# Azacitidine MSN

> Azacytydyna · 200 mg · Tabletki powlekane

## Szczegóły leku

- **Nazwa:** Azacitidine MSN
- **Nazwa powszechna:** Azacitidinum
- **Substancja czynna:** [Azacytydyna](https://apteka.online/odpowiedniki/azacitidinum)
- **Moc:** 200 mg
- **Postać farmaceutyczna:** Tabletki powlekane
- **Droga podania:** doustna
- **Kategoria dostępności:** Rpz
- **Kod ATC:** L01BC07
- **Liczba opakowań:** 2
- **Numer pozwolenia:** 29215
- **Podmiot odpowiedzialny:** MSN Labs Europe Limited
- **Status RPL:** Produkt aktywny
- **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/azacitidine-msn-tabl-powl-200-mg-msn
- **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/azacitidine-msn-tabl-powl-200-mg-msn.md

## Dokumenty PDF

- Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/48747/leaflet
- ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/48747/characteristic

## Dostępne opakowania (2)

| Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz |
|---|---|---|---|---|---|
| 7 tabl. | 5909991581732 | Rpz | — | Brak danych | — |
| 14 tabl. | 5909991581749 | Rpz | — | Brak danych | — |

## Wskaźnik dostępności

Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece.

- Bardzo dobrze dostępny (5/5)
- Dobrze dostępny (4/5)
- Trudno dostępny (2/5)
- Niedostępny (1/5)
- Brak danych

Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta.

## Ulotka dla pacjenta

### 1. Co to jest lek Azacitidine MSN i w jakim celu się go stosuje?
Co to jest lek Azacitidine MSN
Lek Azacitidine MSN jest lekiem przeciwnowotworowym należącym do grupy leków nazywanych
antymetabolitami.
Lek Azacitidine MSN zawiera substancję czynną azacytydynę.

W jakim celu stosuje się lek Azacitidine MSN
Lek Azacitidine MSN jest stosowany w leczeniu osób dorosłych z ostrą białaczką szpikową (ang.
acute myeloid leukaemia, AML). Jest to typ nowotworu, który atakuje szpik kostny i może
powodować trudności w prawidłowym wytwarzaniu krwinek.

Lek Azacitidine MSN jest stosowany w celu zachowania kontroli nad chorobą (utrzymania remisji,
czyli czasu, gdy choroba jest mniej nasilona lub nieaktywna).

W jaki sposób działa lek Azacitidine MSN
Lek Azacitidine MSN działa przez zapobieganie wzrostowi komórek nowotworowych. Działanie
azacytydyny, substancji czynnej leku Azacitidine MSN, polega na zmianie sposobu aktywacji
i dezaktywacji genów komórki, jak również zaburzaniu wytwarzania nowego materiału genetycznego
(RNA i DNA). Uważa się, że działanie to powoduje hamowanie wzrostu komórek nowotworowych
w białaczce.

W razie jakichkolwiek pytań dotyczących sposobu działania leku Azacitidine MSN lub powodów jego
przepisania należy zwrócić się do lekarza lub pielęgniarki.

### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Azacitidine MSN

Kiedy nie stosować leku Azacitidine MSN

• Jeśli pacjent ma uczulenie na azacytydynę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku
(wymienionych w punkcie 6).
• Jeśli pacjentka karmi piersią.

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Badania krwi
Przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie leczenia leku Azacitidine MSN będą wykonane badania krwi
w celu sprawdzenia, czy pacjent ma wystarczającą liczbę krwinek oraz czy wątroba i nerki działają
prawidłowo. Lekarz zadecyduje, jak często pacjent będzie poddawany badaniom krwi.

Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce, jeśli podczas leczenia lekiem
Azacitidine MSN wystąpi którykolwiek z poniższych objawów:
• siniaczenie lub krwawienie - mogą być spowodowane małą liczbą krwinek zwanych płytkami
krwi;
• gorączka - może być spowodowana zakażeniem w wyniku małej liczby białych krwinek, co
może zagrażać życiu;
• biegunka, wymioty lub nudności (mdłości).

Lekarz może zadecydować o zmianie dawki bądź czasowym lub całkowitym przerwaniu leczenia
lekiem Azacitidine MSN. Lekarz może przepisać inne leki, aby złagodzić te objawy.

Dzieci i młodzież
Lek Azacitidine MSN nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Lek Azacitidine MSN a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub
ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Lek Azacitidine MSN może bowiem
wpływać na sposób działania niektórych innych leków. Również niektóre inne leki mogą wpływać na
sposób działania leku Azacitidine MSN.

Ciąża, antykoncepcja i karmienie piersią
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć
dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku. Mężczyźni nie powinni
spłodzić dziecka podczas leczenia lekiem Azacitidine MSN.

Ciąża
Nie należy stosować leku Azacitidine MSN w czasie ciąży, ponieważ może być szkodliwy dla
dziecka. Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi o zajściu w ciążę w trakcie leczenia.

Antykoncepcja
Kobiety mogące zajść w ciążę powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie
stosowania leku Azacitidine MSN i przez 6 miesięcy po zaprzestaniu leczenia tym lekiem. Mężczyźni
powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie stosowania leku Azacitidine MSN
i przez 3 miesiące po zaprzestaniu leczenia tym lekiem.

Lekarz omówi z pacjentem najbardziej odpowiednią metodę antykoncepcji.

Karmienie piersią
Nie należy karmić piersią podczas stosowania leku Azacitidine MSN, gdyż mogłoby to zaszkodzić
dziecku.

Płodność
Lek Azacitidine MSN może wpłynąć na zdolność do posiadania potomstwa. Należy poradzić się
lekarza przed zastosowaniem tego leku.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn lub narzędzi
Pacjent może czuć się zmęczony, osłabiony lub mieć trudności z koncentracją. W takim przypadku lub
jeśli wystąpią inne działania niepożądane, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn lub
narzędzi.

Lek Azacitidine MSN zawiera sód
Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od
sodu”.

### 3. Jak stosować lek Azacitidine MSN?
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić
się do lekarza.

Dawkowanie
• Zalecana dawka to 300 mg przyjmowane doustnie raz na dobę.
• Lekarz może zmniejszyć dawkę do 200 mg raz na dobę.

Lek Azacitidine MSN podaje się w cyklach leczenia trwających 28 dni.
• Lek Azacitidine MSN przyjmuje się codziennie przez pierwsze 14 dni każdego 28-dniowego
cyklu.
• Po tym czasie następuje 14-dniowa przerwa trwająca do końca cyklu.

Lekarz poinformuje pacjenta, jaką dawkę leku Azacitidine MSN należy przyjmować. Lekarz może
zdecydować o:
• przedłużeniu leczenia powyżej 14 dni w każdym cyklu leczenia
• zmniejszeniu dawki lub tymczasowym przerwaniu leczenia
• skróceniu leczenia do 7 dni.
Lek Azacitidine MSN należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza.

Lekarz poda pacjentowi lek, aby ograniczyć nudności (mdłości) i wymioty. Lek ten przyjmuje się 30
minut przed przyjęciem każdej tabletki leku Azacitidine MSN podczas pierwszego i drugiego cyklu
leczenia. W razie potrzeby lekarz zaleci stosowanie tego leku przez dłuższy czas.

Przyjmowanie leku
• Lek Azacitidine MSN należy przyjmować raz na dobę - o tej samej porze każdego dnia.
• Tabletki należy połknąć w całości, popijając szklanką wody.
• Aby upewnić się, że zostanie podana odpowiednia dawka, tabletek nie należy łamać, kruszyć,
rozpuszczać ani żuć.
• Lek można przyjmować z posiłkiem lub między posiłkami.
Jeśli po przyjęciu tabletki u pacjenta wystąpią wymioty, nie należy przyjmować kolejnej dawki tego
samego dnia. Zamiast tego należy poczekać do następnego dnia i przyjąć kolejną zaplanowaną dawkę.
Nie należy przyjmować podwójnej dawki tego samego dnia.

