# Pozakonazol Altan > Pozakonazol · 300 mg · Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Pozakonazol Altan - **Nazwa powszechna:** Posaconazolum - **Substancja czynna:** [Pozakonazol](https://apteka.online/odpowiedniki/posaconazolum) - **Moc:** 300 mg - **Postać farmaceutyczna:** Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji - **Droga podania:** dożylna - **Kategoria dostępności:** Rpz - **Kod ATC:** J02AC04 - **Liczba opakowań:** 1 - **Numer pozwolenia:** 27312 - **Podmiot odpowiedzialny:** Altan Pharmaceuticals, S.A. - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwgrzybicze-do-stosowania-ogolnego/pozakonazol-altan-konc-inf-300-mg-altan - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwgrzybicze-do-stosowania-ogolnego/pozakonazol-altan-konc-inf-300-mg-altan.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/43474/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/43474/characteristic ## Dostępne opakowania (1) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 1 fiol. 16,7 ml | 5909991495121 | Rpz | — | Brak danych | — | ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek Pozakonazol Altan i w jakim celu się go stosuje? Lek Pozakonazol Altan zawiera substancję o nazwie pozakonazol, która należy do grupy leków przeciwgrzybiczych. Lek Pozakonazol Altan jest stosowany w zapobieganiu i leczeniu wielu różnych zakażeń grzybiczych. Lek Pozakonazol Altan działa przez zabijane lub hamowanie wzrostu niektórych rodzajów grzybów, które mogą powodować zakażenia. Pozakonazol Altan może być stosowany u dorosłych w leczeniu zakażeń grzybiczych wywoływanych przez grzyby należące do rodzaju Aspergillus. Lek Pozakonazol Altan może być stosowany u dorosłych oraz u dzieci w wieku od 2 lat w leczeniu następujących rodzajów zakażeń grzybiczych: • zakażeń wywołanych przez gatunki z rodzaju Aspergillus, które nie reagują na leki przeciwgrzybicze, amfoterycynę B lub itrakonazol, lub w przypadku, gdy leczenie tymi lekami musi być przerwane; • zakażeń wywołanych przez gatunki z rodzaju Fusarium, które nie reagują na leczenie amfoterycyną B, lub wprzypadku, gdy leczenie amfoterycyną B musi być przerwane; • zakażeń wywołanych przez grzyby zwanych „chromoblastomikozą” i „grzybniakiem”, które nie reagująna leczenie itrakonazolem lub w przypadku, gdy leczenie itrakonazolem musi być przerwane; • zakażeń wywołanych przez grzyby zwane Coccidioides, które nie reagują na jeden lub więcej z następujących leków: amfoterycyna B, itrakonazol lub flukonazol, lub w przypadku gdy leczenie tymi lekami musi być przerwane. Lek Pozakonazol Altan może być również stosowany profilaktycznie w celu zapobiegania zakażeniom grzybiczym u dorosłych oraz u dzieci w wieku od 2 lat, u których istnieje wysokie ryzyko rozwoju takich zakażeń, np.: • u pacjentów, u których układ odpornościowy jest osłabiony w wyniku chemioterapii stosowanej z powodu „ostrej białaczki szpikowej” (ang. AML) lub „zespołu mielodysplastycznego” (ang. MDS); • u pacjentów stosujących wysokodawkową terapię immunosupresyjną po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych szpiku (ang. HSCT). ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Pozakonazol Altan Kiedy nie stosować leku Pozakonazol Altan: • jeśli pacjent ma uczulenie na pozakonazol lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); • jeśli pacjent przyjmuje terfenadynę, astemizol, cyzapryd, pimozyd, halofantrynę, chinidynę, jakiekolwiek leki zawierające „alkaloidy sporyszu”, takie jak ergotamina lub dihydroergotamina, albo „statyny” takie jak symwastatyna, atorwastatyna lub lowastatyna. • jeśli pacjent rozpoczął leczenie wenetoklaksem lub dawkowanie wenetoklaksu jest powoli zwiększane w ramach terapii przewlekłej białaczki limfocytowej (ang. CLL, chronic lymphocytic leukaemia). Nie należy stosować leku Pozakonazol Altan, jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem leku Pozakonazol Altan. Więcej informacji na ten temat, w tym informacje dotyczące innych leków mogących wchodzić w interakcje z lekiem Pozakonazol Altan, podano niżej w punkcie „Pozakonazol Altan a inne leki”. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Pozakonazol Altan należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką, jeśli: • u pacjenta wystąpiła reakcja alergiczna na inny lek przeciwgrzybiczy, taki jak ketokonazol, flukonazol, itrakonazol lub worykonazol; • u pacjenta występują obecnie lub występowały kiedykolwiek w przeszłości schorzenia wątroby. W trakcie przyjmowania leku Pozakonazol Altan może być konieczne wykonywanie badań krwi. • u pacjenta w zapisie EKG stwierdza się zaburzenia rytmu serca, które wskazują na wydłużenie odstępu QTc; • u pacjenta rozpoznano osłabienie mięśnia sercowego lub niewydolność serca; • u pacjenta stwierdzono znaczne spowolnienie akcji serca; • u pacjenta występują zaburzenia rytmu serca; • u pacjenta występują nieprawidłowe zmiany stężenia potasu, magnezu lub wapnia we krwi; • pacjent przyjmuje winkrystynę, winblastynę i inne „alkaloidy barwinka” (leki stosowane w leczeniu nowotworu). • jeśli pacjent przyjmuje wenetoklaks (lek stosowany w leczeniu chorób nowotworowych). Podczas leczenia należy unikać ekspozycji na słońce. Ważne jest, aby zakrywać odsłonięte na słońce obszary skóry odzieżą ochronną i stosować krem przeciwsłoneczny o wysokim współczynniku ochrony przeciwsłonecznej (ang. SPF, Sun Protection Factor), ponieważ może wystąpić zwiększona wrażliwość skóry na promienie słoneczne UV (ang. Ultraviolet). Jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta (oraz w razie wątpliwości), przed zastosowaniem leku Pozakonazol Altan należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. Dzieci Leku Pozakonazol Altan nie należy podawać dzieciom w wieku poniżej 2 lat. Pozakonazol Altan a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Nie należy stosować leku Pozakonazol Altan, jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z następujących leków: • terfenadynę (stosowaną w leczeniu alergii), • astemizol (stosowany w leczeniu alergii), • cyzapryd (stosowany w leczeniu dolegliwości żołądkowych), • pimozyd (stosowany w leczeniu objawów zespołu Tourette’a i chorób psychicznych), • halofantrynę (stosowaną w leczeniu malarii), • chinidynę (stosowaną w leczeniu zaburzeń rytmu serca). Pozakonazol Altan może spowodować zwiększenie stężenia poniżej wymienionych leków we krwi, a w konsekwencji poważne zmiany rytmu serca: • jakichkolwiek leków zawierających „alkaloidy sporyszu”, takich jak ergotamina lub dihydroergotamina stosowanych w leczeniu migrenowych bólów głowy. Lek Pozakonazol Altan może spowodować zwiększenie stężenia tych leków we krwi, co może prowadzić do znacznego ograniczenia dopływu krwi do palców dłoni lub stóp i w konsekwencji ich uszkodzenia; • „statyn”, takich jak symwastatyna, atorwastatyna lub lowastatyna, stosowanych w celu obniżenia wysokiego stężenia cholesterolu. • wenetoklaks stosowany na początku leczenia pewnego rodzaju nowotworu zwanego przewlekłą białaczką limfocytową (ang. CLL, chronic lymphocytic leukaemia). Nie należy stosować leku Pozakonazol Altan, jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta. W razie wątpliwości przed przyjęciem leku Pozakonazol Altan należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Inne leki Należy zapoznać się z powyższą listą leków, których nie wolno stosować w czasie leczenia lekiem Pozakonazol Altan. Poza lekami wymienionymi powyżej są inne leki, których stosowanie wiąże się z ryzykiem wystąpienia zaburzeń rytmu serca, ryzyko może być większe, gdy stosuje się je z lekiem Pozakonazol Altan. Należy się upewnić, że lekarz prowadzący został poinformowany o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta (wydawanych na receptę i bez recepty). Niektóre leki mogą zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych leku Pozakonazol Altan poprzez zwiększenie stężenia leku Pozakonazol Altan we krwi. Następujące leki mogą spowodować obniżenie stężenia leku Pozakonazol Altan we krwi i w ten sposób zmniejszyć skuteczność leku Pozakonazol Altan: • ryfabutyna i ryfampicyna (stosowane w leczeniu pewnych zakażeń). Osoby przyjmujące ryfabutynę powinny wykonać badania krwi i zwracać uwagę na możliwe działania niepożądane ryfabutyny; • niektóre leki stosowane w profilaktyce lub leczeniu napadów drgawkowych, w tym fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub pirymidon; • efawirenz i fosamprenawir stosowane w leczeniu zakażenia HIV; • flukloksacylina (antybiotyk stosowany w zapobieganiu zakażeniom bakteryjnym). Lek Pozakonazol Altan może prawdopodobnie zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych niektórych leków poprzez zwiększenie stężenia tych leków we krwi. Do leków tych należy zaliczyć: • winkrystynę, winblastynę i inne „alkaloidy barwinka” (stosowane w leczeniu chorób nowotworowych); • wenetoklaks (stosowany w leczeniu chorób nowotworowych); • cyklosporynę (stosowaną w trakcie operacji przeszczepienia narządu lub po niej); • takrolimus i syrolimus (stosowane podczas operacji przeszczepienia narządu lub po niej); • ryfabutynę (stosowaną w leczeniu niektórych zakażeń); • leki stosowane w leczeniu zakażenia HIV zwane inhibitorami proteazy (w tym lopinawir i atazanawir przyjmowane jednocześnie z rytonawirem); • midazolam, triazolam, alprazolam lub inne benzodiazepiny (stosowane jako leki uspokajające lub rozluźniające mięśnie); • diltiazem, werapamil, nifedypinę, nisoldypinę lub inne „blokery kanału wapniowego” (stosowane w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi); • digoksynę (stosowaną w leczeniu niewydolności serca); • glipizyd lub inne pochodne sulfonylomocznika (stosowane w celu obniżenia wysokiego stężenia cukru we krwi). • kwas all-trans retinowy (ATRA), zwany także tretinoiną (stosowany w leczeniu niektórych nowotworów krwi). Jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta (oraz w razie wątpliwości), przed przyjęciem leku Pozakonazol Altan należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub przypuszcza że może być w ciąży, wówczas przed rozpoczęciem stosowania leku Pozakonazol Altan powinna powiadomić lekarza. Nie należy stosować leku Pozakonazol Altan podczas ciąży, chyba że tak zaleci lekarz. Kobiety, w wieku rozrodczym, powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas stosowania leku Pozakonazol Altan. W przypadku zajścia w ciążę podczas stosowania leku Pozakonazol Altan należy niezwłocznie powiadomić lekarza. Nie należy karmić piersią w trakcie stosowania leku Pozakonazol Altan, ponieważ niewielkie ilości leku mogą przenikać do mleka ludzkiego. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Podczas przyjmowania leku Pozakonazol Altan mogą wystąpić takie objawy, jak zawroty głowy, senność lub niewyraźne widzenie, które mogą mieć niekorzystny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów, posługiwania się narzędziami lub obsługiwania maszyn. W takim przypadku nie wolno prowadzić pojazdów, posługiwać się żadnymi narzędziami ani obsługiwać żadnych maszyn i należy zwrócić się do lekarza. Lek Pozakonazol Altan zawiera sód Ten lek zawiera 477 mg sodu (głównego składnika soli kuchennej) w jednej dawce. Odpowiada to 23,8% maksymalnej zalecanej dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych. W przypadku konieczności stosowania leku Pozakonazol Altan, 300 mg, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji codziennie przez dłuższy czas należy zwrócić się do farmaceuty lub lekarza, zwłaszcza jeśli pacjentowi zalecono stosowanie diety o niskiej zawartości soli (sodu). Lek Pozakonazol Altan zawiera cyklodekstryny Ten lek zawiera 6680 mg cyklodekstryn w każdej fiolce, co odpowiada 6680 mg/16,7 mL. ### 3. Jak stosować lek Pozakonazol Altan? Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Zalecana dawka leku dla dorosłych to 300 mg dwa razy na dobę w pierwszej dobie, a następnie 300 mg raz na dobę. Zalecana dawka dla dzieci w wieku od 2 do poniżej 18 lat to 6 mg/kg mc. do maksymalnie 300 mg dwa razy na dobę w pierwszym dniu, a następnie 6 mg/kg mc. do maksymalnie 300 mg raz na dobę. Lek Pozakonazol Altan w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zostanie rozcieńczony przez farmaceutę lub pielęgniarkę do odpowiedniego stężenia. Lek Pozakonazol Altan w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji będzie zawsze przygotowywany i podawany pacjentowi przez fachowego pracownika opieki zdrowotnej. Pacjent będzie otrzymywał lek Pozakonazol Altan: • przez plastikową rurkę umieszczoną w żyle pacjenta (infuzja dożylna), • zazwyczaj przez około 90 minut. Czas trwania leczenia może zależeć od rodzaju występującego u pacjenta zakażenia lub od tego, jak długo układ odpornościowy pacjenta nie będzie działał prawidłowo, i może być indywidualnie dostosowany przez lekarza. Pacjent nie powinien zmieniać przyjmowanej dawki samodzielnie ani zmieniać schematu leczenia bez konsultacji z lekarzem. Pominięcie zastosowania leku Pozakonazol Altan Ponieważ lek ten będzie podawany pacjentowi pod ścisłym nadzorem lekarskim, jest mało prawdopodobne, aby mogło dojść do pominięcia dawki. Jeśli jednak pacjentowi będzie się wydawało, że mogło dojść do pominięcia dawki, powinien o tym powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie. Kiedy leczenie lekiem Pozakonazol Altan zostanie przerwane przez lekarza, pacjent nie powinien odczuwać żadnych skutków. