# Bortezomib Glenmark

> Bortezomib · 1 mg · Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

## Szczegóły leku

- **Nazwa:** Bortezomib Glenmark
- **Nazwa powszechna:** Bortezomibum
- **Substancja czynna:** [Bortezomib](https://apteka.online/odpowiedniki/bortezomibum)
- **Moc:** 1 mg
- **Postać farmaceutyczna:** Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań
- **Droga podania:** dożylna
- **Kategoria dostępności:** Rpz
- **Kod ATC:** L01XG01
- **Liczba opakowań:** 1
- **Numer pozwolenia:** 22657
- **Podmiot odpowiedzialny:** Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.
- **Producent:** Synthon Hispania S.L.
Synthon s.r.o., Hiszpania
Czechy
- **Status RPL:** Produkt aktywny
- **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/bortezomib-glenmark-prosz-wstrz-1-mg-glenmark
- **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/bortezomib-glenmark-prosz-wstrz-1-mg-glenmark.md

## Dokumenty PDF

- Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/34597/leaflet
- ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/34597/characteristic

## Dostępne opakowania (1)

| Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz |
|---|---|---|---|---|---|
| 1 fiol. 1 mg proszku | 5902020241461 | Rpz | — | Niedostępny (1/5) | — |

## Wskaźnik dostępności

Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece.

- Bardzo dobrze dostępny (5/5)
- Dobrze dostępny (4/5)
- Trudno dostępny (2/5)
- Niedostępny (1/5)
- Brak danych

Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta.

## Ulotka dla pacjenta

### 1. Co to jest lek Bortezomib Glenmark i w jakim celu się go stosuje?
Lek Bortezomib Glenmark zawiera substancję czynną o nazwie bortezomib, która jest tak zwanym
„inhibitorem proteasomu”. Proteasomy odgrywają istotną rolę w kontrolowaniu funkcji komórek i ich
procesu rozwoju. Poprzez zaburzenie ich funkcji bortezomib może prowadzić do śmierci komórek
nowotworowych.

Bortezomib Glenmark stosuje się w leczeniu szpiczaka mnogiego (nowotworu szpiku kostnego) u pacjentów
w wieku powyżej 18 lat:
• jako jedyny lek lub w połączeniu z innymi lekami zawierającymi pegylowaną liposomalną
doksorubicynę lub deksametazon u pacjentów, u których choroba nasiliła się (nastąpiła progresja
choroby) po zastosowaniu przynajmniej jednego wcześniejszego innego leczenia i u których
przeszczepienie hematopoetycznych komórek macierzystych nie udało się lub nie było możliwości
jego przeprowadzenia;
• w połączeniu z lekami zawierającymi melfalan i prednizon u pacjentów, którzy nie byli wcześniej
leczeni i którzy nie kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z
przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych.
• w połączeniu z lekami zawierającymi deksametazon lub deksametazon z talidomidem u pacjentów,
którzy nie byli wcześniej leczeni i kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w
połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych (indukcja leczenia).

Lek Bortezomib Glenmark jest stosowany w leczeniu chłoniaka z komórek płaszcza (rodzaj nowotworu
węzłów chłonnych) u pacjentów w wieku powyżej 18 lat w skojarzeniu z lekami rytuksymabem,
cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem, którzy nie byli wcześniej leczeni i którzy nie kwalifikują
się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych.

### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Bortezomib Glenmark

Kiedy nie stosować leku Bortezomib Glenmark:

• jeśli pacjent ma uczulenie na bortezomib lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku
(wymienionych w punkcie 6).
• jeśli pacjent ma niektóre ciężkie choroby płuc lub serca.

Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed rozpoczęciem stosowania leku Bortezomib Glenmark należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą,
jeśli u pacjenta:
• występuje we krwi mała liczba krwinek czerwonych lub białych
• występują zaburzenia krwawienia i (lub) mała liczba płytek krwi
• występuje biegunka, zaparcia, nudności lub wymioty
• występowały w przeszłości omdlenie, zawroty głowy lub zamroczenie
• występuje choroba nerek
• występują zaburzenia czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego
• występowały w przeszłości drętwienie, cierpnięcie lub ból dłoni oraz stóp (objawy neuropatii)
• występują choroby serca lub problemy z ciśnieniem tętniczym krwi
• występuje duszność lub kaszel
• występują drgawki
• występuje półpasiec (wokół oczu lub rozsiany po całym ciele)
• występują objawy zespołu rozpadu guza, takie jak skurcze mięśni, osłabienie mięśni, dezorientacja,
utrata lub zaburzenia widzenia oraz duszność
• występuje utrata pamięci, zaburzenia myślenia, trudności z chodzeniem lub utrata wzroku. Mogą być
to objawy ciężkiego zakażenia mózgu a lekarz może zalecić dalsze badania i obserwację.

Lekarz zaleci pacjentowi regularne przeprowadzanie badań krwi przed i w trakcie leczenia lekiem
Bortezomib Glenmark, aby regularnie sprawdzać liczbę komórek krwi.

Jeśli pacjent ma chłoniaka z komórek płaszcza i jednocześnie z lekiem Bortezomib Glenmark otrzymuje lek
zawierający rytuksymab, należy powiedzieć o tym lekarzowi:
• jeśli pacjent podejrzewa zakażenie wirusem zapalenia wątroby lub miał je w przeszłości. U
niektórych pacjentów, którzy mieli zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (WZW typu B) mogą
pojawiać się nawracające zapalenia wątroby, które mogą być śmiertelne. Jeśli pacjent kiedykolwiek miał
zakażenie WZW typu B, będzie dokładnie obserwowany przez lekarza czy nie występują u niego objawy
czynnego zapalenia wątroby.

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Bortezomib Glenmark należy dokładnie przeczytać ulotki wszystkich
produktów leczniczych przyjmowanych jednocześnie z lekiem Bortezomib Glenmark, w celu uzyskania
dodatkowych informacji. Jeśli pacjentka stosuje talidomid, powinna sprawdzić, czy nie jest w ciąży i
powinna stosować skuteczną antykoncepcję (patrz punkt Ciąża i karmienie piersią).

Dzieci i młodzież
Nie należy stosować leku Bortezomib Glenmark u dzieci i młodzieży, ponieważ nie wiadomo jak lek ten
działa w tej grupie pacjentów.

Lek Bortezomib Glenmark a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta obecnie lub
ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować.
W szczególności należy poinformować lekarza prowadzącego, jeśli pacjent stosuje leki zawierające
którąkolwiek z niżej wymienionych substancji czynnych:
• ketokonazol, stosowany w leczeniu zakażeń grzybiczych
• rytonawir, stosowany w leczeniu zakażenia HIV
• ryfampicyna, antybiotyk stosowany w leczeniu zakażeń bakteryjnych
• karbamazepina, fenytoina lub fenobarbital w leczeniu padaczki
• ziele dziurawca (Hypericum perforatum) w leczeniu depresji i innych chorób
• doustne leki przeciwcukrzycowe

Ciąża i karmienie piersią

Nie należy stosować leku Bortezomib Glenmark w czasie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 8 miesięcy
po jego zakończeniu. Należy porozmawiać z lekarzem, jeśli pacjentka chce zamrozić komórki jajowe przed
rozpoczęciem leczenia.
Mężczyźni nie powinni doprowadzić do poczęcia dziecka podczas stosowania leku Bortezomib Glenmark i
powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez okres do 5 miesięcy po jego
zakończeniu. Przed rozpoczęciem leczenia należy porozmawiać z lekarzem jeśli pacjent chce przechować
nasienie.

Pacjentki nie powinny karmić piersią w trakcie stosowania leku Bortezomib Glenmark. Należy ustalić z
lekarzem bezpieczny termin powrotu do karmienia piersią po zakończeniu leczenia pacjentki.

Talidomid powoduje wady wrodzone i śmierć płodu. Jeśli lek Bortezomib Glenmark stosuje się w
skojarzeniu z talidomidem pacjenci muszą przestrzegać zasad „Programu zapobiegania ciąży dla talidomidu”
(patrz ulotka talidomidu).

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Lek Bortezomib Glenmark może powodować uczucie zmęczenia, zawroty głowy, omdlenia i niewyraźne
widzenie. Jeśli wystąpią takie objawy nie wolno prowadzić pojazdów ani obsługiwać narzędzi lub urządzeń;
nawet jeśli objawy nie występują, wciąż należy zachować ostrożność.

### 3. Jak stosować lek Bortezomib Glenmark?
Lekarz prowadzący dostosuje odpowiednią dla pacjenta dawkę leku Bortezomib Glenmark na podstawie
wzrostu i masy ciała pacjenta (powierzchni ciała). Najczęściej stosowana dawka początkowa leku
Bortezomib Glenmark to 1,3 mg/m2 powierzchni ciała podawana dwa razy w tygodniu.
Lekarz może zmienić dawkę i całkowitą liczbę cykli leczenia w zależności od odpowiedzi pacjenta na
leczenie lub wystąpienia działań niepożądanych i stanu pacjenta (np. jeśli pacjent ma chorobę wątroby).

