# Azacitidine Onko

> Azacytydyna · 25 mg/ml · Proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań

## Szczegóły leku

- **Nazwa:** Azacitidine Onko
- **Nazwa powszechna:** Azacitidinum
- **Substancja czynna:** [Azacytydyna](https://apteka.online/odpowiedniki/azacitidinum)
- **Moc:** 25 mg/ml
- **Postać farmaceutyczna:** Proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań
- **Droga podania:** podskórna
- **Kategoria dostępności:** Rpz
- **Kod ATC:** L01BC07
- **Liczba opakowań:** 1
- **Numer pozwolenia:** 26956
- **Podmiot odpowiedzialny:** Onko Pharmaceuticals Bulgaria Ltd EOOD
- **Status RPL:** Produkt aktywny
- **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/azacitidine-onko-proszek-do-sporzadzania-25-mg-ml-onko
- **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/azacitidine-onko-proszek-do-sporzadzania-25-mg-ml-onko.md

## Dokumenty PDF

- Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/43740/leaflet
- ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/43740/characteristic

## Dostępne opakowania (1)

| Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz |
|---|---|---|---|---|---|
| 1 fiol. 30 ml proszku | 5909991478216 | Rpz | — | Brak danych | — |

## Wskaźnik dostępności

Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece.

- Bardzo dobrze dostępny (5/5)
- Dobrze dostępny (4/5)
- Trudno dostępny (2/5)
- Niedostępny (1/5)
- Brak danych

Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta.

## Ulotka dla pacjenta

### 1. Co to jest lek Azacitidine Onko i w jakim celu się go stosuje?
Co to jest lek Azacitidine Onko
Lek Azacitidine Onko jest przeciwnowotworowym środkiem należącym do grupy leków nazywanych
„antymetabolitami”. Lek Azacitidine Onko zawiera substancję czynną zwaną „azacytydyną”.

W jakim celu stosuje się lek Azacitidine Onko
Lek Azacitidine Onko stosuje się u osób dorosłych, niekwalifikujących się do przeszczepu komórek
macierzystych, do leczenia:
− zespołów mielodysplastycznych (MDS) wyższego ryzyka,
− przewlekłej białaczki mielomonocytowej (CMML),
− ostrej białaczki szpikowej (AML).

Powyższe choroby atakują szpik kostny i mogą powodować trudności w prawidłowym wytwarzaniu
krwinek.

W jaki sposób działa lek Azacitidine Onko
Działanie leku Azacitidine Onko polega na zapobieganiu wzrastaniu komórek nowotworowych.
Azacytydyna włączana jest do materiału genetycznego komórek [kwasu rybonukleinowego (RNA) i
kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA)]. Uważa się, że jej działanie polega na zmianie sposobu
aktywacji i deaktywacji genów komórki, jak również zaburzaniu wytwarzania RNA i DNA. Uważa
się, że te działania naprawiają zaburzenia dotyczące dojrzewania i wzrostu młodych krwinek w szpiku
kostnym powodujące zaburzenia mielodysplastyczne oraz, że zabijają komórki rakowe w białaczce.

W razie pytań na temat sposobu działania leku Azacitidine Onko lub powodów przepisania tego leku,
należy zwrócić się do lekarza lub pielęgniarki.

### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Azacitidine Onko

2/8

Kiedy nie stosować leku Azacitidine Onko
− jeśli pacjent ma uczulenie (nadwrażliwość) na azacytydynę lub którykolwiek z pozostałych
składników tego leku (wymienionych w punkcie 6),
− jeśli u pacjenta występuje zaawansowany rak wątroby,
− jeśli pacjentka karmi piersią.

Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed rozpoczęciem stosowania leku Azacitidine Onko należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub
pielęgniarką, jeśli u pacjenta:
− występuje zmniejszona liczba płytek, krwinek czerwonych lub białych,
− występuje choroba nerek,
− występuje choroba wątroby,
− w przeszłości występowała choroba serca, zawał serca lub jakakolwiek choroba płuc.

Lek Azacitidine Onko może powodować ciężką reakcję immunologiczną zwaną „zespołem
różnicowania” (patrz punkt 4).

Badania krwi
Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Azacitidine Onko i na początku każdego okresu leczenia (tzw.
„cyklu”) będą wykonane badania krwi. Celem tych badań jest sprawdzenie czy pacjent ma
wystarczającą liczbę krwinek, i czy wątroba oraz nerki pracują prawidłowo.

Dzieci i młodzież
Lek Azacitidine Onko nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Lek Azacitidine Onko a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce o wszystkich lekach przyjmowanych
przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Lek
Azacitidine Onko może bowiem wpływać na sposób działania niektórych innych leków. Również
niektóre inne leki mogą wpływać na sposób działania leku Azacitidine Onko.

Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży, lub gdy planuje mieć
dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.

Ciąża
Nie należy stosować leku Azacitidine Onko w czasie ciąży, ponieważ może być szkodliwy dla
dziecka. Kobiety mogące zajść w ciążę powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie
leczenia lekiem Azacitidine Onko oraz przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia lekiem
Azacitidine Onko. Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi o zajściu w ciążę w trakcie leczenia
lekiem Azacitidine Onko.

Karmienie piersią
Nie należy karmić piersią podczas stosowania leku Azacitidine Onko. Nie wiadomo, czy lek ten
przenika do mleka ludzkiego.

Wpływ na płodność
Mężczyźni nie powinni płodzić dziecka podczas otrzymywania leczenia lekiem Azacitidine Onko.
Mężczyźni powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia tym lekiem i do 3
miesięcy po zakończeniu leczenia tym lekiem.

Pacjent powinien skonsultować się z lekarzem, jeżeli chciałby przechować nasienie przed
rozpoczęciem tego leczenia.

Prowadzenie pojazdów i obsługa maszyn
Jeżeli wystąpią działania niepożądane takie jak zmęczenie, nie należy prowadzić pojazdów,
posługiwać się narzędziami ani obsługiwać maszyn.

3/8

### 3. Jak stosować lek Azacitidine Onko?
Przed podaniem pacjentowi leku Azacitidine Onko, lekarz poda dodatkowo inny lek, aby zapobiec
wystąpieniu nudności i wymiotów na początku każdego cyklu leczenia.

− Zalecana dawka to 75 mg na m² powierzchni ciała. Lekarz wybiera właściwą dawkę leku
Azacitidine Onko dla pacjenta, w zależności od stanu ogólnego pacjenta, jego wzrostu i wagi.
Lekarz sprawdza postępy w leczeniu i w razie potrzeby może zmienić dawkę.
− Lek Azacitidine Onko jest podawany codziennie przez jeden tydzień, po czym następuje okres
odpoczynku trwający 3 tygodnie. Taki „cykl leczenia” jest powtarzany co 4 tygodnie. Pacjent
otrzymuje zazwyczaj co najmniej 6 cykli leczenia.

Lek Azacitidine Onko jest podawany jako wstrzyknięcie pod skórę przez lekarza lub pielęgniarkę.
Może być podawany pod skórę na udzie, brzuchu lub ramieniu.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić
się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

### 4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi, jeśli zauważy się wystąpienie któregokolwiek z
poniższych działań niepożądanych:
− Senność, drżenia, żółtaczka, wzdęcia brzucha i łatwe siniaczenie. Mogą być to objawy
niewydolności wątroby, która może zagrażać życiu.
− Opuchlizna nóg i stóp, ból pleców, zmniejszone wydalanie wody, zwiększone pragnienie,
szybkie tętno, zawroty głowy i nudności, wymioty lub osłabienie apetytu oraz uczucie
dezorientacji, niepokój lub zmęczenie. Mogą być to objawy niewydolności nerek, która może
zagrażać życiu.
− Gorączka. Przyczyną może być zakażenie wskutek małej liczby białych krwinek, które może
zagrażać życiu.
− Ból w klatce piersiowej lub zadyszka, którym może towarzyszyć gorączka. Przyczyną może być
zakażenie płuc zwane „zapaleniem płuc” i może ono zagrażać życiu.
− Krwawienie. Takie jak krew w stolcu z powodu krwawienia w żołądku lub jelicie lub
krwawienie wewnątrz głowy. Mogą to być objawy małej liczby płytek krwi.
− Trudności z oddychaniem, obrzęk warg, swędzenie lub wysypka. Przyczyną może być reakcja
uczuleniowa (nadwrażliwości).

Inne działania niepożądane obejmują:

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 osoby na 10)
− Obniżona liczba czerwonych krwinek (niedokrwistość). Pacjent może czuć się zmęczony i
blady.
− Obniżona liczba białych krwinek. Może temu towarzyszyć gorączka. Pacjent ma również
większą podatność na zakażenia.
− Mała liczba płytek krwi (małopłytkowość). Pacjent ma większą podatność na krwawienia i
siniaki.
− Zaparcia, biegunka, nudności, wymioty.
− Zapalenie płuc.
− Bóle w klatce piersiowej, zadyszka.
− Zmęczenie.
− Reakcja w miejscu wstrzyknięcia, w tym zaczerwienienie, ból lub odczyn skórny.
− Utrata apetytu.

4/8

− Bóle stawów.
− Siniaki.
− Wysypka.
− Czerwone lub fioletowe kropki pod skórą.
− Bóle brzucha.
− Świąd.
− Gorączka.
− Ból nosa i gardła.
− Zawroty głowy. Ból głowy.
− Kłopoty ze snem (bezsenność).
− Krwawienie z nosa.
− Bóle mięśni.
− Osłabienie.
− Zmniejszenie masy ciała.
− Niski poziom potasu we krwi.

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 osoby na 10)
− Krwawienie wewnątrz czaszki.
− Zakażenie krwi wywołane bakteriami (posocznica). Przyczyną może być niski poziom białych
krwinek we krwi.
− Niewydolność szpiku kostnego. Może prowadzić do małej liczby czerwonych i białych krwinek
oraz płytek krwi.
− Rodzaj niedokrwistości, w którym obniżona jest liczba czerwonych i białych krwinek i płytek
krwi.
− Zakażenie moczu.
− Zakażenie wirusowe wywołujące opryszczkę na wardze.
− Krwawiące dziąsła, krwawienia w żołądku lub jelicie, krwawienia z okolicy odbytu z powodu
hemoroidów (krwotok hemoroidalny), krwawienie w oku, krwawienia pod skórą lub w skórze
(krwiaki).
− Krew w moczu.
− Owrzodzenie jamy ustnej lub języka.
− Zmiany skórne w miejscu wstrzyknięcia. Obejmują one obrzęk, twarde guzki, siniaki,
krwawienie w skórze (krwiaki), wysypkę, świąd i zmiany koloru skóry.
− Zaczerwienienie skóry.
− Zakażenie skóry (zapalenie tkanki łącznej).
− Zakażenie nosa i gardła lub ból gardła.
− Bóle nosa lub katar, lub ból zatok (zapalenie zatok).
− Wysokie lub niskie ciśnienie krwi (nadciśnienie lub niedociśnienie).
− Zadyszka podczas poruszania się.
− Bóle gardła i krtani.
− Niestrawność.
− Ospałość.
− Ogólne złe samopoczucie.
− Lęk
− Dezorientacja.
− Wypadanie włosów.
− Niewydolność nerek.
− Odwodnienie.
− Biały nalot na języku, wewnętrznej stronie policzków oraz niekiedy na podniebieniu, dziąsłach i
migdałkach (grzybica jamy ustnej).
− Omdlenie.
− Spadek ciśnienia krwi po wstaniu (niedociśnienie ortostatyczne), prowadzący do zawrotów
głowy podczas zmiany pozycji na stojącą lub siedzącą.
− Senność.
− Krwawienie w miejscu wkłucia cewnika.
− Choroba atakująca jelita, która może objawiać się gorączką, wymiotami oraz bólem brzucha
(zapalenie uchyłków).

5/8

− Płyn wokół płuc (wysięk opłucnowy).
− Dreszcze.
− Skurcze mięśni.
− Wypukła, swędząca wysypka na skórze (pokrzywka).
− Gromadzenie się płynu wokół serca (wysięk osierdziowy).