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Ciężkie działania niepożądane Należy natychmiast poinformować lekarza, farmaceutę lub pielęgniarkę, jeśli wystąpi którekolwiek z wymienionych niżej ciężkich działań niepożądanych, ponieważ może być konieczna natychmiastowa pomoc medyczna: • nudności lub wymioty, biegunka; • objawy niewydolności wątroby tj. zażółcenie skóry lub twardówek (białkówek) oczu, nietypowo ciemna barwa moczu lub jasne zabarwienie stolca, nudności występujące bez przyczyny, dolegliwości żołądkowe, utrata apetytu, nietypowe zmęczenie lub osłabienie, wzrost aktywności enzymów wątrobowych wykazany w badaniach krwi; • reakcja alergiczna. Inne działania niepożądane Jeśli u pacjenta wystąpią działania niepożądane opisane poniżej, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Częste: mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób • zmiana stężenia soli (elektrolitów) we krwi wykazana w badaniach krwi w tym uczucie dezorientacji lub osłabienie; • nieprawidłowe czucie skórne, w tym uczucie drętwienia, mrowienia, świądu, gęsiej skórki, kłucia lub pieczenia; • obrzęk, zaczerwienienie i tkliwość wzdłuż żyły, do której podawany był lek Pozakonazol Altan; • ból głowy; • niskie stężenie potasu wykazane w badaniach krwi; • niskie stężenie magnezu wykazane w badaniach krwi; • wysokie ciśnienie tętnicze; • utrata apetytu, ból żołądka lub niestrawność, gazy, suchość w jamie ustnej, zaburzenia odczuwania smaku; • zgaga (uczucie pieczenia w klatce piersiowej aż do gardła); • wykazane w badaniach krwi zmniejszenie liczby „neutrofili”, czyli rodzaju białych krwinek (neutropenia), które może zwiększyć podatność na zakażenia; • gorączka; • uczucie osłabienia, zawroty głowy, zmęczenie lub senność; • wysypka; • świąd; • zaparcie; • dyskomfort w odbytnicy. Niezbyt częste: mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób • niedokrwistość – do jej objawów zalicza się bóle głowy, uczucie zmęczenia lub zawroty głowy, duszność lub zblednięcie skóry oraz niskie stężenie hemoglobiny wykazany w badaniach krwi; • wykazane w badaniach krwi zmniejszenie liczby płytek krwi (trombocytopenia), które może prowadzić do występowania krwawień; • wykazane w badaniach krwi zmniejszenie liczby „leukocytów”, czyli rodzaju białych krwinek(leukopenia), które może zwiększyć podatność na zakażenia; • zwiększenie liczby „granulocytów kwasochłonnych”, czyli rodzaju białych krwinek (eozynofilia), któremoże mieć związek ze stanem zapalnym; • zapalenie naczyń krwionośnych; • zaburzenia rytmu serca; • drgawki; • uszkodzenie nerwów (neuropatia); • nieprawidłowy rytm serca wykazany w zapisie EKG, kołatanie serca, spowolnione lub przyspieszone bicie serca, podwyższone lub obniżone ciśnienie krwi; • obniżone ciśnienie krwi; • zapalenie trzustki, które może powodować silny ból brzucha; • niedotlenienie śledziony (zawał śledziony) – może to powodować silny ból brzucha; • poważne zaburzenia czynności nerek – do ich objawów zalicza się zmniejszenie lub zwiększenie ilości moczu, albo zmianę barwy moczu; • wysokie stężenie kreatyniny w moczu wykazane w badaniach krwi; • kaszel, czkawka; • krwawienia z nosa; • silny i ostry ból w klatce piersiowej pojawiający się podczas wdechu (ból opłucnowy); • powiększenie węzłów chłonnych (limfadenopatia); • osłabienie czucia, zwłaszcza skórnego; • drżenie; • podwyższenie lub obniżenie stężenia cukru we krwi; • niewyraźne widzenie, nadwrażliwość na światło; • wypadanie włosów (łysienie); • owrzodzenie jamy ustnej; • dreszcze, ogólne złe samopoczucie; • dolegliwości bólowe, ból pleców lub szyi, ból ramion lub nóg; • zatrzymanie wody w organizmie (obrzęki); • zaburzenia miesiączkowania (nieprawidłowe krwawienia z pochwy); • trudność w zasypianiu (bezsenność); • utrata lub zaburzenia mowy; • obrzęk jamy ustnej; • dziwaczne sny lub problemy ze snem; • zaburzenia koordynacji lub równowagi; • zapalenie błon śluzowych; • zatkany nos; • trudności z oddychaniem; • dyskomfort w klatce piersiowej; • wzdęcia; • łagodne do nasilonych nudności, wymioty, skurcze brzucha i biegunka, zwykle spowodowane przez wirusa, ból brzucha; • odbijanie się; • uczucie roztrzęsienia; • zapalenie lub ból w miejscu wstrzyknięcia. Rzadkie: mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1000 osób • zapalenie płuc – do jego objawów można zaliczyć duszność i odpluwanie wydzieliny o zmienionej barwie; • wysokie ciśnienie krwi w naczyniach krwionośnych płuc (nadciśnienie płucne), które może prowadzić do ciężkiego uszkodzenia płuc i serca; • zaburzenia krwi, takie jak nietypowe krzepnięcie krwi lub wydłużenie czasu krwawienia; • ciężkie reakcje alergiczne, w tym rozległa wysypka pęcherzowa i złuszczanie się skóry; • zaburzenia psychiczne, takie jak słyszenie głosów i widzenie nieistniejących rzeczy; • omdlenia; • problemy z myśleniem lub mówieniem, gwałtowne, niekontrolowane ruchy kończyn, zwłaszcza rąk; • udar mózgu – do jego objawów można zaliczyć ból, osłabienie, drętwienie lub mrowienie kończyn; • pojawienie się ubytku lub mroczka (ciemnej plamy) w polu widzenia; • niewydolność serca lub zawał serca, który może prowadzić do zatrzymania akcji serca i śmierci, zaburzenia rytmu serca powodujące nagły zgon; • obecność skrzeplin krwi w naczyniach kończyn dolnych (zakrzepica żył głębokich) – do jej objawów można zaliczyć silny ból lub obrzęki nóg; • obecność skrzeplin krwi w naczyniach płuc (zatorowość płucna) – do jej objawów można zaliczyć duszność lub ból w czasie oddychania; • krwawienie z żołądka lub jelit – do jego objawów można zaliczyć krwawe wymioty lub obecność krwi w stolcu; • niedrożność jelit, a zwłaszcza „jelita krętego”. Niedrożność uniemożliwia przesuwanie się zawartości jelit do dolnego odcinka przewodu pokarmowego (jelita grubego). Do jej objawów można zaliczyć uczucie wzdęcia, wymioty, ciężkie zaparcie, utratę apetytu i skurcze jelit; • „zespół hemolityczno-mocznicowy”, w którym dochodzi do rozpadu czerwonych krwinek (hemolizy), może mu towarzyszyć niewydolność nerek; • „pancytopenia”, czyli zmniejszenie liczby wszystkich krwinek (krwinek białych, czerwonych i płytekkrwi) wykazane w badaniach krwi; • duże fioletowe wylewy pod skórą (zakrzepowa plamica małopłytkowa); • obrzęk twarzy lub języka; • depresja; • podwójne widzenie; • ból piersi; • zaburzenia czynności nadnerczy, które mogą powodować osłabienie, zmęczenie, utratę apetytu, zmiany zabarwienia skóry; • zaburzenia czynności przysadki, które mogą powodować obniżenie stężenia niektórych hormonów we krwi wpływających na czynność męskich lub żeńskich narządów płciowych; • problemy ze słuchem; • pseudoaldosteronizm, który powoduje wysokie ciśnienie krwi przy niskim poziomie potasu (widocznym w badaniu krwi). Częstość nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych • niektórzy pacjenci zgłaszali również uczucie dezorientacji po przyjęciu leku Pozakonazol Altan • zaczerwienienie skóry. Należy powiedzieć lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce, jeśli u pacjenta wystąpią działania niepożądane wymienione powyżej. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181 C 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301 Faks: +48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać lek Pozakonazol Altan? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na etykiecie. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku. Produkt powinien zostać zużyty natychmiast po przygotowaniu. Jeśli roztwór nie zostanie natychmiast zużyty, można go przechowywać maksymalnie przez 24 godziny, w temperaturze wynoszącej od 2°C do 8°C, chyba że roztwór został przygotowany w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Ten produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku, a wszelkie pozostałości roztworu należy usunąć. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Pozakonazol Altan Substancją czynną jest pozakonazol. Jedna fiolka zawiera 300 mg pozakonazolu. Pozostałe składniki to: sulfobutylobetadeks sodowy, disodu edetynian, kwas solny (1 mol/L), sodu wodorotlenek, woda do wstrzykiwań. Jak wygląda lek Pozakonazol Altan i co zawiera opakowanie Lek Pozakonazol Altan to koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, który ma postać przezroczystej cieczy, bezbarwnej do jasnożółtej. Zmiany kolorystyczne w tym zakresie nie wpływają na jakość produktu. Lek Pozakonazol Altan jest dostępny w fiolce ze szkła oranżowego typu I o pojemności 20 mL, z korkiem z gumy bromobutylowej i aluminiowym uszczelnieniem, zawierającej 16,7 mL roztworu. Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Podmiot odpowiedzialny: Altan Pharmaceuticals, S.A. C/ Cólquide Nº 6, Portal 2, 1ª Planta, Oficina F. Edificio Prisma Las Rozas, 28230 Madryt Hiszpania Wytwórca: Altan Pharmaceuticals S.A. Polígono Industrial de Bernedo, s/n 01118 Bernedo, Álava Hiszpania Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego i w Zjednoczonym Królestwie (Irlandii Północnej) pod następującymi nazwami: Austria: Posaconazol Altan 300 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Hiszpania: Posaconazol Altan 300 mg concentrado para solución para perfusión EFG Francja: Posaconazole Altan 300 mg solution à diluer pour perfusion Włochy: Posaconazolo Altan Niemcy: Posaconazol Altan 300 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Polska: Pozakonazol Altan Zjednoczone Królestwo (Irlandia Północna): Posaconazole 300 mg concentrate for solution for infusion Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego Instrukcja podawania leku Pozakonazol Altan 300 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji • W zależności od końcowego stężenia, które ma być uzyskane (nie mniejsze niż 1 mg/mL i nie większe niż 2 mg/mL), zachowując zasady aseptyki przenieść 16,7 mL pozakonazolu do worka infuzyjnego (lub butelki infuzyjnej) zawierającego zgodny rozcieńczalnik (wykaz rozcieńczalników znajduje się poniżej) w objętości od 150 mL do 283 mL. • Podawać z centralnego dostępu dożylnego przez centralny cewnik dożylny lub cewnik centralny założony obwodowo (PICC) w powolnej infuzji dożylnej przez około 90 minut. Leku Pozakonazol Altan koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji nie należy podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). • Jeśli centralny cewnik dożylny jest niedostępny, wówczas pojedynczą infuzję o objętości pozwalającejna uzyskanie rozcieńczenia około 2 mg/mL można podać przez obwodowy cewnik dożylny. W przypadku podawania przez obwodowy cewnik dożylny, infuzja powinnna trwać około 30 minut. Uwaga: W badaniach klinicznych podawanie wielokrotnie infuzji obwodowo przez tę samą żyłę prowadziło do reakcji w miejscu podania infuzji (patrz punkt 4.8). • Lek Pozakonazol Altan przeznaczony jest do jednorazowego podawania. Poniżej wymieniono produkty lecznicze, które mogą być podawane w infuzji w tym samym czasie przez tę samą liniędożylną (lub kaniulę) co lek Pozakonazol Altan koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji: Cyprofloksacyna Daptomycyna Siarczan gentamycyny Lewofloksacyna Siarczan morfiny Dwuwinian norepinefryny Chlorek potasu Wszelkie produkty niewymienione w powyższej tabeli nie powinny być podawane jednocześnie z lekiem Pozakonazol Altan przez tę samą linię dożylną (lub kaniulę). Lek Pozakonazol Altan koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji należy przed podaniem poddać kontroli wzrokowej, czy nie zwiera cząstek stałych. Roztwór leku Pozakonazol Altan może być bezbarwny lub mieć barwę bladożółtą. Zmienność zabarwienia roztworu w tym zakresie nie wpływa na jakość produktu. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Produktu Pozakonazol Altan nie wolno rozcieńczać w: Roztworze Ringera z dodatkiem mleczanu 5% roztworze glukozy z roztworem Ringera z dodatkiem mleczanu 4,2% roztworze wodorowęglanu sodu Nie wolno mieszać tego leku z innymi lekami, oprócz wymienionych poniżej: 5% roztwór glukozy w wodzie 0,9% roztworu chlorku sodu 0,45% roztwór chlorku sodu 5% roztwór glukozy i 0,45% roztwór chlorku sodu 5% roztwór glukozy i 0,9% roztwór chlorku sodu 5% roztwór glukozy i 20 mEq KCl ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pozakonazol Altan, 300 mg, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka zawiera 300 mg pozakonazolu. Jeden mL zawiera 18 mg pozakonazolu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Jedna fiolka zawiera 477 mg (20,75 mmol) sodu. Jedna fiolka zawiera 6680 mg cyklodekstryny (jako sulfobutylobetadeksu sodowego). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Klarowny, bezbarwny do jasnożółtego płyn. pH: 2,2 - 3,0 Osmolalnośc: 2250-2750 mOsmol/kg ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Pozakonazol Altan koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji jest wskazany w leczeniu następujących zakażeń grzybiczych u dorosłych (patrz punkty 4.2 oraz 5.1): - inwazyjna aspergiloza Produkt leczniczy Pozakonazol Altan koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji jest wskazany do stosowania w leczeniu następujących zakażeń grzybiczych u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat (patrz punkty 4.2 oraz 5.1): - inwazyjna aspergiloza oporna na amfoterycynę B lub itrakonazol lub w przypadku nietolerancji tych produktów leczniczych przez pacjenta; - fuzarioza oporna na amfoterycynę B lub w przypadku nietolerancji amfoterycyny B przez pacjenta; - chromoblastomikoza i mycetoma oporne na itrakonazol lub w przypadku nietolerancji itrakonazolu przez pacjenta; - kokcydioidomikoza oporna na amfoterycynę B, itrakonazol lub flukonazol, lub w przypadku nietolerancji tych produktów leczniczych przez pacjenta. Oporność definiuje się jako progresję zakażenia lub brak poprawy po co najmniej 7 dniach stosowania dawek terapeutycznych, dotychczas skutecznych w leczeniu przeciwgrzybiczym. Produkt leczniczy Pozakonazol Altan koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji jest również wskazany profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u następujących pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat (patrz punkty 4.2 oraz 5.1): - Pacjentów otrzymujących chemioterapię w celu indukcji remisji, z powodu ostrej białaczki szpikowej (ang. AML, acute myelogenous leukemia) lub zespołów mielodysplastycznych (ang. MDS, myelodysplastic syndromes), którzy mogą w związku z tym mieć długotrwałą neutropenię oraz narażeni są na wysokie ryzyko rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych; - Pacjentów po przeszczepie macierzystych komórek krwiotwórczych (ang. HSCT, hematopoietic stem cell transplant), którzy otrzymują wysokie dawki leków immunosupresyjnych z powodu choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. GVHD, graft versus host disease) i którzy narażeni są na wysokie ryzyko rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej do stosowania w kandydozie jamy ustnej i gardła. #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu zakażeń grzybiczych lub w terapii podtrzymującej u pacjentów wysokiego ryzyka, u których pozakonazol wskazany jest do stosowania zapobiegawczo. Dawkowanie Pozakonazol jest również dostępny do podawania doustnego w postaci zawiesiny doustnej oraz tabletek dojelitowych. Zaleca się przejście na podawanie doustne, gdy tylko pozwala na to stan pacjenta (patrz punkt 4.4). Zalecaną dawkę przedstawiono w Tabeli 1. 1. Tabela 1. Zalecane dawkowanie w zależności od wskazania Wskazanie Dawka i czas trwania leczenia (Patrz punkt 5.2) Leczenie inwazyjnej aspergilozy (tylko dla dorosłych) Dawka nasycająca wynosząca 300 mg produktu leczniczego Pozakonazol Altan (koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 300 mg lub trzy tabletki po 100 mg) dwa razy na dobę w pierwszym dniu, a następnie 300 mg (koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 300 mg lub trzy tabletki po 100 mg) raz na dobę. Każdą dawkę w tabletkach można przyjmować niezależnie od posiłków. Zalecany całkowity czas trwania leczenia to 6-12 tygodni. Zmiana podania dożylnego na doustne i odwrotnie jest możliwa, jeżeli występują wskazania kliniczne. Oporne inwazyjne zakażenia grzybicze (IZG) i (lub) pacjenci z IZG i z nietolerancją na leczenie pierwszego rzutu Dorośli: Dawka nasycająca produktu Pozakonazol Altan wynosząca 300 mg dwa razy na dobę w pierwszej dobie, a następnie 300 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia należy dostosować do stopnia nasilenia choroby podstawowej, szybkości ustępowania immunosupresji i odpowiedzi klinicznej. Dzieci i młodzież w wieku od 2 lat do poniżej 18 lat: Dawka nasycająca wynosząca 6 mg/kg mc. (do maksymalnie 300 mg) dwa razy na dobę w pierwszym dniu, a następnie 6 mg/kg mc. (do maksymalnie 300 mg) raz na dobę. Czas trwania leczenia należy dostosować do stopnia nasilenia choroby podstawowej, szybkości ustępowania immunosupresji i odpowiedzi klinicznej. Zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym Dorośli: Dawka nasycająca produktu Pozakonazol Altan wynosząca 300 mg dwa razy na dobę w pierwszej dobie, a następnie 300 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia należy dostosować do ustępowania neutropenii lub immunosupresji. U pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML) lub zespołem mielodysplastycznym (MDS) profilaktyczne podawanie produktu Pozakonazol Altan należy rozpocząć na kilka dni przed przewidywanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni od momentu, gdy liczba neutrofili przekroczy 500 komórek na mm3. Dzieci i młodzież w wieku od 2 lat do poniżej 18 lat: Dawka nasycająca wynosząca 6 mg/kg mc. (do maksymalnie 300 mg) dwa razy na dobę w pierwszym dniu, a następnie 6 mg/kg mc. (do maksymalnie 300 mg) raz na dobę. Czas trwania leczenia zależy od ustępowania neutropenii lub immunosupresji. U pacjentów z ostrą białaczką szpikową lub zespołem mielodysplastycznym profilaktyczne podawanie produktu leczniczego Pozakonazol Altan należy rozpocząć na kilka dni przed przewidywanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni od momentu, gdy liczba neutrofili przekroczy 500 komórek na mm3. Produkt leczniczy Pozakonazol Altan należy podawać z centralnego dostępu dożylnego w tym przez centralny cewnik dożylny lub cewnik centralny założony obwodowo (ang. PICC, peripherally inserted central catheter) w powolnym wlewie dożylnym przez około 90 minut. Produkt leczniczy Pozakonazol Altan w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji nie należy podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). Jeśli centralny cewnik dożylny nie jest dostępny, wówczas można podać pojedynczy wlew przez obwodowy cewnik dożylny. W przypadku podawania przez obwodowy cewnik dożylny wlew powinien trwać około 30 minut (patrz punkty 4.8 i 6.6). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <50 mL/min) należy spodziewać się kumulacji substancji pomocniczej, jaką jest eter sulfobutylobetadeksu sodowego (SBECD). U tych pacjentów należy stosować pozakonazol w postaci przeznaczonej do podawania doustnego, chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia zastosowanie produktu Pozakonazol Altan w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. U tych pacjentów należy ściśle monitorować stężenie kreatyniny w surowicy (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Ograniczone dane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (w tym z grupy C wg klasyfikacji Child-Pugh przewlekłych chorób wątroby), dotyczące farmakokinetyki pozakonazolu, wskazują na zwiększenie stężenia leku w osoczu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, ale nie świadczą o konieczności dostosowania dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Należy zachować ostrożność z powodu możliwości zwiększenia stężenia pozakonazolu w osoczu. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Pozakonazol Altan w postaci koncentratu dosporządzania roztworu do infuzji u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 2 lat. Dane kliniczne nie są dostępne. Koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji Pozakonazol Altan nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 2 lat, ze względu na brak potwierdzenia bezpieczeństwa stosowania w badaniach nieklinicznych (patrz punkt 5.3). Sposób podawania Produkt leczniczy Pozakonazol Altan w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji wymaga rozcieńczenia (patrz punkt 6.6) przed podaniem. Produktu Pozakonazol Altan należy podawać z centralnego dostępu dożylnego przez centralny cewnik dożylny lub cewnik centralny założony obwodowo (PICC) w powolnym wlewie dożylnym (iv.) przez około 90 minut (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8). Produkt leczniczy Pozakonazol Altan w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji nie należy podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). Jeśli centralny cewnik dożylny nie jest dostępny, wówczas pojedynczy wlew może być podany przez obwodowy cewnik dożylny. W przypadku podawania przez obwodowy cewnik dożylny wlew powinien trwać około 30 minut, aby zmniejszyć prawdopodobieństwo wystąpienia reakcji w miejscu podania wlewu (patrz punkt 4.8). #### 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie alkaloidów sporyszu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie leków metabolizowanych przez CYP3A4 – terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, pimozydu, halofantryny lub chinidyny – może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu, prowadząc do wydłużenia odstępu QTc i rzadko przypadków częstoskurczu komorowego typu torsade des pointes (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jednoczesne podawanie leków z grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA – symwastatyny, lowastatyny i atorwastatyny (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie podczas fazy rozpoczęcia leczenia i dostosowywania dawki wenetoklaksu u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową (ang. CLL, chronic lymphocytic leukaemia) (patrz punkty 4.4 i 4.5). #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Brak informacji na temat nadwrażliwości krzyżowej między pozakonazolem i innymi związkami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli. Należy zachować ostrożność przepisując produkt Pozakonazol Altan pacjentom znadwrażliwością na inne związki z grupy azoli. Toksyczność dla wątroby W czasie stosowania pozakonazolu zgłaszano reakcje ze strony wątroby (np. zwiększenie aktywności AlAT, AspAT, fosfatazy zasadowej, stężenia bilirubiny całkowitej, i (lub) kliniczne zapalenie wątroby). Podwyższone wyniki prób wątrobowych były na ogół odwracalne po zaprzestaniu leczenia, a w niektórych przypadkach dochodziło do ich normalizacji bez przerywania terapii. Rzadko zgłaszano cięższe reakcje ze strony wątroby, w tym przypadki zgonów. Pozakonazol należy ostrożnie stosować u pacjentów z niewydolnością wątroby ze względu ograniczone doświadczenie kliniczne oraz możliwość występowania wyższych stężeń pozakonazolu w osoczu u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). Monitorowanie pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek Ze względu na dużą zmienność ekspozycji pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek powinni być ściśle monitorowani w celu wykrycia przełomowych zakażeń grzybiczych (patrz punkty 4.2 i 5.2). Monitorowanie czynności wątroby Badania czynności wątroby należy wykonać na początku leczenia i powtarzać w trakcie leczenia pozakonazolem. Pacjenci, u których podczas leczenia produktem Pozakonazol Altan stwierdzono odbiegające odnormy wartości prób wątrobowych, muszą być rutynowo badani, czy nie wystąpiło u nich ciężkie uszkodzenie wątroby. Postępowanie powinno obejmować laboratoryjne oznaczania parametrów czynności wątroby (zwłaszcza prób wątrobowych i stężenia bilirubiny). Należy rozważyć zaprzestanie leczenia pozakonazolem w przypadku, gdy kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazują na rozwój choroby wątroby. Wydłużenie odstępu QTc Stosowanie niektórych związków z grupy azoli jest związane z wydłużeniem odstępu QTc. Produktu leczniczego Pozakonazol Altan nie wolno stosować z innymi lekami, będącymi substratami CYP3A4, i o których wiadomo, że mogą wydłużać odstęp QTc (patrz punkty 4.3 i 4.5). Produkt leczniczy Pozakonazol Altan należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynnikami sprzyjającymi występowaniu zaburzeń rytmu serca, do których należy: • wrodzony lub nabyty zespół wydłużonego odstępu QTc; • kardiomiopatia, zwłaszcza przy współistniejącej niewydolności mięśnia sercowego; • bradykardia zatokowa; • współistniejące objawowe zaburzenia rytmu serca; • jednoczesne przyjmowanie leków, mogących wydłużać odstęp QTc (innych niż wymienione w punkcie 4.3). Przed rozpoczęciem stosowania pozakonazolu i w czasie leczenia należy monitorować zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza dotyczące stężeń potasu, magnezu lub wapnia, a w razie konieczności, należy je korygować. U pacjentów średnie maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) po podaniu pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji są 4-krotnie większe w porównaniu do stężeń uzyskiwanych po podaniu zawiesiny doustnej. Nie można, w związku z tym, wykluczyć zwiększonego wpływu na odstęp QTc. Zaleca się szczególną ostrożność w przypadku podawania pozakonazolu obwodowo, ponieważ zalecany czas podawania wlewu wynoszący 30 minut może dodatkowo przyczyniać się do zwiększenia Cmax. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Pozakonazol jest inhibitorem CYP3A4 i należy go stosować tylko w szczególnych przypadkach podczas leczenia innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Midazolam i inne benzodiazepiny Ze względu na ryzyko przedłużającej się sedacji i możliwej depresji oddechowej jednoczesne stosowanie pozakonazolu z którymikolwiek benzodiazepinami metabolizowanymi przez CYP3A4 (np. midazolamem, triazolamem, alprazolamem) powinno być rozważane tylko wówczas, gdy jest to bezwzględnie konieczne. Należy rozważyć dostosowanie dawki benzodiazepiny metabolizowanej przez CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Toksyczne oddziaływanie winkrystyny Jednoczesne podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu z winkrystyną wiązało się z działaniem neurotoksycznym i innymi ciężkimi działaniami niepożądanymi, w tym napadami drgawkowymi, neuropatią obwodową, zespołem nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego oraz z występowaniem niedrożności porażennej jelit. Podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu pacjentom otrzymującym alkaloidy barwinka, w tym winkrystynę, należy ograniczyć do tych pacjentów, dla których nie ma dostępnych alternatywnych możliwości leczenia przeciwgrzybiczego (patrz punkt 4.5). Toksyczne oddziaływanie wenetoklaksu Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A, w tym pozakonazolu z substratem CYP3A4 wenetoklaksem może zwiększać działanie toksyczne wenetoklaksu, w tym ryzyko wystąpienia zespołu rozpadu guza (ang. TLS, tumour lysis syndrome) i neutropenii (patrz punkty 4.3 i 4.5). Szczegółowe zalecenia podano w Charakterystyce Produktu Leczniczego (ChPL) wenetoklaksu. Antybiotyki z grupy pochodnych ryfamycyny (ryfampicyna, ryfabutyna), flukloksacylina, niektóre produkty lecznicze przeciwdrgawkowe (fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, prymidon) i efawirenz Stosowane jednocześnie z pozakonazolem, mogą znacznie zmniejszać jego stężenie, dlatego należy unikać jednoczesnego podawania, chyba że wynikające z tego potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5). Reakcja nadwrażliwości na światło Pozakonazol może powodować zwiększone ryzyko reakcji nadwrażliwości na światło. Należy zalecić pacjentom, aby unikali ekspozycji na słońce podczas leczenia bez odpowiedniej ochrony, takiej jak odzież ochronna i krem przeciwsłoneczny o wysokim współczynniku ochrony przeciwsłonecznej (ang. SPF, Sun Protection Factor). Ekspozycja na pozakonazol zawarty w osoczu Stężenia w osoczu po podaniu dożylnym pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworudo infuzji są zasadniczo wyższe niż po podaniu pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej. Stężenia pozakonazolu w osoczu po podaniu pozakonazolu mogą u niektórych pacjentów rosnąć w miarę upływu czasu (patrz punkt 5.2). Przypadki choroby zakrzepowo-zatorowej Przypadki choroby zakrzepowo-zatorowej zidentyfikowano jako potencjalne ryzyko w przypadku stosowania pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, ale nie zostały one zaobserwowane w badaniach klinicznych. W badaniach klinicznych zaobserwowano zakrzepowe zapalenie żył. Należy zachować ostrożność w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych zakrzepowego zapalenia żył (patrz punkty 4.8 i 5.3). Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera 477 mg sodu na dawkę, co odpowiada 23,8 % zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Lek Pozakonazol Altan to produkt leczniczy o dużej zawartości sodu. Należy to wziąć pod uwagę zwłaszcza u pacjentów na diecie niskosodowej. Uważa się, że produkt leczniczy Pozakonazol Altan reprezentuje wysoką zawartość sodu. Należy wziąć to pod uwagę szczególnie u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie. Zawartość cyklodekstryny Ten produkt leczniczy zawiera 6680 mg cyklodekstryny w każdej dawce, co odpowiada 6680 mg/16,7 mL. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Podane poniżej informacje uzyskano z danych dotyczących stosowania pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej lub wczesnego produktu w postaci tabletek. Wszystkie interakcje związane z produktem leczniczym zawierającym pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej z wyjątkiem tych, które mają wpływ na wchłanianie pozakonazolu (za pośrednictwem wpływu na pH i motorykę żołądka), odnoszą się także do pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Wpływ innych produktów leczniczych na pozakonazol Pozakonazol jest metabolizowany poprzez UDP glukuronizację (reakcja enzymatyczna II fazy) i jest substratem dla wypływu p-glikoproteiny (P-gp) in vitro. Z tego względu związki będące inhibitorami (np. werapamil, cyklosporyna, chinidyna, klarytromycyna, erytromycyna itp.) lub induktorami (np. ryfampicyna, ryfabutyna, niektóre leki przeciwdrgawkowe itp.) mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie pozakonazolu w osoczu. Ryfabutyna Po podaniu ryfabutyny (300 mg raz na dobę) Cmax (maksymalne stężenie w osoczu) i AUC (pole pod krzywą zmian stężenia leku w osoczu w czasie) pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio do 57% i 51%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i ryfabutyny oraz innych induktorów (np. ryfampicyny), chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. Patrz również poniżej odnośnie wpływu pozakonazolu na stężenie ryfabutyny w osoczu. Efawirenz Po podaniu efawirenzu (400 mg raz na dobę) Cmax i AUC pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio o 45% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i efawirenzu, chyba, że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. Fosamprenawir Stosowanie fosamprenawiru w skojarzeniu z pozakonazolem może prowadzić do zmniejszenia stężenia pozakonazolu w osoczu. Jeśli wymagane jest jednoczesne stosowanie obu leków, zaleca się ścisłą obserwację pacjenta w kierunku występowania przełomowych zakażeń grzybiczych. Podawanie wielokrotnej dawki fosamprenawiru (700 mg 2 razy na dobę przez 10 dni) powodowało zmniejszenie wartości Cmax i AUC pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg raz na dobę w 1. dobie, 200 mg dwa razy na dobę w 2. dobie, a następnie 400 mg dwa razy na dobę przez 8 dni) o odpowiednio 21% i 23%. Wpływ pozakonazolu na poziom fosamprenawiru, podczas stosowania fosamprenawiru z rytonawirem, jest nieznany. Fenytoina Po podaniu fenytoiny (200 mg raz na dobę) Cmax i AUC pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio o 41% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i fenytoiny oraz podobnych induktorów (np. karbamazepiny, fenobarbitalu, prymidonu), chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. Flukloksacylina Flukloksacylina (induktor CYP450) może zmniejszać stężenia pozakonazolu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i flukloksacyliny, chyba że korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.4). Wpływ pozakonazolu na inne produkty lecznicze Pozakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4. Jednoczesne stosowanie pozakonazolu z substratami CYP3A4 może znacznie zwiększać ekspozycję na substraty CYP3A4, czego przykładem może być działanie natakrolimus, syrolimus, atazanawir oraz midazolam, opisane poniżej. Zaleca się zachowanie ostrożności w czasie jednoczesnego stosowania pozakonazolu i substratów CYP3A4 podawanych dożylnie. Może być konieczne zmniejszenie dawki substratu CYP3A4. Jeśli pozakonazol podaje się jednocześnie z podawanymi doustnie substratami CYP3A4, których zwiększenie stężenia w osoczu może wiązać się z wystąpieniem nieakceptowalnych działań niepożądanych, należy dokładnie monitorować stężenie substratu CYP3A4 w osoczu i (lub) działania niepożądane i w razie konieczności należy dostosować dawkę. Terfenadyna, astemizol, cyzapryd, pimozyd, halofantryna i chinidyna (substraty CYP3A4) Jednoczesne podawanie pozakonazolu i terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, pimozydu, halofantryny oraz chinidyny jest przeciwwskazane. Równoczesne stosowanie może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu, prowadząc do wydłużenia odstępu QTc i rzadkich przypadków torsade des pointes (patrz punkt 4.3). Alkaloidy sporyszu Pozakonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszu w osoczu (ergotaminy i dihydroergotaminy),co może prowadzić do zatrucia. Jednoczesne podawanie pozakonazolu i alkaloidów sporyszu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Inhibitory reduktazy HMG-CoA, metabolizowane przez CYP3A4 (np. symwastatyna, lowastatyna i atorwastatyna) Pozakonazol może znacząco zwiększać stężenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu, metabolizowanych przez CYP3A4. Należy przerwać leczenie inhibitorami reduktazy HMG-CoA w czasie stosowania pozakonazolu, ponieważ zwiększone stężenia były związane z wystąpieniem rabdomiolizy (patrz punkt 4.3). Alkaloidy barwinka Alkaloidy barwinka (np. winkrystyna i winblastyna) są w większości substratami CYP3A4. Jednoczesne podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu z winkrystyną wiązało się z występowaniem ciężkich działań niepożądanych (patrz punkt 4.4). Pozakonazol może zwiększać stężenie alkaloidów barwinka w osoczu, co może powodować działanie neurotoksyczne i inne ciężkie działania niepożądane. Z tego względu podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, wtym pozakonazolu pacjentom otrzymującym alkaloidy barwinka, w tym winkrystynę, należy ograniczyć do tych pacjentów, dla których dla których nie ma dostępnych alternatywnych możliwości leczenia przeciwgrzybiczgo. Ryfabutyna Po podaniu doustnym pozakonazol zwiększał Cmax i AUC ryfabutyny odpowiednio o 31% i 72%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i ryfabutyny, chyba że wynikające z tego potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko (patrz również powyżej informacje odnośnie wpływu ryfabutyny na stężenie pozakonazolu w osoczu). W przypadku leczenia skojarzonego zaleca się ścisłe kontrolowanie morfologii krwi i działań niepożądanych związanych ze zwiększeniem stężenia ryfabutyny (np. zapalenia błony naczyniowej oka). Syrolimus U zdrowych osób wielokrotne podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razyna dobę przez 16 dni) zwiększało Cmax i AUC syrolimusu (pojedyncza dawka 2 mg) odpowiednio średnio 6,7- krotnie i 8,9-krotnie (zakres od 3,1 do 17,5- krotnie). Działanie pozakonazolu na syrolimus u pacjentów nie jest znane, jednakże oczekuje się, że będzie zmienne z uwagi na fakt zróżnicowanej ekspozycji pacjentów na działanie pozakonazolu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowanie pozakonazolu i syrolimusu i należy go unikać, jeśli tylko jest to możliwe. Jeśli jednoczesne stosowanie jest nieuniknione, zalecane jest, znaczne zmniejszenie dawki syrolimusu w momencie rozpoczynania terapii pozakonazolem oraz bardzo częste monitorowanie minimalnego stężenia syrolimusu w krwi pełnej. Stężenie syrolimusu należy oznaczać w momencie rozpoczęcia leczenia pozakonazolem, w czasie trwania leczenia oraz po jego zakończeniu, odpowiednio dostosowywując dawkę syrolimusu. Należy zaznaczyć, że podczas jednoczesnego stosowania pozakonazolu i syrolimusu, zależność między minimalnym stężeniem syrolimusu i AUC ulega zmianie. W rezultacie, minimalne stężenia syrolimusu, które mieszczą się w zwykłym zakresie terapeutycznym, mogą powodować stężenia subterapeutyczne. Dlatego należy starać się osiągać wyższe (w zakresie normy) stężenia leku oraz zwracać szczególną uwagę na objawy kliniczne, parametry laboratoryjne i biopsje tkankowe. Cyklosporyna W grupie pacjentów po przeszczepie serca, otrzymujących ustaloną dawkę cyklosporyny, podawanie 200 mg pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej raz na dobę zwiększało stężenia cyklosporyny, powodując konieczność zmniejszenia jej dawki. Istnieją doniesienia, pochodzące z badań klinicznych dotyczących skuteczności leku, o przypadkach ciężkich działań niepożądanych, związanych ze zwiększeniem stężenia cyklosporyny, w tym działania nefrotoksycznego i o jednym śmiertelnym przypadku leukoencefalopatii. Rozpoczynając leczenie pozakonazolem u pacjentów otrzymujących cyklosporynę, należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny (np. do około trzech czwartych stosowanej dawki). Następnie należy uważnie monitorować stężenie cyklosporyny we krwi, w czasie skojarzonego stosowania i po zakończeniu leczenia pozakonazolem, i jeśli jest to konieczne, należy dostosowywać dawkę cyklosporyny. Takrolimus Pozakonazol zwiększa Cmax i AUC takrolimusu (0,05 mg/kg mc. w dawce pojedynczej) odpowiednio o 121% i 358%. W badaniach klinicznych dotyczących skuteczności pozakonazolu stwierdzono występowanie istotnej klinicznie interakcji prowadzącej do hospitalizacji i (lub) przerwania leczenia pozakonazolem. W przypadku rozpoczęcia stosowania pozakonazolu u pacjentów leczonych takrolimusem, należy zmniejszyć dawkę takrolimusu (np. do około jednej trzeciej podawanej dawki). Następnie należy dokładnie monitorować stężenie takrolimusu we krwi w czasie leczenia pozakonazolem i po jego zakończeniu i jeśli jest to konieczne, należy odpowiednio dostosowywać dawkę takrolimusu. Inhibitory proteazy HIV Ponieważ inhibitory proteazy HIV są substratami dla CYP3A4, można się spodziewać, że pozakonazol będzie zwiększał stężenie tych leków antyretrowirusowych w osoczu. Jednoczesne podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem (300 mg jeden raz na dobę) przez 7 dni u zdrowych osobników zwiększało Cmax i AUC atazanawiru średnio odpowiednio 2,6- i AUC atazanawiru średnio odpowiednio 2,6-oraz 3,7-krotnie (w zakresie od 1,2 do 26-krotnie). Po jednoczesnym podawaniu pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem i rytonawirem (300/100 mg na dobę) przez 7 dni u zdrowych osobników Cmax i AUC atazanawiru zwiększało się odpowiednio średnio 1,5-krotnie i 2,5-krotnie (zakres od 0,9 do 4,1-krotnie). Włączeniu pozakonazolu do terapii atazanawirem lub atazanawirem i rytonawirem wiązało się ze zwiększeniem poziomów bilirubiny w osoczu. Przy jednoczesnym podawaniu z pozakonazolem zalecane jest częste monitorowanie działań niepożądanych oraz objawów toksycznych związanych z działaniem produktów leczniczych antyretrowirusowych będących substratami dla CYP3A4 Midazolam i inne benzodiazepiny metabolizowane przez CYP3A4 W badaniu na zdrowych ochotnikach, podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg jeden raz na dobę przez 10 dni) zwiększało AUC midazolamu podawanego dożylnie (0,05 mg/kg) o 83%.W innym badaniu na zdrowych ochotnikach, wielokrotne dawki pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg dwa razy na dobę przez 7 dni) zwiększały Cmax i AUC midazolamu podawanego dożylnie (pojedyncza dawka 0,4 mg) odpowiednio średnio 1,3-krotnie i 4,6-krotnie (zakres od 1,7 do 6,4-krotnie). Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej podawany w dawce 400 mg dwa razy na dobę przez 7 dni zwiększał Cmax i AUC midazolamu podawanego dożylnie odpowiednio 1,6-i 6,2-krotnie (zakres od 1,6 do 7,6-krotnie). Obie dawki pozakonazolu zwiększały Cmax i AUC midazolamu podawanego doustnie (pojedyncza dawka doustna 2 mg) odpowiednio 2,2- i 4,5-krotnie. Dodatkowo, jednocześnie podawany pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg lub 400 mg) wydłużał średni okres półtrwania midazolamu od około 3-4 godzin do 8-10 godzin. Należy rozważyć dostosowanie dawki z uwagi naryzyko wydłużonego działania sedacyjnego w przydapku kiedy pozakonazol jest stosowany jednocześnie z benzodiazepinami, które metabolizowane są przez CYP3A4 (np. midazolam, triazolam, alprazolam (patrz punkt 4.4). Blokery kanału wapniowego, metabolizowane przez CYP3A4 (np. diltiazem, werapamil, nifedypina, nizoldypina) Podczas jednoczesnego stosowania z pozakonazolem zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanych i toksyczności związanych blokerami kanału wapniowego. Może być konieczne dostosowanie dawki leku z grupy blokerów kanałów wapniowych. Digoksyna Stosowanie innych związków z grupy azoli wiąże się ze zwiększeniem stężenia digoksyny. Stąd też pozakonazol może zwiększać stężenie digoksyny w osoczu i należy kontrolować stężenie digoksyny rozpoczynając lub kończąc leczenie pozakonazolem. Pochodne sulfonylomocznika U zdrowych ochotników, otrzymujących jednocześnie pozakonazol i glipizyd, obserwowano zmniejszenie glikemii. U pacjentów z cukrzycą zaleca się monitorowanie stężenia glukozy. Tretynoina (kwas all-trans retinowy (ATRA)) Ponieważ tretynoina jest metabolizowana przez enzymy wątrobowe CYP450, w szczególności CYP3A4, jednoczesne podawanie z pozakonazolem, który jest silnym inhibitorem CYP3A4, może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na tretinoinę, co skutkuje zwiększoną toksycznością (zwłaszcza hiperkalcemią). Należy monitorować stężenie wapnia w surowicy i w razie konieczniości, należy rozważyć odpowiednie dostosowanie dawki tretynoiny podczas leczenia pozakonazolem oraz w kolejnych dniach po zakończeniu leczenia. Wenetoklaks W porównaniu z wenetoklaksem w dawce 400 mg podawanym w monoterapii, jednoczesne podawanie 300 mg pozakonazolu, silnego inhibitora CYP3A, z wenetoklaksem w dawce 50 mg i 100 mg przez 7 dni u 12 pacjentów, powodowało zwiększenie stężenia Cmax wenetoklaksu odpowiednio 1,6-krotnie i 1,9-krotnie, a AUC 1,9-krotnie i 2,4-krotnie (patrz punkty 4.3 i 4.4). Patrz ChPL wenetoklaksu. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania pozakonazolu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia. Pozakonazolu nie wolno podawać kobietom w okresie ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki zdecydowanie przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Pozakonazol przenika do mleka samic szczurów w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Nie badano przenikania pozakonazolu do mleka ludzkiego. Podczas leczenia pozakonazolem należy przerwać karmienie piersią. Płodność Pozakonazol nie wpływał na płodność samców szczurów w dawce do 180 mg/kg (2,8-krotność ekspozycji uzyskanej w wyniku podania dawki 300 mg dożylnie u ludzi) ani samic szczurów w dawce do 45 mg/kg (3,4-krotność ekspozycji uzyskanej w wyniku podania dawki 300 mg dożylnie u pacjentów). Brak danych klinicznych oceniających wpływ pozakonazolu na płodność u ludzi. #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Należy zachować ostrożność, ponieważ niektóre działania niepożądane (np. zawroty głowy, senność, itp.), zgłoszone podczas stosowania pozakonazolu, mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. #### 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzą z badań, w których oceniano zawiesinę doustną. Bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej oceniano u > 2400 pacjentów i zdrowych ochotników włączonych do badań klinicznych oraz na podstawie obserwacji po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Do najczęściej zgłaszanych ciężkich działań niepożądanych związanych z leczeniem należały nudności, wymioty, biegunka, gorączka i zwiększone stężenie bilirubiny. Pozakonazol w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji Bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji oceniono u 72 zdrowych ochotników i 268 pacjentów włączonych do badania klinicznego dotyczącego profilaktyki przeciwgrzybiczej. Bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji i pozakonazolu w postaci tabletek oceniono u 288 pacjentów włączonych do badania klinicznego dotyczącego leczenia inwazyjnej aspergilozy, z których 161 pacjentów otrzymywało koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, a 127 pacjentów otrzymywało produkt leczniczy w postaci tabletek. Pozakonazol koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji oceniano wyłącznie u pacjentów z AML i MDS oraz u pacjentów po HSCT z GVHD lub narażonych na ryzyko GVHD. Maksymalny czas ekspozycji na koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji był krótszy niż w przypadku zawiesiny doustnej. Ekspozycja na pozakonazol w osoczu wynikająca ze stosowania roztworu do infuzji była większa niż wynikająca ze stosowania zawiesiny doustnej. Nie można zatem wykluczyć większej częstości występowania działań niepożądanych. We wstępnych badaniach z udziałem zdrowych ochotników podanie pojedynczej dawki pozakonazolu we wlewie trwającym 30 minut przez obwodowy cewnik dożylny było związane z występowaniem reakcji w miejscu podania wlewu u 12% badanych (zakrzepowe zapalenie żył u 4% badanych). Stosowanie dawek wielokrotnych pozakonazolu podawanych przez obwodowy cewnik dożylny było związane z występowaniem zakrzepowego zapalenia żył (częstość występowania 60%). W związku z tym, w późniejszych badaniach pozakonazol podawano przez centralny cewnik dożylny. Jeśli centralny cewnik dożylny nie był od razu dostępny, pacjenci mogli otrzymywać pojedynczy wlew trwający 30 minut przez obwodowy cewnik dożylny. Podawanie wlewu dłużej niż przez 30 minut do żyły obwodowejprowadzi do częstszego występowania reakcji w miejscu podania wlewu i zakrzepowego zapalenia żył. Bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji oceniono u 268 pacjentów w badaniach klinicznych. Pacjentów włączono do nieporównawczego badania farmakokinetyki i bezpieczeństwa pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji podawaego w profilaktyce zakażeń grzybiczych (badanie 5520). Jedenastu pacjentów otrzymało dawkę pojedynczą 200 mg pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 21 pacjentów otrzymywało dawkę dobową 200 mg przez okres o medianie 14 dni, a 237 pacjentów otrzymywało dawkę dobową 300 mg przez okres o medianie 9 dni. Brak jest danych dotyczących bezpieczeństwa dla okresu stosowania powyżej 28 dni. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u osób w podeszłym wieku są ograniczone. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym (>25%) pojawiającym się w trakcie fazy dożylnego podawania pozakonazolu w dawce 300 mg raz na dobę była biegunka (32%). Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym (>1%) prowadzącym do przerwania podawania pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji w dawce 300 mg raz na dobę była AML (1%). Bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w postaci tabletek i koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji oceniono również w kontrolowanym badaniu dotyczącym leczenia inwazyjnej aspergilozy. Maksymalny czas trwania leczenia inwazyjnej aspergilozy był podobny do badanego w przypadku stosowania zawiesiny doustnej w leczeniu ratunkowym i był dłuższy niż w przypadku profilaktycznego stosowania tabletek lub koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w postaci dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej oraz koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji Bezpieczeństwo stosowania profilaktycznego pozakonazolu w postaci dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej oraz koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji oceniono u 115 dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat do poniżej 18 lat. Dzieciom i młodzieży z osłabioną odpornością i potwierdzoną lub podejrzewaną neutropenią podawano pozakonazol w dawce 3,5 mg/kg mc., 4,5 mg/kg mc lub 6 mg/kg mc. Zgłaszane działania niepożądane były zasadniczo zgodne z przewidywanymi u dzieci i młodzieży z chorobami nowotworowymi leczonych z powodu nowotworów złośliwych lub z profilem bezpieczeństwa stosowania pozakonazolu u dorosłych. Działaniami niepożądanymi zgłaszanymi najczęściej (> 2%) podczas leczenia były: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (2,6%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (3,5%) oraz wysypka (2,6%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W klasyfikacji układów i narządów działania niepożądane są wymienione w grupach o określonej częstości występowania według następujących kategorii: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2. Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu przedstawiono według klasyfikacji układów oraz częstości występowania* Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Niezbyt często: Rzadko: neutropenia trombocytopenia, leukopenia, niedokrwistość, eozynofilia, limfadenopatia, zawał śledziony zespół hemolityczno-mocznicowy, zakrzepowa plamica małopłytkowa, pancytopenia, koagulopatia, krwotok Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: Rzadko: reakcje alergiczne reakcje nadwrażliwości Zaburzenia endokrynologiczne Rzadko: niedoczynność nadnerczy, zmniejszenie stężenia gonadotropinwe krwi, pseudoaldosteronizm Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Niezbyt często: zaburzenia elektrolitowe, jadłowstręt, zmniejszenie łaknienia, hipokaliemia, hipomagnezemia hiperglikemia, hipoglikemia Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: Rzadko: nieprawidłowe sny, stan splątania, zaburzenia snu zaburzenia psychotyczne, depresja Zaburzenia układu nerwowego Często: Niezbyt często: Rzadko: parestezje, zawroty głowy, senność, ból głowy, zaburzenia odczuwania smaku drgawki, neuropatia, niedoczulica, drżenia, afazja, bezsenność udar naczyniowy mózgu, encefalopatia, neuropatia obwodowa, omdlenie Zaburzenia oka Niezbyt często: Rzadko: nieostre widzenie, światłowstręt, zmniejszenie ostrości wzroku podwójne widzenie, mroczki Zaburzenia ucha i błędnika Rzadko: uszkodzenie słuchu Zaburzenia serca Niezbyt często: Rzadko: zespół wydłużonego QT§, nieprawidłowości w badaniu elektrokardiograficznym§, kołatanie serca, bradykardia, dodatkowe skurcze nadkomorowe, tachykardia torsade de pointes, nagły zgon, częstoskurcz komorowy, zatrzymanie krążenia i oddechu, niewydolność serca, zawał mięśnia serowego Zaburzenia naczyniowe Często: Niezbyt często: Rzadko: nadciśnienie tętnicze niedociśnienie tętnicze, zapalenie naczyń krwionośnych zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: Rzadko: kaszel, krwotok z nosa, czkawka, niedrożność nosa, ból opłucnowy, przyspieszenie i spłycenie oddechu nadciśnienie płucne, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie płuc Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Często: Niezbyt często: Rzadko: nudności wymioty, ból brzucha, biegunka, niestrawność, suchość wjamie ustnej, oddawanie gazów, zaparcie, dyskomfort w okolicy odbytu i w odbytnicy zapalenie trzustki, rozdęcie brzucha, zapalenie jelit, dyskomfort w nadbrzuszu, odbijanie, choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa, obrzęk jamy ustnej krwotok z przewodu pokarmowego, niedrożność jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: Niezbyt często: Rzadko: wzrost wartości laboratoryjnych parametrów czynnościowych wątroby (zwiększona aktywność AlAT, zwiększona aktywność AspAT, zwiększone stężenie bilirubiny, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej, zwiększona aktywność GGTP) uszkodzenie hepatocytów, zapalenie wątroby, żółtaczka, powiększenie wątroby, cholestaza, objawy hepatotoksyczności, zaburzenie czynności wątroby niewydolność wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby, powiększenie wątroby i śledziony, tkliwość okolicy wątroby, grubofaliste trzepoczące drżenie rąk Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Niezbyt często: Rzadko: Częstość nieznana: wysypka, świąd owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, łysienie, zapalenie skóry, rumień, wybroczyny zespół Stevensa-Johnsona, wysypka pęcherzykowa reakcja nadwrażliwości na światło§ Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: ból pleców, ból szyi, bóle mięśniowo-kostne, ból kończyn Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: Rzadko: ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi nerkowa kwasica cewkowa, śródmiąższowe zapalenie nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: Rzadko: zaburzenia miesiączkowania ból piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Niezbyt często: Rzadko: podwyższona temperatura ciała (gorączka), astenia, uczucie zmęczenia obrzęk, ból, dreszcze, złe samopoczucie, dyskomfort w klatce piersiowej, nietolerancja na lek, uczucie roztrzęsienia, ból w miejscu podania wlewu, zakrzepowe zapalenie żył w miejscu podania wlewu, zakrzepica w miejscu podania wlewu, zapalenie błon śluzowych obrzęk języka, obrzęk twarzy Badania diagnostyczne Niezbyt często: zmiany stężeń innych leków, zmniejszenie stężenia fosforanówwe krwi, nieprawidłowości w RTG klatki piersiowej * W oparciu o działania niepożądane stwierdzane po stosowaniu zawiesiny doustnej, tabletek dojelitowych i koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji §Patrz punkt 4.4. Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Po wprowadzeniu do obrotu pozakonazolu zgłoszono przypadek ciężkiego uszkodzenia wątroby zakończonego zgonem (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02 222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie Brak doświadczeń dotyczących przedawkowania pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Podczas badań klinicznych u pacjentów, stosujących pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej w dawce do 1600 mg/dobę, nie zaobserwowano innych działań niepożądanych niż te, które stwierdzono u pacjentów leczonych mniejszymi dawkami. Przypadkowe przedawkowanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej dotyczyło jednego pacjenta, który przyjmował 1200 mg leku dwa razy na dobę przez 3 dni. Nie odnotowano żadnych działań niepożądanych. Pozakonazol nie jest usuwany w czasie hemodializy. Nie ma specjalnego leczenia w przypadku przedawkowania pozakonazolu. Lekarz powinien rozważyć leczenie wspomagające. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolowe. Kod ATC: J02A C04. Mechanizm działania Pozakonazol jest inhibitorem 14α-demetylazy lanosterolu (CYP51), enzymu katalizującego kluczowy etap biosyntezy ergosterolu. Mikrobiologia W warunkach in vitro wykazano, że pozakonazol działa na następujące drobnoustroje: gatunki z rodzaju Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), rodzaju Candida (C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. Dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi i gatunki z rodzaju Fusarium, Rhizomucor, Mucor i Rhizopus. Dane mikrobiologiczne sugerują, że pozakonazol jest aktywny wobec Rhizomucor, Mucor i Rhizopus; jednakże dane kliniczne są obecnie zbyt ograniczone, aby ocenić skuteczność pozakonazolu przeciwko tym drobnoustrojom. Dostępne są następujące dane in vitro, ale ich znaczenie kliniczne nie jest znane. W badaniu obserwacyjnym > 3000 klinicznych izolatów grzybów pleśniowych z lat 2010-2018, 90% grzybów innych niż Aspergillus wykazywało następujące minimalne stężenie hamujące (ang. MIC, minimum inhibitory concentration) in vitro: Mucorales spp. (n=81) – 2 mg/l; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) – 2 mg/l; Exophiala dermatiditis (n=15) – 0,5 mg/l oraz Purpureocillium lilacinum (n=21) – 1 mg/l. Oporność W warunkach klinicznych izolowano szczepy o zmniejszonej wrażliwości na pozakonazol. Głównym mechanizmem oporności jest zmiana podstawników w cząsteczce białka docelowego – CYP51. Epidemiologiczne wartości graniczne (ang. ECOFF, epidemiological cut-off) dla szczepów Aspergillus spp. Wartości ECOFF dla pozakonazolu, które pozwalają odróżnić populacje dzikie od izolatów z nabytą opornością, określono za pomocą metod Europejskiego Komitetu ds. Oznaczania Lekowrażliwości (ang. EUCAST). Wartości ECOFF wg EUCAST: • Aspergillus flavus: 0,5 mg/L • Aspergillus fumigatus: S ≤0,125 mg/L, R >0,25 mg/L, ATU=0,25 mg/L • Aspergillus nidulans: 0,5 mg/L • Aspergillus niger: 0,5 mg/L • Aspergillus terreus: S ≤0,125 mg/L, R >0,25 mg/L, ATU=0,25 mg/L Obecnie brak wystarczających danych, aby określić kliniczne wartości graniczne do oznaczania lekowrażliwości (ang. CBP, clinical breakpoints) dla Aspergillus spp. Wartości ECOFF nie są tożsame z wartościami klinicznych stężeń granicznych. Wartości graniczne badania wrażliwości Kryteria interpretacyjne MIC (minimalnego stężenia hamującego) dla badania wrażliwości zostały ustanowione przez Europejski Komitet ds. Oceny Wrażliwości na środki przeciwdrobnoustrojowe (EUCAST) dla pozakonazol. Są one wymienione tutaj: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx. Leczenie skojarzone z innymi lekami przeciwgrzybiczymi Stosowanie skojarzonego leczenia przeciwgrzybiczego nie powinno zmniejszać ani skuteczności pozakonazolu, ani innych leków. Jednakże brak obecnie dowodów klinicznych, że leczenie skojarzone zwiększa skuteczność. Doświadczenie kliniczne Podsumowanie badania pomostowego dla pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji Badanie 5520 było nieporównawczym badaniem wieloośrodkowym mającym na celu ocenę właściwości farmakokinetycznych, bezpieczeństwa i tolerancji pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Do badania 5520 włączono łącznie 279 osób, z czego 268 otrzymało przynajmniej jedną dawkę pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. W kohorcie 0 celem badania była ocena tolerancji pojedynczej dawki pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji podanego przez centralny dostęp naczyniowy. Kohorty 1 i 2 obejmowały pacjentów z AML lub MDS, którzy niedawno poddawani byli chemioterapii i u których doszło do rozwoju istotnej neutropenii lub u których spodziewano się wystąpienia istotnej neutropenii. W kohortach 1 i 2 oceniano dwie różne grupy różniące się dawkowaniem: 200 mg dwa razy na dobę w pierwszej dobie, a następnie 200 mg raz na dobę (kohorta 1) oraz 300 mg dwa razy na dobę w pierwszej dobie, a następnie 300 mg raz na dobę (kohorta 2). Kohorta 3 obejmowała: 1) pacjentów z AML lub MDS, którzy niedawno poddawani byli chemioterapii i u których doszło do rozwoju istotnej neutropenii lub u których spodziewano się wystąpienia istotnej neutropenii lub 2) pacjentów po HSCT poddawanych leczeniu immunosupresyjnemu w ramach profilaktyki lub leczenia GVHD. Te podgrupy pacjentów poddawano uprzednio ocenie w ramach głównego badania kontrolowanego dotyczącego pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej. W oparciu owyniki oceny farmakokinetyki i bezpieczeństwa w kohortach 1 i 2 wszyscy pacjenci w kohorcie 3 otrzymywali pozakonazol w dawce 300 mg dwa razy na dobę w pierwszej dobie, a następnie 300 mg raz na dobę. W całej populacji uczestników badania średnia wieku wynosiła 51 lat (zakres: 18–82 lat), 95% uczestników było rasy białej, a większość uczestników pod względem pochodzenia etnicznego stanowiły osoby niebędące Latynoamerykanami ani Latynosami (92%) oraz 55% uczestników badania stanowili mężczyźni. W badaniu wzięło udział 155 (65%) pacjentów z AML lub MDS oraz 82 (35%) pacjentów po HSCT jako zasadnicze rozpoznanie w momencie włączania do badania. Próbki do seryjnych oznaczeń farmakokinetycznych pobierano w 1. dniu badania, a następnie w stanie stacjonarnym w 14. dniu badania u wszystkich pacjentów w kohortach 1 i 2 oraz w 10. dniu badania w podgrupie pacjentów z kohorty 3. Seryjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że 94% pacjentów otrzymujących dawkę 300 mg raz na dobę uzyskiwała Cav w stanie stacjonarnym wynoszące 500-2500 ng/mL [Cav było średnim stężeniem pozakonazolu w stanie stacjonarnym wyliczonym, jako iloraz wartości AUC i odstępu między kolejnymi dawkami (który wynosił 24 godziny)]. Ten poziom ekspozycji został obrany na podstawie analizy farmakokinetyczno-farmakodynamicznej przeprowadzonej dla zawiesiny doustnej. Pacjenci otrzymujący dawkę 300 mg raz na dobę uzyskiwali średnią wartość Cav w stanie stacjonarnym wynoszącą 1500 ng/mL. Podsumowanie badania pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji i tabletek w leczeniu inwazyjnej aspergilozy Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność pozakonazolu w leczeniu pacjentów z inwazyjną aspergilozą oceniono w kontrolowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą (badanie-69) z udziałem 575 pacjentów z potwierdzonymi, prawdopodobnymi lub możliwymi inwazyjnymi zakażeniami grzybiczymi według kryteriów EORTC/MSG. Pacjenci byli leczeni pozakonazolem (n=288) w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji lub tabletek w dawce 300 mg raz na dobę (dwa razy na dobę w dniu 1.). Pacjenci z grupy porównawczej byli leczeni worykonazolem (n=287) dożylnie w dawce 6 mg/kg mc. dwa razy na dobę w dniu 1., a następnie worykonazolem (dożylnie) w dawce 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę lub doustnie w dawce 300 mg dwa razy na dobę w dniu 1., a następnie w dawce 200 mg dwa razy na dobę. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 67 dni (pozakonazol) i 64 dni (worykonazol). W populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang. ITT, intent-to-treat) (złożonej ze wszystkich pacjentów, którzy otrzymywali co najmniej jedną dawkę badanego produktu leczniczego) 288 pacjentów otrzymywało pozakonazol, a 287 pacjentów otrzymywało worykonazol. Populacja wszystkich pacjentów ujętych w analizie statystycznej (ang. FAS, full analysis set population) jest podzbiorem wszystkich pacjentów w populacji ITT, którzy w drodze niezależnego orzekania zostali zaklasyfikowani jako pacjenci z potwierdzoną lub prawdopodobną inwazyjną aspergilozą: 163 pacjentów do grupy leczonej pozakonazolem i 171 pacjentów do grupy leczonej worykonazolem. Śm iertelność z dowolnej przyczyny oraz globalną odpowiedź kliniczną na leczenie w tych dwóch populacjach pacjentów przedstawiono odpowiednio w Tabelach 3 i 4. Tabela 3. Badanie 1 dotyczące stosowania pozakonazolu w leczeniu inwazyjnej aspergilozy: śmiertelność z dowolnej przyczyny w dniu 42. oraz w dniu 84. w populacji ITT oraz populacji FAS Pozakonazol Worykonazol Populacja N n (%) N n (%) Różnica* (95% CI) Śmiertelność w dniu 42. w populacji ITT 288 44 (15,3) 287 59 (20,6) -5,3 % (-11,6, 1,0) Śmiertelność w dniu 84. w populacji ITT 288 81 (28,1) 287 88 (30,7) -2,5 % (-9,9, 4,9) Śmiertelność w dniu 42. w populacji FAS 163 31 (19,0) 171 32 (18,7) 0,3% (-8,2, 8,8) Śmiertelność w dniu 84. w populacji FAS 163 56 (34,4) 171 53 (31,0) 3,1% (-6,9, 13,1) * Skorygowana różnica w leczeniu określona metodą Miettinena i Nurminena ze stratyfikacją według czynnika randomizacji (ryzyko zgonu/uzyskania gorszego wyniku leczenia), z użyciem metody ważenia Cochrana-Mantela-Haenszela. Tabela 4. Badanie 1 dotyczące stosowania pozakonazolu w leczeniu inwazyjnej aspergilozy: globalna odpowiedź kliniczna w tygodniu 6. oraz w tygodniu 12. w populacji FAS Poszakonazol Worykonazol Populacja N Powodzenie leczenia (%) N Powodzenie leczenia (%) Różnica* (95% CI) Globalna odpowiedź kliniczna w populacji FAS w tygodniu 6. 163 73 (44,8) 171 78 (45,6) -0.6 % (-11,2, 10,1) Globalna odpowiedź kliniczna w populacji FAS w tygodniu 12. 163 69 (42,3) 171 79 (46,2) -3.4 % (-13,9, 7,1) * Uzyskaną globalną odpowiedź kliniczną zdefiniowano jako przeżycie z częściową lub całkowitą odpowiedzią Skorygowana różnica w leczeniu określona metodą Miettinena i Nurminena ze stratyfikacją według czynnika randomizacji (ryzyko zgonu/uzyskania gorszego wyniku leczenia), z użyciem metody ważenia Cochrana-Mantela-Haenszela. Podsumowanie badania pomostowego dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej oraz koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji Farmakokinetykę i bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji oraz dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej oceniano u 115 dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat do poniżej 18 lat w nierandomizowanym, wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą otwartej próby z sekwencyjnym zwiększaniem dawki (Badanie 097). Dzieciom i młodzieży z osłabioną odpornością i potwierdzoną lub podejrzewaną neutropenią podawano pozakonazol w dawce 3,5 mg/kg mc., 4,5 mg/kg mc. lub 6,0 mg/kg mc. na dobę (dwa razy na dobę w dniu 1.). Wszystkich 115 pacjentów otrzymywało początkowo pozakonazol w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji co najmniej przez 7 dni, a u 63 pacjentów leczenie zmieniono na dojelitowy proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny doustnej. Średni całkowity czas trwania leczenia (pozakonazol w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji oraz dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej) wszystkich leczonych pacjentów wynosił 20,6 dni (patrz punkt 5.2). Podsumowanie badań pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej Aspergiloza inwazyjna Stosowany doustnie pozakonazol w postaci zawiesiny w dawce podzielonej 800 mg/dobę oceniano w leczeniu inwazyjnej aspergilozy u pacjentów z postacią choroby oporną na amfoterycynę B (w tym na liposomalną postać leku) lub itrakonazol, lub u pacjentów z nietolerancją tych produktów leczniczych. Wyniki kliniczne porównywano z wynikami z zewnętrznej grupy kontrolnej, uzyskanymi na podstawie retrospektywnego przeglądu dokumentacji medycznej. Zewnętrzna grupa kontrolna składała się z 86 pacjentów, leczonych dostępnymi metodami (jak wyżej) głównie w tym samym czasie i w tych samych miejscach, co pacjenci leczeni pozakonazolem. Większość przypadków aspergilozy została uznana za postać oporną na wcześniejsze leczenie zarówno w grupie otrzymującej pozakonazol (88%), jak i w zewnętrznej grupie kontrolnej (79%). Jak przedstawiono w Tabeli 5. skuteczna odpowiedź (pełne lub częściowe wyleczenie) pod koniec leczenia wystąpiła u 42% pacjentów otrzymujących pozakonazol, w porównaniu z 26% pacjentów z grupy zewnętrznej. Jednakże nie było to prospektywne, randomizowane badanie kliniczne z grupą kontrolną i dlatego wszystkie porównania z zewnętrzną kontrolą należy oceniać ostrożnie. Tabela 5. Całkowita skuteczność pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej pod koniec leczenia inwazyjnej aspergilozy w porównaniu z zewnętrzną grupą kontrolną Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej Zewnętrzna grupa kontrolna Całkowity odsetek odpowiedzi 45/107 (42%) 22/86 (26%) Powodzenie wg gatunku Wszystkie potwierdzone mykologicznie gatunki z rodzaju Aspergillus spp1 34/76 (45%) 19/74 (26%) A. fumigatus 12/29 (41%) 12/34 (35%) A. flavus 10/19 (53%) 3/16 (19%) A. terreus 4/14 (29%) 2/13 (15%) A. niger 3/5 (60%) 2/7 (29%) Fusarium spp. 11 z 24 pacjentów z udowodnioną lub prawdopodobną fuzariozą leczono skutecznie pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg na dobę, stosowanym w dawce podzielonej. Mediana leczenia wynosiła 124 dni, a maksymalny czas leczenia 212 dni. Wśród osiemnastu pacjentów, którzy nietolerowali lub mieli zakażenie oporne na amfoterycynę B lub itrakonazol, siedmiu pacjentów uznano za reagujących na leczenie. Chromoblastomikoza/Grzybniak 9 z 11 pacjentów leczono skutecznie pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg na dobę, stosowanym w dawce podzielonej. Mediana leczenia wynosiła 268 dni, a maksymalny czas leczenia 377 dni. Pięciu z wyżej wymienionych pacjentów miało chromoblastomikozę wywołaną przez Fonsecaea pedrosoi, natomiast