# Azculem > Azacytydyna · 25 mg/ml · Proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Azculem - **Nazwa powszechna:** Azacitidinum - **Substancja czynna:** [Azacytydyna](https://apteka.online/odpowiedniki/azacitidinum) - **Moc:** 25 mg/ml - **Postać farmaceutyczna:** Proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań - **Droga podania:** podskórna - **Kategoria dostępności:** Rpz - **Kod ATC:** L01BC07 - **Liczba opakowań:** 1 - **Numer pozwolenia:** 27305 - **Podmiot odpowiedzialny:** Onkogen Kft - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/azculem-proszek-do-sporzadzania-25-mg-ml-onkogen - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/azculem-proszek-do-sporzadzania-25-mg-ml-onkogen.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/45876/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/45876/characteristic ## Dostępne opakowania (1) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 1 fiol. 100 mg proszku | 5909991494629 | Rpz | — | Brak danych | — | ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek Azculem i w jakim celu się go stosuje? Co to jest lek Azculem Azculem jest lekiem przeciwnowotworowym, który należy do grupy leków zwanych „antymetabolitami”. Lek Azculem zawiera substancję czynną o nazwie azacytydyna. W jakim celu stosuje się lek Azculem Lek Azculem stosuje się u osób dorosłych, u których nie można wykonać przeszczepu komórek macierzystych, w leczeniu: ● zespołów mielodysplastycznych (MDS) wyższego ryzyka; ● przewlekłej białaczki mielomonocytowej (CMML); ● ostrej białaczki szpikowej (AML). Są to choroby, które atakują szpik kostny i mogą powodować problemy z prawidłowym wytwarzaniem krwinek. Jak działa lek Azculem Działanie leku Azculem polega na hamowaniu wzrostu komórek nowotworowych. Azacytydyna zostaje wbudowana w materiał genetyczny komórek [kwas rybonukleinowy (RNA) i kwas deoksyrybonukleinowy (DNA)]. Uważa się, że jej działanie polega na zmianie sposobu aktywacji i deaktywacji genów komórki, jak również zaburzaniu wytwarzania nowych RNA i DNA. Uznaje się, że te działania korygują problemy z dojrzewaniem i wzrostem młodych krwinek w szpiku kostnym powodujące zaburzenia mielodysplastyczne oraz że zabijają komórki nowotworówe w białaczce. W razie jakichkolwiek pytań dotyczących sposobu działania leku Azculem lub powodów, dla których ten lek został przepisany pacjentowi, należy zwrócić się do lekarza lub pielęgniarki. ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Azculem Nie należy stosować leku Azculem • jeśli pacjent ma uczulenie na azacytydynę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); • jeśli u pacjenta występuje zaawansowany rak wątroby; ● jeśli pacjentka karmi piersią. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Azculem należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką, jeśli: ● u pacjenta występuje zmniejszona liczba płytek krwi, czerwonych krwinek lub białych krwinek; ● u pacjenta występuje choroba nerek; ● u pacjenta występuje choroba wątroby; ● u pacjenta w przeszłości występowała choroba serca, zawał serca lub jakakolwiek choroba płuc. Lek Azculem może powodować ciężką reakcję immunologiczną zwaną „zespołem różnicowania” (patrz punkt 4). W przypadku zauważenia jakichkolwiek objawów krwawienia, wystąpienia gorączki lub zmniejszenia częstości oddawania moczu należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Patrz także punkt 4. Badanie krwi Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Azculem oraz na początku każdego okresu leczenia (zwanego „cyklem”) zostaną wykonane badania krwi. Ma to na celu sprawdzenie, czy pacjent ma wystarczającą liczbę krwinek oraz czy wątroba i nerki pracują prawidłowo. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania leku Azculem u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Lek Azculem a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Lek Azculem może bowiem wpływać na działanie innych leków. Niektóre inne leki również mogą wpływać na działanie leku Azculem. Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Ciąża Nie należy stosować leku Azculem w okresie ciąży, ponieważ może on być szkodliwy dla dziecka. Kobiety mogące zajść w ciążę powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie przyjmowania leku Azculem i przez 6 miesięcy po zaprzestaniu leczenia tym lekiem.Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia. Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży, lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Karmienie piersią Nie należy karmić piersią podczas stosowania leku Azculem. Nie wiadomo, czy lek przenika do mleka ludzkiego. Płodność Mężczyźni powinni unikać poczęcia dziecka w trakcie leczenia lekiem Azculem. Mężczyźni powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie przyjmowania leku Azculem i przez 3 miesiące po zaprzestaniu leczenia lekiem Azculem. Pacjent powinien skonsultować się z lekarzem, jeżeli chciałby przechować nasienie, przed rozpoczęciem tego leczenia. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Jeśli u pacjenta wystąpią działania niepożądane, takie jak zmęczenie, nie należy prowadzić pojazdów, posługiwać się narzędziami ani obsługiwać maszyn. ### 3. Jak stosować lek Azculem? Przed podaniem leku Azculem lekarz poda pacjentowi inny lek zapobiegający nudnościom i wymiotom na początku każdego cyklu leczenia. ● Zalecana dawka to 75 mg na m2 powierzchni ciała. Lekarz określi dawkę tego leku w zależności od ogólnego stanu pacjenta, jego wzrostu i masy ciała. Lekarz sprawdzi postępy leczenia i w razie konieczności może zmienić dawkę. ● Lek Azculem jest podawany codziennie przez jeden tydzień, po czym następuje okres odpoczynku trwający 3 tygodnie. Ten „cykl leczenia” będzie powtarzany co 4 tygodnie. Zazwyczaj pacjent otrzyma co najmniej 6 cykli leczenia. Ten lek będzie podawany w postaci wstrzyknięcia pod skórę (podskórnie) przez lekarza lub pielęgniarkę. Lek można podawać podskórnie w udo, brzuch lub ramię. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Należy natychmiast powiadomić lekarza w przypadku wystąpienia któregokolwiek z poniżej wymienionych działań niepożądanych: ● Senność, drżenia, żółtaczka, wzdęcia brzucha i łatwe siniaczenie. Mogą to być objawy niewydolności wątroby, która może zagrażać życiu. ● Opuchlizna nóg i stóp, ból pleców, zmniejszone wydalanie wody, zwiększone pragnienie, szybkie tętno, zawroty głowy i nudności, wymioty lub zmniejszony apetyt oraz uczucie dezorientacji, niepokój ruchowy lub zmęczenie. Mogą to być objawy niewydolności nerek, która może zagrażać życiu. ● Gorączka. Przyczyną może być zakażenie wskutek małej liczby białych krwinek, które może zagrażać życiu. ● Ból w klatce piersiowej lub duszność, którym może towarzyszyć gorączka. Przyczyną może być zakażenie płuc zwane zapaleniem płuc, które może zagrażać życiu. ● Krwawienie. Takie jak krew w stolcu z powodu krwawienia z żołądka lub jelit lub krwawienie wewnątrz głowy. Mogą to być objawy małej liczby płytek krwi. ● Trudności w oddychaniu, obrzęk warg, swędzenie lub wysypka. Może to być spowodowane reakcją alergiczną (nadwrażliwością). Inne działania niepożądane: Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób) ● Zmniejszenie liczby czerwonych krwinek (niedokrwistość). U pacjenta może występować zmęczenie i bladość. ● Zmniejszenie liczby białych krwinek. Może temu towarzyszyć gorączka. Pacjent jest również bardziej narażony na zakażenia. ● Mała liczba płytek krwi (małopłytkowość). Pacjent jest bardziej podatny na krwawienie i powstawanie siniaków. ● Zaparcia, biegunka, nudności, wymioty. ● Zapalenie płuc. ● Ból w klatce piersiowej, duszność. ● Uczucie zmęczenia. ● Reakcja w miejscu wstrzyknięcia, w tym zaczerwienienie, ból lub odczyn skórny. ● Utrata apetytu, anoreksja. ● Bóle stawów. ● Siniaki. ● Wysypka. ● Czerwone lub fioletowe plamki pod skórą. ● Ból brzucha. ● Świąd. ● Gorączka. ● Ból nosa i gardła. ● Zawroty głowy. ● Ból głowy. ● Trudności ze snem (bezsenność). ● Krwawienie z nosa. ● Bóle mięśni i kości (w tym pleców, kości i kończyn). ● Osłabienie (astenia). ● Spadek masy ciała. ● Małe stężenie potasu we krwi. Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób) ● Krwawienie wewnątrz czaszki. ● Zakażenie krwi wywołane bakteriami (posocznica). Może to być spowodowane małą liczbą białych krwinek we krwi. ● Niewydolność szpiku kostnego. Może to powodować zmniejszenie liczby czerwonych i białych krwinek oraz płytek krwi. ● Rodzaj niedokrwistości, w którym zmniejsza się liczba czerwonych i białych krwinek oraz płytek krwi. ● Zakażenie układu moczowego. ● Zakażenie wirusowe powodujące opryszczkę wargową. ● Krwawienie z dziąseł, krwawienie z żołądka lub jelit, krwawienie z okolicy odbytu z powodu hemoroidów, krwawienie z oka, krwawienia pod skórą lub w skórze (krwiaki). ● Krew w moczu. ● Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej lub języka. ● Zmiany skórne w miejscu wstrzyknięcia. Należą do nich: obrzęk, twardy guzek, siniak, krwawienie w skórze (krwiak), wysypka, świąd i zmiany koloru skóry. ● Zaczerwienienie skóry (rumień), purpurowe plamki na skórze (plamica), płaska wysypka na skórze (wysypka plamista). ● Zakażenie skóry, zapalenie tkanki łącznej pod skórą (zapalenie tkanki łącznej). ● Zakażenie nosa i gardła lub ból gardła albo zapalenie gardła (zakażenie górnych dróg oddechowych). ● Zapalenie oskrzeli. ● Ból nosa lub katar (nieżyt nosa), lub ból zatok (zapalenie zatok). ● Wysokie lub niskie ciśnienie krwi (nadciśnienie lub niedociśnienie). ● Zadyszka podczas poruszania się. ● Ból gardła i krtani. ● Niestrawność. ● Letarg. ● Ogólne złe samopoczucie. ● Lęk. ● Dezorientacja. ● Wypadanie włosów ● Niewydolność nerek. ● Odwodnienie. ● Biały nalot na języku, wewnętrznej stronie policzków oraz niekiedy na podniebieniu, dziąsłach i migdałkach (grzybica jamy ustnej). ● Omdlenie. ● Spadek ciśnienia krwi przy wstawaniu (niedociśnienie ortostatyczne) prowadzący do zawrotów głowy podczas zmiany pozycji na stojącą lub siedzącą. ● Senność, ospałość. ● Krwawienie w miejscu wkłucia cewnika. ● Choroba atakująca jelita, która może objawiać się gorączką, wymiotami i bólem brzucha (zapalenie uchyłków jelita). ● Płyn wokół płuc (wysięk opłucnowy). ● Dreszcze. ● Skurcze mięśni. ● Wypukła, swędząca wysypka na skórze (pokrzywka). ● Gromadzenie się płynu wokół serca (wysięk osierdziowy) ● Bóle mięśni (mialgia). ● Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy (wykazane w badaniach laboratoryjnych). Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób) ● Reakcja alergiczna (nadwrażliwości). ● Niewydolność wątroby. ● Duże, fioletowe, wypukłe, bolesne plamy na skórze z gorączką. ● Bolesne owrzodzenie skóry (ropne zgorzelinowe zapalenie skóry). ● Stan zapalny błony otaczającej serce (zapalenie osierdzia). ● Śpiączka, która może wystąpić w ciężkich przypadkach choroby wątroby (postępująca śpiączka wątrobowa). ● Stan chorobowy, w którym dochodzi do nagromadzenia kwasu w organizmie z powodu niewydolności nerek do odpowiedniego zakwaszenia moczu (nerkowa kwasica cewkowa). Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 osób) ● Suchy kaszel (śródmiąższowa choroba płuc). ● Zespół rozpadu guza – powikłania metaboliczne, które mogą wystąpić podczas leczenia nowotworu, a czasem nawet bez leczenia. Powikłania te spowodowane są przez produkt obumierających komórek nowotworowych i mogą obejmować: zmiany w składzie chemicznym krwi; duże stężenia potasu, fosforu, kwasu moczowego oraz małe stężenie wapnia prowadzące w konsekwencji do zaburzeń czynności nerek, rytmu serca, wystąpienia drgawek, a czasem śmierci. ● Martwica w miejscu wstrzyknięcia. Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) ● Zakażenie głębszych warstw skóry, które szybko się rozprzestrzenia, powodując uszkodzenie skóry i tkanek, które może zagrażać życiu (martwicze zapalenie powięzi). ● Ciężka reakcja immunologiczna (zespół różnicowania), która może powodować gorączkę, kaszel, trudności w oddychaniu, wysypkę, zmniejszenie wydalania moczu, niskie ciśnienie tętnicze (niedociśnienie), obrzęk rąk lub nóg i nagłe zwiększenie masy ciała. • Zapalenie naczyń krwionośnych w skórze, mogące prowadzić do powstania wysypki (zapalenie naczyń skóry). Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie, lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49-21-301, faks: +48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać lek Azculem? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na etykiecie fiolki i pudełku tekturowym po skrócie „Termin ważności (EXP)”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Lekarz, farmaceuta lub pielęgniarka są odpowiedzialni za przechowywanie leku Azculem. Są oni również odpowiedzialni za prawidłowe przygotowanie i usunięcie niezużytego leku Azculem. Nieotwarte fiolki tego leku – brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. W przypadku natychmiastowego użycia Po przygotowaniu zawiesiny należy ją podać w ciągu 45 minut, a temperatura przechowywania nie powinna być wyższa niż 25°C. Do późniejszego użycia Jeśli zawiesina leku Azculem została przygotowana z wykorzystaniem nieschłodzonej wody do wstrzykiwań, zawiesinę należy umieścić w lodówce (2°C – 8°C) natychmiast po sporządzeniu i przechowywać w lodówce maksymalnie przez 8 godzin. Jeśli zawiesina leku Azculem została przygotowana z wykorzystaniem schłodzonej (2°C – 8°C) wody do wstrzykiwań, przygotowaną zawiesinę należy umieścić w lodówce (2°C – 8°C) natychmiast po sporządzeniu i przechowywać w lodówce maksymalnie przez 22 godziny. Do 30 minut przed podaniem należy pozostawić zawiesinę do osiągnięcia temperatury pokojowej (20°C – 25°C). Nie stosować przygotowanej zawiesiny, jeśli w zawiesinie obecne są duże cząstki. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Azculem ● Substancją czynną leku jest azacytydyna. Jedna fiolka zawiera 100 mg azacytydyny. Po przygotowaniu poprzez dodanie 4 ml wody do wstrzykiwań przygotowana zawiesina zawiera 25 mg/ml azacytydyny. ● Pozostały składnik to mannitol (E 421). Jak wygląda lek Azculem i co zawiera opakowanie Lek Azculem to biały lub białawy liofilizowany proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, dostarczany w bezbarwnej szklanej fiolce zamkniętej szarym korkiem z gumy bromobutylowej i aluminiowym kapslem z zielonym krążkiem polipropylenowym, zawierającej 100 mg azacytydyny. Każda fiolka jest opcjonalnie osłonięta cienką przezroczystą folią. Każde opakowanie zawiera jedną fiolkę leku Azculem. Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Podmiot odpowiedzialny: Onkogen Kft. 1037 Budapeszt, Bécsi Road 77-79. Węgry Importer: Seacross Pharma (Europe) Limited POD 13, The Old Station House 15A Main Street, Blackrock Dublin, A94 T8P8 Irlandia Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami: Słowenia Vidaculem 25 mg/ml prašek za suspenzijo za injiciranje Węgry Vidaculem 25 mg/ml por szuszpenziós injekcióhoz Republika Czeska Vidaculem Rumunia Vidaculem 25 mg/ml pulbere pentru suspensie injectabilă Polska Azculem Portugalia Azacitidina Seacross 25 mg/ml pó para suspensão injetável Włochy Azacitidina Seacross 25 mg/mL polvere per sospensione iniettabile Data ostatniej aktualizacji ulotki: 11/12/2023 --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego: Zalecenia dotyczące bezpiecznego postępowania Azculem jest cytotoksycznym produktem leczniczym i – podobnie jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych związków – należy zachować ostrożność podczas obchodzenia się z zawiesinami azacytydyny i ich przygotowywania. Należy przestrzegać procedur właściwego przygotowania i usuwania przeciwnowotworowych produktów leczniczych. W przypadku kontaktu rozpuszczonej azacytydyny ze skórą należy natychmiast dokładnie przemyć skórę wodą z mydłem. W przypadku kontaktu z błonami śluzowymi spłukać je dokładnie wodą. Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych poniżej (patrz „Procedura rekonstytucji”). Procedura rekonstytucji Produkt leczniczy Azculem należy rozpuścić w wodzie do wstrzykiwań. Okres ważności przygotowanego produktu leczniczego można przedłużyć, rozpuszczając go w schłodzonej (2°C do 8°C) wodzie do wstrzykiwań. Szczegółowe informacje dotyczące przechowywania produktu po rekonstytucji podano poniżej. 1. Należy przygotować następujące materiały: Fiolka(-i) azacytydyny; fiolka(-i) wody do wstrzykiwań; niejałowe rękawice chirurgiczne; waciki nasączone alkoholem; strzykawka(-i) o poj. 5 ml do wstrzykiwań z igłą(-ami). 2. Do strzykawki należy pobrać 4 ml wody do wstrzykiwań, upewniając się, czy ze strzykawki usunięto powietrze. 3. Igłę strzykawki zawierającej 4 ml wody do wstrzykiwań należy wprowadzić przez gumowy korek fiolki zawierającej azacytydynę, a następnie wstrzyknąć wodę do wstrzykiwań do fiolki. 4. Po wyjęciu strzykawki i igły energicznie wstrząsać fiolką aż do uzyskania jednorodnej mętnej zawiesiny. Po rekonstytucji każdy ml zawiesiny zawiera 25 mg azacytydyny (100 mg/4 ml). Sporządzony produkt jest jednorodną, mętną zawiesiną, bez aglomeratów. Produkt należy usunąć, jeśli zawiera duże cząstki lub aglomeraty. Nie filtrować zawiesiny po rekonstytucji, ponieważ może to spowodować usunięcie substancji czynnej. Należy wziąć pod uwagę, że w niektórych adapterach, iglicach oraz systemach zamkniętych występują filtry, dlatego nie należy używać takich systemów do podawania produktu leczniczego po rekonstytucji. 5. Należy oczyścić gumowy korek i wprowadzić do fiolki nową strzykawkę z igłą. Następnie obrócić fiolkę do góry dnem, upewniając się, że końcówka igły znajduje się poniżej poziomu płynu. Następnie należy odciągnąć tłok, aby pobrać ilość produktu leczniczego potrzebną do podania właściwej dawki, upewniając się, czy ze strzykawki zostało usunięte powietrze. Następnie należy wyjąć strzykawkę z igłą z fiolki i wyrzucić igłę. 6. Następnie należy mocno nałożyć na strzykawkę świeżą igłę do wstrzyknięć podskórnych (zalecana 25 G). Nie należy przepłukiwać igły przed wstrzyknięciem, aby zmniejszyć częstość występowania miejscowych reakcji w miejscu wstrzyknięcia. 7. Jeśli potrzebna jest więcej niż 1 fiolka, należy powtórzyć wszystkie powyższe kroki w celu przygotowania zawiesiny. W przypadku dawek wymagających więcej niż 1 fiolki dawkę należy równo podzielić, np. dawka 150 mg = 6 ml, 2 strzykawki po 3 ml w każdej strzykawce. Ze względu na retencję w fiolce i igle pobranie całości zawiesiny z fiolki może nie być możliwe. 8. Bezpośrednio przed podaniem z zawartości strzykawki dozującej należy ponownie uzyskać zawiesinę. Temperatura zawiesiny w czasie wstrzyknięcia powinna wynosić około 20ºC-25ºC. W celu ponownego uzyskania zawiesiny energicznie toczyć strzykawkę między dłońmi, aż do uzyskania jednorodnej, mętnej zawiesiny. Produkt należy usunąć, jeśli zawiera duże cząstki lub aglomeraty. Przechowywanie produktu po rekonstytucji Do natychmiastowego użycia Zawiesinę leku Azculem można przygotować bezpośrednio przed użyciem, a sporządzoną zawiesinę należy podać w ciągu 45 minut. Temperatura przechowywania nie powinna być wyższa niż 25°C. Jeśli minęło więcej niż 45 minut, przygotowaną zawiesinę należy odpowiednio usunąć i przygotować nową dawkę. Do późniejszego użycia Podczas rekonstytucji w nieschłodzonej wodzie do wstrzykiwań przygotowaną zawiesinę należy umieścić w lodówce (2°C do 8°C) natychmiast po sporządzeniu i przechowywać w lodówce nie dłużej niż 8 godzin. Jeśli minęło więcej niż 8 godzin przechowywania w lodówce, zawiesinę należy odpowiednio usunąć i przygotować nową dawkę. Podczas rekonstytucji w schłodzonej wodzie do wstrzykiwań (2°C do 8°C) przygotowaną zawiesinę należy umieścić w lodówce (2°C do 8°C) natychmiast po sporządzeniu i przechowywać w lodówce nie dłużej niż 22 godziny. Jeśli minęło więcej niż 22 godziny przechowywania w lodówce, zawiesinę należy odpowiednio usunąć i przygotować nową dawkę. Z mikrobiologicznego punktu widzenia otrzymaną zawiesinę należy natychmiast użyć. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, użytkownik jest odpowiedzialny za okres użycia i warunki przechowywania przed użyciem, które nie mogą być dłuższe niż 8 godzin w temperaturze 2°C-8°C dla produktu przygotowanego w nieschłodzonej wodzie do wstrzykiwań lub 22 godziny dla produktu przygotowanego w schłodzonej (2°C-8°C) wodzie do wstrzykiwań. Przez maksymalnie 30 minut przed podaniem strzykawkę wypełnioną przygotowaną zawiesiną należy pozostawić do osiągnięcia temperatury około 20°C-25°C. Jeśli minęło więcej niż 30 minut, zawiesinę należy odpowiednio usunąć i przygotować nową dawkę. Obliczanie indywidualnej dawki Całkowitą dawkę można obliczyć na podstawie powierzchni ciała (pc.) w następujący sposób: Dawka całkowita (mg) = dawka (mg/m2) × pc. (m2) Poniższa tabela stanowi jedynie przykład wyliczenia indywidualnych dawek azacytydyny na podstawie średniej wartości pc. wynoszącej 1,8 m2. Dawka mg/m2 (% zalecanej dawki początkowej) Całkowita dawka w oparciu o wartość pc. wynoszącą 1,8 m2 Liczba potrzebnych fiolek Wymagana całkowita objętość przygotowanej zawiesiny 75 mg/m2 (100%) 135 mg 2 fiolki 5,4 ml 37,5 mg/m2 (50%) 67,5 mg 1 fiolka 2,7 ml 25 mg/m2 (33%) 45 mg 1 fiolka 1,8 ml Sposób podawania Nie filtrować zawiesiny po rekonstytucji. Przygotowany produkt leczniczy Azculem należy wstrzyknąć podskórnie (wprowadzić igłę pod kątem 45- 90°) przy użyciu igły o rozmiarze 25 G w ramię, udo lub brzuch. Dawki większe niż 4 ml należy wstrzykiwać w dwa różne miejsca. Należy zmieniać miejsca wstrzyknięcia. Nowe wstrzyknięcia należy wykonywać w odległości co najmniej 2,5 cm od poprzedniego miejsca i nigdy nie wstrzykiwać w miejsca tkliwe, zasinione, zaczerwienione lub stwardniałe. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami dla leków cytotoksycznych. ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Azculem, 25 mg/ml, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 100 mg azacytydyny. Po rekonstytucji w 4 ml wody do wstrzykiwań każdy ml zawiesiny zawiera 25 mg azacytydyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań. Biały lub białawy liofilizowany proszek. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Azculem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów, niekwalifikujących się do przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych (ang. haematopoietic stem cell transplantation, HSCT) z: • zespołami mielodysplastycznymi (ang. myelodysplastic syndromes, MDS) o pośrednim-2 i wysokim ryzyku, zgodnie z Międzynarodowym Punktowym Systemem Rokowniczym (ang. International Prognostic Scoring System, IPSS), • przewlekłą białaczką mielomonocytową (ang. chronic myelomonocytic leukaemia, CMML) z 10-29% blastów w szpiku, bez choroby mieloproliferacyjnej, • ostrą białaczką szpikową (AML) z 20-30% blastów i dysplazją wieloliniową, zgodnie z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), • AML z >30% blastów w szpiku, zgodnie z klasyfikacją WHO. #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Azculem powinno zostać rozpoczęte, a następnie kontrolowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu chemioterapeutyków. Aby zapobiec wystąpieniu nudności i wymiotów, pacjentom należy podać premedykację w postaci leków przeciwwymiotnych. Dawkowanie Zalecana dawka początkowa w pierwszym cyklu leczenia dla wszystkich pacjentów, bez względu na początkowe hematologiczne wartości laboratoryjne, wynosi 75 mg/m2 powierzchni ciała, podawane jako wstrzyknięcie podskórne, codziennie przez 7 dni, po czym następuje okres odpoczynku trwający 21 dni (28-dniowy cykl leczenia). Zaleca się leczenie pacjentów przez co najmniej 6 cykli. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak pacjent odnosi z niego korzyści, lub do czasu wystąpienia progresji choroby. Pacjentów należy obserwować w kierunku odpowiedzi hematologicznej/toksyczności i nefrotoksyczności (patrz punkt 4.4); może być konieczne opóźnienie rozpoczęcia kolejnego cyklu lub zmniejszenie dawki w sposób opisany poniżej. Produktu Azculem nie należy podawać zamiennie z azacytydyną podawaną doustnie. Ze względu na różnice w ekspozycji, zalecenia dotyczące dawki i schematu dawkowania azacytydyny podawanej 3 doustnie różnią się od zaleceń dla azacytydyny do wstrzykiwań. Pracownikom opieki zdrowotnej zaleca się sprawdzenie nazwy produktu leczniczego, dawki i drogi podania. Badania laboratoryjne Przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym cyklem leczenia należy wykonać próby czynnościowe wątroby oraz oznaczyć stężenie kreatyniny i wodorowęglanów w surowicy. Pełną morfologię krwi należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia oraz tak często, jak to jest konieczne, aby obserwować odpowiedź i toksyczność, lecz nie rzadziej niż przed każdym cyklem leczenia. Dostosowanie dawki z powodu toksyczności hematologicznej Toksyczność hematologiczna jest zdefiniowana jako najniższa wartość (nadir) osiągnięta w danym cyklu, jeśli liczba płytek krwi ≤50,0 × 109/l i (lub) bezwzględna liczba neutrofilów (ang. absolute neutrophil count, ANC) ≤1 × 109/l. Regeneracja jest zdefiniowana jako zwiększenie linii komórkowej(-ych), dla której(-ych) zaobserwowano toksyczność hematologiczną, przynajmniej o połowę bezwzględnej różnicy między nadirem a wartością początkową plus wartość nadiru (tzn. liczba krwinek w momencie regeneracji ≥ wartość nadiru + (0,5 × [|wartość początkowa – wartość nadiru|]). Pacjenci bez obniżonej początkowej liczby krwinek [tj. liczba krwinek białych (ang. white blood cells, WBC) ≥3,0 × 109/l i ANC ≥1,5 × 109/l oraz liczba płytek krwi ≥75,0 × 109/l] przed pierwszym leczeniem W przypadku zaobserwowania toksyczności hematologicznej po leczeniu produktem leczniczym Azculem następny cykl leczenia należy opóźnić do czasu regeneracji liczby płytek krwi i ANC. Jeśli regeneracja nastąpi w ciągu 14 dni, modyfikacja dawki nie jest konieczna. Jeśli jednak regeneracja nie nastąpi w ciągu 14 dni, dawkę należy zmniejszyć zgodnie z poniższą tabelą. Po modyfikacji dawki czas trwania cyklu powinien wynosić ponownie 28 dni. Wartość nadiru w cyklu Dawka w następnym cyklu, jeśli regeneracja* nie nastąpi w ciągu 14 dni (%)ANC (× 109/l) Płytki krwi (× 109/l) ≤1,0 ≤50,0 50% >1,0 >50,0 100% *Regeneracja = wartości ≥ wartość nadiru + (0,5 × [wartość początkowa – wartość nadiru]) Pacjenci z obniżoną początkową liczbą krwinek [tj. liczba krwinek białych (WBC) <3,0 × 109/l lub ANC <1,5 × 109/l lub liczba płytek krwi <75,0 × 109/l] przed pierwszym leczeniem Po leczeniu produktem leczniczym Azculem, jeśli zmniejszenie liczby WBC lub ANC lub płytek, w porównaniu z wartościami przed leczeniem, wynosi ≤50%, lub więcej niż 50%, ale z poprawą w różnicowaniu którejkolwiek z linii komórkowych, nie należy opóźniać następnego cyklu ani modyfikować dawki. Jeśli zmniejszenie liczby WBC lub ANC lub płytek, w porównaniu z wartościami przed leczeniem, wynosi więcej niż 50%, bez poprawy w różnicowaniu linii komórkowych, należy opóźnić następny cykl leczenia produktem leczniczym Azculem do osiągnięcia regeneracji liczby płytek i ANC. Jeśli regeneracja nastąpi w ciągu 14 dni, modyfikacja dawki nie jest konieczna. Jeśli jednak regeneracja nie nastąpi w ciągu 14 dni, należy oznaczyć komórkowość szpiku kostnego. Jeśli komórkowość szpiku kostnego wynosi >50%, nie należy modyfikować dawki. Jeżeli komórkowość szpiku kostnego wynosi ≤50%, leczenie należy opóźnić i zredukować dawkę zgodnie z poniższą tabelą: Komórkowość szpiku kostnego Dawka w następnym cyklu, jeśli regeneracja nie nastąpi w ciągu 14 dni (%) Regeneracja* ≤21 dni Regeneracja* >21 dni 15-50% 100% 50% <15% 100% 33% *Regeneracja = wartości ≥ wartość nadiru + (0,5 × [wartość początkowa – wartość nadiru]) Po modyfikacji dawki czas trwania następnego cyklu powinien wynosić ponownie 28 dni. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności specjalnego dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku. Ponieważ w przypadku pacjentów w podeszłym wieku bardziej prawdopodobne jest występowanie osłabionej czynności nerek, użyteczne może być kontrolowanie czynności nerek. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Azacytydynę można podawać pacjentom z zaburzeniami czynności nerek bez początkowego dostosowania dawki (patrz punkt 5.2). Jeśli wystąpi niewyjaśnione zmniejszenie stężenia wodorowęglanów w surowicy do poziomu poniżej 20 mmol/l, w następnym cyklu dawkę należy zmniejszyć o 50%. Jeśli wystąpi niewyjaśnione zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy lub azotu mocznikowego we krwi (ang. blood urea nitrogen, BUN) do ≥2-krotności wartości początkowych i powyżej górnej granicy normy (GGN), należy opóźnić następny cykl aż do powrotu wartości do normy lub do wartości początkowych i zmniejszyć dawkę o 50% w następnym cyklu leczenia (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy uważnie obserwować w kierunku zdarzeń niepożądanych. W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie zaleca się szczególnej modyfikacji dawki początkowej przed rozpoczęciem leczenia; późniejsze modyfikacje dawek powinny być oparte na hematologicznych wartościach laboratoryjnych. Produkt leczniczy Azculem jest przeciwwskazany dla pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Azculem u dzieci w wieku 0-17 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie podskórne Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Przygotowany produkt leczniczy Azculem należy wstrzykiwać podskórnie w ramię, udo lub brzuch. Należy zmieniać miejsca wstrzyknięcia. Nowe wstrzyknięcia należy wykonywać w odległości co najmniej 2,5 cm od poprzedniego miejsca i nigdy nie wstrzykiwać w miejsca tkliwe, zasinione, zaczerwienione lub stwardniałe. Po rekonstytucji zawiesiny nie należy filtrować. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. #### 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie #### 6.1. Zaawansowane nowotwory złośliwe wątroby (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Toksyczność hematologiczna Leczenie azacytydyną jest związane z występowaniem niedokrwistości, neutropenii i małopłytkowości, szczególnie podczas pierwszych 2 cykli (patrz punkt 4.8). W razie potrzeby należy wykonywać pełną morfologię krwi, aby obserwować odpowiedź i toksyczność, jednak co najmniej przed każdym cyklem leczenia. Po podaniu zalecanej dawki w pierwszym cyklu należy zmniejszyć dawkę w kolejnych cyklach lub opóźnić jej podanie w zależności od wartości nadiru i odpowiedzi hematologicznej (patrz punkt 4.2). Pacjentom należy zalecić niezwłoczne zgłaszanie epizodów gorączkowych. Zaleca się również, aby pacjenci i lekarze zwracali uwagę na objawy przedmiotowe i podmiotowe krwawienia. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z rozległym obciążeniem nowotworem z powodu choroby przerzutowej zgłaszano występowanie postępującej śpiączki wątrobowej i śmierci podczas leczenia azacytydyną, w szczególności u pacjentów z początkowym stężeniem albuminy w surowicy <30 g/l. Azacytydyna jest przeciwwskazana u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi wątroby (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów leczonych azacytydyną w postaci dożylnej w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami zgłaszano zaburzenia czynności nerek, począwszy od podwyższonego stężenia kreatyniny w surowicy do niewydolności nerek i zgonu. Ponadto u 5 pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (ang. chronic myelogenous leukaemia, CML) leczonych azacytydyną i etopozydem rozwinęła się nerkowa kwasica cewkowa, zdefiniowana jako zmniejszenie stężenia wodorowęglanów w surowicy do <20 mmol/l w połączeniu z zasadowym moczem i hipokaliemią (stężenie potasu w surowicy <3 mmol/l). Jeśli wystąpi niewyjaśnione zmniejszenie stężenia wodorowęglanów w surowicy (<20 mmol/l) lub zwiększenie stężenia kreatyniny lub BUN w surowicy, należy zmniejszyć dawkę lub opóźnić podanie leku (patrz punkt 4.2). Pacjentom należy zalecić niezwłoczne zgłaszanie fachowemu personelowi medycznemu występowanie skąpomoczu i bezmoczu. Chociaż nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w częstości występowania działań niepożądanych pomiędzy pacjentami z prawidłową czynnością nerek a pacjentami z zaburzeniami czynności nerek, pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy ściśle obserwować w kierunku toksyczności, ponieważ azacytydyna i (lub) jej metabolity są wydalane głównie przez nerki (patrz punkt 4.2). Badania laboratoryjne Przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym cyklem leczenia należy wykonać próby czynnościowe wątroby oraz oznaczyć stężenie kreatyniny i wodorowęglanów w surowicy. Pełną morfologię krwi należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia oraz tak często, jak to jest konieczne, aby obserwować odpowiedź i toksyczność, lecz nie rzadziej niż przed każdym cyklem leczenia, patrz także punkt 4.8. Choroby serca i płuc Pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca, klinicznie niestabilną chorobą serca lub chorobą płuc w wywiadzie byli wykluczeni z głównych badań rejestracyjnych (AZA PH GL 2003 CL 001 oraz AZAAML-001) i z tego powodu nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności azacytydyny u tych pacjentów. Najnowsze dane z badań klinicznych z udziałem pacjentów z chorobami układu krążenia lub płuc w wywiadzie wykazały istotnie zwiększoną częstość występowania zdarzeń dotyczących serca związanych ze stosowaniem azacytydyny (patrz punkt 4.8). Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności przy przepisywaniu azacytydyny tym pacjentom. Przed leczeniem oraz w jego trakcie należy rozważyć przeprowadzenie oceny wydolności krążeniowo-oddechowej. Martwicze zapalenie powięzi U pacjentów leczonych azacytydyną zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym przypadki zakończone zgonem. U pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać podawanie produktu leczniczego Azculem oraz bezzwłocznie wdrożyć właściwe leczenie. Zespół rozpadu guza Ryzyko zespołu rozpadu guza dotyczy pacjentów z dużym rozmiarem guza przed zastosowaniem leczenia. Tacy pacjenci powinni być ściśle monitorowani i należy podjąć u nich odpowiednie środki ostrożności. Zespół różnicowania U pacjentów otrzymujących azacytydyny do wstrzykiwań zgłaszano przypadki zespołu różnicowania (znanego także jako zespół kwasu retinowego). Zespół różnicowania może skutkować zgonem, a objawy kliniczne mogą obejmować niewydolność oddechową, nacieki w płucach, gorączkę, wysypkę, obrzęk płuc, obrzęk obwodowy, szybki przyrost masy ciała, wysięk do opłucnej, wysięk do osierdzia, niedociśnienie i zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.8). Należy rozważyć leczenie dużymi dawkami dożylnych kortykosteroidów i monitorowanie parametrów hemodynamicznych w razie pierwszego wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych, wskazujących na zespół różnicowania. Należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania produktu azacytydyny do wstrzykiwań do czasu ustąpienia objawów i w razie ponownego ich wystąpienia należy zachować ostrożność. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W oparciu o dane z badań in vitro nie wydaje się, by w metabolizmie azacytydyny uczestniczyły izoenzymy cytochromu P450 (CYP), UDP-glukuronozylotransferazy (UGT), sulfotransferazy (SULT) ani transferazy glutationowe (GST). Z tego powodu uznaje się, że interakcje in vivo związane z tymi enzymami metabolizującymi są mało prawdopodobne. Klinicznie istotne działanie hamujące lub indukujące azacytydyny na enzymy cytochromu P450 jest mało prawdopodobne (patrz punkt 5.2). Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych dotyczących interakcji azacytydyny z innymi lekami. #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu. Należy poinstruować mężczyzn, aby podczas leczenia nie spłodzili dziecka oraz by stosowali skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesięce po okresie leczenia. Ciąża Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania azacytydyny u kobiet w ciąży. Badania na myszach wykazały szkodliwy wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Na podstawie wyników badań na zwierzętach i mechanizmu działania azacytydyny nie należy stosować w okresie ciąży, szczególnie w pierwszym trymestrze, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. W każdym indywidualnym przypadku należy rozważyć korzyści z leczenia w stosunku do możliwego zagrożenia dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy azacytydyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na potencjalne ciężkie działania niepożądane u dziecka karmionego piersią karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia azacytydyną. Płodność Nie ma danych dotyczących wpływu azacytydyny na płodność u ludzi. U zwierząt udokumentowano działania niepożądane azacytydyny na męską płodność (patrz punkt 5.3). Przed rozpoczęciem leczenia należy doradzić pacjentom płci męskiej, aby zasięgnęli porady na temat przechowywania nasienia. #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Azculem wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas stosowania azacytydyny zgłaszano uczucie zmęczenia. Zaleca się zatem ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. #### 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dorośli pacjenci z MDS, CMML i AML (20-30% blastów w szpiku) Działania niepożądane uważane za możliwie lub prawdopodobnie związane ze stosowaniem azacytydyny wystąpiły u 97% pacjentów. Najczęstsze ciężkie działania niepożądane odnotowane w kluczowym badaniu (AZA PH GL 2003 CL 001) obejmowały gorączkę neutropeniczną (8,0%) i niedokrwistość (2,3%), które zgłaszano również w badaniach uzupełniających (CALGB 9221 i CALGB 8921). Inne ciężkie działania niepożądane w tych 3 badaniach obejmowały zakażenia, takie jak posocznica neutropeniczna (0,8%) i zapalenie płuc (2,5%) (niektóre ze skutkiem śmiertelnym), małopłytkowość (3,5%), reakcje nadwrażliwości (0,25%) i zdarzenia krwotoczne [np. krwotok mózgowy (0,5%), krwotok z przewodu pokarmowego (0,8%) i krwotok śródczaszkowy (0,5%)]. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia azacytydyną były reakcje hematologiczne (71,4%), w tym małopłytkowość, neutropenia i leukopenia (zazwyczaj stopnia 3.-4.), zaburzenia żołądkowo-jelitowe (60,6%), w tym nudności, wymioty (zwykle stopnia 1.-2.) lub reakcje w miejscu wstrzyknięcia (77,1%; zwykle stopnia 1.-2.). Dorośli pacjenci w wieku 65 lat lub starsi z AML z >30% blastów w szpiku Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥10%) odnotowanymi w badaniu AZA-AML-001 w grupie leczonej azacytydyną były gorączka neutropeniczna (25,0%), zapalenie płuc (20,3%) i gorączka (10,6%). Inne, rzadziej zgłaszane ciężkie działania niepożądane w grupie leczonej azacytydyną obejmowały posocznicę (5,1%), niedokrwistość (4,2%), posocznicę neutropeniczną (3,0%), zakażenie układu moczowego (3,0%), małopłytkowość (2,5%), neutropenię (2,1%), zapalenie tkanki łącznej (2,1%), zawroty głowy (2,1%) i duszność (2,1%). Najczęściej zgłaszanymi (≥30%) działaniami niepożądanymi podczas leczenia azacytydyną były zdarzenia żołądkowo-jelitowe, w tym zaparcia (41,9%), nudności (39,8%) i biegunka (36,9%; zazwyczaj stopnia 1.-2.), zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania, w tym gorączka (37,7%; zazwyczaj stopnia 1.-2.) i zdarzenia hematologiczne, w tym gorączka neutropeniczna (32,2%) i neutropenia (30,1%; zazwyczaj stopnia 3.-4.). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Tabela 1 poniżej przedstawia działania niepożądane związane z leczeniem azacytydyną, obserwowane w głównych badaniach klinicznych dotyczących MDS i AML oraz po wprowadzeniu azacytydyny do obrotu. Częstość występowania określono jako: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Działania niepożądane przedstawiono w poniższej tabeli zgodnie z największą częstością występowania obserwowaną w którymkolwiek z głównych badań klinicznych. Tabela 1: Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z MDS lub AML leczonych azacytydyną (badania kliniczne i po wprowadzeniu azacytydyny do obrotu) Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana Zakażenia i zarażenia pasożytnicze zapalenie płuc* (w tym bakteryjne, wirusowe i grzybicze), zapalenie nosogardzieli posocznica* (w tym bakteryjna, wirusowa i grzybicza), posocznica neutropeniczna*, zakażenie dróg oddechowych (w tym górnych dróg oddechowych i oskrzeli), zakażenie dróg moczowych, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie uchyłków, grzybica jamy ustnej, zapalenie zatok, zapalenie gardła, zapalenie śluzówki nosa, opryszczka pospolita, zakażenie skóry martwicze zapalenie powięzi* Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) zezpół różnicowania *, a Zaburzenia krwi i gorączka neutropeniczna*, pancytopenia*, układu chłonnego neutropenia, leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość niewydolność szpiku kostnego Zaburzenia układu immunologicznego reakcje nadwrażliwości Zaburzenia metabolizmu i odżywiania anoreksja, zmniejszony apetyt, hipokaliemia odwodnienie zespół rozpadu guza Zaburzenia psychiczne bezsenność stan splątania, lęk Zaburzenia układu nerwowego zawroty głowy, ból głowy krwotok śródczaszkowy*, omdlenie, senność, letarg Zaburzenia oka krwotok oczny, krwotok spojówkowy Zaburzenia serca wysięk osierdziowy zapalenie osierdzia Zaburzenia naczyniowe Niedociśnienie tętnicze*, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczne, krwiak Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia duszność, krwawienie z nosa wysięk opłucnowy, duszność wysiłkowa, ból gardła i krtani choroba śródmiąższ owa płuc Zaburzenia żołądka i jelit biegunka, wymioty, zaparcia, nudności, ból brzucha (w tym uczucie dyskomfortu w