# Posaconazole Glenmark > Pozakonazol · 40 mg/ml · Zawiesina doustna ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Posaconazole Glenmark - **Nazwa powszechna:** Posaconazolum - **Substancja czynna:** [Pozakonazol](https://apteka.online/odpowiedniki/posaconazolum) - **Moc:** 40 mg/ml - **Postać farmaceutyczna:** Zawiesina doustna - **Droga podania:** doustna - **Kategoria dostępności:** Rpz - **Kod ATC:** J02AC04 - **Liczba opakowań:** 1 - **Numer pozwolenia:** 25659 - **Podmiot odpowiedzialny:** Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwgrzybicze-do-stosowania-ogolnego/posaconazole-glenmark-zaw-doustna-40-mg-ml-glenmark - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwgrzybicze-do-stosowania-ogolnego/posaconazole-glenmark-zaw-doustna-40-mg-ml-glenmark.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/40958/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/40958/characteristic ## Dostępne opakowania (1) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 1 butelka 105 ml | 8595112678152 | Rpz | 704,50 zł (dopłata od 3,20 zł) | Niedostępny (1/5) | — | ## Leki refundowane ### 1 butelka 105 ml — EAN 8595112678152 · cena jedn. 670,95 zł / 100 ml | Wskazanie | Poziom | Cena 100% | Dopłata | Refundacja NFZ | Limit | |---|---|---|---|---|---| | Zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym u pacjentów po przeszczepieniu szpiku \(HSCT\), którzy otrzymują duże dawki leków immunosupresyjnych z powodu choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi i u których jest duże ryzyko rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych | ryczałt | 704,50 zł | 3,20 zł | 701,30 zł | 704,50 zł | **Bezpłatnie z uprawnieniem S (seniorzy 65+) oraz DZ (dzieci i młodzież do 18): 0,00 zł** — lek na wykazie bezpłatnych leków MZ (pełna bezpłatność dla uprawnionego pacjenta, w zakresie wskazań objętych refundacją). > Ceny urzędowe (maksymalne) z obwieszczenia refundacyjnego MZ 82W. Rzeczywista dopłata zależy od poziomu odpłatności i wskazania na recepcie. Leki ujęte w wykazie bezpłatnych leków MZ są całkowicie bezpłatne (0,00 zł) dla osób z uprawnieniem S (seniorzy 65+) lub DZ (dzieci i młodzież do 18). ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek Posaconazole Glenmark i w jakim celu się go stosuje? Posaconazole Glenmark zawiera lek o nazwie pozakonazol, który należy do grupy leków przeciwgrzybiczych. Lek ten stosowany jest w zapobieganiu i leczeniu wielu rodzajów zakażeń wywołanych przez grzyby. Lek ten zabija lub hamuje wzrost niektórych rodzajów grzybów, które mogą powodować zakażenia u ludzi. Lek Posaconazole Glenmark może być stosowany u dorosłych w leczeniu następujących zakażeń grzybiczych, kiedy inne leki przeciwgrzybicze nie działają lub stosowanie tych leków musi być przerwane: • zakażeń wywołanych przez grzyby z rodzaju Aspergillus, które nie reagują na leki przeciwgrzybicze - amfoterycynę B lub itrakonazol, lub gdy stosowanie tych leków musi być przerwane; • zakażeń wywołanych przez grzyby z rodzaju Fusarium, które nie reagują na amfoterycynę B lub gdy stosowanie amfoterycyny B musi być przerwane; • zakażeń wywołanych przez grzyby i wywołujące choroby określone jako „chromoblastomikoza” i „grzybniak”, które nie reagują na leczenie itrakonazolem lub gdy stosowanie itrakonazolu musi być przerwane; • zakażeń wywołanych przez grzyby zwane Coccidioides, które nie reagują na jeden lub więcej z następujących leków – amfoterycyna B, itrakonazol lub flukonazol, lub gdy leczenie tymi lekami musi być przerwane; • zakażeń jamy ustnej i gardła (znanych jako pleśniawki), które nie były wcześniej leczone, spowodowanych przez grzyby zwane Candida. Lek ten może być również stosowany profilaktycznie, aby zapobiec zakażeniom grzybiczym u dorosłych, u których istnieje wysokie ryzyko takich zakażeń jak: • u pacjentów, u których układ odpornościowy jest osłabiony w wyniku chemioterapii stosowanej z powodu ostrej białaczki szpikowej lub zespołu mielodysplastycznego; • u pacjentów stosujących terapię immunosupresyjną, dużymi dawkami, po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych szpiku. ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Posaconazole Glenmark Kiedy nie stosować leku Posaconazole Glenmark: • jeśli pacjent ma uczulenie na pozakonazol lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). • jeśli pacjent przyjmuje terfenadynę, astemizol, cyzapryd, pimozyd, halofantrynę, chinidynę, jakiekolwiek leki zawierające alkaloidy sporyszu, takie jak ergotamina lub dihydroergotamina, albo statyny takie jak symwastatyna, atorwastatyna lub lowastatyna. • jeśli pacjent rozpoczął leczenie wenetoklaksem lub dawkowanie wenetoklaksu jest powoli zwiększane w ramach terapii przewlekłej białaczki limfocytowej (ang. CLL, chronic lymphocytic leukaemia). Nie należy stosować leku Posaconazole Glenmark, jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta. W razie wątpliwości, przed zastosowaniem leku Posaconazole Glenmark, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Należy zapoznać się z punktem poniżej „Lek Posaconazole Glenmark a inne leki” w celu uzyskania więcej informacji, w tym informacji dotyczących innych leków, które mogą wchodzić w interakcje z lekiem Posaconazole Glenmark. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Posaconazole Glenmark należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką jeśli: • u pacjenta wystąpiła reakcja alergiczna na inny lek przeciwgrzybiczy, taki jak ketokonazol, flukonazol, itrakonazol lub worykonazol, • u pacjenta występują obecnie lub występowały w przeszłości choroby wątroby. W trakcie przyjmowania tego leku może być konieczne wykonywanie badań krwi. • u pacjenta występuje ciężka biegunka lub silne wymioty, ponieważ mogą osłabić skuteczność działania tego leku, • u pacjenta w zapisie EKG stwierdza się zaburzenia rytmu serca, które wskazują na wydłużenie odstępu QTc, • u pacjenta rozpoznano osłabienie mięśnia sercowego lub niewydolność serca, • u pacjenta stwierdzono znaczne spowolnienie akcji serca (tętna), • u pacjenta występują zaburzenia rytmu serca, • u pacjenta występują nieprawidłowe wynika stężenia potasu, magnezu lub wapnia we krwi, • pacjent przyjmuje winkrystynę, winblastynę i inne „alkaloidy barwinka” (leki stosowane w leczeniu raka), • pacjent przyjmuje wenetoklaks (lek stosowany w leczeniu chorób nowotworowych). Jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta (oraz w razie wątpliwości), przed zastosowaniem leku Posaconazole Glenmark, należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. Podczas leczenia należy unikać ekspozycji na słońce. Ważne jest, aby zakrywać odsłonięte na słońce obszary skóry odzieżą ochronną i stosować krem przeciwsłoneczny o wysokim współczynniku ochrony przeciwsłonecznej (ang. SPF, Sun Protection Factor), ponieważ może wystąpić zwiększona wrażliwość skóry na promienie słoneczne UV (ang. Ultraviolet). Jeśli podczas przyjmowania leku Posaconazole Glenmark wystąpi ciężka biegunka lub silne wymioty, należy natychmiast zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki ze względu na możliwość osłabienia działania leku. Należy zapoznać się z punktem 4 w celu uzyskania więcej informacji. Dzieci i młodzież Leku Posaconazole Glenmark nie należy stosować u dzieci i młodzieży (w wieku 17 lat i młodszych). Lek Posaconazole Glenmark a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować. Nie należy stosować leku Posaconazole Glenmark, jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z następujących leków: • terfenadynę (stosowaną w leczeniu uczulenia), • astemizol (stosowany w leczeniu uczulenia), • cyzapryd (stosowany w leczeniu dolegliwości żołądkowych), • pimozyd (stosowany w leczeniu objawów zespołu Touretta i chorób psychicznych), • halofantrynę (stosowaną w leczeniu malarii), • chinidynę (stosowaną w leczeniu zaburzeń rytmu serca). Lek Posaconazole Glenmark może zwiększać stężenie tych leków we krwi, co może powodować poważne zmiany rytmu serca: • jakiekolwiek leki zawierające „alkaloidy sporyszu”, takie jak ergotamina lub dihydroergotamina, stosowane w leczeniu migrenowych bólów głowy. Lek Posaconazole Glenmark może zwiększać stężenie tych leków we krwi, co może prowadzić do znacznego ograniczenia dopływu krwi do palców dłoni lub stóp i powodować ich uszkodzenie. • „statyn”, takich jak symwastatyna, atorwastatyna lub lowastatyna, stosowanych w celu obniżenia wysokiego stężenia cholesterolu. • wenetoklaks stosowany na początku leczenia pewnego rodzaju nowotworu zwanego przewlekłą białaczką limfocytową (ang. CLL, chronic lymphocytic leukaemia). Nie należy stosować leku Posaconazole Glenmark, jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta. W razie wątpliwości, przed zastosowaniem tego leku, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Inne leki Należy zapoznać się z powyższą listą leków, których nie wolno stosować w czasie stosowania leku Posaconazole Glenmark. Poza lekami wymienionymi powyżej są inne leki, których stosowanie wiąże się z ryzykiem wystąpienia zaburzeń rytmu serca. Ryzyko to może być większe, gdy stosuje się je z lekiem Posaconazole Glenmark. Należy się upewnić, że pacjent powiedział lekarzowi o wszystkich stosowanych lekach (wydawanych na receptę i bez recepty). Niektóre leki mogą zwiększać ryzyko działań niepożądanych leku Posaconazole Glenmark przez zwiększenie stężenia leku Posaconazole Glenmark we krwi. Następujące leki mogą zmniejszyć skuteczność leku Posaconazole Glenmark przez zmniejszenie stężenia leku Posaconazole Glenmark we krwi: • ryfabutyna i ryfampicyna (stosowane w leczeniu pewnych zakażeń). Pacjenci, którzy przyjmują ryfabutynę powinny wykonać badania krwi i zwracać uwagę na możliwe działania niepożądane ryfabutyny, • fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub prymidon (stosowane w profilaktyce lub leczeniu napadów drgawkowych), • efawirenz i fosamprenawir stosowane w leczeniu zakażenia HIV, • leki stosowane w celu zmniejszenia wydzielania kwasu w żołądku, takie jak cymetydyna i ranitydyna lub omeprazol i podobne leki zwane inhibitorami pompy protonowej, • flukloksacylina (antybiotyk stosowany w zapobieganiu zakażeniom bakteryjnym. Lek Posaconazole Glenmark może prawdopodobnie zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych niektórych leków poprzez zwiększenie stężenia tych leków we krwi. Do tych leków należą: • winkrystyna, winblastyna i inne alkaloidy barwinka (stosowane w leczeniu chorób nowotworowych), • wenetoklaks (stosowany w leczeniu chorób nowotworowych), • cyklosporyna (stosowana podczas lub po operacji przeszczepienia narządu), • takrolimus i syrolimus (stosowane podczas operacji przeszczepienia narządu lub po niej), • ryfabutyna (stosowana w leczeniu pewnych zakażeń), • leki stosowane w leczeniu zakażenia HIV zwane inhibitorami proteazy (w tym lopinawir i atazanawir przyjmowane jednocześnie z rytonawirem), • midazolam, triazolam, alprazolam lub inne „benzodiazepiny” (stosowane jako leki uspokajające lub rozluźniające mięśnie), • diltiazem, werapamil, nifedypina, nisoldypina lub inne „blokery kanału wapniowego” (stosowane w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi), • digoksyna (stosowana w leczeniu niewydolności serca), • glipizyd lub inne „pochodne sulfonylomocznika” (stosowane w celu obniżenia wysokiego stężenia cukru we krwi), • kwas all-trans-retynowy (ang. ATRA, all-trans retinoic acid), zwany także tretynoiną (stosowany w leczeniu pewnych nowotworów krwi). Jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta (lub w razie wątpliwości), przed zastosowaniem leku Posaconazole Glenmark, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Stosowanie leku Posaconazole Glenmark z jedzeniem i piciem Jeśli to możliwe, aby poprawić wchłanianie pozakonazolu, należy go przyjmować podczas spożywania albo zaraz po spożyciu posiłku lub preparatu odżywczego (patrz punkt 3 „Jak stosować lek Posaconazole Glenmark”). Brak danych dotyczących wpływu alkoholu na pozakonazol. Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub przypuszcza że może być w ciąży, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem leku Posaconazole Glenmark. Nie należy stosować leku Posaconazole Glenmark w ciąży, chyba że tak zaleci lekarz. Kobiety, w wieku rozrodczym, powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas przyjmowania tego leku. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas przyjmowania leku Posaconazole Glenmark, należy niezwłocznie powiadomić lekarza. Nie wolno karmić piersią w trakcie przyjmowania leku Posaconazole Glenmark, ponieważ niewielkie ilości leku mogą przenikać do mleka kobiecego. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Podczas przyjmowania leku Posaconazole Glenmark mogą wystąpić objawy, takie jak zawroty głowy, senność lub niewyraźne widzenie, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów, posługiwania się narzędziami lub obsługiwania maszyn. Jeśli takie objawy wystąpią, nie wolno prowadzić pojazdów, posługiwać się żadnymi narzędziami ani obsługiwać żadnych maszyn i należy zwrócić się do lekarza. Lek Posaconazole Glenmark zawiera glukozę Jeśli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku. Lek Posaconazole Glenmark zawiera sód Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na 5 ml zawiesiny doustnej, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Lek Posaconazole Glenmark zawiera sodu benzoesan Lek zawiera 10 mg sodu benzoesanu (E211) w 5 ml zawiesiny. ### 3. Jak stosować lek Posaconazole Glenmark? Leku Posaconazole Glenmark w postaci zawiesiny doustnej nie wolno przyjmować zamiennie z pozakonazolem w postaci tabletek lub dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej bez konsultacji z lekarzem lub farmaceutą. Może to spowodować nieskuteczność leku lub zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Lekarz prowadzący będzie monitorował reakcję i stan pacjenta, aby ocenić, jak długo należy podawać lek Posaconazole Glenmark i czy konieczna jest zmiana dawki dobowej. Tabela poniżej pokazuje zalecane dawki i czas trwania leczenia, które zależą od rodzaju zakażenia występującego u pacjenta i mogą zostać dostosowane indywidualnie przez lekarza. Nie należy samemu zmieniać dawki ani zaleconego dawkowania bez konsultacji z lekarzem. Jeśli to możliwe, aby zwiększyć wchłanianie pozakonazolu, należy przyjmować go podczas posiłku albo zaraz po spożyciu posiłku lub preparatu odżywczego,. Wskazanie Zalecana dawka i czas trwania leczenia Leczenie opornych zakażeń grzybiczych (inwazyjna aspergiloza, fuzarioza, chromoblastomykoza/Grzybniak, kokcydiomykoza) Zalecana dawka wynosi 200 mg (jedna miarka 5 ml) cztery razy na dobę. Alternatywnie, jeśli lekarz tak zaleci, można stosować 400 mg (dwie miarki 5 ml) dwa razy na dobę, o ile pacjent jest w stanie przyjąć obie dawki leku podczas spożywania lub zaraz po spożyciu posiłku lub preparatu odżywczego. Pierwsze leczenie pleśniawek Pierwszego dnia leczenia 200 mg (jedna miarka 5 ml) raz na dobę. W kolejne dni 100 mg (2,5 ml) raz na dobę. Zapobieganie poważnym zakażeniom grzybiczym Należy zastosować 200 mg (1 miarka 5 ml) trzy razy na dobę. Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Posaconazole Glenmark Jeśli pacjent uważa, że zastosował zbyt dużą dawkę leku, należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem lub innym pracownikiem służby zdrowia. Pominięcie zastosowania leku Posaconazole Glenmark W razie pominięcia dawki leku należy ją przyjąć tak szybko, jak to możliwe, a następnie kontynuować leczenie zgodnie z zaleceniami. Jednak, jeśli zbliża się pora przyjęcia kolejnej dawki, należy przyjąć dawkę zgodnie z ustaleniami. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Ciężkie działania niepożądane Należy natychmiast poinformować lekarza, farmaceutę lub pielęgniarkę, jeśli wystąpi którekolwiek z następujących ciężkich działań niepożądanych - może być potrzebna natychmiastowa pomoc medyczna: • nudności lub wymioty, biegunka, • objawy choroby wątroby – w tym zażółcenie skóry lub twardówek (białkówek) oczu, nietypowo ciemną barwę moczu lub jasne zabarwienie stolca, nudności występujące bez przyczyny, dolegliwości żołądkowe, utratę apetytu, nietypowe zmęczenie lub osłabienie, wzrost aktywności enzymów wątrobowych widocznych w badaniach krwi, • reakcja alergiczna. Inne działania niepożądane Należy poinformować lekarza, farmaceutę lub pielęgniarkę, jeśli wystąpi którekolwiek z następujących działań niepożądanych: Często: mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób • zmiana stężenia soli we krwi widoczna w badaniach krwi –objawy to uczucie dezorientacji lub osłabienie, • nieprawidłowe czucie skórne, w tym uczucie drętwienia, mrowienia, świądu, gęsiej skórki, kłucia lub pieczenia, • ból głowy, • niskie stężenie potasu - widoczne w badaniach krwi, • niskie stężenie magnezu - widoczne w badaniach krwi, • wysokie ciśnienie tętnicze krwi, • utrata apetytu, ból żołądka lub rozstrój żołądka, gazy, suchość w jamie ustnej, zaburzenia odczuwania smaku; • zgaga (uczucie pieczenia w klatce piersiowej, które promieniuje do gardła), • zmniejszenie liczby „neutrofili”, rodzaj białych krwinek (neutropenia) – to może zwiększyć podatność na zakażenia i są widoczne w badaniach krwi, • gorączka, • uczucie osłabienia, zawroty głowy, zmęczenie lub senność, • wysypka, • świąd, • zaparcia, • dyskomfort w odbytnicy. Niezbyt często: mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób • niedokrwistość –objawy to bóle głowy, uczucie zmęczenia lub zawroty głowy, duszność lub zblednięcie skóry oraz niskie stężenie hemoglobiny widoczne w badaniach krwi, • zmniejszenie liczby płytek krwi (trombocytopenia) widoczne w badaniach krwi – może prowadzić do występowania krwawień, • zmniejszenie liczby „leukocytów”, rodzaj białych krwinek (leukopenia) widoczne w badaniach krwi - może zwiększyć się podatność na zakażenia, • zwiększenie liczby „eozynofilii” (granulocytów kwasochłonnych), rodzaj białych krwinek (eozynofilia) - może pojawić się podczas stanu zapalnego, • zapalenie naczyń krwionośnych, • zaburzenia rytmu serca, • drgawki, • uszkodzenie nerwów (neuropatia), • nieprawidłowy rytm serca – widoczny w zapisie EKG, kołatanie serca, spowolnione lub przyspieszone bicie serca, podwyższone lub obniżone ciśnienie krwi, • obniżone ciśnienie krwi, • zapalenie trzustki - może powodować silny ból brzucha, • niedotlenienie śledziony (zawał śledziony) – może to powodować silny ból brzucha, • poważne zaburzenia czynności nerek – objawy to zmniejszenie lub zwiększenie ilości moczu, albo zmiana barwy moczu, • wysokie stężenie kreatyniny we krwi- widoczne w badaniach krwi, • kaszel, czkawka, • krwawienia z nosa, • silny i ostry ból w klatce piersiowej pojawiający się podczas wdechu (ból opłucnowy), • powiększenie węzłów chłonnych (limfadenopatia), • osłabienie czucia, szczególnie skórnego, • drżenie, • podwyższenie lub obniżenie stężenie cukru we krwi, • niewyraźne widzenie, nadwrażliwość na światło, • wypadanie włosów (łysienie), • owrzodzenie jamy ustnej, • dreszcze, ogólne złe samopoczucie, • dolegliwości bólowe, ból pleców lub szyi, ból ramion i nóg, • zatrzymanie wody w organizmie (obrzęki), • zaburzenia miesiączkowania (nieprawidłowe krwawienia z pochwy), • trudność w zasypianiu (bezsenność), • całkowita lub częściowa utrata zdolności mówienia, • obrzęk jamy ustnej, • nietypowe sny lub problemy ze snem, • zaburzenia koordynacji lub równowagi, • zapalenie błon śluzowych, • zatkany nos, • trudności z oddychaniem, • dyskomfort w klatce piersiowej, • wzdęcia, • łagodne do nasilonych nudności, wymioty, kurcze i biegunka, zwykle spowodowane zakażeniem wirusowym, ból brzucha, • odbijanie się, • uczucie roztrzęsienia. Rzadko: mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1000 osób • zapalenie płuc – objawy to duszność i odpluwanie wydzieliny o zmienionej barwie, • wysokie ciśnienie krwi w naczyniach krwionośnych płuc (nadciśnienie płucne), które może prowadzić do ciężkiego uszkodzenia płuc i serca, • zaburzenia krwi, takie jak nietypowe krzepnięcie krwi lub wydłużenie czasu krwawienia, • ciężkie reakcje alergiczne, w tym rozległa wysypka pęcherzowa i złuszczanie się skóry, • zaburzenia psychiczne, takie jak słyszenie głosów i widzenie rzeczy, które nie istnieją, • omdlenia, • problemy z myśleniem lub mówieniem, gwałtowne, niekontrolowane ruchy kończyn, szczególnie dłoni, • udar mózgu – objawy to ból, osłabienie, drętwienie lub mrowienie kończyn, • pojawienie się ubytku lub mroczka (ciemnej plamy) w polu widzenia, • niewydolność serca lub zawał serca, który może prowadzić do zatrzymania akcji serca i śmierci, zaburzenia rytmu serca powodujące nagły zgon, • obecność zakrzepów krwi w naczyniach kończyn dolnych (zakrzepica żył głębokich) – objawy to silny ból lub obrzęki nóg, • obecność zakrzepów krwi w naczyniach płuc (zatorowość płucna) – objawy to duszność lub ból w czasie oddychania, • krwawienie z żołądka lub jelit – objawy to krwawe wymioty lub obecność krwi w stolcu, • niedrożność jelit, szczególnie „jelita krętego”. Niedrożność uniemożliwia przesuwanie się zawartości jelit do dolnego odcinka przewodu pokarmowego (jelita grubego). Objawy to uczucie wzdęcia, wymioty, ciężkie