# Azacitidine Pharmascience > Azacytydyna · 25 mg/ml · Proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Azacitidine Pharmascience - **Nazwa powszechna:** Azacitidinum - **Substancja czynna:** [Azacytydyna](https://apteka.online/odpowiedniki/azacitidinum) - **Moc:** 25 mg/ml - **Postać farmaceutyczna:** Proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań - **Droga podania:** podskórna - **Kategoria dostępności:** Rpz - **Kod ATC:** L01BC07 - **Liczba opakowań:** 2 - **Numer pozwolenia:** 26340 - **Podmiot odpowiedzialny:** Pharmascience International Limited - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/azacitidine-pharmascience-proszek-do-sporzadzania-25-mg-ml-pharmascience - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/azacitidine-pharmascience-proszek-do-sporzadzania-25-mg-ml-pharmascience.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/43462/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/43462/characteristic ## Dostępne opakowania (2) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 1 fiol. 100 mg | 5909991452001 | Rpz | bezpłatnie w placówce | Trudno dostępny (2/5) | — | | 1 fiol. 150 mg | 5909991451998 | Rpz | bezpłatnie w placówce | Trudno dostępny (2/5) | — | ## Leki refundowane ### 1 fiol. 100 mg — EAN 5909991452001 Lek refundowany wydawany bezpłatnie w placówce (brak ceny detalicznej w obwieszczeniu). ### 1 fiol. 150 mg — EAN 5909991451998 Lek refundowany wydawany bezpłatnie w placówce (brak ceny detalicznej w obwieszczeniu). > Ceny urzędowe (maksymalne) z obwieszczenia refundacyjnego MZ 82W. Rzeczywista dopłata zależy od poziomu odpłatności i wskazania na recepcie. ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek Azacitidine Pharmascience i w jakim celu się go stosuje? Co to jest lek Azacitidine Pharmascience Lek Azacitidine Pharmascience jest przeciwnowotworowym środkiem należącym do grupy leków nazywanych „antymetabolitami”. Azacitidine Pharmascience zawiera substancję czynną zwaną „azacytydyną". W jakim celu stosuje się lek Azacitidine Pharmascience Lek Azacitidine Pharmascience stosuje się u osób dorosłych, niekwalifikujących się do przeszczepu komórek macierzystych, do leczenia: • zespołów mielodysplastycznych (MDS) wyższego ryzyka, • przewlekłej białaczki mielomonocytowej (CMML), • ostrej białaczki szpikowej (AML). Powyższe choroby atakują szpik kostny i mogą powodować trudności w prawidłowym wytwarzaniu krwinek. W jaki sposób działa lek Azacitidine Pharmascience Działanie leku Azacitidine Pharmascience polega na zapobieganiu wzrastaniu komórek nowotworowych. Azacytydyna włączana jest do materiału genetycznego komórek [kwasu rybonukleinowego (RNA) i kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA)]. Uważa się, że jej działanie polega na zmianie sposobu aktywacji i deaktywacji genów komórki, jak również zaburzaniu wytwarzania RNA i DNA. Uważa się, że te działania naprawiają zaburzenia dojrzewania i wzrostu młodych krwinek w szpiku kostnym powodujące zaburzenia mielodysplastyczne oraz, że zabijają komórki rakowe w białaczce. W razie pytań na temat sposobu działania leku Azacitidine Pharmascience lub powodów przepisania tego leku, należy zwrócić się do lekarza lub pielęgniarki. ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Azacitidine Pharmascience Kiedy nie stosować leku Azacitidine Pharmascience • jeśli pacjent ma uczulenie (nadwrażliwość) na azacytydynę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6), • jeśli u pacjenta występuje zaawansowany rak wątroby, • jeśli pacjentka karmi piersią. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Azacitidine Pharmascience należy omówić z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką, jeśli u pacjenta: • występuje zmniejszona liczba płytek krwi, krwinek czerwonych lub białych, • występuje choroba nerek, • występuje choroba wątroby, • w przeszłości występowała choroba serca, zawał mięśnia sercowego lub jakakolwiek choroba płuc. Lek Azacitidine Pharmascience może powodować ciężką reakcję immunologiczną zwaną „zespołem różnicowania” (patrz punkt 4). Badania krwi Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Azacitidine Pharmascience i na początku każdego okresu leczenia (tzw. „cyklu”) będą wykonane badania krwi. Celem tych badań jest sprawdzenie czy pacjent ma wystarczającą liczbę krwinek, i czy wątroba oraz nerki pracują prawidłowo. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania leku Azacitidine Pharmascience u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Lek Azacitidine Pharmascience a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Lek Azacitidine Pharmascience może bowiem wpływać na sposób działania niektórych innych leków. Również niektóre inne leki mogą wpływać na sposób działania leku Azacitidine Pharmascience. Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Ciąża Nie należy stosować leku Azacitidine Pharmascience w czasie ciąży, ponieważ może być szkodliwy dla dziecka. Kobiety, które mogą zajść w ciążę powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie przyjmowania leku Azacitidine Pharmascience i przez 6 miesięcy po zaprzestaniu leczenia tym lekiem. Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi o zajściu w ciążę w trakcie leczenia tym lekiem. Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży, lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Karmienie piersią Nie należy karmić piersią podczas stosowania leku Azacitidine Pharmascience. Nie wiadomo, czy azacytydyna przenika do mleka kobiecego. Wpływ na płodność Mężczyźni nie powinni płodzić dziecka podczas leczenia lekiem Azacitidine Pharmascience. Mężczyźni powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie przyjmowania leku Azacitidine Pharmascience i przez 3 miesiące po zaprzestaniu leczenia tym lekiem. Pacjent powinien skonsultować się z lekarzem, jeżeli chciałby przechować nasienie przed rozpoczęciem tego leczenia. Prowadzenie pojazdów i obsługa maszyn Jeżeli wystąpią działania niepożądane takie, jak zmęczenie, nie należy prowadzić pojazdów, posługiwać się narzędziami ani obsługiwać maszyn. ### 3. Jak stosować lek Azacitidine Pharmascience? Przed podaniem pacjentowi leku Azacitidine Pharmascience lekarz zastosuje dodatkowo inny lek, aby zapobiec wystąpieniu nudności i wymiotów na początku każdego cyklu leczenia. • Zalecana dawka to 75 mg na m2 powierzchni ciała. Lekarz wybiera właściwą dawkę leku Azacitidine Pharmascience dla pacjenta, w zależności od stanu ogólnego pacjenta, jego wzrostu i masy ciała. Lekarz sprawdza postępy w leczeniu i w razie potrzeby może zmienić dawkę. • Lek Azacitidine Pharmascience jest podawany codziennie przez jeden tydzień, po czym następuje okres odpoczynku trwający 3 tygodnie. Taki „cykl leczenia” jest powtarzany co 4 tygodnie. Pacjent otrzymuje zazwyczaj co najmniej 6 cykli leczenia. Lek Azacitidine Pharmascience jest stosowany jako wstrzyknięcie pod skórę przez lekarza lub pielęgniarkę. Może być podawany pod skórę na udzie, brzuchu lub ramieniu. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent zauważy wystąpienie któregokolwiek z poniższych działań niepożądanych: • Senność, drżenia, żółtaczka, wzdęcia brzucha i łatwe siniaczenie. Mogą być to objawy niewydolności wątroby i mogą zagrażać życiu. • Opuchlizna nóg i stóp, ból pleców, zmniejszone wydalanie wody, zwiększone pragnienie, szybkie tętno, zawroty głowy i nudności, wymioty lub osłabienie apetytu oraz uczucie dezorientacji, niepokój lub zmęczenie. Mogą być to objawy niewydolności nerek, które mogą zagrażać życiu. • Gorączka. Przyczyną może być zakażenie wskutek małej liczby białych krwinek, które może zagrażać życiu. • Ból w klatce piersiowej lub zadyszka, którym może towarzyszyć gorączka. Przyczyną może być zakażenie płuc zwane „zapaleniem płuc” i może ono zagrażać życiu. • Krwawienie. Takie, jak krew w stolcu z powodu krwawienia w żołądku lub jelicie lub krwawienie wewnątrz głowy. Mogą to być objawy małej liczby płytek krwi. • Trudności z oddychaniem, obrzęk warg, swędzenie lub wysypka. Przyczyną może być reakcja uczuleniowa (nadwrażliwości). Inne działania niepożądane to: Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 osoby na 10) • Zmniejszona liczba czerwonych krwinek (niedokrwistość). Pacjent może czuć się zmęczony i być blady. • Zmniejszona liczba białych krwinek. Może temu towarzyszyć gorączka. Pacjent ma również większą podatność na zakażenia. • Mała liczba płytek krwi (małopłytkowość). Pacjent ma większą podatność na krwawienia i siniaki. • Zaparcia, biegunka, nudności, wymioty. • Zapalenie płuc. • Bóle w klatce piersiowej, zadyszka. • Zmęczenie. • Reakcja w miejscu wstrzyknięcia, w tym zaczerwienienie, ból lub odczyn skórny. • Utrata apetytu. • Bóle stawów. • Siniaki. • Wysypka. • Czerwone lub fioletowe kropki pod skórą. • Bóle brzucha. • Świąd. • Gorączka. • Ból nosa i gardła. • Zawroty głowy. • Ból głowy. • Kłopoty ze spaniem (bezsenność). • Krwawienie z nosa. • Bóle mięśni. • Osłabienie. • Zmniejszenie masy ciała. • Małe stężenie potasu we krwi. Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 osoby na 10) • Krwawienie wewnątrz czaszki. • Zakażenie krwi wywołane bakteriami (posocznica). Przyczyną może być mała liczba białych krwinek we krwi. • Niewydolność szpiku kostnego. Może prowadzić do małej liczby czerwonych i białych krwinek oraz płytek krwi. • Rodzaj niedokrwistości, w którym zmniejszona jest liczba czerwonych i białych krwinek i płytek krwi. • Zakażenie moczu. • Zakażenie wirusowe wywołujące opryszczkę na wardze. • Krwawiące dziąsła, krwawienia w żołądku lub jelicie, krwawienia z okolicy odbytu z powodu hemoroidów (krwotok hemoroidalny), krwawienie w oku, krwawienia pod skórą lub w skórze (krwiaki). • Krew w moczu. • Owrzodzenie jamy ustnej lub języka. • Zmiany skórne w miejscu wstrzyknięcia. Należą do nich: obrzęk, twarde guzki, siniaki, krwawienie w skórze (krwiaki), wysypka, świąd i zmiany koloru skóry. • Zaczerwienienie skóry. • Zakażenie skóry (zapalenie tkanki łącznej). • Zakażenie nosa i gardła lub ból gardła. • Bóle nosa lub katar, lub ból zatok (zapalenie zatok). • Wysokie lub niskie ciśnienie krwi (nadciśnienie tętnicze lub niedociśnienie). • Zadyszka podczas poruszania się. • Bóle gardła i krtani. • Niestrawność. • Ospałość. • Ogólne złe samopoczucie. • Lęk. • Dezorientacja. • Nadmierne wypadanie włosów. • Niewydolność nerek. • Odwodnienie. • Biały nalot na języku, wewnętrznej stronie policzków oraz niekiedy na podniebieniu, dziąsłach i migdałkach (grzybica jamy ustnej). • Omdlenie. • Spadek ciśnienia krwi po powstaniu (niedociśnienie ortostatyczne), który prowadzi do zawrotów głowy podczas zmiany pozycji na stojącą lub siedzącą. • Senność. • Krwawienie w miejscu wkłucia cewnika. • Choroba wpływająca na jelita, która może powodować gorączkę, wymioty oraz ból brzucha (zapalenie uchyłków). • Płyn wokół płuc (wysięk opłucnowy). • Dreszcze. • Skurcze mięśni. • Wypukła, swędząca wysypka na skórze (pokrzywka). • Gromadzenie się płynu wokół serca (wysięk osierdziowy). Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 osoby na 100) • Reakcja uczuleniowa (nadwrażliwości). • Drżenia. • Niewydolność wątroby. • Duże, koloru śliwkowego, wypukłe, bolesne plamy na skórze, z gorączką. • Bolesne owrzodzenie skóry (ropne zgorzelinowe zapalenie skóry). • Stan zapalny zewnętrznej błony serca (zapalenie osierdzia). Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 osoby na 1 000) • Suchy kaszel. • Niebolesne obrzmienie koniuszków palców (palce pałeczkowate). • Zespół rozpadu guza – powikłania przemiany materii, które mogą wystąpić w trakcie leczenia nowotworu, jak również czasami bez leczenia. Powikłania te spowodowane są przez produkt obumierających komórek nowotworowych i mogą to być: zmiany w składzie chemicznym krwi; duże stężenia potasu, fosforu, kwasu moczowego, oraz małe stężenie wapnia prowadzące w konsekwencji do zaburzeń czynności nerek, rytmu serca, wystąpienia drgawek, a czasem śmierci. Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) • Zakażenie głębokich warstw skóry, które się szybko rozprzestrzenia, powodując uszkodzenie skóry i tkanki, które może zagrażać życiu (martwicze zapalenie powięzi). • Ciężka reakcja immunologiczna (zespół różnicowania), która może powodować gorączkę, kaszel, trudności w oddychaniu, wysypkę, zmniejszenie wydalania moczu, niskie ciśnienie tętnicze (niedociśnienie), obrzęk rąk lub nóg i nagłe zwiększenie masy ciała. • Zapalenie naczyń krwionośnych w skórze, mogące prowadzić do powstania wysypki (zapalenie naczyń skóry). Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, al. Jerozolimskie 181c, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać lek Azacitidine Pharmascience? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na etykiecie fiolki i pudełku tekturowym. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Lekarz, farmaceuta lub pielęgniarka są odpowiedzialni za przechowywanie leku Azacitidine Pharmascience. Są oni również odpowiedzialni za przygotowanie leku Azacitidine Pharmascience i prawidłowe usuwanie jego niezużytych pozostałości. Nieotwarte fiolki leku – brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. Po przygotowaniu Jeśli zawiesina leku Azacitidine Pharmascience została przygotowana z wykorzystaniem nieschłodzonej wody do wstrzykiwań, wykazano, że lek zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną w temperaturze 25°C przez 45 minut oraz w temperaturze od 2°C do 8°C przez 8 godzin. Okres trwałości przygotowanego leku można przedłużyć, zawieszając go w schłodzonej (od 2°C do 8°C) wodzie do wstrzykiwań. Jeśli zawiesina leku Azacitidine Pharmascience została przygotowana z wykorzystaniem schłodzonej (od 2°C do 8°C) wody do wstrzykiwań, wykazano, że lek zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną w temperaturze od 2°C do 8°C przez 32 godziny. Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany lek należy zastosować natychmiast. Jeśli nie zostanie podany natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada personel medyczny i nie mogą one przekraczać 8 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C po przygotowaniu z wykorzystaniem wody do wstrzykiwań, która nie była schłodzona lub nie dłużej niż 32 godziny po przygotowaniu w schłodzonej (od 2°C do 8°C) wodzie do wstrzykiwań. Przez maksymalnie 30 minut przed podaniem należy pozwolić zawiesinie osiągnąć temperaturę pokojową (od 20ºC do 25ºC). Jeśli w zawiesinie obecne są duże cząstki, należy ją odrzucić. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Azacitidine Pharmascience • Substancją czynną leku jest azacytydyna. • Jeden ml przygotowanej zawiesiny zawiera 25 mg azacytydyny. • Jedna fiolka zawiera 100 mg lub 150 mg azacytydyny. • Pozostały składnik to mannitol. Jak wygląda lek Azacitidine Pharmascience i co zawiera opakowanie Lek Azacitidine Pharmascience jest białym liofilizowanym proszkiem do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań i jest dostarczany w fiolce z bezbarwnego szkła typu I zamkniętej korkiem z gumy bromobutylowej powlekanym ETFE (wierzch korka powlekany dodatkowo polimeryzowanym silikonem RB2-40) i aluminiowym uszczelnieniem (białym dla 100 mg i pomarańczowym dla 150 mg). Wielkości opakowań 1 fiolka zawierająca 100 mg azacytydyny. 1 fiolka zawierająca 150 mg azacytydyny. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny Pharmascience International Ltd. Lampousas 1 1095 Nikozja Cypr Wytwórca AqVida GmbH Kaiser-Wilhelm-Str. 89 20355 Hamburg Niemcy Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami: Niemcy Azacitidin Pharmascience 25 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Injektionssuspension Bułgaria Azacitidine Pharmascience 25 mg/ml прах за инжекционна суспензия Polska Azacitidine Pharmascience Chorwacja Azacitidin Pharmascience 25 mg/ml prašak za suspenziju za injekciju Cypr Azacitidine Pharmascience 25 mg/ml κόνις για ενέσιμο εναιώρημα Węgry Azacitidine Pharmascience 25 mg/ml por szuszpenziós injekcióhoz Słowenia Azacitidin Pharmascience 25 mg/ml prašek za suspenzijo za injiciranje Data ostatniej aktualizacji ulotki: 12/2023 Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego: Zalecenia dotyczące bezpiecznego postępowania Azacitidine Pharmascience jest cytotoksycznym produktem leczniczym i tak, jak z innymi potencjalnie toksycznymi związkami, należy zachować ostrożność podczas sporządzania i obchodzenia się z zawiesiną azacytydyny. Należy stosować się do procedur właściwego obchodzenia się i usuwania produktów leczniczych przeciwnowotworowych. W razie styczności przygotowanej azacytydyny ze skórą, należy ją natychmiast dokładnie przemyć wodą z mydłem. W razie kontaktu z błonami śluzowymi, należy je dokładnie przemyć wodą. Personel - kobiety w ciąży nie powinny dotykać tego produktu leczniczego. Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych poniżej (patrz „Procedura przygotowania”). Procedura przygotowania Produkt Azacitidine Pharmascience powinien zostać przygotowany z wykorzystaniem wody do wstrzykiwań. Okres ważności przygotowanego produktu leczniczego może zostać wydłużony poprzez zawieszenie substancji w schłodzonej (od 2°C do 8°C) wodzie do wstrzykiwań. Szczegóły dotyczące przechowywania przygotowanego produktu zostały podane poniżej. 1. Należy zaopatrzyć się w następujące produkty: fiolka(-i) azacytydyny, fiolka(-i) wody do wstrzykiwań, niejałowe rękawice chirurgiczne, waciki nasączone alkoholem, strzykawka(-i) do wstrzykiwań z igłą(-ami). 2. Do strzykawki należy pobrać odpowiednią objętość wody do wstrzykiwań (patrz tabela poniżej), upewniając się, że powietrze ze strzykawki zostało usunięte. Fiolka zawierająca Objętość wody do wstrzykiwań Końcowe stężenie 100 mg 4 ml 25 mg/ml 150 mg 6 ml 25 mg/ml 3. Wprowadzić igłę strzykawki zawierającej wodę do wstrzykiwań przez gumowy korek fiolki z azacytydyną i następnie powoli wstrzyknąć wodę do wstrzykiwań do fiolki. 4. Po wyjęciu strzykawki i igły energicznie wstrząsać fiolką aż do uzyskania jednorodnej, mętnej zawiesiny. Po przygotowaniu każdy ml zawiesiny zawiera 25 mg azacytydyny. Przygotowany produkt jest jednorodną, mętną zawiesiną bez aglomeratów. Należy odrzucić zawiesinę, jeśli zawiera duże cząstki lub aglomeraty. Nie należy filtrować przygotowanej zawiesiny, ponieważ może to prowadzić do usunięcia substancji czynnej. Należy pamiętać, że w niektórych nasadkach, nakłuwaczach oraz systemach zamkniętych znajdują się filtry. W związku z tym, takie elementy nie powinny być wykorzystywane do podawania produktu leczniczego po jego przygotowaniu. 5. Oczyścić gumowy korek i wprowadzić do fiolki nową igłę ze strzykawką. Następnie obrócić fiolkę do góry dnem, upewniając się, że końcówka igły znajduje się poniżej poziomu płynu. Następnie należy odciągnąć tłok, aby pobrać odpowiednią ilość zawiesiny produktu leczniczego, aby zapewnić właściwą dawkę. Upewnić się, że powietrze ze strzykawki zostało usunięte. Następnie wyciągnąć igłę ze strzykawką z fiolki i wyrzucić igłę. 6. Świeżą igłę do wstrzyknięć podskórnych (zalecana 25 G) mocno nałożyć na strzykawkę. Nie należy przemywać igły przed wstrzyknięciem, aby zmniejszyć częstość występowania lokalnych odczynów w miejscu podania. 7. Jeśli potrzebna jest więcej niż 1 fiolka, powtórzyć wszystkie powyższe kroki w celu przygotowania zawiesiny. Ze względu na retencję w fiolce i w igle pobranie całej objętości zawiesiny z fiolki może nie być możliwe. 8. Zawartość strzykawki z dawką produktu leczniczego musi zostać ponownie zawieszona tuż przed podaniem. Temperatura zawiesiny w momencie wstrzyknięcia powinna wynosić od 20ºC do 25ºC. W celu ponownego uzyskania odpowiedniej zawiesiny, należy energicznie przetaczać strzykawkę między dłońmi, aż do uzyskania jednorodnej zawiesiny. Należy odrzucić zawiesinę, jeśli zawiera duże cząstki lub aglomeraty. Po przygotowaniu Jeśli zawiesina produktu leczniczego Azacitidine Pharmascience została przygotowana z wykorzystaniem nieschłodzonej wody do wstrzykiwań, wykazano, że zachowuje ona stabilność chemiczną i fizyczną w temperaturze 25°C przez 45 minut oraz w temperaturze od 2°C do 8°C przez 8 godzin. Okres trwałości przygotowanego produktu można przedłużyć, zawieszając go w schłodzonej (od 2°C do 8°C) wodzie do wstrzykiwań. Jeśli zawiesina produktu Azacitidine Pharmascience została przygotowana z wykorzystaniem schłodzonej (od 2°C do 8°C) wody do wstrzykiwań, wykazano, że zachowuje ona stabilność chemiczną i fizyczną w temperaturze od 2°C do 8°C przez 32 godziny. Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany produkt leczniczy należy zastosować natychmiast. Jeśli nie zostanie podany natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada personel medyczny i nie mogą one przekraczać 8 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C po przygotowaniu z wykorzystaniem wody do wstrzykiwań, która nie była chłodzona lub nie dłużej niż 32 godziny po przygotowaniu w schłodzonej (od 2°C do 8°C) wodzie do wstrzykiwań. Przez maksymalnie 30 minut przed podaniem należy pozwolić zawiesinie osiągnąć temperaturę pokojową (od 20ºC do 25ºC). Jeżeli minęło więcej niż 30 minut, zawiesinę należy usunąć zgodnie z odpowiednimi lokalnymi przepisami i przygotować nową dawkę. Obliczanie dawki indywidualnej Całkowitą dawkę można obliczyć na podstawie powierzchni ciała (pc.) w następujący sposób: Dawka całkowita = Dawka (mg/m2) x pc. (m2) Poniższa tabela stanowi jedynie przykład, jak oblicza się indywidualne dawki azacytydyny w oparciu o średnią wartość pc. wynoszącą 1,8 m2. Dawka mg/m2 (% zalecanej dawki początkowej) Całkowita dawka w oparciu o wartość pc. 1,8 m2 Liczba potrzebnych fiolek Potrzebna całkowita objętość przygotowanej zawiesinyFiolka 100 ml Fiolka 150 ml 75 mg/m2 (100%) 135 mg 2 fiolki 1 fiolka 5,4 ml 37,5 mg/m2 (50%) 67,5 mg 1 fiolka 1 fiolka 2,7 ml 25 mg/m2 (33%) 45 mg 1 fiolka 1 fiolka 1,8 ml Sposób podawania Nie należy filtrować zawiesiny po przygotowaniu. Przygotowaną zawiesinę produktu Azacitidine Pharmascience należy wstrzyknąć podskórnie (wprowadzić igłę pod kątem 45 - 90°) stosując igłę 25 G w ramię, udo lub brzuch. Dawki większe niż 4 ml należy wstrzykiwać w dwa różne miejsca. Należy zmieniać miejsca wstrzyknięcia. Kolejne wstrzyknięcia należy podawać przynajmniej 2,5 cm od poprzedniego miejsca i nigdy nie wstrzykiwać w miejsca drażliwe, zasiniaczone, zaczerwienione lub stwardniałe. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Azacitidine Pharmascience, 25 mg/ml, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Fiolka 100 mg Każda fiolka zawiera 100 mg azacytydyny. Po przygotowaniu 1 ml zawiesiny zawiera 25 mg azacytydyny. Fiolka 150 mg Każda fiolka zawiera 150 mg azacytydyny. Po przygotowaniu 1 ml zawiesiny zawiera 25 mg azacytydyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań. Biały liofilizowany proszek. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Azacitidine Pharmascience jest wskazany do leczenia pacjentów dorosłych, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych (ang. haematopoietic stem cell transplantation, HSCT), z: − zespołami mielodysplastycznymi (ang. myelodysplastic syndromes, MDS) o pośrednim-2 i wysokim ryzyku, zgodnie z Międzynarodowym Punktowym Systemem Rokowniczym (ang. International Prognostic Scoring System, IPSS) − przewlekłą białaczką mielomonocytową (ang. chronic myelomonocytic leukaemia, CMML) z 10-29% blastów w szpiku, bez choroby mieloproliferacyjnej, − ostrą białaczką szpikową (ang. acute myeloid leukaemia, AML) z 20-30% blastów i wieloliniową dysplazją, zgodnie z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), − AML z > 30% blastów w szpiku, zgodnie z klasyfikacją WHO. #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie azacytydyną powinno zostać rozpoczęte, a następnie kontrolowane, przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu chemioterapeutyków. Pacjentom należy podać premedykację w postaci leków przeciwwymiotnych w celu zapobieżenia nudnościom i wymiotom. Dawkowanie Zalecana dawka początkowa dla pierwszego cyklu leczenia dla wszystkich pacjentów, bez względu na początkowe hematologiczne wartości laboratoryjne, to 75 mg/m2 powierzchni ciała, podawane jako wstrzyknięcie podskórne, codziennie przez 7 dni, po czym następuje okres odpoczynku trwający 21 dni (28-dniowy cykl leczenia). Zalecane jest leczenie pacjentów, przez co najmniej 6 cykli. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak pacjent odnosi z niego korzyści, lub do progresji choroby. Należy obserwować pacjentów w kierunku odpowiedzi/toksyczności hematologicznej oraz nefrotoksyczności (patrz punkt 4.4); może być konieczne opóźnienie rozpoczęcia następnego cyklu lub zmniejszenie dawki w sposób opisany poniżej. Produktu leczniczego Azacitidine Pharmascience nie należy podawać zamiennie z azacytydyną podawaną doustnie. Ze względu na różnice w ekspozycji, zalecenia dotyczące dawki i schematu dawkowania azacytydyny podawanej doustnie różnią się od zaleceń dla azacytydyny do wstrzykiwań. Pracownikom opieki zdrowotnej zaleca się sprawdzenie nazwy produktu leczniczego, dawki i drogi podania. Badania laboratoryjne Przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym cyklem leczenia należy wykonać próby czynnościowe wątroby, oznaczyć stężenie kreatyniny oraz wodorowęglanów w surowicy. Pełną morfologię krwi należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia oraz tak często, jak to jest konieczne, aby obserwować odpowiedź i toksyczność, lecz nie rzadziej niż przed każdym cyklem leczenia. Dostosowanie dawki z powodu toksyczności hematologicznej Toksyczność hematologiczna jest zdefiniowana jako najniższa wartość osiągnięta w danym cyklu, jeśli liczba płytek ≤ 50,0 x 109/l i (lub) liczba bezwzględna neutrofili (ang. Absolute Neutrophil Count, ANC) ≤ 1 x 109/l. Regeneracja jest zdefiniowana jako zwiększenie linii komórkowej(-ych), dla których zaobserwowano toksyczność hematologiczną, przynajmniej o połowę bezwzględnej różnicy między nadirem a liczbą początkową plus wartości nadiru (tzn. liczba krwinek w momencie regeneracji ≥ wartość nadiru + (0,5 x [liczba początkowa – wartość nadiru]). Pacjenci bez zmniejszonej początkowej liczby krwinek (tzn. liczba krwinek białych (ang. white blood cells, WBC) ≥ 3,0 x 109/l i ANC ≥ 1,5 x 109/l oraz płytki ≥ 75,0 x 109/l) przed pierwszym leczeniem Jeśli toksyczność hematologiczna jest obserwowana po leczeniu azacytydyną, należy opóźnić następny cykl leczenia do osiągnięcia regeneracji liczby płytek i ANC. Jeśli regeneracja nastąpiła w ciągu 14 dni, dostosowanie dawki nie jest konieczne. Jednak, jeśli regeneracja nie nastąpiła w ciągu 14 dni, należy zmniejszyć dawkę zgodnie z poniższą tabelą. Po zmodyfikowaniu dawki, czas trwania cyklu powinien wynosić ponownie 28 dni. Wartość nadiru w cyklu Dawki w następnym cyklu, jeśli regeneracja* nie została osiągnięta w ciągu 14 dni ANC (x 109 /l) płytki (x 109/l) ≤ 1,0 ≤ 50,0 50% > 1,0 > 50,0 100% *Regeneracja = wartości ≥ wartość nadiru + (0,5 x [liczba początkowa – wartość nadiru]) Pacjenci ze zmniejszoną początkową liczbą krwinek (tzn. WBC < 3,0 x 109/l lub ANC < 1,5 x 109/l lub płytki < 75,0 x 109/l) przed pierwszym leczeniem Po leczeniu azacytydyną, jeśli zmniejszenie WBC lub ANC, lub płytek, w porównaniu z wartościami przed leczeniem, wynosi ≤ 50%, lub więcej niż 50%, ale z poprawą w różnicowaniu którejkolwiek z linii komórkowych, nie należy opóźniać następnego cyklu ani dostosowywać dawki. Jeśli zmniejszenie WBC lub ANC lub płytek w porównaniu z wartościami przed leczeniem wynosi więcej niż 50%, bez poprawy w różnicowaniu linii komórkowych, należy opóźnić następny cykl leczenia azacytydyną do osiągnięcia regeneracji liczby płytek i ANC. Jeśli regeneracja nastąpiła w ciągu 14 dni, dostosowanie dawki nie jest konieczne. Jednak, jeśli regeneracja nie nastąpiła w ciągu 14 dni, należy oznaczyć komórkowość szpiku kostnego. Jeśli komórkowość szpiku kostnego wynosi > 50%, nie należy dostosowywać dawki. Jeśli komórkowość szpiku kostnego wynosi ≤ 50%, należy opóźnić leczenie i zmniejszyć dawkę zgodnie z poniższą tabelą: Komórkowość szpiku kostnego % Dawki w następnym cyklu, jeśli regeneracja nie została osiągnięta w ciągu 14 dni Regeneracja* ≤ 21 dni Regeneracja* > 21 dni 15-50% 100% 50% < 15% 100% 33% *Regeneracja = liczby ≥ wartość nadiru + (0,5 x [liczba początkowa – wartość nadiru]) Po modyfikacji dawki czas trwania następnego cyklu powinien wynosić ponownie 28 dni. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku nie zaleca się specjalnego dostosowywania dawki. Ponieważ u pacjentów w podeszłym wieku jest bardziej prawdopodobne występowanie zmniejszonej czynności nerek, może być użyteczne kontrolowanie czynności nerek. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Azacytydyna może być podawana pacjentom z zaburzeniami czynności nerek bez dostosowywania dawki początkowej (patrz punkt 5.2). Jeśli wystąpi niewyjaśnione zmniejszenie się stężenia wodorowęglanów w surowicy do poziomu poniżej 20 mmol/l, należy zmniejszyć dawkę o 50% w następnym cyklu. W razie wystąpienia niewyjaśnionego zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy lub azotu mocznikowego we krwi [ang. Blood Urea Nitrogen, BUN] do poziomu ≥ 2-krotności wartości początkowych i powyżej górnej granicy normy, należy opóźnić następny cykl do czasu, gdy wartości osiągną ponownie poziom prawidłowy lub początkowy, oraz zmniejszyć dawkę o 50% w następnym cyklu leczenia (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Pacjentów z ciężką niewydolnością narządową wątroby należy uważnie obserwować pod kątem wystąpienia zdarzeń niepożądanych. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie zaleca się szczególnej modyfikacji dawki początkowej przed rozpoczęciem leczenia; późniejsze modyfikacje dawek powinny być dokonywane na podstawie hematologicznych wartości laboratoryjnych. Azacytydyna jest przeciwwskazana u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności azacytydyny u dzieci w wieku od 0 do 17 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.. Sposób podawania Przygotowaną azacytydynę należy wstrzykiwać podskórnie w ramię, udo lub brzuch. Należy zmieniać miejsca wstrzyknięcia. Nowe wstrzyknięcia należy podawać przynajmniej 2,5 cm od poprzedniego miejsca i nigdy nie wstrzykiwać w miejsca drażliwe, zasiniaczone, zaczerwienione lub stwardniałe. Po przygotowaniu, zawiesina nie powinna być filtrowana. Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. #### 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Zaawansowane nowotwory złośliwe wątroby (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Toksyczność hematologiczna Leczenie azacytydyną jest związane z występowaniem niedokrwistości, neutropenii i trombocytopenii, szczególnie w czasie pierwszych 2 cykli (patrz punkt 4.8). Należy wykonywać pełną morfologię krwi tak często, jak to jest konieczne, aby obserwować odpowiedź i toksyczność, jednak co najmniej przed każdym cyklem leczenia. Po podaniu zalecanej dawki dla pierwszego cyklu, należy zmniejszyć dawkę dla następnych cykli lub opóźnić jej podanie w oparciu o wartości nadiru i odpowiedź hematologiczną (patrz punkt 4.2). Należy poinstruować pacjentów, aby niezwłocznie zgłaszali epizody gorączkowe. Pacjenci i lekarze powinni być również poinstruowani, by zwracali uwagę na objawy przedmiotowe i podmiotowe krwawienia. