wydzielanie łez, obrzęk powiek, zażółcenie twardówek (białkówek oczu); • uczucie przyspieszonego lub nieregularnego bicia serca, szybkie bicie serca, nieregularne bicie serca, nieprawidłowy rytm serca, niewydolność serca; • zaczerwienienie twarzy, uderzenia gorąca, wysokie ciśnienie krwi, niskie ciśnienie krwi, zaczerwienienie skóry w okolicy przebiegu żyły, niezwykle wrażliwe na dotyk; • skurcz mięśni w drogach oddechowych powodujący świszczący oddech lub kaszel, szybki oddech, duszność powodująca wybudzenie ze snu, niedobór tlenu we krwi, nieprawidłowe szmery oddechowe, trzeszczenia w płucach, świszczący oddech, zatkanie nosa, kaszel, ból gardła; • ból brzucha, ból w nadbrzuszu, wzdęcie, zaparcie, trudności w przełykaniu, suchość w ustach, niestrawność, wiatry, pobolewanie żołądka, obrzmienie spowodowane nagromadzeniem płynu w jamie brzusznej; • zmniejszony przepływ żółci, powiększenie wątroby, zażółcenie skóry i (lub) twardówek (białkówek oczu), chemiczne lub polekowe uszkodzenie wątroby, zaburzenia czynności wątroby; • nieprawidłowe zmiany skórne, uogólniony świąd, pokrzywka, wielopostaciowa wysypka, nieprawidłowy wygląd skóry, obecność czerwonych, często swędzących plam na rękach i nogach, a czasami na twarzy i reszcie ciała; • ból kręgosłupa, ból rąk lub nóg, ból kości, ból mięśni, osłabienie mięśni; • pogorszenie czynności nerek, nagłe pogorszenie czynności nerek; • ból w miejscu założenia cewnika, zmiany w miejscu wstrzyknięcia (zaczerwienienie, twarde zgrubienie, ból, obrzęk, podrażnienie, wysypka, pokrzywka, wypływanie płynu z cewnika do tkanek), zapalenie żyły w miejscu wstrzyknięcia; • podwyższenie ciśnienia krwi oraz zmiany wyników niektórych laboratoryjnych badań krwi (w tym dotyczących oceny czynności nerek, elektrolitów i krzepnięcia krwi), zwiększenie stężeń przyjmowanych leków osłabiających układ immunologiczny; • uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, ból w klatce piersiowej, uczucie zmiany temperatury ES/H/0408/002//R/001 5 ciała, ogólne złe samopoczucie, uogólnione bóle, obrzęk twarzy, obrzęk kostek, dłoni lub stóp, obrzęk, tkliwość, uczucie zmęczenia. Działania niepożądane u dzieci i młodzieży Bardzo często: mogą wystąpić częściej niż 1 na 10 osób: • gorączka. Często: mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób: • ból głowy; • szybkie bicie serca; • nagłe zarumienienie twarzy, niskie ciśnienie krwi; • zmiany wyników niektórych laboratoryjnych badań krwi (zwiększenie wartości wyników niektórych prób wątrobowych); • świąd, wysypka; • ból w miejscu założenia cewnika; • dreszcze; • zmiany wyników niektórych laboratoryjnych badań krwi. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, pielęgniarce lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać Caspofungin Fresenius Kabi? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i na fiolce po EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Przechowywać w lodówce (2°C do 8°C). Po przygotowaniu lek Caspofungin Fresenius Kabi należy zastosować natychmiast, ponieważ nie zawiera on żadnych składników hamujących wzrost bakterii. Lek powinien być przygotowany wyłącznie przez przeszkolony personel medyczny, który zapoznał się ze wszystkimi wskazówkami (patrz poniżej „Instrukcja dotycząca sposobu rozpuszczenia i rozcieńczenia leku Caspofungin Fresenius Kabi”). Przygotowany koncentrat: powinien być zastosowany natychmiast. Badania stabilności wykazały, że koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji może być przechowywany przez 24 godziny, jeżeli fiolki są przechowywane w temperaturze do 25°C, a do rozpuszczenia użyto wody do wstrzykiwań. Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną do 24 godzin, jeżeli fiolki są przechowywane w temperaturze do 25°C, a do rozpuszczenia użyto wody. ES/H/0408/002//R/001 6 Rozcieńczony roztwór: powinien być zastosowany natychmiast. Badania stabilności wykazały, że produkt może być użyty w ciągu 24 godzin, jeśli jest przechowywany w temperaturze do 25°C, lub w ciągu 48 godzin, jeśli worek infuzyjny (butelka) jest przechowywany w lodówce (od 2°C do 8°C), a do sporządzenia roztworu do infuzji użyto roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%); 4,5 mg/ml (0,45%) lub 2,25 mg/ml (0,225%) lub roztworu Ringera z mleczanami. Caspofungin Fresenius Kabi nie zawiera środków konserwujących. Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną do 24 godzin, w temperaturze do 25°C przed zastosowaniem. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien być zastosowany natychmiast. Jeżeli nie zostanie wykorzystany natychmiast, za czas i warunki przechowywania odpowiada osoba podająca lek. Czas przechowywania nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C, o ile rozpuszczenie i rozcieńczenie miały miejsce w kontrolowanych, zwalidowanych warunkach aseptycznych. Nie należy stosować tego leku w przypadku widocznych uszkodzeń fiolki. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera Caspofungin Fresenius Kabi - Substancją czynną leku jest kaspofungina. Każda fiolka leku Caspofungin Fresenius Kabi zawiera 70 mg kaspofunginy (w postaci kaspofunginy octanu). Stężenie otrzymanego koncentratu będzie wynosiło 7,2 mg/ml. - Pozostałe składniki to: sacharoza, mannitol, kwas octowy lodowaty, sodu wodorotlenek (do ustalenia właściwego pH) (patrz punkt 2 „Informacje ważne przed zastosowaniem leku Caspofungin Fresenius Kabi”). Jak wygląda Caspofungin Fresenius Kabi i co zawiera opakowanie Caspofungin Fresenius Kabi jest jałowym, białym lub prawie białym, spoistym proszkiem w szklanej fiolce z szarym korkiem z gumy bromobutylowej i żółtym aluminiowym wieczkiem typu flip off, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 1 fiolkę z proszkiem. Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Podmiot odpowiedzialny Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o. Al. Jerozolimskie 134 02-305 Warszawa Polska Wytwórca Famar Health Care Services Madrid S.A.U. Avda. Leganés, 62, Alcorcón 28923 Madryt Hiszpania W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do podmiotu odpowiedzialnego: Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o. Al. Jerozolimskie 134, 02-305 Warszawa tel.: +48 22 345 67 89 ES/H/0408/002//R/001 7 Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami: Austria: Caspofungin Fresenius Kabi 50 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Niemcy: Caspofungin Fresenius Kabi 50 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Francja: Caspofungine Fresenius Kabi 50 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion Włochy: Caspofungin Fresenius Kabi Irlandia: Caspofungin Fresenius Kabi 70 mg Powder for concentrate for solution for infusion Polska: Caspofungin Fresenius Kabi Hiszpania: Caspofungina Fresenius Kabi 50 mg polvo para concentrado para solución para perfusión ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego: Instrukcja dotycząca rozpuszczenia i rozcieńczenia produktu leczniczego Caspofungin Fresenius Kabi: Rozpuszczanie produktu leczniczego Caspofungin Fresenius Kabi NIE STOSOWAĆ ŻADNYCH ROZTWORÓW ZAWIERAJĄCYCH GLUKOZĘ, ponieważ produkt leczniczy Caspofungin Fresenius Kabi nie jest stabilny w roztworach zawierających glukozę. NIE MIESZAĆ, ANI NIE PODAWAĆ W TEJ SAMEJ INFUZJI Z INNYMI LEKAMI, ponieważ nie ma danych dotyczących jednoczesnego podawania produktu leczniczego Caspofungin Fresenius Kabi z innymi substancjami czynnymi stosowanymi dożylnie, substancjami pomocniczymi lub innymi produktami leczniczymi. Roztwór do infuzji należy obejrzeć, czy nie zawiera cząstek stałych oraz czy nie jest zabarwiony. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. INSTRUKCJA STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO U PACJENTÓW DOROSŁYCH Etap 1: Rozpuszczanie zawartości fiolki Aby rozpuścić proszek należy fiolkę pozostawić do uzyskania temperatury pokojowej, a następnie w sposób jałowy dodać 10,5 ml wody do wstrzykiwań. Stężenie otrzymanego koncentratu będzie wynosiło 7,2 mg/ml. Biały lub prawie biały, spoisty, liofilizowany proszek rozpuści się całkowicie. Mieszać delikatnie do uzyskania klarownego roztworu. Przygotowany roztwór należy obejrzeć, czy nie zawiera cząstek stałych oraz czy nie jest zabarwiony. Przygotowany roztwór może być przechowywany przez 24 godziny w temperaturze do 25°C. Etap 2: Dodanie rozpuszczonego produktu leczniczego Caspofungin Fresenius Kabi do roztworu do infuzji dla pacjenta Do sporządzenia finalnego roztworu do infuzji można używać następujących roztworów: roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań lub roztwór Ringera z mleczanami. Roztwór do infuzji należy sporządzić poprzez dodanie w sposób jałowy odpowiedniej objętości przygotowanego koncentratu (tak jak pokazano w tabeli poniżej) do worka lub butelki infuzyjnej o objętości 250 ml. Dawkę dobową 50 mg lub 35 mg, jeśli jest to wskazane, można podać w infuzji o objętości zmniejszonej do 100 ml. ES/H/0408/002//R/001 8 Nie stosować roztworu, jeśli występuje zmętnienie lub wytrącił się osad. SPORZĄDZANIE ROZTWORU DO INFUZJI DLA PACJENTÓW DOROSŁYCH Dawka* Objętość rozpuszczonego produktu leczniczego Caspofungin Fresenius Kabi, jaką należy przenieść do worka lub butelki do infuzji Preparat standardowy (rozpuszczony produkt leczniczy Caspofungin Fresenius Kabi dodany do 250 ml), stężenie końcowe Zmniejszona objętość infuzji (rozpuszczony produkt leczniczy Caspofungin Fresenius Kabi dodany do 100 ml), stężenie końcowe70 mg 10 ml 0,28 mg/ml Nie jest zalecane 70 mg (z dwóch fiolek po 50 mg**) 14 ml 0,28 mg/ml Nie jest zalecane 35 mg w umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby (z jednej fiolki 70 mg) 5 ml 0,14 mg/ml 0,34 mg/ml * Do rozpuszczenia zawartości każdej fiolki należy użyć 10,5 ml płynu. ** Jeśli nie jest dostępna fiolka 70 mg, dawkę 70 mg można uzyskać z dwóch fiolek po 50 mg. INSTRUKCJA STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO U DZIECI I MŁODZIEŻY Obliczanie pola powierzchni ciała (ang. Body Surface Area, BSA) w celu ustalenia dawki u dzieci i młodzieży Przed przygotowaniem infuzji należy obliczyć pole powierzchni ciała pacjenta używając następującego wzoru: (wzór Mostellera) Przygotowanie infuzji dożylnej zawierającego dawkę 70 mg/m2 pc. dla dzieci i młodzieży w wieku ˃3 miesięcy (z użyciem fiolki zawierającej 70 mg produktu) 1. Należy określić wielkość rzeczywistej dawki nasycającej stosowanej u dzieci i młodzieży na podstawie wielkości pola powierzchni ciała (wyliczonej w sposób podany powyżej) za pomocą następującego równania: BSA (m2) x 70 mg/m2 = dawka nasycająca Maksymalna dawka nasycająca podawana w dniu 1 terapii nie powinna przekraczać 70 mg, niezależnie od dawki wyliczonej dla danego pacjenta. 