u 4 zdiagnozowano grzybniaka, spowodowanego głównie zakażeniem gatunkami z rodzaju Madurella. Kokcydioidomikoza 11 z 16 pacjentów leczono skutecznie (pełne lub częściowe ustąpienie wyjściowych objawów przedmiotowych i podmiotowych pod koniec leczenia) pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg na dobę, stosowanym w dawce podzielonej. Mediana leczenia wynosiła 296 dni, a maksymalny czas leczenia 460 dni. Zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym (ang. IFI, Invasive Fungal Infections) (Badania 316 i 1899) Przeprowadzono dwa randomizowane, kontrolowane badania profilaktycznego stosowania u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu 316 porównywano pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg trzy razy na dobę) z flukonazolem w postaci kapsułek (400 mg raz na dobę) u pacjentów po allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych i z chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. GVHD). Głównym punktem końcowym, określającym skuteczność były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w 16 tygodniu po randomizacji. Ocenę wykonywał niezależny, zewnętrzny zespół ekspertów, nieznający stosowanego leczenia u poszczególnych pacjentów. Głównym drugorzędowym punktem końcowym byłyudowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w czasie leczenia (od podania pierwszej do ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni). Większość pacjentów (377/600; [63%]) miało na początku leczenia ostrą GVHD stopnia 2. lub 3., lub przewlekłą zaawansowaną postać GVHD (195/600; [32,5%]). Średni czas leczenia wynosił 80 dni dla pozakonazolu i 77 dni dla flukonazolu. W randomizowanym, zaślepionym dla oceniającego badaniu 1899 porównywano pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg trzy razy na dobę) z flukonazolem w postaci zawiesiny (400 mg raz na dobę) lub itrakonazolem w postaci roztworu doustnego (200 mg dwa razy na dobę) u pacjentów z neutropenią, otrzymujących cytotoksyczną chemioterapię z powodu ostrej białaczki szpikowej lub zespołu mielodysplastycznego. Głównym punktem końcowym, określającym skuteczność były udowodnione lubprawdopodobne 1 Obejmuje inne mniej powszechne gatunki lub gatunki nieznane przypadki IFI w czasie leczenia. Ocenę wykonywał niezależny, zewnętrzny zespół ekspertów, nieznający stosowanego leczenia u poszczególnych pacjentów. Głównym drugorzędowym punktem końcowym były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w 100 dni po randomizacji. Najczęstszą chorobą podstawową była nowozdiagnozowana ostra białaczka szpikowa (435/602; [72%]). Średni czas leczenia wynosił 29 dni dla pozakonazolu i 25 dni dla flukonazolu i itrokonazolu. W obu badaniach dotyczących profilaktyki najczęstszym zakażeniem z przełamania była aspergiloza. Patrz Tabela 4 i 5, w których zebrano wyniki z obu badań. U pacjentów otrzymujących profilaktycznie pozakonazol, w porównaniu z pacjentami z grup kontrolnych, występowało mniej zakażeń Aspergillus z przełamania. Tabela 6. Wyniki badań klinicznych dotyczących profilaktyki inwazyjnych zakażeń grzybiczych Badanie Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej Kontrolaa Wartość P Liczba (%) pacjentów z udowodnioną lub podejrzewaną IFI W okresie leczeniab 1899d 7/304 (2) 25/298 (8) 0,0009 316e 7/291 (2) 22/288 (8) 0,0038 W zdefiniowanym czasiec 1899d 14/304 (5) 33/298 (11) 0,0031 316d 16/301 (5) 27/299 (9) 0,0740 FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = pozakonazol. a: FLU/ITZ (1899); FLU (316). b: W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do podania ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7dni; w badaniu 316 był to okres od podania pierwszej dawki do podania ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni. c: W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do dnia 100. po randomizacji; w badaniu 316 był to okres od początku leczenia do 111. dnia po rozpoczęciu leczenia. d: Wszyscy randomizowani. e: Wszyscy leczeni. Tabela 7. Wyniki badań klinicznych dotyczących profilaktyki inwazyjnych zakażeń grzybiczych Badanie Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej Kontrolaa Odsetek (%) pacjentów z udowodnioną lub podejrzewaną aspergilozą W okresie leczeniab 1899d 2/304 (1) 20/298 (7) 316e 3/291 (1) 17/288 (6) W zdefiniowanym czasiec 1899d 4/304 (1) 26/298 (9) 316d 7/301 (2) 21/299 (7) FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = pozakonazol. a: FLU/ITZ (1899); FLU (316). b: W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do podania ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni; w badaniu 316 był to okres od podania pierwszej dawki do podania ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni. c: W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do dnia 100. po randomizacji; w badaniu 316 był to okres od początku leczenia do 111. dnia po rozpoczęciu leczenia. d: Wszyscy randomizowani. e: Wszyscy leczeni. W badaniu 1899 obserwowano istotne zmniejszenie śmiertelności ogólnej na korzyść pozakonazolu [POS 49/304 (16%) w porównaniu z FLU/ITZ 67/298 (22%) p= 0,048]. Stosując metodę Kaplana-Meiera stwierdzono, że prawdopodobieństwo przeżycia do dnia 100. po randomizacji było istotnie wyższe u osób otrzymujących pozakonazol; zwiększenie przeżycia wykazano zarówno wtedy, kiedy analiza objęła wszystkie przyczyny śmierci (P= 0,0354), jak i w przypadku zgonów związanych z IFI (P = 0,0209). W badaniu 316 ogólna śmiertelność była podobna (POS, 25%; FLU, 28%); jednakże odsetek zgonów związanych z IFI był istotnie mniejszy w grupie POS (4/301) w porównaniu do grupy FLU (12/299; P = 0,0413). Dzieci i młodzież Doświadczenie dotyczące stosowania pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji u dzieci i młodzieży jest ograniczone. W badaniu dotyczącym leczenia inwazyjnej aspergilozy trzech pacjentów w wieku 14-17 lat leczono pozakonazolem w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji oraz tabletek w dawce 300 mg na dobę (dwa razy na dobę w dniu 1., a następnie raz na dobę). Określono bezpieczeństwo stosowania i skuteczność pozakonazolu (dojelitowy proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny doustnej; koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat do poniżej 18 lat. Stosowanie pozakonazolu w tych grupach wiekowych potwierdzono na podstawie danych z odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań pozakonazolu, prowadzonych z udziałem dorosłych oraz danych dotyczących farmakokinetyki i bezpieczeństwa stosowania z badań prowadzonych z udziałem dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.2). Nie zidentyfikowano żadnych nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa stosowania związanych ze stosowaniem pozakonazolu u dzieci i młodzieży w badaniach prowadzonych z udziałem dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.8). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne. Ocena badania EKG Przed podaniem i w czasie stosowania pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę z bogato tłuszczowym posiłkiem) u 173 zdrowych ochotników płci męskiej i żeńskiej, w wieku od 18 do 85 lat wykonywano w tym samym czasie, w okresie 12 godzin, wielokrotne badania EKG. Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie zmian w średniej długości odstępu QTc (Fridericia) w porównaniu z wartościami sprzed podania leku. #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Zależności farmakokinetyczne/farmakodynamiczne Zaobserwowano korelację między proporcją całkowitej ekspozycji na lek i MIC (AUC/MIC), a wynikiem leczenia. Wskaźnik krytyczny dla pacjentów zakażonych grzybami z rodzaju Aspergillus wynosił ~ 200. Szczególnie ważne jest uzyskanie maksymalnego stężenia leku w osoczu u pacjentów zakażonych gatunkami z rodzaju Aspergillus (patrz punkty 4.2 i 5.2, dotyczące zalecanych schematów leczenia). Dystrybucja Po podaniu 300 mg pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji przez 90 minut średnie maksymalne stężenie w osoczu na koniec infuzji wynosiło 3280 ng/mL (74% CV). Pozakonazol wykazuje farmakokinetykę proporcjonalną do dawki po podaniu pojedynczym i wielokrotnym w zakresie terapeutycznym (200-300 mg). Pozakonazol charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji 261 L, co wskazuje na dystrybucję pozanaczyniową. Pozakonazol silnie wiąże się z białkami (>98%), głównie z albuminą surowicy. Metabolizm W przypadku pozakonazolu nie występują żadne istotne krążące metabolity. Z krążących metabolitów większość stanowią pochodne glukuronidowe pozakonazolu, a metabolity powstające w procesach oksydacyjnych (w powstawaniu których uczestniczy CYP450) stanowią tylko znikomą ilość. Metabolity wydalone z moczem i kałem stanowią około 17% podanej dawki pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej, znakowanej radioizotopem. Eliminacja Pozakonazol po podaniu 300 mg pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, ulega powolnej eliminacji przy średnim okresie półtrwania (t½) wynoszącym 27 godzin i średnim klirensie wynoszącym 7,3 L/godz. Po podaniu znakowanego 14C- pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej aktywność promieniotwórczą stwierdzono głównie w kale (77% znakowanej dawki), z czego większość stanowił niezmieniony związek (66% znakowanej dawki). Drogą nerkową usuwana jest niewielka część leku: 14% znakowanej dawki wydzielane jest z moczem (<0,2% znakowanej dawki stanowi macierzysty związek). Stan stacjonarny osiągany jest do 6. dnia leczenia w dawce 300 mg (raz na dobę po dawce nasycającej obejmującej dwie dawki w pierwszym dniu leczenia). Po podaniu pojedynczej dawki pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, w zakresie dawek 50-200 mg, stężenia pozakonazolu w osoczu wzrosły w większym stopniu tj. nieproporcjonalnie do dawki; dla porównania, w zakresie dawek od 200 do 300 mg obserwowano zależy od dawki wzrost stężenia pozakonazolu. Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów Na podstawie populacyjnego modelu farmakokinetycznego oceniającego farmakokinetykę pozakonazolu przewidywano stężenia pozakonazolu w stanie stacjonarnym u pacjentów, którym podawano pozakonazol w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji lub tabletek w dawce 300 mg raz na dobę po podaniu dwa razy na dobę w dniu 1. w leczeniu inwazyjnej aspergilozy i profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych. Tabela 8. Przewidywana populacyjna mediana (10. percentyl, 90. percentyl) stężeń pozakonazolu w stanie stacjonarnym w osoczu u pacjentów po podaniu pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji lub tabletek w dawce 300 mg raz na dobę (dwa razy na dobę w dniu 1.) Schemat leczenia Populacja Cm (ng/mL) Cmin (ng/mL) Tabletka (na czczo) Profilaktyka 1550 (874; 2690) (667; 2400) Leczenie inwazyjnej aspergilozy (879; 3540) (663; 3230) Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Profilaktyka 1890 (1100; 3150) (745; 2660) Leczenie inwazyjnej aspergilozy (1230; 4160) (874; 3620) Z analizy populacyjnej farmakokinetyki pozakonazolu w populacji pacjentów wynika, że rasa, płeć, zaburzenia czynności nerek oraz choroba (profilaktyka lub leczenie) nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę pozakonazolu. Dzieci (w wieku < 18 lat) Doświadczenie dotyczące stosowania pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji u dzieci i młodzieży w badaniu dotyczącym leczenia inwazyjnej aspergilozy jest ograniczone (n=3) (patrz punkty 4.2 i 5.3). Średnie wartości parametrów farmakokinetycznych po podaniu pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji oraz pozakonazolu w postaci dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej w dawkach wielokrotnych u dzieci i młodzieży z neutropenią w wieku od 2 lat do poniżej 18 lat podano w Tabeli 9. Pacjenci zostali włączeni do 2 grup wiekowych i otrzymywali pozakonazol w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji oraz pozakonazol w postaci dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej w dawce 6 mg/kg mc. (maksymalnie 300 mg) raz na dobę (dwa razy na dobę w dniu 1.) (patrz punkt 5.1). Tabela 9. Podsumowanie średniej geometrycznej parametrów farmakokinetycznych w stanie stacjonarnym (wartość procentowa geometrycznego współczynnika zmienności [ang. % Geometric CV]) po podaniu wielokrotnym pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji oraz pozakonazolu w postaci dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej w dawce 6 mg/kg mc. u dzieci i młodzieży z neutropenią lub spodziewaną neutropenią Grupa wiekowa Rodzaj dawki N AUC0-24 godziny (ng· h/ml) Cav* (ng/ml) Cmax (ng/ml) Cmin (ng/ml) tmax† (h) CL/F‡ (l/h) Od 2 do <7 lat iv 17 31 100 (48,9) #### 1.300 (48,9) (54,1) (104,8) 1,75 (1,57-1,83) 3,27 (49,3) PFS 7 23 000 (47,3) (47,3) (43,4) (68,8) 4,00 (2,17-7,92) 4,60 (35,2) Od 7 do 17 lat iv 24 44 200 (41,5) (41,5) (39,4) (60,4) 1,77 (1,33-6,00) 4,76 (55,7) PFS 12 25 000 (184,3) (184,3) (178,5) (300,6) 2,78 (0,00-4,00) 8,39 (190,3) iv. = pozakonazol w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji; PFS = pozakonazol w postaci dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej; AUC0-24 godziny = pole pod krzywą zależności stężenia produktu leczniczego w osoczu od czasu w okresie od 0 do 24 h; Cmax = odnotowane maksymalne stężenie; Cmin = odnotowane minimalne stężenie w osoczu; tmax = czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu; CL /F = pozorny całkowity klirens z organizmu. * Cav = stężenia uśrednione względem czasu (tj. AUC0-24 godziny/24 h) † Mediana (minimum-maksimum) ‡ Klirens (CL dla postaci iv. oraz CL/F dla PFS) Na podstawie modelu farmakokinetyki