Jeśli proszek z pękniętej tabletki wejdzie w kontakt ze skórą, należy natychmiast dokładnie umyć
skórę mydłem i wodą. Jeśli proszek dostanie się do oczu, nosa lub ust, należy dokładnie przepłukać to
miejsce wodą.

Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Azacitidine MSN
W przypadku przyjęcia większej liczby tabletek niż zalecana należy natychmiast skontaktować się
z lekarzem lub udać się do szpitala. Jeśli to możliwe, należy zabrać ze sobą opakowanie leku i tę
ulotkę.

Pominięcie przyjęcia leku Azacitidine MSN
Jeśli pacjent zapomni przyjąć lek Azacitidine MSN o zwykłej porze, należy przyjąć zwykłą dawkę,
gdy tylko pacjent sobie o tym przypomni tego samego dnia, a następną dawkę o zwykłej porze
następnego dnia. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej lub
zwymiotowanej tabletki.

Przerwanie przyjmowania leku Azacitidine MSN
Nie należy przerywać przyjmowania leku Azacitidine MSN, chyba że lekarz zaleci inaczej.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się
do lekarza.

### 4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Ciężkie działania niepożądane
Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce, jeśli podczas leczenia
lekiem Azacitidine MSN wystąpi którykolwiek z poniższych objawów:
• siniaczenie lub krwawienie - mogą być spowodowane małą liczbą krwinek zwanych płytkami
krwi;
• gorączka - może być spowodowana zakażeniem w wyniku małej liczby białych krwinek, co
może zagrażać życiu;
• biegunka, wymioty lub nudności (mdłości).

Inne działania niepożądane obejmują:

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób):
• zaparcia
• ból brzucha
• zakażenia nosa, zatok i gardła
• zakażenie płuc
• uczucie zmęczenia lub osłabienie
• utrata apetytu
• ból występujący w różnych częściach ciała - może mieć postać od ostrego bólu do tępego bólu
• sztywność stawów
• ból pleców

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób):
• grypa
• zakażenie dróg moczowych
• katar sienny
• lęk
• utrata wagi.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio
do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji
Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C,
02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa:
https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

### 5. Jak przechowywać lek Azacitidine MSN?
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze i tekturowym
pudełku po: EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać
farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić
środowisko.

### 6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Azacitidine MSN
Substancją czynną leku jest azacytydyna.

Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg azacytydyny.
Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg azacytydyny.

Pozostałe składniki to:
Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna krzemowana (zawiera celulozę mikrokrystaliczną (E 460)
i krzemu dwutlenek (E 551)), mannitol (E 421), kroskarmeloza sodowa (E 468) i magnezu stearynian
(E 470b).
Otoczka tabletki:
[200 mg]: Makrogol – 8000 (E 1521), hypromeloza (E 464), tytanu dwutlenek (E 171), makrogol
(E 1521), triacetyna (E 1518) i żelaza tlenek czerwony (E 172).
[300 mg]: Makrogol – 8000 (E 1521), hypromeloza (E 464), tytanu dwutlenek (E 171), makrogol
(E 1521), triacetyna (E 1518), żelaza tlenek żółty (E 172), żelaza tlenek czerwony (E 172), żelaza
tlenek czarny (E 172).

Jak wygląda lek Azacitidine MSN i co zawiera opakowanie
Lek Azacitidine MSN, 200 mg, tabletki powlekane to różowe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki
powlekane z wytłoczonym oznakowaniem „MA” po jednej stronie i „24” po drugiej stronie.

Lek Azacitidine MSN, 300 mg, tabletki powlekane to brązowe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki
powlekane z wytłoczonym oznakowaniem „MA” po jednej stronie i „25” po drugiej stronie.

Tabletki powlekane pakowane są w blistry.

Każde tekturowe pudełko zawiera 7 lub 14 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Podmiot odpowiedzialny i wytwórca/importer

Podmiot odpowiedzialny:

MSN Labs Europe Limited
KW20A Corradino Park
Paola, PLA 3000
Malta
tel.: (+48) 699 711 147
(logo podmiotu odpowiedzialnego)

Wytwórca/Importer:
Pharmadox Healthcare Limited
KW20A Kordin Industrial Park
Paola, PLA 3000
Malta

MSN Labs Europe Limited
KW20A Corradino Park
Paola, PLA 3000
Malta

Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru
Gospodarczego pod następującymi nazwami:
Holandia: Azacitidine MSN 200 mg filmomhulde tabletten
Azacitidine MSN 300 mg filmomhulde tabletten
Polska: Azacitidine MSN

## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL)

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Azacitidine MSN, 200 mg, tabletki powlekane
Azacitidine MSN, 300 mg, tabletki powlekane

### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Azacitidine MSN, 200 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg azacytydyny.

Azacitidine MSN, 300 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg azacytydyny.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana (tabletka).

Azacitidine MSN, 200 mg, tabletki powlekane
Różowe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o długości około 17 mm i szerokości około
7 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „MA” po jednej stronie i „24” po drugiej stronie.

Azacitidine MSN, 300 mg, tabletki powlekane
Brązowe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o długości około 19 mm i szerokości około
9 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „MA” po jednej stronie i „25” po drugiej stronie.

### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

#### 4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Azacitidine MSN jest wskazany do leczenia podtrzymującego po terapii indukującej
lub indukującej i konsolidującej u dorosłych pacjentów z ostrą białaczką szpikową (ang. acute myeloid
leukaemia, AML), którzy są w całkowitej remisji (ang. complete remission, CR) lub całkowitej remisji
z niepełną regeneracją morfologii krwi (ang. complete remission with incomplete blood count
recovery, CRi) i nie kwalifikują się do przeszczepienia macierzystych komórek krwiotwórczych (ang.
haematopoietic stem cell transplantation, HSCT) lub nie wyrazili zgody na taką procedurę.

#### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem leczniczym Azacitidine MSN powinno zostać rozpoczęte, a następnie
kontrolowane, przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu chemioterapeutyków.

Pacjentom należy podawać leki przeciwwymiotne na 30 minut przed podaniem każdej dawki produktu
leczniczego Azacitidine MSN przez pierwsze 2 cykle leczenia. Profilaktyka przeciwwymiotna może
zostać pominięta po 2 cyklach, jeśli nie wystąpiły nudności i wymioty (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie

Zalecana dawka wynosi 300 mg azacytydyny podawanej doustnie raz na dobę. Każdy powtarzany
cykl składa się z 14-dniowego okresu leczenia, po którym następuje 14-dniowa przerwa (28-dniowy
cykl leczenia).

Leczenie produktem leczniczym Azacitidine MSN należy kontynuować do czasu zaobserwowania nie
więcej niż 15% blastów we krwi obwodowej lub szpiku kostnym bądź do czasu wystąpienia
niemożliwej do zaakceptowania toksyczności (patrz wytyczne dotyczące modyfikacji schematu
dawkowania w przypadku nawrotu choroby).

Produktu leczniczego Azacitidine MSN nie należy podawać zamiennie z azacytydyną w formie
wstrzyknięć ze względu na różnice w ekspozycji, dawce i schemacie leczenia. Pracownikom służby
zdrowia zaleca się sprawdzenie nazwy produktu leczniczego, dawki i drogi podania.

Badania laboratoryjne
Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać pełną morfologię krwi. Zalecane jest monitorowanie
pełnej morfologii krwi co drugi tydzień przez pierwsze 2 cykle leczenia (56 dni), i co drugi tydzień
przez następne 2 cykle leczenia po dostosowaniu dawki, a następnie co miesiąc przed rozpoczęciem
kolejnych cykli leczenia (patrz punkt 4.4).