Postępujący szpiczak mnogi
Jeśli lek Bortezomib Glenmark stosuje się jako jedyny lek, pacjent otrzyma 4 dawki leku Bortezomib
Glenmark dożylnie w dniach: 1., 4., 8. i 11., po czym nastąpi 10 dni przerwy w leczeniu. Opisane 21 dni
leczenia (3 tygodnie) określa się jako jeden cykl leczenia. Pacjent może otrzymać do 8 cykli leczenia (24
tygodnie).

Pacjent może również otrzymywać lek Bortezomib Glenmark jednocześnie z lekami zawierającymi
pegylowaną liposomalną doksorubicynę lub deksametazon.

Jeśli lek Bortezomib Glenmark stosuje się jednocześnie z pegylowaną liposomalną doksorubicyną, pacjent
będzie otrzymywał lek Bortezomib Glenmark dożylnie podczas trwającego 21 dni cyklu leczenia.
Pegylowaną liposomalną doksorubicynę podaje się w dawce 30 mg/m2 powierzchni ciała we wlewie
dożylnym po wstrzyknięciu leku Bortezomib Glenmark w 4. dniu cyklu leczenia lekiem Bortezomib
Glenmark trwającego 21dni. Pacjent może otrzymać do 8 cykli leczenia (24 tygodnie).

Jeśli lek Bortezomib Glenmark stosuje się jednocześnie z deksametazonem, pacjent będzie otrzymywał lek
Bortezomib Glenmark dożylnie podczas trwającego 21 dni cyklu leczenia. Deksametazon podaje się
doustnie w dawce 20 mg w dniach 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. cyklu leczenia lekiem Bortezomib Glenmark
trwającego 21 dni. Pacjent może otrzymać do 8 cykli leczenia (24 tygodnie).

Wcześniej nieleczony szpiczak mnogi
Jeśli pacjent wcześniej nie był leczony z powodu szpiczaka mnogiego i pacjent nie kwalifikuje się do
przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych, będzie otrzymywał lek Bortezomib Glenmark
dożylnie jednocześnie z innymi dwoma lekami zawierającymi melfalan i prednizon.

W takim przypadku, czas trwania cyklu leczenia wynosi 42 dni (6 tygodni). Pacjent otrzyma 9 cykli leczenia
(54 tygodnie).
• Podczas cykli od 1 do 4 lek Bortezomib Glenmark podaje się dwa razy w tygodniu, w dniach: 1., 4.,
8., 11., 22., 25., 29. i 32.
• Podczas cykli od 5 do 9 lek Bortezomib Glenmark podaje się raz w tygodniu, w dniach: 1., 8., 22. i
29. Zarówno melfalan (w dawce 9 mg/m2 powierzchni ciała), jak i prednizon (w dawce 60 mg/m2 powierzchni
ciała) podaje się doustnie w dniach 1., 2,. 3. i 4. pierwszego tygodnia każdego cyklu.

Jeśli pacjent nie był wcześniej leczony z powodu szpiczaka mnogiego i pacjent kwalifikuje się do
przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych, będzie otrzymywał lek Bortezomib Glenmark
dożylnie jednocześnie z lekami zawierającymi deksametazon lub deksametazon z talidomidem jako leczenie
wstępne (leczenie indukcyjne).

Jeśli lek Bortezomib Glenmark stosuje się jednocześnie z deksametazonem, pacjent będzie otrzymywał lek
Bortezomib Glenmark dożylnie podczas trwającego 21 dni cyklu leczenia. Deksametazon w dawce 40 mg
podaje się doustnie w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. cyklu leczenia lekiem Bortezomib Glenmark
trwającego 21 dni. Pacjent otrzyma do 4 cykli leczenia (12 tygodni).

Jeśli lek Bortezomib Glenmark stosuje się jednocześnie z talidomidem i deksametazonem, czas trwania
cyklu leczenia wynosi 28 dni (4 tygodnie).

Deksametazon w dawce 40 mg podaje się doustnie w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. cyklu leczenia
lekiem Bortezomib Glenmark trwającego 28 dni a talidomid podaje się doustnie raz na dobę w dawce 50 mg
do dnia 14. pierwszego cyklu leczenia i gdy dawka jest tolerowana zwiększa się ją do 100 mg w dniach od
15 do 28 a następnie można ją zwiększyć do 200 mg na dobę od drugiego cyklu leczenia. Pacjent otrzyma do
6 cykli leczenia (24 tygodnie).

Wcześniej nieleczony chłoniak z komórek płaszcza
Jeśli pacjent nie był wcześniej leczony z powodu chłoniaka z komórek płaszcza, będzie otrzymywał dożylnie
lek Bortezomib Glenmark jednocześnie z lekami zawierającymi rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicynę i
prednizon.
Lek Bortezomib Glenmark stosuje się dożylnie w dniach 1., 4., 8. i 11., po czym następuje „okres
odpoczynku” bez podawania leków. Jeden cykl leczenia trwa 21 dni (3 tygodnie). Pacjent otrzyma do 8 cykli
leczenia (24 tygodnie).
Następujące leki podaje się jako dożylne infuzje w 1. dniu każdego trwającego 21 dni cyklu leczenia lekiem
Bortezomib Glenmark:
Rytuksymab w dawce 375 mg/m2 powierzchni ciała, cyklofosfamid w dawce 750 mg/m2 powierzchni ciała i
doksorubicyna w dawce 50 mg/m2 powierzchni ciała.
Prednizon podaje się doustnie w dawce 100 mg/m2 powierzchni ciała w dniach 1., 2., 3., 4. i 5. cyklu
leczenia lekiem Bortezomib Glenmark.

Jak stosuje się lek Bortezomib Glenmark
Ten lek stosuje się wyłącznie dożylnie. Lek Bortezomib Glenmark będzie podawany przez fachowy personel
medyczny, posiadający doświadczenie w stosowaniu leków cytotoksycznych.
Proszek leku Bortezomib Glenmark należy rozpuścić przed podaniem. Przygotowanie leku do podania
przeprowadza fachowy personel medyczny. Przygotowany roztwór jest następnie wstrzykiwany dożylnie.
Lek wstrzykiwany jest szybko przez 3 do 5 sekund.

Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Bortezomib Glenmark
W związku z tym, że ten lek jest podawany przez lekarza lub pielęgniarkę, jest mało prawdopodobne by
pacjent otrzymał zbyt dużą dawkę leku. Jeśli, wyjątkowo by do tego doszło, lekarz będzie obserwował
pacjenta czy nie wystąpią działania niepożądane.

### 4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Niektóre z tych działań niepożądanych mogą być poważne.

Jeśli pacjent otrzymuje lek Bortezomib Glenmark w leczeniu szpiczaka mnogiego lub chłoniaka z komórek
płaszcza, należy natychmiast powiedzieć lekarzowi jeśli u pacjenta wystąpią następujące objawy:
• skurcze mięśni, osłabienie mięśni
• dezorientacja, utrata lub zaburzenia widzenia, ślepota, drgawki, bóle głowy
• duszność, obrzęk stóp lub zmiana rytmu serca, wysokie ciśnienie krwi, zmęczenie, omdlenia
• kaszel i trudności z oddychaniem lub ucisk w klatce piersiowej

Leczenie lekiem Bortezomib Glenmark może bardzo często powodować zmniejszenie we krwi pacjenta
liczby czerwonych i białych krwinek oraz płytek krwi. Dlatego lekarz zleci częste wykonywanie badań krwi
przed oraz w trakcie leczenia lekiem Bortezomib Glenmark w celu regularnego monitorowania liczby
komórek krwi.
U pacjenta może wystąpić zmniejszenie liczby:
• płytek krwi, dlatego może pojawić się skłonność do siniaków lub krwawień niebędących
następstwem urazu (np.: krwawienie z jelit, żołądka, ust i dziąseł lub krwotok w mózgu lub z
wątroby)
• czerwonych krwinek, co może prowadzić do niedokrwistości, której towarzyszą objawy, takie jak
zmęczenie i bladość
• białych krwinek, co może prowadzić do większej podatności na zakażenia albo wystąpienia
objawów podobnych do grypy

Jeśli pacjent otrzymuje lek Bortezomib Glenmark w leczeniu szpiczaka mnogiego mogą wystąpić
następujące działania niepożądane:

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób)
• nadwrażliwość, drętwienia, mrowienia lub uczucie pieczenia skóry, lub ból dłoni lub stóp
spowodowane uszkodzeniem nerwu
• zmniejszenie liczby czerwonych i (lub) białych krwinek (patrz wyżej)
• gorączka
• nudności lub wymioty, utrata apetytu
• zaparcia występujące z lub bez wzdęć (nasilenie objawów może być znaczne)
• biegunka: jeśli wystąpi, ważne jest, aby pacjent pił więcej wody niż zwykle. Lekarz może zalecić
przyjmowanie innych leków na biegunkę.
• zmęczenie, uczucie osłabienia
• ból mięśni, ból kości

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 osób)
• niskie ciśnienie tętnicze krwi, nagłe obniżenie ciśnienia tętniczego krwi podczas wstawania, które
może prowadzić do omdleń
• wysokie ciśnienie tętnicze
• osłabiona czynność nerek
• ból głowy
• ogólne złe samopoczucie, ból, zawroty głowy, zamroczenie, uczucie osłabienia lub utraty
świadomości
• dreszcze
• zakażenia, w tym zapalenie płuc, dróg oddechowych, oskrzeli, zakażenia grzybicze, mokry kaszel,
objawy grypopodobne
• półpasiec (zlokalizowany m.in. wokół oczu lub rozsiany na całym ciele)
• bóle w klatce piersiowej, duszności podczas wykonywania ćwiczeń fizycznych
• różne rodzaje wysypki
• swędzenie skóry, guzki na skórze lub sucha skóra
• zaczerwienienie twarzy lub pękanie naczyń włosowatych
• zaczerwienienie skóry
• odwodnienie

• zgaga, wzdęcia, odbijanie, oddawanie gazów, ból brzucha, krwawienie z jelit lub żołądka
• zaburzenia czynności wątroby
• zapalenie jamy ustnej lub warg, suchość w ustach, owrzodzenia jamy ustnej lub ból gardła
• zmniejszenie masy ciała, utrata smaku
• kurcze mięśni, osłabienie mięśni, bóle kończyn
• niewyraźne widzenie
• zapalenie zewnętrznej warstwy gałki ocznej lub spojówek
• krwawienie z nosa
• trudności w zasypianiu, potliwość, lęk, wahania nastroju, nastrój depresyjny, niepokój ruchowy lub
pobudzenie, zmiany stanu psychicznego, dezorientacja
• obrzęki między innymi wokół oczu i w innych częściach ciała.