nadbrzuszu i w obrębie brzucha) krwotok żołądkowojelitowy* (w tym krwotok z jamy ustnej), krwotok hemoroidalny, zapalenie jamy ustnej, krwawienie z dziąseł, dyspepsja Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych niewydolność wątroby*, postępująca śpiączka wątrobowa Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wybroczyny punktowe, świąd (w tym uogólniony), wysypka, podskórne wylewy krwawe plamica, łysienie, pokrzywka, rumień, wysypka plamkowa ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa, ropne zgorzelinowe zapalenie skóry zapalenie naczyń skóry Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej bóle stawów, bóle mięśniowoszkieletowe (w tym pleców, kości i kończyn) skurcze mięśni, ból mięśni Zaburzenia nerek i niewydolność nerek*, nerkowa kwasica dróg moczowych krwiomocz, podwyższone stężenie kreatyniny w surowicy cewkowa Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania gorączka*, zmęczenie, astenia, ból w klatce piersiowej, rumień w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, reakcja w miejscu wstrzyknięcia (nieokreślona) siniaki, krwiaki, stwardnienie, wysypka, świąd, stan zapalny, odbarwienie, guzki i krwotok (w miejscu wstrzyknięcia), złe samopoczucie, dreszcze, krwawienie w miejscu wkłucia cewnika martwica w miejscu wstrzyknię cia Badania diagnostyczne zmniejszenie masy ciała * = zgłaszano rzadkie przypadki śmiertelne a = patrz punkt 4.4 Opis wybranych działań niepożądanych Hematologiczne działania niepożądane Najczęściej zgłaszane (≥10%) hematologiczne działania niepożądane związane z leczeniem azacytydyną obejmują niedokrwistość, małopłytkowość, neutropenię, gorączkę neutropeniczną i leukopenię, które były zazwyczaj stopnia 3. lub 4. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń jest większe w trakcie pierwszych 2 cykli leczenia, po czym występują one z mniejszą częstością u pacjentów z przywróconą czynnością układu krwiotwórczego. W przypadku większości hematologicznych działań niepożądanych zastosowano rutynowe kontrole pełnej morfologii krwi i opóźnienie podania azacytydyny w następnym cyklu, profilaktyczne podanie antybiotyków i (lub) w miarę potrzeb wspomaganie czynnikami wzrostu (np. GCSF) w neutropenii oraz przetoczenia krwi w niedokrwistości lub małopłytkowości. Zakażenia Mielosupresja może prowadzić do neutropenii i zwiększonego ryzyka wystąpienia zakażeń. U pacjentów otrzymujących azacytydynę zgłaszano ciężkie działania niepożądane, takie jak posocznica, w tym posocznica neutropeniczna, i zapalenie płuc, niektóre ze skutkiem śmiertelnym. Zakażenia można leczyć, stosując leki przeciwzakaźne oraz wspomaganie czynnikami wzrostu (np. G-CSF) w przypadku neutropenii. Krwawienie U pacjentów otrzymujących azacytydynę może wystąpić krwawienie. Zgłaszano ciężkie działania niepożądane, takie jak krwotok z przewodu pokarmowego i krwotok śródczaszkowy. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych krwawienia, w szczególności pacjentów z istniejącą uprzednio bądź związaną z leczeniem małopłytkowością. Nadwrażliwość U pacjentów otrzymujących azacytydynę zgłaszano ciężkie reakcje nadwrażliwości. W przypadku wystąpienia reakcji rzekomoanafilaktycznej należy natychmiast przerwać stosowanie azacytydyny i rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe. Działania niepożądane dotyczące skóry i tkanki podskórnej Większość działań niepożądanych dotyczących skóry i tkanki podskórnej była związana z miejscem wstrzyknięcia. Żadne z tych działań niepożądanych nie prowadziło do przerwania leczenia azacytydyną ani do zmniejszenia dawki azacytydyny w badaniach głównych. Większość działań niepożądanych wystąpiła podczas pierwszych 2 cykli leczenia i zwykle zmniejszała się w kolejnych cyklach. Działania niepożądane dotyczące tkanki podskórnej, takie jak wysypka/stan zapalny/świąd w miejscu wstrzyknięcia, wysypka, rumień i zmiany skórne, mogą wymagać równoczesnego zastosowania produktów leczniczych, takich jak leki przeciwhistaminowe, kortykosteroidy i niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). Te reakcje skórne należy odróżnić od zakażeń tkanek miękkich, występujących czasami w miejscu wstrzyknięcia. Po wprowadzeniu azacytydyny do obrotu zgłaszano występowanie zakażeń tkanek miękkich, w tym zapalenia tkanki łącznej i martwiczego zapalenia powięzi, w rzadkich przypadkach wiodącego do zgonu. Leczenie zakaźnych działań niepożądanych, patrz punkt 4.8 Zakażenia. Działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego Najczęściej zgłaszane działania niepożądane dotyczące żołądka i jelit związane z leczeniem azacytydyną obejmowały zaparcia, biegunkę, nudności i wymioty. Te działania niepożądane leczono objawowo lekami przeciwwymiotnymi w przypadku nudności i wymiotów, lekami przeciwbiegunkowymi w przypadku biegunki oraz lekami przeczyszczającymi i (lub) środkami zmiękczającymi stolec w przypadku zaparć. Działania niepożądane dotyczące nerek U pacjentów leczonych azacytydyną zgłaszano zaburzenia czynności nerek, począwszy od podwyższonego stężenia kreatyniny w surowicy oraz krwiomoczu, aż po nerkową kwasicę cewkową, niewydolność nerek i zgon (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane dotyczące wątroby U pacjentów z rozległym obciążeniem nowotworem z powodu choroby przerzutowej zgłaszano występowanie niewydolności wątroby, postępującej śpiączki wątrobowej i przypadki zgonu podczas leczenia azacytydyną (patrz punkt 4.4). Zdarzenia dotyczące serca Dane z badania klinicznego umożliwiającego włączenie pacjentów z chorobą układu sercowonaczyniowego lub chorobą płuc w wywiadzie wykazały zwiększenie częstości zdarzeń dotyczących serca u pacjentów z nowo rozpoznaną ostrą białaczką szpikową (AML) leczonych azacytydyną (patrz punkt 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku Dostępne są ograniczone informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania azacytydyny u pacjentów w wieku ≥85 lat [dla 14 (5,9%) pacjentów w wieku ≥85 lat leczonych w badaniu AZA-AML-001]. Dzieci i młodzież W badaniu AZA-JMML-001 28 dzieci i nastolatków (w wieku od 1 miesiąca do poniżej 18 lat) leczono azacytydyną z powodu MDS (n = 10) lub młodzieńczej białaczki mielomonocytowej (ang. juvenile myelomonocytic leukaemia, JMML) (n = 18) (patrz punkt 5.1). U wszystkich 28 pacjentów wystąpiło co najmniej 1 zdarzenie niepożądane, a u 17 (60,7%) wystąpiło co najmniej 1 zdarzenie związane z leczeniem. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi w całej populacji dzieci i młodzieży były gorączka, zdarzenia hematologiczne, w tym niedokrwistość, małopłytkowość i gorączka neutropeniczna, oraz zdarzenia żołądkowo-jelitowe, w tym zaparcia i wymioty. U trzech (3) pacjentów wystąpiło zdarzenie zaobserwowane w czasie leczenia, prowadzące do przerwania przyjmowania leku (gorączka, progresja choroby i ból brzucha). W badaniu AZA-AML-004 7 dzieci (w wieku od 2 do 12 lat) było leczonych azacytydyną z powodu AML w celu leczenia nawrotu molekularnego po pierwszej całkowitej remisji [CR1] (patrz punkt 5.1). U wszystkich 7 pacjentów wystąpiło co najmniej 1 zdarzenie niepożądane związane z leczeniem. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi były neutropenia, nudności, leukopenia, małopłytkowość, biegunka i zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT). U dwóch pacjentów wystąpiło zdarzenie związane z leczeniem prowadzące do przerwania podawania leku (gorączka neutropeniczna, neutropenia). Nie stwierdzono nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa u ograniczonej liczby dzieci i młodzieży leczonych azacytydyną w trakcie badania klinicznego. Ogólny profil bezpieczeństwa był zgodny z profilem bezpieczeństwa populacji osób dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: 22 49-21-301, faks: 22 49-21- 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych zgłoszono jeden przypadek przedawkowania azacytydyny. U pacjenta wystąpiła biegunka, nudności i wymioty po otrzymaniu pojedynczej dawki dożylnej około 290 mg/m2 pc., blisko 4- krotności zalecanej dawki początkowej. W przypadku przedawkowania należy monitorować stan pacjenta, wykonując odpowiednie badania morfologii krwi, i w razie konieczności zastosować leczenie wspomagające. Nie jest znana swoista odtrutka na przedawkowanie azacytydyny. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, analogi pirymidyny; kod ATC: L01BC07 Mechanizm działania Uważa się, że azacytydyna działa przeciwnowotworowo za pośrednictwem wielu mechanizmów, w tym cytotoksyczności na nieprawidłowe komórki krwiotwórcze w szpiku kostnym i hipometylacji DNA. Działanie cytotoksyczne azacytydyny może wynikać z wielu mechanizmów, w tym z hamowania syntezy DNA, RNA i białek, wbudowywania się do RNA i DNA oraz aktywacji szlaków uszkodzenia DNA. Komórki nieulegające proliferacji są względnie niewrażliwe na azacytydynę. Włączenie azacytydyny do DNA powoduje dezaktywację metylotransferaz DNA, co prowadzi do hipometylacji DNA. Hipometylacja DNA nieprawidłowo metylowanych genów związanych ze szlakami prawidłowej regulacji cyklu komórkowego, różnicowania i śmierci komórkowej może prowadzić do ponownej ekspresji genów oraz przywrócenia komórkom nowotworowym zdolności do supresji nowotworu. Względne znaczenie hipometylacji DNA dla efektów klinicznych, w porównaniu z cytotoksycznością lub innymi działaniami azacytydyny, nie zostało ustalone. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Populacja osób dorosłych [MDS, CMML i AML (20-30% blastów w szpiku)] Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania azacytydyny były badane w międzynarodowym, wieloośrodkowym, kontrolowanym, prowadzonym metodą otwartej próby, randomizowanym badaniu porównawczym fazy III w grupach równoległych (AZA PH GL 2003 CL 001) z udziałem dorosłych pacjentów z: MDS o pośrednim-2 i wysokim ryzyku zgodnie z Międzynarodowym Punktowym Systemem Rokowniczym (IPSS), niedokrwistością oporną na leczenie z nadmiarem blastów (ang. refractory anaemia with excess blasts, RAEB), niedokrwistością oporną na leczenie z nadmiarem blastów w okresie transformacji (ang. refractory anaemia with excess blasts in transformation, RAEB-T) oraz zmodyfikowaną przewlekłą białaczką mielomonocytową (ang. modified chronic myelomonocytic leukaemia, mCMML) zgodnie z systemem klasyfikacji French American British (FAB). Pacjenci z RAEB-T (21-30% blastów) są obecnie uznawani według aktualnej klasyfikacji WHO za pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML). Azacytydynę i najlepsze leczenie objawowe (ang. best supportive care, BSC) (n = 179) porównywano z tradycyjnymi metodami leczenia (ang. conventional care regimens, CCR). CCR składało się z samego BSC (n = 105), cytarabiny w małych dawkach i BSC (n = 49) lub standardowej chemioterapii indukcyjnej i BSC (n = 25). Przed randomizacją pacjenci zostali wcześniej wybrani przez lekarza do 1 z 3 metod CCR. Pacjenci otrzymywali ten wstępnie wybrany schemat, jeśli nie zostali zrandomizowani do grupy otrzymującej azacytydynę. W ramach kryteriów włączenia wymagano, aby stan sprawności pacjentów w skali ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) wynosił 0-2. Pacjenci z wtórnym MDS byli wykluczeni z badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był całkowity czas przeżycia. Azacytydynę podawano podskórnie w dawce 75 mg/m2 pc. na dobę przez 7 dni, po czym następował okres odpoczynku trwający 21 dni (28-dniowy cykl leczenia), przez medianę 9 cykli (zakres = 1-39) i średnio 10,2 cyklu. W populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ang. Intent to Treat, ITT) mediana wieku wynosiła 69 lat (zakres od 38 do 88 lat). W analizie ITT 358 pacjentów (179 otrzymujących azacytydynę i 179 otrzymujących CCR) leczenie azacytydyną było związane z medianą czasu przeżycia wynoszącą 24,46 miesiąca w porównaniu z 15,02 miesiąca w przypadku pacjentów otrzymujących leczenie CCR, czyli różnica wynosiła 9,4 miesiąca, z wartością p wynoszącą 0,0001 w stratyfikowanym teście log-rank. Współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio, HR) dla efektu leczenia wynosił 0,58 (95% CI: 0,43, 0,77). Dwuletni współczynnik przeżycia wynosił 50,8% u pacjentów otrzymujących azacytydynę w porównaniu z 26,2% u pacjentów otrzymujących CCR (p <0,0001). LEGENDA: AZA = azacytydyna; CCR = konwencjonalne schematy leczenia; CI = przedział ufności; HR = współczynnik ryzyka Test log-rank p = 0,0001 HR = 0,58 [95% CI: 0,43-0,77] Zgony: AZA = 82, CCR = 113 miesiąca miesiąca Odsetek pacjentów przeżywających Czas (miesiące) od randomizacji Liczba zagrożonych pacjentów Korzyści dotyczące czasu przeżycia po zastosowaniu azacytydyny były zgodne, niezależnie od opcji leczenia CCR (samo BSC, cytarabina w niskiej dawce z BSC lub standardowa chemioterapia indukcyjna z BSC) zastosowanej w grupie kontrolnej. Podczas analizy podgrup cytogenetycznych IPSS zaobserwowano podobne wyniki w odniesieniu do mediany całkowitego czasu przeżycia we wszystkich grupach (dobra, pośrednia, zła cytogenetyka, w tym monosomia 7). W analizach podgrup wiekowych zaobserwowano zwiększenie mediany całkowitego czasu przeżycia dla wszystkich grup (<65 lat, ≥65 lat i ≥75 lat). Leczenie azacytydyną było związane medianą czasu do zgonu lub transformacji w AML wynoszącą 13,0 miesięcy, wobec 7,6 miesiąca w przypadku pacjentów otrzymujących leczenie CCR; poprawa wynosiła 5,4 miesiąca z wartością p wynoszącą 0,0025 w stratyfikowanym teście log-rank. Leczenie azacytydyną wiązało się również ze zmniejszeniem częstości występowania cytopenii i związanych z nimi objawów. Leczenie azacytydyną prowadziło do zmniejszenia potrzeby przetoczeń czerwonych krwinek (RBC) i płytek krwi. Spośród pacjentów w grupie otrzymującej azacytydynę, zależnych od przetoczeń czerwonych krwinek na początku badania, 45,0% uniezależniło się od przetoczeń czerwonych krwinek w trakcie okresu leczenia, w porównaniu z 11,4% pacjentów w złożonej grupie leczonej CCR [statystycznie istotna (p <0,0001) różnica wynosząca 33,6% (95% CI: 22,4, 44,6)]. U pacjentów, którzy na początku badania byli zależni od przetoczeń czerwonych krwinek i uniezależnili się od nich, mediana czasu trwania niezależności od przetoczeń czerwonych krwinek w grupie otrzymującej azacytydynę wynosiła 13 miesięcy. Odpowiedź była oceniana przez badacza lub niezależną komisję weryfikacyjną (ang. Independent Review Committee, IRC). Odpowiedź ogółem [remisja całkowita (ang. complete remission, CR) + remisja częściowa (ang. partial remission, PR)] określona przez badacza wynosiła 29% w grupie azacytydyny i 12% w złożonej grupie leczonej CCR (p = 0,0001). Odpowiedź całkowita (CR + PR) określona przez IRC w badaniu AZA PH GL 2003 CL 001 wynosiła 7% (12/179) w grupie otrzymującej azacytydynę w porównaniu z 1% (2/179) w złożonej grupie leczonej CCR (p = 0,0113). Różnice pomiędzy oceną odpowiedzi przez IRC i badacza wynikały z kryteriów Międzynarodowej Grupy Roboczej (ang. International Working Group, IWG) wymagających poprawy morfologii krwi obwodowej i utrzymania takiej poprawy przez co najmniej 56 dni. Korzyści dotyczące czasu przeżycia wykazano również u pacjentów, którzy nie uzyskali całkowitej lub częściowej odpowiedzi po leczeniu azacytydyną. Poprawa hematologiczna (większa lub mniejsza) według ustaleń IRC wystąpiła u 49% pacjentów otrzymujących azacytydynę w porównaniu z 29% pacjentów leczonych złożonymi CCR (p <0,0001). U pacjentów z jedną lub kilkoma nieprawidłowościami cytogenetycznymi na początku badania odsetek pacjentów z dużą odpowiedzią cytogenetyczną był podobny w grupie otrzymującej azacytydynę i w złożonej grupie leczonej CCR. Mniejsza odpowiedź cytogenetyczna była statystycznie znamiennie (p = 0,0015) większa w grupie otrzymującej azacytydynę (34%) w porównaniu ze złożoną grupą leczoną CCR (10%). Dorośli pacjenci w wieku 65 lat lub starsi z AML z >30% blastów w szpiku Przedstawione poniżej wyniki dotyczą populacji ITT badania AZA-AML-001 (zatwierdzone wskazanie przedstawiono w punkcie 4.1). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania azacytydyny oceniano w międzynarodowym, wieloośrodkowym, kontrolowanym, otwartym, prowadzonym w grupach równoległych badaniu fazy III u pacjentów w wieku 65 lat i starszych z nowo rozpoznaną AML de novo lub wtórną AML z >30% blastów w szpiku zgodnie z klasyfikacją WHO, którzy nie kwalifikowali się do HSCT. Azacytydynę oraz BSC (n = 241) porównywano z CCR. CCR składało się z samego BSC (n = 45), cytarabiny w małych dawkach z BSC (n = 158) lub standardowej intensywnej chemioterapii cytarabiną i antracykliną z BSC (n = 44). Przed randomizacją pacjenci zostali wcześniej wybrani przez lekarza do 1 z 3 metod CCR. Pacjenci otrzymywali wstępnie wybrany schemat, jeśli nie zostali zrandomizowani do grupy otrzymującej azacytydynę. W ramach kryteriów włączenia wymagano, aby stan sprawności pacjentów w skali ECOG wynosił 0-2 oraz aby ryzyko wynikające z nieprawidłowości cytogenetycznych było umiarkowane lub duże. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był całkowity czas przeżycia. Azacytydyna była podawana podskórnie w dawce 75 mg/m2 pc. na dobę przez 7 dni, po czym następował okres odpoczynku trwający 21 dni (28-dniowy cykl leczenia), przez medianę 6 cykli (zakres 1-28), u pacjentów z grupy wyłącznie BSC medianę 3 cykli (zakres 1-20), u pacjentów otrzymujących cytarabinę w małych dawkach medianę 4 cykli (zakres 1-25) oraz u pacjentów otrzymujących standardową intensywną chemioterapię medianę 2 cykli (zakres 1-3, cykl indukcyjny plus 1 lub 2 cykle konsolidacyjne). Indywidualne parametry początkowe były porównywalne pomiędzy grupami otrzymującymi azacytydynę i CCR. Mediana wieku pacjentów wynosiła 75,0 lat (zakres: 64 do 91 lat), 75,2% było rasy kaukaskiej, a 59,0% stanowili mężczyźni. Na początku badania u 60,7% pacjentów stwierdzono nieokreśloną AML, u 32,4% AML ze zmianami mielodysplastycznymi, u 4,1% nowotwory szpiku związane z leczeniem, natomiast u 2,9% AML z nawracającymi nieprawidłowościami genetycznymi, zgodnie z klasyfikacją WHO. W analizie ITT 488 pacjentów (241 otrzymujących azacytydynę oraz 247 otrzymujących CCR) leczenie azacytydyną było związane z medianą przeżywalności wynoszącą 10,4 miesiąca w porównaniu z 6,5 miesiąca w przypadku pacjentów otrzymujących CCR, czyli różnica wynosiła 3,8 miesiąca, z wartością p wynoszącą 0,1009 w stratyfikowanym teście log-rank (dwustronnie). Współczynnik ryzyka dla efektu leczenia wynosił 0,85 (95% CI: 0,69; 1,03). Wskaźnik rocznego przeżycia wynosił 46,5% u pacjentów otrzymujących azacytydynę w porównaniu z 34,3% u pacjentów otrzymujących CCR. Model hazardu proporcjonalnego Coxa skorygowany dla wstępnie zdefiniowanych wyjściowych czynników prognostycznych określił współczynnik ryzyka dla azacytydyny wobec CCR na poziomie 0,80 (95% CI: 0,66; 0,99; p=0,0355). Ponadto, chociaż badanie nie miało wystarczającej mocy statystycznej dla wykazania statystycznie istotnej różnicy w porównaniu azacytydyny z wstępnie selekcjonowanymi grupami terapeutycznymi CCR, Log_rank bez stratyfikacji p = 0,0829, log_rank ze stratyfikacją p = 0,1009 Mediana czasu przeżycia: Azacytydyna = 10,4 (8,0; 12,7), CCR = 6,5 (5,0; 8,6) Zdarzenia N (%): Azacytydyna = 193 (80,1), CCR = 201 (81,4) Cenzorowane N (%): Azacytydyna = 48 (19,9), CCR = 46 (18,6) Niestratyfikowany HR = 0,84 [95% CI: 0,69-1,02], stratyfikowany HR = 0,85 [95% CI: 0,69-1,03] CenzorowaneCCRAzacytydynaLeczenie Czas (miesiące) od randomizacji Liczba zagrożonych pacjentów CCR Azacytydyna Prawdopodobieństwo przeżycia czas przeżycia pacjentów leczonych azacytydyną był dłuższy w porównaniu z opcjami terapeutycznymi CCR samym BSC oraz cytarabiną w małych dawkach z BSC i był podobny w porównaniu ze standardową intensywną chemioterapią z BSC. We wszystkich określonych wcześniej podgrupach [wiek (<75 lat oraz ≥75 lat), płeć, rasa, wynik w skali ECOG (0, 1 lub 2), wyjściowe ryzyko cytogenetyczne (umiarkowane lub duże), region geograficzny, klasyfikacja AML wg WHO (w tym AML ze zmianami mielodysplastycznymi), początkowa liczba białych krwinek (≤5 x 109/l oraz >5 x 109/l), początkowy odsetek blastów w szpiku (≤50% oraz >50%) i MDS w wywiadzie] obserwowano tendencję do większej korzyści w odniesieniu do przeżywalności ogółem w grupie otrzymującej azacytydynę. W kilku predefiniowanych podgrupach współczynnik ryzyka dla przeżywalności ogółem osiągnął wartość istotną statystycznie, w tym u pacjentów z dużym ryzykiem cytogenetycznym, pacjentów z AML ze zmianami mielodysplastycznymi, pacjentów w wieku <75 lat, u kobiet oraz u pacjentów rasy białej. Odpowiedź hematologiczna i cytogenetyczna była oceniana przez badacza i IRC; uzyskane wyniki okazały się podobne. Współczynnik odpowiedzi ogółem [remisja całkowita (CR) i remisja całkowita z niepełną regeneracją morfologii krwi (CRi)] określony przez IRC wynosił 27,8% w grupie otrzymującej azacytydynę oraz 25,1% w