Dostosowanie dawki z powodu nawrotu AML
W przypadku nawrotu choroby, gdy odsetek blastów we krwi obwodowej lub szpiku kostnym wynosi
5-15%, należy, po wykonaniu oceny klinicznej, rozważyć wydłużenie schematu dawkowania z 14 do
21 dni powtarzającego się 28-dniowego cyklu. Produktu leczniczego nie należy podawać dłużej niż 21
dni w ciągu każdego 28-dniowego cyklu. Należy przerwać podawanie produktu leczniczego
Azacitidine MSN w przypadku zaobserwowania więcej niż 15% blastów we krwi obwodowej lub
szpiku kostnym bądź zgodnie z decyzją lekarza.

Dostosowanie dawki z powodu działań niepożądanych
Wytyczne dotyczące modyfikacji dawki z powodu hematologicznych i niehematologicznych działań
niepożądanych są uzależnione od wyników badań klinicznych i laboratoryjnych (patrz Tabela 1).

Tabela 1: Dostosowanie dawki z powodu hematologicznych i niehematologicznych działań
niepożądanych
Kryteria* Zalecane postępowanie
Neutropenia stopnia 4. lub
neutropenia stopnia 3.
z gorączką

Pierwsze wystąpienie
• Przerwać podawanie produktu leczniczego Azacitidine
MSN. Wznowić leczenie w tej samej dawce, kiedy liczba
neutrofili powróci do stopnia 2. lub mniejszego.
• Zastosować leczenie wspomagające czynnikami
stymulującymi tworzenie kolonii granulocytów (ang.
granulocyte colonystimulating factor, G-CSF), zgodnie ze
wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.4)
Wystąpienie w 2 kolejnych cyklach
• Przerwać podawanie produktu leczniczego Azacitidine
MSN. Wznowić leczenie w dawce zmniejszonej do 200
mg, kiedy liczba neutrofili powróci do stopnia 2. lub
mniejszego.
• Jeżeli po zmniejszeniu dawki u pacjenta utrzymuje się
działanie toksyczne, należy skrócić czas trwania leczenia
o 7 dni.
• Jeżeli po zmniejszeniu dawki i skróceniu planowanego
czasu leczenia utrzymuje się działanie toksyczne lub
nastąpił jego nawrót, należy zaprzestać podawania
produktu leczniczego Azacitidine MSN.

• Zastosować leczenie wspomagające G-CSF, zgodnie ze
wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.4).
Małopłytkowość stopnia 4. lub
małopłytkowość stopnia 3.
z krwawieniem

Pierwsze wystąpienie
• Przerwać podawanie produktu leczniczego Azacitidine
MSN. Wznowić leczenie w tej samej dawce, kiedy liczba
płytek krwi powróci do stopnia 2. lub mniejszego.
Wystąpienie w 2 kolejnych cyklach
• Przerwać podawanie produktu leczniczego Azacitidine
MSN. Wznowić leczenie w dawce zmniejszonej do 200
mg, kiedy liczba płytek krwi powróci do stopnia 2. lub
mniejszego.
• Jeżeli po zmniejszeniu dawki u pacjenta utrzymuje się
działanie toksyczne, należy skrócić czas trwania leczenia
o 7 dni.
• Jeżeli po zmniejszeniu dawki i skróceniu planowanego
czasu leczenia utrzymuje się działanie toksyczne lub
nastąpił jego nawrót, należy zaprzestać podawania
produktu leczniczego Azacitidine MSN.
Nudności, wymioty lub biegunka
stopnia 3. lub większego
• Przerwać podawanie produktu leczniczego Azacitidine
MSN. Wznowić leczenie w tej samej dawce po
zmniejszeniu stopnia toksyczności do stopnia 1. lub
mniejszego.
• Zastosować leczenie wspomagające, takie jak podanie
leków przeciwwymiotnych i wdrożyć leczenie biegunki
od wystąpienia jej pierwszych objawów (patrz punkt 4.4).
• Jeżeli działania niepożądane wystąpią ponownie, należy
przerwać podawanie aż do powrotu do stopnia 1. lub
mniejszego i zmniejszyć dawkę do 200 mg.
• Jeżeli po zmniejszeniu dawki u pacjenta utrzymuje się
działanie toksyczne, należy skrócić czas trwania leczenia
o 7 dni.
• Jeżeli po zmniejszeniu dawki i skróceniu planowanego
czasu leczenia utrzymuje się działanie toksyczne lub
nastąpił jego nawrót, należy zaprzestać podawania
produktu leczniczego Azacitidine MSN.
Inne reakcje niehematologiczne
stopnia 3. lub większego
• Przerwać podawanie produktu leczniczego Azacitidine
MSN i zapewnić pomoc medyczną zgodnie z lokalnymi
zaleceniami. Wznowić leczenie w tej samej dawce po
zmniejszeniu stopnia toksyczności do stopnia 1. lub
mniejszego.
• Jeżeli działania niepożądane wystąpią ponownie, należy
przerwać podawanie produktu leczniczego Azacitidine
MSN aż do zmniejszenia stopnia toksyczności do stopnia
### 1. lub mniejszego lub zmniejszyć dawkę do 200 mg.
• Jeżeli po zmniejszeniu dawki u pacjenta utrzymuje się
działanie toksyczne, należy skrócić czas trwania leczenia
o 7 dni.
• Jeżeli po zmniejszeniu dawki i skróceniu planowanego
czasu leczenia utrzymuje się działanie toksyczne lub
nastąpił jego nawrót, należy zaprzestać podawania
produktu leczniczego Azacitidine MSN.
* Stopień 1. - działanie o łagodnym przebiegu, stopień 2. - działanie o umiarkowanym przebiegu,
stopień 3. - działanie o ciężkim przebiegu, stopień 4. - zagrożenie dla zdrowia i życia. Stopnie

toksyczności według klasyfikacji National Cancer Institute Common Terminology Criteria for
Adverse Events (NCI-CTCAE wersja 4.3).

Pominięcie lub opóźnienie przyjęcia dawki
W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego Azacitidine MSN lub nieprzyjęcia dawki
o zwykłej porze, pominiętą dawkę należy przyjąć jak najszybciej tego samego dnia. Kolejną
przypisaną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze następnego dnia. Dwie dawki produktu leczniczego
nie powinny zostać przyjęte tego samego dnia.

Jeśli po przyjęciu dawki u pacjenta wystąpią wymioty, tego dnia nie należy już przyjmować
dodatkowej dawki. Kolejną przepisaną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze następnego dnia.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku
Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek
Produkt leczniczy Azacitidine MSN można podawać pacjentom z łagodnymi, umiarkowanymi
i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek bez dostosowywania dawki początkowej (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej (BIL)
≤ górna granica normy (GGN) i aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > GGN, lub
BIL 1 do 1,5 × GGN przy jakiejkolwiek aktywności AspAT) nie zaleca się dostosowywania dawki
(patrz punkt 5.2).

Pacjentów z umiarkowanymi (BIL > 1,5 do 3 × GGN) i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby
(BIL > 3 × GGN) należy uważnie obserwować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych oraz
odpowiednio dostosować im dawkę (patrz Tabela 1).

Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Azacitidine MSN
u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania
Produkt leczniczy Azacitidine MSN jest przeznaczony do podania doustnego.

Produkt leczniczy Azacitidine MSN można przyjmować z posiłkiem lub bez. Tabletki należy połknąć
w całości, popijając szklanką wody, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Nie należy ich
dzielić, kruszyć, rozpuszczać ani żuć (patrz punkt 6.6).