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 100 osób)
• niewydolność serca, zawał serca, ból w klatce piersiowej, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej,
przyspieszony lub spowolniony rytm serca
• niewydolność nerek
• zapalenie żył, zakrzepy krwi w żyłach i żyłach płucnych
• zaburzenia krzepnięcia krwi
• niewydolność krążenia
• zapalenie osierdzia (zewnętrznej osłonki serca) lub płyn w osierdziu
• zakażenia, w tym zakażenia dróg moczowych, grypa, opryszczka, zakażenie ucha i zapalenie tkanki
łącznej
• krew w stolcu, krwawienia z błon śluzowych, np.: z jamy ustnej, pochwy
• zaburzenia naczyń krwionośnych mózgu
• porażenie, drgawki, upadki, zaburzenia ruchowe, nieprawidłowe, zmienione lub osłabione zmysły
(dotyku, słuchu, smaku, węchu), zaburzenia koncentracji uwagi, drżenie, szarpane ruchy
• zapalenie stawów, w tym zapalenie stawów palców dłoni, stóp i szczęki
• zaburzenia dotyczące płuc, powodujące, że organizm nie jest odpowiednio zaopatrzony w tlen.
Niektóre z nich to: trudności w oddychaniu, duszności, duszności w spoczynku, spłycenie oddechu,
lub zatrzymanie oddechu, świszczący oddech
• czkawka, zaburzenia mowy
• zwiększenie lub zmniejszenie ilości wytwarzanego moczu (spowodowane uszkodzeniem nerek),
bolesne oddawanie moczu lub krew/białko w moczu, zastój płynów
• zmieniony poziom świadomości, dezorientacja, pogorszenie lub utrata pamięci
• nadwrażliwość
• utrata słuchu, głuchota, dzwonienie lub dyskomfort w uszach
• zaburzenia hormonalne, które mogą wpływać na wchłanianie soli i wody
• nadczynność tarczycy
• niewystarczające wytwarzanie insuliny lub brak wrażliwości tkanek na prawidłowe stężenie insuliny
• podrażnienie lub zapalenie oczu, nadmierne wydzielanie łez, ból oczu, suchość oczu, zakażenia
oczu, gradówka oraz zaczerwienienie i obrzęk powiek, wydzielina z oczu, zaburzenia widzenia,
krwawienia z oczu
• powiększenie węzłów chłonnych
• sztywność stawów lub mięśni, uczucie ociężałości, ból w pachwinie
• utrata włosów i nieprawidłowa struktura włosów
• reakcje uczuleniowe
• zaczerwienienie lub bolesność w miejscu wstrzyknięcia
• bóle jamy ustnej
• zakażenia lub stan zapalny jamy ustnej, owrzodzenia jamy ustnej, przełyku, żołądka i jelit, czasem z
towarzyszącym bólem i krwawieniem, osłabiona perystaltyka jelit (w tym niedrożność), dyskomfort
w jamie brzusznej i przełyku, trudności z przełykaniem, wymioty krwią
• zakażenie skóry
• zakażenia bakteryjne i wirusowe
• zakażenia zęba
• zapalenie trzustki, niedrożność przewodów żółciowych
• ból narządów płciowych, zaburzenia erekcji
• zwiększenie masy ciała

• pragnienie
• zapalenie wątroby
• zmiany w miejscu wstrzyknięcia lub związane z użyciem cewnika naczyniowego
• reakcje i zmiany na skórze (które mogą być ciężkie i zagrażające życiu), owrzodzenie skóry
• siniaki, upadki i uszkodzenia
• stan zapalny lub wybroczyny z naczyń krwionośnych objawiające się od małych czerwonych lub
fioletowych plamek (zazwyczaj na nogach) do dużych podobnych do siniaków plam podskórnych
lub w głębszych warstwach
• łagodne torbiele
• ciężki, odwracalny stan zaburzeń mózgowych, który obejmuje drgawki, wysokie ciśnienie tętnicze
krwi, ból głowy, zmęczenie, dezorientację, ślepotę lub inne zaburzenia widzenia

Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 1000 osób)
• choroby serca w tym zawał serca, dławica piersiowa
• napady czerwienienia się
• odbarwienie żył
• zapalenie rdzenia kręgowego
• choroby uszu, krwawienie z uszu
• niedoczynność tarczycy
• zespół Budda–Chiariego (objawy kliniczne wywoływane niedrożnością żył wątrobowych)
• zmieniona lub nieprawidłowa czynność jelit
• krwawienie w mózgu
• zażółcenie oczu i skóry (żółtaczka)
• ciężka reakcja alergiczna (wstrząs anafilaktyczny) z objawami takimi jak trudności w oddychaniu,
ból lub ucisk w klatce piersiowej, i (lub) uczucie wirowania/omdlenia, silny świąd skóry lub
wystające guzki na skórze, obrzęk twarzy, warg, języka i (lub) gardła co może powodować trudności
w przełykaniu, zapaść
• choroby piersi
• owrzodzenie pochwy
• obrzęk narządów płciowych
• nietolerancja alkoholu
• wyniszczenie lub utrata masy ciała
• zwiększenie apetytu
• przetoka
• wysięk w stawach
• torbiel w wyściółce stawu (torbiel maziówkowa)
• złamania kości
• rozpad włókien mięśniowych prowadzący do dalszych powikłań
• obrzęk wątroby, krwawienie z wątroby
• rak nerki
• stan skóry podobny do łuszczycy
• rak skóry
• bladość skóry
• zwiększenie liczby płytek krwi lub plazmocytów (rodzaj białych komórek krwi) we krwi
• nieprawidłowa reakcja na przetoczenie krwi
• częściowa lub całkowita utrata widzenia
• zmniejszone libido
• ślinienie się
• wytrzeszcz oczu
• nadwrażliwość na światło
• zwiększona częstość oddychania
• ból odbytnicy
• kamica żółciowa
• przepuklina
• skaleczenia
• łamliwe lub słabe paznokcie
• nieprawidłowe odkładanie się białek w narządach

• śpiączka
• owrzodzenie jelit
• niewydolność wielonarządowa
• zgon
• zakrzep w małych naczyniach krwionośnych
• ciężkie zapalenie nerwów, które może powodować porażenie i trudności w oddychaniu (zespół
Guillain-Barré).

Jeśli pacjent otrzymuje lek Bortezomib Glenmark jednocześnie z innymi lekami w leczeniu chłoniaka
z komórek płaszcza mogą wystąpić następujące działania niepożądane:

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób)
• zapalenie płuc
• utrata apetytu
• nadwrażliwość, drętwienia, mrowienia lub uczucie pieczenia skóry, lub ból dłoni lub stóp
spowodowane uszkodzeniem nerwu
• nudności lub wymioty
• biegunka
• owrzodzenia jamy ustnej
• zaparcia
• ból mięśni, ból kości
• utrata włosów i nieprawidłowa struktura włosów
• zmęczenie, uczucie osłabienia
• gorączka

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 osób)
• półpasiec (zlokalizowany m.in. wokół oczu lub rozsiany na całym ciele)
• zakażenie wirusem opryszczki
• zakażenia bakteryjne i wirusowe
• zakażenia dróg oddechowych, oskrzeli, mokry kaszel, objawy grypopodobne
• zakażenia grzybicze
• nadwrażliwość (reakcja alergiczna)
• niewystarczające wytwarzanie insuliny lub brak wrażliwości tkanek na prawidłowe stężenie insuliny
• zastój płynów
• trudności w zasypianiu i zaburzenia snu
• utrata świadomości
• zmieniony poziom świadomości, dezorientacja
• uczucie wirowania
• nasilone bicie serca, wysokie ciśnienie tętnicze krwi, pocenie się
• nieprawidłowe widzenie, niewyraźne widzenie
• niewydolność serca, zawał serca, ból w klatce piersiowej, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej,
przyspieszony lub spowolniony rytm serca
• wysokie lub niskie ciśnienie tętnicze krwi
• nagłe obniżenie ciśnienia tętniczego krwi podczas wstawania, co może prowadzić do omdlenia
• duszność podczas wysiłku
• kaszel
• czkawka
• dzwonienie w uszach, dyskomfort w uszach
• krwawienie z jelit lub żołądka
• zgaga
• ból brzucha, odbijanie
• trudności w przełykaniu
• zakażenie lub zapalenie żołądka i jelit
• ból brzucha
• ból w jamie ustnej lub ból warg, ból gardła