zaparcia, utrata apetytu i skurcze jelit. • „zespół hemolityczno-mocznicowy”, w którym dochodzi do rozpadu czerwonych krwinek (hemolizy). Może mu towarzyszyć niewydolność nerek. • „pancytopenia”, czyli zmniejszenie liczby wszystkich krwinek (krwinek czerwonych, krwinek białych i płytek krwi) widoczne w badaniach krwi, • duże fioletowe wylewy pod skórą (zakrzepowa plamica małopłytkowa), • obrzęk twarzy lub języka, • depresja, • podwójne widzenie, • ból piersi, • zaburzenia czynności nadnerczy - mogą powodować osłabienie, zmęczenie, utratę apetytu, zmiany zabarwienia skóry, • zaburzenia czynności przysadki - mogą powodować obniżenie stężenie niektórych hormonów we krwi wpływających na czynność męskich lub żeńskich narządów płciowych, • zaburzenia słyszenia, • pseudoaldosteronizm, który może przyczynić się do wysokiego ciśnienia tętniczego krwi z niskim stężeniem potasu (widocznym w badaniu krwi). Częstość nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych • niektórzy pacjenci zgłaszali również uczucie dezorientacji po przyjęciu leku Posaconazole Glenmark, • zaczerwienienie skóry. Jeśli wystąpi którykolwiek z wymienionych wyżej objawów niepożądanych, należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. ### 5. Jak przechowywać lek Posaconazole Glenmark? • Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. • Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku tekturowym po: Termin Ważności (EXP) lub na etykiecie butelki po skrócie „EXP”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. • Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać. • Zużyć w ciągu 30 dni po otwarciu butelki. • Jeśli po czterech tygodniach po pierwszym otwarciu butelki pozostanie pewna ilość zawiesiny, nie należy jej stosować. Butelkę zawierającą niezużytą zawiesinę należy zwrócić do apteki, gdzie nabyto lek. • Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Posaconazole Glenmark - Substancją czynną leku jest pozakonazol. Każdy mililitr zawiesiny doustnej zawiera 40 miligramów pozakonazolu. - Pozostałe składniki zawiesiny to kwas cytrynowy jednowodny, monosodu cytrynian bezwodny, sodu benzoesan (E211), sodu laurylosiarczan, symetykon, emulsja 30% (zawierająca symetykon, metylocelulozę, kwas sorbinowy, wodę oczyszczoną), glicerol, guma ksantan, glukoza ciekła, tytanu dwutlenek (E171), aromat wiśniowy, woda oczyszczona Jak wygląda lek Posaconazole Glenmark i co zawiera opakowanie Lek Posaconazole Glenmark to biała zawiesina doustna o smaku wiśniowym, w butelce wykonanej ze szkła oranżowego (typ III), zamkniętej plastikową (polipropylenową lub polietylenową) zakrętką z trójwarstwową wkładką (z PE) z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci, w tekturowym pudełku. Do butelki dołączona jest plastikowa łyżka miarowa umożliwiająca odmierzenie objętości 2,5 i 5 ml . Podmiot odpowiedzialny Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Hvězdova 1716/2b 140 78 Praga 4 Republika Czeska Wytwórca Genepharm S.A. 18th km Marathonos Avenue 153 51 Pallini Attiki Grecja RAFARM S.A. Thesi Pousi-Xatzi Agiou Louka TK 19002 Paiania Attiki Grecja Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Fibichova 143 566 17 Vysoké Mýto Republika Czeska Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami: Niemcy Posaconazol Glenmark 40 mg/ml Suspension zum Einnehmen Hiszpania: Posaconazol Glenmark 40 mg/ml suspensión oral EFG Holandia Posaconazol Glenmark 40 mg/ml suspensie voor oraal gebruik Polska Posaconazole Glenmark W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego: Glenmark Pharmaceuticals Sp. z o. o. ul. Dziekońskiego 3 00-728 Warszawa Email: poland.receptionist@glenmarkpharma.com Data ostatniej aktualizacji ulotki: październik 2024 r. ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Posaconazole Glenmark, 40 mg/ml, zawiesina doustna ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml zawiesiny doustnej zawiera 40 mg pozakonazolu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Ten produkt leczniczy zawiera około 0,422 g glukozy w 1 ml zawiesiny. Ten produkt leczniczy zawiera 10 mg sodu benzoesanu w 5 ml zawiesiny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Zawiesina doustna Biała do żółtawej zawiesina ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna jest wskazany w leczeniu następujących zakażeń grzybiczych u dorosłych (patrz punkt 5.1): - inwazyjna aspergiloza oporna na amfoterycynę B lub itrakonazol, lub w przypadku nietolerancji tych leków przez pacjenta; - fuzarioza oporna na amfoterycynę B lub w przypadku nietolerancji amfoterycyny B przez pacjenta; - chromoblastomikoza i grzybniak oporne na itrakonazol lub w przypadku nietolerancji itrakonazolu przez pacjenta; - kokcydioidomikoza oporna na amfoterycynę B, itrakonazol lub flukonazol, lub w przypadku nietolerancji tych leków przez pacjenta; - kandydoza jamy ustnej i gardła: jako terapia pierwszego rzutu u pacjentów z ciężką postacią choroby lub u pacjentów o obniżonej odporności, u których przewiduje się słabą odpowiedź na leczenie miejscowe. Oporność definiowana jest jako progresja zakażenia lub brak poprawy po co najmniej 7 dniach stosowania dawek terapeutycznych, dotychczas skutecznych w leczeniu przeciwgrzybiczym. Produkt leczniczy Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna jest również wskazany w zapobieganiu inwazyjnym zakażeniom grzybiczym u następujących pacjentów: - Pacjentów z ostrą białaczką szpikową (ang. acute myelogenous leukemia, AML) lub zespołem mielodysplastycznym (ang. myelodysplastic syndromes, MDS), którzy otrzymują chemioterapię w celu indukcji remisji i mogą w związku z tym mieć długotrwałą neutropenię oraz duże ryzyko rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych; - Pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (ang. hematopoietic stem cell transplant, HSCT), którzy otrzymują duże dawki leków immunosupresyjnych z powodu choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft versus host disease, GVHD) i u których jest duże ryzyko rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych. #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażeń grzybiczych lub w leczeniu podtrzymującym u pacjentów wysokiego ryzyka, u których pozakonazol stosowany jest zapobiegawczo. Brak możliwości zamiennego stosowania pozakonazolu w różnych postaciach farmaceutycznych Produkt leczniczy Posaconazole Glenmark w postaci zawiesiny doustnej jest wskazany do stosowania tylko u osób dorosłych (w wieku ≥ 18 lat). Dostępna jest inna postać produktu leczniczego (jednak nie pod nazwą Posaconazole Glenmark) dla dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat do poniżej 18 lat. Pozakonazol jest dostępny w różnych postaciach farmaceutycznych i mocach jednak nie pod nazwą Posaconazole Glenmark. Zawiesiny doustnej i tabletek nie należy stosować zamiennie ze względu na różnice w częstości dawkowania tych dwóch postaci farmaceutycznych, stosowaniu z jedzeniem oraz osiąganego stężenia leku w osoczu. Z tego względu należy przestrzegać określonych zaleceń dotyczących dawki dla każdej postaci farmaceutycznej. Dawkowanie Pozakonazol dostępny jest także w postaci tabletek dojelitowych o mocy 100 mg, w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji o mocy 300 mg oraz dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej w dawce 300 mg (jednak nie pod nazwą Posaconazole Glenmark). Pozakonazol w postaci tabletek na ogół zapewnia wyższe stężenie produktu leczniczego w osoczu niż pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej zarówno na czczo, jak i po posiłku. W związku z tym, w celu uzyskania optymalnego stężenia w osoczu, lepiej jest zastosować pozakonazol w postaci tabletek niż w postaci zawiesiny doustnej. Zalecane dawkowanie przedstawiono w Tabeli 1. Tabela 1. Zalecane dawkowanie u dorosłych w zależności od wskazania Wskazanie Dawka i czas trwania leczenia (Patrz punkt 5.2) Oporne inwazyjne zakażenia grzybicze (IZG)/pacjenci z IZG i z nietolerancją na terapię pierwszego rzutu 200 mg (5 ml) cztery razy na dobę. Alternatywnie, pacjentom, którzy mogą tolerować posiłki lub produkty odżywcze, można podawać dawkę 400 mg (10 ml) dwa razy na dobę podczas spożywania lub zaraz po spożyciu posiłku lub produktu odżywczego. Czas trwania leczenia należy dostosować do stopnia nasilenia choroby podstawowej, szybkości ustępowania immunosupresji i odpowiedzi klinicznej. Kandydoza jamy ustnej i gardła Dawka nasycająca to 200 mg (5 ml) podawane raz na dobę w ciągu 1. doby, a następnie 100 mg (2,5 ml) raz na dobę przez 13 dni. W celu zwiększenia wchłaniania po podaniu doustnym i zapewnienia odpowiedniej ekspozycji, każdą dawkę produktu leczniczego Posaconazole Glenmark należy podawać podczas posiłku lub zaraz po spożyciu posiłku, albo po podaniu produktu odżywczego u pacjentów, którzy nie tolerują standardowych pokarmów. Zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym 200 mg (5 ml) trzy razy na dobę. W celu zwiększenia wchłaniania po podaniu doustnym i zapewnienia odpowiedniej ekspozycji, każdą dawkę produktu leczniczego Posaconazole Glenmark należy podawać podczas posiłku lub zaraz po spożyciu posiłku, albo po podaniu produktu odżywczego u pacjentów, którzy nie tolerują standardowych pokarmów. Czas trwania leczenia należy dostosować do ustępowania neutropenii lub immunosupresji. U pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML) lub zespołem mielodysplastycznym (MDS) profilaktyczne podawanie produktu Posaconazol Glenmark należy rozpocząć na kilka dni przed przewidywanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni od momentu, gdy liczba neutrofili przekroczy 500 komórek w mm3. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Można się spodziewać, że zaburzenie czynności nerek nie wpływa na farmakokinetykę pozakonazolu i dlatego nie zaleca się dostosowania dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Ograniczone dane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (w tym z grupy C wg klasyfikacji Child-Pugh przewlekłych chorób wątroby), dotyczące farmakokinetyki pozakonazolu, wskazują na zwiększenie stężenia leku w osoczu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, ale nie wskazują na konieczność dostosowania dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Należy zachować ostrożność z powodu możliwości zwiększenia stężenia leku w osoczu. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Dla dzieci i młodzieży dostępne są dwie inne doustne postacie (jednak nie pod nazwą Posaconazole Glenmark). Sposób podawania Podanie doustne Przed podaniem zawiesinę doustną należy dokładnie wymieszać. #### 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie alkaloidów sporyszu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie leków metabolizowanych przez CYP3A4 - terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, pimozydu, halofantryny lub chinidyny, ponieważ może zwiększyć stężenia tych leków w osoczu, prowadząc do wydłużenia odstępu QTc i rzadko występujących przypadków częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jednoczesne stosowanie leków z grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA - symwastatyny, lowastatyny i atorwastatyny (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie podczas rozpoczynania leczenia i dostosowywania dawki wenetoklaksu u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową (ang. CLL, chronic lymphocytic leukaemia) (patrz punkty 4.4 i 4.5). #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Brak informacji dotyczących nadwrażliwości krzyżowej między pozakonazolem a innymi związkami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli. Należy zachować ostrożność przepisując pozakonazol pacjentom z nadwrażliwością na inne związki z grupy azoli. Toksyczny wpływ na wątrobę W czasie stosowania pozakonazolu zgłaszano reakcje ze strony wątroby (np. niewielkie lub umiarkowane zwiększenie aktywności AlAT, AspAT, fosfatazy zasadowej, stężenia bilirubiny całkowitej i (lub) zapalenie wątroby z objawami klinicznymi). Podwyższone wyniki prób wątrobowych na ogół wracały do normy po zaprzestaniu leczenia, a w niektórych przypadkach dochodziły do normy bez przerywania leczenia. Cięższe reakcje ze strony wątroby, w tym przypadki zgonów, występowały rzadko. Należy zachować ostrożność stosując pozakonazol u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na niewielkie doświadczenie kliniczne oraz możliwość występowania wyższych stężeń pozakonazolu w osoczu u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). Monitorowanie czynności wątroby Badania czynności wątroby należy wykonać na początku leczenia i powtarzać w trakcie leczenia pozakonazolem. Pacjenci, u których w czasie stosowania pozakonazolu stwierdzono nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych, muszą być rutynowo badani, czy nie wystąpiło u nich ciężkie uszkodzenie wątroby. Postępowanie powinno obejmować laboratoryjne oznaczania parametrów czynności wątroby (szczególnie prób wątrobowych i bilirubiny). Należy rozważyć zaprzestanie leczenia pozakonazolem jeśli kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazują na chorobę wątroby. Wydłużenie odstępu QTc Stosowanie niektórych związków z grupy azoli jest związane z wydłużeniem odstępu QTc. Pozakonazolu nie wolno stosować z lekami, które są substratami CYP3A4 i o których wiadomo, że mogą wydłużać odstęp QTc (patrz punkty 4.3 i 4.5). Należy zachować ostrożność stosując pozakonazol u pacjentów, u których występują stany chorobowe sprzyjające zaburzeniom rytmu serca, do których należą: • Wrodzony lub nabyty zespół wydłużonego odstępu QTc • Kardiomiopatia, szczególnie ze współistniejącą niewydolnością mięśnia sercowego • Bradykardia zatokowa • Współistniejące objawowe zaburzenia rytmu serca • Jednoczesne przyjmowanie leków, o których wiadomo, że mogą wydłużać odstęp QTc (innych niż wymienione w punkcie 4.3). Przed rozpoczęciem stosowania pozakonazolu i w czasie leczenia należy monitorować zaburzenia równowagi elektrolitowej, szczególnie stężenie potasu, magnezu lub wapnia. W razie konieczności, należy je wyrównywać. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Pozakonazol jest inhibitorem CYP3A4. Z tego powodu w czasie leczenia innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP3A4 należy go stosować tylko w szczególnych przypadkach (patrz punkt 4.5). Midazolam i inne benzodiazepiny Ze względu na ryzyko przedłużającej się sedacji i możliwej depresji oddechowej jednoczesne podawanie pozakonazolu z którymikolwiek benzodiazepinami metabolizowanymi przez CYP3A4 (np. midazolamem, triazolamem, alprazolamem) należy rozważyć tylko, gdy jest to absolutnie konieczne. Należy rozważyć dostosowanie dawki benzodiazepiny metabolizowanej przez CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Toksyczne oddziaływanie winkrystyny Jednoczesne podawanie produktów przeciwgrzybiczych z grupy azoli, w tym pozakonazolu z winkrystyną wiąże się z działaniem neurotoksycznym i innymi ciężkimi działaniami niepożądanymi, w tym napadami drgawkowymi, neuropatią obwodową, zespołem nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego oraz z występowaniem niedrożności porażennej jelit. Produkty przeciwgrzybicze z grupy azoli, w tym pozakonazol, należy podawać tylko tym pacjentom otrzymującym alkaloidy barwinka, w tym winkrystynę, dla których nie jest dostępne inne leczenie przeciwgrzybicze (patrz punkt 4.5). Toksyczne oddziaływanie wenetoklaksu Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A, w tym pozakonazolu z substratem CYP3A4 wenetoklaksem może zwiększać działanie toksyczne wenetoklaksu, w tym ryzyko wystąpienia zespołu rozpadu guza (ang. TLS, tumour lysis syndrome) i neutropenii (patrz punkty 4.3 i 4.5). Szczegółowe zalecenia podano w Charakterystyce Produktu Leczniczego (ChPL) wenetoklaksu. Antybiotyki z grupy pochodnych ryfamycyny (ryfampicyna, ryfabutyna), flukloksacylina, niektóre leki przeciwdrgawkowe (fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, prymidon), efawirenz i cymetydyna Jednoczesne stosowanie tych produktów leczniczych z pozakonazolem, może znacznie zmniejszać jego stężenie. Z tego względu, należy unikać jednoczesnego podawania, chyba że wynikające z tego potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5). Reakcja nadwrażliwości na światło Pozakonazol może powodować zwiększone ryzyko reakcji nadwrażliwości na światło. Należy zalecić pacjentom, aby unikali ekspozycji na słońce podczas leczenia bez odpowiedniej ochrony, takiej jak odzież ochronna i krem przeciwsłoneczny o wysokim współczynniku ochrony przeciwsłonecznej (ang. SPF, Sun Protection Factor). Zaburzenia żołądka i jelit Dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami żołądka i jelit (takimi jak ciężka biegunka) są ograniczone. Pacjenci z ciężką biegunką lub wymiotami powinni być ściśle monitorowani w celu wykrycia zakażeń grzybiczych z przełamania. Substancje pomocnicze Glukoza Ten produkt leczniczy zawiera glukozę. Pacjenci z zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na 5 ml zawiesiny doustnej, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Sodu benzoesan Ten produkt leczniczy zawiera 10 mg sodu benzoesanu w 5 ml zawiesiny doustnej. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na pozakonazol Pozakonazol jest metabolizowany poprzez UDP glukuronizację (reakcja enzymatyczna II fazy) i w warunkach in vitro jest usuwany przez p-glikoproteinę (P-gp). Z tego względu. inhibitory (np. werapamil, cyklosporyna, chinidyna, klarytromycyna, erytromycyna i tym podobne) lub induktory (np. ryfampicyna, ryfabutyna, niektóre leki przeciwdrgawkowe i tym podobne) tych szlaków eliminacji, mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie pozakonazolu w osoczu. Flukloksacylina Flukloksacylina (induktor CYP450) może zmniejszać stężenia pozakonazolu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i flukloksacyliny, chyba że korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.4). Ryfabutyna Po podaniu ryfabutyny (300 mg raz na dobę) Cmax (maksymalne stężenie w osoczu) i AUC (pole pod krzywą zmian stężenia leku w osoczu w czasie) pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio do 57% i 51%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i ryfabutyny oraz podobnych induktorów (np. ryfampicyny), chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. Patrz również poniżej, wpływ pozakonazolu na stężenie ryfabutyny w osoczu. Efawirenz Po podaniu efawirenzu (400 mg raz na dobę) Cmax i AUC pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio o 45% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i efawirenzu, chyba, że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. Fosamprenawir Stosowanie fosamprenawiru jednocześnie z pozakonazolem może powodować zmniejszenie stężenia pozakonazolu w osoczu. Jeśli wymagane jest jednoczesne stosowanie obu leków, zaleca się ścisłe monitorowanie pacjenta czy nie występuje zakażenie grzybicze z przełamania. Podawanie wielokrotnej dawki fosamprenawiru (700 mg dwa razy na dobę przez 10 dni) powodowało zmniejszenie wartości Cmax i AUC pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg raz na dobę w ### 1. dobie, 200 mg dwa razy na dobę w 2. dobie, a następnie 400 mg dwa razy na dobę przez 8 dni) o odpowiednio 21% i 23%. Wpływ pozakonazolu na stężenie fosamprenawiru, podczas stosowania fosamprenawiru z rytonawirem, nie jest znany. Fenytoina Po podaniu fenytoiny (200 mg raz na dobę) Cmax i AUC pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio o 41% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i fenytoiny oraz podobnych induktorów (np. karbamazepiny, fenobarbitalu, prymidonu), chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. Antagoniści receptora H2 i inhibitory pompy protonowej Stężenie pozakonazolu w osoczu (Cmax oraz AUC) było mniejsze o 39% w czasie jednoczesnego stosowania z cymetydyną (400 mg dwa razy na dobę) w wyniku zmniejszonego wchłaniania leku, prawdopodobnie w następstwie zmniejszenia wydzielania soku żołądkowego. Jeśli to możliwe, należy unikać stosowania pozakonazolu z antagonistami receptora H2. Podobnie, podawanie 400 mg pozakonazolu z ezomeprazolem (40 mg na dobę) zmniejszyło wartości Cmax i AUC o odpowiednio 46% i 32% w porównaniu z parametrami określonymi podczas podawania samego pozakonazolu w dawce 400 mg. Jeśli to możliwe, należy unikać stosowania pozakonazolu z inhibitorami pompy protonowej. Jedzenie Wchłanianie pozakonazolu rośnie znacząco podczas przyjmowania z jedzeniem (patrz punkty 4.2 i 5.2). Wpływ pozakonazolu na inne produkty lecznicze Pozakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4. Jednoczesne stosowanie pozakonazolu z substratami CYP3A4 może znacznie zwiększać ekspozycję na substraty CYP3A4. Przykładem może być działanie na takrolimus, syrolimus, atazanawir oraz midazolam, opisane poniżej. Zaleca się zachowanie ostrożności w czasie jednoczesnego stosowania pozakonazolu i substratów CYP3A4 podawanych dożylnie. Może być konieczne zmniejszenie dawki substratu CYP3A4. Jeśli pozakonazol stosuje się jednocześnie z podawanymi doustnie substratami CYP3A4, i których zwiększenie stężenia w osoczu może wiązać się z wystąpieniem poważnych działań niepożądanych, należy