#### 4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1.

Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

#### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Toksyczność hematologiczna
Leczenie produktem leczniczym Azacitidine MSN może się wiązać z występowaniem neutropenii,
małopłytkowości i gorączki neutropenicznej (częstość występowania - patrz punkt 4.8). Może być
konieczne przerwanie, skrócenie lub zaprzestanie leczenia produktem leczniczym Azacitidine MSN

w celu opanowania toksyczności hematologicznej. Należy poinstruować pacjenta, by niezwłocznie
zgłaszał epizody gorączkowe. Pacjentom z małą liczbą płytek krwi należy zalecić zgłaszanie
wczesnych objawów przedmiotowych lub podmiotowych krwawienia. W przypadku neutropenii
należy zapewnić leczenie wspomagające, obejmujące podanie antybiotyków i (lub) leków
przeciwgorączkowych mających na celu opanowanie zakażenia i gorączki oraz podawanie czynników
wzrostu kolonii granulocytów (ang. granulocyte-colony stimulating factor, G-CSF), biorąc pod uwagę
indywidualne cechy pacjenta i jego odpowiedź na leczenie oraz postępować zgodnie z aktualnymi
wytycznymi klinicznymi (patrz punkt 4.2, Tabela 1).

Toksyczność żołądkowo-jelitowa
U pacjentów leczonych produktem leczniczym Azacitidine MSN najczęstszymi działaniami
niepożądanymi były objawy dotyczące żołądka i jelit (patrz punkt 4.8). Przez 2 pierwsze cykle
leczenia produktem leczniczym Azacitidine MSN pacjentom należy profilaktycznie podawać leki
przeciwwymiotne (patrz punkt 4.2). Biegunkę należy leczyć natychmiast po wystąpieniu jej
pierwszych objawów. Może być konieczne przerwanie, skrócenie lub zaprzestanie podawania
produktu leczniczym Azacitidine MSN w celu leczenia objawów toksyczności żołądkowo-jelitowej
(patrz punkt 4.2).

Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet
Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i do
6 miesięcy po okresie leczenia. Mężczyźni muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie
leczenia i do 3 miesięcy po okresie leczenia (patrz punkt 4.6).

Zawartość sodu
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt
leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

#### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych azacytydyny dotyczących interakcji
międzylekowych.

Zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie pacjenta w przypadku jednoczesnego podawania
z innymi lekami przeciwnowotworowymi, gdyż nie można wykluczyć antagonistycznego,
addytywnego lub synergistycznego działania farmakodynamicznego. Działanie to może zależeć od
dawki, kolejności i schematu podawania.

Jednoczesne zastosowanie inhibitora pompy protonowej (omeprazol) miało minimalny wpływ na
ekspozycję na azacytydynę. Dlatego przy jednoczesnym stosowaniu inhibitora pompy protonowej lub
innego modyfikatora pH z azacytydyną modyfikacja dawki nie jest konieczna.

Dane z badania in vitro dotyczącego azacytydyny i ludzkich frakcji wątrobowych wskazują, że
w metabolizmie azacytydyny nie uczestniczą izoenzymy cytochromu P450 (CYP). Dlatego interakcje
z induktorami lub inhibitorami CYP są mało prawdopodobne (patrz punkt 5.2).

Klinicznie istotny wpływ hamujący lub indukujący azacytydyny na metabolizm substratów
cytochromu P450 jest mało prawdopodobny (patrz punkt 5.2). Nie przewiduje się klinicznie istotnych
interakcji pomiędzy lekami, kiedy azacytydyna jest podawana z substratami glikoproteiny P (P-gp),
białkiem oporności raka piersi (BCRP), transporterami anionów organicznych (ang. organic anion
transporters, OAT) OAT1 i OAT3, polipeptydami transportującymi aniony organiczne (ang. organic
anion transporting polypeptides, OATP) OATP1B1 i OATP1B3, lub transporterami kationów
organicznych (ang. organic cation transporters, OCT), OCT2.

Azacytydyna nie jest substratem P-gp, dlatego nie oczekuje się, że będzie wchodzić w interakcje
z induktorami lub inhibitorami P-gp.

#### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet
Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i do
6 miesięcy po okresie leczenia. Należy poinstruować mężczyzn, aby podczas leczenia nie spłodzili
dziecka oraz by koniecznie stosowali skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i do 3 miesięcy po
okresie leczenia (patrz punkty 4.4 i 5.3).

Ciąża
Brak wystarczających danych dotyczących stosowania azacytydyny u kobiet w okresie ciąży. Badania
na myszach i szczurach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję i rozwój (patrz punkt 5.3).
Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. W oparciu o wyniki badań na zwierzętach i mechanizm
działania azacytydyny nie zaleca się stosowania w okresie ciąży, (szczególnie w pierwszym
trymestrze, chyba że jest to wyraźnie konieczne) i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących
antykoncepcji. W każdym indywidualnym przypadku należy rozważyć stosunek korzyści z leczenia
do możliwego zagrożenia dla płodu. Jeśli pacjentka lub partnerka zajdzie w ciążę podczas stosowania
azacytydyny, należy poinformować ją o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy azacytydyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na
potencjalne ciężkie działania niepożądane u karmionego dziecka, karmienie piersią jest
przeciwwskazane podczas leczenia azacytydyną (patrz punkt 4.3).

Płodność
Brak danych dotyczących wpływu azacytydyny na płodność u ludzi. U zwierząt udokumentowano
działania niepożądane azacytydyny dotyczące płodności samców (patrz punkt 5.3). Pacjentom, którzy
chcą począć dziecko, należy doradzić, aby przed rozpoczęciem leczenia azacytydyną zasięgnęli
porady w zakresie rozmnażania i konserwacji kriogenicznej komórki jajowej lub nasienia.

#### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Azacytydyna wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Podczas stosowania azacytydyny zgłaszano przypadki zmęczenia. Z tego powodu zaleca się
ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

#### 4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są: nudności (64,8%), wymioty (59,7%), biegunka
(50,4%), neutropenia (44,5%), zmęczenie i (lub) osłabienie (44,1%)5, zaparcia (38,6%),
małopłytkowość (33,5%), ból brzucha (21,6%)4, zakażenie dróg oddechowych (17%)2, ból stawów
(13,6%), zmniejszenie łaknienia (12,7%), gorączka neutropeniczna (11,9%), ból pleców (11,9%),
leukopenia (10,6%), ból kończyn (10,6%) i zapalenie płuc (10,2%)1.

Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 16,1% pacjentów przyjmujących azacytydynę.
Najczęściej występujące ciężkie działania niepożądane to gorączka neutropeniczna (6,8%) i zapalenie
płuc (5,1%)1.

U 6,8% pacjentów trwale przerwano stosowanie azacytydyny z powodu wystąpienia działania
niepożądanego. Do najczęściej występujących działań niepożądanych wymagających przerwania
podawania leku należą: nudności (2,1%), biegunka (1,7%) oraz wymioty (1,3%).

U 36,4% pacjentów, którzy przyjmowali azacytydynę, przerwano dawkowanie z powodu wystąpienia
działania niepożądanego. Do działań niepożądanych wymagających przerwania dawkowania leku
należą: neutropenia (19,9%), małopłytkowość (8,5%), nudności (5,5%), biegunka (4,2%), wymioty
(3,8%), zapalenie płuc (3,4%)1, leukopenia (2,5%), gorączka neutropeniczna (2,1%) i ból brzucha
(2,1%)4.

U 14% pacjentów, którzy przyjmowali azacytydynę, zmniejszono dawkę leku z powodu wystąpienia
działania niepożądanego. Do działań niepożądanych wymagających zmniejszenia dawki leku należą:
neutropenia (5,5%), biegunka (3,4%), małopłytkowość (1,7%) i nudności (1,7%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W Tabeli 2 przedstawiono działania niepożądane według kategorii częstości występowania zgłaszane
w głównym badaniu klinicznym fazy III azacytydyny. Łącznie 236 pacjentów przyjmowało
azacytydynę. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 11,6 miesiąca (zakres: od 0,5 do 74,3
miesiąca) w grupie pacjentów przyjmujących azacytydynę.

