# Anagrelide Bluefish > Anagrelid · 0,5 mg · Kapsułki twarde ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Anagrelide Bluefish - **Nazwa powszechna:** Anagrelidum - **Substancja czynna:** [Anagrelid](https://apteka.online/odpowiedniki/anagrelidum) - **Moc:** 0,5 mg - **Postać farmaceutyczna:** Kapsułki twarde - **Droga podania:** doustna - **Kategoria dostępności:** Rpz - **Kod ATC:** L01XX35 - **Liczba opakowań:** 2 - **Numer pozwolenia:** 25743 - **Podmiot odpowiedzialny:** Bluefish Pharmaceuticals AB - **Producent:** Bluefish Pharmaceuticals AB, Szwecja - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/anagrelide-bluefish-kaps-tw-0-5-mg-bluefish - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/anagrelide-bluefish-kaps-tw-0-5-mg-bluefish.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/42268/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/42268/characteristic ## Dostępne opakowania (2) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 100 kaps. | 5909991422929 | Rpz | bezpłatnie w placówce | Niedostępny (1/5) | — | | 42 kaps. | 5909991422912 | Rpz | — | Niedostępny (1/5) | — | ## Leki refundowane ### 100 kaps. — EAN 5909991422929 Lek refundowany wydawany bezpłatnie w placówce (brak ceny detalicznej w obwieszczeniu). > Ceny urzędowe (maksymalne) z obwieszczenia refundacyjnego MZ 82W. Rzeczywista dopłata zależy od poziomu odpłatności i wskazania na recepcie. ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest Anagrelide Bluefish i w jakim celu się go stosuje? Anagrelide Bluefish zawiera substancję czynną anagrelid. Anagrelide Bluefish to lek, który wpływa na rozwój płytek krwi. Lek ten ogranicza liczbę płytek krwi wytwarzanych przez szpik kostny, co prowadzi do zmniejszenia liczby płytek krwi we krwi do bardziej prawidłowej wartości. Z tego względu, jest stosowany w leczeniu pacjentów z nadpłytkowością samoistną. Nadpłytkowość samoistna to choroba, która występuje, gdy szpik kostny wytwarza zbyt dużą liczbę komórek krwi, znanych jako płytki krwi. Duża liczba płytek krwi we krwi może prowadzić do ciężkich zaburzeń krążenia i krzepnięcia krwi. ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Anagrelide Bluefish Kiedy nie stosować leku Anagrelide Bluefish - Jeśli pacjent ma uczulenie na anagrelid lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). Reakcja uczuleniowa objawia się w postaci wysypki, swędzenia, obrzęku twarzy lub warg oraz duszności; - Jeśli pacjent ma umiarkowane lub ciężkie zaburzenie czynności wątroby; - Jeśli pacjent ma umiarkowane lub ciężkie zaburzenie czynności nerek. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Anagrelide Bluefish należy zwrócić się do lekarza: - jeśli pacjent ma lub podejrzewa, że ma chorobę serca; - jeśli pacjent ma zwiększenie odstępu QT (widoczne na EKG, zapisie elektrycznej pracy serca) od urodzenia lub występuje ono u członków jego rodziny, jeżeli pacjent przyjmuje inne leki powodujące zmiany w EKG lub jeżeli u pacjenta występuje zmniejszone stężenie elektrolitów, np. potasu, magnezu lub wapnia (patrz punkt „Anagrelide Bluefish a inne leki”); - jeśli pacjent ma chorobę wątroby lub nerek. W przypadku jednoczesnego podawania z kwasem acetylosalicylowym (substancją, znaną również pod nazwą aspiryna, obecną w wielu lekach stosowanych w łagodzeniu bólu oraz do obniżenia gorączki, jak też w lekach zmniejszających krzepnięcie krwi) występuje zwiększone ryzyko poważnego krwotoku (krwawienia) (patrz punkt „Lek Anagrelide Bluefish a inne leki”). Lek Anagrelide Bluefish należy przyjmować dokładnie w dawce zaleconej przez lekarza. Nie należy przerywać przyjmowania leku bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Nie należy nagle przerywać przyjmowania tego leku bez konsultacji z lekarzem. Nagłe odstawienie leku może prowadzić do zwiększonego ryzyka udaru. Objawy udaru mogą obejmować nagłe drętwienie lub osłabienie twarzy, ręki lub nogi, zwłaszcza po jednej stronie ciała, nagłe splątanie, trudności w mówieniu lub trudności w rozumieniu mowy, nagłe problemy z widzeniem w jednym lub obu oczach, nagłe problemy z chodzeniem, zawroty głowy, utrata równowagi lub brak koordynacji i nagły silny ból głowy bez znanej przyczyny. Należy natychmiast zwrócić się o pomoc medyczną. Dzieci i młodzież Informacje dotyczące stosowania leku Anagrelide Bluefish u dzieci i młodzieży są ograniczone i dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania tego leku. Lek Anagrelide Bluefish a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Należy powiedzieć lekarzowi o stosowaniu któregokolwiek z następujących leków: - Leków, które mogą zmieniać rytm serca np. sotalol, amiodaron; - Fluwoksaminy, stosowanej w leczeniu depresji; - Określonych rodzajów antybiotyków stosowanych w leczeniu zakażeń, takich jak enoksacyna; - Teofiliny stosowanej w leczeniu ciężkich przypadków astmy i problemów z oddychaniem; - Leków stosowanych w leczeniu chorób serca, na przykład milrynonu, enoksymonu, amrynonu, olprynonu i cylostazolu; - Kwasu acetylosalicylowego (substancji, znanej również pod nazwą aspiryna, obecnej w wielu lekach stosowanych w łagodzeniu bólu oraz do obniżenia gorączki, jak też w lekach zapobiegających krzepnięciu krwi); - Innych leków wpływających na liczbę płytek krwi np. klopidogrelu; - Omeprazolu, stosowanego w celu zmniejszenia ilości kwasu produkowanego w żołądku; - Doustnych leków antykoncepcyjnych: wystąpienie silnej biegunki w trakcie przyjmowania tego leku może zmniejszyć skuteczność doustnego leku antykoncepcyjnego i w związku z tym zaleca się zastosowanie dodatkowych metod zapobiegania ciąży (np. prezerwatywy). Należy zapoznać się z zaleceniami zawartymi w ulotce dla pacjenta załączonej do opakowania doustnych leków antykoncepcyjnych. Działanie leku Anagrelide Bluefish lub wymienionych leków może być nieprawidłowe, jeśli będą przyjmowane jednocześnie. W razie wątpliwości należy poradzić się lekarza lub farmaceuty. Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub planuje ciążę, powinna poinformować o tym lekarza. Kobiety w ciąży nie powinny przyjmować leku Anagrelide Bluefish. Kobiety, które mogą zajść w ciążę, powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w okresie przyjmowania leku Anagrelide Bluefish. Porady odnośnie metod antykoncepcji może udzielić lekarz. Pacjentki karmiące piersią lub które planują karmić piersią powinny poinformować o tym lekarza. Nie należy stosować leku Anagrelide Bluefish podczas karmienia piersią. Pacjentka powinna zaprzestać karmienia piersią, jeśli stosuje lek Anagrelide Bluefish. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn U niektórych pacjentów stosujących lek Anagrelide Bluefish występowały zawroty głowy. W razie wystąpienia zawrotów głowy nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn. Lek Anagrelide Bluefish zawiera laktozę Jeśli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku. ### 3. Jak stosować Anagrelide Bluefish? Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Ilość leku Anagrelide Bluefish przyjmowana przez poszczególnych pacjentów może być zróżnicowana i zależy od stanu pacjenta. Lekarz przepisze odpowiednią dawkę dla każdego pacjenta. Zwykle stosowana dawka początkowa leku Anagrelide Bluefish wynosi 1 mg. Aby przyjąć tę dawkę, pacjent będzie stosował jedną kapsułkę 0,5 mg dwa razy na dobę przez co najmniej tydzień. Po upływie tego czasu lekarz może zlecić zwiększenie lub zmniejszenie liczby przyjmowanych kapsułek, aby ustalić najbardziej skuteczną dawkę. Kapsułki należy połykać w całości, popijając szklanką wody. Nie rozgniatać kapsułek ani nie rozpuszczać ich zawartości w płynach. Pacjent może przyjmować kapsułki z posiłkiem, po posiłku lub na czczo. Najlepiej zażywać kapsułki codziennie o tej samej porze. Nie przyjmować więcej lub mniej kapsułek niż zalecił lekarz. Nie należy przerywać przyjmowania leku bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Nie należy nagle, samodzielnie przerywać przyjmowania tego leku. Lekarz zleci regularne badania krwi, aby ustalić, czy lek jest skuteczny oraz czy wątroba i nerki pracują prawidłowo. Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Anagrelide Bluefish W razie zażycia większej dawki leku Anagrelide Bluefish niż zalecona lub zażycia leku przez inną osobę należy niezwłocznie powiadomić o tym lekarza lub farmaceutę. Należy pokazać opakowanie leku Anagrelide Bluefish. Pominięcie zastosowania leku Anagrelide Bluefish Pacjent powinien zażyć kapsułki, jak tylko sobie o tym przypomni. Kolejną dawkę należy zażyć o zwykłej porze. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. W razie jakichkolwiek niepokojących objawów należy poradzić się lekarza. Ciężkie działania niepożądane: Niezbyt często: niewydolność serca (objawy obejmują duszność, ból w klatce piersiowej, obrzęk kończyn dolnych ze względu na gromadzenie się płynu), ciężkie zaburzenia częstości pracy serca lub rytmu serca (częstoskurcz komorowy, częstoskurcz nadkomorowy lub migotanie przedsionków), zapalenie trzustki powodujące silny ból brzucha i pleców, krwawe wymioty lub oddawanie krwistych lub smolistych stolców, znaczne zmniejszenie się liczby krwinek, co może powodować osłabienie, występowanie siniaków, krwawienia lub zakażenia (pancytopenia), nadciśnienie płucne (objawy obejmują duszności, obrzęk nóg lub kostek oraz sine zabarwienie warg i skóry). Rzadko: niewydolność nerek (oddawanie bardzo małej ilości moczu lub zatrzymanie moczu), zawał serca. W razie wystąpienia któregokolwiek z powyżej wymienionych działań niepożądanych, należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. Bardzo często występujące działania niepożądane: mogą występować u więcej niż 1 na 10 osób Ból głowy. Często występujące działania niepożądane: mogą występować u nie więcej niż 1 na 10 osób Zawroty głowy, zmęczenie, szybkie bicie serca, nieregularne lub silne uderzenia serca (kołatanie serca), nudności, biegunka, ból żołądka, wzdęcia z oddawaniem gazów, wymioty, zmniejszenie liczby krwinek czerwonych (niedokrwistość), zatrzymanie płynów w organizmie lub wysypka. Niezbyt często występujące działania niepożądane: mogą występować u nie więcej niż 1 na 100 osób Uczucie osłabienia lub złe samopoczucie, wysokie ciśnienie krwi, nieregularny rytm serca, omdlenia, dreszcze lub gorączka, niestrawność, utrata apetytu, zaparcie, siniaki, krwawienie, obrzęk (obrzmienie), zmniejszenie masy ciała, bóle mięśniowe, bóle stawów, ból pleców, ograniczone czucie lub utrata czucia albo uczucie drętwienia, szczególnie w skórze, nieprawidłowe czucie lub wrażenie drętwienia lub mrowienia, bezsenność, depresja, dezorientacja, nerwowość, suchość w jamie ustnej, zaniki pamięci, duszność, krwawienie z nosa, ciężkie zakażenie płuc z gorączką, dusznościami, kaszlem i odkrztuszaniem plwociny; wypadanie włosów, swędzenie i odbarwienie skóry, impotencja, ból w klatce piersiowej, zmniejszenie liczby płytek krwi (małopłytkowość) zwiększające ryzyko wystąpienia krwawień lub siniaków, gromadzenie się płynu wokół płuc, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych. Lekarz może zlecić wykonanie badania krwi, które może wykazać zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Rzadko występujące działania niepożądane: mogą występować u nie więcej niż 1 na 1 000 osób Krwawienie z dziąseł, zwiększenie masy ciała, silny ból w klatce piersiowej (dławica piersiowa), choroba mięśnia sercowego (objawy obejmują zmęczenie, ból w klatce piersiowej i kołatanie serca), powiększenie serca, nagromadzenie płynu wokół serca, bolesny skurcz naczyń krwionośnych serca (w stanie spoczynku, zazwyczaj w nocy lub wcześnie rano) (dławica Prinzmetala), zaburzenia koordynacji ruchowej, trudności z mówieniem, suchość skóry, migrena, zaburzenia widzenia lub podwójne widzenie, dzwonienie w uszach, zawroty głowy podczas wstawania (zwłaszcza z pozycji siedzącej lub leżącej), zwiększona potrzeba oddawania moczu