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 osoby na 100)
− Reakcja uczuleniowa (nadwrażliwości).
− Drżenia.
− Niewydolność wątroby.
− Duże, śliwkowe, wypukłe, bolesne plamy na skórze, z gorączką.
− Bolesne owrzodzenie skóry (ropne zgorzelinowe zapalenie skóry).
− Stan zapalny błony otaczającej serce (zapalenie osierdzia).

Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 osoby na 1 000)
− Suchy kaszel.
− Niebolesne obrzmienie koniuszków palców (palce pałeczkowate).
− Zespół rozpadu guza – powikłania przemiany materii, które mogą wystąpić w trakcie leczenia
nowotworu, jak również czasami bez leczenia. Powikłania te spowodowane są przez produkt
obumierających komórek nowotworowych i mogą obejmować: zmiany w składzie chemicznym
krwi; duże stężenia potasu, fosforu, kwasu moczowego, oraz małe stężenie wapnia prowadzące
w konsekwencji do zaburzeń czynności nerek, rytmu serca, wystąpienia drgawek, a czasem
śmierci.

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
− Zakażenie głębokich warstw skóry, które się szybko rozprzestrzenia, powodując uszkodzenie
skóry i tkanki, które może zagrażać życiu (martwicze zapalenie powięzi).
− Ciężka reakcja immunologiczna (zespół różnicowania), która może powodować gorączkę,
kaszel, trudności w oddychaniu, wysypkę, zmniejszenie wydalania moczu, niskie ciśnienie
tętnicze (niedociśnienie), obrzęk rąk lub nóg i nagłe zwiększenie masy ciała.
− Zapalenie naczyń krwionośnych w skórze, mogące prowadzić do powstania wysypki (zapalenie
naczyń skóry).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, PL-02 222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49
21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych
można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

### 5. Jak przechowywać lek Azacitidine Onko?
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na etykiecie fiolki i na pudełku.
Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Lekarz, farmaceuta lub pielęgniarka są odpowiedzialni za przechowywanie leku Azacitidine Onko. Są
oni również odpowiedzialni za przygotowanie leku Azacitidine Onko i prawidłowe usuwanie jego
niezużytych pozostałości.

Nieotwarte fiolki leku – brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.

Do natychmiastowego użytku

6/8

Po przygotowaniu zawiesiny, należy ją podać w ciągu 45 minut.

Do późniejszego użytku
Jeśli zawiesina leku Azacitidine Onko została przygotowana z wykorzystaniem nieschłodzonej wody
do wstrzykiwań, przygotowaną zawiesinę należy umieścić w lodówce (2 °C – 8 °C) natychmiast po
sporządzeniu i przechowywać w lodówce nie więcej niż 8 godzin.

Jeśli zawiesina leku Azacitidine Onko została przygotowana z wykorzystaniem schłodzonej (2 °C –
8 °C) wody do wstrzykiwań, przygotowaną zawiesinę należy umieścić w lodówce (2 °C – 8 °C)
natychmiast po sporządzeniu i przechowywać w lodówce nie więcej niż 22 godziny.

Przez maksymalnie 30 minut przed podaniem należy pozwolić zawiesinie osiągnąć temperaturę
pokojową (20 ºC – 25 ºC).

Jeśli w zawiesinie obecne są duże cząstki, należy ją odrzucić.

### 6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Azacitidine Onko
− Substancją czynną leku jest azacytydyna. Jedna fiolka zawiera 100 mg azacytydyny. Po
przygotowaniu przez dodanie 4 mL wody do wstrzykiwań, przygotowana zawiesina zawiera
25 mg/mL azacytydyny.
− Pozostały składnik to mannitol.

Jak wygląda lek Azacitidine Onko i co zawiera opakowanie
Lek Azacitidine Onko jest białym proszkiem do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań i jest
dostarczany w szklanej fiolce zawierającej 100 mg azacytydyny. Każde opakowanie zawiera jedną
fiolkę leku Azacitidine Onko.

Podmiot odpowiedzialny
Onko Pharmaceuticals Bulgaria Ltd EOOD
Ul. Gramada 18
1680 Sofia
Bułgaria

Wytwórca
Wessling GmbH
Johann-Krane-Weg 42
48149 Muenster
Niemcy

Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru
Gospodarczego pod następującymi nazwami:

Niemcy Azacitidin Onko 25 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Injektionssuspension
Polska Azacitidine Onko, 25 mg/mL, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań
Rumunia Azacitidină Onko 25 mg/ml pulbere pentru suspensie injectabilă

Data ostatniej aktualizacji ulotki: 15.02.2024

Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego:

Zalecenia dotyczące bezpiecznego postępowania

7/8

Produkt Azacitidine Onko jest cytotoksycznym produktem leczniczym i jak w przypadku innych
potencjalnie toksycznych związków, należy zachować ostrożność podczas sporządzania i obchodzenia
się z zawiesiną azacytydyny. Należy stosować się do procedur właściwego obchodzenia się i usuwania
przeciwnowotworowych produktów leczniczych.
W przypadku styczności przygotowanej azacytydyny ze skórą, należy ją natychmiast dokładnie
przemyć wodą z mydłem. W przypadku kontaktu z błonami śluzowymi, należy je dokładnie
przepłukać wodą.

Niezgodności farmaceutyczne
Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych poniżej
(patrz „Procedura przygotowania”).

Procedura przygotowania
Produkt Azacitidine Onko powinien zostać przygotowany w wodzie do wstrzykiwań. Okres ważności
przygotowanego produktu leczniczego może zostać wydłużony poprzez rozpuszczenie produktu z
wykorzystaniem schłodzonej (2 °C – 8 °C) wody do wstrzykiwań. Szczegóły dotyczące
przechowywania przygotowanego produktu zostały podane poniżej.

Należy zaopatrzyć się w następujące produkty:
fiolka(-i) azacytydyny, fiolka(-i) wody do wstrzykiwań, niejałowe rękawice chirurgiczne,
waciki nasączone alkoholem, strzykawka(-i) 5 mL do wstrzykiwań z igłą(-ami).
Należy nabrać 4 mL wody do wstrzykiwań do strzykawki. Upewnić się, że powietrze ze
strzykawki zostało usunięte.
Wprowadzić igłę strzykawki zawierającej 4 mL wody do wstrzykiwań przez gumowy korek
fiolki z azacytydyną i następnie powoli wstrzyknąć wodę do wstrzykiwań do fiolki.
Po wyjęciu strzykawki i igły energicznie wstrząsać fiolką aż do uzyskania jednorodnej, mętnej
zawiesiny. Po przygotowaniu każdy mL zawiesiny zawiera 25 mg azacytydyny (100 mg/4 mL).
Przygotowany produkt jest jednorodną, mętną zawiesiną bez aglomeratów. Należy odrzucić
zawiesinę, jeśli zawiera duże cząstki lub aglomeraty. Nie należy filtrować zawiesiny po
sporządzeniu, ponieważ może to prowadzić do usunięcia substancji czynnej. Należy pamiętać,
że w niektórych adapterach, kolcach oraz systemach zamkniętych znajdują się filtry. W związku
z tym, takie elementy nie powinny być wykorzystywane do podawania produktu leczniczego po
sporządzeniu.
Oczyścić gumowy korek i wprowadzić do fiolki nową igłę ze strzykawką. Następnie obrócić
fiolkę do góry dnem, upewniając się, że końcówka igły znajduje się poniżej poziomu płynu.
Następnie należy odciągnąć tłok, aby pobrać wymaganą ilość produktu leczniczego na właściwą
dawkę. Upewnić się, że powietrze ze strzykawki zostało usunięte. Następnie wyciągnąć igłę ze
strzykawką z fiolki i wyrzucić igłę.
Świeżą igłę do wstrzyknięć podskórnych (zalecana 25 G) mocno nałożyć na strzykawkę. Nie
należy przepłukiwać igły przed wstrzyknięciem, aby zmniejszyć częstość występowania
lokalnych odczynów w miejscu podania.
Jeśli potrzebna jest więcej niż 1 fiolka, powtórzyć wszystkie powyższe kroki w celu
przygotowania zawiesiny. Dla dawek, gdy konieczne jest użycie więcej niż 1 fiolki należy
równo podzielić dawkę, np. dawka 150 mg = 6 mL, 2 strzykawki po 3 mL w każdej strzykawce.
Z uwagi na retencję we fiolce i w igle pobranie całości zawiesiny z fiolki może nie być
możliwe.
Zawartość strzykawki z dawką musi zostać ponownie zawieszona tuż przed podaniem.
Temperatura zawiesiny w momencie wstrzyknięcia powinna wynosić około 20 ºC – 25 ºC. W
celu ponownego zawieszenia należy energicznie przetaczać strzykawkę między dłońmi, aż do
uzyskania jednorodnej, mętnej zawiesiny. Należy odrzucić zawiesinę, jeśli zawiera duże cząstki
lub aglomeraty.

Przechowywanie produktu po przygotowaniu
Do natychmiastowego użytku
Zawiesinę produktu Azacitidine Onko można przygotować bezpośrednio przed użyciem, a
przygotowaną zawiesinę należy podać w ciągu 45 minut. Jeśli minęło powyżej 45 minut, należy
odpowiednio usunąć przygotowaną zawiesinę i przygotować nową dawkę.

8/8

Do późniejszego użytku
Jeżeli produkt został przygotowany z wykorzystaniem nieschłodzonej wody do wstrzykiwań,
przygotowaną zawiesinę należy umieścić w lodówce (2 °C – 8 °C) natychmiast po sporządzeniu i
przechowywać w lodówce przez nie więcej niż 8 godzin. Jeśli minęło więcej niż 8 godzin
przechowywania w lodówce, zawiesinę należy odpowiednio usunąć i przygotować nową dawkę.

Jeżeli produkt został przygotowany z wykorzystaniem schłodzonej (2 °C – 8 °C) wody do
wstrzykiwań, przygotowaną zawiesinę należy natychmiast po sporządzeniu umieścić w lodówce
(2 °C – 8 °C) i przechowywać w lodówce przez nie więcej niż 22 godziny. Jeśli minęło więcej niż 22
godziny przechowywania w lodówce, zawiesinę należy odpowiednio usunąć i przygotować nową
dawkę.

Przez maksymalnie 30 minut przed podaniem należy pozwolić strzykawce wypełnionej przygotowaną
zawiesiną osiągnąć temperaturę około 20 ºC – 25 ºC. Jeśli minęło więcej niż 30 minut, zawiesinę
należy odpowiednio usunąć i przygotować nową dawkę.

Obliczanie dawki indywidualnej
Całkowitą dawkę można obliczyć na podstawie powierzchni ciała (pc.) w następujący sposób:

dawka całkowita = dawka (mg/m²) x pc. (m²)

Poniższa tabela stanowi jedynie przykład, jak oblicza się indywidualne dawki azacytydyny w oparciu
o średnią wartość pc. wynoszącą 1,8 m².

Dawka mg/m²
(% zalecanej dawki
początkowej)

Całkowita dawka w
oparciu o wartość pc.
1,8 m²

Liczba potrzebnych
fiolek
Potrzebna całkowita
objętość
przygotowanej
zawiesiny
75 mg/m² (100 %) 135 mg 2 5,4 mL
37,5 mg/m² (50 %) 67,5 mg 1 2,7 mL
25 mg/m² (33 %) 45 mg 1 1,8 mL

Sposób podawania
Nie należy filtrować zawiesiny po sporządzeniu.

Przygotowany produkt Azacitidine Onko należy wstrzyknąć podskórnie (wprowadzić igłę pod kątem
45 - 90°) przy użyciu igły 25 G w ramię, udo lub brzuch.

Dawki powyżej 4 mL należy wstrzykiwać w dwa różne miejsca.

Należy zmieniać miejsca wstrzyknięcia. Nowe wstrzyknięcia należy podawać przynajmniej 2,5 cm od
poprzedniego miejsca i nigdy nie wstrzykiwać w miejsca podrażnione, zasiniaczone, zaczerwienione
lub stwardniałe.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z
lokalnymi przepisami.

## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL)

1/22

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Azacitidine Onko, 25 mg/mL, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań

### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda fiolka zawiera 100 mg azacytydyny. Po przygotowaniu, każdy mL zawiesiny zawiera 25 mg
azacytydyny.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań

Biały liofilizowany proszek.

### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

#### 4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Azacitidine Onko jest wskazany do leczenia pacjentów dorosłych,
niekwalifikujących się do przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych (ang.
haematopoietic stem cell transplantation, HSCT), z:
− zespołami mielodysplastycznymi (ang. myelodysplastic syndromes, MDS) o pośrednim-2 i
wysokim ryzyku, zgodnie z Międzynarodowym Punktowym Systemem Rokowniczym (ang.
International Prognostic Scoring System, IPSS)
− przewlekłą białaczką mielomonocytową (ang. chronic myelomonocytic leukaemia, CMML) z
10-29 % blastów w szpiku, bez choroby mieloproliferacyjnej,
− ostrą białaczką szpikową (ang. acute myeloid leukaemia, AML) z 20-30 % blastów i
wieloliniową dysplazją, zgodnie z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), AML z
> 30 % blastów w szpiku, zgodnie z klasyfikacją WHO.

#### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem Azacitidine Onko powinno zostać rozpoczęte, a następnie kontrolowane, przez
lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu chemioterapeutyków. Pacjentom należy podać
premedykację w postaci leków przeciwwymiotnych, w celu zapobieżenia nudnościom i wymiotom.

Dawkowanie
Zalecana dawka początkowa dla pierwszego cyklu leczenia dla wszystkich pacjentów, bez względu na
początkowe hematologiczne wartości laboratoryjne, to 75 mg/m² powierzchni ciała, podawane jako
wstrzyknięcie podskórne, codziennie przez 7 dni, po czym następuje okres odpoczynku trwający 21
dni (28-dniowy cykl leczenia).

Zalecane jest leczenie pacjentów przez co najmniej 6 cykli. Leczenie należy kontynuować tak długo,
jak pacjent odnosi z niego korzyści, lub do progresji choroby.

Należy obserwować pacjentów w kierunku odpowiedzi/toksyczności hematologicznej oraz
nefrotoksyczności (patrz punkt 4.4); może być konieczne opóźnienie rozpoczęcia następnego cyklu
lub zmniejszenie dawki w sposób opisany poniżej.

2/22

Produktu Azacitidine Onko nie należy podawać zamiennie z azacytydyną podawaną doustnie. Ze
względu na różnice w ekspozycji, zalecenia dotyczące dawki i schematu stosowania dawkowania
azacytydyny podawanej doustnie różnią się od zaleceń dla azacytydynydo wstrzykiwań. Pracownikom
opieki zdrowotnej zaleca się sprawdzenie nazwy produktu leczniczego, dawki i drogi podania.

Testy laboratoryjne
Przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym cyklem leczenia należy wykonać testy czynnościowe
wątroby, oznaczyć stężenie kreatyniny oraz dwuwęglanów w surowicy. Pełną morfologię krwi należy
wykonywać przed rozpoczęciem leczenia oraz tak często, jak to jest konieczne, aby obserwować
odpowiedź i toksyczność, lecz nie rzadziej niż przed każdym cyklem leczenia.

Dostosowanie dawki z powodu toksyczności hematologicznej
Toksyczność hematologiczna jest zdefiniowana jako najniższa wartość (nadir) osiągnięta w danym
cyklu, jeśli liczba płytek ≤50,0 x 109/l i(lub) liczba bezwzględna neutrofili (ang. Absolute Neutrophil
Count, ANC) ≤ 1 x 109/l.

Regeneracja jest zdefiniowana jako zwiększenie linii komórkowej (-ych), dla których zaobserwowano
toksyczność hematologiczną, przynajmniej o połowę bezwzględnej różnicy między nadirem a liczbą
początkową plus wartości nadiru (tzn. liczba krwinek w momencie regeneracji ≥ wartość nadiru + (0,5
x [|liczba początkowa – wartość nadiru|]).

Pacjenci bez obniżonej początkowej liczby krwinek (tzn. liczba krwinek białych (ang. white blood
cells, WBC) ≥ 3,0 x 109/l i ANC ≥ 1,5 x 109/l oraz płytki ≥ 75,0 x 109/l) przed pierwszym leczeniem
W przypadku zaobserwowania toksyczności hematologicznej po leczeniu produktem Azacitidine
Onko, należy opóźnić następny cykl leczenia do osiągnięcia regeneracji liczby płytek i ANC. Jeśli
regeneracja nastąpiła w ciągu 14 dni, dostosowanie dawki nie jest konieczne. Jednak, jeśli regeneracja
nie nastąpiła w ciągu 14 dni, należy obniżyć dawkę zgodnie z poniższą tabelą. Po zmodyfikowaniu
dawki, czas trwania cyklu powinien wynosić ponownie 28 dni.

Wartość nadiru w cyklu Dawka w następnym cyklu, jeśli
ANC (x 109/l) Płytki (x 109/l) regeneracja* nie jest osiągnięta w
ciągu 14 dni (%)
≤ 1,0 ≤ 50,0 50 %
> 1,0 > 50,0 100 %
*Regeneracja = wartości ≥ wartość nadiru + (0,5 x [liczba początkowa – wartość nadiru])

Pacjenci z obniżoną początkową liczbą krwinek (tzn. WBC < 3,0 x 109/l lub ANC < 1,5 x 109/l lub
płytki < 75,0 x 109/l) przed pierwszym leczeniem
Po leczeniu produktem Azacitidine Onko, jeśli zmniejszenie WBC lub ANC, lub płytek, w
porównaniu z wartościami przed leczeniem, wynosi ≤ 50 %, lub więcej niż 50 %, ale z poprawą w
różnicowaniu którejkolwiek z linii komórkowych, nie należy opóźniać następnego cyklu ani
dostosowywać dawki.

Jeśli zmniejszenie WBC lub ANC, lub płytek, w porównaniu z wartościami przed leczeniem, wynosi
więcej niż 50 %, bez poprawy w różnicowaniu linii komórkowych, należy opóźnić następny cykl
leczenia produktem Azacitidine Onko do osiągnięcia regeneracji liczby płytek i ANC. Jeśli
regeneracja nastąpiła w ciągu 14 dni, dostosowanie dawki nie jest konieczne. Jednak, jeśli regeneracja
nie nastąpiła w ciągu 14 dni, należy oznaczyć komórkowość szpiku kostnego. Jeśli komórkowość
szpiku kostnego wynosi > 50 %, nie należy dostosowywać dawki. Jeśli komórkowość szpiku kostnego
wynosi ≤ 50 %, należy opóźnić leczenie i obniżyć dawkę zgodnie z poniższą tabelą:

Komórkowość szpiku
kostnego
Dawka w następnym cyklu, jeśli regeneracja nie jest
osiągnięta w ciągu 14 dni (%)
Regeneracja* ≤ 21 dni Regeneracja* > 21 dni
15-50 % 100 % 50 %
< 15 % 100 % 33 %

3/22

*Regeneracja = liczby ≥ wartość nadiru + (0,5 x [liczba początkowa – wartość nadiru])

Po modyfikacji dawki czas trwania następnego cyklu powinien wynosić ponownie 28 dni.

Specjalne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku
W przypadku pacjentów w podeszłym wieku nie zaleca się szczególnego dostosowywania dawki.
Ponieważ w przypadku pacjentów w podeszłym wieku jest bardziej prawdopodobne występowanie
zmniejszonej czynności nerek, u tych pacjentów użyteczne może być kontrolowanie czynności nerek.

Pacjenci z niewydolnością nerek
Azacytydyna może być podawana pacjentom z niewydolnością nerek bez dostosowywania dawki
początkowej (patrz punkt 5.2). W przypadku wystąpienia niewyjaśnionego zmniejszenia się stężenia
dwuwęglanów w surowicy do poziomu poniżej 20 mmol/l, należy obniżyć dawkę o 50 % w
następnym cyklu. W przypadku wystąpienia niewyjaśnionego wzrostu stężenia kreatyniny w surowicy
lub azotu mocznikowego we krwi [ang. Blood Urea Nitrogen, BUN] do poziomu ≥ 2-krotności
wartości początkowych i powyżej górnej granicy normy, należy opóźnić następny cykl, do czasu, gdy
wartości osiągną z powrotem poziom prawidłowy lub początkowy, oraz obniżyć dawkę o 50 % w
następnym cyklu leczenia (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z niewydolnością wątroby
Nie przeprowadzono formalnych badań z udziałem pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz punkt
4.4). Pacjentów z ciężką niewydolnością narządową wątroby należy uważnie obserwować pod kątem
wystąpienia działań niepożądanych. W przypadku pacjentów z niewydolnością wątroby, nie zaleca się
szczególnej modyfikacji dawki początkowej przed rozpoczęciem leczenia; późniejsze modyfikacje
dawek powinny być oparte na hematologicznych wartościach laboratoryjnych. Produkt Azacitidine
Onko jest przeciwwskazany dla pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi wątroby
(patrz punkty 4.3 i 4.4).

Dzieci i młodzież
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego
Azacitidine Onko u dzieci w wieku od 0 do 17 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i
5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania
Podanie podskórne.

Przygotowany produkt Azacitidine Onko należy wstrzykiwać podskórnie w ramię, udo lub brzuch.
Należy zmieniać miejsca wstrzyknięcia. Nowe wstrzyknięcia należy podawać przynajmniej 2,5 cm od
poprzedniego miejsca i nigdy nie wstrzykiwać w miejsca podrażnione, zasiniaczone, zaczerwienione
lub stwardniałe.

Po sporządzeniu, zawiesina nie powinna być filtrowana.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

#### 4.3 Przeciwwskazania

− Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1.
− Zaawansowane nowotwory złośliwe wątroby (patrz punkt 4.4).
− Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

#### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

4/22

Toksyczność hematologiczna
Leczenie azacytydyną jest związane z występowaniem niedokrwistości, neutropenii i trombocytopenii,
szczególnie w czasie pierwszych 2 cykli (patrz punkt 4.8). Należy wykonywać pełną morfologię krwi
tak często, jak to jest konieczne, aby obserwować odpowiedź i toksyczność, jednak co najmniej przed
każdym cyklem leczenia. Po podaniu zalecanej dawki dla pierwszego cyklu, należy obniżyć dawkę dla
następnych cykli lub opóźnić jej podanie w oparciu o wartości nadiru i odpowiedź hematologiczną
(patrz punkt 4.2). Należy poinstruować pacjenta, by niezwłocznie zgłaszał epizody gorączkowe.

Pacjenci i lekarze powinni być również poinstruowani, by zwracali uwagę na objawy przedmiotowe i
podmiotowe krwawienia.

Niewydolność wątroby
Nie przeprowadzono formalnych badań z udziałem pacjentów z niewydolnością wątroby. U pacjentów
z rozległym obciążeniem nowotworem z powodu choroby przerzutowej, zgłaszano występowanie
postępującej śpiączki wątrobowej i śmierci podczas leczenia azacytydyną, w szczególności u
pacjentów z początkowym stężeniem albuminy w surowicy < 30 g/l. Azacytydyna jest
przeciwwskazana dla pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi wątroby (patrz punkt
4.3).

Niewydolność nerek
Zaburzenia czynności nerek, począwszy od podwyższonego stężenia kreatyniny w surowicy aż po
niewydolność nerek i śmierć, były zgłaszane u pacjentów leczonych dożylnie azacytydyną w
skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami. Dodatkowo, u 5 pacjentów z przewlekłą białaczką
szpikową (ang. Chronic Myelogenous Leukaemia, CML), leczonych azacytydyną i etopozydem,
rozwinęła się kwasica kanalikowo-nerkowa, zdefiniowana jako obniżenie stężenia dwuwęglanów w
surowicy do < 20 mmol/l, któremu towarzyszyły mocz zasadowy i hipokaliemia (stężenie potasu w
surowicy < 3 mmol/l). W przypadku wystąpienia niewyjaśnionego obniżenia stężenia dwuwęglanów
w surowicy (< 20 mmol/l) lub wzrostów stężenia kreatyniny w surowicy lub BUN, należy zmniejszyć
dawkę lub opóźnić podanie leku (patrz punkt 4.2).

Należy poinstruować pacjentów, aby natychmiast zgłaszali pracownikom służby zdrowia wystąpienie
skąpomoczu i bezmoczu.

