# 5-Fluorouracil-Ebewe > Fluorouracyl · 50 mg/ml · Roztwór do wstrzykiwań i infuzji ## Szczegóły leku - **Nazwa:** 5-Fluorouracil-Ebewe - **Nazwa powszechna:** Fluorouracilum - **Substancja czynna:** [Fluorouracyl](https://apteka.online/odpowiedniki/fluorouracilum) - **Moc:** 50 mg/ml - **Postać farmaceutyczna:** Roztwór do wstrzykiwań i infuzji - **Droga podania:** dotętnicza dożylna - **Kategoria dostępności:** Rp - **Kod ATC:** L01BC02 - **Liczba opakowań:** 6 - **Numer pozwolenia:** 04506 - **Podmiot odpowiedzialny:** Ebewe Pharma Ges.m.b.H Nfg. KG - **Producent:** Ebewe Pharma Ges.m.b.H Nfg. KG Fareva Unterach GmbH, Austria Austria - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/5-fluorouracil-ebewe-roztwor-do-wstrzykiwan-i-50-mg-ml-ebewe - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/5-fluorouracil-ebewe-roztwor-do-wstrzykiwan-i-50-mg-ml-ebewe.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/9034/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/9034/characteristic ## Dostępne opakowania (6) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 1 fiol. 20 ml | 5909990450633 | Rp | bezpłatnie w placówce | Niedostępny (1/5) | — | | 1 fiol. 100 ml | 5909990336258 | Rp | bezpłatnie w placówce | Niedostępny (1/5) | — | | 1 fiol. 5 ml | 5909990450619 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | | 5 amp. 5 ml | 5909990450657 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | | 1 fiol. 10 ml | 5909990450626 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | | 5 amp. 10 ml | 5909990450640 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | ## Leki refundowane ### 1 fiol. 100 ml — EAN 5909990336258 Lek refundowany wydawany bezpłatnie w placówce (brak ceny detalicznej w obwieszczeniu). ### 1 fiol. 20 ml — EAN 5909990450633 Lek refundowany wydawany bezpłatnie w placówce (brak ceny detalicznej w obwieszczeniu). > Ceny urzędowe (maksymalne) z obwieszczenia refundacyjnego MZ 82W. Rzeczywista dopłata zależy od poziomu odpłatności i wskazania na recepcie. ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest 5-Fluorouracil-Ebewe i w jakim celu się go stosuje? 5-Fluorouracil-Ebewe jest lekiem przeciwnowotworowym, należy do cytostatyków z grupy antymetabolitów. Jego działanie polega na wstrzymywaniu podziału komórek dzięki hamowaniu syntezy DNA, w wyniku czego dochodzi do zahamowania rozrostu nowotworu. Lek 5-Fluorouracil-Ebewe może być stosowany sam (w monoterapii) lub w terapii skojarzonej w leczeniu nowotworów złośliwych, szczególnie raka piersi, okrężnicy i odbytnicy, żołądka i trzustki. ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku 5-Fluorouracil-Ebewe Kiedy nie stosować leku 5-Fluorouracil-Ebewe jeśli pacjent ma uczulenie na 5-fluorouracyl lub na substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6; jeśli u pacjenta występują: - zahamowanie czynności szpiku kostnego, szczególnie po radioterapii lub leczeniu innymi lekami przeciwnowotworowymi; - znaczące zmiany w składzie krwi (zmniejszenie liczby krwinek); - krwotoki; - zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej i przewodu pokarmowego; - ciężka biegunka; - ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub nerek; - ciężkie choroby zakaźne; - silne osłabienie; - stężenie bilirubiny w osoczu większe niż 85 mikromoli/l (5 mg/dl); jeśli pacjentka karmi piersią; jeśli u pacjenta nie stwierdzono aktywności enzymu dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) (całkowity niedobór DPD); jeśli aktualnie jest prowadzone lub było prowadzone w okresie ostatnich 4 tygodni leczenie brywudyną w ramach terapii ospy wietrznej lub półpaśca. English ver. July, 2005 2 PSUSA/00000007/202312 INTERAKCJA między brywudyną i lekiem 5-Fluorouracil-Ebewe MOŻE SPOWODOWAĆ ZGON. Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje. Należy unikać jakiegokolwiek kontaktu ze szczepionkami przeciw wirusowi polio (w tym z osobami, którym ostatnio podano takie szczepionki). Przed rozpoczęciem leczenia lekarz zbada, czy pacjent spełnia następujące kryteria: wydolność wątroby wyrażona prawidłowymi wartościami stężenia bilirubiny i aktywności aminotransferaz; wydolność nerek wyrażona prawidłowymi wartościami stężenia kreatyniny lub klirensu kreatyniny; wydolność szpiku określona na podstawie wyniku badań krwi: - liczba krwinek białych >4000/mikrolitr, tj. >4,0 x 109/l; - liczba płytek krwi >100 000/mikrolitr, tj. >100 x 109/l; prawidłowe EKG. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed zastosowaniem leku 5-Fluorouracil-Ebewe należy omówić to z lekarzem, jeśli: u pacjenta stwierdzono częściowy niedobór aktywności enzymu dehydrogenazy dihydropirymidyny (DPD), u członka rodziny pacjenta występuje częściowy lub całkowity niedobór enzymu dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD), u pacjenta występują zaburzenia serca. Należy poinformować lekarza, jeśli w trakcie leczenia u pacjenta wystąpi ból w klatce piersiowej. Niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD): niedobór DPD jest chorobą genetyczną, która zazwyczaj nie powoduje żadnych problemów zdrowotnych, dopóki pacjent nie otrzyma niektórych leków. Jeśli pacjent ma niedobór DPD i przyjmuje lek 5-Fluorouracil-Ebewe, zwiększa się ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych (wymienionych w punkcie 4 – “Możliwe działania niepożądane”). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia wykonać u pacjenta badanie w celu sprawdzenia, czy nie występuje niedobór DPD. Jeśli u pacjenta stwierdzono brak aktywności tego enzymu, nie powinien on być leczony lekiem 5-Fluorouracil-Ebewe. Jeśli aktywność tego enzymu jest zmniejszona (częściowy niedobór enzymu), lekarz może przepisać zmniejszoną dawkę leku. Nawet jeśli wynik badania niedoboru DPD jest negatywny, nadal mogą wystąpić ciężkie i zagrażające życiu pacjenta działania niepożądane. Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli wystąpią następujące objawy: występujące po raz pierwszy splątanie, dezorientacja lub inne zaburzenia psychiczne, zaburzenia równowagi lub koordynacji ruchów, zaburzenia widzenia. Mogą to być objawy encefalopatii, która może prowadzić do śpiączki i śmierci, jeśli nie jest leczona. Szczególnej ostrożności wymagają pacjenci po napromienianiu dużymi dawkami okolic miednicy, po leczeniu środkami alkilującymi oraz pacjenci po usunięciu nadnerczy lub przysadki. Przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie jego trwania i po zakończeniu lekarz będzie kontrolował czynność serca, wydolność wątroby, nerek i szpiku kostnego. Podczas leczenia możliwe jest wystąpienie zapalenia błony śluzowej jamy ustnej i (lub) zapalenia błon śluzowych, biegunki i krwawienia (zwłaszcza z przewodu pokarmowego). W razie wystąpienia pierwszych objawów wymienionych zaburzeń należy niezwłocznie skonsultować się z lekarzem prowadzącym. Lek 5-Fluorouracil-Ebewe może zmniejszyć skuteczność szczepionki przeciwko grypie. Jeśli pacjent ma mieć wykonane badania krwi lub moczu, powinien poinformować personel laboratorium o leczeniu 5-fluorouracylem. English ver. July, 2005 3 PSUSA/00000007/202312 Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku. Fluorouracyl powinien być stosowany w okresie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści uzasadniają potencjalne ryzyko dla płodu. Kobietom w wieku rozrodczym nie wolno zajść w ciążę podczas leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas przyjmowania tego leku i do 6 miesięcy po jego zakończeniu. Jeśli jednak pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia, powinna poinformować o tym lekarza i zwrócić się do poradni genetycznej. Nie wiadomo czy fluorouracyl przenika do mleka kobiecego, dlatego należy przerwać karmienie piersią przed rozpoczęciem leczenia lekiem 5-Fluorouracil-Ebewe. Mężczyźni otrzymujący 5-Fluorouracil-Ebewe powinni unikać spłodzenia dziecka w trakcie leczenia i do 3 miesięcy po jego zakończeniu. Przed rozpoczęciem leczenia należy zwrócić się o poradę dotyczącą przechowywania nasienia ze względu na możliwość nieodwracalnej niepłodności na skutek leczenia lekiem 5-Fluorouracil-Ebewe. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lek Fluorouracil-Ebewe może powodować działania niepożądane, takie jak nudności i wymioty, co wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. 