• zaburzenia czynności wątroby
• świąd skóry
• zaczerwienienie skóry
• wysypka
• kurcze mięśni
• zakażenie dróg moczowych
• ból kończyn
• obrzęk ciała, w tym oczu i innych części ciała
• dreszcze
• zaczerwienienie i ból w miejscu wstrzyknięcia
• ogólne złe samopoczucie
• utrata masy ciała
• przyrost masy ciała

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 100 osób)
• zapalenie wątroby
• ciężka reakcja alergiczna (reakcja anafilaktyczna), której objawy mogą obejmować: trudności w
oddychaniu, ból lub ucisk w klatce piersiowej i (lub) uczucie wirowania lub omdlenia, silny świąd
skóry lub guzki na skórze, obrzęk twarzy, ust, języka, i (lub) gardła, które mogą powodować
trudności w przełykaniu, zapaść
• zaburzenia ruchu, porażenie, drżenia mięśniowe
• zawroty głowy
• utrata słuchu, głuchota
• zaburzenia dotyczące płuc, powodujące, że organizm nie jest odpowiednio zaopatrzony w tlen.
Niektóre z nich to: trudności w oddychaniu, duszności, duszności w spoczynku, spłycenie oddechu,
lub zatrzymanie oddechu, świszczący oddech
• zakrzepy krwi w naczyniach krwionośnych płuc
• zażółcenie oczu i skóry (żółtaczka)
• gradówka oraz zaczerwienienie i obrzęk powiek

Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 1000 osób)
• zakrzep w małych naczyniach krwionośnych (mikroangiopatia zakrzepowa)

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w
ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu
Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa; tel.: + 48 22 49 21 301; faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

### 5. Jak przechowywać lek Bortezomib Glenmark?
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku tekturowym po: Termin
ważności (EXP) lub na etykiecie fiolki po skrócie EXP.

Fiolkę należy przechowywać w pudełku tekturowym w celu ochrony przed światłem.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania leku.

Wykazano, że lek jest stabilny chemicznie i fizycznie przez 8 godzin przechowywania w temperaturze 25ºC i
wilgotności 60%RH, jeśli jest przechowywany w ciemności, zarówno we fiolce, jak i polipropylenowej
strzykawce.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia, przygotowany roztwór musi zostać zużyć natychmiast. Jeśli
przygotowany roztwór nie został zużyty od razu, to za czas i warunki jego przechowywania przed
zastosowaniem odpowiada osoba podająca lek. Zwykle lek nie powinien być przechowywany dłużej niż 24
godziny w temperaturze od 2 do 8ºC, chyba że roztwór został przygotowany w kontrolowanych i
zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Lek Bortezomib Glenmark jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku. Wszelkie
niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi
przepisami.

### 6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Bortezomib Glenmark
- Substancją czyną leku jest bortezomib. Każda fiolka zawiera 1 mg bortezomibu (w postaci estru
mannitolu i kwasu boronowego).
- Pozostały składnik to mannitol.

Po rozpuszczeniu 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 1 mg bortezomibu.

Jak wygląda lek Bortezomib Glenmark i co zawiera opakowanie
Lek Bortezomib Glenmark proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań to biały lub prawie biały
zbrylony proszek lub proszek.

Lek Bortezomib Glenmark proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań jest dostępny w opakowaniu
zawierającym fiolkę z gumowym korkiem i plastikową nakładką typu flip-off.

Każde opakowanie zawiera 1 fiolkę do jednorazowego użytku.

Podmiot odpowiedzialny
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.
Hvězdova 1716/2b
140 78 Praga 4
Republika Czeska

Wytwórca
Synthon Hispania SL
C/ Castelló 1101, Pol. Las Salinas
Sant Boi de Llobregat
08830, Barcelona
Hiszpania

Synthon s.r.o.
Brněská 32/c.p.597
678 01 Blansko
Republika Czeska

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat leku oraz jego nazw w krajach
członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego należy zwrócić się do miejscowego
przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego:

Glenmark Pharmaceuticals Sp. z o. o.
ul. Dziekońskiego 3
00-728 Warszawa
Email: poland.receptionist@glenmarkpharma.com

Data ostatniej aktualizacji ulotki: kwiecień 2025 r.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego:

1. PRZYGOTOWANIE ROZTWORU DO WSTRZYKNIĘCIA DOŻYLNEGO

Uwaga: Produkt Bortezomib Glenmark jest lekiem cytotoksycznym. Dlatego należy zachować ostrożność
podczas przygotowywania produktu Bortezomib Glenmark do użycia. W celu ochrony skóry przed
kontaktem z produktem, należy nosić rękawiczki i innego rodzaju odzież ochronną.

NALEŻY ŚCIŚLE PRZESTRZEGAĆ ZASAD TECHNIKI ASEPTYCZNEJ PODCZAS
PRZYGOTOWYWANIA PRODUKTU BORTEZOMIB GLENMARK, PONIEWAŻ NIE ZAWIERA ON
SUBSTANCJI KONSERWUJĄCYCH.

#### 1.1. Przygotowanie fiolki 1 mg: ostrożnie dodać 1 ml jałowego roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań
o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do fiolki zawierającej proszek produktu Bortezomib Glenmark, używając
strzykawki o odpowiedniej wielkości, bez usuwania korka fiolki. Rozpuszczanie liofilizowanego
proszku trwa krócej niż 2 minuty.

Stężenie tak przygotowanego roztworu będzie wynosić 1 mg/ml. Po przygotowaniu roztwór będzie
przezroczysty i bezbarwny, a ostateczne pH będzie wynosić od 4 do 7. Nie jest konieczne
sprawdzanie pH roztworu.

#### 1.2. Przed podaniem przygotowany roztwór należy sprawdzić wzrokowo, czy nie występują żadne
cząstki stałe lub nie nastąpiła zmiana zabarwienia. Jeśli wystąpi zmiana zabarwienia lub pojawią się
cząstki stałe roztwór należy wyrzucić. Należy upewnić się, że zostanie podana właściwa dawka
drogą dożylną (1 mg/ml).

#### 1.3. Przygotowany roztwór nie zawiera substancji konserwujących i powinien zostać zużyty
niezwłocznie po przygotowaniu. Jednak stabilność chemiczną i fizyczną przygotowanego roztworu
wykazano przez 8 godzin przechowywania w temperaturze 25˚C, w oryginalnej fiolce i (lub)
strzykawce. Całkowity czas przechowywania przygotowanego roztworu przed podaniem nie może
być dłuższy niż 8 godzin. Jeśli przygotowany roztwór nie zostanie zużyty natychmiast, to za czas i
warunki jego przechowywania do czasu podania pacjentowi odpowiada osoba podająca produkt.

Nie jest konieczne, aby chronić przygotowany roztwór przed światłem.

2. PODAWANIE

• Po rozpuszczeniu należy pobrać odpowiednią ilość przygotowanego roztworu zgodnie z dawką
wyliczoną na podstawie powierzchni ciała pacjenta.
• Przed podaniem należy potwierdzić dawkę i stężenie leku w strzykawce (należy sprawdzić czy
strzykawka jest oznakowana jako do podania dożylnego).
• Przygotowany roztwór należy podawać w postaci dożylnego wstrzyknięcia w formie bolusa,
trwającego od 3 do 5 sekund, poprzez cewnik obwodowy lub centralny.
• Cewnik obwodowy lub centralny należy przepłukać jałowym roztworem chlorku sodu o stężeniu
9 mg/ml (0,9%).

Produkt Bortezomib Glenmark, 1 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań PODAJE
SIĘ WYŁĄCZNIE DOŻYLNIE. Nie stosować innej drogi podania. Stwierdzono zgony po podaniu
dooponowym.

3. USUWANIE LEKU

Fiolka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku i wszelkie resztki roztworu należy wyrzucić.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL)

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Bortezomib Glenmark, 1 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda fiolka zawiera 1 mg bortezomibu (w postaci estru mannitolu i kwasu boronowego).

Po rozpuszczeniu, 1 ml roztworu do wstrzykiwań dożylnych zawiera 1 mg bortezomibu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.
Biały lub prawie biały zbrylony proszek lub proszek.

### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

#### 4.1 Wskazania do stosowania

Produkt Bortezomib Glenmark jest wskazany w monoterapii lub w skojarzeniu z pegylowaną liposomalną
doksorubicyną lub deksametazonem w leczeniu dorosłych pacjentów z progresją szpiczaka mnogiego, którzy
wcześniej otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia oraz u których zastosowano już
przeszczepienie hematopoetycznych komórek macierzystych lub osób, które nie kwalifikują się do niego.

Produkt Bortezomib Glenmark wskazany jest w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem w leczeniu
dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do
chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych
komórek macierzystych.