Chociaż nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w częstości występowania działań
niepożądanych między pacjentami z prawidłową czynnością nerek a pacjentami z niewydolnością
nerek, należy ściśle obserwować pacjentów z niewydolnością nerek w celu wykrycia toksyczności,
ponieważ azacytydyna i(lub) jej metabolity są wydalane głównie przez nerki (patrz punkt 4.2).

Testy laboratoryjne
Przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym cyklem leczenia należy wykonać testy czynnościowe
wątroby, oznaczyć stężenie kreatyniny oraz dwuwęglanów w surowicy. Pełną morfologię krwi należy
wykonywać przed rozpoczęciem leczenia oraz tak często, jak to jest konieczne, aby obserwować
odpowiedź i toksyczność, lecz nie rzadziej niż przed każdym cyklem leczenia, patrz punkt 4.8.

Choroby serca i płuc
Pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca, klinicznie niestabilną chorobą serca lub chorobą
płuc w wywiadzie, byli wykluczeni z głównych badań rejestracyjnych (AZA PH GL 2003 CL 001
oraz AZA-AML-001), i z tego powodu nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności
azacytydyny u tych pacjentów. Najnowsze dane z badań klinicznych u pacjentów z chorobami serca i
płuc w wywiadzie wykazały istotne zwiększenie częstości zdarzeń dotyczących serca związanych ze
stosowaniem azacytydyny (patrz punkt 4.8). Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności przy
przepisywaniu azacytydyny tym pacjentom. Przed oraz w trakcie leczenia należy rozważyć
przeprowadzenie oceny wydolności krążeniowo-oddechowej.

5/22

Martwicze zapalenie powięzi
U pacjentów leczonych azacytydyną zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym
przypadki zakończone zgonem. W pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi należy
przerwać podawanie produktu Azacitidine Onko oraz bezzwłocznie wdrożyć właściwe leczenie.

Zespół rozpadu guza
Ryzyko zespołu rozpadu guza dotyczy pacjentów z dużym rozmiarem guza przed zastosowaniem
leczenia. Tacy pacjenci powinni być starannie monitorowani i należy podjąć u nich odpowiednie
środki ostrożności.

Zespół różnicowania
U pacjentów otrzymujących azacytydyny do wstrzykiwań zgłaszano przypadki zespołu różnicowania
(znanego także jako zespół kwasu retinowego). Zespół różnicowania może skutkować zgonem, a
objawy kliniczne mogą obejmować niewydolność oddechową, nacieki w płucach, gorączkę, wysypkę,
obrzęk płuc, obrzęk obwodowy, szybki przyrost masy ciała, wysięk do opłucnej, wysięk do osierdzia,
niedociśnienie i zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.8). Należy rozważyć leczenie dużymi
dawkami dożylnych kortykosteroidów i monitorowanie parametrów hemodynamicznych w razie
pierwszego wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych, wskazujących na zespół
różnicowania. Należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania produktu azacytydyny do
wstrzykiwań do czasu ustąpienia objawów i w razie ponownego ich wystąpienia należy zachować
ostrożność.

#### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

W oparciu o dane z badań in vitro, nie wydaje się, by w metabolizmie azacytydyny uczestniczyły
izoenzymy cytochromu P450 (CYP), UDP-glukuronozylotransferazy (UGT), sulfotransferazy (SULT)
ani transferazy glutationowe (GST). Z tego powodu uznaje się, że interakcje in vivo związane z tymi
enzymami metabolizującymi są mało prawdopodobne.

Klinicznie istotne działania hamujące lub indukujące azacytydyny na enzymy cytochromu P450 są
mało prawdopodobne (patrz punkt 5.2).

Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych azacytydyny dotyczących interakcji.

#### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet
Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i
przez co najmniej 6 miesięcy po okresie leczenia. Należy poinstruować mężczyzn, aby podczas
leczenia nie spłodzili dziecka oraz by stosowali skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co
najmniej 3 miesiąące po okresie leczenia.

Ciąża
Brak wystarczających danych dotyczących stosowania azacytydyny u kobiet w ciąży. Badania na
myszach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie
jest znane. W oparciu o wyniki z badań na zwierzętach i mechanizm działania azacytydyny, nie zaleca
się stosowania jej w okresie ciąży, szczególnie w pierwszym trymestrze, chyba że jest to wyraźnie
konieczne. W każdym indywidualnym przypadku należy rozważyć stosunek korzyści z leczenia do
możliwego zagrożenia dla płodu.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy azacytydyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na
potencjalne ciężkie działania niepożądane u karmionego dziecka, karmienie piersią jest
przeciwwskazane podczas leczenia azacytydyną.

6/22

Płodność
Brak danych dotyczących wpływu azacytydyny na płodność u ludzi. U zwierząt udokumentowano
działania niepożądane azacytydyny na płodność samców (patrz punkt 5.3). Przed rozpoczęciem
leczenia należy doradzić pacjentom płci męskiej, aby zasięgnęli porady na temat przechowywania
nasienia.

#### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Azacytydyna wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i
obsługiwania maszyn. Podczas stosowania azacytydyny zgłaszano przypadki zmęczenia. Z tego
powodu zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdu lub obsługiwania maszyn.

#### 4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Dorośli pacjenci z MDS, CMML oraz AML (20-30 % blastów w szpiku)
Działania niepożądane uważane za możliwie lub prawdopodobnie związane z podawaniem
azacytydyny wystąpiły u 97 % pacjentów.

Najczęściej występujące ciężkie działania niepożądane, zaobserwowane w kluczowym badaniu (AZA
PH GL 2003 CL 001) obejmują neutropenię z gorączką (8,0 %) oraz niedokrwistość (2,3 %), działanie
te zgłaszano również w badaniach wspomagających (CALGB 9221 oraz CALGB 8921). Inne ciężkie
działania niepożądane w tych 3 badaniach obejmowały zakażenia, takie jak posocznica neutropeniczna
(0,8 %) i zapalenie płuc (2,5 %) (w niektórych przypadkach prowadzące do śmierci), trombocytopenię
(3,5 %), reakcje nadwrażliwości (0,25 %) i zdarzenia krwotoczne (np. krwotok mózgowy [0,5 %],
krwotok żołądkowo-jelitowy [0,8 %] oraz krwotok śródczaszkowy [0,5 %]).

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w czasie leczenia azacytydyną były reakcje
hematologiczne (71,4 %), w tym trombocytopenia, neutropenia i leukopenia (zazwyczaj stopnia 3.-4.),
zdarzenia żołądkowo-jelitowe (60,6 %), w tym nudności, wymioty (zazwyczaj stopnia 1.-2.) lub
odczyny w miejscu podania (77,1 %, zazwyczaj stopnia 1.-2.).

Dorośli pacjenci w wieku 65 lat lub powyżej z AML z >30 % blastów w szpiku
Najczęściej występujące ciężkie działania niepożądane (≥ 10 %), zaobserwowane w badaniu AZAAML-001 w grupie azacytydyny obejmują gorączkę neutropeniczną (25,0 %), zapalenie płuc (20,3 %)
oraz gorączkę (10,6 %). Inne, rzadziej występujące, ciężkie działania niepożądane w grupie
azacytydyny obejmowały posocznicę (5,1 %), niedokrwistość (4,2 %), posocznicę neutropeniczną
(3,0 %), zakażenie dróg moczowych (3,0 %), trombocytopenię (2,5 %), neutropenię (2,1 %), zapalenie
tkanki łącznej (2,1 %), zawroty głowy (2,1 %) oraz duszność (2,1 %).

Najczęściej zgłaszanymi (≥ 30 %) działaniami niepożądanymi w czasie leczenia azacytydyną były
zdarzenia żołądkowo-jelitowe, w tym zaparcia (41,9 %), nudności (39,8 %) oraz biegunka (36,9 %;
zazwyczaj stopnia 1.-2.), zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania, w tym gorączka (37,7 %,
zazwyczaj stopnia 1.-2.), oraz zdarzenia hematologiczne, w tym gorączka neutropeniczna (32,2 %)
oraz neutropenia (30,1 %; zazwyczaj stopnia 3.-4.).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Tabela 1 poniżej przedstawia działania niepożądane związane z leczeniem azacytydyną,
zaobserwowane w głównych badaniach klinicznych dotyczących MDS i AML oraz po wprowadzeniu
azacytydyny do obrotu.

Częstość występowania jest określona jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10),
niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000),
częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy
o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze
zmniejszającym się nasileniem. Działania niepożądane przedstawiono w poniższej tabeli zgodnie z

7/22

największą częstością występowania obserwowaną w którymkolwiek spośród głównych badań
klinicznych.

Tabela 1: Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z MDS lub AML leczonych
azacytydyną (w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu)

Klasyfikacja
układów i
narządów

Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość
nieznana

Zakażenia i zapalenie płuc* (w posocznica* (w martwicze
zarażenia tym bakteryjne, tym bakteryjna, zapalenie
pasożytnicze wirusowe i wirusowa i powięzi*
grzybicze), grzybicza),
zapalenie posocznica
nosogardzieli neutropeniczna*
, zakażenie dróg
oddechowych
(w tym górnych
dróg
oddechowych
i oskrzeli),
zakażenie dróg
moczowych,
zapalenie tkanki
łącznej,
zapelenie
uchyłków,
grzybica jamy
ustnej, zapalenie
zatok, zapalenie
gardła,
zapalenie
śluzówki nosa,
opryszczka
pospolita,
zakażenie skóry
Nowotwory zespół
łagodne, różnicowa
złośliwe nia*,a
i nieokreślone
(w tym torbiele
i polipy)
Zaburzenia gorączka pancytopenia*,
krwi i układu neutropeniczna*, niewydolność
chłonnego neutropenia, szpiku kostnego
leukopenia,
trombocytopenia,
niedokrwistość
Zaburzenia reakcje
układu nadwrażliwości
immunologiczn
ego
Zaburzenia anoreksja, odwodnienie zespół
metabolizmu i zmiejszone rozpadu
odżywiania łaknienie, guza
hipokaliemia

8/22

Klasyfikacja
układów i
narządów

Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość
nieznana

Zaburzenia
psychiczne
bezsenność stan splątania,
lęk
Zaburzenia
układu
nerwowego

zawroty głowy, ból
głowy
krwotok
śródczaszkowy*
, omdlenie,
senność, letarg
Zaburzenia oka krwotok oczny,
krwotok
spojówkowy
Zaburzenia
serca
wysięk
osierdziowy
zapalenie
osierdzia
Zaburzenia
naczyniowe
niedociśnienie
tętnicze*,
nadciśnienie
tętnicze,
niedociśnienie
ortostatyczne,
krwiaki
Zaburzenia
układu
oddechowego,
klatki
piersiowej i
śródpiersia

duszność,
krwawienie z nosa
wysięk
opłucnowy,
duszność
wysiłkowa, ból
gardła i krtani

choroba
śródmiąż
szowa
płuc

Zaburzenia
żołądka i jelit
biegunka, wymioty,
zaparcia, nudności,
ból brzucha (w tym
dyskomfort brzucha
i nadbrzusza)

krwotok
żołądkowojelitowy* (w
tym krwotok z
jamy ustnej),
krwotok
hemoroidalny,
zapalenie jamy
ustnej,
krwawienie
dziąseł,
dyspepsja
Zaburzenia
wątroby i dróg
żółciowych

niewydolność
wątroby*,
postępująca
śpiączka
wątrobowa
Zaburzenia
skóry i tkanki
podskórnej

wybroczyny
punktowe, świąd (w
tym uogólniony),
wysypka,
podskórne wylewy
krwawe

plamica,
łysienie,
pokrzywka,
rumień,
wybroczyny
plamkowe

ostra
gorączkowa
dermatoza
neutrofilowa,
ropne
zgorzelinowe
zapalenie skóry
(łac. Pyoderma
gangrenosum)

zapalenie
naczyń
skóry

Zaburzenia
mięśniowoszkieletowe i
tkanki łącznej

bóle stawów, bóle
mięśniowoszkieletowe (w tym

skurcze mięśni,
bóle mięśniowe

9/22

Klasyfikacja
układów i
narządów

Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość
nieznana

pleców, kości i ból
w kończynie)
Zaburzenia
nerek i dróg
moczowych

niewydolność
nerek*,
krwiomocz,
podwyższone
stężenie
kreatyniny w
surowicy

nerkowa
kwasica
kanalikowa

Zaburzenia
ogólne i stany w
miejscu
podania

gorączka*,
zmęczenie,
osłabienie, bóle
klatki piersiowej,
rumień w miejscu
podania, ból w
miejscu podania,
odczyn w miejscu
podania
(nieokreślony)

siniaki, krwiaki,
stwardnienie,
wysypka, świąd,
stan zapalny,
odbarwienie,
guzki i krwotok
(w miejscu
wstrzyknięcia),
złe
samopoczucie,
dreszcze,
krwawienie w
miejscu wkłucia
cewnika

martwica
miejsca
wstrzykn
ięcia (w
miejscu
wstrzykn
ięcia)

Badania
diagnostyczne
zmniejszenie masy
ciała
* = zgłaszano rzadko przypadki śmiertelne
a = patrz punkt 4.4

Opis wybranych działań niepożądanych
Hematologiczne działania niepożądane
Najczęściej zgłaszane (≥ 10 %) hematologiczne działania niepożądane związane z leczeniem
azacytydyną obejmują niedokrwistość, trombocytopenię, neutropenię, gorączkę neutropeniczną i
leukopenię, które były zazwyczaj stopnia 3. lub 4. Ryzyko wystąpienia tych działań jest większe
podczas pierwszych 2 cykli, po czym u pacjentów z przywróconą czynnością układu krwiotwórczego
występują one z mniejszą częstością. W przypadku większości hematologicznych działań
niepożądanych, zastosowano rutynowe kontrole pełnej morfologii krwi i opóźnienie podawania
azacytydyny w następnym cyklu, profilaktyczne podanie antybiotyków i(lub) w miarę potrzeb
wspomaganie czynnikami wzrostu (np. G-CSF) w neutropenii, oraz przetoczenia krwi w
niedokrwistości lub trombocytopenii.