2. Wyjąć z lodówki fiolkę produktu leczniczego Caspofungin Fresenius Kabi i pozostawić ją do uzyskania temperatury pokojowej. 3. Zachowując warunki aseptyki dodać 10,5 ml wody do wstrzykiwań a. Tak przygotowany roztwór można przechowywać nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze do 25°C. b W ten sposób w fiolce uzyskuje się kaspofunginę o stężeniu końcowym wynoszącym 7,2 mg/ml. 4. Z fiolki pobrać produkt leczniczy w objętości równej wyliczonej dawce nasycającej (etap 1). Zachowując warunki aseptyki należy tę objętość (ml) c rozpuszczonego produktu Caspofungin Fresenius Kabi umieścić w worku (lub butelce) do infuzji dożylnych zawierającym 250 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwania o stężeniu 0,9%, 0,45% lub 0,225% albo roztworu Ringera z mleczanami do wstrzykiwania. Ewentualnie podaną objętość (ml) crozpuszczonego produktu leczniczego Caspofungin Fresenius Kabi można dodać do mniejszej ilości roztworu ES/H/0408/002//R/001 9 chlorku sodu do wstrzykiwania o stężeniu 0,9%, 0,45% lub 0,225% albo roztworu Ringera z mleczanami do wstrzykiwania, nie przekraczając stężenia końcowego wynoszącego 0,5 mg/ml. Gotowy roztwór do infuzji należy użyć w ciągu 24 godzin, jeśli przechowywany jest w temperaturze do 25°C lub w ciągu 48 godzin, jeśli przechowywany jest w lodówce w temperaturze od 2 do 8°C. Przygotowanie infuzji dożylnej zawierającej dawkę 50 mg/m2 pc. dla dzieci i młodzieży w wieku ˃3 miesięcy (z użyciem fiolki zawierającej 70 mg produktu) 1. Należy określić wielkość rzeczywistej dobowej dawki podtrzymującej stosowanej u dzieci i młodzieży na podstawie wielkości pola powierzchni ciała (wyliczonej w sposób podany powyżej) za pomocą następującego równania: BSA (m2) x 50 mg/m2 = dobowa dawka podtrzymująca Dobowa dawka podtrzymująca nie powinna przekraczać 70 mg, niezależnie od dawki wyliczonej dla danego pacjenta. 2. Wyjąć z lodówki fiolkę produktu leczniczego Caspofungin Fresenius Kabi i pozostawić ją do uzyskania temperatury pokojowej. 3. Zachowując warunki aseptyki dodać 10,5 ml wody do wstrzykiwań. a Tak przygotowany roztwór można przechowywać nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze do 25°C. b W ten sposób w fiolce uzyskuje się kaspofunginę o stężeniu końcowym wynoszącym 7,2 mg/ml. 4. Z fiolki pobrać produkt leczniczy w objętości równej wyliczonej dobowej dawce podtrzymującej (etap 1). Zachowując warunki aseptyki, należy tę objętość (ml) c rozpuszczonego produktu Caspofungin Fresenius Kabi umieścić w worku (lub butelce) do infuzji dożylnych zawierającym 250 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwania o stężeniu 0,9%, 0,45% lub 0,225% albo roztworu Ringera z mleczanami do wstrzykiwania. Ewentualnie podaną objętość (ml) crozpuszczonego produktu Caspofungin Fresenius Kabi można dodać do mniejszej ilości roztworu chlorku sodu do wstrzykiwania o stężeniu 0,9%, 0,45% lub 0,225% albo roztworu Ringera z mleczanami do wstrzykiwania, nie przekraczając stężenia końcowego wynoszącego 0,5 mg/ml. Gotowy roztwór do infuzji należy użyć w ciągu 24 godzin, jeśli przechowywany jest w temperaturze do 25°C lub w ciągu 48 godzin, jeśli przechowywany jest w lodówce w temperaturze od 2 do 8°C. Uwagi dotyczące przygotowania produktu leczniczego: a Zbita substancja barwy białej lub prawie białej powinna rozpuścić się całkowicie. Należy delikatnie mieszać zawartość do czasu uzyskania przejrzystego roztworu. b Przygotowany roztwór w trakcie rozcieńczania oraz przed podaniem infuzji należy obejrzeć w celu wykrycia nierozpuszczonych cząstek lub zabarwienia. Jeśli roztwór jest mętny lub zawiera osad, nie należy go podawać. c Caspofungin Fresenius Kabi przygotowywany jest tak, by umożliwić uzyskanie pełnej dawki podanej na etykiecie fiolki (70 mg) po pobraniu z fiolki 10 ml roztworu. ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Caspofungin Fresenius Kabi, 50 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Caspofungin Fresenius Kabi, 70 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 50 mg kaspofunginy (w postaci kaspofunginy octanu). Stężenie otrzymanego koncentratu wynosi 5,2 mg/ml Każda fiolka zawiera 70 mg kaspofunginy (w postaci kaspofunginy octanu). Stężenie otrzymanego koncentratu wynosi 7,2 mg/ml Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Biały lub prawie biały proszek. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania • Leczenie inwazyjnej kandydozy u pacjentów dorosłych lub dzieci i młodzieży. • Leczenie inwazyjnej aspergilozy u pacjentów dorosłych lub dzieci i młodzieży, u których występuje oporność na terapię lub nietolerancja terapii amfoterycyną B, preparatami lipidowymi amfoterycyny B i (lub) itrakonazolem. Brakiem odpowiedzi na terapię jest progresja zakażenia lub brak poprawy klinicznej po co najmniej 7 dniach właściwego leczenia przeciwgrzybiczego w dawkach terapeutycznych. • Leczenie empiryczne przy podejrzeniu zakażenia grzybiczego (jak zakażenia grzybami z rodzaju Candida lub Aspergillus) u pacjentów dorosłych lub dzieci i młodzieży z gorączką i neutropenią. #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Decyzję o rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Caspofungin Fresenius Kabi powinien podjąć lekarz doświadczony w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych. Dawkowanie Dorośli W pierwszej dobie leczenia należy podać pojedynczą dawkę nasycającą 70 mg, następnie stosuje się dawkę 50 mg na dobę. U pacjentów o masie ciała przekraczającej 80 kg, po podaniu pojedynczej dawki nasycającej 70 mg, zalecane jest dalsze stosowanie produktu leczniczego w dawce 70 mg na dobę (patrz punkt 5.2). Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego w zależności od płci czy rasy pacjenta (patrz punkt 5.2). ES/H/0408/001-002//R/001 2 Dzieci i młodzież (w wieku od 12 miesięcy do 17 lat) U dzieci i młodzieży (w wieku od 12 miesięcy do 17 lat) wielkość dawki należy wyliczyć na podstawie pola powierzchni ciała pacjenta (patrz „Instrukcja stosowania u dzieci i młodzieży”, wzór Mostellera1). We wszystkich wskazaniach do stosowania, w dniu 1. należy podać jednorazową dawkę nasycającą 70 mg/m2 pc. (nie przekraczać dawki wynoszącej 70 mg), a następnie 50 mg/m2 pc. na dobę (nie przekraczać dawki wynoszącej 70 mg na dobę). Jeśli dawka wynosząca 50 mg/m2 pc. na dobę jest dobrze tolerowana, ale nie zapewnia zadowalającej odpowiedzi klinicznej, można ją zwiększyć do 70 mg/m2 pc. na dobę (nie przekraczać dawki wynoszącej 70 mg na dobę). Nie przeprowadzono wystarczających badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności kaspofunginy z udziałem noworodków i niemowląt w wieku poniżej 12 miesięcy (patrz punkt 5.1). Zaleca się zachowanie środków ostrożności podczas leczenia tej grupy wiekowej. Ograniczone dane wskazują, że podawanie kaspofunginy w dawce 25 mg/m2 pc. na dobę noworodkom i niemowlętom (w wieku poniżej 3 miesięcy) i w dawce 50 mg/m2 pc. na dobę małym dzieciom (w wieku od 3 do 11 miesięcy) może być brane pod uwagę (patrz punkt 5.2). Czas trwania leczenia Czas trwania leczenia empirycznego należy określić na podstawie reakcji klinicznej u danego pacjenta. Leczenie należy kontynuować przez co najmniej 72 godziny po ustąpieniu neutropenii (ANC ≥500). Pacjenci ze zdiagnozowanym zakażeniem grzybiczym powinni być leczeni przez co najmniej 14 dni i leczenie należy kontynuować przez co najmniej 7 dni po ustąpieniu zarówno neutropenii, jak i objawów klinicznych. Czas trwania leczenia inwazyjnej kandydozy należy określić na podstawie reakcji klinicznej i mikrobiologicznej u danego pacjenta. Po uzyskaniu poprawy objawów podmiotowych i przedmiotowych w przebiegu inwazyjnej kandydozy oraz ujemnych wyników posiewów, można rozważyć zmianę na doustne leczenie przeciwgrzybicze. Na ogół leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować przez co najmniej 14 dni po ostatnim dodatnim wyniku posiewu. Czas trwania leczenia inwazyjnej aspergilozy należy ustalać indywidualnie w zależności od stopnia nasilenia choroby zasadniczej, ustępowania immunosupresji oraz od odpowiedzi klinicznej. Na ogół leczenie powinno być kontynuowane przez co najmniej 7 dni po ustąpieniu objawów. Ilość informacji dotyczących bezpieczeństwa leczenia trwającego dłużej niż 4 tygodnie jest ograniczona. Dostępne dane wskazują jednak na to, że kaspofungina stosowana przez dłuższy czas (do 162 dni u dorosłych oraz do 87 dni u dzieci i młodzieży) jest dobrze tolerowana. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i starszych) pole powierzchni pod krzywą zmian stężeń produktu leczniczego we krwi w czasie (AUC) jest większe o około 30%. Jednak zazwyczaj nie jest konieczne systematyczne dostosowywanie dawki produktu leczniczego. Doświadczenie w leczeniu kaspofunginą pacjentów w wieku powyżej 65 lat jest ograniczone (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego w zależności od występujących zaburzeń czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów dorosłych z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5 do 6 punktów wg skali ChildPugh) nie jest konieczne dostosowanie dawki. U pacjentów dorosłych z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7 do 9 punktów wg skali Child-Pugh), w oparciu o dane farmakokinetyczne, zalecane jest stosowanie kaspofunginy w dawce 35 mg na dobę. W pierwszej dobie leczenia należy podać pojedynczą dawkę nasycającą 70 mg. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania produktu leczniczego u pacjentów dorosłych z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby 1 Mosteller RD: Simplified Calculation of Body Surface Area. N Engl J Med 1987 Oct 22;317(17):1098 (letter) ES/H/0408/001-002//R/001 3 (więcej niż 9 punktów skali Child-Pugh) oraz u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby dowolnego stopnia (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie z induktorami enzymów metabolicznych Ograniczone dane wskazują, że należy rozważyć zwiększenie dobowej dawki kaspofunginy do 70 mg, po podaniu dawki nasycającej 70 mg, gdy stosuje się kaspofunginę u pacjentów dorosłych równocześnie z niektórymi induktorami enzymów metabolizujących leki (patrz punkt 4.5). W przypadku stosowania kaspofunginy u dzieci i młodzieży (w wieku od 12 miesięcy do 17 lat) jednocześnie z tymi samymi induktorami enzymów metabolicznych (patrz punkt 4.5), należy rozważyć podanie dawki wynoszącej 70 mg/m2 pc. na dobę (nie przekraczać dawki rzeczywistej wynoszącej 70 mg na dobę). Sposób podawania Po rozpuszczeniu produktu leczniczego i rozcieńczeniu koncentratu, roztwór należy podawać w powolnej infuzji dożylnej, trwającej około 1 godziny. Informacje dotyczące sposobu przygotowania produktu leczniczego do podania znajdują się w punkcie 6.6. Produkt leczniczy dostępny jest w fiolkach po 70 mg i 50 mg. Kaspofunginę należy podawać w infuzji dożylnej raz na dobę. #### 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Podczas podawania kaspofunginy odnotowano wystąpienie anafilaksji. W przypadku wystąpienia anafilaksji, należy przerwać podawanie kaspofunginy i zastosować odpowiednie leczenie. Zgłaszano reakcje niepożądane, prawdopodobnie wywołane przez histaminę, w tym wysypkę, obrzęk twarzy, obrzęk naczynioruchowy, świąd, uczucie gorąca lub skurcz oskrzeli. W razie wystąpienia takich reakcji, może być konieczne przerwanie podawania kaspofunginy i (lub) zastosowanie odpowiedniego leczenia. Ograniczone dane wskazują na to, że kaspofungina nie działa na mniej rozpowszechnione drożdżaki inne niż z rodzaju Candida oraz pleśnie inne niż z rodzaju Aspergillus. Skuteczność kaspofunginy przeciwko tym grzybiczym patogenom nie została określona. Jednoczesne stosowanie kaspofunginy i cyklosporyny oceniano na zdrowych dorosłych ochotnikach i pacjentach dorosłych. U niektórych zdrowych dorosłych ochotników, którym podawano cyklosporynę w dwóch dawkach 3 mg/kg mc. łącznie z kaspofunginą, obserwowano przejściowe zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) do wartości mniejszej lub równej trzykrotnej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe, które ustępowało po przerwaniu leczenia. Nie obserwowano poważnych zaburzeń czynności wątroby w retrospektywnym badaniu 40 pacjentów leczonych kaspofunginą po wprowadzeniu jej do obrotu i cyklosporyną przez okres od 1 do 290 dni (mediana 17,5 dnia). Dane te wskazują, że kaspofungina może być stosowana u pacjentów otrzymujących cyklosporynę, gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Podczas jednoczesnego stosowania kaspofunginy i cyklosporyny należy rozważyć ścisłe monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych. U pacjentów dorosłych z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stwierdzono zwiększenie AUC kaspofunginy odpowiednio o około 20% i 75%. Zalecane jest zmniejszenie dawki do 35 mg na dobę u pacjentów dorosłych z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania produktu leczniczego u pacjentów dorosłych z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby dowolnego stopnia. Można spodziewać się większej ekspozycji na produkt leczniczy u pacjentów ES/H/0408/001-002//R/001 4 z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (w porównaniu z umiarkowaną) i dlatego należy zachować ostrożność stosując kaspofunginę w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). U zdrowych ochotników oraz u pacjentów dorosłych, dzieci i młodzieży leczonych kaspofunginą, obserwowano nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby. U niektórych pacjentów dorosłych, dzieci i młodzieży z ciężkimi chorobami podstawowymi, przyjmujących jednocześnie wiele produktów leczniczych i kaspofunginę, zgłaszano przypadki występowania istotnych klinicznie zaburzeń czynności wątroby, zapalenia wątroby oraz niewydolność wątroby; nie stwierdzono związku przyczynowo-skutkowego z przyjmowaniem kaspofunginy. Pacjentów z nieprawidłowymi wynikami prób czynnościowych wątroby odnotowanymi w trakcie leczenia kaspofunginą, należy monitorować, czy nie występują u nich objawy pogorszenia czynności wątroby i ponownie ocenić stosunek ryzyka do korzyści z dalszego leczenia kaspofunginą. Po wprowadzeniu kaspofunginy do obrotu zgłaszano przypadki zespołu Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson Syndrome, SJS) i toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis, TEN). Należy zachować ostrożność u pacjentów z reakcjami alergicznymi w wywiadzie (patrz punkt 4.8). Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania in vitro wykazały, że kaspofungina nie jest inhibitorem żadnego enzymu układu cytochromu P450 (CYP). W badaniach klinicznych kaspofungina nie indukowała metabolizmu innych substancji poprzez CYP3A4. Kaspofungina nie jest substratem glikoproteiny P i wykazuje słabe powinowactwo do enzymów cytochromu P450. Niemniej jednak badania farmakologiczne i kliniczne wykazały, że zachodzą interakcje kaspofunginy z innymi produktami leczniczymi (patrz poniżej). W dwóch badaniach klinicznych, przeprowadzonych z udziałem zdrowych, dorosłych osób cyklosporyna A (w dawce 4 mg/kg mc. lub w dwóch dawkach po 3 mg/kg mc. w odstępie 12 godzin) zwiększała AUC kaspofunginy o około 35%. Zwiększenie AUC było prawdopodobnie spowodowane zmniejszonym wychwytem kaspofunginy przez wątrobę. Kaspofungina nie powodowała zwiększenia stężenia cyklosporyny w osoczu. Podczas jednoczesnego stosowania kaspofunginy i cyklosporyny zaobserwowano przejściowe zwiększenie aktywności AlAT i AspAT do wartości mniejszych lub równych trzykrotności górnej granicy normy, które ustępowało po odstawieniu produktów leczniczych. Nie obserwowano poważnych działań niepożądanych ze strony wątroby w retrospektywnym badaniu 40 pacjentów leczonych kaspofunginą po wprowadzeniu jej do obrotu i cyklosporyną przez okres 1 do 290 dni (mediana 17,5 dnia), (patrz punkt 4.4). Podczas jednoczesnego podawania tych dwóch produktów leczniczych należy rozważyć monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych. Kaspofungina zmniejszała minimalne stężenie takrolimusu u zdrowych dorosłych ochotników o 26%. U pacjentów przyjmujących oba produkty lecznicze konieczne jest standardowe monitorowanie stężeń takrolimusu we krwi oraz odpowiednie dostosowanie jego dawek. Badania kliniczne z udziałem zdrowych, dorosłych ochotników wykazały, że farmakokinetyka kaspofunginy nie ulega zmianie w stopniu istotnym klinicznie podczas stosowania itrakonazolu, amfoterycyny B, mykofenolanu, nelfinawiru lub takrolimusu. Kaspofungina nie miała wpływu na farmakokinetykę amfoterycyny B, itrakonazolu, ryfampicyny lub mykofenolanu mofetylu. Wprawdzie dostępna jest ograniczona liczba danych dotyczących bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych, jednak wydaje się, że nie jest konieczne zachowywanie szczególnych środków ostrożności podczas jednoczesnego stosowania kaspofunginy z amfoterycyną B, itrakonazolem, nelfinawirem lub mykofenolanem mofetylu. Ryfampicyna powodowała zwiększenie AUC kaspofunginy o 60% oraz zwiększenie jej stężenia minimalnego o 170% u zdrowych, dorosłych ochotników, w pierwszym dniu jednoczesnego podawania obu produktów leczniczych. Przy wielokrotnym podawaniu obu produktów leczniczych ES/H/0408/001-002//R/001 5 minimalne stężenia kaspofunginy stopniowo zmniejszały się. Po dwóch tygodniach jednoczesnego podawania ryfampicyna miała ograniczony wpływ na AUC kaspofunginy, której stężenia minimalne były jednak o 30% mniejsze niż u pacjentów dorosłych przyjmujących samą kaspofunginę. Mechanizm interakcji prawdopodobnie polega na początkowym hamowaniu, a następnie indukcji białek transportowych. Podobnego efektu można spodziewać się podczas stosowania innych leków indukujących enzymy metabolizujące. Ograniczona liczba danych z badań farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że podczas jednoczesnego stosowania kaspofunginy z takimi induktorami jak: efawirenz, newirapina, ryfampicyna, deksametazon, fenytoina lub karbamazepina może wystąpić zmniejszenie AUC kaspofunginy. Podczas jednoczesnego podawania induktorów enzymów metabolizujących, u osób dorosłych należy rozważyć zwiększenie dawki dobowej kaspofunginy do 70 mg, po zastosowaniu zwykłej dawki nasycającej 70 mg (patrz punkt 4.2). Wszystkie opisane powyżej badania interakcji z innymi produktami leczniczymi u pacjentów dorosłych przeprowadzono dla kaspofunginy w dawkach 50 lub 70 mg/dobę. Nie przeprowadzono oficjalnych badań dotyczących interakcji kaspofunginy w wyższych dawkach z innymi produktami leczniczymi. Wyniki uzyskane w analizach regresji danych farmakokinetycznych wskazują, że u dzieci i młodzieży stosowanie kaspofunginy jednocześnie z deksametazonem może spowodować znaczące klinicznie zmniejszenie wartości minimalnego stężenia kaspofunginy. Może to oznaczać, że zastosowanie induktorów enzymów u dzieci i młodzieży będzie wiązać się ze zmniejszeniem stężeń kaspofunginy, podobnie jak u osób dorosłych. W przypadku stosowania kaspofunginy u dzieci i młodzieży (w wieku od 12 miesięcy do 17 lat) jednocześnie z induktorami klirensu leków, takimi jak ryfampicyna, efawirenz, newirapina, fenytoina, deksametazon czy karbamazepina, należy rozważyć podanie dawki produktu leczniczego 70 mg/m2 pc. na dobę (nie przekraczać rzeczywistej dawki wynoszącej 70 mg na dobę). #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania kaspofunginy u kobiet w okresie ciąży. Kaspofunginy nie należy stosować u kobiet w ciąży, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na potomstwo (toksyczność rozwojowa) (patrz punkt 5.3). W badaniach na zwierzętach wykazano, że kaspofungina przenika przez barierę łożyskową. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy kaspofungina przenika do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych i (lub) toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie kaspofunginy do mleka. Kobiety przyjmujące kaspofunginę nie powinny karmić piersią. Płodność W badaniach przeprowadzonych na samcach i samicach szczurów nie stwierdzono żadnego wpływu kaspofunginy na płodność zwierząt (patrz punkt 5.3). Brak danych klinicznych umożliwiających ocenę wpływu kaspofunginy na płodność. #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. #### 4.8 Działania niepożądane Zgłaszano występowanie reakcji nadwrażliwości (anafilaksja i działania niepożądane prawdopodobnie spowodowane przez histaminę) (patrz punkt 4.4). ES/H/0408/001-002//R/001 6 U pacjentów z inwazyjną postacią aspergilozy zgłaszano także występowanie obrzęku płuc, zespołu ostrej niewydolności oddechowej dorosłych (ARDS) oraz nacieków widocznych w badaniach radiologicznych. Pacjenci dorośli W badaniach klinicznych 1865 pacjentów dorosłych przyjmowało kaspofunginę w dawce pojedynczej lub w dawkach wielokrotnych: 564 pacjentów z gorączką i neutropenią (badanie dotyczące leczenia empirycznego), 382 pacjentów z inwazyjną kandydozą, 228 pacjentów z inwazyjną aspergilozą oraz 297 pacjentów ze zlokalizowanym zakażeniem wywołanym przez Candida oraz 394 pacjentów włączonych do badań klinicznych I fazy. Do badania dotyczącego leczenia empirycznego włączono pacjentów, którzy otrzymywali chemioterapię z powodu nowotworu złośliwego lub zostali poddani przeszczepowi komórek macierzystych układu krwiotwórczego (w tym 39 pacjentów po przeszczepach allogenicznych). W badaniach z udziałem pacjentów z potwierdzonym zakażeniem Candida, u większości pacjentów z zakażeniami inwazyjnymi Candida występowały ciężkie choroby zasadnicze (np. nowotwór krwi lub inny nowotwór złośliwy, niedawno przebyty duży zabieg chirurgiczny, zakażenie HIV), wymagające jednoczesnego stosowania wielu produktów leczniczych. U pacjentów z zakażeniem Aspergillus, uczestniczących w badaniach nieporównawczych, często występowały ciężkie, predysponujące do zakażenia sytuacje medyczne (np. przeszczepy szpiku kostnego lub przeszczepy obwodowych komórek macierzystych, nowotwór krwi, guzy lite lub przeszczepy narządu), wymagające jednoczesnego stosowania wielu produktów leczniczych. We wszystkich grupach pacjentów często obserwowaną reakcją niepożądaną było zapalenie żyły w miejscu podania produktu leczniczego. Do innych reakcji miejscowych należały: rumień, ból i (lub) wrażliwość na dotyk, świąd, wydzielina i uczucie pieczenia. Zaburzenia kliniczne oraz laboratoryjne zgłaszane u wszystkich dorosłych pacjentów leczonych kaspofunginą (łącznie 1780) były na ogół łagodne i rzadko wymagały przerwania leczenia. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Podczas badań klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu leczniczego z kaspofunginą do obrotu zgłaszano występowanie następujących działań niepożądanych: Klasyfikacja układów i narządów Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) Częstość nieznana (nie może być ustalona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia krwi i układu chłonnego zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie hematokrytu, zmniejszenie liczby białych krwinek niedokrwistość, trombocytopenia, koagulopatia, leukopenia, zwiększenie liczby eozynofilów, zmniejszenie liczby płytek krwi, zwiększenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby limfocytów, zwiększenie liczby białych krwinek, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipokaliemia przeciążenie płynami, hipomagnezemia, jadłowstręt, zaburzenie równowagi elektrolitowej, hiperglikemia, hipokalcemia, kwasica metaboliczna Zaburzenia psychiczne niepokój, dezorientacja, bezsenność Zaburzenia układu nerwowego ból głowy zawroty głowy, zaburzenie smaku, parestezje, senność, drżenie, niedoczulica ES/H/0408/001-002//R/001 7 Klasyfikacja układów i narządów Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) Częstość nieznana (nie może być ustalona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia oka zażółcenie oczu, niewyraźne widzenie, obrzęk powiek, nadmierne łzawienie Zaburzenia serca kołatanie serca, tachykardia, arytmia, migotanie przedsionków, zastoinowa niewydolność serca Zaburzenia naczyniowe zapalenie żył zakrzepowe zapalenie żył, zaczerwienienie twarzy, uderzenia gorąca, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia duszność nieżyt nosa, ból gardła i krtani, szybkie oddychanie, skurcz oskrzeli, kaszel, nocna duszność napadowa, niedotlenienie narządów i tkanek, szmery oddechowe, świszczący oddech Zaburzenia żołądka i jelit nudności, biegunka, wymioty ból brzucha, ból w górnej części brzucha, suchość w jamie ustnej, niestrawność, dyskomfort w żołądku, rozdęcie brzucha, puchlina brzuszna, zaparcia, utrudnienie połykania, wzdęcia Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej, fosfatazy zasadowej we krwi, bilirubiny związanej, bilirubiny we krwi) zastój żółci, powiększenie wątroby, hiperbilirubinemia, żółtaczka, zaburzenie czynności wątroby, toksyczne działanie na wątrobę, zaburzenie dotyczące wątroby, zwiększenie aktywności gamma glutamylotransferazy Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypka, świąd, rumień, nadmierne pocenie się rumień wielopostaciowy, wysypka plamkowa, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka świądowa, pokrzywka, alergiczne zapalenie skóry, świąd uogólniony, wysypka rumieniowata, wysypka uogólniona, wysypka odropodobna, zmiana skórna toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół StevensaJohnsona (patrz punkt 4.4) Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej ból stawów ból pleców, ból kończyn, ból kości, osłabienie mięśni, ból mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania gorączka, dreszcze, świąd w miejscu infuzji ból, ból w miejscu cewnikowania, zmęczenie, uczucie zimna, uczucie gorąca, rumień w miejscu infuzji, stwardnienie w miejscu infuzji, ból w miejscu infuzji, obrzmienie w miejscu infuzji, zapalenie żył w miejscu ES/H/0408/001-002//R/001 8 Klasyfikacja układów i narządów Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) Częstość nieznana (nie może być ustalona na podstawie dostępnych danych) wstrzyknięcia, obrzęk obwodowy, tkliwość, dyskomfort w klatce piersiowej, ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy, uczucie zmiany temperatury ciała, stwardnienie, wynaczynienie w miejscu infuzji, podrażnienie w miejscu infuzji, zapalenie żył w miejscu infuzji, wysypka w miejscu infuzji, pokrzywka w miejscu infuzji, rumień w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, obrzmienie w miejscu wstrzyknięcia, złe samopoczucie, obrzęk Badania diagnostyczne zmniejszenie stężenia potasu we krwi, zmniejszenie stężenia albumin zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, obecność krwinek czerwonych w moczu, zmniejszenie stężenia całkowitego białka, obecność białka w moczu, wydłużenie czasu protrombinowego, skrócenie czasu protrombinowego, zmniejszenie stężenia sodu we krwi, zwiększenie stężenia sodu we krwi, zmniejszenie stężenia wapnia we krwi, zwiększenie stężenia wapnia we krwi, zmniejszenie stężenia chlorków we krwi, zwiększenie stężenia glukozy we krwi, zmniejszenie stężenia magnezu we krwi, zmniejszenie stężenia fosforu we krwi, zwiększenie stężenia fosforu we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji, zmniejszenie stężenia wodorowęglanów we krwi, zwiększenie stężenia chlorków we krwi, zwiększenie stężenia potasu we krwi, zwiększenie ciśnienia krwi, zmniejszenie stężenia kwasu moczowego we krwi, obecność krwi w moczu, nieprawidłowe odgłosy oddechowe, zmniejszenie stężenia dwutlenku węgla, zwiększenie stężenia leków immunosupresyjnych, zwiększenie Międzynarodowego Współczynnika Znormalizowanego, wałeczki moczowe, obecność białych krwinek w moczu oraz zwiększenie pH moczu Przeprowadzono również ocenę kaspofunginy w dawce 150 mg/dobę (przez okres do 51 dni) u 100 dorosłych pacjentów (patrz punkt 5.1). W badaniu porównano dawkę 50 mg/dobę kaspofunginy (po podaniu nasycającej dawki 70 mg w dniu 1.) z dawką 150 mg/dobę w leczeniu inwazyjnej kandydozy. W tej grupie pacjentów bezpieczeństwo stosowania kaspofunginy w większych dawkach ogólnie było podobne, jak u pacjentów otrzymujących 50 mg kaspofunginy na dobę. Odsetki ES/H/0408/001-002//R/001 9 pacjentów, u których wystąpiły ciężkie działania niepożądane związane z przyjmowanym produktem leczniczym lub działania niepożądane związane z przyjmowanym produktem leczniczym, w wyniku których leczenie kaspofunginą zostało przerwane, były porównywalne w obu grupach leczenia. Dzieci i młodzież Dane z 5 badań klinicznych przeprowadzonych z udziałem 171 dzieci i młodzieży wskazują, że występowanie klinicznych działań niepożądanych u dzieci i młodzieży (26,3%; 95% CI - 19,9; 33,6) nie jest odnotowywane częściej niż u dorosłych przyjmujących kaspofunginę (43,1%; 95% CI - 40,0; 46,2). Prawdopodobnie jednak u dzieci i młodzieży profil działań niepożądanych jest inny niż u dorosłych pacjentów. Najczęściej zgłaszanymi klinicznymi działaniami niepożądanymi związanymi z przyjmowaniem kaspofunginy u dzieci i młodzieży były: gorączka (11,7%), wysypka (4,7%) oraz ból głowy (2,9%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Zgłaszano występowanie następujących działań niepożądanych: Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Zaburzenia krwi i układu chłonnego zwiększenie liczby eozynofili Zaburzenia układu nerwowego ból głowy Zaburzenia serca tachykardia Zaburzenia naczyniowe uderzenia gorąca, niedociśnienie tętnicze Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypka, świąd Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania gorączka dreszcze, ból w miejscu wprowadzenia cewnika Badania diagnostyczne zmniejszenie stężenia potasu i magnezu, zwiększenie stężenia glukozy, zwiększenie/zmniejszenie stężenia fosforanów Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie Odnotowano niezamierzone podanie kaspofunginy w dawce dobowej do 400 mg. W wyniku tych zdarzeń nie odnotowano wystąpienia klinicznie istotnych działań niepożądanych. Kaspofungina nie ulega dializie. ES/H/0408/001-002//R/001 10 ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwgrzybicze podawane systemowo, kod ATC: J02AX04 Mechanizm działania Octan kaspofunginy jest półsyntetycznym lipopeptydem (echinokandyna), syntetyzowanym z produktu fermentacji Glarea lozoyensis. Octan kaspofunginy hamuje syntezę beta-(1,3)-D-glukanu, istotnego składnika ściany komórkowej wielu grzybów pleśniowych i drożdżaków. Beta-(1,3)-D-glukan nie występuje w komórkach ssaków. Wykazano działanie grzybobójcze kaspofunginy na drożdżaki z rodzaju Candida. Badania in vitro oraz in vivo wykazały, że ekspozycja grzybów z rodzaju Aspergillus na kaspofunginę prowadzi do rozpadu i śmierci części szczytowej grzybni i miejsc jej rozgałęziania, gdzie następuje wzrost komórek i ich podział. Działanie farmakodynamiczne In vitro kaspofungina wykazuje aktywność przeciwko grzybom z rodzaju Aspergillus (Aspergillus fumigatus [N = 75], Aspergillus flavus [N = 111], Aspergillus niger [N = 31], Aspergillus nidulans [N = 8], Aspergillus terreus [N = 52] i Aspergillus candidus [N = 3]). Kaspofungina wykazuje również in vitro aktywność przeciwko grzybom z rodzaju Candida (Candida albicans [N = 1 032], Candida dubliniensis [N = 100], Candida glabrata [N = 151], Candida guilliermondii [N = 67], Candida kefyr [N = 62], Candida krusei [N = 147], Candida lipolytica [N = 20], Candida lusitaniae [N = 80], Candida parapsilosis [N = 215], Candida rugosa [N = 1] i Candida tropicalis [N = 258]), w tym izolatom grzybów z mutacjami transportowymi, a także izolatom grzybów z nabytą lub naturalną opornością na flukonazol, amfoterycynę B i 5-flucytozynę. Badanie wrażliwości przeprowadzono