Częstości zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często
(≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość
nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy
działania niepożądane uszeregowano od najcięższych do najlżejszych. Działania niepożądane
przedstawiono w poniższej tabeli zgodnie z największą obserwowaną częstością występowania.

Tabela 2: Działania niepożądane u pacjentów z AML otrzymujących leczenie podtrzymujące
z zastosowaniem azacytydyny
Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania działań dowolnego stopniaa
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często
Zapalenie płuc1, 6, zakażenie dróg oddechowych2
Często
Grypa, zakażenie dróg moczowych3, zapalenie oskrzeli,
zapalenie błony śluzowej nosa
Zaburzenia krwi i układu
chłonnego
Bardzo często
Neutropenia, małopłytkowość6, gorączka neutropeniczna6,
leukopenia
Zaburzenia metabolizmu
i odżywiania
Bardzo często
Zmniejszenie łaknienia
Zaburzenia psychiczne Często
Lęk
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często
Nudności, wymioty, biegunka, zaparcia, ból brzucha4
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe
i tkanki łącznej
Bardzo często
Ból stawów, ból pleców, ból kończyn
Zaburzenia ogólne i stany
w miejscu podania
Bardzo często
Zmęczenie/osłabienie5
Badania diagnostyczne Często
Spadek masy ciała
a Wszystkie działania niepożądane występujące u co najmniej 5,0% pacjentów w grupie leczonych
azacytydyną są o co najmniej 2,0% częstsze niż w grupie placebo.
1 Złożony termin obejmuje zapalenie płuc, aspergilozę oskrzelowo-płucną, zakażenie płuc, zapalenie
płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, atypowe zapalenie płuc, bakteryjne zapalenie płuc
i grzybicze zapalenie płuc.
2 Złożony termin obejmuje zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie dróg oddechowych
i wirusowe zakażenie dróg oddechowych.

3 Złożony termin obejmuje zakażenie dróg moczowych, bakteryjne zakażenie dróg moczowych,
zakażenie dróg moczowych wywołane przez bakterie z rodzaju Escherichia i zapalenie pęcherza
moczowego.
4 Złożony termin obejmuje ból brzucha, ból w nadbrzuszu, dyskomfort w jamie brzusznej i ból
żołądkowo-jelitowy.
5 Złożony termin obejmują zmęczenie i osłabienie.
6 Działania niepożądane, z których co najmniej jedno zostało uznane za zagrażające życiu (jeżeli jego
wynikiem był zgon, to wlicza się go do przypadków zgonu).

Opis wybranych działań niepożądanych

Toksyczność hematologiczna
Nowo występująca lub pogarszająca się neutropenia (41,1%), małopłytkowość (22,5%) lub gorączka
neutropeniczna (11,4%) stopnia 3. lub wyższego były często zgłaszanymi działaniami niepożądanymi
u pacjentów leczonych azacytydyną. Pierwsze wystąpienie neutropenii, małopłytkowości lub gorączki
neutropenicznej stopnia 3. lub 4. wystąpiło w czasie pierwszych 2 cykli, odpowiednio u 19,9%, 10,6%
i 1,7% pacjentów leczonych azacytydyną. Patrz punkt 4.2, aby uzyskać wskazówki dotyczące
monitorowania i leczenia

Toksyczność żołądkowo-jelitowa
U pacjentów leczonych azacytydyną najczęstszymi działaniami niepożądanymi były objawy dotyczące
żołądka i jelit. U pacjentów leczonych azacytydyną zgłaszano nudności (64,8%), wymioty (59,7%)
i biegunkę (50,4%). Biegunka stopnia 3. lub wyższego wystąpiła u 5,1% pacjentów, a wymioty
i nudności stopnia 3. lub wyższego wystąpiły odpowiednio u 3,0% i 2,5% pacjentów leczonych
azacytydyną. Pierwsze wystąpienie nudności, wymiotów lub biegunki stopnia 3. lub 4. miało miejsce
w czasie pierwszych 2 cykli, odpowiednio u 1,7%, 3,0% i 1,3% pacjentów leczonych azacytydyną.
Aby uzyskać wskazówki dotyczące monitorowania i leczenia, patrz punkt 4.2.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,
tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

#### 4.9 Przedawkowanie

W przypadku przedawkowania pacjenta należy obserwować, wykonując odpowiednie badania krwi
oraz w razie konieczności zastosować leczenie wspomagające, zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Nie
jest znane antidotum na przedawkowanie azacytydyny.

### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

#### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, antymetabolity, analogi pirymidyn, kod
ATC: L01BC07

Mechanizm działania
Azacytydyna jest inhibitorem metylotransferaz DNA i modyfikatorem epigenetycznym. Po pobraniu
do komórek i enzymatycznej biotransformacji do trifosforanów nukleozydów azacytydyna jest

włączana do DNA i RNA. Włączenie azacytydyny do DNA komórek AML powodowało modyfikację
szlaków epigenetycznych, przez hamowanie metylotransferaz DNA i redukcję metylacji DNA.
Prowadziło to do zmiany ekspresji genów, w tym ponownej ekspresji genów regulujących supresję
nowotworów, szlaki odpornościowe, cykl komórkowy i różnicowanie komórek. Włączenie
azacytydyny do RNA komórek AML hamowało metylotransferazę RNA oraz zmniejszało metylację
RNA, stabilność RNA i syntezę białek.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania azacytydyny były badane w wieloośrodkowym,
randomizowanym badaniu fazy III, QUAZAR AML-001 (CC-486-AML-001), z grupą kontrolną
otrzymującą placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych,
w którym oceniano azacytydynę w porównaniu z placebo w leczeniu podtrzymującym u pacjentów
z AML. Do badania włączano pacjentów z AML de novo, AML wtórną do wcześniej rozpoznanych
zespołów mielodysplastycznych (ang. myelodysplastic syndromes, MDS) lub przewlekłej białaczki
mielomonocytowej (ang. chronic myelomonocytic leukaemia, CMML); pacjenci byli w wieku ≥ 55 lat
i osiągnęli pierwszą całkowitą remisję (CR) lub całkowitą remisję z niepełną regeneracją morfologii
krwi (CRi) w ciągu 4 miesięcy (+/- 7 dni) po intensywnej chemioterapii indukcyjnej w połączeniu
z leczeniem konsolidującym lub bez takiego leczenia. Pacjenci nie kwalifikowali się do HSCT
w momencie randomizacji. Grupa ta obejmowała pacjentów, w przypadku których nie znaleziono
dawcy do przeszczepienia lub którzy zdecydowali się nie przystępować do HSCT.

Pacjenci w obu grupach terapeutycznych otrzymywali najlepsze leczenie wspomagające, jakie badacz
uznał za konieczne. Najlepsze leczenie wspomagające obejmowało między innymi leczenie poprzez
transfuzje krwinek czerwonych (ang. red blood cell, RBC), transfuzje płytek krwi, stosowanie środka
stymulującego erytropoezę, antybiotyku, terapii przeciwwirusowej i (lub) przeciwgrzybiczej, G-CSF,
terapii przeciwwymiotnej oraz wsparcie żywieniowe.

Pacjentom, którzy uzyskali CR/CRi po zakończeniu intensywnej terapii indukcyjnej w połączeniu z
leczeniem konsolidującym lub bez takiego leczenia, podawano azacytydynę 300 mg (N = 236) lub
placebo (N = 233) raz na dobę w dniach od 1. do 14. każdego 28-dniowego cyklu. W przypadku
nawrotu choroby (od 5% do 15% blastów we krwi obwodowej lub w szpiku kostnym), dawkowanie
wydłużano do 21 dni w powtarzanych 28-dniowych cyklach leczenia zgodnie z decyzją lekarza.
Leczenie kontynuowano do momentu progresji choroby (ponad 15% blastów zaobserwowanych we
krwi obwodowej lub w szpiku kostnym) lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów
toksyczności.