5-Fluorouracil-Ebewe a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować, w tym o lekach wydawanych bez recepty. Nie wolno stosować brywudyny (lek przeciwwirusowy stosowany w leczeniu półpaśca lub ospy wietrznej) u pacjentów, którzy w ostatnim czasie otrzymali, są w trakcie otrzymywania lub planują otrzymywać (w ciągu 4 tygodni) lek 5-Fluorouracil-Ebewe. Szkodliwe działanie leku 5- Fluorouracil-Ebewe może się znacznie zwiększyć oraz może spowodować zgon. Jeżeli pacjent przyjmował brywudynę, należy zaczekać przynajmniej 4 tygodnie po zakończeniu przyjmowania brywudyny zanim zacznie się leczenie lekiem 5-Fluorouracil-Ebewe. Patrz punkt „Kiedy nie przyjmować leku 5-Fluorouracil-Ebewe”. W razie przypadkowego przyjęcia brywudyny i leku 5-Fluorouracil-Ebewe: należy przerwać przyjmowanie obu leków należy natychmiast skonsultować się z lekarzem należy zgłosić się do szpitala w celu natychmiastowego podjęcia leczenia (Należy chronić się przed zakażeniami ogólnoustrojowymi i odwodnieniem). Objawy, zgłaszane przez pacjenta i obserwowane w badaniach analitycznych, toksyczności 5- fluorouracylu (i innych fluoropirymidyn) wynikającej z powyższej interakcji obejmują: złe samopoczucie; biegunka; zapalenie jamy ustnej i (lub) błony śluzowej wyścielającej jamę ustną; osłabienie, większa wrażliwość na zakażenia, zmęczenie (mniejsza liczba białych krwinek i mniejsza czynność szpiku kostnego); płaska czerwona wysypka na całym ciele oraz skóra bolesna w dotyku, a następnie duże pęcherze prowadzące do powstawania rozległych obszarów złuszczającej się skóry (toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka) (patrz także punkt 4). Szczególnie ważne jest poinformowanie lekarza o napromienianiu (radioterapii) oraz otrzymywaniu następujących leków: leki stosowane w leczeniu nowotworów (tj. cyklofosfamid, winkrystyna, metotreksat, cisplatyna, oksaliplatyna, bewacyzumab, irynotekan, doksorubicyna); interferon-α; folinian wapnia; antracykliny; English ver. July, 2005 4 PSUSA/00000007/202312 aminofenazon; fenylobutazon; sulfonamidy; allopurynol; chlorodiazepoksyd; disulfiram; gryzeofulwina; izoniazyd; mitomycyna; cymetydyna; metronidazol; lewamizol; tiazydowe leki moczopędne; winorelbina; gemcytabina; leki przeciwzakrzepowe; szczepionki. W razie wątpliwości, czym są wymienione leki, należy skonsultować się z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką. 5-Fluorouracil-Ebewe zawiera sód 1 ml roztworu zawiera 8,4 mg sodu. Lek zawiera sód (główny składnik soli kuchennej) w następujących ilościach: - 42 mg na fiolkę lub ampułkę 5 ml (co odpowiada 2,1% maksymalnej zalecanej dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych); - 84 mg na fiolkę lub ampułkę 10 ml (co odpowiada 4,2% maksymalnej zalecanej dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych); - 168 mg na fiolkę 20 ml (co odpowiada 8,4% maksymalnej zalecanej dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych). Lek zawiera 840 mg sodu na fiolkę 100 ml. W maksymalnej dawce dobowej (1 g 5-FU) znajduje się 168 mg sodu. Lek może być rozcieńczany w 0,9% roztworze NaCl (soli fizjologicznej). Zawartość sodu pochodzącego z rozcieńczalnika powinna być brana pod uwagę w obliczeniu całkowitej zawartości sodu w przygotowanym rozcieńczeniu leku. W celu uzyskania dokładnej informacji dotyczącej zawartości sodu w roztworze wykorzystanym do rozcieńczenia leku, należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego stosowanego rozcieńczalnika. ### 3. Jak stosować lek 5-Fluorouracil-Ebewe? Lek 5-Fluorouracil-Ebewe będzie podawany pod nadzorem lekarza onkologa z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapii przeciwnowotworowej. Dawki leku ustala lekarz w zależności od stanu pacjenta, jego masy ciała i schematu podawania (monoterapia lub podawanie w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi), a także wydolności szpiku i narządów miąższowych. Lekarz zmniejszy dawkę u pacjentów: wyniszczonych, po ciężkim zabiegu chirurgicznym (przebytym w ciągu ostatnich 30 dni), z zaburzeniami czynności wątroby, nerek lub zmniejszoną czynnością szpiku kostnego. Leczenie rozpoczyna się w szpitalu. Całkowita dawka dobowa nie powinna przekraczać 1 grama. English ver. July, 2005 5 PSUSA/00000007/202312 Lekarz zaleci codzienne oznaczanie liczby płytek krwi i białych krwinek. Lek podaje się po rozpuszczeniu w soli fizjologicznej lub 5% roztworze glukozy, we wstrzyknięciach dożylnych albo w infuzji dożylnej lub dotętniczej. Podawanie leku w infuzji jest korzystniejsze ze względu na mniejszą toksyczność. Przykładowy schemat dawkowania leku 5-Fluorouracil-Ebewe w leczeniu raka okrężnicy i odbytnicy: infuzja dożylna: średnia dawka dobowa wynosi 15 mg/kg mc. (600 mg/m2 pc.); wstrzyknięcie dożylne: średnia początkowa dawka dobowa wynosi 12 mg/kg mc. (480 mg/m2 pc.), a w leczeniu podtrzymującym od 5 do 10 mg/kg mc. (200 – 400 mg/m2 pc.). Przykładowy schemat dawkowania leku 5-Fluorouracil-Ebewe w leczeniu raka piersi: W leczeniu raka piersi 5-fluorouracyl może być stosowany jednocześnie np. z metotreksatem i cyklofosfamidem lub z doksorubicyną i cyklofosfamidem. W tym schemacie dawkę 10 – 15 mg/kg mc. (400 – 600 mg/m2 pc.) podaje się dożylnie w 1. i 8. dniu 28-dniowego cyklu leczenia. Lek można także podawać w postaci 24-godzinnej ciągłej infuzji dożylnej, gdzie zwykle stosowaną dawką jest 8,25 mg/kg mc. (350 mg/m2 pc.). Inne metody podawania Infuzja dotętnicza: dawka dobowa od 5 do 7,5 mg/kg mc. (200 – 300 mg/m2 pc.) może być podawana w ciągłej, 24-godzinnej infuzji dotętniczej. Infuzję dotętniczą można też podawać miejscowo, zarówno w leczeniu nowotworów pierwotnych, jak i przerzutów. Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku 5-Fluorouracil-Ebewe Po przedawkowaniu leku mogą wystąpić następujące objawy: reakcje psychotyczne, senność, nasilenie działania leków uspokajających, nasilona toksyczność alkoholu. W razie wystąpienia powyższych objawów lub podania większej niż zalecana dawki leku, należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z poniższych objawów, należy niezwłocznie powiadomić lekarza: - bóle w klatce piersiowej - duszność Jeśli podczas pierwszego cyklu leczenia wystąpi ciężkie zapalenie jamy ustnej (owrzodzenia w jamie ustnej i (lub) gardle), zapalenie błon śluzowych, biegunka, neutropenia (zwiększone ryzyko zakażeń) lub neurotoksyczność, może to być związane z niedoborem DPD (patrz punkt 2: „Ostrzeżenia i środki ostrożności”). Bardzo częste działania niepożądane (mogą występować częściej niż u 1 na 10 osób): zahamowanie czynności szpiku kostnego, neutropenia (zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych), leukopenia (zmniejszenie liczby krwinek białych), małopłytkowość (zmniejszenie liczby płytek krwi), niedokrwistość (zmniejszenie stężenia hemoglobiny), krwawienie z nosa, zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi, zmiany w zapisie elektrokardiograficznym (EKG) wskazujące na niedokrwienie mięśnia sercowego, skurcz oskrzeli, zapalenie błon śluzowych (np. jamy ustnej, przełyku, gardła, lub odbytnicy), jadłowstręt, wodnista biegunka, nudności i wymioty, wypadanie włosów, opóźnione gojenie się ran, zespół dłoniowo-podeszwowy (z zaburzeniami czucia, zaczerwienieniem, obrzękiem, bólem i złuszczaniem się skóry na dłoniach i podeszwach stóp), wyczerpanie, uogólnione osłabienie, zmęczenie i brak energii, gorączka, zakażenia. English ver. July, 2005 6 PSUSA/00000007/202312 Częste działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 osób): zahamowanie czynności układu odpornościowego ze zwiększoną częstością zakażeń, mała liczba krwinek białych z jednoczesną gorączką (gorączka neutropeniczna), przemijający i odwracalny zespół móżdżkowy obejmujący bezwład, przemijający stan splątania oraz zaburzenia ruchowe pochodzenia pozapiramidowego i zaburzenia pochodzenia korowego (ustępujące zwykle po odstawieniu 5-fluorouracylu), ból w klatce piersiowej. Niezbyt częste działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 100 osób): reakcje nadwrażliwości, oczopląs, ból głowy, zawroty głowy, objawy parkinsonizmu, objawy piramidowe i euforia, senność, nadmierne łzawienie, niewyraźne widzenie, zaburzenia ruchu gałek ocznych, zapalenie nerwu wzrokowego, podwójne widzenie, zmniejszenie ostrości wzroku, światłowstręt, zapalenie spojówek, zapalenie brzegów powiek, odwinięcie powieki na skutek zbliznowacenia, niedrożność kanalików łzowych, zaburzenia rytmu serca, zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, zapalenie mięśnia sercowego, niewydolność serca, kardiomiopatia rozstrzeniowa (choroba mięśnia sercowego) i wstrząs kardiogenny (groźna dla życia niewydolność mięśnia sercowego), zaburzenia czynności lewej komory, niedociśnienie tętnicze, odwodnienie, zakrzepowe zapalenie żył, owrzodzenie przewodu pokarmowego, krwawienia w obrębie przewodu pokarmowego, złuszczanie w obrębie przewodu pokarmowego, uszkodzenie komórek wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego bez kamicy, zmiany skórne (np. suchość skóry, pęknięcia, nadżerki, rumień, wysypka, swędzenie, nadwrażliwość na światło, skórne odczyny uczuleniowe, przebarwienia, pasmowe przebarwienia lub odbarwienia w okolicach żył, zmiany w obrębie paznokci lub utrata paznokci), martwica kości nosa, niewydolność nerek, zaburzenia spermatogenezy i owulacji. Rzadkie działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 1000 osób): posocznica, uogólnione reakcje nadwrażliwości aż do wstrząsu anafilaktycznego, neuropatia obwodowa (u pacjentów poddawanych radioterapii), zakrzepowe zapalenie żył. Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 000 osób): agranulocytoza (całkowity lub prawie całkowity brak granulocytów), pancytopenia (zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, białych i płytek krwi), zaburzenia smaku, encefalopatia z takimi objawami, jak niezborność ruchów, ostry zespół móżdżkowy, zaburzenia mowy, splątanie, zaburzenia orientacji, choroba mięśni (miastenia), napady drgawek lub śpiączka, niedokrwienny udar mózgu (w przypadku stosowania 5-fluorouracylu z innymi lekami), nagłe zatrzymanie krążenia i nagły zgon sercowy, martwica wątroby (czasem kończąca się zgonem). Działania niepożądane występujące z nieznaną częstością (częstości nie można określić na podstawie dostępnych danych): niedokrwienie mózgu, jelit i niedokrwienie obwodowe, objaw Raynauda, zakrzep z zatorami, zwiększenie stężenia hormonów tarczycy, encefalopatia hiperamonemiczna (zaburzenia mózgu wywołane zwiększonym stężeniem amoniaku), zapalenie skóry powodujące powstawanie czerwonych, łuszczących się plam, z mogącymi jednocześnie występować bólem stawów i gorączką (skórna postać tocznia rumieniowatego [CLE, ang. cutaneous lupus erythematosus]), choroba serca objawiająca się bólem w klatce piersiowej, dusznościami, zawrotami głowy, omdleniami, zaburzeniami rytmu serca (kardiomiopatia stresowa), gromadzenie się powietrza w ścianie jelita, poważny stan objawiający się trudnościami z oddychaniem, wymiotami i bólem brzucha ze skurczami mięśni (kwasica mleczanowa), choroba charakteryzująca się bólem głowy, dezorientacją, drgawkami i zmianami widzenia (zespół tylnej odwracalnej encefalopatii [PRES, ang. posterior reversible encephalopathy syndrome]), poważne powikłanie prowadzące do szybkiego rozpadu komórek nowotworowych, powodujące znaczne zwiększenie we krwi stężenia kwasu moczowego, potasu i fosforanów (zespół rozpadu guza), duże stężenie we krwi triglicerydów (rodzaju tłuszczu), ból, zaczerwienienie lub obrzęk w miejscu podania wlewu, występujące podczas wstrzykiwania lub podawania wlewu albo wkrótce po (mogą być spowodowane nieprawidłowym podaniem zastrzyku do żyły), niedobór witaminy B1 i encefalopatia Wernickego (uszkodzenie mózgu spowodowane niedoborem witaminy B1), zapalenie jelita cienkiego i grubego powodujące ból i biegunkę, co może prowadzić do obumarcia tkanki jelita (zapalenie okrężnicy, zapalenie jelit). English ver. July, 2005 7 PSUSA/00000007/202312 Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać lek 5-Fluorouracil-Ebewe? Przechowywać w temperaturze 15°C - 25°C. Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek 5-Fluorouracil-Ebewe Substancją czynną leku jest 5-fluorouracyl. Każdy ml roztworu zawiera 50 mg 5-fluorouracylu. Ampułka 5 ml zawiera 250 mg 5-fluorouracylu. Ampułka 10 ml zawiera 500 mg 5-fluorouracylu. Fiolka 5 ml zawiera 250 mg 5-fluorouracylu. Fiolka 10 ml zawiera 500 mg 5-fluorouracylu. Fiolka 20 ml zawiera 1000 mg 5-fluorouracylu. Fiolka 100 ml zawiera 5000 mg 5-fluorouracylu. Pozostałe składniki leku to: sodu wodorotlenek, woda do wstrzykiwań. Jak wygląda lek 5-Fluorouracil-Ebewe i co zawiera opakowanie Lek 5-Fluorouracil-Ebewe to klarowny, bezbarwny roztwór w ampułce lub fiolce z bezbarwnego szkła (typu I), w tekturowym pudełku. Fiolki mogą być umieszczone w opakowaniach ochronnych z tworzywa sztucznego (ONKO-Safe lub Sleeving). Wielkość opakowań: 5 ampułek po 5 ml, 5 ampułek po 10 ml, 1 fiolka po 5 ml, 1 fiolka po 10 ml, 1 fiolka po 20 ml, 1 fiolka po 100 ml. Podmiot odpowiedzialny i wytwórca EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG Mondseestrasse 11 4866 Unterach, Austria Wytwórca Fareva Unterach GmbH Mondseestraße 11 4866 Unterach, Austria W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do: Sandoz Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 50 C 02-672 Warszawa tel. 22 209 70 00 English ver. July, 2005 8 PSUSA/00000007/202312 {Logo firmy} Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego: Okres ważności Przed otwarciem: 2 lata Po otwarciu Roztwór pobrać z ampułki/fiolki bezpośrednio przed użyciem. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy natychmiast zużyć. W przeciwnym razie odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania pozostałego w ampułce/fiolce produktu ponosi użytkownik. Roztworu pozostałego w ampułce/fiolce po pierwszym pobraniu nie należy przechowywać dłużej niż 24 godziny w temperaturze pokojowej, chyba że pobrania dokonano w kontrolowanych, sprawdzonych warunkach z zachowaniem aseptyki. Wówczas roztwór przechowywany w temperaturze pokojowej z dostępem i bez dostępu światła zachowuje fizyko-chemiczną stabilność do 28 dni. Po rozcieńczeniu Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy natychmiast zużyć. W przeciwnym razie, odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania sporządzonego roztworu ponosi użytkownik. Przygotowanych roztworów nie należy przechowywać dłużej niż przez 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych, sprawdzonych warunkach z zachowaniem aseptyki. Wykazano fizyczną i chemiczną stabilność do 28 dni roztworu w stężeniu 0,35 mg/ml i 15 mg/ml rozcieńczonego w 0,9% roztworze NaCl lub 5% roztworze glukozy, przechowywanego w lodówce lub w temperaturze pokojowej z dostępem i bez dostępu światła. Instrukcja dotycząca przygotowania leku do stosowania Podobnie jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, podczas przygotowania 5-fluorouracylu do stosowania konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności. Należy używać rękawic i okularów ochronnych oraz ochronnego ubrania, a lek przygotowywać w pomieszczeniu do tego przeznaczonym. Konieczne jest unikanie kontaktu ze skórą i błonami śluzowymi. Jeśli do niego dojdzie, miejsce należy dokładnie zmyć wodą z mydłem. W razie dostania się leku do oka, należy wypłukać je dużą ilością wody i natychmiast skontaktować się z lekarzem. Kobiety w ciąży nie mogą pracować z 5-fluorouracylem. Postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi cytostatyków. Zachować ostrożność, unikać kontaktu ze skórą. Niezgodności 5-Fluorouracil-Ebewe należy rozcieńczyć 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy. Nie stwierdzono niezgodności z badanymi środkami rozcieńczającymi. Folinian wapnia Produktu 5-Fluorouracil-Ebewe nie wolno mieszać w tym samym roztworze do infuzji z folinianem wapnia ze względu na możliwość wytrącania się osadu. Wykazano niezgodność roztworu fluorouracylu o stężeniu 50 mg/ml z roztworem folinianu wapnia o stężeniu 20 mg/ml, z dodatkiem 5% dekstrozy (lub bez niej), po zmieszaniu w różnych ilościach i przechowywaniu w pojemnikach z polichlorku winylu w temperaturze 4°C, 23°C lub 32°C. Uwaga! W leku przechowywanym w lodówce może wytrącić się osad. Jeśli w wyniku wystawienia na działanie zbyt niskich temperatur pojawi się osad, należy go ponownie rozpuścić przez podgrzanie do English ver. July, 2005 9 PSUSA/00000007/202312 temperatury 60°C, z jednoczesnym energicznym mieszaniem. Przed zastosowaniem ochłodzić do temperatury ciała. Roztwór pobierać z ampułki lub fiolki bezpośrednio przed zastosowaniem. ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) 1 PSUSA/00000007/202312 CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO 5-Fluorouracil-Ebewe, 50 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań i infuzji ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu zawiera 50 mg fluorouracylu (Fluorouracilum). Każda ampułka lub fiolka 5 ml zawiera 250 mg fluorouracylu. Każda ampułka lub fiolka 10 ml zawiera 500 mg fluorouracylu. Każda fiolka 20 ml zawiera 1000 mg fluorouracylu. Każda fiolka 100 ml zawiera 5000 mg fluorouracylu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 1 ml roztworu zawiera 8,4 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań i infuzji ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy 5-Fluorouracil-Ebewe może być stosowany w monoterapii lub w terapii skojarzonej w leczeniu nowotworów złośliwych, szczególnie raka piersi, okrężnicy i odbytnicy, żołądka i trzustki. #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy 5-Fluorouracil-Ebewe przeznaczony jest wyłącznie do podawania dożylnego i dotętniczego. Wybór odpowiedniego dawkowania oraz schemat leczenia zależy od stanu pacjenta, rodzaju leczonego nowotworu oraz tego, czy 5-fluorouracyl będzie podawany w monoterapii, czy w leczeniu skojarzonym z innym rodzajem terapii. Leczenie należy rozpocząć w szpitalu. Całkowita dawka dobowa 5-fluorouracylu nie powinna przekraczać 1 g. Zaleca się codzienne kontrolowanie liczby płytek krwi i białych krwinek, a leczenie należy przerwać, jeśli liczba płytek zmniejszy się poniżej 100 000/mm3 lub liczba białych krwinek zmniejszy się poniżej 3000/mm3. Zazwyczaj dawkowanie ustala się na podstawie rzeczywistej masy ciała pacjenta, jeśli nie jest on otyły, nie ma obrzęków lub innych postaci zatrzymania płynów, jak wodobrzusze. W tych przypadkach do obliczeń należy zastosować należną masę ciała. 5-Fluorouracil-Ebewe należy podawać we wstrzyknięciu dożylnym albo w infuzji dożylnej lub dotętniczej. 2 PSUSA/00000007/202312 Niżej przedstawiono przykładowe dawkowanie. Rak okrężnicy i odbytnicy Dawkę początkową można podać w postaci infuzji lub wstrzyknięcia dożylnego, przy czym infuzja jest korzystniejsza ze względu na mniejszą toksyczność. Infuzja dożylna Dawkę dobową wynoszącą 15 mg/kg mc. (600 mg/m2 pc.), lecz nie więcej niż 1 g na infuzję, należy rozcieńczyć w 300 do 500 ml 5% roztworu glukozy lub w 300 do 500 ml 0,9% roztworu chlorku sodu i podawać w infuzji trwającej 4 godziny. Jeśli nie występują objawy niepożądane, infuzję należy podawać przez kolejne dni, aż do osiągnięcia całkowitej dawki wynoszącej 12 do 15 g. Niektórzy pacjenci otrzymywali dawkę całkowitą do 30 g, przy maksymalnej dawce dobowej wynoszącej 1 g. Leczenie należy przerwać, jeśli wystąpią działania niepożądane ze strony układu krwiotwórczego i pokarmowego. 5-Fluorouracil-Ebewe można też podawać w ciągłej infuzji przez 24 godziny. Wstrzyknięcie dożylne Dawkę 12 mg/kg mc. (480 mg/m2 pc.) na dobę można podawać we wstrzyknięciu dożylnym przez 3 dni. Jeśli nie wystąpią objawy niepożądane, w 5., 7. i 9. dniu należy podać produkt leczniczy w dawce 6 mg/kg mc. (240 mg/m2 pc.). W leczeniu podtrzymującym podaje się raz w tygodniu dawkę 5 do 10 mg/kg mc. (200 do 400 mg/m2 pc.) we wstrzyknięciu dożylnym. We wszystkich przypadkach leczenie podtrzymujące można podjąć dopiero po ustąpieniu objawów działań niepożądanych. Rak piersi W leczeniu raka piersi 5-fluorouracyl można stosować jednocześnie np. z metotreksatem i cyklofosfamidem lub z doksorubicyną i cyklofosfamidem. W tym schemacie dawkę 10 do 15 mg/kg mc. (400 do 600 mg/m2 pc.) podaje się dożylnie w 1. i 8. dniu 28-dniowego cyklu leczenia. Produkt leczniczy można także podawać w postaci 24-godzinnej ciągłej infuzji dożylnej w dawce wynoszącej zwykle 8,25 mg/kg mc. (350 mg/m2 pc.). Inne metody podawania Infuzja dotętnicza: Dawkę dobową 5 do 7,5 mg/kg mc. (200 do 300 mg/m2 pc.) można podawać w ciągłej 24-godzinnej infuzji dotętniczej. Infuzję dotętniczą można też stosować miejscowo, zarówno w leczeniu nowotworów pierwotnych, jak i przerzutów. Zaleca się zmniejszenie dawki u pacjentów: wyniszczonych; po ciężkim zabiegu chirurgicznym przebytym w ciągu ostatnich 30 dni; z zahamowaniem czynności szpiku kostnego; z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Stosowanie u dzieci Brak danych dotyczących stosowania leku u dzieci. Nie ma zaleceń dotyczących dawkowania 5-fluorouracylu u dzieci. Stosowanie u osób w podeszłym wieku U osób w podeszłym wieku 5-fluorouracyl stosuje się w podobnych dawkach, jak u pacjentów 3 PSUSA/00000007/202312 dorosłych. #### 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na 5-fluorouracyl lub na substancję pomocniczą (wymienioną w punkcie 6.1) Zahamowanie czynności szpiku kostnego, zwłaszcza po radioterapii lub leczeniu innymi środkami przeciwnowotworowymi Znaczące zmiany w składzie krwi Krwotoki Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej i przewodu pokarmowego Ciężka biegunka Ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub nerek Choroby zakaźne o ciężkim przebiegu Ciężkie wyniszczenie Stężenie bilirubiny w osoczu powyżej 85 μmol/l Karmienie piersią (patrz punkt 4.6) Rozpoznany całkowity niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) (patrz punkt 4.4) Niedawne lub jednoczesne leczenie brywudyną (patrz punkty 4.4. i 4.5). Interakcja między brywudyną i fluoropirymidynami (np. kapecytabiną, 5-FU itp.) może spowodować zgon (patrz punkty 4.4 i 4.5). Podczas leczenia 5-fluorouracylem (5-FU) nie należy stosować szczepień żywymi szczepionkami. Należy unikać jakiegokolwiek kontaktu ze szczepionkami przeciw wirusowi polio (w tym z osobami, którym ostatnio podano takie szczepionki). Uwaga U pacjentów z niedoborem DPD zwykle stosowane dawki fluorouracylu powodują nasilenie działań niepożądanych. Jeśli wystąpią ciężkie działania niepożądane, wskazane może być kontrolowanie aktywności DPD. Fluorouracylu nie należy stosować u pacjentów z niedoborem DPD. #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Środki ostrożności związane z przygotowywaniem i stosowaniem 5-fluorouracylu Ze względu na możliwość mutagennego i rakotwórczego działania fluorouracylu należy zachować szczególną ostrożność w odniesieniu do lekarzy i pielęgniarek. Podczas przygotowania produktu leczniczego do stosowania należy unikać kontaktu ze skórą i błonami śluzowymi. Produkt leczniczy musi być przygotowywany w ściśle jałowych warunkach. Zaleca się pracę przy stanowisku z przepływem laminarnym. Obowiązuje stosowanie odzieży ochronnej. Z przygotowania i podawania fluorouracylu należy wykluczyć kobiety w ciąży. Kardiotoksyczność Przypadki działania kardiotoksycznego miały związek z leczeniem fluoropirymidynami i obejmowały: zawał mięśnia sercowego, dławicę piersiową, arytmię, zapalenie mięśnia sercowego, wstrząs kardiogenny, nagłą śmierć, kardiomiopatię stresową (zespół takotsubo) i zmiany w elektrokardiogramie (w tym bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odstępu QT). Te działania niepożądane występują częściej u pacjentów otrzymujących 5-fluorouracyl w ciągłej infuzji zamiast w szybkim wstrzyknięciu (bolus). Choroba niedokrwienna serca w wywiadzie może być czynnikiem ryzyka niektórych działań niepożądanych dotyczących serca. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których podczas leczenia wystąpił ból w klatce piersiowej oraz u pacjentów z chorobą serca w wywiadzie. Podczas leczenia fluorouracylem należy regularnie kontrolować czynność serca. Jeśli wystąpią objawy ciężkiej kardiotoksyczności, leczenie należy przerwać. 