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z rozległym obciążeniem nowotworem leczonych azacytydyną z powodu choroby przerzutowej, zgłaszano występowanie postępującej śpiączki wątrobowej i śmierci, w szczególności u pacjentów z początkowym stężeniem albuminy w surowicy < 30 g/l. Azacytydyaana jest przeciwwskazana u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi wątroby (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności nerek Zaburzenia czynności nerek, począwszy od podwyższonego stężenia kreatyniny w surowicy aż po niewydolność nerek i śmierć, zgłaszano u pacjentów leczonych dożylnie azacytydyną w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami. Dodatkowo, u 5 pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (ang. Chronic Myelogenous Leukaemia, CML), leczonych azacytydyną i etopozydem, rozwinęła się nerkowa kwasica cewkowa, zdefiniowana jako zmniejszenie stężenia wodorowęglanów w surowicy do < 20 mmol/l, któremu towarzyszyły mocz zasadowy i hipokaliemia (stężenie potasu w surowicy < 3 mmol/l). W przypadku wystąpienia niewyjaśnionego zmniejszenia stężenia wodorowęglanów w surowicy (< 20 mmol/l) lub zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy lub BUN, należy zmniejszyć dawkę lub opóźnić podanie produktu leczniczego (patrz punkt 4.2). Należy poinstruować pacjentów, aby natychmiast zgłaszali personelowi medycznemu wystąpienie skąpomoczu i bezmoczu. Chociaż nie odnotowano klinicznie istotnych różnic w częstości występowania działań niepożądanych między pacjentami z prawidłową czynnością nerek a pacjentami z zaburzeniami czynności nerek, należy ściśle obserwować pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w celu wykrycia toksyczności, ponieważ azacytydyna i (lub) jej metabolity są wydalane głównie przez nerki (patrz punkt 4.2). Badania laboratoryjne Przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym cyklem leczenia należy wykonać próby czynnościowe wątroby, oznaczyć stężenie kreatyniny oraz wodorowęglanów w surowicy. Pełną morfologię krwi należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia oraz tak często, jak to jest konieczne, aby obserwować odpowiedź i toksyczność, lecz nie rzadziej niż przed każdym cyklem leczenia, patrz punkt #### 4.8. Choroby serca i płuc Pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca, klinicznie niestabilną chorobą serca lub chorobą płuc w wywiadzie, byli wykluczeni z głównych badań rejestracyjnych (AZA PH GL 2003 CL 001 oraz AZA-AML-001), i z tego powodu nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności azacytydyny u tych pacjentów. Najnowsze dane z badań klinicznych u pacjentów z chorobami serca i płuc w wywiadzie wykazały istotne zwiększenie częstości zdarzeń dotyczących serca, związanych ze stosowaniem azacytydyny (patrz punkt 4.8). Dlatego zaleca się zachować ostrożności przepisując azacytydynę tym pacjentom. Przed oraz w trakcie leczenia należy rozważyć przeprowadzenie oceny wydolności krążeniowo-oddechowej. Martwicze zapalenie powięzi U pacjentów leczonych azacytydyną zgłaszano martwicze zapalenie powięzi, w tym przypadki zakończone zgonem. Należy przerwać podawanie azacytydyny pacjentom, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi, oraz bezzwłocznie wdrożyć właściwe leczenie. Zespół rozpadu guza Ryzyko zespołu rozpadu guza dotyczy pacjentów z dużym rozmiarem guza przed rozpoczęciem leczenia. Należy tych pacjentów starannie monitorować i zastosować odpowiednie środki ostrożności. Zespół różnicowania U pacjentów otrzymujących azacytydyny do wstrzykiwań zgłaszano przypadki zespołu różnicowania (znanego także jako zespół kwasu retinowego). Zespół różnicowania może skutkować zgonem, a objawy kliniczne mogą obejmować niewydolność oddechową, nacieki w płucach, gorączkę, wysypkę, obrzęk płuc, obrzęk obwodowy, szybki przyrost masy ciała, wysięk do opłucnej, wysięk do osierdzia, niedociśnienie i zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.8). Należy rozważyć leczenie dużymi dawkami dożylnych kortykosteroidów i monitorowanie parametrów hemodynamicznych w razie pierwszego wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych, wskazujących na zespół różnicowania. Należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania produktu azacytydyny do wstrzykiwań do czasu ustąpienia objawów i w razie ponownego ich wystąpienia należy zachować ostrożność. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W oparciu o dane z badań in vitro, nie wydaje się, by w metabolizmie azacytydyny uczestniczyły izoenzymy cytochromu P450 (CYP), UDP-glukuronozylotransferazy (UGT), sulfotransferazy (SULT) ani transferazy glutationowe (GST). Z tego powodu uznaje się, że interakcje in vivo związane z tymi enzymami metabolizującymi są mało prawdopodobne. Klinicznie istotne działania hamujące lub indukujące działanie azacytydyny na enzymy cytochromu P450 są mało prawdopodobne (patrz punkt 5.2). Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych azacytydyny dotyczących interakcji. #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/ Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po okresie leczenia. Należy poinstruować mężczyzn, aby podczas leczenia nie spłodzili dziecka oraz by stosowali skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po okresie leczenia. Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania azacytydyny u kobiet w ciąży. Badania na myszach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zagrożenie u ludzi nie jest znane. W oparciu o wyniki z badań na zwierzętach i mechanizm działania azacytydyny, nie należy jej stosować w okresie ciąży, szczególnie w pierwszym trymestrze, chyba że jest to wyraźnie konieczne. W każdym indywidualnym przypadku należy rozważyć stosunek korzyści z leczenia do możliwego zagrożenia dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy azacytydyna lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego. Ze względu na potencjalne ciężkie działania niepożądane u karmionego dziecka, podczas leczenia azacytydyną karmienie piersią jest przeciwwskazane. Płodność Brak danych dotyczących wpływu azacytydyny na płodność u ludzi. Udokumentowano działania niepożądane azacytydyny na męską płodność u zwierząt (patrz punkt 5.3). Przed rozpoczęciem leczenia należy doradzić pacjentom płci męskiej, aby zasięgnęli porady na temat przechowywania nasienia. #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Azacytydyna wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas stosowania azacytydyny zgłaszano przypadki zmęczenia. Z tego powodu podczas prowadzenia pojazdu lub obsługiwania maszyn zaleca się zachować ostrożność. #### 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dorośli pacjenci z MDS, CMML oraz AML (20-30% blastów w szpiku) Działania niepożądane uważane za możliwie lub prawdopodobnie związane z podawaniem azacytydyny wystąpiły u 97% pacjentów. Najczęściej występujące ciężkie działania niepożądane, odnotowane w kluczowym badaniu (AZA PH GL 2003 CL 001) to neutropenia z gorączką (8,0%) oraz niedokrwistość (2,3%), które zgłaszano również w badaniach wspomagających (CALGB 9221 oraz CALGB 8921). Inne ciężkie działania niepożądane w tych 3 badaniach to zakażenia, takie jak posocznica neutropeniczna (0,8%) i zapalenie płuc (2,5%) (w niektórych przypadkach prowadzące do śmierci), trombocytopenia (3,5%), reakcje nadwrażliwości (0,25%) i zdarzenia krwotoczne (np. krwotok mózgowy [0,5%], krwotok żołądkowojelitowy [0,8%] oraz krwotok śródczaszkowy [0,5%]). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w czasie leczenia azacytydyną były reakcje hematologiczne (71,4%), w tym trombocytopenia, neutropenia i leukopenia (zazwyczaj stopnia 3.- 4.), zdarzenia żołądkowo-jelitowe (60,6%), w tym nudności, wymioty (zazwyczaj stopnia 1.- 2.) lub odczyny w miejscu podania (77,1%, zazwyczaj stopnia 1.- 2.). Dorośli pacjenci w wieku 65 lat lub starsi z AML z >30% blastów w szpiku Najczęściej występujące ciężkie działania niepożądane (≥ 10%), zaobserwowane w badaniu AZA-AML-001 w grupie azacytydyny to gorączka neutropeniczna (25,0%), zapalenie płuc (20,3%) oraz gorączka (10,6%). Inne, rzadziej występujące, ciężkie działania niepożądane w grupie azacytydyny to posocznica (5,1%), niedokrwistość (4,2%), posocznica neutropeniczna (3,0%), zakażenie dróg moczowych (3,0%), trombocytopenia (2,5%), neutropenia (2,1%), zapalenie tkanki łącznej (2,1%), zawroty głowy (2,1%) oraz duszność (2,1%). Najczęściej zgłaszanymi (≥ 30%) działaniami niepożądanymi w czasie leczenia azacytydyną były zdarzenia żołądkowo-jelitowe, w tym zaparcia (41,9%), nudności (39,8%) oraz biegunka (36,9%; zazwyczaj stopnia 1.- 2.), zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania, w tym gorączka (37,7%; zazwyczaj stopnia 1.- 2.), oraz zdarzenia hematologiczne, w tym gorączka neutropeniczna (32,2%) oraz neutropenia (30,1%; zazwyczaj stopnia 3.- 4.). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 1 poniżej przedstawia działania niepożądane związane z leczeniem azacytydyną, zaobserwowane w głównych badaniach klinicznych dotyczących MDS i AML oraz po wprowadzeniu leku do obrotu. Częstość występowania jest określona jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Działania niepożądane przedstawiono w poniższej tabeli zgodnie z największą częstością występowania obserwowaną w którymkolwiek spośród głównych badań klinicznych. Tabela 1: działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z MDS lub AML leczonych azacytydyną (w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu) Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana Zakażenia i zarażenia pasożytnicze zapalenie płuc* (w tym bakteryjne, wirusowe i grzybicze), zapalenie jamy nosowo-gardłowej posocznica* (w tym bakteryjna, wirusowa i grzybicza), posocznica neutropeniczna*, zakażenie dróg oddechowych (w tym górnych dróg oddechowych i oskrzeli), zakażenie dróg moczowych, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie uchyłków, grzybica jamy ustnej, zapalenie zatok, zapalenie gardła, zapalenie śluzówki nosa, opryszczka pospolita, zakażenie skóry martwicze zapalenie powięzi* Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) zespół różnicowania*,a Zaburzenia krwi i układu chłonnego gorączka neutropeniczna*, neutropenia, leukopenia, trombocytopenia, niedokrwistość pancytopenia*, niewydolność szpiku kostnego Zaburzenia układu immunologicznego reakcje nadwrażliwości Zaburzenia metabolizmu i odżywiania anoreksja, zmniejszone łaknienie, hipokaliemia odwodnienie zespół rozpadu guza Zaburzenia psychiczne bezsenność stan splątania, lęk Zaburzenia układu nerwowego zawroty głowy, ból głowy krwotok śródczaszkowy*, omdlenie, senność, letarg Zaburzenia oka krwotok oczny, krwotok spojówkowy Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana Zaburzenia serca wysięk