dokładnie monitorować stężenie substratu CYP3A4 w osoczu i (lub) działania niepożądane. Jeśli to konieczne, należy dostosować dawkę. Kilka badań dotyczących interakcji było prowadzonych na zdrowych ochotnikach, u których występuje większa ekspozycja na pozakonazol w porównaniu do pacjentów otrzymujących taką samą dawkę. Wpływ pozakonazolu na substraty CYP3A4 u pacjentów może być nieco niższy niż obserwowany u zdrowych ochotników. Można oczekiwać, że będzie on zmienny u różnych pacjentów ze względu na zmienną ekspozycję. Wpływ jednoczesnego podawania pozakonazolu na stężenie substratów CYP3A4 w osoczu może również wykazywać zmienność u pojedynczego pacjenta, chyba że pozakonazol jest stosowany w ściśle określony sposób z pokarmem, ze względu na duży wpływ pokarmu na ekspozycję na pozakonazol (patrz punkt 5.2). Terfenadyna, astemizol, cyzapryd, pimozyd, halofantryna i chinidyna (substraty CYP3A4) Jednoczesne podawanie pozakonazolu i terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, pimozydu, halofantryny lub chinidyny jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie może zwiększać stężenia tych leków w osoczu, co prowadzi do wydłużenia odstępu QTc i rzadko występujących przypadków torsade de pointes (patrz punkt 4.3). Alkaloidy sporyszu Pozakonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszu w osoczu (ergotaminy i dihydroergotaminy), co powoduje zatrucie. Jednoczesne podawanie pozakonazolu i alkaloidów sporyszu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Inhibitory reduktazy HMG-CoA, metabolizowane przez CYP3A4 (np. symwastatyna, lowastatyna i atorwastatyna) Pozakonazol może istotnie zwiększać stężenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu, metabolizowanych przez CYP3A4. Należy przerwać leczenie inhibitorami reduktazy HMG-CoA podczas stosowania pozakonazolu, ponieważ zwiększenie stężenia statyn powoduje wystąpienie rabdomiolizy (patrz punkt 4.3). Alkaloidy barwinka Większość alkaloidów barwinka (np. winkrystyna i winblastyna) jest substratami CYP3A4. Jednoczesne podawanie produktów przeciwgrzybiczych z grupy azoli, w tym pozakonazolu, z winkrystyną powodowało występowanie ciężkich działań niepożądanych (patrz punkt 4.4). Pozakonazol może zwiększać stężenie alkaloidów barwinka w osoczu, co może powodować działanie neurotoksyczne i inne ciężkie działania niepożądane. Z tego względu, produkty przeciwgrzybicze z grupy azoli, w tym pozakonazol, należy podawać tylko tym pacjentom otrzymującym alkaloidy barwinka, w tym winkrystynę, dla których nie jest dostępne inne leczenie przeciwgrzybicze. Ryfabutyna Pozakonazol zwiększał Cmax i AUC ryfabutyny odpowiednio o 31% i 72%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i ryfabutyny, chyba że korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko (patrz również informacje powyżej dotyczące wpływu ryfabutyny na stężenie pozakonazolu w osoczu). Jeśli podawane są jednocześnie, zaleca się ścisłe kontrolowanie morfologii krwi i działań niepożądanych związanych ze zwiększonym stężeniem ryfabutyny (np. zapalenie błony naczyniowej oka). Syrolimus U zdrowych osób, wielokrotne podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę przez 16 dni) zwiększało Cmax i AUC syrolimusu (pojedyncza dawka 2 mg) odpowiednio, średnio o 6,7 razy i 8,9 razy (zakres od 3,1 do 17,5 razy). Działanie pozakonazolu na syrolimus u pacjentów nie jest znane, jednak można się spodziewać, że będzie zmienne ze względu na zróżnicowaną ekspozycję pacjentów na działanie pozakonazolu. Jednoczesne stosowanie pozakonazolu i syrolimusu nie jest zalecane i należy go unikać, jeśli tylko jest to możliwe. Jeśli jednoczesne stosowanie jest koniczne, zaleca się znaczne zmniejszenie dawki syrolimusu w momencie rozpoczynania terapii pozakonazolem. Należy również bardzo często monitorować minimalne stężenia syrolimusu w pełnej krwi. Stężenie syrolimusu należy oznaczać w momencie rozpoczęcia leczenia pozakonazolem, w czasie trwania leczenia oraz po jego zakończeniu. Jeśli to konieczne, należy odpowiednio dostosowywać dawkę syrolimusu. Należy zaznaczyć, że podczas jednoczesnego stosowania pozakonazolu i syrolimusu, zależność między minimalnym stężeniem syrolimusu i AUC ulega zmianie. Dlatego stężenie syrolimusu może być niższe niż stężenie terapeutyczne. Z tego względu należy starać się osiągać wyższe (w zakresie normy) stężenia leku oraz zwracać szczególną uwagę na objawy kliniczne, parametry laboratoryjne i biopsje tkankowe. Cyklosporyna W grupie pacjentów po przeszczepie serca, otrzymujących ustaloną dawkę cyklosporyny, podawanie 200 mg pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej raz na dobę zwiększało stężenia cyklosporyny, powodując konieczność zmniejszenia jej dawki. Podczas badań klinicznych dotyczących skuteczności leku, zgłaszano przypadki poważnych działań niepożądanych, związanych ze zwiększeniem stężenia cyklosporyny, w tym toksyczne działanie na nerki i jeden śmiertelny przypadek leukoencefalopatii. Rozpoczynając leczenie pozakonazolem u pacjentów otrzymujących cyklosporynę, należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny (np. do około trzech czwartych stosowanej dawki). Następnie należy ściśle monitorować stężenie cyklosporyny we krwi w trakcie leczenia skojarzonego i po zakończeniu podawania pozakonazolu. Jeśli to konieczne, należy dostosowywać dawkę cyklosporyny. Takrolimus Pozakonazol zwiększa Cmax i AUC takrolimusu (0,05 mg/kg mc. w dawce pojedynczej) odpowiednio o 121% i 358%. W badaniach klinicznych dotyczących skuteczności pozakonazolu stwierdzono występowanie istotnej klinicznie interakcji prowadzącej do hospitalizacji i (lub) przerwania leczenia pozakonazolem. W przypadku rozpoczęcia stosowania pozakonazolu u pacjentów leczonych takrolimusem, należy zmniejszyć dawkę takrolimusu (np. do około jednej trzeciej podawanej dawki). Następnie należy ściśle monitorować stężenie takrolimusu we krwi w czasie leczenia pozakonazolem i po jego zakończeniu. Jeśli to konieczne, należy odpowiednio dostosowywać dawkę takrolimusu. Inhibitory proteazy HIV Ponieważ inhibitory proteazy HIV są substratami dla CYP3A4, można się spodziewać, że pozakonazol będzie zwiększał stężenie tych leków przeciwretrowirusowych w osoczu. Jednoczesne podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem (300 mg jeden raz na dobę) przez 7 dni u zdrowych osobników zwiększało Cmax i AUC atazanawiru średnio, odpowiednio 2,6 razy oraz 3,7 razy (w zakresie od 1,2 do 26 razy). Jednoczesne podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem i rytonawirem (300/100 mg na dobę) przez siedem dni zdrowym osobnikom spowodowało wzrost Cmax i AUC atazanawiru średnio, odpowiednio 1,5 razy i 2,5 razy (zakres od 0,9 do 4,1 razy). Włączenie pozakonazolu do terapii atazanawirem lub atazanawirem i rytonawirem zwiększyło stężenia bilirubiny w osoczu. Podczas jednoczesnego podawania z pozakonazolem zalecane jest częste monitorowanie działań niepożądanych oraz objawów toksycznych związanych z działaniem leków przeciwretrowirusowych, które są substratami CYP3A4. Midazolam i inne benzodiazepiny metabolizowane przez CYP3A4 W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg jeden raz na dobę przez 10 dni) zwiększało AUC midazolamu podawanego dożylnie (0,05 mg/kg mc.) o 83%. W innym badaniu z udziałem zdrowych ochotników, wielokrotne podawanie dawki pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg dwa razy na dobę przez 7 dni) zwiększało Cmax i AUC midazolamu podawanego dożylnie (pojedyncza dawka 0,4 mg) średnio, odpowiednio 1,3 razy i 4,6- razy (zakres od 1,7 do 6,4 razy); Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej podawany w dawce 400 mg dwa razy na dobę przez 7 dni zwiększał Cmax i AUC midazolamu podawanego dożylnie odpowiednio o 1,6-i 6,2 razy (zakres od 1,6 do 7,6 razy). Obie dawki pozakonazolu zwiększały Cmax i AUC midazolamu podawanego doustnie (pojedyncza dawka doustna 2 mg) odpowiednio o 2,2- i 4,5- razy. Dodatkowo, jednocześnie podawany pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg lub 400 mg) wydłużał średni okres półtrwania midazolamu od około 3-4 godzin do 8-10 godzin. Jeśli pozakonazol stosuje się jednocześnie z benzodiazepinami, które metabolizowane są przez CYP3A4 (np. midazolam, triazolam, alprazolam), należy rozważyć dostosowanie dawki ze względu na ryzyko wydłużonego działania sedacyjnego (patrz punkt 4.4). Leki blokujące kanały wapniowe, metabolizowane przez CYP3A4 (np. diltiazem, werapamil, nifedypina, nizoldypina) Podczas jednoczesnego stosowania z pozakonazolem zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanych i działania toksycznego związanego z lekami blokującymi kanały wapniowe. Może być konieczne dostosowanie dawki leku z grupy blokerów kanałów wapniowych. Digoksyna Stosowanie innych związków z grupy azoli wiąże się ze zwiększeniem stężenia digoksyny w osoczu. Z tego powodu pozakonazol może zwiększać stężenie digoksyny w osoczu i należy kontrolować stężenie digoksyny po rozpoczęciu lub zakończeniu leczenia pozakonazolem. Pochodne sulfonylomocznika U zdrowych ochotników, otrzymujących jednocześnie pozakonazol i glipizyd, obserwowano zmniejszenie stężenia glukozy. U pacjentów z cukrzycą zaleca się monitorowanie stężenia glukozy. Kwas all-trans-retynowy (ang. ATRA, all-trans retinoic acid) lub tretynoina Kwas ATRA jest metabolizowany przez enzymy wątrobowe CYP450, a w szczególności CYP3A4. Jego jednoczesne podawanie z pozakonazolem, który jest silnie działającym inhibitorem CYP3A4, może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na tretynoinę, powodując zwiększone ryzyko objawów toksyczności (zwłaszcza hiperkalcemii). Należy kontrolować stężenie wapnia w surowicy, a w razie potrzeby należy rozważyć stosowną modyfikację dawki tretynoiny podczas leczenia pozakonazolem oraz w ciągu następnych dni po leczeniu. Wenetoklaks W porównaniu z wenetoklaksem w dawce 400 mg podawanym w monoterapii, jednoczesne podawanie 300 mg pozakonazolu, silnego inhibitora CYP3A, z wenetoklaksem w dawce 50 mg i 100 mg przez 7 dni u 12 pacjentów, powodowało zwiększenie stężenia Cmax wenetoklaksu odpowiednio 1,6-krotnie i 1,9-krotnie, a AUC 1,9-krotnie i 2,4-krotnie (patrz punkty 4.3 i 4.4). Patrz ChPL wenetoklaksu. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych. #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania pozakonazolu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia. Pozakonazolu nie wolno podawać kobietom w ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki zdecydowanie przewyższają ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Pozakonazol przenika do mleka szczurów w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Nie badano wydzielania pozakonazolu do mleka ludzkiego. Podczas leczenia pozakonazolem należy przerwać karmienie piersią. Płodność Pozakonazol nie wpływał na płodność szczurów płci męskiej w dawkach do 180 mg/kg mc. (co odpowiada 1,7 dawki 400 mg dwa razy na dobę, która została ustalona u człowieka w oparciu o stężenie leku w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników) lub szczurów płci żeńskiej w dawce do 45 mg/kg mc. (co odpowiada 2,2 dawki 400 mg dwa razy na dobę). Brak danych klinicznych oceniających wpływ pozakonazolu na płodność u ludzi. #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Należy zachować ostrożność, ponieważ niektóre działania niepożądane (np. zawroty głowy, senność, itp.), zgłoszone podczas stosowania pozakonazolu, mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. #### 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w zawiesinie doustnej oceniono u >2400 chorych i zdrowych ochotników włączonych do badań klinicznych, oraz na podstawie obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu. Do najczęściej zgłaszanych ciężkich działań niepożądanych, związanych z leczeniem należały: nudności, wymioty, biegunka, gorączka i wzrost stężenia bilirubiny. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W klasyfikacji układów i narządów działania niepożądane są wymienione w grupach o określonej częstości występowania według następujących kategorii: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana. Tabela 2. Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu przedstawiono według układów i częstości występowania* Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Niezbyt często: Rzadko: neutropenia trombocytopenia, leukopenia, niedokrwistość, eozynofilia, limfadenopatia, zawał śledziony zespół hemolityczno-mocznicowy, zakrzepowa plamica małopłytkowa, pancytopenia, koagulopatia, krwotoki Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: Rzadko: reakcje alergiczne reakcje nadwrażliwości Zaburzenia endokrynologiczne Rzadko: niedoczynność nadnerczy, zmniejszenie stężenia gonadotropin we krwi pseudoaldosteronizm Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Niezbyt często: zaburzenia elektrolitowe, jadłowstręt, zmniejszenie łaknienia, hipokaliemia, hipomagnezemia hiperglikemia, hipoglikemia Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: Rzadko: nieprawidłowe sny, stan splątania, zaburzenia snu zaburzenia psychotyczne, depresja Zaburzenia układu nerwowego Często: Niezbyt często: Rzadko: parestezje, zawroty głowy, senność, ból głowy, zaburzenia odczuwania smaku drgawki, neuropatia, niedoczulica, drżenia, afazja, bezsenność udar naczyniowy mózgu, encefalopatia, neuropatia obwodowa, omdlenie Zaburzenia oka Niezbyt często: Rzadko: nieostre widzenie, światłowstręt, zmniejszenie ostrości widzenia podwójne widzenie, mroczki Zaburzenia ucha i błędnika Rzadko: uszkodzenie słuchu Zaburzenia serca Niezbyt często: Rzadko: zespół wydłużonego QT§, nieprawidłowości w badaniu elektrokardiograficznym§, kołatanie serca, bradykardia, dodatkowe nadkomorowe skurcze, tachykardia torsade de pointes, nagły zgon, częstoskurcz komorowy, zatrzymanie krążenia i oddechu, niewydolność serca, zawał mięśnia serowego Zaburzenia naczyniowe Często: Niezbyt często: Rzadko: nadciśnienie tętnicze niedociśnienie tętnicze, zapalenie naczyń krwionośnych zator płuc, zakrzepica żył głębokich Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: Rzadko: kaszel, krwotok z nosa, czkawka, niedrożność nosa, ból opłucnowy, przyspieszenie i spłycenie oddechu nadciśnienie płucne, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie płuc Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Często: Niezbyt często: Rzadko: nudności wymioty, ból brzucha, biegunka, niestrawność, suchość w jamie ustnej, oddawanie gazów, zaparcie, dyskomfort w okolicy odbytu i w odbytnicy zapalenie trzustki, rozdęcie brzucha, zapalenie jelit, dyskomfort w nadbrzuszu, odbijanie, choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa, obrzęk jamy ustnej krwotok z przewodu pokarmowego, niedrożność jelita Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: Niezbyt często: Rzadko: wzrost wartości laboratoryjnych parametrów czynności wątroby (zwiększona aktywność AlAT, zwiększona aktywność AspAT, zwiększone stężenie bilirubiny, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej, zwiększona aktywność GGTP) uszkodzenie hepatocytów, zapalenie wątroby, żółtaczka, powiększenie wątroby, cholestaza, objawy hepatotoksyczności, zaburzenie czynności wątroby niewydolność wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby, powiększenie wątroby i śledziony, tkliwość okolicy wątroby, grubofaliste trzepoczące drżenie rąk Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Niezbyt często: Rzadko: Nieznana: wysypka, świąd owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, łysienie, zapalenie skóry, rumień, wybroczyny zespół Stevensa-Johnsona, wysypka pęcherzykowa reakcja nadwrażliwości na światło§ Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: ból pleców, ból szyi, bóle mięśniowo-kostne, ból kończyn Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: Rzadko: ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi nerkowa kwasica cewkowa, śródmiąższowe zapalenie nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: Rzadko: zaburzenia miesiączki ból piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Niezbyt często: Rzadko: podwyższona temperatura ciała (gorączka), astenia, uczucie zmęczenia obrzęk, ból, dreszcze, złe samopoczucie, dyskomfort w klatce piersiowej, nietolerancja na lek, uczucie roztrzęsienia, zapalenie błon śluzowych obrzęk języka, obrzęk twarzy Badania diagnostyczne Niezbyt często: zmiany stężeń innych leków, zmniejszenie stężenia fosforanów we krwi, nieprawidłowości w RTG klatki piersiowej * W oparciu o działania niepożądane stwierdzane po stosowaniu zawiesiny doustnej, tabletek dojelitowych, koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji oraz dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej. § Patrz punkt 4.4. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie W czasie badań klinicznych u pacjentów, stosujących pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej w dawce do 1600 mg na dobę, nie zaobserwowano innych działań niepożądanych niż te, które stwierdzono u pacjentów leczonych mniejszymi dawkami. Przypadkowe przedawkowanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej dotyczyło jednego pacjenta, który przyjmował 1200 mg leku dwa razy na dobę przez 3 dni. Nie zanotowano żadnych działań niepożądanych. Pozakonazol nie jest usuwany w czasie hemodializy. Nie ma specjalnego leczenia w przypadku przedawkowania pozakonazolu. Lekarz powinien rozważyć leczenie wspomagające. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolowe, kod ATC: J02A C04. Mechanizm działania Pozakonazol jest inhibitorem 14α-demetylazy lanosterolu (CYP51), enzymu katalizującego kluczowy etap biosyntezy ergosterolu. Mikrobiologia W warunkach in vitro wykazano, że pozakonazol działa na następujące drobnoustroje: gatunki z rodzaju Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), rodzaju Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, i gatunki z rodzaju Fusarium, Rhizomucor, Mucor i Rhizopus. Dane mikrobiologiczne sugerują, że pozakonazol działa na Rhizomucor, Mucor i Rhizopus; jednak obecnie brak wystarczających danych klinicznych, aby ocenić skuteczność pozakonazolu przeciwko tym drobnoustrojom. Dostępne są następujące dane in vitro, ale ich znaczenie kliniczne nie jest znane. W badaniu obserwacyjnym ponad 3000 klinicznych izolatów grzybów pleśniowych z lat 2010-2018, 90% grzybów innych niż Aspergillus wykazywało następujące minimalne stężenie hamujące (ang. MIC, minimum inhibitory concentration) in vitro: Mucorales spp. (n=81) – 2 mg/l; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) – 2 mg/l; Exophiala dermatiditis (n=15) – 0,5 mg/l oraz Purpureocillium lilacinum (n=21) – 1 mg/l. Oporność W warunkach klinicznych izolowano szczepy o zmniejszonej wrażliwości na pozakonazol. Głównym mechanizmem oporności jest zmiana podstawników w cząsteczce białka docelowego - CYP51. Epidemiologiczne wartości graniczne (ang. epidemiological cut-off, ECOFF) dla szczepów Aspergillus spp. Wartości ECOFF dla pozakonazolu, pozwalające odróżnić populacje dzikie od izolatów z nabytą opornością, określono za pomocą metod Europejskiego Komitetu ds. Oznaczania Lekowrażliwości (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST). Wartości ECOFF wg EUCAST: • Aspergillus flavus: 0,5 mg/l, • Aspergillus fumigatus: 0,5 mg/l, • Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l, • Aspergillus niger: 0,5 mg/l, • Aspergillus terreus: 0,25 mg/l. Obecnie brak wystarczających danych, aby określić kliniczne wartości graniczne do oznaczania lekowrażliwości (ang. clinical breakpoints, CBP) dla Aspergillus spp. Wartości ECOFF nie są tożsame z wartościami klinicznych stężeń granicznych. Wartości graniczne do oznaczania lekowrażliwości Określone przez EUCAST wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (ang. Minimum Inhibitory Concentration, MIC) do oznaczania wrażliwości na pozakonazol [wrażliwy (S), oporny (R)]: • Candida albicans: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l • Candida tropicalis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l • Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l • Candida dubliniensis : S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l Obecnie nie ma wystarczających danych, aby określić kliniczne wartości graniczne do oznaczania lekowrażliwości dla innych gatunków z rodzaju Candida. Leczenie skojarzone z innymi lekami przeciwgrzybiczymi Stosowanie skojarzonego leczenia przeciwgrzybiczego nie powinno zmniejszać ani skuteczności pozakonazolu, ani innych leków; jednak, brak obecnie dowodów klinicznych, że leczenie skojarzone zwiększa skuteczność. Zależności farmakokinetyczne i (lub) farmakodynamiczne Zaobserwowano związek między całkowitą ekspozycją na lek podzieloną przez MIC (AUC/MIC), a wynikiem leczenia. Wskaźnik krytyczny (ang. critical ratio) dla pacjentów zakażonych grzybami z rodzaju Aspergillus wynosił ~ 200. Szczególnie istotne jest uzyskanie maksymalnego stężenia leku w osoczu u pacjentów zakażonych gatunkami z rodzaju Aspergillus (patrz punkty 4.2 i 5.2 dotyczące zalecanych schematów leczenia i wpływu pokarmów na wchłanianie leku). Doświadczenie kliniczne Podsumowanie badań pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej Aspergiloza inwazyjna W nieporównawczym badaniu leczenia ratującego życie (ang. Noncomperative salvage therapy trial) (Badanie 0041) oceniano pozakonazol w postaci zawiesiny podawanej doustnie w dawce podzielonej 800 mg na dobę w leczeniu inwazyjnej aspergilozy u pacjentów z postacią choroby oporną na amfoterycynę B (w tym na liposomalną postać leku) lub itrakonazol, lub u pacjentów z nietolerancją tych leków. Wyniki badań klinicznych porównywano z zewnętrzną grupą kontrolną, na podstawie retrospektywnego przeglądu dokumentacji medycznej. Zewnętrzną grupę kontrolną stanowiło 86 pacjentów, leczonych dostępnymi metodami (jak wyżej) głównie w tym samym czasie i w tych samych miejscach, co pacjenci leczeni pozakonazolem. Większość przypadków aspergilozy została uznana za postać oporną na wcześniejsze leczenie zarówno w grupie otrzymującej pozakonazol (88%), jak i w zewnętrznej grupie kontrolnej (79%). Jak przedstawiono w Tabeli 3. dobra odpowiedź (pełne lub częściowe wyleczenie) pod koniec leczenia wystąpiła u 42% pacjentów otrzymujących pozakonazol, w porównaniu z 26% pacjentów z grupy zewnętrznej. Jednak, nie było to prospektywne, randomizowane badanie kliniczne z grupą kontrolną i dlatego należy zachować ostrożność podczas oceny porównawczej wszystkich wyników z zewnętrzną kontrolą. Tabela 3. Całkowita skuteczność pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej pod koniec leczenia inwazyjnej aspergilozy w porównaniu z zewnętrzną grupą kontrolną. Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej Zewnętrzna grupa kontrolna Całkowity odsetek odpowiedzi 45/107 (42%) 22/86 (26%) Powodzenie wg gatunku Wszystkie potwierdzone mykologicznie gatunki z rodzaju Aspergillus spp.1 34/76 (45%) 19/74 (26%) A. fumigatus 12/29 (41%) 12/34 (35%) A. flavus 10/19 (53%) 3/16 (19%) A. terreus 4/14 (29%) 2/13 (15%) A. niger 3/5 (60%) 2/7 (29%) 1 w tym inne znane lub nieznane gatunki. Fusarium spp. 11 z 24 pacjentów z udowodnioną lub prawdopodobną fuzariozą leczono skutecznie pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg na dobę, stosowanym w dawce podzielonej. Mediana czasu leczenia wynosiła 124 dni, a maksymalny czas leczenia 212 dni. Wśród osiemnastu pacjentów, którzy nie tolerowali lub mieli zakażenie oporne na amfoterycynę B lub itrakonazol, siedmiu pacjentów uznano za odpowiadających na leczenie. Chromoblastomikoza/Grzybniak 9 z 11 pacjentów leczono skutecznie pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg na dobę, stosowanym w dawce podzielonej. Mediana czasu leczenia wynosiła 268 dni, a maksymalny czas leczenia 377 dni. Pięciu z wyżej wymienionych pacjentów miało chromoblastomikozę wywołaną przez Fonsecaea pedrosoi, natomiast u 4 zdiagnozowano grzybniaka, spowodowanego głównie zakażeniem gatunkami z rodzaju Madurella. Kokcydioidomikoza 11 z 16 pacjentów leczono skutecznie (pełne lub częściowe ustąpienie pod koniec leczenia objawów przedmiotowych i podmiotowych występujących na początku leczenia) pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg na dobę, stosowanym w dawce podzielonej. Mediana czasu leczenia wynosiła 296 dni, a maksymalny czas leczenia 460 dni. Leczenie wrażliwej na azole kandydozy jamy ustnej i gardła Randomizowane, zaślepione ze strony oceniającego, kontrolowane badanie z udziałem pacjentów z wrażliwą na azole kandydozą jamy ustnej i gardła (ang. oropharyngeal candidiasis, OPC), zakażonych HIV (przed rozpoczęciem leczenia od większości pacjentów izolowano C. albicans). Pierwszorzędową zmienną skuteczności był współczynnik odpowiedzi klinicznej (określany jako wyleczenie lub poprawa) po 14 dniach leczenia. Pacjentom podawano pozakonazol lub flukonazol w postaci zawiesiny doustnej (pozakonazol i flukonazol podawano w następujący sposób: 100 mg dwa razy na dobę w ciągu 1. dnia, a następnie 100 mg raz na dobę przez 13 dni). Współczynniki odpowiedzi klinicznej dla powyższego badania przedstawiono poniżej w Tabeli 4. Wykazano, że współczynnik odpowiedzi klinicznej dla pozakonazolu w 14. dniu oraz po 4 tygodniach od zakończenia leczenia nie jest gorszy niż dla flukonazolu. Tabela 4. Współczynniki odpowiedzi klinicznej w leczeniu kandydozy jamy ustnej i gardła Punkt końcowy Pozakonazol Flukonazol Współczynnik odpowiedzi klinicznej w dniu 14. 91,7% (155/169) 92,5% (148/160) Współczynnik odpowiedzi klinicznej po 4 tygodniach od zakończenia leczenia 68,5% (98/143) 61,8% (84/136) Współczynnik odpowiedzi klinicznej obliczano dzieląc liczbę pacjentów, u których osiągnięto odpowiedź kliniczną (wyleczenie lub poprawa) przez całkowitą liczbę pacjentów branych pod uwagę w analizie. Zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym (Badania 316 i 1899) Przeprowadzono dwa randomizowane, kontrolowane badania profilaktycznego stosowania u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu 316, porównywano pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg trzy razy na dobę) z flukonazolem w postaci kapsułek (400 mg raz na dobę) u pacjentów po allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych i z chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft-versus-host disease, GVHD). Pierwszorzędowym punktem końcowym, określającym skuteczność były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI (ang. invasive fungal infections, IFIs) w 16 tygodniu po randomizacji. Ocenę wykonywał niezależny, zewnętrzny zespół ekspertów, nieznający stosowanego leczenia u poszczególnych pacjentów. Głównym drugorzędowym punktem końcowym były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w czasie leczenia (od podania pierwszej do ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni). Większość pacjentów (377/600, [63%]) miało na początku leczenia ostrą GVHD stopnia 2. lub 3., lub przewlekłą zaawansowaną postać GVHD (195/600, [32,5%]). Średni czas leczenia wynosił 80 dni dla pozakonazolu i 77 dni dla flukonazolu. W randomizowanym, zaślepionym dla oceniającego badaniu 1899, porównywano pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg trzy razy na dobę) z flukonazolem w postaci zawiesiny (400 mg raz na dobę) lub itrakonazolem w postaci roztworu doustnego (200 mg dwa razy na dobę) u pacjentów z neutropenią, otrzymujących cytotoksyczną chemioterapię z powodu ostrej białaczki szpikowej lub zespołu mielodysplastycznego. Pierwszorzędowym punktem końcowym, określającym skuteczność były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w czasie leczenia. Ocenę wykonywał niezależny, zewnętrzny zespół ekspertów, nieznający stosowanego leczenia u poszczególnych pacjentów. Głównym drugorzędowym punktem końcowym były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w 100 dni po randomizacji. Najczęstszą chorobą podstawową była nowozdiagnozowana ostra białaczka szpikowa (435/602, [72%]). Średni czas leczenia wynosił 29 dni dla pozakonazolu i 25 dni dla flukonazolu lub itrokonazolu. W obu badaniach dotyczących profilaktyki najczęstszym zakażeniem z przełamania była aspergiloza. Patrz Tabela 5 i Tabela 6, w których zebrano wyniki z obu badań. U pacjentów otrzymujących profilaktycznie pozakonazol, w porównaniu z pacjentami z grup kontrolnych, występowało mniej zakażeń Aspergillus z przełamania. Tabela 5. Wyniki badań klinicznych dotyczących profilaktyki inwazyjnych zakażeń grzybiczych Badanie Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej Kontrolaa Wartość P Odsetek (%) pacjentów z udowodnioną lub podejrzewaną IFI W okresie leczeniab 1899d 7/304 (2) 25/298 (8) 0,0009 316e 7/291 (2) 22/288 (8) 0,0038 W zdefiniowanym czasiec 1899d 14/304 (5) 33/298 (11) 0,0031 316d 16/301 (5) 27/299 (9) 0,0740 FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = pozakonazol. a: FLU/ITZ (1899); FLU (316). b: W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do podania ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni; w badaniu 316 był to okres od podania pierwszej dawki do podania ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni. c: W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do dnia 100. po randomizacji; w badaniu 316 był to okres od początku leczenia do 111. dnia po rozpoczęciu leczenia. d: Wszyscy randomizowani. e: Wszyscy leczeni. Tabela 6. Wyniki badań klinicznych dotyczących profilaktyki inwazyjnych zakażeń grzybiczych Badanie Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej Kontrolaa Odsetek (%) pacjentów z udowodnioną lub podejrzewaną aspergillozą W okresie leczeniab 1899d 2/304 (1) 20/298 (7) 316e 3/291 (1) 17/288 (6) W zdefiniowanym czasiec 1899d 4/304 (1) 26/298 (9) 316d 7/301 (2) 21/299 (7) FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = pozakonazol. a: FLU/ITZ (1899); FLU (316). b: W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do podania ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni; w badaniu 316 był to okres od podania pierwszej dawki do podania ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni. c: W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do dnia 100. po randomizacji; w badaniu 316 był to okres od początku leczenia do 111. dnia po rozpoczęciu leczenia. d: Wszyscy randomizowani. e: Wszyscy leczeni. W badaniu 1899 obserwowano istotne zmniejszenie śmiertelności ogólnej na korzyść pozakonazolu [POS 49/304 (16%) vs. FLU/ITZ 67/298 (22%) p= 0,048]. Stosując metodę Kaplana-Meiera stwierdzono, że prawdopodobieństwo przeżycia do dnia 100. po randomizacji było istotnie wyższe u osób otrzymujących pozakonazol; zwiększenie przeżycia wykazano zarówno wtedy, kiedy analiza objęła wszystkie przyczyny śmierci (P= 0,0354), jak i w przypadku zgonów związanych z IFI (P = 0,0209). W badaniu 316 ogólna śmiertelność była podobna (POS, 25%; FLU, 28%); jednak, odsetek zgonów związanych z IFI był istotnie mniejszy w grupie POS (4/301) w porównaniu do grupy FLU (12/299; P= 0,0413). Dzieci i młodzież Nie można zalecić żadnej dawki pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej do stosowania u dzieci i młodzieży. Określono jednak bezpieczeństwo stosowania i skuteczność innych postaci farmaceutycznych pozakonazolu (jednak nie pod nazwą Posaconazole Glenmark) u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat do poniżej 18 lat. Dodatkowe informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL) tych postaci. Ocena badania EKG Wielokrotne badania EKG, wykonywano w tym samym czasie, w okresie 12 godzin, przed podaniem i w czasie stosowania pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę z bogatotłuszczowym posiłkiem) u 173 zdrowych ochotników płci męskiej i żeńskiej w wieku od 18 do 85 lat. Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie zmian w średniej długości odstępu QTc (QT skorygowany wg Fridericia) w porównaniu z wartościami przed podaniem leku. #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Mediana wartości tmax dla pozakonazolu wynosi 3 godziny (pacjenci po posiłku). Farmakokinetyka pozakonazolu jest liniowa po podaniu jednej dawki i dawek wielokrotnych do 800 mg z bogatotłuszczowym posiłkiem. Po podaniu pacjentom i zdrowym ochotnikom dawek większych niż 800 mg na dobę nie zaobserwowano dalszego zwiększenia stężenia leku. Na czczo wzrost wartości AUC był mniejszy, niż wynikający z proporcji po podaniu dawek większych niż 200 mg. U zdrowych ochotników podanie na czczo całkowitej dawki dobowej (800 mg) podzielonej na 4 dawki po 200 mg zwiększa stężenie pozakonazolu w surowicy o 2,6 razy w porównaniu do 2 dawek podzielonych po 400 mg. Wpływ pokarmu na wchłanianie leku u zdrowych ochotników Wchłanianie pozakonazolu w dawce 400 mg (raz na dobę) podanego w czasie posiłku lub zaraz po zjedzeniu posiłku bogatotłuszczowego (~ 50 gramów tłuszczu) było istotnie większe w porównaniu do podania przed posiłkiem, z Cmax oraz AUC wzrastającymi odpowiednio o około 330% i 360%. Wartość AUC dla pozakonazolu jest: 4 razy większa, jeśli lek podawany jest z posiłkiem bogatotłuszczowym (~ 50 gramów tłuszczu) oraz około 2,6 razy większa, jeśli podawany jest z posiłkiem niezawierającym tłuszczu lub z produktem odżywczym (14 g tłuszczu), w stosunku do podawania na czczo (patrz punkty 4.2 oraz 4.5). Dystrybucja Pozakonazol wchłania się wolno i jest wolno wydalany. Charakteryzuje się dużą pozorną objętością dystrybucji (1774 litrów) i w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (> 98%), głównie z albuminami. Metabolizm W przypadku pozakonazolu nie występują żadne istotne krążące metabolity, a inhibitory enzymów CYP450 prawdopodobnie nie wpływają na jego stężenie. Z krążących metabolitów większość stanowią pochodne glukuronidowe, a metabolity powstające w procesach oksydacyjnych (przy udziale CYP450) stanowią tylko znikomą ilość. Metabolity wydalone z moczem i kałem stanowią około 17% podanej dawki, znakowanej radioizotopem. Eliminacja Pozakonazol jest wolno wydalany, średni okres półtrwania (t½) wynosi 35 godzin (od 20 do 66 godzin). Po podaniu pozakonazolu znakowanego izotopem 14C, aktywność promieniotwórczą stwierdzono głównie w kale (77% znakowanej dawki), z czego większość stanowił macierzysty związek (66% znakowanej dawki). Niewielka część leku usuwana jest drogą nerkową, 14% znakowanej dawki wydzielane jest z moczem (< 0,2% znakowanej dawki stanowi macierzysty związek). Stan stacjonarny osiągany jest po 7 do 10 dniach po wielokrotnym podawaniu dawek. Farmakokinetyka w określonych grupach pacjentów Dzieci (w wieku < 18 lat) Po podaniu 800 mg na dobę pozakonazolu w dawce podzielonej w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych, średnie najmniejsze stężenie w osoczu u 12 pacjentów w wieku od 8 do 17 lat (776 ng/ml) było podobne do wartości zaobserwowanych w grupie 194 pacjentów w wieku od 18 do 64 lat (817 ng/ml). Podobnie, w badaniach profilaktyki z udziałem młodzieży, u 10 pacjentów (w wieku od 13 do 17 lat) średnie stężenie pozakonazolu w stanie stacjonarnym (Cav) było podobne do Cav u dorosłych pacjentów (≥ 18 lat). W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży, u 136 pacjentów w wieku od 11 miesięcy do 17 lat z neutropenią, leczonych pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawkach do 18 mg/kg mc. na dobę podawanych w dawce podzielonej trzy razy na dobę, u około 50% pacjentów osiągnięto zdefiniowaną wartość docelową stężenia (Cav w dniu 7. między 500 ng/ml- 2500 ng/ml). Ekspozycje były na ogół wyższe u pacjentów starszych (w wieku od 7 do < 18 lat) niż u pacjentów młodszych (w wieku od 2 do < 7 lat). Płeć Farmakokinetyka pozakonazolu jest podobna u mężczyzn i kobiet. Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku (24 osoby w wieku ≥ 65 lat) Cmax (26%) i AUC (29%) pozakonazolu było większe w porównaniu do osób młodszych (24 osoby w wieku od 18 do 45 lat). Jednak, w badaniach skuteczności klinicznej profil bezpieczeństwa pozakonazolu był podobny u młodszych i starszych osób. Rasa U badanych osób rasy czarnej wykazano nieznaczne zmniejszenie (16%) AUC i Cmax pozakonazolu w postaci zawiesinie doustnej, w porównaniu do osób rasy białej. Jednak, profil bezpieczeństwa był podobny u osób rasy czarnej i białej. Masa ciała Populacyjny model farmakokinetyczny pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji i tabletek wskazuje, że klirens pozakonazolu jest związany z masą ciała. U pacjentów o masie ciała > 120 kg Cav ulega zmniejszeniu o 25%, a u pacjentów o masie ciała < 50 kg Cav ulega zwiększeniu o 19%. Sugeruje się zatem ścisłe monitorowanie pacjentów o masie ciała większej niż 120 kg w celu wykrycia zakażeń grzybiczych z przełamania mimo stosowanego leczenia. Zaburzenia czynności nerek W przypadku łagodnego i umiarkowanego zaburzenia czynności nerek (n=18, Clcr ≥ 20 ml/min/1,73 m2) nie zaobserwowano wpływu na farmakokinetykę pozakonazolu po podaniu pojedynczej dawki pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej, dlatego modyfikacja dawki nie jest konieczna. U osób z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (n=6, Clcr< 20 ml/min/1,73 m2), wartość AUC pozakonazolu była w dużym stopniu zróżnicowana [> 96% CV (współczynnik wariancji)], w porównaniu z pozostałymi grupami osób z niewydolnością nerek [< 40% CV]. Jednak, ze względu na to, że pozakonazol jest tylko w nieznacznym stopniu wydalany przez nerki, ciężkie zaburzenie czynności nerek prawdopodobnie nie ma wpływu na farmakokinetykę pozakonazolu i nie zaleca się modyfikacji dawki. Pozakonazol nie jest usuwany w czasie hemodializy. Zaburzenia czynności wątroby Po zastosowaniu pojedynczej dawki doustnej 400 mg pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej u pacjentów z łagodnymi (grupa A w klasyfikacji Child-Pugh), umiarkowanymi (grupa B w klasyfikacji Child-Pugh) lub ciężkimi (grupa C w klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (sześciu pacjentów w każdej grupie), średnia wartość AUC była o 1,3- do 1,6 razy większa niż wartość uzyskana u pacjentów z odpowiedniej grupy kontrolnej z prawidłową czynnością wątroby. Nie oznaczano stężeń niezwiązanego leku i nie można wykluczyć, że wzrostu narażenia na niezwiązany pozakonazol był większy niż stwierdzony 60% wzrost całkowitej AUC. Okres półtrwania w fazie eliminacji leku (t½) był wydłużony z około 27 godzin do 43 godzin w odpowiednich grupach. Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby, jednak należy zachować ostrożność ze względu na wyższe stężenia leku w osoczu. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym pozakonazolu, tak jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, stwierdzono hamujący wpływ na syntezę hormonów steroidowych. Hamujący wpływ na czynność nadnerczy obserwowano w badaniach toksyczności u szczurów i psów po ekspozycji równej lub większej niż osiągana w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. Podczas stosowania leku przez ponad 3 miesiące u psów, po ekspozycji mniejszej niż osiągana w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi, wystąpiły przypadki fosfolipidozy neuronów. Nie zaobserwowano tego zjawiska u małp, otrzymujących lek przez rok. W badaniu neurotoksyczności u psów i małp trwającym dwanaście miesięcy, nie stwierdzono wpływu na czynność ośrodkowego, ani obwodowego układu nerwowego po ekspozycji większej niż osiągana w czasie stosowania dawek terapeutycznych. W trwającym dwa lata badaniu na szczurach stwierdzono przypadki fosfolipidozy płuc, która powodowała rozszerzenie i niedrożność pęcherzyków płucnych. Obserwacje te nie muszą świadczyć o możliwości wystąpienia zmian czynnościowych u ludzi. W badaniu farmakologicznym na małpach, dotyczącym bezpieczeństwa stosowania wielokrotnych dawek leku, nie zaobserwowano wpływu pozakonazolu na wyniki badań elektrokardiograficznych (w tym na odstęp QT i QTc), po ekspozycji 4,6 razy większej niż występująca w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. W badaniu farmakologicznym na szczurach, dotyczącym bezpieczeństwa stosowania dawek wielokrotnych, nie wykazano cech dekompensacji serca w badaniu echokardiograficznym po ekspozycji 1,4 razy większej niż występująca w czasie stosowania dawek terapeutycznych. Wykazano zwiększenie wartości skurczowej ciśnienia i ciśnienia tętniczego krwi (do 29 mmHg) u szczurów i małp, po ekspozycji odpowiednio 1,4 i 4,6 razy większej niż osiągana w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. Wykonano badania na szczurach dotyczące wpływu pozakonazolu na reprodukcję, rozwój okołoporodowy i poporodowy. Wykazano przypadki odchyleń od normy w budowie układu kostnego i wad rozwojowych, dystocji, wydłużenia czasu trwania porodu, zmniejszenia średniej liczebności miotu i zmniejszenia żywotności, po ekspozycji mniejszej niż występująca w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. U królików pozakonazol wykazywał działanie embriotoksyczne po ekspozycji większej niż występująca w czasie stosowania dawek terapeutycznych. Podobnie, jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, wpływ na rozmnażanie był prawdopodobnie spowodowany wpływem leku na steroidogenezę. W badaniach in vitro i in vivo nie stwierdzono genotoksycznego wpływu pozakonazolu. Badania działania rakotwórczego nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas cytrynowy jednowodny Monosodu cytrynian bezwodny Sodu benzoesan (E211) Sodu laurylosiarczan Symetykon, emulsja 30% zawierająca: Symetykon Metylocelulozę Kwas sorbinowy Wodę oczyszczoną Glicerol Guma ksantan Glukoza ciekła Tytanu dwutlenek (E171) Aromat wiśniowy Woda oczyszczona #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. #### 6.3 Okres ważności 3 lata. Po pierwszym otwarciu butelki: 30 dni. #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka ze szkła oranżowego (typ III) zamknięta białą, plastikową (polipropylenową lub polietylenową) zakrętką z trójwarstwową wkładką (z PE) z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci, w tekturowym pudełku. Do butelki dołączona jest plastikowa łyżka miarowa umożliwiająca odmierzenie objętości 2,5 ml i 5 ml. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Hvězdova 1716/2b 140 78 Praga 4 Republika Czeska ### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 29.11.2019 Data przedłużenia pozwolenia: 27.05.2024 ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 09.10.2024 --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.