4 PSUSA/00000007/202312 Encefalopatia Po wprowadzeniu produktu do obrotu notowano przypadki encefalopatii [w tym encefalopatii hiperamonemicznej, leukoencefalopatii, zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES, ang. posterior reversible encephalopathy syndrome), encefalopatii Wernickego] związanych z leczeniem 5-fluorouracylem. Do objawów encefalopatii należą: zaburzenia psychiczne, splątanie, dezorientacja, śpiączka i ataksja. Jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z tych objawów, należy przerwać leczenie i natychmiast oznaczyć stężenie amoniaku i witaminy B1 w surowicy. Jeśli stwierdzi się podwyższoną wartość stężenia amoniaku lub niedobór witaminy B1, należy rozpocząć odpowiednie leczenie. Encefalopatia hiperamonemiczna często występuje wraz z kwasicą mleczanową. Należy zachować ostrożność podając fluorouracyl pacjentom z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby ryzyko hiperamonemii i encefalopatii hiperamonemicznej może być zwiększone. Zespół rozpadu guza W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu notowano przypadki zespołu rozpadu guza, związanego z leczeniem fluorouracylem. Należy ściśle obserwować pacjentów z podwyższonym ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza (np. pacjenci z zaburzeniami czynności nerek, hiperkaliemią, dużym obciążeniem nowotworowym, szybko postępującą chorobą). Należy rozważyć zastosowanie środków zapobiegawczych (np. nawodnienie, korekta wysokiego stężenia kwasu moczowego). Niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) Aktywność DPD jest czynnikiem ograniczającym rozkładanie 5-fluorouracylu (patrz punkt 5.2). W związku z tym, pacjenci z niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko toksyczności zależnej od fluoropirymidyn, w tym na przykład zapalenia jamy ustnej, biegunki, zapalenia błony śluzowej, neutropenii i neurotoksyczności. Toksyczność związana z niedoborem DPD występuje zazwyczaj podczas pierwszego cyklu leczenia lub po zwiększeniu dawki. Całkowity niedobór DPD Całkowity niedobór DPD występuje rzadko (od 0,01% do 0,5% u osób rasy białej). Pacjenci z całkowitym niedoborem DPD są narażeni na duże ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności i nie wolno u nich stosować produktu leczniczego 5-Fluorouracil-Ebewe (patrz punkt 4.3). Częściowy niedobór DPD Ocenia się, iż częściowy niedobór DPD występuje u od 3% do 9% populacji rasy białej. Pacjenci z częściowym niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej i potencjalnie zagrażającej życiu toksyczności. W celu ograniczenia tej toksyczności należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej. Należy rozważyć uwzględnienie niedoboru DPD jako parametru, który, wraz z innymi rutynowymi działaniami wskazuje na konieczność zmniejszenia dawki. Zmniejszenie dawki początkowej może mieć wpływ na skuteczność leczenia. Jeśli nie wystąpią objawy ciężkiej toksyczności, można zwiększać kolejne dawki, uważnie monitorując stan pacjenta. Badanie niedoboru DPD Pomimo braku pewności co do optymalnych metod testowania, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym 5-Fluorouracil-Ebewe zaleca się przeprowadzenie badania fenotypu i (lub) genotypu pacjenta. Należy wziąć pod uwagę dostępne wytyczne kliniczne. Zaburzona czynność nerek może prowadzić do zwiększenia stężenia uracylu we krwi, co zwiększa ryzyko błędu w rozpoznaniu niedoboru DPD u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Charakterystyka genotypowa niedoboru DPD Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z niedoborem DPD, za pomocą testu można zidentyfikować 5 PSUSA/00000007/202312 rzadko występującą mutację genu DPYD. Całkowity niedobór lub zmniejszenie aktywności enzymatycznej DPD mogą powodować cztery warianty: DPYD c.1905+1G>A [określany także jako DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3. Inne, rzadziej występujące warianty, mogą być także związane z występowaniem zwiększonego ryzyka ciężkiej lub zagrażającej życiu toksyczności. Wiadomo, że niektóre homozygotyczne lub złożone heterozygotyczne mutacje w locus genu DPYD (np. połączenie czterech wariantów z co najmniej jednym allelem c.1905+1G>A lub c.1679T>G) powodują całkowity lub niemal całkowity brak aktywności enzymatycznej DPD. U niektórych pacjentów z heterozygotycznymi wariantami genu DPYD (w tym warianty c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) podczas leczenia fluoropirymidynami występuje zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności. Częstość występowania heterozygotycznego genotypu c.1905+1G>A w genie DPYD u rasy białej wynosi około 1%, 1,1% dla wariantów c.2846A>T, 2,6-6,3% dla c.1236G>A/HapB3 i od 0,07 do 0,1% dla c.1679T>G. Dane dotyczące częstości występowania czterech wariantów DPYD w innych populacjach niż rasa biała są ograniczone. Obecnie uważa się, że cztery warianty DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) są praktycznie nieobecne w populacji afrykańskiej (afroamerykańskiej) lub azjatyckiej. Charakterystyka fenotypowa niedoboru DPD W celu określenia charakterystyki fenotypowej niedoboru DPD, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się oznaczenie stężenia endogennego substratu DPD, uracylu w osoczu krwi. Zwiększone stężenie uracylu, stwierdzone przed rozpoczęciem leczenia, jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia toksyczności. Pomimo braku pewności co do progów stężenia uracylu określających całkowity lub częściowy niedobór DPD, należy uznać, że stężenia uracylu we krwi ≥ 16 ng/ml oraz < 150 ng/ml wskazują na częściowy niedobór DPD oraz związane z nim zwiększenie ryzyka wystąpienia toksyczności fluoropirymidyn. Należy uznać, że stężenia uracylu we krwi ≥ 150 ng/ml wskazują na całkowity niedobór DPD, związany z ryzykiem wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności fluoropirymidyn. Należy zachować ostrożność podczas interpretacji wyniku stężenia uracylu we krwi u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. (patrz „Badanie niedoboru DPD” powyżej). Monitorowanie stężeń terapeutycznych 5–fluorouracylu Monitorowanie stężeń terapeutycznych 5–fluorouracylu może poprawić wyniki kliniczne u pacjentów otrzymujących 5–fluorouracyl w infuzjach ciągłych wskutek zmniejszenia toksyczności i poprawy skuteczności. Wartość AUC powinna znajdować się w zakresie od 20 do 30 mg x h/l. Dehydrogenaza dihydropirymidyny (DPD) odgrywa istotną rolę w metabolizmie 5-FU. Jeśli to konieczne, wskazane jest oznaczenie aktywności DPD przed rozpoczęciem leczenia 5-FU. 6 PSUSA/00000007/202312 U pacjentów otrzymujących jednocześnie fenytoinę i 5-FU należy regularnie kontrolować, czy nie zwiększa się stężenie fenytoiny w osoczu. Uszkodzenie ściany jelita wymaga leczenia objawowego, w zależności od nasilenia, np. podania płynów. Lekką biegunkę można zahamować lekami przeciwbiegunkowymi, ale mogą być one nieskuteczne w przypadku biegunki o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Przed rozpoczęciem leczenia 5-fluorouracylem i w trakcie jego trwania zaleca się następujące badania: - codzienna kontrola, czy nie wystąpiły zmiany na błonie śluzowej jamy ustnej i gardła - przed każdym podaniem 5-FU ocena morfologii krwi z rozmazem i oznaczeniem liczby płytek krwi - ocena wskaźników retencji - wskaźniki czynności wątroby Jeśli pacjent otrzymuje 5-fluorouracyl i doustne leki przeciwzakrzepowe, należy ściśle kontrolować wartości wskaźnika protrombinowego. Pacjentów należy również poinformować o możliwości wystąpienia zapalenia błony śluzowej jamy ustnej/zapaleniu błon śluzowych, biegunki i krwawienia (zwłaszcza z przewodu pokarmowego). Należy im zalecić skonsultowanie się z lekarzem w razie wystąpienia pierwszych objawów wymienionych zaburzeń. 5-Fluorouracyl należy podawać jedynie pod ścisłą kontrolą lekarza specjalisty z doświadczeniem w stosowaniu silnych antymetabolitów. Leczenie początkowe należy przeprowadzić w szpitalu. Właściwe leczenie 5-fluorouracylem powoduje zwykle leukopenię, przy czym najmniejsze liczby leukocytów występują między 7. i 14. dniem pierwszego cyklu; niekiedy nawet do 20. dnia. Powrót do wartości prawidłowych następuje zwykle w ciągu 30 dni. Zaleca się codzienne oznaczanie liczby płytek i krwinek białych; leczenie należy przerwać, gdy liczba płytek krwi zmniejszy się poniżej 100 000/mm3 lub liczba leukocytów zmniejszy się poniżej 3000/mm3. Jeśli całkowita liczba leukocytów jest mniejsza niż 2000/mm3, a zwłaszcza gdy wystąpi granulocytopenia, zaleca się umieszczenie pacjenta w izolatce szpitalnej i zastosowanie odpowiednich środków zapobiegających zakażeniu ogólnoustrojowemu. Należy zachować ostrożność w doborze pacjentów i ustalaniu dawkowania, gdyż margines Brywudyny nie wolno podawać pacjentom, którzy niedawno przyjmowali lub którzy aktualnie przyjmują, lub u których planowane jest (w ciągu 4 tygodni) wdrożenie chemioterapii przeciwnowotworowej z zastosowaniem leków zawierających 5-fluorouracyl (5-FU), patrz także punkty 4.3 i 4.5). Interakcja między brywudyną a fluoropirymidynami (np. kapecytabiną, 5-fluorouracylem) może spowodować zgon. W wyniku wystąpienia tej interakcji lekowej notowano przypadki śmiertelne. Należy zachować przerwę co najmniej 4 tygodni między zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem leczenia fluoropirymidynami (np. kapecytabiną, 5-FU). Leczenie brywudyną można rozpocząć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki 5-fluorouracylu (patrz punkt 4.3 i 4.5). W razie przypadkowego podania brywudyny pacjentom, którzy ostatnio przyjmowali lub przyjmują fluoropirymidyny, należy przerwać stosowanie wszystkich leków i podjąć skuteczne środki w celu zmniejszenia toksyczności leków fluoropirymidynowych: natychmiastowe przyjęcie do szpitala oraz podjęcie wszelkich środków zapobiegających zakażeniom ogólnoustrojowym i odwodnieniu. Należy jak najszybciej skontaktować się ze specjalistycznymi ośrodkami zatruć (jeśli są dostępne), aby uzyskać informacje na temat odpowiednich działań ograniczających toksyczność fluoropirymidyn (patrz punkty #### 4.3 i 4.5). 