Łącznie zrandomizowano 472 pacjentów, w stosunku 1:1, do grupy otrzymującej azacytydynę lub
placebo. Demograficzna i chorobowa charakterystyka wyjściowa dla populacji pacjentów z AML była
odpowiednio zrównoważona pomiędzy obiema grupami, tak jak przedstawiono w Tabeli 3. Mediana
czasu trwania leczenia wynosiła 11,6 miesiąca (zakres: od 0,5 do 74,3 miesiąca) w grupie
otrzymującej azacytydynę w porównaniu z 5,7 miesiąca (zakres: od 0,7 do 68,5 miesiąca) w grupie
placebo. Łącznie u 51 pacjentów (21%) przyjmujących azacytydynę i 40 pacjentów (17%)
przyjmujących placebo wydłużono dawkowanie do 300 mg na dobę przez 21 dni z powodu nawrotu
AML.

Spośród 469 pacjentów w badaniu klinicznym fazy III, którzy zostali poddani leczeniu, 61% (285/469)
było w wieku 65 lat lub starszych, a 11% (51/469) było w wieku 75 lat lub starszych. Nie
zaobserwowano żadnych ogólnych różnic dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności
azacytydyny między tymi pacjentami a młodszymi pacjentami.

Tabela 3. Wyjściowe dane demograficzne i cechy związane z chorobą w badaniu
CC-486-AML-001
Wskaźnik Azacytydyna
(N = 238)
Placebo
(N = 234)
Wiek (lata)

Mediana (minimum, maksimum) 68,0 (55; 86) 68,0 (55; 82)
Przedział wiekowy, n (%)
< 65 lat 66 (27,7) 68 (29,1)
≥ 65 lat do < 75 lat 144 (60,5) 142 (60,7)
≥ 75 lat 28 (11,8) 24 (10,3)
Płeć, n (%)
Mężczyźni 118 (49,6) 127 (54,3)
Kobiety 120 (50,4) 107 (45,7)
Rasa, n (%)
Biała 216 (90,8) 197 (84,2)
Czarna lub afroamerykańska 2 (0,8) 6 (2,6)
Azjatycka 6 (2,5) 20 (8,5)
Inna 12 (5,0) 11 (4,7)
Nie uzyskano lub nie zgłoszono danych 2 (0,8) 0 (0)
Stopień sprawności w skali ECOG, n (%)
0 116 (48,7) 111 (47,4)
1 101 (42,4) 106 (45,3)
2 21 (8,8) 15 (6,4)
3 0 (0) 2 (0,9)
Status ryzyka cytogenetycznego w momencie
postawienia rozpoznania, n (%)
Pośrednie ryzyko1 203 (85,3) 203 (86,6)
Niskie ryzyko2 35 (14,7) 31 (13,2)
Wstępna klasyfikacja AML, n (%)
AML z nawracającymi nieprawidłowościami
genetycznymi 39 (16,4) 46 (19,7)
AML ze zmianami związanymi
z mielodysplazją 49 (20,6) 42 (17,9)
Nowotwory szpikowe związane z leczeniem
farmakologicznym 2 (0,8) 0 (0)
Nieokreślony inaczej rodzaj AML 148 (62,2) 145 (62,0)
Brak danych 0 (0) 1 (0,4)
Rodzaj AML, n (%)
Pierwotna (de novo) 213 (89,5) 216 (92.3)
Wtórna 25 (10,5) 18 (7,7)
Status minimalnej choroby resztkowej (ang.
minimal residual disease, MRD) w momencie
randomizacji3, n (%)
Ujemny 133 (55,9) 111 (47,4)
Dodatni 103 (43,3) 116 (49,6)
Brak danych 2 (0,8) 7 (3,0)
AML = ostra białaczka szpikowa; MDS = zespół mielodysplastyczny; CMML = przewlekła białaczka
mielomonocytowa, ECOG = Wschodnia Grupa Współpracy Onkologicznej (ang. Eastern Cooperative
Oncology Group); CR = całkowita remisja morfologiczna; CRi = morfologiczna CR z niepełną
regeneracją morfologii krwi
1 Pośrednie ryzyko zdefiniowano jako kariotyp prawidłowy +8, t(9; 11) lub inny nieokreślony.
2 Niskie ryzyko zdefiniowano jako kariotyp złożony (≥ 3 nieprawidłowości): -5, 5q-. -7. 7q-. 11q23 -
inny niż t(9;11). inv(3), t(3;3) t(6;9) lub t(9;22). Pośrednie i niskie ryzyko zgodnie z: National
Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology for AML (wytyczne
amerykańskiej Krajowej Sieci Onkologicznej dotyczące praktyki klinicznej w onkologii
w odniesieniu do AML).
3 Status MRD w szpiku kostnym mierzono w okresie przesiewowym za pomocą cytometrii
przepływowej przy poziomie czułości 0,1%.

Większość pacjentów otrzymywała terapię konsolidującą po terapii indukcyjnej w grupie otrzymującej
azacytydynę (78%) i placebo (82%); ponad 90% tych pacjentów w każdej grupie leczenia otrzymało 1
lub 2 cykle leczenia konsolidującego po terapii indukcyjnej (Tabela 4).

Tabela 4: Leczenie konsolidujące w badaniu CC-486-AML-001
Wskaźnik Azacytydyna (N=238) Placebo (N=234)
Pacjent otrzymał leczenie konsolidujące po
indukcji
Tak, n (%) 186 (78,2) 192 (82,1)
1 Cykl, n (%) 110 (46,2) 102 (43,6)
2 Cykle, n (%) 70 (29,4) 77 (32,9)
3 Cykle, n (%) 6 (2,5) 13 (5,6)
Nie, n (%) 52 (21,8) 42 (17,9)
Status CR/CRi w momencie randomizacji
CR, n (%) 183 (76,9) 177 (75,6)
CRi, n (%) 50 (21,0) 44 (18,8)
Brak CR/CRia, n (%) 5 (2,1) 11 (4,7)
Brak, n (%) 0 (0) 2 (0,9)
CR = całkowita remisja; CRi = morfologiczna CR z niepełną regeneracją morfologii.
a Pacjenci ci mieli wyjściowo w szpiku kostnym mniej niż 5% blastów i zarówno ANC < 1 x 109, jak
i płytki krwi < 100 x 109.

Skuteczność azacytydyny u dorosłych pacjentów z AML określono na podstawie całkowitego czasu
przeżycia (ang. overall survival, OS) i czasu przeżycia wolnego od nawrotu (ang. relapse-free
survival, RFS).

Wyniki dotyczące skuteczności podsumowano w Tabeli 5.

Tabela 5: Wyniki oceny skuteczności w badaniu CC-486-AML-001 (populacja ITT)
Punkty końcowe Azacytydyna (N=238) Placebo (N=234)
Całkowity czas przeżycia (ang. overall
survival, OS)
Zdarzenia OS, n (%) 158 (66,4) 171 (73,1)
Mediana OS, miesiące (95% CI) 24,7 (18,7; 30,5) 14,8 (11,7; 17,6)
Współczynnik ryzyka (95% CI)
wartość-p
0,69 (0,55; 0,86)
0,0009
Czas przeżycia wolny od nawrotu
Zdarzenia, n (%) 164 (68,9) 181 (77,4)
Mediana RFS, miesiące (95% CI) 10,2 (7,9; 12,9) 4,8 (4,6; 6.,4)
Współczynnik ryzyka (95% CI)
wartość-p
0,65 (0,52; 0,81)
0,0001
Czas do nawrotu
Nawrót, n (%) 154 (64,7) 179 (76,5)
Mediana czasu do nawrotu, miesiące (95% CI) 10,2 (8,3; 13,4) 4,9 (4,6; 6,4)
Czas do przerwania leczenia
Leczenie przerwane, n (%) 193 (81,1) 208 (88,9)
Mediana czasu do zakończenia leczenia,
miesiące (95% CI) 11,4 (9,8; 13,6) 6,1 (5,1; 7,4)
Przerwanie leczenia - nawrót choroby, n (%) 143 (60,1) 180 (76,9)
CI = przedział ufności (ang. confidence interval).