populacyjnej oceniającego farmakokinetykę pozakonazolu oraz prognozującego ekspozycję u dzieci i młodzieży ustalono, że docelowe średnie stężenie pozakonazolu w stanie stancjonarnym (Cav) wynoszące około 1200 ng/ml i Cav ≥ 500 ng/ml u około 90% pacjentów osiągane jest w przypadku podawania zalecanej dawki pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji oraz dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej. W symulacjach z zastosowaniem modelu farmakokinetyki populacyjnej przewiduje się wartość Cav ≥ 500 ng/ml u 90% dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 40 kg po podaniu przewidzianej dla dorosłych dawki pozakonazolu w tabletkach dojelitowych (300 mg dwa razy na dobę w dniu 1. i 300 mg raz na dobę, począwszy od dnia 2.). Wyniki analiz farmakokinetyki populacyjnej pozakonazolu u dzieci i młodzieży wskazują na to, że wiek, płeć, zaburzenia czynności nerek i przynależność do grupy etnicznej nie mają znaczącego klinicznie wpływu na właściwości farmakokinetyczne pozakonazolu. Płeć Farmakokinetyka pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji jest podobnau mężczyzn i kobiet. Osoby w podeszłym wieku Farmakokinetyka pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji u młodszych i starszych pacjentów jest porównywalna (≥ 65 lat). Nie stwierdzono ogólnych różnic pod względem bezpieczeństwamiędzy pacjentami geriatrycznymi a pacjentami w młodszym wieku. Populacyjny model farmakokinetyczny pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji i tabletek wskazuje, że klirens pozakonazolu jest związany z wiekiem. Stężenie Cav pozakonazolu jest zasadniczo porównywalne u pacjentów młodych i pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat); jednakże u osób w bardzo podeszłym wieku (≥ 80 lat) Cav zwiększa się o 11%. Dlatego sugeruje się ścisłe monitorowanie pacjentów w bardzo podeszłym wieku (≥ 80 lat) w celu wykrycia działań niepożądanych. Różnice farmakokinetyczne zależne od wieku nie są uważane za istotne klinicznie, w związku z czym nie ma konieczności modyfikowania dawkowania u pacjentów geriatrycznych. Rasa Brak wystarczających danych dotyczących stosowania pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji u poszczególnych ras pacjentów. U badanych osób rasy czarnej wykazano nieznaczne zmniejszenie AUC i Cmax (16%) pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej, w porównaniu z osobami rasy białej. Profil bezpieczeństwa był jednak zbliżony w przypadku obu badanych grup. Masa ciała Populacyjny model farmakokinetyczny pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji i tabletek wskazuje, że klirens pozakonazolu jest związany z masą ciała. U pacjentów o masie ciała > 120 kg Cav ulega zmniejszeniu o 25%, a u pacjentów o masie ciała < 50 kg Cav ulega zwiększeniu o 19%. Dlatego też, zaleca się, by pacjentów o masie ciała powyżej 120 kg szczególnie monitorować w celu wykrycia występowania przełomowych zakażeń grzybiczych mimo stosowanego leczenia. Zaburzenia czynności nerek W przypadku łagodnego do umiarkowanego zaburzenia czynności nerek (n=18, Clcr ≥20 mL/min/1,73 m2) nie zaobserwowano wpływu na farmakokinetykę pozakonazolu po jednorazowym podaniu pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej, dlatego nie jest wymagana modyfikacja dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (n=6, Clcr <20 mL/min/1,73 m2), wartość AUC dla pozakonazolu była w dużym stopniu zróżnicowana [>96% CV (współczynnik wariancji)], w porównaniu z pozostałymi grupami osób z niewydolnością nerek [<40% CV]. Jednak ze względu na to, że pozakonazol jest tylko w nieznacznym stopniu wydalany przez nerki, ciężkie zaburzenie czynności nerek prawdopodobnie nie ma wpływu na farmakokinetykę pozakonazolu, dlatego modyfikacja dawki nie jest zalecana. Pozakonazol nie jest usuwany z organizmu w czasie hemodializy. Ze względu na dużą zmienność ekspozycji pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek powinni być ściśle monitorowani w celu wykrycia przełomowych zakażeń grzybiczych (patrz punkt 4.2). Podobne zalecenia mają zastosowanie w przypadku pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji; nie przeprowadzono jednak żadnego specyficznego badania dla pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Zaburzenia czynności wątroby Po zastosowaniu pojedynczej dawki doustnej 400 mg pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej u pacjentów z łagodnymi (grupa A w klasyfikacji Childa-Pugha), umiarkowanymi (grupa B w klasyfikacji Childa-Pugha) lub ciężkimi (grupa C w klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (sześciu pacjentów w każdej grupie), średnia wartość AUC była 1,3- do 1,6-krotnie większa od wartości uzyskanej u pacjentów z odpowiedniej grupy kontrolnej z prawidłową czynnością wątroby. Nie oznaczano stężeń niezwiązanego leku i nie można wykluczyć, że doszło do silniejszego wzrostu narażenia na niezwiązany pozakonazol, niż stwierdzony 60% wzrost całkowitej AUC. Okres półtrwania leku (t½) był wydłużony z około 27 godzin do ok. 43 godzin w odpowiednich grupach. Nie zaleca się modyfikacji dawki leku u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby, jednak należy zachować ostrożność z powodu możliwości zwiększenia stężenia leku w osoczu krwi. Podobne zalecenia mają zastosowanie w przypadku pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji; nie przeprowadzono jednak żadnego specyficznego badania dla pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym pozakonazolu, tak jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, stwierdzono hamujący wpływ na syntezę hormonów steroidowych. Hamujący wpływ na czynność nadnerczy obserwowano w badaniach toksyczności u szczurów i psów dla stężeń równych lub większych od stężenia osiąganego w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. Podczas stosowania leku przez co najmniej 3 miesiące u psów, dla ekspozycji ogólnoustrojowej mniejszej od uzyskanej w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi, wystąpiły przypadki fosfolipidozy neuronów. Nie zaobserwowano tego zjawiska u małp, otrzymujących lek przez rok. W dwunastomiesięcznym badaniu neurotoksyczności u psów i małp nie stwierdzono wpływu na czynność ośrodkowego, ani obwodowego układu nerwowego dla ekspozycji ogólnoustrojowej większej od uzyskanej w czasie stosowania dawek terapeutycznych. W trwającym dwa lata badaniu na szczurach stwierdzono przypadki fosfolipidozy płuc, która powodowała rozszerzenie i niedrożność pęcherzyków płucnych. Powyższe obserwacje nie muszą świadczyć o możliwości wystąpienia zmian czynnościowych u ludzi. W badaniu farmakologicznym dotyczącym bezpieczeństwa wielokrotnego podania leku małpom, nie zaobserwowano wpływu pozakonazolu na wyniki badań elektrokardiograficznych, w tym na odstęp QT i QTc, dla maksymalnych stężeń w osoczu stanowiących 8,9-krotność stężeń osiąganych przy podaniu 300 mg we wlewie dożylnym u ludzi. W badaniu farmakologicznym dotyczącym bezpieczeństwa wielokrotnego podawania leku szczurom, nie wykazano cech dekompensacji serca w badaniu echokardiograficznym dla stężeń 2,2 razy większych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych. Wykazano zwiększenie wartości skurczowej ciśnienia i ciśnienia tętniczego krwi (do 29 mmHg) u szczurów i małp, dla stężenia odpowiednio 2,2 i 8,9 razy większego od stężenia osiąganego w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. W jednomiesięcznym badaniu na małpach, którym pozakonazol podawano w dawkach wielokrotnych, stwierdzono niezależne od podanej dawki występowanie zakrzepów/zatorów w krążeniu płucnym. Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane. Wykonano badania wpływu pozakonazolu na reprodukcję, rozwój okołoporodowy i poporodowy u szczurów. Wykazano przypadki odchyleń od normy w budowie układu kostnego i wad rozwojowych, dystocji, wydłużenia czasu trwania porodu, zmniejszenia średniej liczebności miotu i zmniejszenia żywotności, dla stężeń mniejszych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. U królików pozakonazol wykazywał działanie embriotoksyczne dla stężeń większych od stężeń, osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych. Podobnie, jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, wpływ na rozmnażanie był prawdopodobnie spowodowany wpływemleku na steroidogenezę. W badaniach in vitro i in vivo nie stwierdzono genotoksycznego wpływu pozakonazolu. Badania działania rakotwórczego nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi. W badaniu nieklinicznym, w którym pozakonazol podawano dożylnie bardzo młodym psom (od 2.–8. tygodnia życia) stwierdzono częstsze występowanie powiększenia komór mózgu u zwierząt otrzymujących ten lek niż u osobników kontrolnych. Nie stwierdzono różnic w częstości występowania powiększenia komór mózgu między osobnikami leczonymi a osobnikami kontrolnymi w trakcie późniejszego pięciomiesięcznego okresu bez podawania pozakonazolu. Nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości neurologicznych, behawioralnych i rozwojowych u psów z tym objawem, i nie odnotowano podobnych zmian w mózgu ani w przypadku doustnego podawania pozakonazolu młodym psom (w wieku od 4 dni do 9 miesięcy), ani też w przypadku dożylnego podawania pozakonazolu młodym psom (w wieku od 10 tygodni do 23 tygodni). Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sulfobutylobetadeks sodowy Disodu edetynian Kwas solny (1 mol/L) Sodu wodorotlenek Woda do wstrzykiwań #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu leczniczego Pozakonazol Altan nie wolno rozcieńczać w: • roztworze Ringera z dodatkiem mleczanu • 5% roztworze glukozy z roztworem Ringera z dodatkiem mleczanu • 4,2% roztworze wodorowęglanu sodu Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. #### 6.3 Okres ważności 30 miesięcy Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność użytkową przez 24 godziny w temperaturze 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien zostać wykorzystany natychmiast po zmieszaniu. Jeśli roztwór nie zostanie natychmiast wykorzystany, można go przechowywać maksymalne przez 24 godziny w temperaturze wynoszącej od 2ºC do 8ºC, chyba że roztwór został przygotowany w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Ten produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku. #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka o pojemności 20 mL ze szkła oranżowego typu I, z korkiem z gumy bromobutylowej i aluminiowym uszczelnieniem, zawierająca 16,7 mL roztworu, w tekturowym pudełku. Wielkości opakowania: 1 fiolka #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowywania produktu leczniczego do stosowania Instrukcja podawania produktu Pozakonazol Altan koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji • W zależności od końcowego stężenia, które ma być osiągnięte (nie mniejszego niż 1 mg/mL i nie większego niż 2 mg/mL), zachowując zasady aseptyki przenieść 16,7 mL pozakonazolu do worka infuzyjnego (lub butelki infuzyjnej) zawierającego zgodny rozcieńczalnik (wykaz rozcieńczalników znajduje się poniżej) w objętości od 150 mL do 283 mL. • Podawać z centralnego dostępu dożylnego przez centralny cewnik dożylny lub cewnik centralny założony obwodowo (PICC) w powolnym wlewie dożylnym przez około 90 minut. Produktu Pozakonazol Altan koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji nie należy podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym. • Jeśli centralny cewnik dożylny jest niedostępny, wówczas pojedynczy wlew o objętości pozwalającej na uzyskanie rozcieńczenia około 2 mg/mL można podać przez obwodowy cewnik dożylny. W przypadku podawania przez obwodowy cewnik dożylny wlew powinien trwać około 30 minut. Uwaga: W badaniach klinicznych wielokrotne podawanie wlewów obwodowo przez tę samą żyłę prowadziło do reakcji w miejscu podania wlewu (patrz punkt 4.8). • Produkt leczniczy Pozakonazol Altan przeznaczony jest do jednorazowego podawania. Poniżej wymieniono produkty lecznicze, które mogą być podawane we wlewie w tym samym czasie przez tę samą linię dożylną (lub kaniulę) co produkt Pozakonazol Altan w koncentracie do sporządzania roztworu do infuzji: Cyprofloksacyna Daptomycyna Siarczan gentamycyny Lewofloksacyna Siarczan morfiny Dwuwinian norepinefryny Chlorek potasu Produkty niewymienione w powyższej tabeli nie powinny być podawane jednocześnie z produktem Pozakonazol Altan przez tę samą linię dożylną (lub kaniulę). Produkt leczniczy Pozakonazol Altan koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji należy przed podaniem poddać kontroli wzrokowej, czy nie zwiera cząstek stałych. Roztwór Pozakonazol Altan może być bezbarwny lub mieć barwę bladożółtą. Zmienność zabarwienia roztworu w tym zakresie nie wpływa na jakość produktu. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie zlokalnymi przepisami. Produktu leczniczego Pozakonazol Altan nie wolno rozcieńczać w: Roztworze Ringera z dodatkiem mleczanu 5% roztworze glukozy z roztworem Ringera z dodatkiem mleczanu 4,2% roztworze wodorowęglanu sodu Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi oprócz tych wymienionych poniżej: 5% roztwór glukozy w wodzie 0,9% roztworu chlorku sodu 0,45% roztwór chlorku sodu 5% roztwór glukozy i 0,45% roztwór chlorku sodu 5% roztwór glukozy i 0,9% roztwór chlorku sodu 5% roztwór glukozy i 20 mEq KCl ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Altan Pharmaceuticals, S.A. C/ Cólquide Nº 6, Portal 2, 1ª Planta, Oficina F. Edificio Prisma Las Rozas, 28230 Madryt Hiszpania ### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 31/08/2022 ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.