osierdziowy zapalenie osierdzia Zaburzenia naczyniowe niedociśnienie tętnicze*, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczne, krwiaki Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia duszność, krwawienie z nosa wysięk opłucnowy, duszność wysiłkowa, ból gardła i krtani choroba śródmiąższow a płuc Zaburzenia żołądka i jelit biegunka, wymioty, zaparcia, nudności, ból brzucha (w tym dyskomfort brzucha i nadbrzusza) krwotok żołądkowojelitowy* (w tym krwotok z jamy ustnej), krwotok hemoroidalny, zapalenie jamy ustnej, krwawienie dziąseł, dyspepsja Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych niewydolność wątroby*, postępująca śpiączka wątrobowa Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wybroczyny punktowe, świąd (w tym uogólniony), wysypka, podskórne wylewy krwawe plamica, łysienie, pokrzywka, rumień, wybroczyny plamkowe ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa, ropne zgorzelinowe zapalenie skóry (łac. pyoderma gangrenosum) zapalenie naczyń skóry Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej bóle stawów, bóle mięśniowoszkieletowe (w tym pleców, kości i ból w kończynie) skurcze mięśni, bóle mięśniowe Zaburzenia nerek i dróg moczowych niewydolność nerek*, krwiomocz, podwyższone stężenie kreatyniny w surowicy nerkowa kwasica cewkowa Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania gorączka*, zmęczenie, osłabienie, bóle klatki piersiowej, rumień w miejscu podania, ból w miejscu podania, odczyn w miejscu podania (nieokreślony) siniaki, krwiaki, stwardnienie, wysypka, świąd, stan zapalny, odbarwienie, guzki i krwotok (w miejscu wstrzyknięcia), złe samopoczucie, dreszcze, krwawienie w miejscu wkłucia cewnika martwica miejsca wstrzyknięcia (w miejscu wstrzyknięcia) Badania diagnostyczne zmniejszenie masy ciała *= rzadko zgłaszano przypadki zgonów a = patrz punkt 4.4 Opis wybranych działań niepożądanych Hematologiczne działania niepożądane Najczęściej zgłaszane (≥ 10%) hematologiczne działania niepożądane związane z leczeniem azacytydyną to niedokrwistość, trombocytopenia, neutropenia, gorączka neutropeniczna i leukopenia, które były zazwyczaj stopnia 3. lub 4. Ryzyko tych zdarzeń jest większe podczas pierwszych 2 cykli, po czym u pacjentów z przywróconą czynnością układu krwiotwórczego występują one z mniejszą częstością. W przypadku większości hematologicznych działań niepożądanych, zastosowano rutynowe kontrole pełnej morfologii krwi i opóźnienie podawania azacytydyny w następnym cyklu, profilaktyczne podanie antybiotyków i(lub) w razie konieczności wspomaganie czynnikami wzrostu (np. G-CSF) w neutropenii, oraz przetoczenia krwi w niedokrwistości lub trombocytopenii. Zakażenia Mielosupresja może prowadzić do neutropenii i zwiększonego ryzyka zakażeń. U pacjentów otrzymujących azacytydynę były zgłaszane ciężkie działania niepożądane, takie jak posocznica, w tym posocznica neutropeniczna i zapalenie płuc, w niektórych przypadkach zakończone zgonem. Zakażenia można leczyć stosując leki przeciwzakaźne oraz wspomaganie czynnikami wzrostu (np. GCSF) w neutropenii. Krwawienia U pacjentów otrzymujących azacytydynę może wystąpić krwawienie. Zgłaszano ciężkie działania niepożądane, takie jak krwotok żołądkowo-jelitowy i krwotok śródczaszkowy. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych krwawienia, w szczególności pacjentów z istniejącą uprzednio lub związaną z leczeniem - trombocytopenią. Nadwrażliwość U pacjentów otrzymujących azacytydynę zgłaszano ciężkie reakcje nadwrażliwości. W przypadku reakcji rzekomoanafilaktycznych, leczenie azacytydyną należy niezwłocznie przerwać i rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe. Działania niepożądane dotyczące skóry i tkanki podskórnej Większość działań niepożądanych dotyczących skóry i tkanki podskórnej była związana z miejscem podania. W badaniach głównych żadne z tych działań niepożądanych nie prowadziło do przerwania stosowania azacytydyny, ani do zmniejszenia dawki azacytydyny. Większość działań niepożądanych wystąpiła podczas pierwszych 2 cykli leczenia i zwykle zmniejszała się w następnych cyklach. Działania niepożądane dotyczące tkanki podskórnej, takie jak wysypka/stan zapalny/świąd w miejscu podania, wysypka, rumień i uszkodzenie skóry, mogą wymagać równoczesnego zastosowania produktów leczniczych, takich jak leki przeciwhistaminowe, kortykosteroidy i niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). Tego typu reakcje skórne należy odróżniać od zakażeń tkanek miękkich, występujących niekiedy w miejscu wkłucia. Po wprowadzeniu azacytydyny do obrotu zgłaszano występowanie zakażeń tkanek miękkich, w tym zapalenia tkanki łącznej i martwiczego zapalenia powięzi, w rzadkich przypadkach wiodącego do zgonu. Leczenie zakaźnych działań niepożądanych, patrz punkt 4.8 Zakażenia. Działania niepożądane żołądkowo-jelitowe Najczęściej zgłaszane działania niepożądane dotyczące żołądka i jelit, związane z leczeniem azacytydyną, to zaparcia, biegunka, nudności i wymioty. Te działania niepożądane leczono objawowo lekami przeciwwymiotnymi na nudności i wymioty, lekami przeciwbiegunkowymi na biegunkę oraz lekami przeczyszczającymi i (lub) produktami na zaparcia, zmiękczającymi stolec. Działania niepożądane ze strony nerek U pacjentów leczonych azacytydyną były zgłaszane zaburzenia czynności nerek, począwszy od zwiększonego stężenia kreatyniny w surowicy oraz krwiomoczu, aż po nerkową kwasicę cewkową, niewydolność nerek i śmierć (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane ze strony wątroby U pacjentów z rozległym obciążeniem nowotworem z powodu choroby przerzutowej, podczas leczenia azacytydyną zgłaszano występowanie niewydolności wątroby, postępującej śpiączki wątrobowej i przypadki śmierci (patrz punkt 4.4). Zaburzenia serca Dane z badania klinicznego, do którego możliwe było włączenie pacjentów z chorobą układu sercowonaczyniowego lub chorobą płuc, wykazały statystycznie istotne zwiększenie częstości zdarzeń dotyczących serca u pacjentów z noworozpoznaną ostrą białaczką szpikową (AML), leczonych azacytydyną (patrz punkt 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku Informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania azacytydyny u pacjentów w wieku ≥ 85 lat są ograniczone (w badaniu AZA-AML-001 wzięło udział 14 [5,9%] pacjentów w wieku ≥ 85 lat). Dzieci i młodzież W badaniu AZA-JMML-001 azacytydyną leczono 28 pacjentów (dzieci i młodzież w wieku od jednego miesiąca do mniej niż 18 lat) z MDS (n = 10) albo młodzieńczą białaczką mielomonocytową (ang. Juvenile Myelomonocytic Leukaemia, JMML; n = 18; patrz punkt 5.1). U wszystkich 28 pacjentów wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane, a u 17 (60,7%) wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie związane z leczeniem. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w ogólnej populacji dzieci i młodzieży były gorączka, zdarzenia hematologiczne, w tym niedokrwistość, trombocytopenia i gorączka neutropeniczna, a także zdarzenia dotyczące przewodu pokarmowego, w tym zaparcia i wymioty. U 3 (trzech) uczestników wystąpiło zdarzenie zaobserwowane w czasie leczenia, prowadzące do przerwania przyjmowania leku (gorączka, progresja choroby i ból brzucha). W badaniu AZA-AML-004 siedmiu pacjentów (dzieci w wieku od dwóch do 12 lat) otrzymało azacytydynę w celu leczenia nawrotu molekularnego AML po pierwszej remisji całkowitej (complete remission, CR1; patrz punkt 5.1). U wszystkich siedmiu pacjentów wystąpiło przynajmniej jedno zdarzenie niepożądane związane z leczeniem. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były neutropenia, nudności, leukopenia, trombocytopenia, biegunka i zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT). U dwóch pacjentów wystąpiło zdarzenie związane z leczeniem prowadzące do przerwania przyjmowania dawek (gorączka neutropeniczna, neutropenia). Wśród ograniczonej liczby pacjentów w populacji dzieci i młodzieży leczonych azacytydyną w trakcie badania klinicznego nie zidentyfikowano żadnych nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa. Ogólny profil bezpieczeństwa był zgodny z profilem bezpieczeństwa w populacji osób dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. #### 4.9 Przedawkowanie W czasie badań klinicznych zgłoszono jeden przypadek przedawkowania azacytydyny. U pacjenta wystąpiła biegunka, nudności i wymioty po otrzymaniu pojedynczej dawki dożylnej około 290 mg/m2, co stanowi prawie 4-krotność zalecanej dawki początkowej. W przypadku przedawkowania, pacjenta należy obserwować, wykonać odpowiednie badania krwi, oraz w razie konieczności zastosować leczenie wspomagające. Nie jest znane antidotum na przedawkowanie azacytydyny. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: lek przeciwnowotworowy, analogi pirymidyn; kod ATC: L01BC07 Mechanizm działania Uważa się, że azacytydyna działa przeciwnowotworowo poprzez wiele mechanizmów, w tym cytotoksyczność wobec nieprawidłowych komórek krwiotwórczych w szpiku kostnym i hipometylację DNA. Działania cytotoksyczne azacytydyny mogą wynikać z wielu mechanizmów, w tym zahamowania syntezy DNA, RNA i białek, włączania jej do RNA i DNA oraz aktywacji szlaków odpowiedzi na uszkodzenie DNA. Komórki nieproliferujące są względnie niewrażliwe na azacytydynę. Włączenie azacytydyny do DNA powoduje dezaktywację metylotransferaz DNA, co prowadzi do hipometylacji DNA. Hipometylacja DNA nieprawidłowo metylowanych genów zaangażowanych w normalną regulację cyklu komórkowego, różnicowanie i szlaki śmierci komórkowej, może prowadzić do ponownej ekspresji genów oraz przywrócenia komórkom nowotworowym zdolności do supresji nowotworu. Względne znaczenie hipometylacji DNA dla wyników klinicznych, w porównaniu z cytotoksycznością lub innymi aktywnościami azacytydyny nie zostało ustalone. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dorośli pacjenci (MDS, CMML oraz AML [20-30% blastów w szpiku]) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania azacytydyny były badane w międzynarodowym, wieloośrodkowym, kontrolowanym, prowadzonym metodą otwartej próby, randomizowanym badaniu porównawczym fazy 3. w grupach równoległych (AZA PH GL 2003 CL 001) z udziałem dorosłych pacjentów z: MDS o pośrednim-2 i wysokim ryzyku zgodnie z Międzynarodowym Punktowym Systemem Rokowniczym (ang. International Prognostic Scoring System, IPSS), niedokrwistością oporną na leczenie z nadmiarem blastów (ang. refractory anaemia with excess blasts, RAEB), niedokrwistością oporną na leczenie z nadmiarem blastów w okresie transformacji (ang. refractory anaemia with excess blasts in transformation, RAEB-T) oraz zmodyfikowaną przewlekłą białaczką mielomonocytową (ang. modified chronic myelomonocytic leukaemia, mCMML) zgodnie z systemem klasyfikacji French American British (FAB). Pacjenci z RAEB-T (21-30% blastów) są obecnie uznawani według aktualnej klasyfikacji WHO za pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML). Azacytydynę i najlepsze leczenie objawowe (ang. best supportive care, BSC) (n = 179) porównywano z tradycyjnymi metodami leczenia (ang. conventional care regimens, CCR). CCR składało się z samego BSC (n = 105), cytarabiny w małych dawkach i BSC (n = 49), lub standardowej chemioterapii indukcyjnej i BSC (n = 25). Przed randomizacją pacjenci byli wstępnie przydzielani przez lekarza prowadzącego do jednej z 3 metod CCR. Pacjenci, którzy nie zostali przydzieleni losowo do grupy otrzymującej azacytydynę, otrzymywali leczenie wstępnie wybrane przez lekarza prowadzącego. Jednym z kryteriów włączenia było wymaganie, by stan pacjentów wg. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) był w zakresie 0-2. Pacjenci z wtórnym MDS byli wykluczeni z badania. Pierwszorzędowym parametrem końcowym badania był całkowity czas przeżycia. Azacytydyna była podawana podskórnie w dawce 75 mg/m2 pc. na dobę przez 7 dni, po czym następuje okres odpoczynku trwający 21 dni (28-dniowy cykl leczenia), przez mediana 9 cykli (zakres = 1-39) i średnia 10,2 cyklu. W populacji włączonej do badania (ang. Intent to Treat, ITT) mediana wieku wynosiła 69 lat (zakres 38-88 lat). W analizie ITT 358 pacjentów (179 otrzymujących azacytydynę i 179 otrzymujących CCR) leczenie azacytydyną było związane z medianą czasu przeżycia wynoszącą 24,46 miesiąca w porównaniu z 15,02 miesiąca u pacjentów otrzymujących leczenie CCR, czyli różnica wynosiła 9,4 miesiąca, z wartością p wynoszącą 0,0001 w stratyfikowanym teście log-rank. Współczynnik ryzyka dla efektu leczenia wynosił 0,58 (95% CI: 0,43; 0,77). Dwuletni czas przeżycia wynosił 50,8% dla pacjentów otrzymujących azacytydynę wobec 26,2% dla pacjentów otrzymujących CCR (p < 0,0001). LEGENDA: AZA = azacytydyna; CCR = tradycyjne metody leczenia; CI (ang. confidence interval) = przedział ufności; HR (ang. hazard ratio) = współczynnik ryzyka Korzyści odnośnie czasu przeżycia po podawaniu azacytydyny były zgodne, niezależnie od opcji leczenia CCR (samo BSC, cytarabina w małej dawce i BSC lub standardowa chemioterapia indukcyjna i BSC) zastosowanej w grupie kontrolnej. Podczas analizy podgrup cytogenetycznych IPSS zaobserwowano podobne wyniki w odniesieniu do mediany całkowitego czasu przeżycia we wszystkich grupach (dobra, pośrednia, zła cytogenetyka, w tym monosomia 7). W analizach podgrup wiekowych zaobserwowano zwiększenie mediany całkowitego czasu przeżycia dla wszystkich grup (< 65 lat, ≥ 65 lat i ≥ 75 lat). Leczenie azacytydyną było związane z medianą czasu do zgonu lub transformacji w AML wynoszącą 13,0 miesięcy, wobec 7,6 miesiąca u pacjentów otrzymujących leczenie CCR; poprawa wynosiła 5,4 miesiąca z wartością p wynoszącą 0,0025 w stratyfikowanym teście log-rank. Leczenie azacytydyną było również związane ze zmniejszeniem częstości występowania cytopenii i związanych z nią objawów. Leczenie azacytydyną prowadziło do zmniejszenia potrzeby przetoczeń czerwonych krwinek (ang. red blood cells, RBC) i płytek krwi. Spośród pacjentów w grupie otrzymującej azacytydynę, zależnych od przetoczeń czerwonych krwinek na początku badania, 45,0% uniezależniło się od przetoczeń czerwonych krwinek podczas okresu leczenia, w porównaniu z 11,4% pacjentów w złożonej grupie leczonej CCR (statystycznie istotna (p < 0,0001) różnica wynosząca 33,6% (95% CI: 22,4; 44,6)). U pacjentów, którzy na początku badania byli zależni od przetoczeń czerwonych krwinek i uniezależnili się od nich, mediana czasu trwania niezależności od przetoczeń czerwonych krwinek, w grupie otrzymującej azacytydynę wynosiła 13 miesięcy. Odpowiedź była oceniana przez badacza lub niezależną komisję rewizyjną (ang. Independent Review Committee, IRC). Odpowiedź ogółem (remisja całkowita [ang. complete remission, CR] + remisja częściowa [ang. partial remission, PR]) według ustaleń badacza wynosiła 29% w grupie otrzymującej azacytydynę i 12% w złożonej grupie leczonej CCR (p = 0,0001). Odpowiedź ogółem (CR + PR) według ustaleń IRC w badaniu AZA PH GL 2003 CL 001 wynosiła 7% (12/179) w grupie otrzymującej azacytydynę w porównaniu z 1% (2/179) w złożonej grupie leczonej CCR (p = 0,0113). Różnice między oceną odpowiedzi przez IRC i badacza wynikały z kryteriów Międzynarodowej Grupy Roboczej (ang. International Working Group, IWG), według których wymagana jest poprawa morfologii krwi obwodowej i utrzymanie poprawy przez co najmniej 56 dni. Korzyści odnośnie czasu przeżycia wykazano również u pacjentów, którzy nie uzyskali całkowitej/częściowej odpowiedzi po leczeniu azacytydyną. Poprawa hematologiczna (większa lub mniejsza) według ustaleń IRC była uzyskana u 49% pacjentów otrzymujących azacytydynę w porównaniu z 29% pacjentów w złożonej grupie leczonej CCR (p < 0,0001). U pacjentów z jedną lub kilkoma nieprawidłowościami cytogenetycznymi na początku badania, procent pacjentów z większą odpowiedzią cytogenetyczną był podobny w grupie otrzymującej azacytydynę i w złożonej grupie leczonej CCR. Mniejsza odpowiedź cytogenetyczna była statystycznie istotnie (p = 0,0015) wyższa w grupie otrzymującej azacytydynę (34%) w porównaniu ze złożoną grupą leczoną CCR (10%). Dorośli pacjenci w wieku 65 lat lub powyżej z AML z >30% blastów w szpiku Przedstawione poniżej wyniki dotyczą populacji ITT badania AZA-AML-001 (zatwierdzone wskazania znajdują się w punkcie 4.1). Skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania azacytydyny oceniono w międzynarodowym, wieloośrodkowym, kontrolowanym, otwartym badaniu klinicznym fazy 3. z grupami równoległymi, w grupie pacjentów w wieku 65 lat i starszych z noworozpoznaną pierwotną lub wtórną AML z > 30% blastów w szpiku zgodnie z klasyfikacją WHO, niekwalifikujących się do przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych. Azacytydynę z BSC (n=241) porównywano z CCR. CCR zawierającego tylko BSC (n=45), z cytarabiną w małych dawkach z BSC (n=158) lub ze standardową intensywną chemioterapią złożoną z cytarabiny i antracykliny oraz BSC (n=44). Przed randomizacją pacjenci byli wstępnie przydzielani przez lekarza prowadzącego do jednej z 3 metod CCR. Pacjenci, którzy nie zostali przydzieleni losowo do grupy otrzymującej azacytydynę, otrzymywali leczenie wstępnie wybrane przez lekarza prowadzącego. Wśród kryteriów włączenia były wymagania, by stan pacjentów wg ECOG był w zakresie 0-2 oraz aby ryzyko wynikające z nieprawidłowości cytogenetycznych było umiarkowane lub duże. Pierwszorzędowym parametrem końcowym badania była przeżywalność ogółem. Azacytydyna była podawana podskórnie w dawce 75 mg/m2 pc. na dobę przez 7 dni, po czym następował okres odpoczynku trwający 21 dni (28-dniowy cykl leczenia), przez medianę 6 cykli (zakres 1-28), u pacjentów z grupy wyłącznie BSC medianę 3 cykli (zakres 1-20), u pacjentów otrzymujących cytarabinę w małych dawkach medianę 4 cykli (zakres 1-25) oraz u pacjentów otrzymujących standardową intensywną chemioterapię medianę 2 cykli (zakres 1-3, cykl indukcyjny plus 1 lub 2 cykle konsolidacyjne). Indywidualne parametry początkowe były porównywalne między grupą otrzymującą azacytydynę a grupami otrzymującymi CCR. Mediana wieku pacjentów wynosiła 75,0 lat (zakres 64 do 91 lat), 75,2% było rasy kaukaskiej, 59,0% stanowili mężczyźni. Na początku badania, u 60,7% pacjentów stwierdzono bliżej nieokreśloną AML, u 32,4% AML ze zmianami mielodysplastycznymi, u 4,1% nowotwory szpiku związane z leczeniem, natomiast u 2,9% AML z nawracającymi nieprawidłowościami genetycznymi, zgodnie z klasyfikacją WHO. W analizie ITT 488 pacjentów (241 otrzymujących azacytydynę oraz 247 otrzymujących CCR) leczenie azacytydyną było związane z medianą przeżywalności wynoszącą 10,4 miesiąca w porównaniu z 6,5 miesiąca u pacjentów otrzymujących CCR, czyli różnica wynosiła 3,8 miesiąca, z wartością p wynoszącą 0,1009 w stratyfikowanym teście log-rank (dwustronnie). Współczynnik ryzyka dla efektu leczenia wynosił 0,85 (95% CI: 0,69; 1,03). Wskaźnik rocznego przeżycia wynosił 46,5% dla pacjentów otrzymujących azacytydynę wobec 34,3% dla pacjentów otrzymujących CCR. Model hazardu proporcjonalnego Cox’a adjustowany dla predefiniowanych na wejściu czynników prognostycznych określił wskaźnik ryzyka dla azacytydyny wobec CCR na poziomie 0,80 (95% CI: 0,66; 0,99; p=0,0355). Ponadto, pomimo tego, że badanie nie wykazało statystycznie istotnej różnicy pomiędzy grupą azacytydyny a wybranymi wstępnie grupami CCR, czas przeżycia pacjentów leczonych azacytydyną był dłuższy w porównaniu do wariantów CCR, wyłącznie BSC, cytarabiny w małych dawkach z BSC oraz porównywalny do standardowej, intensywnej chemioterapii z BSC. We wszystkich określonych przed rozpoczęciem badania podgrupach [(wiek < 75 lat oraz ≥ 75 lat), płeć, rasa, wynik w skali ECOG (0, 1 lub 2), wyjściowe ryzyko cytogenetyczne (umiarkowane lub duże), region geograficzny, klasyfikacja AML wg WHO (w tym AML ze zmianami mielodysplastycznymi), początkowa liczba białych krwinek (≤ 5 x 109/l lub > 5 x 109/l), początkowy odsetek blastów w szpiku (≤ 50% lub > 50%) i MDS w wywiadzie] obserwowano tendencję do większej korzyści w odniesieniu do przeżywalności ogółem w grupie otrzymującej azacytydynę. W kilku predefiniowanych grupach współczynnik ryzyka przeżywalności ogółem osiągnął wartość istotną statystycznie, w tym u pacjentów z dużym ryzykiem cytogenetycznym, pacjentów z AML ze zmianami mielodysplastycznymi, pacjentów w wieku < 75 lat, u kobiet oraz u pacjentów rasy białej. Odpowiedzi hematologiczna oraz cytogenetyczna były podobnie oceniane przez badacza oraz IRC. Współczynnik odpowiedzi ogółem (remisja całkowita [CR] i remisja całkowita z niepełną regeneracją morfologii krwi [CRi]) określony przez IRC wynosił 27,8% w grupie otrzymującej azacytydynę oraz 25,1% w złożonej grupie CCR (p = 0,5384). U pacjentów, którzy osiągnęli CR lub CRi, mediana trwania remisji wynosiła 10,4 miesiąca (95% CI = 7,2; 15,2) u pacjentów otrzymujących azacytydynę oraz 12,3 miesiąca (95% CI = 9,0; 17,0) u pacjentów otrzymujących CCR. Korzyści odnośnie czasu przeżycia wykazano również u pacjentów, którzy nie uzyskali całkowitej odpowiedzi po leczeniu azacytydyną w porównaniu do CCR. Leczenie