Analizy wcześniej określonych podgrup w zakresie OS i RFS wykazały spójny efekt terapeutyczny
azacytydyny w podgrupach demograficznych i związanych z chorobą, w tym wyodrębnionych na

Placebo

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

Mediana RFS: 10,2
0,5
Mediana
0,4 RFS: 4,8

0,3

0,2

0,1

0,0

Czas (miesiące) od randomizacji
Placebo

Liczba pacjentów narażonych na ryzyko

Wartość p (stratyfikowany test log-rank): 0,0001
0,65 (95% CI: 0,52–0,81)Stratyfikowany HR:

podstawie wyjściowego ryzyka cytogenetycznego, liczby otrzymanych wcześniej cykli leczenia
konsolidującego i statusu CR/CRi.

Krzywe Kaplana-Meiera przedstawiają wyniki OS (patrz Rysunek 1) i RFS (patrz Rysunek 2).

Rysunek 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla całkowitego czasu przeżycia: porównanie azacytydyny
z placebo (populacja ITT)

Rysunek 2: Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia wolnego od nawrotu: porównanie
azacytydyny z placebo (populacja ITT)

Prawdopodobieństwo przeżycia

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6
Mediana OS: 24,7
0,5 Mediana OS: 14,8

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

Czas (miesiące) od randomizacji
Placebo

Liczba pacjentów narażonych na ryzyko

Placebo

Wartość p (stratyfikowany test log-rank): 0,0009
0,69 (95% CI: 0,55–0,86)Stratyfikowany HR:

U pacjentów, u których podawanie 300 mg zostało wydłużone do 21 dni z powodu nawrotu choroby,
mediana OS (22,8 miesiąca dla azacytydyny i 14,6 miesiąca dla placebo) oraz mediana RFS (7,4
miesiąca dla azacytydyny i 4,6 miesiąca dla placebo) były porównywalne z ogólnymi wynikami
badania.

W porównaniu z placebo azacytydyna wykazała korzystny efekt w odniesieniu do OS zarówno
u pacjentów z występowaniem, jak i z brakiem choroby resztkowej (MRD). Efekt terapeutyczny dla
OS był bardziej widoczny u pacjentów z występowaniem MRD (HR = 0,69; 95% CI): 0,51, 0,93) niż
u chorych z brakiem MRD (HR = 0,81; 95% CI: 0,59, 1,12).

Jakość życia związana ze stanem zdrowia (ang. health-related quality of life, HRQoL)
Jakość życia związaną ze stanem zdrowia (HRQoL) oceniano za pomocą skali funkcjonalnej oceny
terapii chorób przewlekłych dotyczącej zmęczenia (ang. Functional Assessment of Chronic Illness
Therapy - fatigue, FACIT - fatigue), pięciowymiarowego, trójpoziomowego wskaźnika użyteczności
zdrowotnej (ang. Five Dimensions Three Levels (EQ-5D-3L) Health Utility Index) i wizualnej skali
analogowej (ang. visual analogue scale, VAS). Wyjściowo pacjenci mieli niski poziom zmęczenia
i dobry poziom HRQoL. Wyniki te były zasadniczo porównywalne z wynikami w ogólnej populacji
w podobnym wieku. Taki poziom HRQoL utrzymywał się w czasie w przypadku azacytydyny
w porównaniu z poziomem wyjściowym, a także z placebo. Stwierdzono, że zarówno czas do
wyraźnego pogorszenia, jak i odsetek pacjentów, u których wystąpiło klinicznie istotne pogorszenie,
był podobny w przypadku pacjentów otrzymujących azacytydynę i placebo. Podsumowując, wyniki
dowodzą, że HRQoL była podobna w grupie leczonej azacytydyną i w grupie placebo, bez klinicznie
istotnego pogorszenia w czasie.

#### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie
Ekspozycja była na ogół liniowa z proporcjonalnym do dawki wzrostem ekspozycji ogólnoustrojowej;
zaobserwowano dużą zmienność osobniczą. Średnia geometryczna (współczynnik zmienności [%CV])
wartości Cmax i AUC po doustnym podaniu pojedynczej dawki 300 mg wynosiły odpowiednio
145,1 ng/mL (63,7) i 241,6 ng · h/mL (64,5). Wielokrotne podanie w zalecanym schemacie
dawkowania nie spowodowało kumulacji leku. Wchłanianie azacytydyny było szybkie, z medianą
Tmax wynoszącą 1 godzinę po podaniu. Średnia biodostępność po podaniu doustnym w stosunku do
podania podskórnego (ang. subcutaneous, SC) wynosiła około 11%.

Wpływ jedzenia
Wpływ jedzenia na ekspozycję azacytydyny był minimalny, dlatego może być on przyjmowany
z posiłkiem lub bez.

Dystrybucja
Po podaniu doustnym średnia geometryczna pozornej objętości dystrybucji wynosiła 12,6 L/kg dla
osoby o masie 70 kg. Poziom wiązania azacytydyny z białkami osocza wynosił od 6% do 12%.

Metabolizm
W oparciu o dane z badań in vitro nie wydaje się, by w metabolizmie azacytydyny uczestniczyły
izoenzymy cytochromu P450 (CYP). Azacytydyna ulega spontanicznej hydrolizie oraz deaminacji
z udziałem deaminazy cytydyny.

Eliminacja
Średnia geometryczna klirensu wynosiła 1242 L/h, a średnia geometryczna czasu półtrwania w fazie
eliminacji wynosiła około 0,5 godziny. Po podaniu dożylnym 14C-azacytydyny 5 pacjentom
onkologicznym 85% podanej radioaktywności było wykrywane w moczu, podczas gdy w kale
stwierdzano < 1% podanej dawki radioaktywności w ciągu 3 dni. Średni poziom wydalania
radioaktywności w moczu po podskórnym podaniu 14C-azacytydyny wynosił 50%. Ilość

niezmienionej azacytydyny odzyskanej w moczu w stosunku do dawki wynosiła < 2% po podaniu
podskórnym (SC) lub doustnym. Nie mierzono wydalania w kale po podaniu doustnym.

Działanie farmakodynamiczne
Epigenetyczny, regulatorowy wpływ azacytydyny na globalne zmniejszenie metylacji DNA we krwi
utrzymywał się przy przedłużonej ekspozycji 300 mg na dobę, podawanej przez 14 lub 21 dni
z 28-dniowego cyku u pacjentów z nowotworami szpiku, w tym AML, w badaniu fazy I/II.
Zaobserwowano dodatnią korelację między ekspozycją na azacytydynę mierzoną na podstawie jej
stężenia w osoczu a działaniem farmakodynamicznym w postaci ogólnej redukcji metylacji DNA we
krwi

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku
W analizie farmakokinetyki populacyjnej z uwzględnieniem 286 pacjentów z AML wiek (od 46 do 93
lat) nie miał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę azacytydyny. Dlatego też modyfikacja
dawki azacytydyny ze względu na wiek pacjenta nie jest konieczna.