modyfikowanymi metodami zgodnie z Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, znanym wcześniej jako National Committee for Clinical Laboratory Standards [NCCLS]) M38-A2 (dla gatunków z rodzaju Aspergillus) oraz M27-A3 (dla gatunków z rodzaju Candida). Standaryzowane techniki badania wrażliwości drożdżaków zostały ustalone przez EUCAST. Wartości graniczne EUCAST nie zostały jeszcze ustalone dla kaspofunginy ze względu na znaczne różnice międzylaboratoryjne w zakresach MIC dla kaspofunginy. Zamiast wartości granicznych należy przyjąć, że izolaty Candida, które są wrażliwe zarówno na anidulafunginę, jak i na mykafunginę, będą wrażliwe na kaspofunginę. Podobnie można uznać, że izolaty C. parapsilosis wykazujące pośrednią wrażliwość na anidulafunginę i mykafunginę są pośrednio wrażliwe na kaspofunginę. Mechanizm powstawania oporności U niewielkiej liczby pacjentów zidentyfikowano w trakcie leczenia izolaty drożdżaków z rodzaju Candida o zmniejszonej wrażliwości na kaspofunginę (zgłaszano wartości MIC kaspofunginy >2 mg/l (zwiększenie wartości MIC 4-krotne do 30-krotnego) przy zastosowaniu standaryzowanej techniki oznaczania wartości MIC, zatwierdzonej przez CLSI). Zidentyfikowany mechanizm powstawania oporności to mutacje w genach FKS1 i(lub) FKS2 (dla C. globrata). Przypadki te wiązały się ze złymi wynikami klinicznymi. Stwierdzono powstawanie oporności na kaspofunginę u gatunków z rodzaju Aspergillus w warunkach in vitro. Podczas ograniczonego stosowania klinicznego obserwowano powstawanie oporności na kaspofunginę u pacjentów z inwazyjną aspergilozą. Nie ustalono mechanizmu powstawania oporności. Przypadki oporności na kaspofunginę różnych klinicznych izolatów Aspergillus występują rzadko. Zaobserwowano oporność na kaspofunginę w przypadku Candida, ale częstość jej występowania może różnić się w zależności od gatunku lub obszaru. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Inwazyjna kandydoza u pacjentów dorosłych: Do początkowego badania, w którym porównano skuteczność kaspofunginy i amfoterycyny B w leczeniu inwazyjnej kandydozy, włączono 239 pacjentów. U 24 pacjentów występowała neutropenia. Do najczęstszych diagnoz należały: ES/H/0408/001-002//R/001 11 zakażenia krwi (kandydemia) (77%, n=186) oraz zapalenie otrzewnej z zakażeniem Candida (8%, n=19); z badania wykluczono pacjentów z wywołanym przez Candida zapaleniem wsierdzia, zapaleniem szpiku kostnego lub zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych. Kaspofunginę stosowano w dawce 50 mg raz na dobę, po podaniu dawki nasycającej 70 mg, podczas gdy amfoterycyna B stosowana była w dawce od 0,6 mg/kg mc. do 0,7 mg/kg mc. na dobę u pacjentów bez neutropenii lub w dawce od 0,7 mg/kg mc. do 1,0 mg/kg mc. na dobę u pacjentów z neutropenią. Średni czas trwania terapii dożylnej wynosił 11,9 dni, w zakresie od 1 do 28 dni. Odpowiedź uznawano za korzystną w razie jednoczesnego ustąpienia objawów i wyeliminowania zakażenia Candida w badaniach mikrobiologicznych. W podstawowej analizie skuteczności (analiza MITT) po zakończeniu leczenia dożylnego uwzględniono 224 pacjentów; wskaźniki korzystnej odpowiedzi na leczenie inwazyjnej kandydozy były porównywalne dla kaspofunginy (73% [80/109]) i amfoterycyny B (62% [71/115]) (% różnicy 12,7 [95,6% CI - 0,7; 26,0]). Wśród pacjentów z kandydemią, wskaźniki korzystnej odpowiedzi po zakończeniu leczenia dożylnego były porównywalne dla kaspofunginy (72% [66/92]) i amfoterycyny B (63% [59/94]) w podstawowej analizie skuteczności (analiza MITT) (% różnicy 10,0 [95% CI - 4,5; 24,5]). Dane dotyczące pacjentów z innymi zakażeniami niż zakażenie krwi były bardziej ograniczone. Wskaźniki korzystnej odpowiedzi na leczenie u pacjentów z neutropenią wynosiły: 7/14 (50%) w grupie pacjentów otrzymujących kaspofunginę oraz 4/10 (40%) w grupie pacjentów otrzymujących amfoterycynę B. Te ograniczone dane zostały poparte wynikami badań dotyczących leczenia empirycznego. W drugim badaniu pacjenci z inwazyjną kandydozą otrzymali kaspofunginę w dawce 50 mg/dobę (po podaniu nasycającej dawki 70 mg w dniu 1) lub kaspofunginę w dawce 150 mg/dobę (patrz punkt 4.8). W tym badaniu dawka kaspofunginy była podawana w ciągu 2 godzin (zamiast rutynowo stosowanej infuzji trwającej 1 godzinę). Z udziału w badaniu wykluczono pacjentów z podejrzeniem wywołanego przez Candida zapalenia wsierdzia, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych lub zapalenia szpiku kostnego. Ponieważ było to badanie dotyczące oceny leczenia pierwszego rzutu, wykluczono również pacjentów opornych na wcześniej stosowane leki przeciwgrzybicze. Liczba włączonych do badania pacjentów z neutropenią była także ograniczona (8%). Drugorzędowym punktem końcowym badania była ocena skuteczności leczenia. Pacjenci, którzy spełnili kryteria włączenia do badania i otrzymali jedną lub dwie dawki kaspofunginy, zostali włączeni do analizy skuteczności. Na koniec okresu leczenia kaspofunginą stwierdzono ogólnie korzystne wyniki odpowiedzi, które były podobne w 2 grupach leczenia: 72% (73/102) i 78% (74/95), odpowiednio dla grupy leczonej kaspofunginą w dawce 50 mg i dla grupy stosującej produkt leczniczy w dawce 150 mg (różnica 6,3% [95% CI - 5,9; 18,4]). Inwazyjna aspergiloza u pacjentów dorosłych: Przeprowadzono otwarte, nieporównawcze badanie oceniające skuteczność, tolerancję i bezpieczeństwo stosowania kaspofunginy. Do badania włączono 69 dorosłych pacjentów (wiek 18-80 lat) z inwazyjną aspergilozą, u których dotychczasowa standardowa terapia przeciwgrzybicza była nieskuteczna (progresja choroby lub brak działania innych leków przeciwgrzybiczych po co najmniej 7 dniach leczenia) - miało to miejsce u 84% pacjentów włączonych do badania, bądź źle tolerowana - co miało miejsce u 16% pacjentów włączonych do badania. U większości pacjentów występowały dodatkowo choroby podstawowe (nowotwory złośliwe układu krwiotwórczego [N = 24], stan po przeszczepie allogenicznym szpiku kostnego lub po przeszczepie komórek macierzystych [N = 18], stan po przeszczepie narządu [N = 8], guz lity [N = 3] lub inne stany [N = 10]). Do rozpoznania inwazyjnej aspergilozy oraz określenia odpowiedzi na leczenie (odpowiedź klasyfikowano jako korzystną w przypadku znamiennej klinicznie poprawy w badaniu radiologicznym oraz ustępowania objawów podmiotowych i przedmiotowych) zastosowano ścisłe kryteria opracowane według Mycoses Study Group Criteria. Średni okres leczenia wyniósł 33,7 dnia, w przedziale od 1 do 162 dni. Niezależna grupa ekspertów stwierdziła, że korzystna odpowiedź na leczenie wystąpiła u 41% pacjentów (26/63), którzy otrzymali co najmniej dawkę kaspofunginy. W grupie pacjentów, którzy przyjmowali kaspofunginę przez ponad 7 dni korzystną odpowiedź na leczenie stwierdzono w 50% przypadków (26/52). Korzystną odpowiedź odnotowano u 36% (19/53) pacjentów, u których występowała oporność na poprzednio stosowane leczenie oraz u 70% (7/10) pacjentów, u których wystąpiła nietolerancja poprzednio stosowanego leczenia. U 5 pacjentów włączonych do badania w związku z opornością na stosowane dotychczasowe leczenie przeciwgrzybicze, dawki stosowanych pierwotnie leków przeciwgrzybiczych były niższe od dawek zazwyczaj stosowanych w leczeniu inwazyjnej aspergilozy. Pomimo to, wskaźnik korzystnej odpowiedzi podczas leczenia kaspofunginą był zbliżony do wskaźników obserwowanych u pozostałych ES/H/0408/001-002//R/001 12 pacjentów opornych na leczenie (odpowiednio 2/5 vs. 17/48). Odsetek odpowiedzi wyniósł 47% (21/45) u pacjentów z lokalizacją infekcji w płucach oraz 28% (5/18) w przypadku lokalizacji pozapłucnej. Korzystną odpowiedź na leczenie uzyskano u 2 z 8 pacjentów z infekcją pozapłucną, u których występowała potwierdzona, prawdopodobna lub przypuszczalna infekcja ośrodkowego układu nerwowego. Leczenie empiryczne pacjentów dorosłych z gorączką i neutropenią: Ogółem 1111 pacjentów z utrzymującą się gorączką i neutropenią włączono do badania klinicznego, w którym podawano kaspofunginę w dawce 50 mg raz na dobę, po dawce nasycającej 70 mg albo liposomalny preparat amfoterycyny B w dawce 3 mg/kg mc. na dobę. Pacjenci, którzy mogli zostać włączeni do badania, otrzymywali chemioterapię z powodu nowotworu złośliwego lub zostali poddani przeszczepowi komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Występowała u nich neutropenia (<500 komórek/mm3 przez 96 godzin) i gorączka (>38°C) nie ustępująca po ≥96 godzinach stosowania leków przeciwbakteryjnych, podawanych pozajelitowo. Pacjenci mieli być leczeni do 72 godzin po ustąpieniu neutropenii, maksymalnie do 28 dni. Niemniej jednak, pacjenci z potwierdzonym zakażeniem grzybiczym mogli być leczeni dłużej. Jeżeli produkt leczniczy był dobrze tolerowany, ale gorączka nie ustępowała, a stan kliniczny ulegał pogorszeniu po 5 dniach leczenia, można było zwiększyć dawkę produktu leczniczego do 70 mg kaspofunginy na dobę (13,3% leczonych pacjentów) albo do 5 mg/kg mc. na dobę liposomalnego preparatu amfoterycyny B (14,3% leczonych pacjentów). W głównej, zmodyfikowanej, analizie skuteczności, zgodnej z zaplanowanym leczeniem (MITT), opartej na ogólnym kryterium korzystnej odpowiedzi na leczenie, uwzględniono dane uzyskane od 1095 pacjentów; stwierdzono porównywalną skuteczność kaspofunginy (33,9%) i liposomalnego preparatu amfoterycyny B (33,7%) [różnica w %: 0,2 (95,2% CI - 5,6; 6,0)]. Korzystną odpowiedź na leczenie stwierdzano w przypadku spełnienia 5 kryteriów: (1) skutecznego wyleczenia zakażenia grzybiczego występującego podczas włączania do badania klinicznego (kaspofungina 51,9% [14/27], liposomalny preparat amfoterycyny B 25,9% [7/27]), (2) niewystępowania zakażeń grzybiczych z przełamania w okresie podawania badanego produktu leczniczego albo w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia (kaspofungina 94,8% [527/556], liposomalny preparat amfoterycyny B 95,5% [515/539]), (3) przeżycia przez 7 dni po zakończeniu przyjmowania badanego produktu leczniczego (kaspofungina 92,6% [515/556], liposomalny preparat amfoterycyny B 89,2% [481/539]), (4) nieprzerywania przyjmowania badanego produktu leczniczego z powodu jego działania toksycznego lub braku skuteczności (kaspofungina 89,7% [499/556], liposomalny preparat amfoterycyny B 85,5% [461/539]), (5) ustąpienia gorączki w okresie neutropenii (kaspofungina 41,2% [229/556], liposomalny preparat amfoterycyny B 41,4% [223/539]). Wskaźniki odpowiedzi na leczenie kaspofunginą i liposomalnym preparatem amfoterycyny B w odniesieniu do zakażeń występujących podczas włączania do badania klinicznego, spowodowanych przez grzyby z rodzaju Aspergillus, wynosiły odpowiednio 41,7% (5/12) oraz 8,3% (1/12); odpowiednie wskaźniki w odniesieniu do zakażeń grzybami z rodzaju Candida wynosiły 66,7% (8/12) oraz 41,7% (5/12). U pacjentów leczonych kaspofunginą obserwowano dołączające się zakażenia następującymi, rzadko spotykanymi drożdżakami i pleśniami: Trichosporon species (1), Fusarium species (1), Mucor species (1), Rhizopus species (1). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania kaspofunginy oceniano u dzieci i młodzieży w wieku od 3 miesięcy do 17 lat w dwóch wieloośrodkowych badaniach prospektywnych. Projekt badania, kryteria diagnostyczne oraz kryteria oceny skuteczności były podobne jak w odpowiednich badaniach prowadzonych z udziałem pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.1). Badanie pierwsze, do którego włączono 82 pacjentów w wieku od 2 do 17 lat, było badaniem randomizowanym z podwójnie ślepą próbą, dotyczącym porównania działania kaspofunginy (podawanej dożylnie w dawce 50 mg/m2 pc. raz na dobę po podaniu w dniu 1. dawki nasycającej 70 mg/m2 pc. [nie przekraczając dawki 70 mg na dobę]) i liposomalnej amfoterycyny B (podawanej dożylnie w dawce 3 mg/kg mc. na dobę) w stosunku liczebności grup 2:1 (56 pacjentów przyjmujących kaspofunginę i 26 przyjmujących liposomalną amfoterycynę B) w leczeniu empirycznym dzieci i młodzieży z uporczywą gorączką i neutropenią. Współczynnik powodzenia w analizie MITT po skorygowaniu według warstw ryzyka wyniósł: 46,6% (26/56) dla kaspofunginy oraz 32,2% (8/25) dla liposomalnej amfoterycyny B. ES/H/0408/001-002//R/001 13 Badanie drugie było to prospektywne, otwarte badanie nieporównawcze, dotyczące oceny bezpieczeństwa i skuteczności leczenia kaspofunginą dzieci i młodzieży (w wieku od 6 miesięcy do 17 lat) z inwazyjną postacią drożdżycy, drożdżycą przełyku oraz inwazyjną postacią aspergilozy (w ramach terapii ratunkowej). Do badania włączono 49 pacjentów, którym w dniu 1. podano dożylnie kaspofunginę w dawce nasycającej 70 mg/m2 pc. (nie przekraczać dawki 70 mg na dobę), a następnie w dawce 50 mg/m2 pc. raz na dobę. 48 spośród tych pacjentów włączono do analizy MITT. U 37 spośród nich stwierdzono inwazyjną postać drożdżycy, u 10 inwazyjną postać aspergilozy, a u 1 pacjenta drożdżycę przełyku. W analizie MITT na zakończenie leczenia kaspofunginą korzystny współczynnik odpowiedzi na leczenie według wskazań był następujący: 81% (30/37) w inwazyjnej postaci drożdżycy, 50% (5/10) w inwazyjnej postaci aspergilozy i 100% (1/1) w drożdżycy przełyku. W podwójnie zaślepionym, randomizowanym (2:1) badaniu porównawczym z komparatorem badano bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność kaspofunginy (podawanej dożylnie w dawce 2 mg/kg mc. na dobę, w infuzji powyżej 2 godzin) w porównaniu do deoksycholanu amfoterycyny B (w dawce 1 mg/kg mc. na dobę), u noworodków i niemowląt w wieku poniżej 3 miesięcy z inwazyjną kandydozą (potwierdzoną posiewem). Ze względu na niewielką liczbę uczestników, badanie zostało zakończone wcześniej i jedynie 51 pacjentów podlegało randomizacji. Odsetek pacjentów z czasem przeżycia bez infekcji grzybiczej w ciągu dwóch tygodni od leczenia kaspofunginą (71,0%) był podobny do obserwowanego w grupie pacjentów leczonych deoksycholanem amfoterycyny B (68,8%). Na podstawie tego badania, nie można ustalić dawkowania u noworodków i niemowląt. #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Kaspofungina w znacznym stopniu wiąże się z albuminami. Frakcja niezwiązanej kaspofunginy w osoczu wynosi od 3,5% u zdrowych ochotników do 7,6% u pacjentów z inwazyjną kandydozą. Dystrybucja pełni ważną funkcję w farmakokinetyce kaspofunginy w osoczu i decyduje o przebiegu fazy alfa i beta. Maksymalna dystrybucja do tkanek następuje po 1,5 do 2 dni po podaniu, gdy do tkanek przeniknęło 92% dawki. Prawdopodobnie jedynie niewielka frakcja kaspofunginy, która przeniknęła do tkanek, powraca później do osocza w postaci substancji pierwotnej. Z tego względu eliminacja zachodzi przy braku równowagi dystrybucji. Dlatego aktualnie nie jest możliwe obliczenie rzeczywistej objętości dystrybucji kaspofunginy. Metabolizm Kaspofungina ulega samoistnemu rozpadowi do związku z otwartym pierścieniem. Dalszy metabolizm obejmuje hydrolizę peptydu i N-acetylację. Dwa związki pośrednie, powstające podczas rozpadu kaspofunginy do związku z otwartym pierścieniem wiążą się kowalencyjnie z białkami osocza. W wyniku tego powstaje niewielka ilość nieodwracalnych połączeń z białkami osocza. Badania in vitro wykazały, że kaspofungina nie jest inhibitorem izoenzymów 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 lub 3A4 cytochromu P450. W badaniach klinicznych kaspofungina nie indukowała, ani nie hamowała metabolizmu innych produktów leczniczych z udziałem CYP3A4. Kaspofungina nie jest substratem dla glikoproteiny P i wykazuje słabe powinowactwo do enzymów cytochromu P450. Eliminacja Eliminacja kaspofunginy z osocza zachodzi powoli, a klirens wynosi 10–12 ml/min. Stężenia kaspofunginy w osoczu po jednorazowym, 1-godzinnej infuzji dożylnej zmniejszają się wielofazowo. Bezpośrednio po infuzji następuje krótka faza alfa, po której następuje faza beta z okresem półtrwania od 9 do 11 godzin. Występuje także dodatkowa faza gamma z okresem półtrwania wynoszącym 45 godzin. Decydującym mechanizmem wpływającym na klirens osoczowy produktu leczniczego jest dystrybucja, a nie wydalanie lub biotransformacja. Około 75% podanej dawki radioaktywnej odzyskiwano w ciągu 27 dni: 41% w moczu i 34% w kale. W pierwszych 30 godzinach po podaniu wydalanie lub biotransformacja kaspofunginy są nieznaczne. ES/H/0408/001-002//R/001 14 Wydalanie jest powolne, a okres półtrwania radioaktywności w końcowej fazie eliminacji wynosił od 12 do 15 dni. Niewielka ilość kaspofunginy jest wydalana w moczu w postaci niezmienionej (około 1,4% dawki). Farmakokinetyka kaspofunginy jest umiarkowanie nieliniowa. Kumulacja produktu leczniczego zwiększa się w miarę zwiększania dawki. Czas osiągnięcia stanu równowagi po podaniu wielokrotnym zależy od dawki. Szczególne grupy pacjentów U pacjentów dorosłych z niewydolnością nerek i łagodnym zaburzeniem czynności wątroby, u kobiet oraz u pacjentów w wieku podeszłym stwierdzono zwiększoną ekspozycję na kaspofunginę. Na ogół zwiększenie ekspozycji było umiarkowane i nie wymagało dostosowania dawki produktu leczniczego. U pacjentów dorosłych z umiarkowaną niewydolnością wątroby lub u pacjentów o dużej masie ciała może być konieczne dostosowanie dawki (patrz niżej). Masa ciała: W analizie farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów dorosłych z kandydozą stwierdzono, że masa ciała wpływa na farmakokinetykę kaspofunginy. Stężenia produktu leczniczego w osoczu maleją wraz ze zwiększeniem masy ciała pacjenta dorosłego. Przewiduje się, że średnia ekspozycja na produkt leczniczy, pacjenta dorosłego o masie ciała 80 kg, jest o 23% mniejsza niż pacjenta dorosłego o masie ciała 60 kg (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów dorosłych z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartość AUC jest zwiększona odpowiednio o około 20% i 75%. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania produktu leczniczego u pacjentów dorosłych z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby dowolnego stopnia. W badaniach z wielokrotnym dawkowaniem, zmniejszenie dobowej dawki podtrzymującej do 35 mg u pacjentów dorosłych z umiarkowaną niewydolnością wątroby, zapewniło uzyskanie wartości AUC zbliżonych do występujących u pacjentów dorosłych z prawidłową czynnością wątroby, u których stosowano zalecane dawkowanie (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek: W badaniu klinicznym dotyczącym pojedynczej dawki 70 mg, farmakokinetyka kaspofunginy była zbliżona u dorosłych ochotników z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) do farmakokinetyki obserwowanej w grupie kontrolnej. Umiarkowane (klirens kreatyniny 31-49 ml/min), zaawansowane (klirens kreatyniny 5-30 ml/min) i krańcowe zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min i zależny od dializy) powodowały umiarkowane zwiększenie stężenia kaspofunginy w osoczu po podaniu pojedynczej dawki (przedział: 30 do 49% dla AUC). Jednakże u pacjentów dorosłych z inwazyjną kandydozą, kandydozą przełyku lub inwazyjną aspergilozą, którzy otrzymali wiele dawek dobowych kaspofunginy 50 mg, łagodne do zaawansowanych zaburzenia czynności nerek nie miały znaczącego wpływu na stężenia kaspofunginy. U pacjentów dorosłych z niewydolnością nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki. Kaspofungina nie jest usuwana za pomocą dializy, dlatego po hemodializie nie trzeba podawać dawek uzupełniających. Płeć: Stężenia kaspofunginy w osoczu u kobiet były większe niż u mężczyzn średnio o około 17-38%. Osoby w wieku podeszłym: U mężczyzn w podeszłym wieku stwierdzono umiarkowane zwiększenie AUC (o 28%) i C24 godz. (o 32%) w porównaniu do młodych mężczyzn. U starszych pacjentów leczonych empirycznie lub u starszych pacjentów z inwazyjną kandydozą obserwowano podobny, nieznaczny wpływ wieku, w porównaniu do pacjentów młodszych. Rasa: Dane dotyczące farmakokinetyki u poszczególnych pacjentów wskazują na brak klinicznie znamiennych różnic w farmakokinetyce kaspofunginy u osób rasy białej, czarnej, Latynosów oraz Metysów. Dzieci i młodzież: U młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) stosującej kaspofunginę w dawce 50 mg/m2 pc. na dobę (maksymalnie 70 mg na dobę) wartość pola pod krzywą (AUC0-24 h) dla stężenia osoczowego była na ES/H/0408/001-002//R/001 15 ogół porównywalna z obserwowaną u dorosłych przyjmujących kaspofunginę w dawce wynoszącej 50 mg na dobę. Młodzież przyjmowała produkt leczniczy w dawce >50 mg na dobę, a faktycznie 6 na 8 osób przyjmowało produkt leczniczy w dawce maksymalnej 70 mg/dobę. U tej młodzieży stężenie kaspofunginy w osoczu było niższe w porównaniu do obserwowanego u dorosłych, przyjmujących produkt leczniczy w dawce 70 mg na dobę (najczęściej stosowanej u młodzieży). U dzieci (w wieku od 2 do 11 lat) przyjmujących kaspofunginę w dawce 50 mg/m2 pc. na dobę (maksymalnie 70 mg na dobę) wartość pola pod krzywą (AUC0-24 h) dla stężenia osoczowego po podaniu kaspofunginy w dawkach wielokrotnych była porównywalna z wartością obserwowaną u dorosłych przyjmujących kaspofunginę w dawce wynoszącej 50 mg na dobę. U małych dzieci (w wieku od 12 do 23 miesięcy) przyjmujących kaspofunginę w dawce 50 mg/m2 pc. na dobę (maksymalnie 70 mg na dobę), wartość