Produkt Bortezomib Glenmark wskazany jest w skojarzeniu z deksametazonem, lub deksametazonem i
talidomidem w indukcji leczenia dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy
kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem
hematopoetycznych komórek macierzystych.

Produkt Bortezomib Glenmark wskazany jest w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem,
doksorubicyną i prednizonem w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z
komórek płaszcza, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek
macierzystych.

#### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem leczniczym Bortezomib Glenmark musi być rozpoczynane pod nadzorem
wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z nowotworem, jednak produkt
leczniczy Bortezomib Glenmark może być podawany przez wykwalifikowany personel medyczny z
doświadczeniem w stosowaniu chemioterapeutyków. Bortezomib Glenmark musi być przygotowany do
użycia przez wykwalifikowany personel medyczny (patrz punkt 6.6).

Dawkowanie w leczeniu postępującego szpiczaka mnogiego (pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jeden
inny program leczenia)

Monoterapia
Bortezomib Glenmark, 1 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań podaje się we
wstrzyknięciu dożylnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa
tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11 w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres leczenia
określa się jako jeden cykl leczenia. Zaleca się by pacjenci, u których potwierdzono wystąpienie całkowitej
remisji otrzymali jeszcze 2 cykle leczenia bortezomibem. Zaleca się również by pacjenci odpowiadający na
leczenie, u których nie stwierdzono całkowitej remisji otrzymali w sumie 8 cykli leczenia bortezomibem.
Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.

Dostosowanie dawek podczas leczenia i powtórnego rozpoczęcia leczenia w monoterapii
Leczenie bortezomibem należy przerwać od razu po wystąpieniu jakiegokolwiek toksycznego działania
niehematologicznego 3. stopnia lub od razu po wystąpieniu jakiegokolwiek toksycznego działania na układ
krwiotwórczy 4. stopnia. Nie dotyczy to neuropatii, którą opisano poniżej (patrz też punkt 4.4). Po ustąpieniu
działań toksycznych leczenie bortezomibem można ponownie rozpocząć w dawce o 25% niższej (dawka
1,3 mg/m2 pc. zmniejszona do 1,0 mg/m2 pc.; dawka 1,0 mg/m2 pc. zmniejszona do 0,7 mg/m2 pc.). Jeżeli
objawy toksyczności nie ustąpią lub pojawią się ponownie po podaniu zmniejszonej dawki, należy rozważyć
odstawienie bortezomibu, chyba że korzyści z leczenia są wyraźnie większe, niż ryzyko stosowania.

Ból neuropatyczny i (lub) obwodowa neuropatia
U pacjentów, u których wystąpił ból neuropatyczny i (lub) obwodowa neuropatia związana z
przyjmowaniem bortezomibu należy postępować zgodnie ze wskazówkami zawartymi w Tabeli 1 (patrz
punkt 4.4). Pacjenci, u których przed rozpoczęciem leczenia występowała ciężka neuropatia, mogą otrzymać
leczenie bortezomibem tylko po wnikliwej ocenie stosunku ryzyka do korzyści wynikających z leczenia.

Tabela 1: Zalecane* dostosowanie dawkowania u pacjentów z neuropatią związaną z przyjmowaniem
bortezomibu.

Stopień neuropatii Dostosowanie dawkowania
Stopnia 1. (bezobjawowa; zniesienie odruchów
głębokich ze ścięgien lub parestezje) bez
występowania bólu lub utraty funkcji)
Brak

Stopnia 1. z bólem lub Stopnia 2. (objawy
umiarkowane; ograniczające złożone czynności
życia codziennego (ADL))**

Zmniejszenie dawki bortezomibu do 1,0 mg/m2 pc.
lub
zmiana schematu leczenia bortezomibem na
1,3 mg/m2 pc. raz w tygodniu

Stopnia 2. z bólem lub Stopnia 3. (ciężkie
objawy; ograniczające czynności życia
codziennego (ADL) w zakresie samoopieki***)

Należy przerwać leczenie bortezomibem do
momentu ustąpienia objawów toksyczności.
Po ustąpieniu objawów toksyczności leczenie
bortezomibem należy rozpocząć ponownie po
zmniejszeniu dawki do 0,7 mg/m2 pc., raz w
tygodniu.

Stopnia 4. (następstwa zagrażające życiu;
wskazana jest nagła interwencja) i (lub) ciężka
neuropatia autonomiczna
Należy przerwać leczenie bortezomibem

* W oparciu o badania kliniczne II i III fazy nad modyfikacją dawkowania w leczeniu szpiczaka mnogiego
oraz doświadczenia zebrane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Stopniowanie w oparciu o kryteria
toksyczności NCI
CTCAE v 4.0.
** złożone czynności życia codziennego (ang. Instrumental Activities of Daily Living): odnosi się do
przygotowywania posiłków, zakupów artykułów spożywczych lub ubrań, używania telefonu, używania
pieniędzy itp.;

*** czynności życia codziennego w zakresie samoopieki (ang. Self care Activities of Daily Living): odnosi się
do kąpieli, ubierania się i rozbierania, samodzielnego jedzenia, korzystania z toalety, przyjmowania leków,
stanu nieobłożnego.

Terapia skojarzona z pegylowaną liposomalną doksorubicyną
Bortezomib Glenmark, 1 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań podaje się we
wstrzyknięciu dożylnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa
tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11 w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres leczenia
określa się jako jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co
najmniej 72 godziny.

Pegylowaną liposomalną doksorubicynę podaje się w dawce 30 mg/m² w dniu 4. cyklu leczenia
bortezomibem jako wlew dożylny trwający 1 godzinę po wstrzyknięciu bortezomibu.

Można podać do 8 cykli terapii skojarzonej jeśli pacjent nie ma progresji choroby i toleruje leczenie.
Pacjenci, którzy uzyskali pełną remisję mogą kontynuować leczenie przez co najmniej 2 cykle od momentu
stwierdzenia remisji, nawet jeśli to wymagałoby leczenia dłuższego niż 8 cykli. Pacjenci, u których stężenia
paraproteiny nadal zmniejszają się po 8 cyklach mogą również kontynuować leczenie tak długo jak
odpowiadają na leczenie i jest ono tolerowane.

W celu uzyskania dodatkowych informacji o pegylowanej liposomalnej doksorubicyny, należy zapoznać się
z odpowiednią Charakterystyką Produktu Leczniczego.

Skojarzona terapia z deksametazonem
Bortezomib Glenmark, 1 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań podaje się we
wstrzyknięciu dożylnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa
tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11 w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres leczenia
określa się jako jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co
najmniej 72 godziny.

Deksametazon podaje się doustnie w dawce 20 mg w dniach 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. cyklu leczenia
bortezomibem.

Pacjenci, którzy uzyskali odpowiedź na leczenie lub stabilizację choroby po 4 cyklach terapii skojarzonej
mogą kontynuować to samo skojarzone leczenie przez maksymalnie 4 dodatkowe cykle.

W celu uzyskania dodatkowych informacji o deksametazonie, należy zapoznać się z odpowiednią
Charakterystyką Produktu Leczniczego.

Dostosowanie dawki w terapii skojarzonej u pacjentów z postępującym szpiczakiem mnogim
Podczas dostosowywania dawki bortozemibu w terapii skojarzonej należy posługiwać się zaleceniami
opisanymi powyżej dotyczącymi monoterapii.

Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do
przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych.

Terapia skojarzona z melfalanem i prednizonem
Bortezomib Glenmark, 1 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań podaje się we
wstrzyknięciu dożylnym w skojarzeniu ze stosowanymi doustnie melfalanem i prednizonem, według zaleceń
zawartych w Tabeli 2. Sześciotygodniowy okres leczenia określa się jako jeden cykl leczenia.
W trakcie cykli 1-4 bortezomib podaje się dwa razy w tygodniu w dniach: 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32. W
trakcie cykli 5-9 bortezomib podaje się raz w tygodniu w dniach: 1., 8., 22. i 29.
Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortozemibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.
Zarówno melfalan, jak i prednizon należy podawać doustnie w dniach 1., 2., 3. i 4. w pierwszym tygodniu
każdego cyklu leczenie bortezomibem. Podaje się dziewięć cykli leczenia skojarzonego.

Tabela 2: Zalecane dawkowanie bortezomibu w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem

Bortezomib podawany dwa razy w tygodniu (cykle 1-4)
Tydzień 1 2 3 4 5 6
B (1,3
mg/m2 pc.)
D 1. -- -- D
### 4. D 8. D 11. przerw
a w
stosowaniu

D

.

D

.

D

.

D
### 32. przerwa
w stosowaniu
M (9
mg/m2 pc.)
P (60
mg/m2 pc.)

D 1. D 2. D
### 3. D
### 4. -- -- przerw
a w
stosowaniu

-- -- -- -- przerwa
w stosowaniu

Bortezomib podawany raz w tygodniu (cykle 5-9)
Tydzień 1 2 3 4 5 6
B (1,3
mg/m2
pc.)

D1. -- -- -- D 8. przerwa
w
stosowani
u

D 22. D 29. przerwa
w
stosowani
uM (9
mg/m2
pc.)
P (60
mg/m2
pc.)