w nocy, ból, objawy grypopodobne, senność, rozszerzenie naczyń krwionośnych, zapalenie jelita grubego (objawy obejmują: biegunkę, zwykle zawierającą krew i śluz, ból żołądka, gorączkę), zapalenie żołądka (objawy obejmują: ból, nudności, wymioty), występowanie w płucach obszarów o zmienionej gęstości, zwiększone stężenie kreatyniny w badaniach krwi, co może być objawem zaburzenia czynności nerek. Zgłaszano również następujące działania niepożądane, ale ich częstość występowania jest nieznana: • Potencjalnie zagrażające życiu zaburzenia pracy serca (torsade de pointes); • Zapalenie wątroby objawiające się nudnościami, wymiotami, swędzeniem, zażółceniem skóry i białkówek oczu oraz zmianą barwy stolca i moczu (żółtaczka); • Zapalenie płuc (objawy obejmują gorączkę, kaszel, trudności w oddychaniu, świszczący oddech; choroba może prowadzić do zbliznowacenia tkanki płucnej) (alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych, w tym śródmiąższowa choroba płuc, zapalenie płuc); • Zapalenie nerek (kanalikowo-śródmiąższowe zapalenie nerek). • Udar (patrz punkt 2). Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa, Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać lek Anagrelide Bluefish? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na butelce, tekturowym pudełku lub blistrze po określeniu „Termin ważności (EXP)”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku. Jeśli lekarz zaleci przerwanie stosowania leku przez pacjenta, nie należy pozostawiać żadnych niewykorzystanych kapsułek, chyba że takie są zalecenia lekarza. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera Anagrelide Bluefish - Substancją czynną leku jest anagrelid. Każda kapsułka zawiera 0,5 mg anagrelidu (w postaci anagrelidu chlorowodorku). - Pozostałe składniki to: Zawartość kapsułki: powidon (E 1201), krospowidon (E 1202), laktoza, laktoza jednowodna, celuloza mikrokrystaliczna (E 460) i magnezu stearynian. Otoczka kapsułki: żelatyna, tytanu dwutlenek (E 171), sodu laurylosiarczan i woda. Jak wygląda Anagrelide Bluefish i co zawiera opakowanie Anagrelide Bluefish występuje w postaci twardych, żelatynowych kapsułek o białej, nieprzezroczystej części dolnej i białym nieprzezroczystym wieczku, o długości 14,3 mm i szerokości 5,2 mm, wypełnionych białym lub prawie białym, granulowanym proszkiem. Kapsułki twarde leku Anagrelide Bluefish pakowane są w butelki z polietylenu o dużej gęstości (HDPE), z zamknięciem z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci oraz ze środkiem pochłaniającym wilgoć. Wielkość opakowań: 42 lub 100 kapsułek Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny Bluefish Pharmaceuticals AB P.O. Box 49013 100 28 Sztokholm Szwecja Wytwórca/Importer Bluefish Pharmaceuticals AB Gävlegatan 22 113 30 Sztokholm Szwecja Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego i w Zjednoczonym Królestwie (Irlandii Północnej) pod następującymi nazwami: Austria Anagrelid Bluefish 0.5 mg Hartkapseln Dania Anagrelid ”Bluefish” Niemcy Anagrelid Bluefish 0.5 mg Hartkapseln Norwegia Anagrelide Bluefish 0.5 mg harde kapsler Portugalia Anagrelida Bluefish 0.5 mg cápsulas Hiszpania Anagrelida Bluefish 0.5 mg cápsulas duras EFG Szwecja Anagrelide Bluefish 0.5 mg hårda kapslar Zjednoczone Królestwo (Irlandia Północna) Anagrelide 0.5 mg hard capsules Islandia Anagrelide Bluefish 0,5 mg hörð hylki Polska Anagrelide Bluefish Data ostatniej aktualizacji ulotki: grudzień 2022 ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Anagrelide Bluefish, 0,5 mg, kapsułki, twarde ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 0,5 mg anagrelidu (w postaci anagrelidu chlorowodorku). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera laktozę jednowodną (53,5 mg) oraz laktozę (45,8 mg). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda. Twarde, żelatynowe kapsułki o białej, nieprzezroczystej części dolnej i białym, nieprzezroczystym wieczku, o długości 14,3 mm i szerokości 5,2 mm, wypełnione białym lub prawie białym, granulowanym proszkiem. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Anagrelide Bluefish jest wskazany w celu zmniejszenia zwiększonej liczby płytek krwi u zagrożonych pacjentów z nadpłytkowością samoistną (NS), którzy nie tolerują bieżącego leczenia lub u których zwiększona liczba płytek krwi nie zmniejsza się do zadawalających wartości podczas stosowania bieżącego leczenia. Pacjent zagrożony z nadpłytkowością samoistną Zagrożenie pacjenta z nadpłytkowością samoistną określa się na podstawie obecności jednego lub więcej z następujących czynników: • wiek powyżej 60 lat, lub • liczba płytek krwi >1000 x 109/l, lub • ciężkie zdarzenia zakrzepowo-krwotoczne w wywiadzie. #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Anagrelide Bluefish powinien rozpocząć lekarz z doświadczeniem w zakresie postępowania z nadpłytkowością samoistną. Dawkowanie Zalecana dawka początkowa anagrelidu wynosi 1 mg na dobę, podawana doustnie w dwóch podzielonych dawkach (0,5 mg na dawkę). Dawkę początkową należy utrzymać przez co najmniej jeden tydzień. Po tygodniu dawkę można dostosować indywidualnie do pacjenta tak, aby osiągnąć najmniejszą skuteczną dawkę wymaganą do zmniejszenia i (lub) utrzymania liczby płytek krwi poniżej 600 x 109/l, najlepiej w zakresie od 150 x 109/l do 400 x 109/l. Tempo zwiększania dawki nie może być większe niż 0,5 mg na dobę w ciągu jednego tygodnia, a zalecana maksymalna pojedyncza dawka nie powinna być większa niż 2,5 mg (patrz punkt 4.9). W trakcie klinicznych prac badawczo-rozwojowych stosowano dawki 10 mg na dobę. Skuteczność leczenia anagrelidem musi być regularnie monitorowana (patrz punkt 4.4). Jeśli dawka początkowa jest większa niż 1 mg na dobę, należy oznaczać liczbę płytek krwi co dwa dni w trakcie pierwszego tygodnia leczenia, a następnie co najmniej raz w tygodniu, aż do osiągnięcia stałej dawki podtrzymującej. Zwykle zmniejszenie liczby płytek krwi obserwuje się w ciągu 