Zakażenia
Mielosupresja może prowadzić do neutropenii i zwiększonego ryzyka wystąpienia zakażeń. U
pacjentów otrzymujących azacytydynę były zgłaszane ciężkie działania niepożądane, takie jak
posocznica, w tym posocznica neutropeniczna i zapalenie płuc, w niektórych przypadkach ze
skutekiem śmiertelnym. Zakażenia można leczyć stosując leki przeciwzakaźne oraz wspomaganie
czynnikami wzrostu (np. G-CSF) w przypadku neutropenii.

Krwawienia
U pacjentów otrzymujących azacytydynę może wystąpić krwawienie. Zgłaszano ciężkie działania
niepożądane, takie jak krwotok żołądkowo-jelitowy i krwotok śródczaszkowy. Pacjentów należy
obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych krwawienia, w szczególności
pacjentów z istniejącą uprzednio bądź związaną z leczeniem trombocytopenią.

10/22

Nadwrażliwość
U pacjentów otrzymujących azacytydynę zgłaszano ciężkie reakcje nadwrażliwości. W przypadku
reakcji rzekomoanafilaktycznych leczenie azacytydyną należy niezwłocznie przerwać i rozpocząć
odpowiednie leczenie objawowe.

Działania niepożądane dotyczące skóry i tkanki podskórnej
Większość działań niepożądanych dotyczących skóry i tkanki podskórnej była związana z miejscem
podania. W badaniach głównych żadne z tych działań niepożądanych nie prowadziło do przerwania
podawania azacytydyny, ani do obniżenia dawki azacytydyny. Większość działań niepożądanych
wystąpiła podczas pierwszych 2 cykli leczenia i zwykle zmniejszała się w następnych cyklach.
Działania niepożądane dotyczące tkanki podskórnej, takie jak wysypka/stan zapalny/świąd w miejscu
podania, wysypka, rumień i uszkodzenie skóry, mogą wymagać równoczesnego zastosowania
produktów leczniczych, takich jak leki przeciwhistaminowe, kortykosteroidy i niesteroidowe leki
przeciwzapalne (NLPZ). Tego typu reakcje skórne należy odróżniać od zakażeń tkanek miękkich,
występujących niekiedy w miejscu wkłucia. Po wprowadzeniu azacytydyny do obrotu zgłaszano
występowanie zakażeń tkanek miękkich, w tym zapalenia tkanki łącznej i martwiczego zapalenia
powięzi, w rzadkich przypadkach prowadzące do zgonu. Leczenie zakaźnych działań niepożądanych,
patrz punkt 4.8 Zakażenia.

Działania niepożądane żołądkowo-jelitowe
Najczęściej zgłaszane działania niepożądane dotyczące żołądka i jelit, związane z leczeniem
azacytydyną, obejmowały zaparcia, biegunkę, nudności i wymioty. Te działania niepożądane leczono
objawowo lekami przeciwwymiotnymi na nudności i wymioty, lekami przeciwbiegunkowymi na
biegunkę oraz lekami przeczyszczającymi i(lub) środkami zmiękczającymi stolec na zaparcia.

Działania niepożądane dotyczące nerek
Zaburzenia czynności nerek, począwszy od podwyższonego stężenia kreatyniny w surowicy oraz
krwiomoczu, aż po nerkową kwasicę kanalikową, niewydolność nerek i śmierć, były zgłaszane u
pacjentów leczonych azacytydyną (patrz punkt 4.4).

Działania niepożądane dotyczące wątroby
U pacjentów z rozległym obciążeniem nowotworem z powodu choroby przerzutowej, zgłaszano
występowanie niewydolności wątroby, postępującej śpiączki wątrobowej i przypadki śmierci podczas
leczenia azacytydyną (patrz punkt 4.4).

Zdarzenia dotyczące serca
Dane z badania klinicznego, do którego możliwe było włączenie pacjentów z chorobą układu
sercowo-naczyniowego lub chorobą płuc, wykazały zwiększenie częstości zdarzeń dotyczących serca
u pacjentów z noworozpoznaną ostrą białaczką szpikową (AML) leczonych azacytydyną (patrz punkt
4.4).

Pacjenci w podeszłym wieku
Informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania azacytydyny u pacjentów w wieku ≥ 85 lat są
ograniczone (w badaniu AZA-AML-001 leczono 14 [5,9 %] pacjentów w wieku ≥ 85 lat).

Dzieci i młodzież
W badaniu AZA-JMML-001 azacytydyną leczono 28 pacjentów należących do populacji dzieci i
młodzieży (w wieku od jednego miesiąca do mniej niż 18 lat) z MDS (n = 10) albo młodzieńczą
białaczką mielomonocytową (ang. juvenile myelomonocytic leukaemia, JMML; n = 18; patrz punkt
5.1).

U wszystkich 28 pacjentów wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane, a u 17 (60,7 %)
wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie związane z leczeniem. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami
niepożądanymi w ogólnej populacji dzieci i młodzieży były gorączka, zdarzenia hematologiczne, w
tym niedokrwistość, trombocytopenia i gorączka neutropeniczna, a także zdarzenia dotyczące
przewodu pokarmowego, w tym zaparcia i wymioty.

11/22

U 3 (trzech) uczestników wystąpiło zdarzenie zaobserwowane w czasie leczenia, prowadzące do
przerwania przyjmowania leku (gorączka, progresja choroby i ból brzucha).

W badaniu AZA-AML-004 siedmiu pacjentów należących do populacji dzieci i młodzież (w wieku od
dwóch do 12 lat) otrzymało azacytydynę w celu leczenia nawrotu molekularnego AML po pierwszej
remisji całkowitej (complete remission, CR1; patrz punkt 5.1).

U wszystkich siedmiu pacjentów wystąpiło przynajmniej jedno zdarzenie niepożądane związane z
leczeniem. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi były neutropenia, nudności,
leukopenia, trombocytopenia, biegunka i zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej
(AlAT). U dwóch pacjentów wystąpiło zdarzenie związane z leczeniem prowadzące do przerwania
przyjmowania dawek (gorączka neutropeniczna, neutropenia).

Wśród ograniczonej liczby pacjentów należących do populacji dzieci i młodzież leczonych
azacytydyną w trakcie badania klinicznego nie zidentyfikowano żadnych nowych sygnałów
dotyczących bezpieczeństwa. Ogólny profil bezpieczeństwa był zgodny z profilem bezpieczeństwa w
populacji osób dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, PL-02 222 Warszawa, tel.:
+ 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.

#### 4.9 Przedawkowanie

W czasie badań klinicznych zgłoszono jeden przypadek przedawkowania azacytydyny. U pacjenta
wystąpiła biegunka, nudności i wymioty po otrzymaniu pojedynczej dawki dożylnej około 290 mg/m²,
co stanowi prawie 4-krotność zalecanej dawki początkowej.

W przypadku przedawkowania, pacjenta należy obserwować wykonując odpowiednie badania krwi,
oraz w razie potrzeby podać mu leczenie wspomagające. Nie jest znane antidotum na przedawkowanie
azacytydyny.

### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

#### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Lek przeciwnowotworowy, analogi pirymidyn, kod ATC: L01BC07

Mechanizm działania
Uważa się, że azacytydyna działa przeciwnowotworowo poprzez wielorakie mechanizmy, w tym
cytotoksyczność wobec nieprawidłowych komórek krwiotwórczych w szpiku kostnym i hipometylację
DNA. Działania cytotoksyczne azacytydyny mogą wynikać z wielorakich mechanizmów, w tym
zahamowania syntezy DNA, RNA i białek, włączania jej do RNA i DNA oraz aktywacji szlaków
odpowiedzi na uszkodzenie DNA. Komórki nieproliferujące są względnie niewrażliwe na
azacytydynę. Włączenie azacytydyny do DNA powoduje dezaktywację metylotransferaz DNA, co
prowadzi do hipometylacji DNA. Hipometylacja DNA nieprawidłowo metylowanych genów
zaangażowanych w normalną regulację cyklu komórkowego, różnicowanie i szlaki śmierci
komórkowej, może prowadzić do ponownej ekspresji genów oraz przywrócenia komórkom
nowotworowym zdolności do supresji nowotworu. Względne znaczenie hipometylacji DNA dla
wyników klinicznych, w porównaniu z cytotoksycznością lub innymi aktywnościami azacytydyny, nie
zostało ustalone.

12/22

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Dorośli pacjenci (MDS, CMML oraz AML [20 - 30 % blastów w szpiku])
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania azacytydyny badane w międzynarodowym,
wieloośrodkowym, kontrolowanym, prowadzonym metodą otwartej próby, randomizowanym badaniu
porównawczym fazy III w grupach równoległych (AZA PH GL 2003 CL 001) z udziałem dorosłych
pacjentów z: MDS o pośrednim-2 i wysokim ryzyku zgodnie z Międzynarodowym Punktowym
Systemem Rokowniczym (IPSS), niedokrwistością oporną na leczenie z nadmiarem blastów (ang.
refractory anaemia with excess blasts, RAEB), niedokrwistością oporną na leczenie z nadmiarem
blastów w okresie transformacji (ang. refractory anaemia with excess blasts in transformation,
RAEBT) oraz zmodyfikowaną przewlekłą białaczką mielomonocytową (ang. modified chronic
myelomonocytic leukaemia, mCMML) zgodnie z systemem klasyfikacji French American British
(FAB). Pacjenci z RAEB-T (21-30 % blastów) są obecnie uznawani według aktualnej klasyfikacji
WHO za pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML). Azacytydynę i najlepsze leczenie objawowe
(ang. best supportive care, BSC) (n = 179) porównywano z tradycyjnymi metodami leczenia (ang.
conventional care regimens, CCR). CCR składało się z samego BSC (n = 105), cytarabiny w małych
dawkach i BSC (n = 49), lub standardowej chemioterapii indukcyjnej i BSC (n = 25). Przed
randomizacją pacjenci byli wstępnie przydzielani przez lekarza prowadzącego do jednej z 3 metod
CCR. Pacjenci, którzy nie zostali przydzieleni losowo do grupy otrzymującej azacytydynę,
otrzymywali leczenie wstępnie wybrane przez lekarza prowadzącego. Jednym z kryteriów włączenia
było wymaganie, by stan pacjentów wg. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) był w
zakresie 0-2. Pacjenci z wtórnym MDS byli wykluczeni z badania. Pierwszorzędowym parametrem
końcowym badania był całkowity czas przeżycia. Azacytydyna była podawana podskórnie w dawce
75 mg/m² na dobę przez 7 dni, po czym następuje okres odpoczynku trwający 21 dni (28-dniowy cykl
leczenia), przez mediana 9 cykli (zakres = 1-39) i średnia 10,2 cyklu. W populacji włączonej do
badania (ang. Intent to Treat, ITT) mediana wieku wynosiła 69 lat (zakres 38-88 lat).