7 PSUSA/00000007/202312 bezpieczeństwa 5-fluorouracylu jest wąski (tzn. różnica między dawką skuteczną a toksyczną jest mała). Oznacza to, że reakcji terapeutycznej prawie zawsze towarzyszą objawy niepożądane. 5-Fluorouracyl należy ostrożnie stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, wątroby lub z żółtaczką. Dotyczy to również chorych, u których występują bóle w klatce piersiowej w czasie leczenia lub przed nim oraz choroba serca w wywiadzie. Leczenie należy przerwać w przypadku objawów niepożądanych ze strony serca. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów po napromienianiu dużymi dawkami okolic miednicy i leczonych środkami alkilującymi oraz u pacjentów po usunięciu nadnerczy lub przysadki. Dzieci Brak wystarczającego doświadczenia dotyczącego skuteczności i bezpieczeństwa stosowania fluorouracylu u dzieci. Ten produkt leczniczy zawiera 42 mg sodu na fiolkę 5 ml, 84 mg na fiolkę 10 ml, 168 mg na fiolkę 20 ml, co odpowiada odpowiednio 2,1%, 4,2% i 8,4% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Ten produkt leczniczy zawiera 840 mg sodu na fiolkę 100 ml. W maksymalnej dawce dobowej (1 g 5-FU) znajduje się 168 mg sodu. Produkt może być rozcieńczany w 0,9% roztworze NaCl. Zawartość sodu pochodzącego z rozcieńczalnika powinna być brana pod uwagę w obliczeniu całkowitej zawartości sodu w przygotowanym rozcieńczeniu produktu. W celu uzyskania dokładnej informacji dotyczącej zawartości sodu w roztworze wykorzystanym do rozcieńczenia produktu, należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego stosowanego rozcieńczalnika. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Brywudyna Opisano klinicznie znaczącą interakcję (potencjalnie śmiertelną) między brywudyną a fluoropirymidynami (np. kapecytabiną, 5-fluorouracylem, tegafurem), wynikającą z hamowania dehydrogenazy pirymidynowej przez brywudynę. Interakcja ta prowadząca do zwiększonej toksyczności fluoropirymidyn może spowodować zgon. Niezależnie od okoliczności nie podawać brywudyny pacjentom, którzy niedawno przyjmowali lub obecnie przyjmują lub planowane jest (w ciągu 4 tygodni) poddanie ich chemioterapii przeciwnowotworowej lekami zawierającymi 5-fluorouracyl (5-FU), patrz punkty 4.3 i 4.4. Należy zachować odstęp co najmniej 4 tygodni pomiędzy zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem leczenia 5-fluorouracylem. Leczenie brywudyną można rozpocząć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki 5-fluorouracylu. W razie przypadkowego podania brywudyny pacjentom, którzy niedawno przyjmowali lub aktualnie przyjmują fluoropirymidyny, należy przerwać stosowanie wszystkich leków i podjąć skuteczne środki w celu zmniejszenia toksyczności leków fluoropirymidynowych: natychmiastowe przyjęcie do szpitala oraz podjęcie wszelkich środków zapobiegających zakażeniom ogólnoustrojowym i odwodnieniu. Konieczne jest jak najszybsze skontaktowanie się ze specjalistycznymi ośrodkami zatruć (jeśli są dostępne), aby uzyskać informacje na temat odpowiednich działań ograniczających toksyczność fluoropirymidyn (patrz punkty 4.3 i 4.4). Objawy toksyczności leków fluoropirymidynowych obejmują nudności, wymioty, biegunkę, a w ciężkich przypadkach zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie błon śluzowych, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, neutropenię i zahamowanie czynności szpiku. Wszystkie metody leczenia, które pogarszają status fizyczny pacjenta lub upośledzają czynność szpiku kostnego (np. inne cytostatyki) mogą zwiększać toksyczność fluorouracylu. Fluorouracyl może nasilać toksyczne działanie radioterapii na skórę. Folinian wapnia nasila działanie fluorouracylu. Skutkiem tej interakcji może być ciężka, również 8 PSUSA/00000007/202312 śmiertelna biegunka. Przypadki zgonów opisywano zwłaszcza w związku ze schematem leczenia obejmującym fluorouracyl podawany raz na tydzień dożylnie w bolusie, w dawce 600 mg/m2 pc. razem z folinianem wapnia. Podczas jednoczesnego stosowania fenytoiny i 5-fluorouracylu notowano zwiększenie stężenia fenytoiny w osoczu, co prowadziło do objawów zatrucia fenytoiną. Cymetydyna, metronidazol i interferony mogą zwiększać stężenie 5-fluorouracylu w osoczu i jego toksyczność. Tiazydy mogą zwiększać toksyczne działanie leków przeciwnowotworowych na szpik kostny. U kobiet otrzymujących oprócz cyklofosfamidu, metotreksatu i fluorouracylu dodatkowo tiazydowy lek moczopędny, liczba granulocytów była mniejsza niż u kobiet, które otrzymywały leki cytostatyczne bez diuretyku. U pacjentów leczonych warfaryną sporadycznie obserwowano zmniejszenie wartości wskaźnika protrombinowego po podaniu fluorouracylu lub fluorouracylu z lewamizolem. Lewamizol może zwiększać toksyczne działanie 5-fluorouracylu na wątrobę. Podczas skojarzonego stosowania często obserwowano działania hepatotoksyczne (zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, aminotransferaz lub stężenia bilirubiny). U pacjentów z rakiem piersi otrzymującym leczenie skojarzone cyklofosfamidem, metotreksatem, fluorouracylem i tamoksyfenem zwiększone jest ryzyko zaburzeń zakrzepowo-zatorowych. Winorelbina stosowana jednocześnie z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym może spowodować ciężkie zapalenie błon śluzowych prowadzące do zgonu. Jednoczesne stosowanie z innymi lekami cytotoksycznymi (cyklofosfamidem, winkrystyną, metotreksatem, cisplatyną, doksorubicyną), interferonem-α lub kwasem folinowym może nasilić skuteczność jak i toksyczność 5-fluorouracylu. Podczas jednoczesnego stosowania innych leków hamujących czynność szpiku kostnego konieczne jest dostosowanie dawkowania; jednoczesne lub uprzednie napromienianie może wymagać zmniejszenia dawek. 5-Fluorouracyl może nasilić toksyczne działanie antracyklin na serce. Jednoczesne stosowanie allopurynolu może zmniejszać toksyczność i skuteczność 5-fluorouracylu. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia nie należy stosować aminofenazonu, fenylobutazonu i sulfonamidów. Chlorodiazepoksyd, disulfiram, gryzeofulwina i izoniazyd mogą zwiększać skuteczność 5-fluorouracylu. Szczepionki: 5-fluorouracyl osłabia naturalny mechanizm odporności i odpowiedź immunologiczną organizmu. Stosowanie szczepionek zawierających żywe drobnoustroje może prowadzić do nasilonego namnażania wirusa. Po długotrwałym stosowaniu 5-fluorouracylu jednocześnie z mitomycyną odnotowano wystąpienie zespołu hemolityczno-mocznicowego. Gemcytabina może nasilać układowe działanie 5-fluorouracylu. Fluorouracyl może powodować zwiększone lub fałszywie dodatnie wyniki oznaczeń bilirubiny i kwasu 5-hydroksyindolowego w moczu. 9 PSUSA/00000007/202312 Uwagi ogólne Leki cytostatyczne mogą osłabiać wytwarzanie przeciwciał po szczepieniu przeciwko grypie. Mogą też zwiększać ryzyko zakażenia po zastosowaniu żywych szczepionek. #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań klinicznych u kobiet w ciąży, jednak zgłaszano wady płodu i poronienia. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, aby unikały zajścia w ciążę i stosowały skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia fluorouracylem i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu. Jeśli produkt leczniczy jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie przyjmowania produktu leczniczego, należy w pełni poinformować pacjentkę o potencjalnym szkodliwym działaniu na płód i zalecić konsultację genetyczną. Fluorouracyl może być stosowany w okresie ciąży tylko, jeśli potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wolno stosować 5-fluorouracylu w okresie karmienia piersią. Płodność 5-fluorouracyl może działać genotoksycznie. W badaniach na różnych gatunkach zwierząt (patrz punkt 5.3) wykazano teratogenne i toksyczne dla płodu działanie 5-fluorouracylu. Ponadto stwierdzono szkodliwy wpływ na płodność. Mężczyźni otrzymujący 5-FU powinni unikać spłodzenia dziecka w trakcie leczenia i do 3 miesięcy po jego zakończeniu. Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni uzyskać poradę dotyczącą przechowywania nasienia ze względu na możliwość zaburzeń spermatogenezy na skutek stosowania 5-FU. #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn 5-fluorouracyl może wywoływać nudności i wymioty, zaburzając w ten sposób zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Dlatego w trakcie leczenia nie należy podejmować tych czynności. #### 4.8 Działania niepożądane Najczęstszymi i ciężkimi działaniami niepożądanymi fluorouracylu są objawy toksycznego działania na szpik kostny i przewód pokarmowy. Ocena działań niepożądanych opiera się na następująco określonych częstościach: bardzo często (1/10) często (1/100 do 1/10) niezbyt często (>1/1000 do <1/100) rzadko (1/10 000 do 1/1000) bardzo rzadko (1/10 000) częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: zakażenia Często: zahamowanie czynności układu odpornościowego ze zwiększoną częstością zakażeń Rzadko: posocznica Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: zahamowanie czynności szpiku kostnego (leukopenia, neutropenia i małopłytkowość), niedokrwistość. 10 PSUSA/00000007/202312 Często: gorączka neutropeniczna Bardzo rzadko: agranulocytoza, pancytopenia Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: reakcje nadwrażliwości Rzadko: uogólnione reakcje nadwrażliwości włącznie ze wstrząsem anafilaktycznym Częstość nieznana: zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) Zaburzenia endokrynologiczne Częstość nieznana: zwiększenie stężenia całkowitej tyroksyny (T4) i całkowitej trijodotyroniny (T3) bez zwiększenia wolnej T4 i TSH i bez objawów klinicznych nadczynności tarczycy. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: hiperurykemia Częstość nieznana: kwasica mleczanowa, zespół rozpadu guza, hipertriglicerydemia, niedobór witaminy B1 Zaburzenia układu nerwowego Często: przemijający odwracalny zespół móżdżkowy obejmujący bezład, przemijający stan splątania oraz zaburzenia ruchowe pochodzenia pozapiramidowego i zaburzenia pochodzenia korowego, które ustępują zwykle po odstawieniu 5-fluorouracylu. Niezbyt często: oczopląs, ból głowy, zawroty głowy pochodzenia obwodowego, objawy parkinsonizmu, objawy piramidowe i euforia, senność Rzadko: neuropatia obwodowa (u pacjentów poddawanych radioterapii) Bardzo rzadko: zaburzenia smaku, (leuko-)encefalopatia z takimi objawami, jak ataksja, ostry zespół móżdżkowy, utrudnienie mowy, splątanie, zaburzenia orientacji, miastenia, afazja, napady drgawek lub śpiączka Częstość nieznana: encefalopatia hiperamonemiczna, encefalopatia Wernickego Zaburzenia oka Niezbyt często: nadmierne łzawienie, niewyraźne widzenie, zaburzenia ruchu gałek ocznych, zapalenie nerwu wzrokowego, podwójne widzenie, zmniejszenie ostrości wzroku, światłowstręt, zapalenie spojówek, zapalenie brzegów powiek, odwinięcie powieki na skutek zbliznowacenia, niedrożność kanalików łzowych Zaburzenia serca Bardzo często: zmiany w zapisie EKG typowe dla niedokrwienia Często: dławicowy ból w klatce piersiowej Niezbyt często: zaburzenia rytmu, zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, zapalenie mięśnia sercowego, niewydolność serca, kardiomiopatia rozstrzeniowa i wstrząs kardiogenny, zaburzenia czynności lewej komory serca Bardzo rzadko: nagłe zatrzymanie krążenia i nagły zgon sercowy Częstość nieznana: zapalenie osierdzia, kardiomiopatia stresowa (zespół takotsubo) Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: niedociśnienie tętnicze Rzadko: zakrzepowe zapalenie żył Częstość nieznana: niedokrwienie mózgu, jelit i niedokrwienie obwodowe, objaw Raynauda, zakrzep z zatorami Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często: skurcz oskrzeli, krwawienie z nosa. Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: działa niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego (mogące zagrażać życiu), takie jak zapalenie błon śluzowych (zapalenie jamy ustnej, gardła, przełyku, odbytnicy), jadłowstręt, (wodnista) biegunka, nudności i wymioty (patrz także punkt 4.4) 11 PSUSA/00000007/202312 Niezbyt często: odwodnienie, owrzodzenie przewodu pokarmowego, krwawienia z przewodu pokarmowego, złuszczanie Częstość nieznana: podśluzówkowe pęcherze gazu, zapalenie jelit, zapalenie jelita grubego (w tym martwicze zapalenie jelita grubego) Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: uszkodzenie komórek wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego bez kamicy Bardzo rzadko: martwica wątroby (czasami prowadząca do zgonu) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: łysienie, zespół dłoniowo-podeszwowy z zaburzeniami czucia, zaczerwienieniem, obrzękiem, bólem i złuszczaniem się skóry na dłoniach i podeszwach stóp Niezbyt często: wykwity, zmiany skórne (suchość skóry, pęknięcia, nadżerki, rumień, swędząca wysypka plamisto-grudkowa), zapalenie skóry, pokrzywka i nadwrażliwość na światło, skórne odczyny uczuleniowe, przebarwienia skóry, pasmowe przebarwienia lub odbarwienia w okolicach żył, zmiany w obrębie paznokci (np. rozsiana powierzchowna niebieska pigmentacja, nadmierna pigmentacja, uszkodzenie płytek paznokciowych, ból i pogrubienie łożyska paznokci) i oddzielanie się płytki paznokciowej, z utratą paznokci włącznie Częstość nieznana: skórna postać tocznia rumieniowatego Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: martwica kości nosa Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: niewydolność nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: zaburzenia spermatogenezy i owulacji Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: opóźnione gojenie się ran, wyczerpanie, uogólnione osłabienie, zmęczenie i brak energii, gorączka Częstość nieznana: reakcja miejscowa spowodowana wynaczynieniem (ból, obrzęk, rumień) Badania diagnostyczne Bardzo rzadko: wydłużenie czasu protorombinowego po podaniu 5-fluorouracylu i warfaryny Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest jednym z działań ograniczających dawkę (patrz także punkty 4.2 i 4.4). Stopień mielosupresji (od I do IV wg NCI) zależy od sposobu podawania (wstrzyknięcie dożylne (bolus) lub ciągła infuzja dożylna) i dawki. Neutropenia występuje po każdym cyklu leczenia po podaniu 5-FU w bolusie w odpowiedniej dawce (nadir: w dniach 9.- 14. (- 20.); powrót do wartości prawidłowych zwykle po dniu 30.) Zaburzenia układu nerwowego Zgłoszono przypadek leukodystrofii, która ustąpiła po natychmiastowym odstawieniu produktu. W grupie zwiększonego ryzyka mogą być pacjenci z niedoborem dehydrogenazy dihydropirymidynowej. W rozpoznawaniu leukodystrofii pomocne bywa obrazowanie dyfuzyjne (DWI – Diffusion-Weighted Imaging). Zgłaszano też niedokrwienny udar mózgu związany ze stosowaniem terapii skojarzonej (na przykład: 5-fluorouracyl + mitomycyna C lub cisplatyna). Zaburzenia serca Kardiotoksyczne działania niepożądane występują najczęściej w trakcie lub w kilka godzin po 12 PSUSA/00000007/202312 pierwszym cyklu leczenia. Ryzyko takich działań jest większe u pacjentów z istniejącą chorobą niedokrwienną serca lub kardiomiopatią. Zaburzenia żołądka i jelit Nasilenie żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych (stopnia od I do IV wg NCI) zależy od dawki i sposobu podawania. Po podaniu w ciągłej infuzji dożylnej bardziej prawdopodobnym działaniem ograniczającym dawkę jest zapalenie błony śluzowej jamy ustnej niż zahamowanie czynności szpiku kostnego. Zaburzenia skóry i t tkanki podskórnej Zespół erytrodysestezji dłoniowo-podeszwowej (z zaburzeniami czucia, zaczerwienieniem, obrzękiem, bólem i złuszczaniem się skóry dłoni i podeszew stóp) występuje bardzo często po podaniu fluorouracylu w ciągłej infuzji i często po podaniu w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie Objawy zatrucia Następujące działania niepożądane nasilają się najczęściej na skutek przedawkowania: nudności, wymioty, biegunka, ciężkie zapalenie błon śluzowych, owrzodzenie i krwawienia z przewodu pokarmowego, zahamowanie czynności szpiku kostnego (małopłytkowość, leukopenia, agranulocytoza). Objawy ostre: reakcje psychotyczne, senność, nasilenie działania leków uspokajających, nasilona toksyczność alkoholu. Jeśli konieczne jest stosowanie leków uspokajających, można podać dożylnie diazepam w małych dawkach (np. rozpoczynając od dawki 5 mg), monitorując jednocześnie układ krążenia i oddechowy. Leczenie zatrucia W razie wystąpienia objawów zatrucia należy natychmiast przerwać podawanie 5-fluorouracylu i wdrożyć leczenie objawowe. Profilaktycznie należy podać koncentrat granulocytów lub płytek krwi w infuzji. Należy zwrócić uwagę na odpowiednie nawodnienie i diurezę; konieczne jest przywrócenie równowagi elektrolitowej. Zwykle hemodializa nie jest konieczna. Pacjenta należy obserwować, aby jak najszybciej wykryć późne powikłania hematologiczne i żołądkowo-jelitowe. Znaczącą mielosupresję należy leczyć w warunkach szpitalnych, m.in. uzupełniając niedobór elementów morfotycznych krwi i stosując antybiotykoterapię. Może być konieczne umieszczenie pacjenta w sterylnym pomieszczeniu. Kontrolowanie parametrów hematologicznych należy prowadzić do 4 tygodni od przedawkowania. 