D 1. D
### 2. D
### 3. D 4. -- przerwa
w
stosowani
u

-- przerwa
w
stosowani
u

B=bortezomib; D=Dzień; M=melfalan; P=prednizon

Dostosowanie dawki podczas terapii oraz powtórne rozpoczęcie terapii skojarzonej z melfalanem i
prednizonem
Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego:
• Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 70 x 109/l, a bezwzględna liczba neutrofilów powinna
wynosić ≥ 1,0 x 109/l
• Toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień
wyjściowy

Tabela 3: Modyfikacje dawkowania podczas kolejnych cykli terapii bortezomibem w skojarzeniu z
melfalanem i prednizonem
Toksyczność Modyfikacja lub opóźnione dawkowanie leku

Toksyczność hematologiczna w trakcie cyklu
• Jeżeli w poprzednim cyklu obserwowano
wydłużoną w czasie neutropenię stopnia
4., małopłytkowość lub małopłytkowość,
której towarzyszyło krwawienie

W kolejnym cyklu należy rozważyć
zmniejszenie dawki melfalanu o 25%

• Jeżeli liczba płytek krwi w badaniu
morfologicznym wynosi ≤ 30 x 109/l lub
bezwzględna liczba neutrofilów wynosi
≤ 0,75 x 109/l w dniu podania dawki
bortezomibu (innym niż dzień 1.)

Należy wstrzymać terapię bortezomibem

• Jeżeli kilka dawek bortozemibu w cyklu
zostanie wstrzymanych (≥ 3 dawek w
schemacie stosowania leku dwa razy w
tygodniu lub ≥ 2 dawki w schemacie
stosowania leku raz w tygodniu)

Dawkę bortezomibu należy zmniejszyć o 1 poziom
dawkowania (z 1,3 mg/m2 pc. na 1 mg/m2 pc. lub z
1 mg/m2 pc. na 0,7 mg/m2 pc.)

Stopień toksyczności niehematologicznej ≥ 3 Terapię bortezomibem należy wstrzymać do
czasu, aż objawy toksyczności zmniejszą się do
stopnia 1. lub osiągną stopień wyjściowy.
Następnie bortezomib można ponownie zacząć
podawać po zmniejszeniu dawki o jeden poziom
dawkowania (z 1,3 mg/m2 pc. na 1 mg/m2 pc.
lub z 1 mg/m2 pc. na 0,7 mg/m2 pc.). W
przypadku bólu neuropatycznego i (lub)
neuropatii obwodowej związanej z podawaniem
bortezomibu należy utrzymać i (lub)
zmodyfikować dawkę bortezomibu wg
schematu przedstawionego w Tabeli 1.

W celu uzyskania dodatkowych informacji dotyczących melfalanu i prednizonu, należy zapoznać się z
odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych.

Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do
przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych (indukcja terapii)

Terapia skojarzona z deksametazonem
Bortezomib, 1 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań podaje się we wstrzyknięciu
dożylnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w
dniach 1., 4., 8. i 11. w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres leczenia określa się jako
jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72
godziny.

Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8, 9., 10. i 11 cyklu leczenia
bortezomibu. Podaje się cztery cykle leczenia skojarzonego.

Terapia skojarzona z deksametazonem i talidomidem
Bortezomib, 1 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań podaje się we wstrzyknięciu
dożylnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w
dniach 1., 4., 8. i 11. w 28 dniowym cyklu leczenia. Opisany czterotygodniowy okres leczenia określa się
jako jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej
72 godziny.

Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11 cyklu leczenia
produktem Bortezomib Glenmark.

Talidomid podaje się doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1 – 14 i jeśli dawka jest tolerowana można
ją zwiększyć następnie do 100 mg na dobę w dniach 15-28, a następnie do 200 mg na dobę od cyklu 2 (patrz
Tabela 4).

Podaje się cztery cykle leczenia skojarzonego. Zaleca się, aby pacjenci z co najmniej częściową odpowiedzią
otrzymali 2 dodatkowe cykle.

Tabela 4: Dawkowanie w terapii skojarzonej bortezomibu u wcześniej nieleczonych pacjentów ze
szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych

B + Dx Cykle 1 to 4
Tydzień 1 2 3
B (1,3 mg/m2) Dzień 1, 4 Dzień 8, 11 Przerwa w leczeniu
Dx 40 mg Dzień 1, 2, 3, 4, Dzień 8, 9, 10, 11 -
B + Dx +T Cykl 1
Tydzień 1 2 3 4
B (1,3 mg/m2) Dzień 1, 4 Dzień 8, 11 Przerwa
w
leczeniu

Przerwa
w
leczeniu

T 50 mg Na dobę Na dobę - -
T 100 mga - - Na dobę Na dobę
Dx 40 mg Dzień 1, 2, 3,

Dzień 8, 9, 10,

- -

Cykle 2 to 4b
B (1,3 mg/m2) Dzień 1, 4 Dzień 8, 11 Przerwa
w
leczeniu

Przerwa
w
leczeniu

T 200 mga Na dobę Na dobę Na dobę Na dobę
Dx 40 mg Dzień 1,2,3,4 Dzień 8,9,10,11 - -
B=bortezomib; Dx=deksametazon; T=talidomid
a Dawka talidomidu może być zwiększona do 100 mg od 3 tygodnia 1 cyklu jeśli dawka 50 mg jest dobrze
tolerowana, a następnie do 200 mg począwszy od 2 cyklu, jeśli dawka 100 mg jest dobrze tolerowana.
b Pacjentom, którzy osiągnęli co najmniej częściową odpowiedź po 4 cyklach można podać do 6 cykli
leczenia.

Dostosowanie dawkowania u pacjentów, którzy kwalifikują się do przeszczepienia
Jeśli konieczne jest dostosowanie dawki bortezomibu, należy przestrzegać określonych dla monoterapii
zaleceń modyfikacji dawki.
Ponadto, gdy bortezomib podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, należy rozważyć
odpowiednie zmniejszenie dawek tych leków w razie pojawienia się objawów toksyczności zgodnie z
zaleceniami w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych.

Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (ang. Mantle Cel
Lymphoma, MCL)

Terapia skojarzona z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BR-CAP)
Bortezomib, 1 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań podaje się we wstrzyknięciu
dożylnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w
dniach 1., 4., 8. i 11. następnie 10 dni przerwy w dniach 12-21. Opisany trzytygodniowy okres określa się
jako jeden cykl leczenia. Zaleca się podanie sześciu cykli leczenia bortezomibem, chociaż u pacjentów,
którzy uzyskają po raz pierwszy odpowiedź w cyklu 6. można podać dodatkowo 2 cykle leczenia
bortezomibem. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72
godziny.

Następujące produkty lecznicze podaje się dożylnie w 1. dniu każdego trzytygodniowego cyklu leczenia
bortezomibem: rytuksymab w dawce 375 mg/m2 pc., cyklofosfamid w dawce 750 mg/m2 pc. i doksorubicyna
w dawce 50 mg/m2 pc.

Prednizon podaje się doustnie w dawce 100 mg/m2 pc. w dniach 1., 2., 3., 4. i 5. każdego cyklu leczenia
bortezomibem.

Dostosowanie dawki podczas leczenia pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza.
Przed rozpoczęciem nowego cyklu leczenia:
• Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 100 000 /μl, a bezwzględna liczba neutrofilów powinna
wynosić ≥ 1 500/μl
• Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 75 000 /μl, u pacjentów z naciekiem szpiku kostnego lub
sekwestracją śledziony
• Stężenie hemoglobiny ≥ 8 g/dl
• Toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień
wyjściowy.

Leczenie bortezomibem należy przerwać jak tylko pojawi się jakiegokolwiek związane z leczeniem
toksyczne działanie niehematologiczne stopnia ≥3. (z wyłączeniem neuropatii) lub toksyczny wpływ na
układ krwiotwórczy stopnia ≥3. (patrz także punkt 4.4). W celu dostosowania dawki patrz poniższa Tabela 5.

Zgodnie z lokalną praktyką w celu leczenia toksycznego działania na układ krwiotwórczy można stosować
czynniki stymulujące kolonie granulocytów. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie czynników
stymulujących kolonie granulocytów w razie powtarzających się opóźnień w podaniu cykli. W celu leczenia
trombocytopenii, jeśli jest to klinicznie wskazane należy rozważyć przetoczenie płytek krwi.

Tabela 5: Dostosowanie dawkowania podczas terapii pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z
komórek płaszcza
Toksyczność Dostosowanie lub opóźnione dawkowanie
lekuToksyczność hematologiczna

• neutropenia stopnia ≥ 3. z gorączką,
neutropenia stopnia 4. trwająca dłużej niż 7
dni, liczba płytek krwi < 10 000 na μl

Należy wstrzymać terapię bortezomibem do
2 tygodni, aż bezwzględna liczba neutrofilów
wyniesie ≥ 750 na μl a liczba płytek krwi
≥ 25 000 na μl.
• Jeśli po wstrzymaniu stosowania
bortezomibu, toksyczność nie ustąpi, jak
określono powyżej, należy przerwać
leczenie bortezomibem.
• Jeśli toksyczność ustąpi np. pacjent ma
bezwzględną liczbę neutrofilów ≥ 750 na
μl a liczbę płytek krwi ≥ 25 000 na μl,
bortezomib można ponownie zacząć
podawać po zmniejszeniu dawki o jeden
poziom dawkowania (z 1,3 mg/m2 pc. na
1 mg/m2 pc. lub z 1 mg/m2 pc. na
0,7 mg/m2 pc.).