W analizie ITT 358 pacjentów (179 otrzymujących azacytydynę i 179 otrzymujących CCR), leczenie
azacytydyną było związane z medianą czasu przeżycia wynoszącą 24,46 miesiąca w porównaniu z
15,02 miesiąca w przypadku pacjentów otrzymujących leczenie CCR, czyli różnica wynosiła 9,4
miesiąca, z wartością p wynoszącą 0,0001 w stratyfikowanym teście log-rank. Współczynnik ryzyka
(ang. hazard ratio, HR) dla efektu leczenia wynosił 0,58 (95 % CI: 0,43; 0,77).

Dwuletni czas przeżycia wynosił 50,8 % dla pacjentów otrzymujących azacytydynę wobec 26,2 % dla
pacjentów otrzymujących CCR (p < 0,0001).

13/22

LEGENDA: AZA = azacytydyna; CCR = tradycyjne metody leczenia; CI (ang. confidence interval) =
przedział ufności; HR (ang. hazard ratio) = współczynnik ryzyka

Korzyści odnośnie czasu przeżycia po podawaniu azacytydyny były zgodne, niezależnie od opcji
leczenia CCR (samo BSC, cytarabina w niskiej dawce i BSC lub standardowa chemioterapia
indukcyjna i BSC) zastosowanej w grupie kontrolnej.

Podczas analizy podgrup cytogenetycznych IPSS zaobserwowano podobne wyniki w odniesieniu do
mediany całkowitego czasu przeżycia we wszystkich grupach (dobra, pośrednia, zła cytogenetyka, w
tym monosomia 7).

W analizach podgrup wiekowych zaobserwowano zwiększenie mediany całkowitego czasu przeżycia
dla wszystkich grup (< 65 lat, ≥ 65 lat i ≥ 75 lat).

Leczenie azacytydyną było powiązane z medianą czasu do zgonu lub transformacji w AML
wynoszącą 13,0 miesięcy, wobec 7,6 miesiąca w przypadku pacjentów otrzymujących leczenie CCR;
poprawa wynosiła 5,4 miesiąca z wartością p wynoszącą 0,0025 w stratyfikowanym teście log-rank.

Leczenie azacytydyną było również powiązane ze zmniejszeniem częstości występowania cytopenii i
związanych z nią objawów. Leczenie azacytydyną prowadziło do obniżenia potrzeby przetoczeń
czerwonych krwinek (ang. red blood cells, RBC) i płytek krwi. Spośród pacjentów w grupie
otrzymującej azacytydynę, zależnych od przetoczeń czerwonych krwinek na początku badania, 45,0 %
uniezależniło się od przetoczeń czerwonych krwinek podczas okresu leczenia, w porównaniu z 11,4 %
pacjentów w złożonej grupie leczonej CCR (statystycznie istotna (p < 0,0001) różnica wynosząca
33,6 % (95 % CI: 22,4; 44,6)). U pacjentów, którzy na początku badania byli zależni od przetoczeń
czerwonych krwinek i uniezależnili się od nich, mediana czasu trwania niezależności od przetoczeń
czerwonych krwinek, w grupie otrzymującej azacytydynę wynosiła 13 miesięcy.

Odpowiedź była oceniana przez badacza lub niezależną komisję rewizyjną (ang. Independent Review
Committee, IRC). Odpowiedź ogółem (remisja całkowita [ang. complete remission, CR] + remisja
częściowa [ang. partial remission, PR]) według ustaleń badacza wynosiła 29 % w grupie otrzymującej
azacytydynę i 12 % w złożonej grupie leczonej CCR (p = 0,0001). Odpowiedź ogółem (CR + PR)
według ustaleń IRC w badaniu AZA PH GL 2003 CL 001 wynosiła 7 % (12/179) w grupie

14/22

otrzymującej azacytydynę w porównaniu z 1 % (2/179) w złożonej grupie leczonej CCR (p = 0,0113).
Różnice między oceną odpowiedzi przez IRC i badacza wynikały z kryteriów Międzynarodowej
Grupy Roboczej (ang. International Working Group, IWG), według których wymagana jest poprawa
morfologii krwi obwodowej i utrzymanie poprawy przez co najmniej 56 dni. Korzyści odnośnie czasu
przeżycia wykazano również u pacjentów, którzy nie uzyskali całkowitej/częściowej odpowiedzi po
leczeniu azacytydyną. Poprawa hematologiczna (większa lub mniejsza) według ustaleń IRC była
uzyskana u 49 % pacjentów otrzymujących azacytydynę w porównaniu z 29 % pacjentów w złożonej
grupie leczonej CCR (p < 0,0001).

U pacjentów z jedną lub kilkoma nieprawidłowościami cytogenetycznymi na początku badania,
procent pacjentów z większą odpowiedzią cytogenetyczną był podobny w grupie otrzymującej
azacytydynę i w złożonej grupie leczonej CCR. Mniejsza odpowiedź cytogenetyczna była
statystycznie istotnie (p = 0,0015) wyższa w grupie otrzymującej azacytydynę (34 %) w porównaniu
ze złożoną grupą leczoną CCR (10 %).

Dorośli pacjenci w wieku 65 lat lub powyżej z AML z >30 % blastów w szpiku
Przedstawione poniżej wyniki dotyczą populacji ITT badania AZA-AML-001 (zatwierdzone
wskazania znajdują się w punkcie 4.1).

Skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania azacytydyny oceniono w międzynarodowym,
wieloośrodkowym, kontrolowanym, otwartym badaniu klinicznym fazy III z grupami równoległymi,
w grupie pacjentów w wieku 65 lat lub powyżej z noworozpoznaną pierwotną lub wtórną AML z
> 30 % blastów w szpiku zgodnie z klasyfikacją WHO, niekwalifikujących się do przeszczepienia
krwiotwórczych komórek macierzystych. Azacytydynę z BSC (n = 241) porównywano z CCR. CCR
zawierającego tylko BSC (n=45), z cytarabiną w małych dawkach z BSC (n = 158) lub ze
standardową intensywną chemioterapią złożoną z cytarabiny i antracykliny oraz BSC (n=44). Przed
randomizacją pacjenci byli wstępnie przydzielani przez lekarza prowadzącego do jednej z 3 metod
CCR. Pacjenci, którzy nie zostali przydzieleni losowo do grupy otrzymującej azacytydynę,
otrzymywali leczenie wstępnie wybrane przez lekarza prowadzącego. Wśród kryteriów włączenia były
wymagania, by stan pacjentów wg ECOG był w zakresie 0-2 oraz aby ryzyko wynikające z
nieprawidłowości cytogenetycznych było umiarkowane lub duże. Pierwszorzędowym punktem
końcowym badania była czas przeżycia całkowitego.

Azacytydyna była podawana podskórnie w dawce 75 mg/m² pc. na dobę przez 7 dni, po czym
następował okres odpoczynku trwający 21 dni (28-dniowy cykl leczenia), przez medianę 6 cykli
(zakres 1-28), u pacjentów z grupy wyłącznie BSC medianę 3 cykli (zakres 1-20), u pacjentów
otrzymujących cytarabinę w małych dawkach medianę 4 cykli (zakres 1-25) oraz u pacjentów
otrzymujących standardową intensywną chemioterapię medianę 2 cykli (zakres 1-3, cykl indukcyjny
plus 1 lub 2 cykle konsolidacyjne).

Indywidualne parametry początkowe były porównywalne między grupą otrzymującą azacytydynę, a
grupami CCR. Mediana wieku pacjentów wynosiła 75,0 lat (zakres 64 do 91 lat), 75,2 % było rasy
kaukaskiej, 59,0 % stanowili mężczyźni. Na początku badania, u 60,7 % pacjentów stwierdzono bliżej
nieokreśloną AML, u 32,4 % AML ze zmianami mielodysplastycznymi, u 4,1 % nowotwory szpiku
związane z leczeniem, natomiast u 2,9 % AML z nawracającymi nieprawidłowościami genetycznymi,
zgodnie z klasyfikacją WHO.

W analizie ITT 488 pacjentów (241 otrzymujących azacytydynę oraz 247 otrzymujących CCR),
leczenie azacytydyną było związane z medianą przeżywalności wynoszącą 10,4 miesiąca w
porównaniu z 6,5 miesiąca w przypadku pacjentów otrzymujących CCR, czyli różnica wynosiła 3,8
miesiąca, z wartością p wynoszącą 0,1009 w stratyfikowanym teście log-rank (dwustronnie).
Współczynnik ryzyka dla efektu leczenia wynosił 0,85 (95 % CI: 0,69; 1,03). Wskaźnik rocznego
przeżycia wynosił 46,5 % dla pacjentów otrzymujących azacytydynę wobec 34,3 % dla pacjentów
otrzymujących CCR.

15/22

Model hazardu proporcjonalnego Cox’a adjustowany dla predefiniowanych na wejściu czynników
prognostycznych określił wskaźnik ryzyka dla azacytydyny wobec CCR na poziomie 0,80 (95 % CI:
0,66; 0,99; p=0,0355).

Ponadto, pomimo tego, że badanie nie wykazało statystycznie istotnej różnicy pomiędzy grupą
azacytydyny a wybranymi wstępnie grupami CCR, czas przeżycia pacjentów leczonych azacytydyną
był dłuższy w porównaniu do wariantów CCR, wyłącznie BSC, cytarabiny w małych dawkach z BSC
oraz porównywalny do standardowej, intensywnej chemioterapii z BSC.

We wszystkich określonych przed rozpoczęciem badania podgrupach (wiek [< 75 lat oraz ≥ 75 lat],
płeć, rasa, wynik w skali ECOG [0, 1 lub 2], wyjściowe ryzyko cytogenetyczne [umiarkowane lub
duże], region geograficzny, klasyfikacja AML wg WHO [w tym AML ze zmianami
mielodysplastycznymi], początkowa liczba białych krwinek [≤ 5 x 109/l lub > 5 x 109/l], początkowy
odsetek blastów w szpiku [≤ 50 % lub > 50 %] i MDS w wywiadzie) obserwowano tendencję do
większej korzyści w odniesieniu do czasu przeżycia całkowitego w grupie otrzymującej azacytydynę.
W kilku predefiniowanych grupach współczynnik ryzyka czasu przeżycia całkowitego osiągnął
wartość istotną statystycznie, w tym u pacjentów z dużym ryzykiem cytogenetycznym, pacjentów z
AML ze zmianami mielodysplastycznymi, pacjentów w wieku < 75 lat, u kobiet oraz u pacjentów rasy
białej.

Odpowiedzi hematologiczna oraz cytogenetyczna były podobnie oceniane przez badacza oraz IRC.
Współczynnik odpowiedzi ogółem (remisja całkowita [CR] i remisja całkowita z niepełną regeneracją
morfologii krwi [CRi]) określony przez IRC wynosił 27,8 % w grupie otrzymującej azacytydynę oraz
25,1 % w złożonej grupie CCR (p = 0,5384). U pacjentów, którzy osiągnęli CR lub CRi, mediana
trwania remisji wynosiła 10,4 miesiąca (95 % CI = 7,2; 15,2) u pacjentów otrzymujących azacytydynę
oraz 12,3 miesiąca (95 % CI = 9,0; 17,0) u pacjentów otrzymujących CCR. Korzyści odnośnie czasu
przeżycia wykazano również u pacjentów, którzy nie uzyskali całkowitej odpowiedzi po leczeniu
azacytydyną w porównaniu do CCR.

Leczenie azacytydyną wpływało na poprawę wyników morfologii krwi obwodowej oraz prowadziło
do obniżenia potrzeby przetoczeń czerwonych krwinek i płytek krwi. Pacjenta określano jako
zależnego od przetoczeń czerwonych krwinek lub płytek krwi na początku badania, jeśli podlegał
jednemu przetoczeniu lub więcej przetoczeniom czerwonych krwinek lub płytek krwi w ciągu 56 dni
(8 tygodni) przed randomizacją. Pacjenta określano jako niezależnego od przetoczeń czerwonych

16/22

krwinek lub płytek krwi w okresie leczenia, jeśli u pacjenta nie przeprowadzono żadnego przetoczenia
czerwonych krwinek lub płytek krwi w okresie 56 dni.