AUC0-24 h dla stężenia osoczowego kaspofunginy po podaniu produktu leczniczego w dawkach wielokrotnych była porównywalna z obserwowaną u dorosłych przyjmujących kaspofunginę w dawce wynoszącej 50 mg na dobę i z obserwowaną u starszych dzieci (w wieku od 2 do 11 lat) przyjmujących kaspofunginę w dawce 50 mg/m2 pc. na dobę. Ogółem jednak ilość dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki, skuteczności i bezpieczeństwa leczenia dzieci w wieku 3 do 10 miesięcy jest ograniczona. Dane farmakokinetyczne pochodzące od 10-miesięcznego dziecka, przyjmującego kaspofunginę w dawce 50 mg/m2 pc. na dobę wskazują, że wartość AUC0-24 h znajdowała się w obrębie zakresu, jaki obserwowano u starszych dzieci i dorosłych przyjmujących odpowiednio kaspofunginę w dawce 50 mg/m2 pc. i 50 mg na dobę, podczas gdy u 6-miesięcznego dziecka, przyjmującego kaspofunginę w dawce 50 mg/m2 pc. na dobę wykazano nieco wyższą wartość AUC0-24 h. U noworodków i niemowląt (<3 miesięcy) przyjmujących kaspofunginę w dawce 25 mg/m2 pc. na dobę (odpowiadająca średnia dawka dobowa wynosząca 2,1 mg/kg mc.), szczytowa wartość stężenia kaspofunginy (C1 h) oraz najniższa wartość stężenia kaspofunginy (C24 h) po podaniu produktu leczniczego w dawkach wielokrotnych były porównywalne do wartości obserwowanych u dorosłych przyjmujących kaspofunginę w dawce 50 mg na dobę. W Dniu 1. terapii wartość C1 h była u tych noworodków i niemowląt porównywalna, a wartość C24 h umiarkowanie wyższa (36%) niż u dorosłych. Obserwowano jednak zmienność zarówno wartości C1 h (w dniu 4., średnia geometryczna wynosiła 11,73 μg/ml, zakres 2,63 do 22,05 μg/ml), jak i C24 h (w dniu 4., średnia geometryczna wynosiła 3,55 μg/ml, zakres 0,13 do 7,17 μg/ml). W tym badaniu nie oznaczono wartości AUC0-24 h ze względu na rzadkie pobieranie próbek osocza. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono odpowiednich prospektywnych badań klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa leczenia kaspofunginą z udziałem noworodków i niemowląt w wieku poniżej 3 miesięcy. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W przeprowadzonych na szczurach i małpach badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu dożylnym dawek do 7-8 mg/kg mc. obserwowano reakcje w miejscu wstrzyknięcia, objawy reakcji uwolnienia histaminy u szczurów oraz objawy niepożądanego działania na wątrobę u małp. Badania toksycznego wpływu na rozwój potomstwa u szczurów wykazały, że kaspofungina stosowana w dawkach 5 mg/kg mc. powodowała spadek masy ciała płodu oraz wzrost przypadków niepełnego kostnienia kręgów, kości mostka oraz kości czaszki. Było to związane z działaniami niepożądanymi obserwowanymi u matek, takimi jak uwalnianie histaminy u ciężarnych samic szczurów. Stwierdzano także zwiększenie częstości występowania żeber szyjnych. Kaspofungina nie wykazywała działania genotoksycznego w testach in vitro, a także w przeprowadzonym in vivo teście dotyczącym chromosomów szpiku kostnego myszy. Nie przeprowadzono długookresowych badań na zwierzętach w celu oceny działania rakotwórczego kaspofunginy. W badaniach prowadzonych na samcach i samicach szczurów nie odnotowano wpływu stosowania kaspofunginy w dawkach wynoszących do 5 mg/kg mc. na dobę na płodność zwierząt. ES/H/0408/001-002//R/001 16 ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza Mannitol Kwas octowy lodowaty Sodu wodorotlenek (do ustalenia właściwego pH) #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać z roztworami zawierającymi glukozę, ponieważ produkt leczniczy Caspofungin Fresenius Kabi nie jest stabilny w roztworach zawierających glukozę. Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. #### 6.3 Okres ważności 36 miesięcy Przygotowany koncentrat: powinien być zastosowany natychmiast. Badania stabilności wykazały, że koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji może być przechowywany przez 24 godziny, jeżeli fiolki są przechowywane w temperaturze do 25°C, a do rozpuszczenia użyto wody do wstrzykiwań. Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną do 24 godzin, jeżeli fiolki są przechowywane w temperaturze do 25°C, a do rozpuszczenia użyto wody. Rozcieńczony roztwór: powinien być zastosowany natychmiast. Badania stabilności wykazały, że produkt leczniczy może być użyty w ciągu 24 godzin, jeśli jest przechowywany w temperaturze do 25°C, lub w ciągu 48 godzin, jeśli worek infuzyjny (butelka) jest przechowywany w lodówce (2°C-8°C), a do sporządzenia roztworu do infuzji użyto roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%); 4,5 mg/ml (0,45%) lub 2,25 mg/ml (0,225%) lub roztworu Ringera z mleczanami. Caspofungin Fresenius Kabi nie zawiera środków konserwujących. Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną do 24 godzin, w temperaturze do 25°C przed zastosowaniem. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy powinien być zastosowany natychmiast. Jeżeli nie zostanie wykorzystany natychmiast, za czas i warunki przechowywania odpowiada osoba podająca produkt leczniczy. Czas przechowywania nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C, o ile rozpuszczenie i rozcieńczenie miały miejsce w kontrolowanych, zwalidowanych warunkach aseptycznych. #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nieotwarte fiolki: przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Caspofungin Fresenius Kabi, 50 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Fiolka 10 ml ze szkła typu I, z szarym korkiem z gumy bromobutylowej i czerwonym aluminiowym wieczkiem typu flip off, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 1 fiolkę, Caspofungin Fresenius Kabi, 70 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji: Fiolka 10 ml ze szkła typu I, z szarym korkiem z gumy bromobutylowej i żółtym aluminiowym wieczkiem typu flip off, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 1 fiolkę. ES/H/0408/001-002//R/001 17 #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Rozpuszczenie produktu leczniczego Caspofungin Fresenius Kabi NIE STOSOWAĆ ŻADNYCH ROZTWORÓW ZAWIERAJĄCYCH GLUKOZĘ, ponieważ produkt leczniczy Caspofungin Fresenius Kabi nie jest stabilny w roztworach zawierających glukozę. NIE MIESZAĆ ANI NIE PODAWAĆ W TEJ SAMEJ INFUZJI Z INNYMI PRODUKTAMI LECZNICZYMI, ponieważ nie ma danych dotyczących jednoczesnego podawania produktu leczniczego Caspofungin Fresenius Kabi z innymi substancjami czynnymi stosowanymi dożylnie, substancjami pomocniczymi lub innymi produktami leczniczymi. Roztwór do infuzji należy obejrzeć, czy nie zawiera cząstek stałych oraz czy nie jest zabarwiony. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. INSTRUKCJA STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO U PACJENTÓW DOROSŁYCH Caspofungin Fresenius Kabi, 50 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji: Etap 1 Rozpuszczanie zawartości fiolki Aby rozpuścić proszek należy fiolkę pozostawić do uzyskania temperatury pokojowej, a następnie w sposób jałowy dodać 10,5 ml wody do wstrzykiwań. Stężenie otrzymanego koncentratu będzie wynosiło 5,2 mg/ml. Biały lub prawie biały, spoisty, liofilizowany proszek rozpuści się całkowicie. Mieszać delikatnie do uzyskania klarownego roztworu. Przygotowany roztwór należy obejrzeć, czy nie zawiera cząstek stałych oraz czy nie jest zabarwiony. Przygotowany roztwór może być przechowywany przez 24 godziny w temperaturze do 25°C. Etap 2 Dodanie rozpuszczonego produktu leczniczego Caspofungin Fresenius Kabi do roztworu do infuzji dla pacjenta Do sporządzenia finalnego roztworu do infuzji można używać następujących roztworów: roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań lub roztwór Ringera z mleczanami. Roztwór do infuzji należy sporządzić poprzez dodanie w sposób jałowy odpowiedniej objętości przygotowanego koncentratu (tak jak pokazano w tabeli poniżej) do worka lub butelki infuzyjnej o objętości 250 ml. Dawkę dobową 50 mg lub 35 mg, jeśli jest to wskazane, można podać w infuzji o objętości zmniejszonej do 100 ml. Nie stosować roztworu, jeśli występuje zmętnienie lub wytrącił się osad. Caspofungin Fresenius Kabi, 70 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji: Etap 1: Rozpuszczanie zawartości fiolki Aby rozpuścić proszek należy fiolkę doprowadzić do temperatury pokojowej, a następnie w sposób jałowy dodać 10,5 ml wody do wstrzykiwań. Stężenie otrzymanego koncentratu będzie wynosiło 7,2 mg/ml. Biały lub prawie biały, spoisty, liofilizowany proszek rozpuści się całkowicie. Mieszać delikatnie do uzyskania klarownego roztworu. Przygotowany roztwór należy obejrzeć, czy nie zawiera cząstek stałych oraz czy nie jest zabarwiony. Przygotowany roztwór może być przechowywany przez 24 godziny w temperaturze do 25°C. Etap 2: Dodanie rozpuszczonego produktu leczniczego Caspofungin Fresenius Kabi do roztworu do infuzji dla pacjenta Do sporządzenia finalnego roztworu do infuzji można używać następujących roztworów: roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań lub roztwór Ringera z mleczanami. Roztwór do infuzji należy sporządzić ES/H/0408/001-002//R/001 18 poprzez dodanie w sposób jałowy odpowiedniej objętości przygotowanego koncentratu (tak jak pokazano w tabeli poniżej) do worka lub butelki infuzyjnej o objętości 250 ml. Dawkę dobową 50 mg lub 35 mg, jeśli jest to wskazane, można podać w infuzji o objętości zmniejszonej do 100 ml. Nie stosować roztworu, jeśli występuje zmętnienie lub wytrącił się osad. SPORZĄDZANIE ROZTWORU DO INFUZJI DLA PACJENTÓW DOROSŁYCH Caspofungin Fresenius Kabi, 50 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji: Dawka* Objętość rozpuszczonego produktu leczniczego Caspofungin Fresenius Kabi, jaką należy przenieść do worka lub butelki do infuzji Preparat standardowy (rozpuszczony produkt leczniczy Caspofungin Fresenius Kabi dodany do 250 ml), stężenie końcowe Zmniejszona objętość infuzji (rozpuszczony produkt leczniczy Caspofungin Fresenius Kabi dodany do 100 ml), stężenie końcowe50 mg 10 ml 0,20 mg/ml - 50 mg w zmniejszonej objętości 10 ml - 0,47 mg/ml 35 mg w umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby (z jednej fiolki 50 mg) 7 ml 0,14 mg/ml - 35 mg w umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby (z jednej fiolki 50 mg) w zmniejszonej objętości 7 ml - 0,34 mg/ml * Do rozpuszczenia zawartości każdej fiolki należy użyć 10,5 ml płynu. Caspofungin Fresenius Kabi, 70 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji: Dawka* Objętość rozpuszczonego produktu leczniczego Caspofungin Fresenius Kabi, jaką należy przenieść do worka lub butelki