Zaburzenia czynności wątroby
Nie przeprowadzono formalnych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Jest mało
prawdopodobne, aby zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę w stopniu
mającym znaczenie kliniczne, ponieważ azacytydyna ulega spontanicznej hydrolizie i deaminacji za
pośrednictwem deaminazy cytydyny. W analizie farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że
AspAT (8 do 155 U/L), AlAT (5 do 185 U/L) i łagodne zaburzenia czynności wątroby (BIL ≤ GGN
i AspAT > GGN, lub BIL 1 do 1,5 × GGN i jakiekolwiek AspAT) nie miały klinicznie istotnego
wpływu na farmakokinetykę azacytydyny. Wpływ umiarkowanego i ciężkiego zaburzenia czynności
wątroby (BIL > 1,5 × GGN i AspAT) na farmakokinetykę azacytydyny nie jest znany.

Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów onkologicznych porównano farmakokinetykę azacytydyny u 6 pacjentów z prawidłową
czynnością nerek (CLcr > 80 mL/minutę) i 6 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
(CLcr < 30 mL/minutę) po podskórnym podawaniu raz na dobę (dni 1.-5.) dawki 75 mg/m2 na dobę.
Ciężkie zaburzenia czynności nerek zwiększyły ekspozycję na azacytydynę o około 70% po
pojedynczym podaniu i 41% po wielokrotnych podaniu podskórnym. Wzrost ekspozycji nie był
skorelowany ze wzrostem liczby zdarzeń niepożądanych.

Analiza populacyjna farmakokinetyki po podaniu dawki 300 mg azacytydyny wykazała, że
u pacjentów z łagodnymi (CLcr: ≥ 60 do < 90 mL/minutę), umiarkowanymi
(CLcr: ≥ 30 do < 60 mL/minutę) i ciężkimi (CLcr: < 30 mL/minutę) zaburzeniami czynności nerek
występowało zwiększenie AUC azacytydyny w osoczu odpowiednio o 19%, 25% i 38%. Wpływ
ciężkich zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę azacytydyny był podobny do opisanego
powyżej badania klinicznego dotyczącego zaburzeń czynności nerek z zastosowaniem azacytydyny
podawanej we wstrzyknięciu (zwiększenie AUC o ok. 40%). Ekspozycja na azacytydynę (AUC) jest
o około 75% niższa po podaniu doustnym w porównaniu z ekspozycją osiągniętą po podaniu
podskórnym; z tego powodu wzrost ekspozycji o około 40% po podaniu doustnym jest nadal uważany
za bezpieczny i tolerowany. Dlatego też nie zaleca się dostosowywania dawki azacytydyny
u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Rasa i pochodzenie etniczne
Wpływ rasy i pochodzenia etnicznego na farmakokinetykę azacytydyny jest nieznany.

#### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W 14-dniowym badaniu toksyczności po podaniu doustnym u psów zgony obserwowano po dawkach
8 i 16 mg/m2 na dobę. Maksymalna tolerowana dawka (ang. maximum tolerated dose, MTD) wynosiła

4 mg/m2 na dobę. Po podaniu jednej lub wszystkich dawek obserwowano korelację między
występowaniem pancytopenii a hipoplazją szpiku kostnego, ubytkiem tkanek limfatycznych,
rozszerzeniem gruczołów i światła oraz martwicą pojedynczych komórek w kryptach śluzówki jelita
cienkiego i grubego i (lub) wakuolizacją hepatocytów w strefie centralnej zrazików. Przy stosowaniu
w MTD objawy te ustępowały częściowo lub całkowicie po 3 tygodniach. Po pozajelitowym podaniu
azacytydyny w porównywalnych zakresach dawek, obserwowano zgony i podobną toksyczność
narządów docelowych u gryzoni, psów i małp. Dane niekliniczne, wynikające z badań toksyczności po
podaniu wielokrotnym azacytydyny, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Azacytydyna indukuje mutacje genów i aberracje chromosomowe w hodowlach in vitro bakterii
i komórek ssaków. Potencjalne działanie rakotwórcze było oceniane na myszach i szczurach.
Azacytydyna wywoływała powstawanie nowotworów układu krwiotwórczego u samic myszy po
podawaniu dootrzewnowym 3 razy na tydzień przez 52 tygodnie. U myszy, którym podawano
azacytydynę dootrzewnowo przez 50 tygodni, obserwowano zwiększoną częstość występowania
guzów w układzie chłonno-siateczkowym, płucach, gruczołach sutkowych i skórze. Badanie
rakotwórczości na szczurach wykazało zwiększoną częstość występowania guzów jądra.

Badania wczesnej embriotoksyczności na myszach wykazały 44% częstość występowania
wewnątrzmacicznej śmierci płodu (zwiększona resorpcja) po pojedynczym wstrzyknięciu
dootrzewnowym azacytydyny podczas organogenezy. U myszy, którym podano azacytydynę podczas
zamykania lub przed zamknięciem podniebienia twardego wykryto nieprawidłowości rozwojowe
mózgu. U szczurów azacytydyna nie powodowała działań niepożądanych, gdy była podawana przed
implantacją, ale była wyraźnie embriotoksyczna, gdy podawano ją podczas organogenezy.
Nieprawidłowości płodu podczas organogenezy u szczurów obejmowały: nieprawidłowości OUN
(egzencefalia, przepuklina mózgowa), anomalie kończyn (mikromelia, stopa szpotawa, syndaktylia,
oligodaktylia) i inne (mikroftalmia, mikrognacja, wytrzewienie, obrzęk i nieprawidłowości żeber).

Podanie azacytydyny samcom myszy przed kopulacją z samicami myszy nienarażonymi na działanie
azacytydyny prowadziło do obniżonej płodności i utraty potomstwa podczas późniejszego rozwoju
płodowego i pourodzeniowego. Leczenie samców szczurów prowadziło do utraty masy jąder
i najądrza, obniżonej liczby plemników, obniżonego współczynnika ciąż, zwiększenia liczby płodów
nieprawidłowych i zwiększonej liczby utraconych płodów u pokrytych samic (patrz punkt 4.6).

### 6. DANE FARMACEUTYCZNE

#### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki
Celuloza mikrokrystaliczna krzemowana (zawiera celulozę mikrokrystaliczną (E 460) i krzemu
dwutlenek (E 551)
Mannitol (E 421)
Kroskarmeloza sodowa (E 468)
Magnezu stearynian (E 470b)

Otoczka tabletki
Azacitidine MSN, 200 mg, tabletki powlekane
Makrogol – 8000 (E 1521)
Hypromeloza (E 464)
Tytanu dwutlenek (E 171)
Makrogol (E 1521)
Triacetyna (E 1518)
Żelaza tlenek czerwony (E 172)

Azacitidine MSN, 300 mg, tabletki powlekane

Makrogol – 8000 (E 1521)
Hypromeloza (E 464)
Tytanu dwutlenek (E 171)
Makrogol (E 1521)
Triacetyna (E 1518)
Żelaza tlenek żółty (E 172)
Żelaza tlenek czerwony (E 172)
Żelaza tlenek czarny (E 172)

#### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

#### 6.3 Okres ważności

2 lata.

#### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.

#### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Tabletki powlekane są pakowane w blistry z folii OPA/Aluminium/Środek pochłaniający wilgoć
PE/Aluminium/PE, w tekturowym pudełku.
Substancja osuszająca zastosowana w folii składa się z drobnych cząstek tlenku wapnia.

Wielkość opakowania:
Tekturowe pudełka zawierają 7 lub 14 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

#### 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania

Produkt leczniczy Azacitidine MSN jest cytotoksycznym produktem leczniczym. W przypadku
kontaktu proszku z tabletek powlekanych ze skórą należy natychmiast dokładnie umyć skórę mydłem
i wodą. Jeśli proszek wejdzie w kontakt z błonami śluzowymi, miejsce to należy dokładnie przepłukać
wodą.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie
z lokalnymi przepisami.

### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU

MSN Labs Europe Limited
KW20A Corradino Park
Paola, PLA 3000
Malta

### 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

200 mg, pozwolenie nr:

300 mg, pozwolenie nr:

### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

---

> Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.