Spośród pacjentów w grupie otrzymującej azacytydynę, zależnych od przetoczeń czerwonych krwinek
na początku badania, 38,5 % (95 % CI = 31,1; 46,2) uniezależniło się od przetoczeń czerwonych
krwinek podczas okresu leczenia, w porównaniu z 27,6 % (95 % CI = 20,9; 35,1) pacjentów w
złożonej grupie CCR. U pacjentów, którzy na początku badania byli zależni od przetoczeń
czerwonych krwinek i uniezależnili się od nich podczas leczenia, mediana czasu trwania niezależności
od przetoczeń czerwonych krwinek w grupie otrzymującej azacytydynę wynosiła 13,9 miesiąca, a nie
została osiągnięta w grupie CCR.

Spośród pacjentów w grupie otrzymującej azacytydynę, zależnych od przetoczeń płytek krwi na
początku badania, 40,6 % (95 % CI = 30,9; 50,8) uniezależniło się od przetoczeń płytek krwi podczas
okresu leczenia, w porównaniu z 29,3 % (95 % CI = 19,7; 40,4) pacjentów w złożonej grupie leczonej
CCR. U pacjentów, którzy na początku badania byli zależni od przetoczeń płytek krwi i uniezależnili
się od nich podczas leczenia, mediana czasu trwania niezależności od przetoczeń płytek krwi, w
grupie otrzymującej azacytydynę wynosiła 10,8 miesiąca oraz 19,2 miesiąca w grupie CCR.

Zależna od zdrowia jakość życia (ang. Health-Related Quality of Life, HRQoL) została oceniona za
pomocą kwestionariusza European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality
of Life Questionnaire (EORTC QLQ-C30). Dane dotyczące HRQoL mogą być analizowane dla części
lub całej populacji objętej badaniem. Pomimo ograniczeń analizy, z dostępnych danych wynika, że
pacjenci nie doświadczają znaczącego pogorszenia jakości życia podczas leczenia azacytydyną.

Dzieci i młodzież
Badanie AZA-JMML-001 było międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniem fazy II
prowadzonym metodą otwartej próby, mającym na celu ocenę farmakokinetyki, farmakodynamiki,
bezpieczeństwa stosowania oraz aktywności azacytydyny przed przeszczepieniem krwiotwórczych
komórek macierzystych u pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży z nowo rozpoznanym
zaawansowanym MDS albo JMML. Głównym celem badania klinicznego była ocena wpływu
azacytydyny na wskaźnik odpowiedzi w dniu 28. cyklu 3.

Pacjentów (z MDS, n = 10; z JMML, n = 18; wiek od trzech miesięcy do 15 lat; 71 % płci męskiej)
leczono azacytydyną podawaną dożylnie w dawce 75 mg/m² pc. codziennie w dniach 1.–7. w cyklach
28-dniowych przez co najmniej trzy cykle, a maksymalnie sześć cykli.

Włączanie pacjentów do grupy badanej z MDS przerwano po włączeniu 10 pacjentów z powodu braku
skuteczności; u tych 10 pacjentów nie odnotowano żadnych potwierdzonych odpowiedzi.

Do grupy badanej z JMML włączono 18 pacjentów (13 z mutacjami somatycznymi w genie PTPN11,
trzech w genie NRAS i jednego w genie KRAS oraz jednego z rozpoznaniem klinicznym
nerwiakowłókniakowatości typu 1 [ang. neurofibromatosis type 1, NF1]). Szesnastu pacjentów
ukończyło trzy cykle leczenia, a pięciu z nich ukończyło sześć cykli leczenia. Łącznie 11 pacjentów z
JMML wykazywało odpowiedź kliniczną w dniu 28. cyklu 3., a spośród tych 11 uczestników u
dziewięciu (50 %) potwierdzono odpowiedź kliniczną (trzech uczestników z potwierdzoną remisją
całkowitą [ang. confirmed complete remission, cCR] i sześciu uczestników z potwierdzoną remisją
częściową [ang. confirmed partial remission, cPR]). W kohorcie pacjentów z JMML leczonych
azacytydyną u siedmiu (43,8 %) pacjentów wystąpiła utrzymująca się odpowiedź w zakresie liczby
płytek krwi (liczba ≥100 × 109/l), a siedmiu (43,8 %) wymagało przetoczenia krwi podczas
przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych. U 17 z 18 pacjentów przeprowadzono
następnie przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych.

Ze względu na schemat badania klinicznego (niewielka liczba pacjentów i różne czynniki zakłócające)
na jego podstawie nie można wnioskować o tym, czy stosowanie azacytydyny przed przeszczepieniem
krwiotwórczych komórek macierzystych powoduje poprawę wyników w zakresie przeżycia pacjentów
z JMML.

17/22

Badanie AZA-AML-004 było wieloośrodkowym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniem
fazy II oceniającym bezpieczeństwo stosowania, farmakodynamikę i skuteczność azacytydyny w
porównaniu z brakiem leczenia przeciwnowotworowego u dzieci i młodych osób dorosłych z
nawrotem molekularnym AML po CR1.

Siedmiu pacjentom (mediana wieku 6,7 lat [zakres 2–12 lat]; 71,4 % płci męskiej) podawano
azacytydynę dożylnie w dawce 100 mg/m² raz na dobę w dniach 1.–7. każdego 28-dniowego cyklu
przez maksymalnie trzy cykle.

U pięciu pacjentów przeprowadzono ocenę w celu wykrycia minimalnej choroby resztkowej w dniu
84.; u czterech pacjentów wystąpiła stabilizacja molekularna (n = 3) albo poprawa molekularna (n =
1), a u jednego pacjenta wystąpił nawrót kliniczny. Sześciu z siedmiu pacjentów (90 % [95 % CI =
0,4, 1,0]) leczonych azacytydyną poddano przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych
(haematopoietic stem cell transplantation, HSCT).

Z powodu małej liczebności próby nie można określić skuteczności azacytydyny w leczeniu AML u
pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży.

Informacje dotyczące bezpieczeństwa znajdują się w punkcie 4.8.

#### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie
Azacytydyna była szybko wchłaniana po pojedynczym podaniu podskórnym dawki 75 mg/m² pc. z
maksymalnymi stężeniami w osoczu wynoszącymi 750 ± 403 ng/mL występującymi 0,5 h po podaniu
dawki (pierwszy punkt pobierania próbek). Bezwzględna dostępność biologiczna azacytydyny po
podaniu podskórnym względem podania dożylnego (pojedyncze dawki 75 mg/m² pc.) wynosiła około
89 % w oparciu o pole powierzchni pod krzywą (ang. area under the curve, AUC).

Pole powierzchni pod krzywą oraz maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po podaniu podskórnym
azacytydyny były w przybliżeniu proporcjonalne w zakresie dawek od 25 do 100 mg/m² pc.

Dystrybucja
Po dożylnym podaniu dawki średnia objętość dystrybucji wynosiła 76 ± 26 l, a klirens układowy
wynosił 147 ± 47 l/h.

Metabolizm
W oparciu o dane z badań in vitro, nie wydaje się, by w metabolizmie azacytydyny uczestniczyły
izoenzymy cytochromu P450 (CYP), UDP-glukuronozylotransferazy (UGT), sulfotransferazy (SULT)
ani transferazy glutationowe (GST).

Azacytydyna ulega spontanicznej hydrolizie oraz deaminacji z udziałem deaminazy cytydynowej. W
ludzkich frakcjach wątrobowych S9, tworzenie metabolitów było niezależne od NADPH, co sugeruje,
że w metabolizmie azacytydyny nie uczestniczą izoenzymy cytochromu P450. Badanie in vitro
azacytydyny z hodowlami ludzkich hepatocytów wskazało, że przy stężeniach od 1,0 μM do 100 μM
(tzn. do około 30-krotnie większych niż stężenia osiągane klinicznie), azacytydyna nie indukuje CYP
1A2, 2C19 ani 3A4 lub 3A5. W badaniach mających na celu ocenę hamowania szeregu izoenzymów
P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4) azacytydyna w stężeniu do 100 μM nie
powodowała hamowania. Dlatego indukcja lub hamowanie enzymu CYP przez azacytydynę w
stężeniach klinicznie osiągalnych w osoczu jest mało prawdopodobne.

Eliminacja
Azacytydyna jest szybko usuwana z osocza ze średnim czasem półtrwania w fazie eliminacji (t½) po
podaniu podskórnym wynoszącym 41 ± 8 minut. Przy podskórnym podawaniu azacytydyny w dawce
75 mg/m² raz na dobę przez 7 dni nie występuje akumulacja. Wydalanie z moczem jest główną drogą
eliminacji azacytydyny i(lub) jej metabolitów. Po podaniu dożylnym i podskórnym 14C-azacytydyny,

18/22

odpowiednio 85 i 50 % podanej radioaktywności było wykrywane w moczu, podczas gdy < 1 % było
wykrywane w kale.

Specjalne grupy pacjentów
Nie badano formalnie wpływu niewydolności wątroby (patrz punkt 4.2), płci, wieku ani rasy na
farmakokinetykę azacytydyny.

Dzieci i młodzież
W badaniu AZA-JMML-001 przeprowadzono analizę farmakokinetyczną u 10 pacjentów należących
do populacji dzieci i młodzieży z MDS i 18 z JMML w dniu 7. cyklu 1. (patrz punkt 5.1). Mediana
(przedział) wieku pacjentów z MDS wynosiła 13,3 (1,9–15) roku, a pacjentów z JMML – 2,1 (0,2–
6,9) roku.

Po podaniu dożylnym w dawce 75 mg/m² pc azacytydyna osiągał wartość Cmax szybko, w ciągu 0,083
godziny, zarówno w populacji z MDS, jak i w populacji z JMML. Średnia geometryczna Cmax u
pacjentów z MDS i JMML wynosiła odpowiednio 1797,5 i 1066,3 ng/mL, a średnia geometryczna
AUC0-∞ wynosiła odpowiednio 606,9 i 240,2 ng∙h/mL. Średnia geometryczna objętości dystrybucji u
uczestników z MDS i JMML wynosiła odpowiednio 103,9 i 61,1 l. Wydaje się, że całkowita
ekspozycja osocza na azacytydynę była wyższa u uczestników z MDS, jednak w przypadku zarówno
wartości AUC, jak i Cmax stwierdzono umiarkowaną do wysokiej zmienność między pacjentami.

Średnia geometryczna t1/2 w przypadku MDS i JMML wynosiła odpowiednio 0,4 i 0,3 godziny, a
średnia geometryczna klirensu wynosiła odpowiednio 166,4 i 148,3 l/h.

Dane farmakokinetyczne pochodzące z badania AZA-JMML-001 połączono i porównano z danymi
farmakokinetycznymi pochodzącymi od sześciu uczestników dorosłych z MDS, którym podawano
azacytydynę dożylnie w dawce 75 mg/m² pc. w ramach badania AZA-2002-BA-002. Średnie wartości
Cmax i AUC0-t azacytydyny u pacjentów dorosłych i pacjentów należących do populacji dzieci i
młodzieży po podaniu dożylnym były podobne (odpowiednio 2750 ng/mL wobec 2841 ng/mL oraz
1025 ng∙h/mL wobec 882,1 ng∙h/mL).

W badaniu AZA-AML-004 przeprowadzono analizę farmakokinetyczną u sześciu z siedmiu
pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży, w przypadku których uzyskano przynajmniej
jedną mierzalną wartość stężenia leku po podaniu dawki na potrzeby badań farmakokinetycznych
(patrz punkt 5.1). Mediana wieku (zakres) pacjentów z AML wynosiła 6,7 (2 – 12) lat.