złożonej grupie leczonej CCR (p = 0,5384). U pacjentów, którzy osiągnęli CR lub CRi, mediana czasu trwania remisji wynosiła 10,4 miesiąca (95% CI = 7,2; 15,2) u pacjentów otrzymujących azacytydynę oraz 12,3 miesiąca (95% CI =9,0; 17,0) u pacjentów otrzymujących CCR. Korzyści dotyczące czasu przeżycia wykazano również u pacjentów, którzy nie uzyskali całkowitej odpowiedzi na azacytydynę w porównaniu z CCR. Leczenie azacytydyną spowodowało poprawę liczby krwinek obwodowych i zmniejszenie potrzeby przetoczeń czerwonych krwinek i płytek krwi. Pacjenta uznawano za zależnego od przetoczeń czerwonych krwinek lub płytek krwi podczas oceny wyjściowej, jeżeli wykonano u niego co najmniej jedną transfuzję czerwonych krwinek lub płytek krwi w okresie 56 dni (8 tygodni) odpowiednio podczas randomizacji lub przed randomizacją. Pacjenta uznawano za niezależnego od przetoczeń czerwonych krwinek lub płytek krwi w okresie leczenia, jeśli u pacjenta nie przeprowadzono żadnego przetoczenia czerwonych krwinek lub płytek krwi odpowiednio przez 56 kolejnych dni w okresie zgłaszania. Spośród pacjentów w grupie otrzymującej azacytydynę zależnych od przetoczeń czerwonych krwinek na początku badania 38,5% (95% CI = 31,1; 46,2) uniezależniło się od przetoczeń czerwonych krwinek podczas okresu leczenia, w porównaniu z 27,6% (95% CI = 20,9; 35,1) pacjentów w złożonej grupie CCR. U pacjentów, którzy na początku badania byli zależni od przetoczeń czerwonych krwinek i uniezależnili się od nich podczas leczenia, mediana czasu trwania niezależności od przetoczeń czerwonych krwinek w grupie otrzymującej azacytydynę wynosiła 13,9 miesiąca, a nie została osiągnięta w grupie CCR. Spośród pacjentów w grupie otrzymującej azacytydynę zależnych od przetoczeń płytek krwi na początku badania 40,6% (95% CI = 30,9; 50,8) uniezależniło się od przetoczeń płytek krwi w okresie leczenia, w porównaniu z 29,3% (95% CI = 19,7; 40,4) pacjentów w złożonych grupach leczonych CCR. U pacjentów, którzy na początku badania byli zależni od przetoczeń płytek krwi i uniezależnili się od nich podczas leczenia, mediana czasu trwania niezależności od przetoczeń płytek krwi wyniosła 10,8 miesiąca w grupie otrzymującej azacytydynę i 19,2 miesiąca w grupie CCR. Jakość życia uwarunkowaną stanem zdrowia (ang. Health- Related Quality of Life, HRQoL) oceniano przy użyciu kwestionariusza European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ-C30). Dane dotyczące HRQoL mogą być analizowane w podgrupie całej badanej populacji. Chociaż w analizie istnieją ograniczenia, dostępne dane sugerują, że pacjenci nie doświadczają znaczącego pogorszenia jakości życia podczas leczenia azacytydyną. Dzieci i młodzież Badanie AZA-JMML-001 było międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniem fazy II prowadzonym metodą otwartej próby, mającym na celu ocenę farmakokinetyki, farmakodynamiki, bezpieczeństwa stosowania oraz aktywności azacytydyny przed przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych u pacjentów pediatrycznych z nowo rozpoznanym zaawansowanym MDS albo JMML. Głównym celem badania klinicznego była ocena wpływu azacytydyny na wskaźnik odpowiedzi w dniu ### 28. cyklu 3. Pacjentów (z MDS, n = 10; z JMML, n = 18; wiek od trzech miesięcy do 15 lat; 71% płci męskiej) leczono azacytydyną podawaną dożylnie w dawce 75 mg/m² pc. na dobę w dniach 1.–7. 28-dniowego cyklu przez co najmniej trzy cykle, a maksymalnie przez sześć cykli. Rekrutację pacjentów do grupy badanej z MDS przerwano po włączeniu 10 pacjentów z MDS z powodu braku skuteczności; u tych 10 pacjentów nie odnotowano żadnych potwierdzonych odpowiedzi. Do grupy badawczej JMML włączono 18 pacjentów (13 mutacji somatycznych PTPN11, 3 NRAS, 1 KRAS i 1 rozpoznanie kliniczne nerwiakowłókniakowatości typu 1 [ang. neurofibromatosis type 1, NF- 1]). Szesnastu pacjentów ukończyło 3 cykle leczenia, a 5 z nich ukończyło 6 cykli. Łącznie 11 pacjentów z JMML wykazywało odpowiedź kliniczną w dniu 28. cyklu 3, a spośród tych 11 uczestników u dziewięciu (50%) potwierdzono odpowiedź kliniczną [trzech uczestników z potwierdzoną remisją całkowitą (ang. confirmed complete remission, cCR) i sześciu z potwierdzoną odpowiedzią częściową (ang. confirmed partial remission, cPR)]. W kohorcie pacjentów z JMML leczonych azacytydyną u siedmiu (43,8%) pacjentów wystąpiła utrzymująca się odpowiedź w zakresie liczby płytek krwi (liczba ≥100 × 109/l), a siedmiu (43,8%) wymagało przetoczenia krwi podczas przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych. U 17 z 18 pacjentów przeprowadzono następnie przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych. Ze względu na schemat badania klinicznego (niewielka liczba pacjentów i różne czynniki zakłócające) na jego podstawie nie można wnioskować o tym, czy stosowanie azacytydyny przed przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych powoduje poprawę wyników w zakresie przeżycia pacjentów z JMML. Badanie AZA-AML-004 było wieloośrodkowym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniem fazy II oceniającym bezpieczeństwo stosowania, farmakodynamikę i skuteczność azacytydyny w porównaniu z brakiem leczenia przeciwnowotworowego u dzieci i młodych osób dorosłych z nawrotem molekularnym AML po CR1. Siedmiu pacjentów [mediana wieku 6,7 roku (zakres od 2 do 12 lat); 71,4% płci męskiej] było leczonych dożylnie azacytydyną w dawce 100 mg/m2 pc., codziennie w dniach od 1 do 7 każdego 28-dniowego cyklu, przez maksymalnie 3 cykle. U pięciu pacjentów przeprowadzono ocenę minimalnej choroby resztkowej (MRD) w dniu 84., przy czym u 4 pacjentów uzyskano stabilizację molekularną (n = 3) lub poprawę molekularną (n = 1), a u 1 pacjenta wystąpił nawrót kliniczny. Sześciu z 7 pacjentów [90% (95% CI = 0,4; 1,0)] leczonych azacytydyną zostało poddanych HSCT. Ze względu na małą liczebność próby nie można ustalić skuteczności azacytydyny w leczeniu AML u dzieci i młodzieży. Informacje dotyczące bezpieczeństwa znajdują się w punkcie 4.8. #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu podskórnym pojedynczej dawki 75 mg/m2 pc. azacytydyna była szybko wchłaniana, z maksymalnymi stężeniami w osoczu wynoszącymi 750 ± 403 ng/ml, występującymi 0,5 godziny po podaniu dawki (pierwszy punkt pobierania próbek). Bezwzględna biodostępność azacytydyny po podaniu podskórnym względem podania dożylnego (pojedyncze dawki 75 mg/m2 pc.) wynosiła około 89% w oparciu o pole pod krzywą (AUC). Pole pod krzywą i maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po podaniu podskórnym azacytydyny były w przybliżeniu proporcjonalne w zakresie dawek od 25 do 100 mg/m2 pc. Dystrybucja Po podaniu dożylnym średnia objętość dystrybucji wynosiła 76 ± 26 l, a klirens układowy 147 ± 47 l/h. Metabolizm Na podstawie danych z badań in vitro wydaje się, że w metabolizmie azacytydyny nie uczestniczą izoenzymy cytochromu P450 (CYP), UDP-glukuronozylotransferazy (UGT), sulfotransferazy (SULT) i transferazy glutationowe (GST). Azacytydyna ulega samoistnej hydrolizie i deaminacji z udziałem deaminazy cytydyny. W frakcjach S9 ludzkiej wątroby tworzenie metabolitów było niezależne od NADPH, co sugeruje, że w metabolizmie azacytydyny nie uczestniczą izoenzymy cytochromu P450. Badanie in vitro azacytydyny z hodowlami ludzkich hepatocytów wskazuje, że w stężeniach od 1,0 μM do 100 μM (tj. do około 30-krotnie większych niż osiągalne klinicznie stężenia) azacytydyna nie indukuje CYP 1A2, 2C19, 3A4 ani 3A5. W badaniach oceniających hamowanie szeregu izoenzymów P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4) azacytydyna w dawce do 100 μM nie miała działania hamującego. Indukcja lub hamowanie enzymu CYP przez azacytydynę przy klinicznie osiągalnych stężeniach w osoczu jest zatem mało prawdopodobne. Eliminacja Azacytydyna jest szybko usuwana z osocza ze średnim okresem półtrwania w fazie eliminacji (t½) po podaniu podskórnym wynoszącym 41 ± 8 minut. Po podskórnym podaniu azacytydyny w dawce 75 mg/m2 pc. raz na dobę przez 7 dni nie występuje akumulacja. Wydalanie z moczem jest główną drogą eliminacji azacytydyny i (lub) jej metabolitów. Po dożylnym i podskórnym podaniu 14C-azacytydyny odpowiednio 85 i 50% podanej radioaktywności stwierdzano w moczu, natomiast <1% wykrywano w kale. Szczególne grupy pacjentów Nie badano formalnie wpływu zaburzeń czynności wątroby (patrz punkt 4.2), płci, wieku lub rasy na farmakokinetykę azacytydyny. Dzieci i młodzież W badaniu AZA-JMML-001 analizę farmakokinetyczną określono na podstawie 10 pacjentów pediatrycznych z MDS i 18 pacjentów pediatrycznych z JMML w 7. dniu 1. cyklu (patrz punkt 5.1). Mediana wieku (zakres) pacjentów z MDS wynosiła 13,3 (1,9-15) roku i 2,1 (0,2-6,9) roku u pacjentów z JMML. Po dożylnym podaniu dawki 75 mg/m2 pc. azacytydyna szybko osiągała wartość Cmax w ciągu 0,083 godziny, zarówno w populacji MDS, jak i JMML. Średnia geometryczna Cmax wynosiła 1797,5 i 1066,3 ng/ml, a średnia geometryczna AUC0-∞ wynosiła 606,9 i 240,2 ng∙h/ml odpowiednio u pacjentów z MDS i JMML. Średnia geometryczna objętości dystrybucji u pacjentów z MDS i JMML wynosiła odpowiednio 103,9 i 61,1 l. Okazało się, że całkowita ekspozycja osoczowa azacytydyny była większa u pacjentów z MDS, jednakże zaobserwowano umiarkowaną do wysokiej zmienność międzyosobniczą zarówno dla AUC, jak i Cmax. Średnia geometryczna t½ wynosiła 0,4 i 0,3 godziny, a średnia geometryczna klirensu wynosiła 166,4 i 148,3 l/h odpowiednio dla MDS i JMML. Dane farmakokinetyczne z badania AZA-JMML-001 zebrano razem i porównano z danymi farmakokinetycznymi dotyczącymi 6 dorosłych pacjentów z MDS, którzy otrzymywali dożylnie azacytydynę w dawce 75 mg/m2 pc. w badaniu AZA-2002-BA-002. Średnie wartości Cmax i AUC0-t azacytydyny były podobne u pacjentów dorosłych i dzieci po podaniu dożylnym (odpowiednio 2750 ng/ml w porównaniu z 2841 ng/ml i 1025 ng∙h/ml w porównaniu z 882,1 ng∙h/ml). W badaniu AZA-AML-004 analizę farmakokinetyczną określono u 6 z 7 pacjentów pediatrycznych, w przypadku których uzyskano przynajmniej jedną mierzalną wartość stężenia leku po podaniu dawki na potrzeby badań farmakokinetycznych (patrz punkt 5.1). Mediana wieku (zakres) pacjentów z AML wynosiła 6,7 (2-12) roku. Po podaniu wielokrotnych dawek 100 mg/m2 pc. średnie geometryczne Cmax i AUC0-tau w dniu 7. cyklu 1. wynosiły odpowiednio 1557 ng/ml i 899,6 ng∙h/ml, z wysoką zmiennością międzyosobniczą (CV% odpowiednio 201,6% i 87,8%). Azacytydyna szybko osiągała Cmax, przy medianie czasu wynoszącej 0,090 godziny po podaniu dożylnym i zmniejszała się ze średnią geometryczną t1/2 wynoszącą 0,380 godziny. Średnie geometryczne klirensu i objętości dystrybucji wynosiły odpowiednio 127,2 l/h i 70,2 l. Ekspozycja farmakokinetyczna (azacytydyna) obserwowana u dzieci z AML z nawrotem molekularnym po CR1 była porównywalna do ekspozycji na podstawie zbiorczych danych 10 dzieci z MDS i 18 dzieci z JMML, a także porównywalna do ekspozycji na azacytydynę u dorosłych z MDS. Zaburzenia czynności nerek Zaburzenia czynności nerek nie mają istotnego wpływu na ekspozycję farmakokinetyczną na azacytydynę po pojedynczym i wielokrotnym podaniu podskórnym. Po podaniu podskórnym pojedynczej dawki 75 mg/m2 pc. średnie wartości ekspozycji (AUC i Cmax) u osób z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zwiększyły się odpowiednio o 11-21%, 15-27% i 41-66% w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Jednakże ekspozycja mieściła się w zakresie ekspozycji obserwowanym u osób z prawidłową czynnością nerek. Azacytydyna może być podawana pacjentom z zaburzeniami czynności nerek bez początkowego dostosowywania dawki, pod warunkiem, że pacjenci ci są monitorowani pod kątem toksyczności, ponieważ azacytydyna i (lub) jej metabolity są wydalane głównie przez nerki. Farmakogenomika Nie badano formalnie wpływu znanych polimorfizmów deaminazy cytydynowej na metabolizm azacytydyny. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Azacytydyna indukuje zarówno mutacje genowe, jak i aberracje chromosomowe w układach komórkowych bakterii i ssaków in vitro. Potencjalne działanie rakotwórcze azacytydyny oceniano u myszy i szczurów. Azacytydyna podawana dootrzewnowo 3 razy w tygodniu przez 52 tygodnie powodowała powstawanie guzów układu krwiotwórczego u samic myszy. U myszy leczonych azacytydyną podawaną dootrzewnowo przez 50 tygodni obserwowano zwiększoną częstość występowania nowotworów guzów w układzie chłonno-siateczkowym, płucach, sutkach i skórze. Badanie rakotwórczości na szczurach wykazało zwiększoną częstość występowania guzów jądra. Wczesne badania embriotoksyczności u myszy wykazały częstość występowania wewnątrzmacicznej śmierci zarodków wynoszącą 44% (zwiększona resorpcja) po pojedynczym wstrzyknięciu dootrzewnowym azacytydyny podczas organogenezy. U myszy, którym podano azacytydynę podczas lub przed zamknięciem podniebienia twardego, wykryto nieprawidłowości rozwojowe w mózgu. U szczurów azacytydyna nie powodowała działań niepożądanych, gdy była podawana przed implantacją, ale była wyraźnie embriotoksyczna, gdy podawano ją w okresie organogenezy. Nieprawidłowości płodu podczas organogenezy u szczurów obejmowały: nieprawidłowości OUN (egzencefalia / przepuklina mózgowa), anomalie kończyn (mikromelia, stopa zdeformowana, syndaktylia, oligodaktylia) i inne (mikroftalmia, mikrognatia, wytrzewienie, obrzęk i nieprawidłowości żeber). Podanie azacytydyny samcom myszy przed kopulacją z samicami myszy nienarażonymi na działanie azacytydyny prowadziło do obniżonej płodności i utraty potomstwa podczas późniejszego rozwoju płodowego i pourodzeniowego. Podanie azacytydyny samcom szczurów prowadziło do utraty masy jąder i najądrza, obniżonej liczby plemników, obniżonego współczynnika ciąż, zwiększenia liczby płodów nieprawidłowych i zwiększonej liczby straconych płodów przez pokryte samice (patrz punkt 4.6). ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E 421) #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. #### 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka z proszkiem: 3 lata Po rekonstytucji: Po rozpuszczeniu produktu leczniczego Azculem w nieschłodzonej wodzie do wstrzykiwań wykazano chemiczną i fizyczną stabilność użytkową przygotowanego produktu leczniczego przez 45 minut w temperaturze 25°C oraz przez 8 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C. Okres ważności przygotowanego produktu leczniczego można przedłużyć, rozpuszczając go w schłodzonej (2°C do 8°C) wodzie do wstrzykiwań. Po rozpuszczeniu produktu leczniczego Azculem w schłodzonej (2°C do 8°C) wodzie do wstrzykiwań wykazano chemiczną i fizyczną stabilność użytkową przygotowanego produktu leczniczego przez 22 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia otrzymaną zawiesinę należy natychmiast użyć. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, użytkownik jest odpowiedzialny za okres użycia i warunki przechowywania przed użyciem, które nie mogą być dłuższe niż 8 godzin w temperaturze 2°C-8°C dla produktu przygotowanego w nieschłodzonej wodzie do wstrzykiwań lub 22 godziny dla produktu przygotowanego w schłodzonej (2°C-8°C) wodzie do wstrzykiwań. #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nieotwarte fiolki Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Zawiesina po rekonstytucji Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka ze szkła bezbarwnego typu I zamknięta bromobutylowym szarym korkiem gumowym i aluminiowym kapslem z zielonym krążkiem polipropylenowym, zawierająca 100 mg azacytydyny. Każda fiolka jest opcjonalnie osłonięta cienką przezroczystą folią. Wielkość opakowania: 1 fiolka #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Zalecenia dotyczące bezpiecznego postępowania Azculem jest cytotoksycznym produktem leczniczym i – podobnie jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych związków – należy zachować ostrożność podczas obchodzenia się z zawiesinami azacytydyny i ich przygotowywania. Należy przestrzegać procedur właściwego przygotowania i usuwania przeciwnowotworowych produktów leczniczych. W przypadku kontaktu rozpuszczonej azacytydyny ze skórą należy natychmiast dokładnie przemyć skórę wodą z mydłem. W przypadku kontaktu z błonami śluzowymi spłukać je dokładnie wodą. Procedura rekonstytucji Produkt leczniczy Azculem należy rozpuścić w wodzie do wstrzykiwań. Okres ważności przygotowanego produktu leczniczego można przedłużyć, rozpuszczając go w schłodzonej (2°C do 8°C) wodzie do wstrzykiwań. Szczegółowe informacje dotyczące przechowywania produktu po rekonstytucji podano poniżej. ### 1. Należy przygotować następujące materiały: Fiolka(-i) azacytydyny; fiolka(-i) wody do wstrzykiwań; niejałowe rękawice chirurgiczne; waciki nasączone alkoholem; strzykawka(-i) o poj. 5 ml do wstrzykiwań z igłą(-ami). ### 2. Do strzykawki należy pobrać 4 ml wody do wstrzykiwań, upewniając się, czy ze strzykawki usunięto powietrze. ### 3. Igłę strzykawki zawierającej 4 ml wody do wstrzykiwań należy wprowadzić przez gumowy korek fiolki zawierającej azacytydynę, a następnie wstrzyknąć wodę do wstrzykiwań do fiolki. ### 4. Po wyjęciu strzykawki i igły energicznie wstrząsać fiolką aż do uzyskania jednorodnej mętnej zawiesiny. Po rekonstytucji, każdy ml zawiesiny zawiera 25 mg azacytydyny (100 mg/ 4 ml). Sporządzony produkt jest jednorodną, mętną zawiesiną, bez aglomeratów. Produkt należy usunąć, jeśli zawiera duże cząstki lub aglomeraty. Nie filtrować zawiesiny po rekonstytucji, ponieważ może to spowodować usunięcie substancji czynnej. Należy wziąć pod uwagę, że w niektórych adapterach, iglicach oraz systemach zamkniętych występują filtry, dlatego nie należy używać takich systemów do podawania produktu leczniczego po rekonstytucji. ### 5. Należy oczyścić gumowy korek i wprowadzić do fiolki nową strzykawkę z igłą. Następnie obrócić fiolkę do góry dnem, upewniając się, że końcówka igły znajduje się poniżej poziomu płynu. Następnie należy odciągnąć tłok, aby pobrać ilość produktu leczniczego potrzebną do podania właściwej dawki, upewniając się, czy ze strzykawki zostało usunięte powietrze. Następnie należy wyjąć strzykawkę z igłą z fiolki i wyrzucić igłę. ### 6. Następnie należy mocno nałożyć na strzykawkę świeżą igłę do wstrzyknięć podskórnych (zalecana 25 G). Nie należy przepłukiwać igły przed wstrzyknięciem, aby zmniejszyć częstość występowania miejscowych reakcji w miejscu wstrzyknięcia. ### 7. Jeśli potrzebna jest więcej niż 1 fiolka, należy powtórzyć wszystkie powyższe kroki w celu przygotowania zawiesiny. W przypadku dawek wymagających więcej niż 1 fiolki dawkę należy równo podzielić, np. dawka 150 mg = 6 ml, 2 strzykawki po 3 ml w każdej strzykawce. Ze względu na retencję w fiolce i igle pobranie całości zawiesiny z fiolki może nie być możliwe. ### 8. Bezpośrednio przed podaniem z zawartości strzykawki dozującej należy ponownie uzyskać zawiesinę. Przez maksymalnie 30 minut przed podaniem należy pozostawić strzykawkę wypełnioną przygotowaną zawiesiną do osiągnięcia temperatury około 20°C-25°C. Jeśli minęło więcej niż 30 minut, zawiesinę należy odpowiednio usunąć i przygotować nową dawkę. W celu ponownego uzyskania zawiesiny energicznie toczyć strzykawkę między dłońmi, aż do uzyskania jednorodnej, mętnej zawiesiny. Produkt należy usunąć, jeśli zawiera duże cząstki lub aglomeraty. Przechowywanie produktu po rekonstytucji Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. Obliczanie indywidualnej dawki Całkowitą dawkę można obliczyć na podstawie powierzchni ciała (pc.) w następujący sposób: Dawka całkowita (mg) = dawka (mg/m2) × pc. (m2) Poniższa tabela stanowi jedynie przykład wyliczenia indywidualnych dawek azacytydyny na podstawie średniej wartości pc. wynoszącej 1,8 m2. Dawka mg/m2 (% zalecanej dawki początkowej) Całkowita dawka w oparciu o wartość pc. wynoszącą 1,8 m2 Liczba potrzebnych fiolek Wymagana całkowita objętość przygotowanej zawiesiny 75 mg/m2 (100%) 135 mg 2 fiolki 5,4 ml 37,5 mg/m2 (50%) 67,5 mg 1 fiolka 2,7 ml 25 mg/m2 (33%) 45 mg 1 fiolka 1,8 ml Sposób podawania Przygotowany produkt leczniczy Azculem należy wstrzyknąć podskórnie (wprowadzić igłę pod kątem 45- 900) przy użyciu igły o rozmiarze 25 G w ramię, udo lub brzuch. Dawki większe niż 4 ml należy wstrzykiwać w dwa różne miejsca. Należy zmieniać miejsca wstrzyknięcia. Nowe wstrzyknięcia należy wykonywać w odległości co najmniej 2,5 cm od poprzedniego miejsca i nigdy nie wstrzykiwać w miejsca tkliwe, zasinione, zaczerwienione lub stwardniałe. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami dla leków cytotoksycznych. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Onkogen Kft. 1037 Budapeszt, Bécsi Road 77-79. Węgry ### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: Sierpień 29, 2022 ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 11/12/2023 --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.