• Jeżeli liczba płytek krwi w badaniu
morfologicznym wynosi < 25 000 na μl
lub bezwzględna liczba neutrofilów
wynosi < 750 na μl w dniu podania dawki
bortezomibu (innym niż dzień 1. każdego
cyklu)

Należy wstrzymać terapię produktem
Bortezomib Glenmark

Stopień toksyczności niehematologicznej ≥ 3
związany ze stosowaniem bortezomibu
Terapię bortezomibem należy wstrzymać do
czasu, aż objawy toksyczności zmniejszą się do
stopnia 2. lub niższego. Następnie bortezomib
można ponownie zacząć podawać po
zmniejszeniu dawki o jeden poziom
dawkowania (z 1,3 mg/m2 pc. na 1 mg/m2 pc.
lub z 1 mg/m2 pc. na 0,7 mg/m2 pc.). W
przypadku bólu neuropatycznyego i (lub)
neuropatii obwodowej związanej z podawaniem
bortezomibu należy utrzymać i (lub)
zmodyfikować dawkowanie borezomibu
według schematu przedstawionego w Tabeli 1.

Ponadto, gdy bortezomib podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, należy rozważyć
odpowiednie zmniejszenie dawek tych produktów w razie pojawienia się toksyczności zgodnie z zaleceniami
w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych.

Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku
Brak danych wskazujących na konieczność dostosowywania dawki u pacjentów w wieku powyżej 65.

ze szpiczakiem mnogim lub z chłoniakiem z komórek płaszcza.

Brak badań dotyczących stosowania bortezomibu u pacjentów w podeszłym wieku z wcześniej nieleczonym
szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami leków cytostatycznych w
połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych.

Dlatego nie można określić zaleceń dawkowania dla tej populacji pacjentów.

W badaniu u pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza, 42,9% pacjentów
otrzymujących bortezomib było w wieku od 65 do 74 lat a 10,4% było w wieku powyżej 75 lat. U pacjentów
w wieku powyżej 75 lat leczenie zgodne ze schematami BR-CAP oraz R-CHOP było gorzej tolerowane
(patrz punkt 4.8).

Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowywanie dawki i
powinni oni otrzymywać zalecaną dawkę. Pacjentom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami
czynności wątroby bortezomib należy zacząć podawać mniejszą dawkę 0,7 mg/m2 pc. we wstrzyknięciach
podczas pierwszego cyklu leczenia. Następnie w zależności od tolerancji leczenia, należy rozważyć
zwiększenie dawki do 1,0 mg/m2 pc., lub dalsze zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m2 pc. (Patrz Tabela 6 i
punkty 4.4 i 5.2).

Tabela 6: Zalecane dostosowywanie dawki początkowej bortezomibu u pacjentów z zaburzeniami czynności
wątroby
Nasilenie
zaburzeń
czynności
wątroby *

Stężenie bilirubiny Aktywność AspAT Dostosowanie dawki początkowej

Łagodne
≤1,0 x GGN > GGN Brak

> 1,0 x-1,5 x GGN Jakakolwiek Brak

Umiarkowane > 1,5 x-3 x GGN Jakakolwiek Zmniejszyć dawkę bortezomibu do
0,7 mg/m2 pc. w pierwszym cyklu
leczenia. W zależności od tolerancji
leczenia należy rozważyć zwiększenie
dawki do 1,0 mg/m2 pc., lub dalsze
zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m2 pc.

Ciężkie > 3 x GGN Jakakolwiek

Skróty: AspAT = Aminotransferaza asparaginianowa; GGN = górna granica normy.
* w oparciu o klasyfikację zaburzeń czynności wątroby NCI Organ Dysfunction Working Group (łagodne,
umiarkowane, ciężkie).

Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny
(CrCL) > 20 ml/min/1,73 m2 pc.] farmakokinetyka bortezomibu jest niezmieniona; dlatego dostosowywania
dawki nie są konieczne u tych pacjentów. Nie wiadomo, czy farmakokinetyka bortezomibu jest zmieniona u
pacjentów niedializowanych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL < 20 ml/min/1,73 m2 pc.).
Ponieważ dializa może zmniejszać stężenie bortezomibu, bortezomib należy podawać po zabiegu dializy
(patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież
Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności bortezomibu u dzieci i młodzieży
poniżej 18. roku życia (patrz punkty 5.1 i 5.2). Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń
dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Bortezomib Glenmark, 1 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań stosuje się wyłącznie do
wstrzykiwań dożylnych.

Produktu Bortezomib Glenmark nie należy stosować inną drogą podania. Stwierdzono zgony po podaniu
dooponowym.

Wstrzyknięcie dożylne
Przygotowany roztwór produktu Bortezomib Glenmark, 1 mg należy podawać w postaci dożylnego
wstrzyknięcia w formie bolusa, trwającego od 3 do 5 sekund, poprzez cewnik obwodowy lub centralny, po
wstrzyknięciu cewnik należy przepłukać roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml
(0,9%). Między kolejnymi dawkami produktu Bortezomib Glenmark powinny upłynąć co najmniej 72
godziny.

Jeśli produkt Bortezomib Glenmark podaje się w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy
zapoznać się z zaleceniami podawania w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych.

#### 4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie
#### 6.1. Ostra rozlana naciekowa choroba płuc i osierdzia.

Jeśli produkt Bortezomib Glenmark stosuje się w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy
sprawdzić pozostałe przeciwwskazania wymienione w Charakterystykach Produktów Leczniczych tych
produktów.

#### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Jeśli produkt Bortezomib Glenmark stosuje się w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy
przed rozpoczęciem leczenia sprawdzić odpowiednie Charakterystyki Produktów Leczniczych tych
produktów. Jeśli stosuje się talidomid należy sprawdzić, czy pacjentka nie jest w ciąży i zalecić jej
stosowanie metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).

Podanie dooponowe
Stwierdzano zgony po przypadkowym podaniu bortezomibu dooponowo. Produkt Bortezomib Glenmark
proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 1 mg podaje się wyłącznie dożylnie a produkt
Bortezomib Glenmark proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się dożylnie
lub podskórnie. Nie wolno podawać produktu Bortezomib Glenmark dooponowo.

Działanie toksyczne na przewód pokarmowy
Podczas leczenia bortezomibem bardzo często występują objawy toksyczności ze strony przewodu
pokarmowego w tym nudności, biegunka, wymioty i zaparcia. Obserwowano niezbyt częste przypadki
niedrożności jelit (patrz punkt 4.8); z tego względu pacjenci z zaparciami powinni być uważnie
kontrolowani.

Toksyczność hematologiczna
Bardzo często podczas leczenia bortezomibem obserwowano toksyczność hematologiczną (małopłytkowość
neutropenia i niedokrwistość). W badaniach u pacjentów z nawracającym szpiczakiem mnogim leczonych
bortezomibem oraz u pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza otrzymujących
bortezomib w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BR-CAP),
jedną z najczęstszych toksyczności hematologicznych była przemijająca trombocytopenia. Liczba płytek
była najmniejsza w dniu 11. każdego cyklu leczenia bortezomibem i zwykle wracała do wartości
wyjściowych w następnym cyklu. Nie stwierdzono oznak skumulowanej małopłytkowości. Najmniejsza
stwierdzona liczba płytek krwi wynosiła średnio 40% wartości początkowej w badaniach monoterapii
szpiczaka mnogiego oraz 50% w badaniu MCL. U pacjentów z zaawansowanym szpiczakiem mnogim
nasilenie małopłytkowości zależało od liczby płytek krwi przed leczeniem: jeśli początkowe wartości były

mniejsze niż 75 000 na μl, u 90% spośród 21 pacjentów podczas badania stwierdzano liczbę płytek krwi
≤ 25 000 na μl, w tym u 14% pacjentów liczba płytek krwi wynosiła < 10 000 na μl. Natomiast, gdy
początkowe wartości liczby płytek krwi były większe niż 75 000 na μl, tylko u 14% spośród 309 pacjentów
stwierdzono w trakcie badania liczbę płytek krwi ≤ 25 000 na μl.

U pacjentów z MCL (badanie LYM-3002), częściej stwierdzano (56,7% vs. 5,8%) trombocytopenię stopnia
≥ 3 w grupie leczonej bortezomibem (BR-CAP) w porównaniu z grupą otrzymującą inne leczenie
(rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon [R-CHOP]). W obu grupach całkowita
częstość zdarzeń krwotocznych (6,3% w grupie BR-CAP i 5,0% w grupie R-CHOP) a także zdarzeń
krwotocznych stopnia 3. i wyższych (BR-CAP: 4 pacjentów [1,7%]; R-CHOP: 3 pacjentów [1,2%]) była
podobna. W grupie BR-CAP, 22,5% pacjentów miało przetoczenia płytek krwi w porównaniu z 2,9%
pacjentów w grupie R-CHOP.