Po podaniu dawek wielokrotnych 100 mg/m² średnie geometryczne dla wartości Cmax i AUC0-tau w
dniu 7. cyklu 1. wyniosły odpowiednio 1557 ng/mL i 899,6 ng h/mL, z obserwowaną dużą
zmiennością międzyosobniczą (CV % odpowiednio 201,6 % i 87,8 %). Azacytydyna szybko osiągnęła
wartość Cmax, z medianą czasu wynoszącą 0,090 godzin po podaniu dożylnym, a wartość spadała przy
średniej geometrycznej t1/2 wynoszącej 0,380 godzin. Średnia geometryczna klirensu i objętości
dystrybucji wyniosła odpowiednio 127,2 l/h i 70,2 l.

Ekspozycja farmakokinetyczna (na azacytydynę) obserwowana u dzieci z nawrotem molekularnym
AML po CR1 była porównywalna z ekspozycją na podstawie danych zbiorczych uzyskanych od 10
dzieci z MDS i 18 dzieci z JMML oraz porównywalna z ekspozycją na azacytydynę u osób dorosłych
z MDS.

Niewydolność nerek
Niewydolność nerek nie ma istotnego wpływu na ekspozycję na azacytydynę po pojedynczym ani
wielokrotnym podaniu podskórnym. Po podaniu podskórnym pojedynczej dawki 75 mg/m² pc.,
średnie wartości ekspozycji (AUC oraz Cmax) u pacjentów z łagodną, umiarkowaną oraz ciężką
niewydolnością nerek zwiększyły się o odpowiednio 11 - 21 %, 15 - 27 % oraz 41 - 66 %, w
porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jednakże ekspozycja mieściła się w
zakresie wartości obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Azacytydyna może
być podawana pacjentom z niewydolnością nerek bez początkowego dostosowania dawki, pod

19/22

warunkiem obserwacji pacjentów w celu wykrycia toksyczności, ponieważ azacytydyna i(lub) jej
metabolity są wydalane głównie przez nerki.

Farmakogenomika
Nie badano formalnie wpływu znanych polimorfizmów deaminazy cytydynowej na metabolizm
azacytydyny.

#### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Azacytydyna indukuje mutacje genów i aberracje chromosomowe w układach komórkowych in vitro
bakterii i ssaków. Potencjalne działanie rakotwórcze było oceniane na myszach i szczurach.
Azacytydyna wywoływała powstawanie nowotworów układu krwiotwórczego u samic myszy po
podawaniu dootrzewnowym 3 razy na tydzień przez 52 tygodnie. U myszy, którym podawano
azacytydynę dootrzewnowo przez 50 tygodni, obserwowano zwiększoną częstość występowania
guzów w układzie chłonno-siateczkowym, płucach, sutkach i skórze. Badanie zdolności rakotwórczej
na szczurach wykazało zwiększoną częstość występowania guzów jądra.

Badania wczesnej embriotoksyczności wykazały częstość występowania wewnątrzmacicznej śmierci
płodu wynoszącą 44 % (zwiększona resorpcja) po pojedynczym wstrzyknięciu dootrzewnowym
azacytydyny podczas organogenezy. U myszy, którym podano azacytydynę podczas lub przed
zamknięciem podniebienia twardego wykryto nieprawidłowości rozwojowe w mózgu. U szczurów
azacytydyna nie powodowała działań niepożądanych, gdy była podawana przed implantacją, ale była
wyraźnie embriotoksyczna, gdy była podawana podczas organogenezy. Nieprawidłowości płodu
podczas organogenezy u szczurów obejmowały: nieprawidłowości OUN (egzencefalia / przepuklina
mózgowa), anomalie kończyn (mikromelia, stopa zdeformowana, syndaktylia, oligodaktylia) i inne
(mikroftalmia, mikrognatia, wytrzewienie, obrzęk i nieprawidłowości żeber).

Podanie azacytydyny samcom myszy przed kopulacją z samicami myszy nienarażonymi na działanie
azacytydyny prowadziło do obniżonej płodności i utraty potomstwa podczas późniejszego rozwoju
płodowego i pourodzeniowego. Podanie azacytydyny samcom szczurów prowadziło do utraty masy
jąder i najądrza, obniżonej liczby plemników, obniżonego współczynnika ciąż, zwiększenia liczby
płodów nieprawidłowych i zwiększonej liczby straconych płodów przez pokryte samice (patrz punkt
4.4).

### 6. DANE FARMACEUTYCZNE

#### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Mannitol (E421)

#### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w
punkcie 6.6.

#### 6.3 Okres ważności

30 miesięcy

Po przygotowaniu:
Dla roztworu produktu Azacitidine Onko przygotowanego w nieschłodzonej wodzie do wstrzykiwań
wykazano chemiczną i fizyczną stabilność użytkową przygotowanego produktu leczniczego przez 45
minut w temperaturze 25 °C i przez 8 godzin w temperaturze 2 °C – 8 °C.

Okres ważności przygotowanego produktu leczniczego może zostać wydłużony poprzez
rozpuszczenie produktu z wykorzystaniem schłodzonej (2 °C – 8 °C) wody do wstrzykiwań. Dla

20/22

roztworu produktu Azacitidine Onko przygotowanego w schłodzonej (2 °C – 8 °C) wodzie do
wstrzykiwań wykazano chemiczną i fizyczną stabilność użytkową przygotowanego produktu
leczniczego przez 22 godziny w temperaturze 2 °C – 8 °C.

Ze względów mikrobiologicznych przygotowany produkt należy użyć natychmiast. Jeśli produkt nie
został zużyty natychmiast, użytkownik jest odpowiedzialny za okres użycia i warunki
przechowywania przed użyciem, które nie mogą być dłuższe niż 8 godzin w temperaturze 2 °C – 8 °C
dla produktu przygotowanego w nieschłodzonej wodzie do wstrzykiwań lub 22 godzin dla produktu
przygotowanego w schłodzonej (2 °C – 8 °C) wodzie do wstrzykiwań.

#### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

#### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Bezbarwna fiolka ze szkła typu I o pojemności 30 mL zamknięta szarym korkiem z gumy
bromobutylowej i aluminiowym uszczelnieniem z szarą nakładką z polipropylenu, zawierająca
100 mg azacytydyny.

Wielkość opakowania: 1 fiolka.

#### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowania

Zalecenia dotyczące bezpiecznego postępowania
Produkt Azacitidine Onko jest cytotoksycznym produktem leczniczym i, jak w przypadku innych
potencjalnie toksycznych związków, należy zachować ostrożność podczas sporządzania i obchodzenia
się z zawiesiną azacytydyny. Należy stosować się do procedur właściwego obchodzenia się i usuwania
przeciwnowotworowych produktów leczniczych. W przypadku styczności przygotowanej
azacytydyny ze skórą, należy ją natychmiast dokładnie przemyć wodą z mydłem. W przypadku
kontaktu z błonami śluzowymi, należy je dokładnie przepłukać wodą.

Procedura przygotowania
Produkt Azacitidine Onko powinien zostać poddany rekonstytucji w wodzie do wstrzykiwań. Okres
ważności przygotowanego produktu leczniczego może zostać wydłużony poprzez rekonstytucję
produktu z wykorzystaniem schłodzonej (2 °C – 8 °C) wody do wstrzykiwań. Szczegóły dotyczące
przechowywania przygotowanego produktu zostały podane poniżej.

### 1. Należy zaopatrzyć się w następujące produkty:
Fiolka(-i) azacytydyny, fiolka(-i) wody do wstrzykiwań, niejałowe rękawice chirurgiczne,
waciki nasączone alkoholem, strzykawka(-i) 5 mL do wstrzykiwań z igłą(-ami).
### 2. Należy nabrać 4 mL wody do wstrzykiwań do strzykawki. Upewnić się, że powietrze ze
strzykawki zostało usunięte.
### 3. Wprowadzić igłę strzykawki zawierającej 4 mL wody do wstrzykiwań przez gumowy korek
fiolki z azacytydyną i następnie powoli wstrzyknąć wodę do wstrzykiwań do fiolki.
### 4. Po wyjęciu strzykawki i igły, energicznie wstrząsać fiolką, aż do uzyskania jednorodnej, mętnej
zawiesiny. Po przygotowaniu, każdy mL zawiesiny zawiera 25 mg azacytydyny (100 mg/4 mL).
Przygotowany produkt jest jednorodną, mętną zawiesiną bez aglomeratów. Należy odrzucić
zawiesinę, jeśli zawiera duże cząstki lub aglomeraty. Nie należy filtrować zawiesiny po
sporządzeniu, ponieważ może to prowadzić do usunięcia substancji czynnej. Należy pamiętać,
że w niektórych adapterach, kolcach oraz systemach zamkniętych znajdują się filtry. W związku
z tym, takie elementy nie powinny być wykorzystywane do podawania produktu leczniczego po
sporządzeniu.

21/22

### 5. Oczyścić gumowy korek i wprowadzić do fiolki nową igłę ze strzykawką. Następnie obrócić
fiolkę do góry dnem, upewniając się, że końcówka igły znajduje się poniżej poziomu płynu.
Następnie należy odciągnąć tłok, aby pobrać wymaganą ilość produktu leczniczego na właściwą
dawkę. Upewnić się, że powietrze ze strzykawki zostało usunięte. Następnie wyciągnąć igłę ze
strzykawką z fiolki i wyrzucić igłę.
### 6. Świeżą igłę do wstrzyknięć podskórnych (zalecana 25 G) mocno nałożyć na strzykawkę. Nie
należy przepłukiwać igły przed wstrzyknięciem, aby zmniejszyć częstość występowania
lokalnych odczynów w miejscu podania.
### 7. Jeśli potrzebna jest więcej niż 1 fiolka, powtórzyć wszystkie powyższe kroki w celu
przygotowania zawiesiny. Dla dawek, gdy konieczne jest użycie więcej niż 1 fiolki należy
równo podzielić dawkę, np. dawka 150 mg = 6 mL, 2 strzykawki po 3 mL w każdej strzykawce.
Z uwagi na retencję we fiolce i w igle pobranie całości zawiesiny z fiolki może nie być
możliwe.
### 8. Zawartość strzykawki z dawką musi zostać ponownie zawieszona tuż przed podaniem. Przez
maksymalnie 30 minut przed podaniem należy pozwolić strzykawce wypełnionej przygotowaną
zawiesiną osiągnąć temperaturę około 20 ºC – 25 ºC. Jeśli minęło więcej niż 30 minut,
zawiesinę należy odpowiednio usunąć i przygotować nową dawkę. W celu ponownego
zawieszenia należy energicznie przetaczać strzykawkę między dłońmi, aż do uzyskania
jednorodnej, mętnej zawiesiny. Należy odrzucić zawiesinę, jeśli zawiera duże cząstki lub
aglomeraty.

Przechowywanie przygotowanego produktu
Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

Obliczanie dawki indywidualnej
Całkowitą dawkę można obliczyć na podstawie powierzchni ciała (pc.) w następujący sposób:

dawka całkowita = dawka (mg/m²) x pc. (m²)

Poniższa tabela stanowi jedynie przykład, jak oblicza się indywidualne dawki azacytydyny w oparciu
o średnią wartość pc. wynoszącą 1,8 m².

Dawka mg/m²
(% zalecanej dawki
początkowej)

Całkowita dawka w
oparciu o wartość pc.
1,8 m²

Liczba potrzebnych
fiolek
Potrzebna całkowita
objętość
przygotowanej
zawiesiny
75 mg/m² (100 %) 135 mg 2 5,4 mL
37,5 mg/m² (50 %) 67,5 mg 1 2,7 mL
25 mg/m² (33 %) 45 mg 1 1,8 mL

Sposób podawania
Przygotowany produkt Azacitidine Onko należy wstrzyknąć podskórnie (wprowadzić igłę pod kątem
45 – 90°) przy użyciu igły 25 G w ramię, udo lub brzuch.

Dawki powyżej 4 mL należy wstrzykiwać w dwa różne miejsca.

Należy zmieniać miejsca wstrzyknięcia. Nowe wstrzyknięcia należy podawać przynajmniej 2,5 cm od
poprzedniego miejsca i nigdy nie wstrzykiwać w miejsca podrażnione, zasiniaczone, zaczerwienione
lub stwardniałe.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z
lokalnymi przepisami.

### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU

22/22

Onko Pharmaceuticals Bulgaria Ltd EOOD
Ul. Gramada 18
1680 Sofia
Bułgaria

### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 11.03.2022

### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

15.02.2024

---

> Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.