13 PSUSA/00000007/202312 ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: cytostatyki, analogi puryn Kod ATC: L01BC02 5-Fluorouracyl jest antymetabolitem. Jako antagonista pirymidynowy wpływa na syntezę DNA i hamuje podział komórki. 5-Fluorouracyl uzyskuje aktywność przeciwnowotworową dopiero po enzymatycznym przekształceniu w formy ufosforylowane - 5-fluorourydynę i 5-fluorodezoksyurydynę. #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym wchłanianie 5-fluorouracylu z przewodu pokarmowego charakteryzuje duża zmienność wewnątrz- i międzyosobnicza. 5-Fluorouracyl podlega także metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie. Biodostępność wynosi między 0-80%. Dystrybucja Po podaniu dożylnym 5-fluorouracyl rozmieszczany jest w całym organizmie. Szczególnie wychwytują go komórki szybko dzielące się, takie jak szpiku kostnego, błon śluzowych jelit i tkanek nowotworowych. 5-Fluorouracyl przenika przez barierę krew-mózg i łożysko. Objętość dystrybucji wynosi 0,12 l/kg mc., wiązanie z białkami osocza około 10%. Metabolizm 5-Fluorouracyl jest metabolizowany w wątrobie, podobnie jak uracyl. 5-fluorouracyl jest katabolizowany przez enzym dehydrogenazę dihydropirymidyny (DPD) do znacznie mniej toksycznego dihydro-5-fluorouracylu (FUH2). Dihydropirymidynaza rozszczepia pierścień pirymidynowy z wytworzeniem kwasu 5-fluoroureidopropionowego (FUPA). Ostatecznie β-ureido-propionaza rozszczepia FUPA do α-fluoro-β-alaniny (FBAL), która jest wydalana z moczem. Aktywność dehydrogenazy dihydropirymidyny (DPD) jest czynnikiem ograniczającym szybkość reakcji. Niedobór DPD może prowadzić do zwiększonej toksyczności 5-fluorouracylu (patrz punkty #### 4.3 i 4.4). Okres półtrwania dihydro-5-fluorouracylu jest znacznie dłuższy niż 5-fluorouracylu. Nietoksycznymi produktami degradacji są dwutlenek węgla i mocznik. Eliminacja Średni okres półtrwania wynosi 10-20 minut i zależy od dawki. Po trzech godzinach od podania dożylnego nie wykrywa się w osoczu leku macierzystego. 5-Fluorouracyl jest przede wszystkim (60-80%) wydychany przez płuca w postaci dwutlenku węgla. Poza tym jest również wydalany przez nerki w postaci niezmienionej (7–20%), z czego w około 90% w ciągu pierwszej godziny. Klirens nerkowy wynosi 170-180 ml/min. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wydalanie leku zachodzi wolniej. #### 5.3 Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa Dane z badań na zwierzętach należy rozpatrywać z uwzględnieniem działania farmakologicznego 5-fluorouracylu. U szczurów 5-fluorouracyl powodował aberracje chromosomowe w spermatogoniach i przemijającą niepłodność. U niektórych gatunków (tj. szczury, myszy, króliki i małpy) po podaniu dawek porównywalnych (mg/kg mc.) do stosowanych u człowieka (bez poprawki na prawdopodobne mniejsze narażenie układowe u zwierząt laboratoryjnych niż u ludzi), stwierdzono działanie teratogenne i toksyczne dla płodu. 5-Fluorouracyl wykazał działanie mutagenne w niektórych testach. Choć brak odpowiednich danych na temat działania rakotwórczego 5-fluorouracylu, można się go spodziewać biorąc pod uwagę mechanizm działania, a także aktywność mutagenną. 14 PSUSA/00000007/202312 ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Woda do wstrzykiwań Sodu wodorotlenek #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne 5-Fluorouracil-Ebewe należy rozcieńczyć 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy. Nie stwierdzono niezgodności z badanymi środkami rozcieńczającymi. Folinian wapnia Produktu 5-Fluorouracil-Ebewe nie wolno mieszać w tym samym roztworze do infuzji z folinianem wapnia ze względu na możliwość wytrącania się osadu. Wykazano niezgodność roztworu fluorouracylu o stężeniu 50 mg/ml z roztworem folinianu wapnia o stężeniu 20 mg/ml, z dodatkiem 5% dekstrozy (lub bez niej), po zmieszaniu w różnych ilościach i przechowywaniu w pojemnikach z polichlorku winylu w temperaturze 4°C, 23°C lub 32°C. #### 6.3 Okres ważności Przed otwarciem 2 lata Po otwarciu Roztwór pobrać z ampułki/fiolki bezpośrednio przed użyciem. Ze względów mikrobiologicznych produkt należy natychmiast zużyć. W przeciwnym razie odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania pozostałego w fiolce produktu ponosi użytkownik. Roztworu pozostałego w ampułce/fiolce po pierwszym podaniu nie należy przechowywać dłużej niż 24 godziny w temperaturze pokojowej, chyba że pobrania dokonano w kontrolowanych, sprawdzonych warunkach z zachowaniem aseptyki. Wówczas roztwór przechowywany w temperaturze pokojowej z dostępem i bez dostępu światła zachowuje fizyko-chemiczną stabilność do 28 dni. Po rozcieńczeniu Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy natychmiast zużyć. W przeciwnym razie odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania sporządzonego roztworu ponosi użytkownik. Przygotowanych roztworów nie należy przechowywać dłużej niż przez 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych, sprawdzonych warunkach z zachowaniem aseptyki. Wykazano fizyczną i chemiczną stabilność do 28 dni roztworu w stężeniu 0,35 mg/ml i 15 mg/ml rozcieńczonego w 0,9% roztworze sodu chlorku lub 5% roztworze glukozy, przechowywanego w lodówce lub w temperaturze pokojowej z dostępem i bez dostępu światła. #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze 15°C - 25°C. Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Roztwór pobierać z ampułki/fiolki bezpośrednio przed zastosowaniem. Jeśli w wyniku działania zbyt niskich temperatur pojawi się osad, należy go rozpuścić przez podgrzanie do temperatury 60°C, z jednoczesnym energicznym mieszaniem. Przed zastosowaniem ochłodzić do temperatury ciała. 15 PSUSA/00000007/202312 #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki lub ampułki z bezbarwnego szkła (typu I) w pudełkach tekturowych. Fiolki mogą być umieszczone w opakowaniach ochronnych z tworzywa sztucznego (ONKO-Safe lub Sleeving). 5 ampułek po 5 ml zawierających po 250 mg fluorouracylu. 5 ampułek po 10 ml zawierających po 500 mg fluorouracylu. 1 fiolka po 5 ml zawierająca 250 mg fluorouracylu. 1 fiolka po 10 ml zawierająca 500 mg fluorouracylu. 1 fiolka po 20 ml zawierająca 1000 mg fluorouracylu. 1 fiolka po 100 ml zawierająca 5000 mg fluorouracylu. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Podobnie jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, podczas przygotowania produktu 5-Fluorouracil-Ebewe do stosowania konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności. Należy używać rękawic i okularów ochronnych oraz ochronnego ubrania, a lek przygotowywać w pomieszczeniu do tego przeznaczonym. Konieczne jest unikanie kontaktu ze skórą i błonami śluzowymi. Jeśli do niego dojdzie, miejsce należy dokładnie zmyć wodą z mydłem. Jeśli lek dostanie się do oka, należy wypłukać je dużą ilością wody i natychmiast skontaktować się z lekarzem. Kobiety w ciąży nie mogą pracować z 5-fluorouracylem. Roztwór należy stosować bezpośrednio po rozcieńczeniu. Postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi cytostatyków. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG Mondseestrasse 11 A-4866 Unterach, Austria ### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Pozwolenie nr 4506 ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 28.10.1999 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 9.01.2013 r. ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.