azacytydyną wpływało na poprawę wyników morfologii krwi obwodowej oraz prowadziło do zmniejszenia potrzeby przetoczeń czerwonych krwinek i płytek krwi. Pacjenta określano jako zależnego od przetoczeń czerwonych krwinek lub płytek krwi na początku badania, jeśli podlegał on jednemu przetoczeniu lub więcej przetoczeniom czerwonych krwinek lub płytek krwi w ciągu 56 dni (8 tygodni) przed randomizacją. Pacjenta określano jako niezależnego od przetoczeń czerwonych krwinek lub płytek krwi w okresie leczenia, jeśli nie przeprowadzono u niego żadnego przetoczenia czerwonych krwinek lub płytek krwi w okresie 56 dni. Spośród pacjentów w grupie otrzymującej azacytydynę zależnych od przetoczeń czerwonych krwinek na początku badania, 38,5% (95% CI = 31,1; 46,2) uniezależniło się od przetoczeń czerwonych krwinek podczas okresu leczenia, w porównaniu z 27,6% (95% CI = 20,9; 35,1) pacjentów w złożonej grupie CCR. U pacjentów, którzy na początku badania byli zależni od przetoczeń czerwonych krwinek i uniezależnili się od nich podczas leczenia, mediana czasu trwania niezależności od przetoczeń czerwonych krwinek w grupie stosującej azacytydynę wynosiła 13,9 miesiąca, a nie została osiągnięta w grupie CCR. Spośród pacjentów w grupie otrzymującej azacytydynę, zależnych od przetoczeń płytek krwi na początku badania, 40,6% (95% CI = 30,9; 50,8) uniezależniło się od przetoczeń płytek krwi w czasie leczenia, w porównaniu z 29,3% (95% CI = 19,7; 40,4) pacjentów w złożonej grupie leczonej CCR. U pacjentów, którzy na początku badania byli zależni od przetoczeń płytek krwi i uniezależnili się od nich podczas leczenia, mediana czasu trwania niezależności od przetoczeń płytek krwi, w grupie otrzymującej azacytydynę wynosiła 10,8 miesiąca oraz 19,2 miesiąca w grupie CCR. Zależna od zdrowia jakość życia (ang. Health- Related Quality of Life, HRQoL) została oceniona za pomocą kwestionariusza European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ-C30). Dane dotyczące HRQoL mogą być analizowane dla części lub całej populacji objętej badaniem. Pomimo ograniczeń analizy, z dostępnych danych wynika, że pacjenci nie doświadczają znaczącego pogorszenia jakości życia podczas leczenia azacytydyną. Dzieci i młodzież Badanie AZA-JMML-001 było międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniem fazy II prowadzonym metodą otwartej próby, mającym na celu ocenę farmakokinetyki, farmakodynamiki, bezpieczeństwa stosowania oraz działania azacytydyny przed przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych u dzieci i młodzieży z nowo rozpoznanym zaawansowanym MDS albo JMML. Głównym celem badania klinicznego była ocena wpływu azacytydyny na wskaźnik odpowiedzi w Dniu 28. Cyklu 3. Pacjentów (z MDS, n = 10; z JMML, n = 18; wiek od trzech miesięcy do 15 lat; 71% płci męskiej) leczono azacytydyną podawaną dożylnie w dawce 75 mg/m² pc. codziennie w Dniach 1.– 7. w cyklach 28-dniowych przez co najmniej trzy cykle, a maksymalnie sześć cykli. Włączanie pacjentów do grupy badanej z MDS przerwano po włączeniu 10 pacjentów z powodu braku skuteczności; u tych 10 pacjentów nie odnotowano żadnych potwierdzonych odpowiedzi. Do grupy badanej z JMML włączono 18 pacjentów (13 z mutacjami somatycznymi w genie PTPN11, trzech w genie NRAS i jednego w genie KRAS oraz jednego z rozpoznaniem klinicznym nerwiakowłókniakowatości typu 1 [ang. Neurofibromatosis Type 1, NF1]). Szesnastu pacjentów ukończyło trzy cykle leczenia, a pięciu z nich ukończyło sześć cykli leczenia. Łącznie 11 pacjentów z JMML wykazywało odpowiedź kliniczną w Dniu 28. Cyklu 3, a spośród tych 11 uczestników u dziewięciu (50%) potwierdzono odpowiedź kliniczną (trzech uczestników z potwierdzoną remisją całkowitą [ang. confirmed Complete Remission, cCR] i sześciu uczestników z potwierdzoną remisją częściową [ang. confirmed Partial Remission, cPR]). W kohorcie pacjentów z JMML leczonych azacytydyną u siedmiu (43,8%) pacjentów wystąpiła utrzymująca się odpowiedź w zakresie liczby płytek krwi (liczba ≥100 × 109/l), a siedmiu (43,8%) wymagało przetoczenia krwi podczas przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych. U 17 z 18 pacjentów przeprowadzono następnie przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych. Ze względu na schemat badania klinicznego (niewielka liczba pacjentów i różne czynniki zakłócające) na jego podstawie nie można wnioskować o tym, czy stosowanie azacytydyny przed przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych powoduje poprawę wyników w zakresie przeżycia pacjentów z JMML. Badanie AZA-AML-004 było wieloośrodkowym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniem fazy 2 oceniającym bezpieczeństwo stosowania, farmakodynamikę i skuteczność azacytydyny w porównaniu z brakiem leczenia przeciwnowotworowego u dzieci i młodych osób dorosłych z nawrotem molekularnym AML po CR1. Siedmiu pacjentom (mediana wieku 6,7 lat [zakres 2–12 lat]; 71,4% płci męskiej) podawano azacytydynę dożylnie w dawce 100 mg/m2 raz na dobę w Dniach 1–7 każdego 28-dniowego cyklu przez maksymalnie trzy cykle. U pięciu pacjentów przeprowadzono ocenę w celu wykrycia minimalnej choroby resztkowej w dniu 84.; u czterech pacjentów wystąpiła stabilizacja molekularna (n = 3) albo poprawa molekularna (n = 1), a u jednego pacjenta wystąpił nawrót kliniczny. Sześciu z siedmiu pacjentów (90% [95% CI = 0,4, 1,0]) leczonych azacytydyną poddano przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (ang. Haematopoietic Stem Cell Transplantation, HSCT). Z powodu małej liczebności próby nie można określić skuteczności azacytydyny w leczeniu AML u dzieci i młodzieży. Informacje dotyczące bezpieczeństwa znajdują się w punkcie 4.8. #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Azacytydyna była szybko wchłaniana po pojedynczym podaniu podskórnym dawki 75 mg/m2 pc. z maksymalnymi stężeniami w osoczu wynoszącymi 750 ± 403 ng/ml występującymi 0,5 h po podaniu dawki (pierwszy punkt pobierania próbek). Bezwzględna dostępność biologiczna azacytydyny po podaniu podskórnym względem podania dożylnego (pojedyncze dawki 75 mg/m2 pc.) wynosiła około 89% w oparciu o pole pod krzywą (ang. area under the curve, AUC). Pole powierzchni pod krzywą oraz maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po podaniu podskórnym azacytydyny były w przybliżeniu proporcjonalne w zakresie dawek od 25 do 100 mg/m2 pc. Dystrybucja Po dożylnym podaniu dawki średnia objętość dystrybucji wynosiła 76 ± 26 l, a klirens układowy wynosił 147 ± 47 l/h. Metabolizm W oparciu o dane z badań in vitro, nie wydaje się, by w metabolizmie azacytydyny uczestniczyły izoenzymy cytochromu P450 (CYP), UDP-glukuronozylotransferazy (UGT), sulfotransferazy (SULT) ani transferazy glutationowe (GST). Azacytydyna ulega spontanicznej hydrolizie oraz deaminacji z udziałem deaminazy cytydynowej. W ludzkich frakcjach wątrobowych S9, tworzenie metabolitów było niezależne od NADPH, co wskazuje, że w metabolizmie azacytydyny nie uczestniczą izoenzymy cytochromu P450. Badanie in vitro azacytydyny z hodowlami ludzkich hepatocytów wskazało, że przy stężeniach od 1,0 μM do 100 μM (tzn. do około 30-krotnie większych niż stężenia osiągane klinicznie), azacytydyna nie indukuje CYP 1A2, 2C19 ani 3A4 lub 3A5. W badaniach mających na celu ocenę hamowania szeregu izoenzymów P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4) azacytydyna w stężeniu do 100 μM nie powodowała hamowania. Dlatego indukcja lub hamowanie enzymu CYP przez azacytydynę w stężeniach klinicznie osiągalnych w osoczu jest mało prawdopodobne. Eliminacja Azacytydyna jest szybko usuwana z osocza ze średnim czasem półtrwania eliminacji (t½) po podaniu podskórnym wynoszącym 41 ± 8 minut. Po podskórnym podawaniu azacytydyny w dawce 75 mg/m2 pc. raz na dobę przez 7 dni nie występuje kumulacja. Wydalanie z moczem jest główną drogą eliminacji azacytydyny i (lub) jej metabolitów. Po podaniu dożylnym i podskórnym 14C-azacytydyny, odpowiednio 85 i 50% podanej radioaktywności było wykrywane w moczu, podczas gdy < 1% było wykrywane w kale. Szczególne grupy pacjentów Nie badano formalnie wpływu niewydolności wątroby (patrz punkt 4.2), płci, wieku ani rasy na farmakokinetykę azacytydyny. Dzieci i młodzież W badaniu AZA-JMML-001 przeprowadzono analizę farmakokinetyczną u 10 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży z MDS i 18 z JMML w Dniu 7. Cyklu 1 (patrz punkt 5.1). Mediana (przedział) wieku pacjentów z MDS wynosiła 13,3 (1,9–15) roku, a pacjentów z JMML – 2,1 (0,2–6,9) roku. Po podaniu dożylnym w dawce 75 mg/m2 pc. azacytydyna osiągała wartość Cmax szybko, w ciągu 0,083 godziny, zarówno w populacji z MDS, jak i w populacji z JMML. Średnia geometryczna Cmax u pacjentów z MDS i JMML wynosiła odpowiednio 1797,5 i 1066,3 ng/ml, a średnia geometryczna AUC0-∞ wynosiła odpowiednio 606,9 i 240,2 ng∙h/ml. Średnia geometryczna objętości dystrybucji u uczestników z MDS i JMML wynosiła odpowiednio 103,9 i 61,1 l. Wydaje się, że całkowita ekspozycja osocza na azacytydynę była wyższa u uczestników z MDS, jednak w przypadku zarówno wartości AUC, jak i Cmax stwierdzono umiarkowaną do wysokiej zmienność między pacjentami. Średnia geometryczna t1/2 w przypadku MDS i JMML wynosiła odpowiednio 0,4 i 0,3 godziny, a średnia geometryczna klirensu wynosiła odpowiednio 166,4 i 148,3 l/h. Dane farmakokinetyczne pochodzące z badania AZA-JMML-001 połączono i porównano z danymi farmakokinetycznymi pochodzącymi od sześciu uczestników dorosłych z MDS, którym podawano azacytydynę dożylnie w dawce 75 mg/m2 pc. w ramach badania AZA-2002-BA-002. Średnie wartości Cmax i AUC0-t azacytydyny u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży po podaniu dożylnym były podobne (odpowiednio 2750 ng/ml wobec 2841 ng/ml oraz 1025 ng∙h/ml wobec 882,1 ng∙h/ml). W badaniu AZA-AML-004 przeprowadzono analizę farmakokinetyczną u sześciu z siedmiu pacjentów z populacji dzieci i młodzieży, u których uzyskano przynajmniej jedną mierzalną wartość stężenia leku po podaniu dawki na potrzeby badań farmakokinetycznych (patrz punkt 5.1). Mediana wieku (zakres) pacjentów z AML wynosiła 6,7 (2–12) lat. Po podaniu dawek wielokrotnych 100 mg/m2 średnie geometryczne dla wartości Cmax i AUC0-tau w dniu ### 7. Cyklu 1. wyniosły odpowiednio 1557 ng/ml i 899,6 ng h/ml, z obserwowaną dużą zmiennością międzyosobniczą (CV% odpowiednio 201,6% i 87,8%). Azacytydyna szybko osiągnęła wartość Cmax, z medianą czasu wynoszącą 0,090 godzin po podaniu dożylnym, a wartość spadała przy średniej geometrycznej t1/2 wynoszącej 0,380 godzin. Średnia geometryczna klirensu i objętości dystrybucji wyniosła odpowiednio 127,2 l/h i 70,2 l. Ekspozycja farmakokinetyczna (na azacytydynę) obserwowana u dzieci z nawrotem molekularnym AML po CR1 była porównywalna z ekspozycją na podstawie danych zbiorczych uzyskanych od 10 dzieci z MDS i 18 dzieci z JMML oraz porównywalna z ekspozycją na azacytydynę u osób dorosłych z MDS. Zaburzenia czynności nerek Zaburzenia czynności nerek nie ma istotnego wpływu na ekspozycję na azacytydynę po pojedynczym ani wielokrotnym podaniu podskórnym. Po podaniu podskórnym pojedynczej dawki 75 mg/m2 pc., średnie wartości ekspozycji (AUC oraz Cmax) u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zwiększyły się o odpowiednio 11-21%, 15-27% oraz 41-66%, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jednakże ekspozycja mieściła się w zakresie wartości obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Azacytydyna może być podawana pacjentom z zaburzeniami czynności nerek bez początkowego dostosowania dawki, pod warunkiem, że pacjenci są monitorowani w celu wykrycia toksyczności, ponieważ azacytydyna i (lub) jej metabolity są wydalane głównie przez nerki. Farmakogenomika Nie badano formalnie wpływu znanych polimorfizmów deaminazy cytydynowej na metabolizm azacytydyny. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Azacytydyna indukuje mutacje genów i aberracje chromosomowe w układach komórkowych in vitro bakterii i ssaków. Potencjalne działanie rakotwórcze było oceniane na myszach i szczurach. Azacytydyna wywoływała powstawanie nowotworów układu krwiotwórczego u samic myszy po podawaniu dootrzewnowym 3 razy na tydzień przez 52 tygodnie. U myszy, którym podawano azacytydynę dootrzewnowo przez 50 tygodni obserwowano zwiększoną częstość występowania guzów w układzie chłonno-siateczkowym, płucach, sutkach i skórze. Badanie zdolności rakotwórczej na szczurach wykazało zwiększoną częstość występowania guzów jądra. Badania wczesnej embriotoksyczności wykazały częstość występowania wewnątrzmacicznej śmierci płodu wynoszącą 44% (zwiększona resorpcja) po pojedynczym wstrzyknięciu dootrzewnowym azacytydyny podczas organogenezy. U myszy, którym podano azacytydynę podczas lub przed zamknięciem podniebienia twardego wykryto nieprawidłowości rozwojowe w mózgu. U szczurów azacytydyna nie powodowała działań niepożądanych, gdy była podawana przed implantacją, ale była wyraźnie embriotoksyczna, gdy była podawana podczas organogenezy. Nieprawidłowości płodu podczas organogenezy u szczurów to: nieprawidłowości OUN (egzencefalia/ przepuklina mózgowa), anomalie kończyn (mikromelia, stopa zdeformowana, syndaktylia, oligodaktylia) i inne (mikroftalmia, mikrognatia, wytrzewienie, obrzęk i nieprawidłowości dotyczące żeber). Podanie azacytydyny samcom myszy przed kopulacją z samicami myszy nienarażonymi na działanie azacytydyny prowadziło do zmniejszonej płodności i utraty potomstwa podczas późniejszego rozwoju płodowego i pourodzeniowego. Podanie azacytydyny samcom szczurów prowadziło do utraty masy jąder i najądrza, zmniejszonej liczby plemników, obniżonego współczynnika ciąż, zwiększenia liczby płodów nieprawidłowych i zwiększonej liczby straconych płodów przez pokryte samice (patrz punkt 4.6). ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol. #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie należy mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. #### 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka z proszkiem 3 lata. Po przygotowaniu Jeśli zawiesina produktu leczniczego Azacitidine Pharmascience została przygotowana z wykorzystaniem nieschłodzonej wody do wstrzykiwań, wykazano, że produkt zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną w temperaturze 25°C przez 45 minut oraz w temperaturze od 2°C do 8°C przez 8 godzin. Okres trwałości przygotowanego produktu leczniczego można przedłużyć, zawieszając go w schłodzonej (od 2°C do 8°C) wodzie do wstrzykiwań. Jeśli zawiesina leku Azacitidine Pharmascience została przygotowana z wykorzystaniem schłodzonej (od 2°C − 8°C) wody do wstrzykiwań, wykazano, że zachowuje ona stabilność chemiczną i fizyczną w temperaturze od 2°C do 8°C przez 32 godziny. Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany produkt należy zastosować natychmiast. Jeśli nie zostanie podany natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada personel medyczny i nie mogą one przekraczać 8 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C po przygotowaniu z wykorzystaniem wody do wstrzykiwań, która nie była schłodzona lub nie dłużej niż 32 godziny po przygotowaniu w schłodzonej (od 2°C do 8°C) wodzie do wstrzykiwań. #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nieotwarte fiolki Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Przygotowana zawiesina Warunki przechowywania produktu leczniczego po przygotowaniu, patrz punkt 6.3. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka z bezbarwnego szkła typu I zamknięta korkiem z gumy bromobutylowej powlekanym ETFE (wierzch korka powlekany dodatkowo polimeryzowanym silikonem RB2-40) i aluminiowym uszczelnieniem (białym dla 100 mg i pomarańczowym dla 150 mg). Wielkości opakowań 1 fiolka zawierająca 100 mg azacytydyny. 1 fiolka zawierająca 150 mg azacytydyny. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Zalecenia dotyczące bezpiecznego postępowania Azacitidine Pharmascience jest cytotoksycznym produktem leczniczym i tak, jak z innymi potencjalnie toksycznymi związkami, należy zachować ostrożność podczas sporządzania i obchodzenia się z zawiesiną azacytydyny. Należy stosować się do procedur właściwego obchodzenia się i usuwania produktów leczniczych przeciwnowotworowych. W przypadku styczności przygotowanej azacytydyny ze skórą, należy ją natychmiast dokładnie przemyć wodą z mydłem. W razie kontaktu z błonami śluzowymi, należy je dokładnie przemyć wodą. Personel - kobiety w ciąży nie powinny dotykać tego produktu leczniczego. Procedura przygotowania Produkt Azacitidine Pharmascience powinien zostać przygotowany z wykorzystaniem wody do wstrzykiwań. Okres ważności przygotowanego produktu leczniczego może zostać wydłużony poprzez zawieszenie substancji w schłodzonej (od 2°C do 8°C) wodzie do wstrzykiwań. Szczegóły dotyczące przechowywania przygotowanego produktu zostały podane poniżej. ### 1. Należy zaopatrzyć się w następujące produkty: fiolka(-i) azacytydyny, fiolka(-i) wody do wstrzykiwań, niejałowe rękawice chirurgiczne, waciki nasączone alkoholem, strzykawka(-i) do wstrzykiwań z igłą(-ami). ### 2. Do strzykawki należy pobrać odpowiednią objętość wody do wstrzykiwań (patrz tabela poniżej), upewniając się, że powietrze ze strzykawki zostało usunięte. Fiolka zawierająca Objętość wody do wstrzykiwań Końcowe stężenie 100 mg 4 ml 25 mg/ml 150 mg 6 ml 25 mg/ml ### 3. Wprowadzić igłę strzykawki zawierającej wodę do wstrzykiwań przez gumowy korek fiolki z azacytydyną i następnie powoli wstrzyknąć wodę do wstrzykiwań do fiolki. ### 4. Po wyjęciu strzykawki i igły energicznie wstrząsać fiolką aż do uzyskania jednorodnej, mętnej zawiesiny. Po przygotowaniu każdy ml zawiesiny zawiera 25 mg azacytydyny. Przygotowany produkt jest jednorodną, mętną zawiesiną bez aglomeratów. Należy odrzucić zawiesinę, jeśli zawiera duże cząstki lub aglomeraty. Nie należy filtrować przygotowanej zawiesiny, ponieważ może to prowadzić do usunięcia substancji czynnej. Należy pamiętać, że w niektórych nasadkach, nakłuwaczach oraz systemach zamkniętych znajdują się filtry. W związku z tym, takie elementy nie powinny być wykorzystywane do podawania produktu leczniczego po jego przygotowaniu. ### 5. Oczyścić gumowy korek i wprowadzić do fiolki nową igłę ze strzykawką. Następnie obrócić fiolkę do góry dnem, upewniając się, że końcówka igły znajduje się poniżej poziomu płynu. Następnie należy odciągnąć tłok, aby pobrać odpowiednią ilość zawiesiny produktu leczniczego, aby zapewnić właściwą dawkę. Upewnić się, że powietrze ze strzykawki zostało usunięte. Następnie wyciągnąć igłę ze strzykawką z fiolki i wyrzucić igłę. ### 6. Świeżą igłę do wstrzyknięć podskórnych (zalecana 25 G) mocno nałożyć na strzykawkę. Nie należy przemywać igły przed wstrzyknięciem, aby zmniejszyć częstość występowania lokalnych odczynów w miejscu podania. ### 7. Jeśli potrzebna jest więcej niż 1 fiolka, powtórzyć wszystkie powyższe kroki w celu przygotowania zawiesiny. Ze względu na retencję w fiolce i w igle pobranie całej objętości zawiesiny z fiolki może nie być możliwe. ### 8. Zawartość strzykawki z dawką produktu leczniczego musi zostać ponownie zawieszona tuż przed podaniem. Temperatura zawiesiny w momencie wstrzyknięcia powinna wynosić od 20ºC do 25ºC. Jeżeli minęło więcej niż 30 minut, zawiesinę należy usunąć zgodnie z odpowiednimi lokalnymi przepisami i przygotować nową dawkę. W celu ponownego uzyskania odpowiedniej zawiesiny, należy energicznie przetaczać strzykawkę między dłońmi, aż do uzyskania jednorodnej zawiesiny. Należy odrzucić zawiesinę, jeśli zawiera duże cząstki lub aglomeraty. Obliczanie dawki indywidualnej Całkowitą dawkę można obliczyć na podstawie powierzchni ciała (pc.) w następujący sposób: Dawka całkowita = Dawka (mg/m2) x pc. (m2) Poniższa tabela stanowi jedynie przykład, jak oblicza się indywidualne dawki azacytydyny w oparciu o średnią wartość pc. wynoszącą 1,8 m2. Dawka mg/m2 (% zalecanej dawki początkowej) Całkowita dawka w oparciu o wartość pc. 1,8 m2 Liczba potrzebnych fiolek Potrzebna całkowita objętość przygotowanej zawiesinyFiolka 100 ml Fiolka 150 ml 75 mg/m2 (100%) 135 mg 2 fiolki 1 fiolka 5,4 ml 37,5 mg/m2 (50%) 67,5 mg 1 fiolka 1 fiolka 2,7 ml 25 mg/m2 (33%) 45 mg 1 fiolka 1 fiolka 1,8 ml Sposób podawania Nie należy filtrować zawiesiny po przygotowaniu. Przygotowaną zawiesinę produktu Azacitidine Pharmascience należy wstrzyknąć podskórnie (wprowadzić igłę pod kątem 45 - 90°) stosując igłę 25 G w ramię, udo lub brzuch. Dawki większe niż 4 ml należy wstrzykiwać w dwa różne miejsca. Należy zmieniać miejsca wstrzyknięcia. Kolejne wstrzyknięcia należy podawać przynajmniej 2,5 cm od poprzedniego miejsca i nigdy nie wstrzykiwać w miejsca drażliwe, zasiniaczone, zaczerwienione lub stwardniałe. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Pharmascience International Ltd. Lampousas 1 1095 Nikozja Cypr ### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 2021-03-31 ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO Data zatwierdzenia częściowej zmiany tekstu: 2023-12-08 --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.