do infuzji Preparat standardowy (rozpuszczony produkt leczniczy Caspofungin Fresenius Kabi dodany do 250 ml), stężenie końcowe Zmniejszona objętość infuzji (rozpuszczony produkt leczniczy Caspofungin Fresenius Kabi dodany do 100 ml), stężenie końcowe70 mg 10 ml 0,28 mg/ml Nie jest zalecane 70 mg (z dwóch fiolek po 50 mg**) 14 ml 0,28 mg/ml Nie jest zalecane 35 mg w umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby (z jednej fiolki 70 mg) 5 ml 0,14 mg/ml 0,34 mg/ml * Do rozpuszczenia zawartości każdej fiolki należy użyć 10,5 ml płynu. ** Jeśli nie jest dostępna fiolka 70 mg, dawkę 70 mg można uzyskać z dwóch fiolek po 50 mg. ES/H/0408/001-002//R/001 19 INSTRUKCJA STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO U DZIECI I MŁODZIEŻY Obliczanie pola powierzchni ciała (ang. Body Surface Area, BSA) w celu ustalenia dawki u dzieci i młodzieży Przed przygotowaniem infuzji należy obliczyć pole powierzchni ciała pacjenta używając następującego wzoru: (wzór Mostellera) Caspofungin Fresenius Kabi, 50 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Przygotowanie infuzji dożylnej zawierającej dawkę 70 mg/m2 pc. dla dzieci i młodzieży w wieku >3 miesięcy (z użyciem fiolki zawierającej 50 mg produktu leczniczego) ### 1. Należy określić wielkość rzeczywistej dawki nasycającej stosowanej u dzieci i młodzieży na podstawie wielkości pola powierzchni ciała (wyliczonej w sposób podany powyżej) za pomocą następującego równania: BSA (m2) x 70 mg/m2 = dawka nasycająca Maksymalna dawka nasycająca podawana w dniu 1. terapii nie powinna przekraczać 70 mg, niezależnie od dawki wyliczonej dla danego pacjenta. ### 2. Wyjąć z lodówki fiolkę produktu leczniczego Caspofungin Fresenius Kabi i pozostawić ją do uzyskania temperatury pokojowej. ### 3. Zachowując warunki aseptyki dodać 10,5 ml wody do wstrzykiwań. aTak przygotowany roztwór można przechowywać nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze do 25°C. bW ten sposób w fiolce uzyskuje się kaspofunginę o stężeniu końcowym wynoszącym 5,2 mg/ml. ### 4. Z fiolki pobrać produkt leczniczy w objętości równej wyliczonej dawce nasycającej (etap 1). Zachowując warunki aseptyki należy tę objętość (ml) c rozpuszczonego produktu leczniczego Caspofungin Fresenius Kabi umieścić w worku (lub butelce) do infuzji dożylnych zawierającym 250 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwania o stężeniu 0,9%, 0,45% lub 0,225%, albo roztworu Ringera z mleczanami do wstrzykiwania. Ewentualnie podaną objętość (ml) c rozpuszczonego produktu leczniczego Caspofungin Fresenius Kabi można dodać do mniejszej ilości roztworu chlorku sodu do wstrzykiwania o stężeniu 0,9%, 0,45% lub 0,225%, albo roztworu Ringera z mleczanami do wstrzykiwania, nie przekraczając stężenia końcowego wynoszącego 0,5 mg/ml. Gotowy roztwór do infuzji należy użyć w ciągu 24 godzin, jeśli przechowywany jest w temperaturze do 25°C lub w ciągu 48 godzin, jeśli przechowywany jest w lodówce w temperaturze od 2 do 8°C. Przygotowanie infuzji dożylnej zawierającej dawkę 50 mg/m2 pc. dla dzieci i młodzieży w wieku >3 miesięcy (z użyciem fiolki zawierającej 50 mg produktu leczniczego) ### 1. Należy określić wielkość rzeczywistej dobowej dawki podtrzymującej stosowanej u dzieci i młodzieży na podstawie wielkości pola powierzchni ciała (wyliczonej w sposób podany powyżej) za pomocą następującego równania: BSA (m2) x 50 mg/m2 = dobowa dawka podtrzymująca Dobowa dawka podtrzymująca nie powinna przekraczać 70 mg, niezależnie od dawki wyliczonej dla danego pacjenta. ### 2. Wyjąć z lodówki fiolkę produktu leczniczego Caspofungin Fresenius Kabi i pozostawić ją do uzyskania temperatury pokojowej. ES/H/0408/001-002//R/001 20 ### 3. Zachowując warunki aseptyki dodać 10,5 ml wody do wstrzykiwań. aTak przygotowany roztwór można przechowywać nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze do 25°C. bW ten sposób w fiolce uzyskuje się kaspofunginę o stężeniu końcowym wynoszącym 5,2 mg/ml. ### 4. Z fiolki należy pobrać produkt leczniczy w objętości równej wyliczonej dobowej dawce podtrzymującej (etap 1). Zachowując warunki aseptyki, należy tę objętość (ml) crozpuszczonego produktu leczniczego Caspofungin Fresenius Kabi umieścić w worku (lub butelce) do infuzji dożylnych zawierającym 250 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwania o stężeniu 0,9%, 0,45% lub 0,225%, albo roztworu Ringera z mleczanami do wstrzykiwania. Ewentualnie podaną objętość (ml) crozpuszczonego produktu leczniczego Caspofungin Fresenius Kabi można dodać do mniejszej ilości roztworu chlorku sodu do wstrzykiwania o stężeniu 0,9%, 0,45% lub 0,225%, albo roztworu Ringera z mleczanami do wstrzykiwania, nie przekraczając stężenia końcowego wynoszącego 0,5 mg/ml. Gotowy roztwór do infuzji należy użyć w ciągu 24 godzin, jeśli przechowywany jest w temperaturze do 25°C lub w ciągu 48 godzin, jeśli przechowywany jest w lodówce w temperaturze od 2 do 8°C. Uwagi dotyczące przygotowania produktu leczniczego: a Zbita substancja barwy białej lub prawie białej powinna rozpuścić się całkowicie. Należy delikatnie mieszać zawartość do czasu uzyskania przejrzystego roztworu. b Przygotowany roztwór w trakcie rozcieńczania oraz przed podaniem infuzji należy obejrzeć w celu wykrycia nierozpuszczonych cząstek lub zabarwienia. Jeśli roztwór jest mętny lub zawiera osad, nie należy go podawać. c Caspofungin Fresenius Kabi przygotowywany jest tak, by umożliwić uzyskanie pełnej dawki podanej na etykiecie fiolki (50 mg) po pobraniu z fiolki 10 ml roztworu. Caspofungin Fresenius Kabi, 70 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Przygotowanie infuzji dożylnej zawierającego dawkę 70 mg/m2 pc. dla dzieci i młodzieży w wieku >3 miesięcy (z użyciem fiolki zawierającej 70 mg produktu leczniczego) ### 1. Należy określić wielkość rzeczywistej dawki nasycającej stosowanej u dzieci i młodzieży na podstawie wielkości pola powierzchni ciała (wyliczonej w sposób podany powyżej) za pomocą następującego równania: BSA (m2) x 70 mg/m2 = dawka nasycająca Maksymalna dawka nasycająca podawana w dniu 1. terapii nie powinna przekraczać 70 mg, niezależnie od dawki wyliczonej dla danego pacjenta. ### 2. Wyjąć z lodówki fiolkę produktu leczniczego Caspofungin Fresenius Kabi i pozostawić ją do uzyskania temperatury pokojowej. ### 3. Zachowując warunki aseptyki dodać 10,5 ml wody do wstrzykiwań. aTak przygotowany roztwór można przechowywać nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze do 25°C. b W ten sposób w fiolce uzyskuje się kaspofunginę o stężeniu końcowym wynoszącym 7,2 mg/ml. ### 4. Z fiolki pobrać produkt leczniczy w objętości równej wyliczonej dawce nasycającej (etap 1). Zachowując warunki aseptyki należy tę objętość (ml) crozpuszczonego produktu leczniczego Caspofungin Fresenius Kabi umieścić w worku (lub butelce) do infuzji dożylnych zawierającym 250 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwania o stężeniu 0,9%, 0,45% lub 0,225%, albo roztworu Ringera z mleczanami do wstrzykiwania. Ewentualnie podaną objętość (ml) crozpuszczonego produktu leczniczego Caspofungin Fresenius Kabi można dodać do mniejszej ilości roztworu chlorku sodu do wstrzykiwania o stężeniu 0,9%, 0,45% lub 0,225%, albo roztworu Ringera z mleczanami do wstrzykiwania, nie przekraczając stężenia końcowego wynoszącego 0,5 mg/ml. Gotowy roztwór do infuzji należy użyć w ciągu 24 godzin, jeśli przechowywany jest ES/H/0408/001-002//R/001 21 w temperaturze do 25°C lub w ciągu 48 godzin, jeśli przechowywany jest w lodówce w temperaturze od 2 do 8°C. Przygotowanie infuzji dożylnej zawierającej dawkę 50 mg/m2 pc. dla dzieci i młodzieży w wieku >3 miesięcy (z użyciem fiolki zawierającej 70 mg produktu leczniczego) ### 1. Należy określić wielkość rzeczywistej dobowej dawki podtrzymującej stosowanej u dzieci i młodzieży na podstawie wielkości pola powierzchni ciała (wyliczonej w sposób podany powyżej) za pomocą następującego równania: BSA (m2) x 50 mg/m2 = dobowa dawka podtrzymująca Dobowa dawka podtrzymująca nie powinna przekraczać 70 mg, niezależnie od dawki wyliczonej dla danego pacjenta. ### 2. Wyjąć z lodówki fiolkę produktu leczniczego Caspofungin Fresenius Kabi i pozostawić ją do uzyskania temperatury pokojowej. ### 3. Zachowując warunki aseptyki dodać 10,5 ml wody do wstrzykiwań. aTak przygotowany roztwór można przechowywać nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze do 25°C. b W ten sposób w fiolce uzyskuje się kaspofunginę o stężeniu końcowym wynoszącym 7 ,2 mg/ml. ### 4. Z fiolki pobrać produkt leczniczy w objętości równej wyliczonej dobowej dawce podtrzymującej (etap 1). Zachowując warunki aseptyki, należy tę objętość (ml) crozpuszczonego produktu leczniczego Caspofungin Fresenius Kabi umieścić w worku (lub butelce) do infuzji dożylnych zawierającym 250 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwania o stężeniu 0,9%, 0,45% lub 0,225%, albo roztworu Ringera z mleczanami do wstrzykiwania. Ewentualnie podaną objętość (ml) crozpuszczonego produktu leczniczego Caspofungin Fresenius Kabi można dodać do mniejszej ilości roztworu chlorku sodu do wstrzykiwania o stężeniu 0,9%, 0,45% lub 0,225%, albo roztworu Ringera z mleczanami do wstrzykiwania, nie przekraczając stężenia końcowego wynoszącego 0,5 mg/ml. Gotowy roztwór do infuzji należy użyć w ciągu 24 godzin, jeśli przechowywany jest w temperaturze do 25°C lub w ciągu 48 godzin, jeśli przechowywany jest w lodówce w temperaturze od 2 do 8°C. Uwagi dotyczące przygotowania produktu leczniczego: a Zbita substancja barwy białej lub prawie białej powinna rozpuścić się całkowicie. Należy delikatnie mieszać zawartość do czasu uzyskania przejrzystego roztworu. b Przygotowany roztwór w trakcie rozcieńczania oraz przed podaniem infuzji należy obejrzeć w celu wykrycia nierozpuszczonych cząstek lub zabarwienia. Jeśli roztwór jest mętny lub zawiera osad, nie należy go podawać. c Caspofungin Fresenius Kabi przygotowywany jest tak, by umożliwić uzyskanie pełnej dawki podanej na etykiecie fiolki (70 mg) po pobraniu z fiolki 10 ml roztworu. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o. Al. Jerozolimskie 134 02-305 Warszawa ES/H/0408/001-002//R/001 22 ### 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Caspofungin Fresenius Kabi, 50 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Pozwolenie nr 23669 Caspofungin Fresenius Kabi, 70 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Pozwolenie nr 23670 ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 11.01.2017 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.