14 do 21 dni od rozpoczęcia leczenia, a u większości pacjentów właściwą odpowiedź terapeutyczną uzyskuje się i utrzymuje podczas stosowania dawki od 1 do 3 mg na dobę (więcej informacji dotyczących działania klinicznego przedstawiono w punkcie 5.1). Osoby w podeszłym wieku Obserwowana różnica w farmakokinetyce pomiędzy osobami w podeszłym wieku a młodymi pacjentami z NS (patrz punkt 5.2) nie daje podstaw do stosowania innego dawkowania początkowego lub innego dostosowywania dawki w celu uzyskania indywidualnego, zoptymalizowanego dla danego pacjenta dawkowania anagrelidu. W trakcie klinicznych prac badawczo-rozwojowych około 50% pacjentów leczonych anagrelidem stanowiły osoby w wieku powyżej 60 lat. U pacjentów tych nie były konieczne żadne zmiany dawki, związane z wiekiem. Jak jednak można było się spodziewać, częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych (głównie dotyczących serca) była w tej grupie wiekowej pacjentów dwukrotnie większa. Zaburzenia czynności nerek Istnieją ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki w tej grupie pacjentów. Potencjalne ryzyko i korzyści z leczenia anagrelidem pacjenta z zaburzeniem czynności nerek należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności wątroby Istnieją ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki w tej grupie pacjentów. Metabolizm wątrobowy stanowi jednak główną drogę eliminacji anagrelidu z organizmu, z tego względu można się spodziewać, że czynność wątroby będzie wpływać na ten proces. Dlatego zaleca się, aby nie leczyć anagrelidem pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ryzyko i korzyści z leczenia anagrelidem pacjenta z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności anagrelidu u dzieci. Doświadczenia ze stosowaniem u dzieci i młodzieży są bardzo ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas stosowania anagrelidu w tej grupie pacjentów. Wobec braku konkretnych wytycznych dla dzieci i młodzieży, przyjmuje się, że dla tej grupy pacjentów odpowiednie jest stosowanie kryteriów diagnostycznych WHO rozpoznawania NS u pacjentów dorosłych. Należy ściśle stosować się do wytycznych dotyczących diagnostyki nadpłytkowości samoistnej, a w przypadkach wątpliwych diagnozę należy okresowo weryfikować. Należy zwrócić szczególną uwagę na rozróżnienie nadpłytkowości samoistnej od nadpłytkowości dziedzicznej lub wtórnej; konieczne może być przeprowadzenie analizy genetycznej i biopsji szpiku kostnego. U dzieci i młodzieży z grupy wysokiego ryzyka zazwyczaj stosuje się leczenie cytoredukcyjne. Leczenie anagrelidem wolno rozpocząć wyłącznie wtedy, gdy u pacjenta wystąpią oznaki progresji choroby lub jeżeli pacjent ma zakrzepicę. W trakcie leczenia należy regularnie oceniać stosunek korzyści do ryzyka jego prowadzenia oraz okresowo dokonywać oceny konieczności dalszego leczenia. Docelowa liczba płytek krwi jest szacowana przez lekarza prowadzącego indywidualnie dla każdego pacjenta. Jeżeli u dziecka lub pacjenta w wieku młodzieńczym po około 3 miesiącach nie wystąpi zadowalająca odpowiedź na leczenie, należy rozważyć jego zaprzestanie (patrz punkt 4.4). Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne. Kapsułki należy połykać w całości. Nie kruszyć kapsułek ani nie rozpuszczać ich zawartości w płynach. #### 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Pacjenci z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min). #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia czynności wątroby U pacjenta z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić potencjalne ryzyko i korzyści z leczenia anagrelidem. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (>5-krotnej wartości górnej granicy normy) (patrz punkty 4.2 i 4.3). Zaburzenia czynności nerek U pacjenta z zaburzeniem czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić potencjalne ryzyko i korzyści z leczenia anagrelidem (patrz punkty 4.2 i 4.3). Ryzyko powikłań zakrzepowych Należy unikać nagłego przerywania leczenia ze względu na ryzyko nagłego zwiększenia liczby płytek krwi, co może prowadzić do śmiertelnych powikłań zakrzepowych, takich jak udar mózgu. Pacjentów należy poinformować, jak rozpoznawać wczesne objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na powikłania zakrzepowe, takie jak udar mózgu oraz, że w przypadku wystąpienia objawów należy zwrócić się o pomoc lekarską. Przerwanie leczenia W przypadku przerwania stosowania lub zakończenia leczenia zwiększanie się liczby płytek krwi z odbicia jest zmienne, ale liczba płytek krwi zacznie się zwiększać w ciągu 4 dni od zaprzestania leczenia anagrelidem i powróci do wartości sprzed leczenia w ciągu 10 do 14 dni, prawdopodobnie przekraczając wartość początkową. W zawiązku z tym należy często kontrolować liczbę płytek krwi (patrz punkt 4.2). Nadzór kliniczny Podczas leczenia wymagany jest ścisły nadzór kliniczny nad pacjentem, co obejmuje pełną morfologię krwi (hemoglobina, liczba krwinek białych i liczba płytek krwi), ocenę czynności wątroby (AlAT i AspAT) i nerek (stężenie kreatyniny i mocznika w surowicy) oraz analizę stężenia elektrolitów (potasu, magnezu i wapnia). Czynniki sercowo-naczyniowe Zgłaszano ciężkie zdarzenia niepożądane dotyczące układu sercowo-naczyniowego w tym torsade de pointes, częstoskurcz komorowy, kardiomiopatię, kardiomegalię i zastoinową niewydolność serca (patrz punkt 4.8). Anagrelid należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, takimi, jak wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, nabyty zespół wydłużonego odstępu QTc w wywiadzie, przyjmowanie produktów leczniczych mogących wydłużać odstęp QTc oraz hipokalemia. Należy zachować również ostrożność w przypadku pacjentów, u których może wystąpić większe maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) anagrelidu lub jego aktywnego metabolitu, 3-hydroksyanagrelidu, np. u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub przyjmujących inhibitory CYP1A2 (patrz punkt 4.5). Zaleca się dokładne kontrolowanie wpływu na odstęp QTc. Przed rozpoczęciem leczenia anagrelidem u wszystkich pacjentów zaleca się przeprowadzenie badania układu sercowo-naczyniowego, w tym wykonanie badania elektrokardiograficznego (EKG) i echokardiograficznego, w celu ustalenia stanu wyjściowego. Wszystkich pacjentów należy regularnie kontrolować w trakcie leczenia (np. EKG lub echokardiografia), aby wykryć objawy ze strony układu sercowo-naczyniowego, co może wymagać dalszych badań serca i naczyń krwionośnych. Przed podaniem anagrelidu należy skorygować istniejącą hipokaliemię lub hipomagnezemię, a następnie okresowo podczas leczenia kontrolować stężenie potasu i magnezu. Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) i ze względu na jego dodatnie działanie inotropowe oraz chronotropowe anagrelid należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze stwierdzoną chorobą serca lub jej podejrzeniem, bez względu na wiek pacjenta. Ponadto, ciężkie zdarzenia niepożądane dotyczące układu sercowonaczyniowego występowały także u pacjentów bez podejrzewanej choroby serca oraz u pacjentów z prawidłową czynnością układu sercowo-naczyniowego przed leczeniem. Anagrelid można stosować jedynie, gdy potencjalne korzyści, wynikające z leczenia, przewyższają ryzyko. Nadciśnienie płucne Zgłaszano przypadki nadciśnienia płucnego u pacjentów leczonych anagrelidem. Przed rozpoczęciem i w czasie leczenia anagrelidem należy obserwować pacjentów w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów choroby układu krążeniowo-oddechowego. Dzieci i młodzież Dane dotyczące stosowania anagrelidu u dzieci i młodzieży są bardzo ograniczone, dlatego anagrelid należy ostrożnie stosować w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2). Podobnie jak u pacjentów dorosłych, przed rozpoczęciem leczenia, i regularnie w jego trakcie, należy przeprowadzać badania obejmujące pełną morfologię krwi oraz ocenę czynności serca, wątroby i nerek. Choroba może rozwinąć się do mielofibrozy lub ostrej białaczki szpikowej. Chociaż nie jest znane tempo takiej progresji choroby, to u dzieci choroba trwa dłużej i, w związku z tym, mogą one być bardziej zagrożone niż dorośli wystąpieniem złośliwej przemiany. W celu wykrycia progresji choroby należy regularnie kontrolować dzieci zgodnie ze standardowymi praktykami klinicznymi, takimi jak badanie fizykalne, ocena odpowiednich markerów choroby oraz biopsja szpiku kostnego. W razie wystąpienia jakichkolwiek nieprawidłowości należy poddać je natychmiastowej ocenie i zastosować odpowiednie środki, co może również wiązać się ze zmniejszeniem dawki, przerwaniem lub zaprzestaniem stosowania produktu leczniczego. Klinicznie istotne interakcje Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III (PDE III) cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania anagrelidu z innymi inhibitorami PDE III, takimi jak milrynon, amrynon, enoksymon, olprynon i cylostazol. Jednoczesne stosowanie anagrelidu i kwasu acetylosalicylowego może prowadzić do występowania dużych krwawień (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Produkt leczniczy Anagrelide Bluefish zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Przeprowadzono ograniczone badania właściwości farmakokinetycznych i (lub) farmakodynamicznych, określające możliwe interakcje między anagrelidem i innymi produktami leczniczymi. Wpływ innych substancji czynnych na anagrelid • Badania interakcji in vivo u ludzi wykazały, że digoksyna i warfaryna nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne anagrelidu. Inhibitory CYP1A2 • Anagrelid jest metabolizowany głównie przez enzym CYP1A2. Wiadomo, że kilka produktów leczniczych, w tym fluwoksamina i enoksacyna, hamuje działanie CYP1A2, i takie produkty lecznicze mogłyby teoretycznie niekorzystnie wpływać na eliminację anagrelidu z organizmu. Induktory CYP1A2 • Substancje indukujące CYP1A2 (takie jak omeprazol) mogą zmniejszać narażenie na anagrelid (patrz punkt 5.2). Nie ustalono wpływu tego faktu na profil bezpieczeństwa ani skuteczność anagrelidu. W związku z tym zaleca się kliniczne i biologiczne monitorowanie pacjentów, którzy przyjmują równocześnie induktory CYP1A2. Jeżeli jest to konieczne, można dostosować dawkę anagrelidu. Wpływ anagrelidu na inne substancje czynne • Anagrelid wykazuje pewną ograniczoną aktywność hamującą wobec enzymu CYP1A2, co teoretycznie może stwarzać ryzyko interakcji z innymi jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi wykorzystującymi ten sam mechanizm eliminacji z organizmu, np. z teofiliną. • Anagrelid jest inhibitorem PDE III. Anagrelid może nasilać działanie produktów leczniczych o podobnych właściwościach, takich jak leki inotropowe milrynon, enoksymon, amrynon, olprynon i cylostazol. • Badania interakcji in vivo u ludzi wykazały, że anagrelid nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne digoksyny ani warfaryny. • W dawkach zalecanych do stosowania w leczeniu nadpłytkowości samoistnej anagrelid może nasilać działanie innych produktów leczniczych, które hamują lub modyfikują czynność płytek krwi, np. kwasu acetylosalicylowego. • W badaniu interakcji klinicznych z udziałem zdrowych osób wykazano, że jednoczesne podawanie powtarzanej dawki anagrelidu 1 mg raz na dobę i kwasu acetylosalicylowego w dawce 75 mg raz na dobę, może nasilać działanie hamujące agregację płytek krwi każdej z tych substancji czynnych, w porównaniu z podaniem samego kwasu acetylosalicylowego. U niektórych pacjentów z nadpłytkowością samoistną, którym równocześnie podawano kwas acetylosalicylowy i anagrelid, wystąpiły duże krwotoki. W związku z tym, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć potencjalne ryzyko i korzyści jednoczesnego stosowania anagrelidu z kwasem acetylosalicylowym, zwłaszcza u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia krwotoku. • Anagrelid może wywoływać zaburzenia jelitowe u niektórych pacjentów i ograniczać wchłanianie doustnych hormonalnych leków antykoncepcyjnych. Interakcje z pokarmem • Pokarm opóźnia wchłanianie anagrelidu, ale nie zmienia istotnie ekspozycji ogólnoustrojowej na tę substancję. • Wpływ pokarmu na biodostępność nie jest uważany za istotny klinicznie podczas stosowania anagrelidu. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki zapobiegania ciąży w trakcie leczenia anagrelidem. Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania anagrelidu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Dlatego produkt leczniczy Anagrelide Bluefish nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Jeśli anagrelid jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania produktu leczniczego, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo czy anagrelid i (lub) jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dane uzyskane na podstawie badań prowadzonych na zwierzętach wykazały przenikanie anagrelidu i (lub) jego metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodka i (lub) niemowlęcia. Podczas leczenia anagrelidem należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu anagrelidu na płodność u ludzi. Anagrelid nie miał wpływu na płodność ani na reprodukcję samców szczurów. W przypadku samic szczurów, stosowanie dawek anagrelidu przekraczających zakres dawek terapeutycznych prowadziło do zaburzeń procesu zagnieżdżania się zarodka (patrz punkt 5.3). #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Podczas prac badawczo-rozwojowych często zgłaszano zawroty głowy. Pacjentów należy poinformować, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, jeśli podczas stosowania anagrelidu wystąpią u nich zawroty głowy. #### 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Bezpieczeństwo stosowania anagrelidu zbadano w 4 otwartych badaniach klinicznych. W 3 spośród nich dokonano oceny bezpieczeństwa u 942 pacjentów otrzymujących anagrelid w średniej dawce około 2 mg na dobę. W badaniach tych 22 pacjentów otrzymywało anagrelid przez okres do 4 lat. W późniejszym badaniu przeprowadzono ocenę bezpieczeństwa u 3660 pacjentów otrzymujących anagrelid w średniej dawce około 2 mg na dobę. W badaniu tym 34 pacjentów otrzymywało anagrelid przez okres do 5 lat. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi z anagrelidem były: ból głowy występujący u około 14% pacjentów, kołatanie serca u około 9% pacjentów, zatrzymanie płynów i nudności – obydwa u około 6% pacjentów oraz biegunka występująca u 5% pacjentów. Takich działań niepożądanych można się spodziewać na podstawie właściwości farmakologicznych anagrelidu (hamowanie PDE III). Stopniowe dostosowywanie dawki może pomóc w ograniczeniu tych działań (patrz punkt 4.2). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli poniżej przedstawiono działania niepożądane pochodzące z badań klinicznych, badań bezpieczeństwa stosowania po dopuszczeniu do obrotu oraz zgłoszeń spontanicznych. Działania wymienione są zgodnie z systemem klasyfikacji układów i narządów z następująca częstością występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane w każdej grupie częstości występowania zostały wymienione według malejącej ciężkości. System klasyfikacji układów i narządów MedDRA Częstość działań niepożądanych Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość Pancytopenia Małopłytkowość Krwotok Wybroczyny podskórne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zatrzymanie płynów Obrzęk Zmniejszenie masy ciała Zwiększenie masy ciała Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Zawroty głowy Depresja Niepamięć Stan splątania Bezsenność Parestezje Niedoczulica Nerwowość Suchość błony śluzowej jamy ustnej Migrena Dyzartria Senność Nieprawidłowa koordynacja Udar mózgu* Zaburzenia oka Podwójne widzenie Zaburzenia widzenia Zaburzenia ucha i błędnika Szumy uszne System klasyfikacji układów i narządów MedDRA Częstość działań niepożądanych Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana Zaburzenia serca Częstoskurcz Kołatanie serca Częstoskurcz komorowy Zastoinowa niewydolność serca Migotanie przedsionków Częstoskurcz nadkomorowy Arytmia Nadciśnienie tętnicze Omdlenie Zawał serca Kardiomiopatia Kardiomegalia Wysięk osierdziowy Dławica piersiowa Niedociśnienie ortostatyczne Rozszerzenie naczyń Dławica Prinzmetala Torsade de pointes Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Nadciśnienie płucne Zapalenie płuc Wysięk opłucnowy Duszność Krwawienie z nosa Nacieki w płucach Śródmiąższowa choroba płuc, w tym zapalenie płuc oraz alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka Wymioty Ból brzucha Nudności Wzdęcia Krwotok z przewodu pokarmowego Zapalenie trzustki Jadłowstręt Niestrawność Zaparcie Zaburzenia żołądkowojelitowe Zapalenie okrężnicy Zapalenie żołądka Krwawienie z dziąseł Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Łysienie Świąd Odbarwienie skóry Suchość skóry Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Bóle stawowe Bóle mięśniowe Bóle pleców System klasyfikacji układów i narządów MedDRA Częstość działań niepożądanych Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana Zaburzenia nerek i dróg moczowych Impotencja Niewydolność nerek Oddawanie moczu w nocy Kanalikowośródmiąższowe zapalenie nerek Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zmęczenie Ból w klatce piersiowej Gorączka Dreszcze Złe samopoczucie Osłabienie Objawy grypopodobne Ból Astenia Badania diagnostyczne Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi * Udar mózgu (patrz punkt 4.4 Ryzyko powikłań zakrzepowych) Dzieci i młodzież ### 48. pacjentów w wieku od 6 do 17 lat (19. dzieci i 29. pacjentów w wieku młodzieńczym) otrzymywało anagrelid przez okres do 6,5 roku albo podczas badań klinicznych lub w ramach zbierania danych dotyczących choroby (patrz punkt 5.1). Większość zaobserwowanych działań niepożądanych została wymieniona w ChPL. Jednak dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania są ograniczone i dlatego nie ma możliwości przeprowadzenia wiarygodnego porównania między pacjentami dorosłymi, a dziećmi i młodzieżą (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie Po wprowadzeniu produktu do obrotu otrzymano raporty o celowym przedawkowaniu anagrelidu. Zgłoszone objawy obejmowały częstoskurcz zatokowy i wymioty. Objawy ustąpiły po leczeniu zachowawczym. Wykazano, że anagrelid w dawkach większych niż zalecane powoduje obniżenie ciśnienia krwi ze sporadycznymi epizodami niedociśnienia tętniczego. Pojedyncza dawka 5 mg anagrelidu może doprowadzić do obniżenia ciśnienia krwi, któremu zwykle towarzyszą zawroty głowy. Nie znaleziono swoistego antidotum dla anagrelidu. W razie przedawkowania wymagana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjenta, która obejmuje monitorowanie liczby płytek krwi w kierunku małopłytkowości. Dawkę produktu leczniczego należy zmniejszyć lub odstawić produkt leczniczy, w zależności od sytuacji, aż liczba płytek krwi powróci do prawidłowej wartości (patrz punkt 4.4). ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XX35 Mechanizm działania Nie jest znany dokładny mechanizm, w jakim anagrelid zmniejsza liczbę płytek krwi. W badaniach z wykorzystaniem hodowli komórkowych anagrelid hamował ekspresję czynników transkrypcyjnych, w tym GATA-1 i FOG-1, które są niezbędne w procesie megakariocytopoezy. W efekcie prowadzi to do zmniejszonej produkcji płytek krwi. W badaniach in vitro megakariocytopoezy u ludzi ustalono, że hamujące działanie anagrelidu na tworzenie się płytek krwi u człowieka, zachodzi poprzez opóźnienie dojrzewania megakariocytów oraz zmniejszenie ich rozmiarów i ploidii. Dowody na podobne działanie in vivo zaobserwowano w próbkach z biopsji szpiku kostnego leczonych pacjentów. Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność anagrelidu jako leku zmniejszającego liczbę płytek krwi oceniano w czterech otwartych badaniach klinicznych bez grupy kontrolnej (badania kliniczne nr: 700-012, 700-014, 700-999 i 13970-301), do których włączono ponad 4000 pacjentów z nowotworami mieloproliferacyjnymi. U pacjentów z nadpłytkowością samoistną pełną odpowiedź zdefiniowano jako zmniejszenie liczby płytek krwi do wartości ≤600 x 109/l lub zmniejszenie liczby płytek o ≥50% w porównaniu z wartością wyjściową i utrzymanie tego efektu przez co najmniej 4 tygodnie. W badaniach klinicznych 700-012, 700-014, 700-999 oraz 13970-301 czas do wystąpienia całkowitej odpowiedzi wahał się w granicach od 4 do 12 tygodni. Nie wykazano w przekonujący sposób korzyści klinicznych w zakresie zdarzeń zakrzepowo-krwotocznych. Wpływ na częstość akcji serca i odstęp QTc Wpływ anagrelidu podawanego w dwóch różnych dawkach (dawka pojedyncza 0,5 mg lub 2,5 mg) na częstość akcji serca oraz odstęp QTc oceniono w randomizowanym, kontrolowanym placebo i substancją czynną, krzyżowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, w grupie zdrowych dorosłych mężczyzn i kobiet. Zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości akcji serca w czasie pierwszych 12 godzin z najwyższą wartością obserwowaną w okresie, kiedy produkt był w najwyższym stężeniu. Maksymalna zmiana średniej częstości akcji serca występowała po 2 godzinach po podaniu i wynosiła +7,8 uderzeń na minutę dla dawki 0,5 mg oraz +29,1 uderzeń na minutę dla dawki 2,5 mg. Zaobserwowano przemijające zwiększenie średniego odstępu QTc dla obydwu dawek w okresie zwiększonej częstości akcji serca. Maksymalna zmiana w średnim QTcF (skorygowanym wg. Fridericia) wynosiła +5,0 ms po 2 godzinach dla dawki 0,5 mg oraz +10,0 ms po 1 godzinie dla dawki 2,5 mg. Dzieci i młodzież W otwartym badaniu klinicznym z udziałem 8 dzieci i 10 pacjentów w wieku młodzieńczym (w tym pacjentów uprzednio nieleczonych anagrelidem oraz otrzymujących anagrelid przez okres do 5 lat przed rozpoczęciem badania), mediana liczby płytek u pacjentów zmalała do kontrolowanego poziomu po 12 tygodniach leczenia. Średnie dawki dobowe wydają się być większe u młodzieży. W badaniach rejestracyjnych dotyczących dzieci i młodzieży stwierdzono, że mediana liczby płytek krwi zmniejszyła się od czasu rozpoznania i utrzymywała się przez okres do 18 miesięcy u 14 pacjentów z tej grupy z NS (4 dzieci, 10 pacjentów w wieku młodzieńczym) leczonych anagrelidem. We wcześniejszych badaniach otwartych zmniejszenie mediany liczby płytek wystąpiło u 7 dzieci i 9 pacjentów w wieku młodzieńczym leczonych przez okres od 3 miesięcy do 6,5 lat. Średnia całkowita dawka dobowa anagrelidu u pacjentów we wszystkich badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z NS była wysoce zmienna, ale z uzyskanych danych wynika, że pacjenci w wieku młodzieńczym mogą otrzymywać podobne dawki początkowe i podtrzymujące jak dorośli. Dla dzieci powyżej 6 lat właściwe wydaje się zastosowanie mniejszej dawki początkowej, 0,5 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.4, 4.8, 5.2). W przypadku wszystkich pacjentów z grupy dzieci i młodzieży konieczne jest staranne indywidualne dostosowanie dawki. #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu anagrelidu drogą doustną u ludzi co najmniej 70% jest wchłaniane z przewodu pokarmowego. U pacjentów na czczo maksymalne stężenia w osoczu występują około 1 godzinę po podaniu. Dane farmakokinetyczne pochodzące od zdrowych ochotników wykazały, że przyjęcie pokarmu zmniejsza Cmax anagrelidu o 14%, ale zwiększa AUC o 20%. Pokarm zmniejszał również Cmax aktywnego metabolitu 3-hydroksy-anagrelidu o 29%, nie wpływając jednocześnie na AUC. Metabolizm Anagrelid jest metabolizowany głównie przez enzym CYP1A2 do 3-hydroksy-anagrelidu, który jest następnie metabolizowany przez enzym CYP1A2 do nieaktywnego metabolitu, 2-amino-5,6-dichloro- 3,4-dihydrochinazoliny. Wpływ omeprazolu, induktora CYP1A2, na farmakokinetykę anagrelidu po podaniu wielokrotnym dawki 40 mg raz na dobę zbadano u 20 zdrowych, dorosłych ochotników. Wyniki wykazały, że w obecności omeprazolu wartości AUC(0-∞), AUC(0-t) oraz Cmax anagrelidu uległy zmniejszeniu odpowiednio o 27%, 26% i 36%; a odpowiadające wartości 3-hydroksyanagrelidu, który jest metabolitem anagrelidu, uległy zmniejszeniu odpowiednio o 13%, 14% i 18%. Eliminacja Okres półtrwania anagrelidu w osoczu jest krótki i wynosi około 1,3 godziny. Jak się spodziewano, na podstawie okresu półtrwania, brak dowodów na kumulację anagrelidu w osoczu. Mniej niż 1% dawki jest odzyskiwane z moczu w postaci anagrelidu. Średni odzysk 2-amino-5,6-dichloro-3,4- dihydrochinazoliny z moczu wynosi 18-35% podanej dawki. Ponadto, uzyskane wyniki nie wskazują na autoindukcję eliminacji anagrelidu z organizmu. Liniowość Zwiększenie stężenia proporcjonalne do dawki stwierdzono w zakresie dawek od 0,5 mg do 2 mg. Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne uzyskane z badań z udziałem dzieci i młodzieży (przedział wieku od 7 do 16 lat) z nadpłytkowością samoistną, którym lek podawano na czczo, wskazują, że narażenie na anagrelid po uwzględnieniu dawki, Cmax i AUC były zazwyczaj większe u dzieci i (lub) młodzieży niż u dorosłych. Obserwowano także tendencję w kierunku wyższego, normalizowanego dawką, narażenia na czynny metabolit. Osoby w podeszłym wieku Dane farmakokinetyczne pochodzące od poszczących pacjentów w podeszłym wieku z NS (przedział wieku od 65 do 75 lat) w porównaniu z danymi pochodzącymi od poszczących dorosłych pacjentów (przedział wieku od 22 do 50 lat) wskazują, że Cmax oraz AUC anagrelidu były odpowiednio o 36% i 61% większe u pacjentów w podeszłym wieku, natomiast Cmax oraz AUC aktywnego metabolitu, 3-hydroksy-anagrelidu, były odpowiednio mniejsze o 42% i 37% u pacjentów w podeszłym wieku. Różnice te prawdopodobnie wynikają ze zmniejszonego u osób w podeszłym wieku metabolizmu anagrelidu do 3-hydroksy-anagrelidu w czasie pierwszego przejścia. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność wielokrotnych dawek Po wielokrotnym, doustnym podaniu psom anagrelidu w dawkach 1 mg/kg/dobę lub większych u psów wystąpiły krwotoki podwsierdziowe i ogniskowa martwica mięśnia sercowego. Samce były bardziej wrażliwe. Dawka na poziomie NOEL (ang. No Observed Effect Level) u samców psów (0,3 mg/kg/ dobę) odpowiada 0,1-, 0,1- oraz 1,6-krotności wartości AUC u ludzi odpowiednio, dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 oraz RL603. Toksyczny wpływ na reprodukcję Płodność U samców szczurów, anagrelid w dawkach doustnych do 240 mg/kg/dobę (dawka >1000 razy większa od dawki 2 mg na dobę, w oparciu o powierzchnię ciała) nie miał wpływu na płodność i reprodukcję. U samic szczurów przy podawaniu produktu w dawce 30 mg/kg/dobę obserwowano zwiększoną częstość utraty zarodków przed i po zagnieżdżeniu oraz zmniejszenie średniej liczby żywych zarodków. Po podawaniu dawki na poziomie NOEL dla tego objawu (10 mg/kg/dobę), wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 wyniosły odpowiednio 143- oraz 12- i 11-razy więcej niż wartości AUC u ludzi po podaniu dawki doustnej anagrelidu 2 mg na dobę. Badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego Po podaniu dawek toksycznych dla ciężarnych samic u szczurów i królików występowała zwiększona częstość resorpcji zarodków i obumarcia płodów. W badaniu przeprowadzonym na samicach szczurów, dotyczącym rozwoju pre- oraz postnatalnego anagrelid podawany doustnie w dawkach ≥ 10 mg/kg powodował wydłużenie okresu ciąży, jednak działanie to nie miało charakterystyki działania niepożądanego. Po podawaniu dawki na poziomie NOEL (3 mg/kg/dobę), wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 wyniosły odpowiednio 14-, 2- oraz 2-razy więcej niż wartości AUC u ludzi po podaniu dawki doustnej anagrelidu 2 mg na dobę. Podawanie anagrelidu w dawkach ≥ 60 mg/kg przedłużało poród u suk i zwiększało śmiertelność płodów. Po podawaniu dawki na poziomie NOEL (30 mg/kg/dobę), wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 wyniosły odpowiednio 425-, 31- oraz 13-razy więcej niż wartości AUC u ludzi po podaniu dawki doustnej anagrelidu 2 mg na dobę. Działanie mutagenne i rakotwórcze W badaniach genotoksyczności anagrelidu nie stwierdzono żadnych działań mutagennych ani klastogennych. W dwuletnim badaniu rakotwórczości na szczurach stwierdzono zmiany nowotworowe i nienowotworowe, spowodowane lub związane z nadmiernym działaniem farmakologicznym. Wśród nich zaobserwowano wzrost częstości występowania guzów chromochłonnych nadnerczy w stosunku do grupy kontrolnej samców otrzymujących różne dawki (≥ 3 mg/kg/dobę) i samic otrzymujących dawki 10 mg/kg/dobę i większe. Najmniejsza dawka u samców (3 mg/kg/dobę) odpowiada 37-krotnemu zwiększeniu wartości AUC u ludzi po podawaniu 1 mg dwa razy na dobę. Występowanie gruczolakoraków macicy pochodzenia epigenetycznego może być związane z indukcją enzymu z rodziny CYP1. Zaobserwowano je u samic otrzymujących dawkę 30 mg/kg/dobę, odpowiadającą 572-krotnemu zwiększeniu wartości AUC u ludzi po podawaniu dawki 1 mg leku dwa razy na dobę. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna (E 460) Krospowidon (E 1202) Powidon (E 1201) Laktoza Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Sodu laurylosiarczan Woda #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. #### 6.3 Okres ważności 5 lat #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Kapsułki twarde produktu leczniczego Anagrelide Bluefish pakowane są w butelki z polietylenu o dużej gęstości (HDPE), z zamknięciem z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci oraz ze środkiem pochłaniającym wilgoć. Wielkość opakowań: 42 lub 100 kapsułek Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Bluefish Pharmaceuticals AB P.O. Box 49013 100 28 Sztokholm Szwecja ### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 17.02.2020 ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 12/12/2022 --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.