Podczas leczenia bortezomibem stwierdzano krwawienia żołądkowo-jelitowe i śródmózgowe. Dlatego, przed
każdym podaniem bortezomibu należy monitorować liczbę płytek krwi. Należy wstrzymać leczenie
bortezomibem jeśli liczba płytek krwi jest mniejsza niż 25 000 na podczas leczenia
skojarzonego z melfalanem i prednizonem, jeśli liczba płytek krwi wynosi ≤ 30 000 na
Należy wnikliwie oszacować stosunek korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z umiarkowaną lub
ciężką małopłytkowością i czynnikami ryzyka wystąpienia krwawienia.

Podczas leczenia bortezomibem należy często wykonywać pełną morfologię krwi z różnicowaniem, w tym
oznaczanie liczby płytek krwi. W celu leczenia trombocytopenii, jeśli jest to klinicznie wskazane należy
rozważyć przetoczenie płytek krwi (patrz punkt 4.2).

U pacjentów z MCL, stwierdzano przemijającą neutropenii, która ustępowała między cyklami, nie
obserwowano dowodów skumulowanej neutropenii. Liczba neutrofilów była najmniejsza w dniu 11.
każdego cyklu leczenia bortezomibem i zwykle wracała do wartości wyjściowych w następnym cyklu. W
badaniu LYM-3002, czynniki stymulujące kolonie stosowało 78% pacjentów w grupie otrzymującej BRCAP i 61% pacjentów w grupie otrzymującej R-CHOP. Ponieważ pacjenci z neutropenią stanowią grupę
zwiększonego ryzyko zakażeń, należy obserwować ich w celu wykrycia objawów zakażenia i niezwłocznie
rozpocząć leczenie. Zgodnie z lokalnymi standardami w celu leczenia toksyczności hematologicznych
można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie
czynników stymulujących kolonie granulocytów jeśli opóźnienia w podaniu cyklu leczenia powtarzają się
(patrz punkt 4.2).

Uczynnienie wirusa półpaśca
U pacjentów przyjmujących bortezomib zaleca się zastosowanie profilaktyki przeciwwirusowej. W badaniu
klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim całkowita częstość
uczynnienia wirusa półpaśca była częstsza w grupie pacjentów leczonych bortezomibem z melfalanem i
prednizonem w porównaniu do skojarzonej terapii melfalanem z prednizonem (odpowiednio u 14% w
porównaniu z 4%).

U pacjentów z MCL (badanie LYM-3002), częstość zakażenia wirusem półpaśca wyniosła 6,7% w grupie
BR-CAP i 1,2% w grupie R-CHOP (patrz punkt 4.8).

Zakażenie i uczynnienie wirusa WZW typu B (HBV)
Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego rytuksymabu z bortezomibem, należy zawsze przed
rozpoczęciem leczenia wykonać badanie na obecność wirusa HBV u pacjentów z ryzykiem zakażenia
wirusem HBV. Nosicieli WZW typu B i pacjentów z WZW typy B w wywiadzie należy dokładnie
obserwować w kierunku objawów klinicznych i zmian wyników badań laboratoryjnych wskazujących na
czynne zakażenie wirusem HBV w trakcie jak i po terapii skojarzonej rytuksymabem z bortezomibem.
Należy rozważyć profilaktykę przeciwwirusową. W celu uzyskania dodatkowych informacji należy
zapoznać się z Charakterystyką Produktów Leczniczych rytuksymabu.

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)
U pacjentów leczonych bortezomibem bardzo rzadko stwierdzano przypadki zakażenia wirusem Johna
Cunninghama (JC) o nieznanym związku przyczynowym z PML i prowadzące do zgonu. Pacjenci z

rozpoznaniem PML otrzymywali wcześniej lub jednocześnie terapię immunosupresyjną. Większość
przypadków PML rozpoznano w ciągu 12 miesięcy od podania pierwszej dawki bortezomibu. Jako część
diagnozy różnicowej zaburzeń OUN należy regularnie badać pacjentów, czy nie występują u nich nowe
objawy neurologiczne lub nie nastąpiło pogorszenie objawów, lub pojawiły się objawy wskazujące na PML.
W razie podejrzenia PML należy skierować pacjentów do specjalisty w leczeniu PML oraz rozpocząć
odpowiednią diagnostykę PML. Należy przerwać leczenie bortezomibem jeśli nastąpi rozpoznanie PML.

Neuropatia obwodowa
Bardzo często leczenie bortezomibem wiąże się z występowaniem neuropatii obwodowej, głównie związanej
z czuciem. Obserwowano też przypadki ciężkiej neuropatii ruchowej z obwodową neuropatią czuciową lub
bez. Częstość występowania neuropatii obwodowej zwiększa się już na początku leczenia, a jej największe
nasilenie obserwowano w piątym cyklu leczenia.

Pacjentów należy uważnie obserwować w kierunku następujących objawów neuropatii: uczucie pieczenia,
hiperestezja, hipoestezja, parestezja, uczucie dyskomfortu, ból neuropatyczny lub osłabienie.

Pacjentów, u których stwierdzono nowe objawy lub nasilenie objawów neuropatii obwodowej należy
przebadać neurologicznie. Może być konieczna zmiana dawki lub schematu stosowania (patrz punkt 4.2).
Stosowano różne metody leczenia neuropatii, w tym leczenie podtrzymujące.

Należy rozważyć wczesne i regularne monitorowanie objawów i ocenę neurologiczną neuropatii polekowej
u pacjentów otrzymujących bortezomib w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które mogą powodować
neuropatię (np. talidomid). Należy także rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.

Poza neuropatią obwodową, także neuropatia autonomiczna może przyczyniać się do występowania
niektórych działań niepożądanych, takich jak niedociśnienie związane ze zmianą pozycji ciała i ciężkie
zaparcia z niedrożnością jelit. Dane dotyczące neuropatii autonomicznego układu nerwowego i jej wpływu
na wyżej wymienione działania niepożądane są ograniczone.

Drgawki
Drgawki zgłaszano niezbyt często u pacjentów, u których w wywiadzie nie stwierdzono drgawek ani
padaczki.
Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których występują czynniki ryzyka
drgawek.

Niedociśnienie
Podczas leczenia bortezomibem często pojawią się niedociśnienie ortostatyczne/niedociśnienie związane ze
zmianą pozycji ciała. Większość działań niepożądanych obserwowanych w trakcie leczenia ma nasilenie
łagodne do umiarkowanego. Pacjenci, u których podczas leczenia bortezomibem (podawanym dożylnie)
występowało niedociśnienie ortostatyczne, nie zgłaszali jego objawów przed rozpoczęciem leczenia. U
większości pacjentów wymagane było leczenie niedociśnienia ortostatycznego. U niewielkiej liczby
pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym występowały epizody omdlenia. Niedociśnienie
ortostatyczne/niedociśnienie związane ze zmianą pozycji ciała nie wiązało się ściśle z wlewem bortezomibu
w bolusie. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, niemniej może być ono częściowo spowodowane
neuropatią autonomicznego układu nerwowego. Neuropatia autonomiczna może być związana z
podawaniem bortezomibu albo bortezomib może nasilać już istniejące choroby, takie jak: neuropatia
cukrzycowa lub amyloidowa. Należy zachować ostrożność lecząc pacjentów z omdleniami w wywiadzie
otrzymujących leki, które mogą powodować niedociśnienie lub pacjentów odwodnionych wskutek
nawracających biegunek lub wymiotów. W leczeniu niedociśnienia ortostatycznego/niedociśnienia
związanego ze zmianą pozycji ciała może być wymagane dostosowanie dawek leków
przeciwnadciśnieniowych, uzupełnienie płynów, podanie mineralokortykosteroidów i (lub) leków
sympatykomimetycznych. Pacjentów należy poinformować, by zasięgnęli porady lekarza, jeśli wystąpią
następujące objawy: zawroty głowy, zamroczenie i okresowo występujące omdlenia.

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES)
Zgłaszano przypadki zespołu PRES u pacjentów leczonych bortezomibem. Zespół PRES to rzadko
występujący, często odwracalny, szybko postępujący stan neurologiczny z następującymi objawami: napady

drgawkowe, nadciśnienie, bóle głowy, letarg, splątanie, utrata wzroku i inne zaburzenia widzenia oraz
zaburzenia neurologiczne. Rozpoznanie należy potwierdzić metodami obrazowania mózgu ze wskazaniem
na magnetyczny rezonans jądrowy (ang. Magnetic Resonance Imaging, MRI). Jeśli wystąpi PRES należy
przerwać leczenie bortezomibem.

Niewydolność serca
Podczas leczenia bortezomibem zaobserwowano ciężki przebieg lub nasilenie objawów zastoinowej
niewydolności serca i (lub) wystąpienie zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca. Zatrzymanie
płynów w organizmie może być czynnikiem predysponującym do wystąpienia objawów podmiotowych i
przedmiotowych niewydolności serca. Pacjentów z czynnikami ryzyka chorób serca lub, u których
występuje choroba serca należy ściśle kontrolować.

Badania elektrokardiograficzne (EKG)
W badaniach klinicznych stwierdzono pojedyncze przypadki wydłużenia odstępu QT. Nie ustalono związku
przyczynowo-skutkowego.

Choroby płuc
U pacjentów otrzymujących bortezomib rzadko zgłaszano ciężkie choroby płuc z tworzeniem się rozlanych
nacieków o nieznanej etiologii, takich jak zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, nacieki w płucach
oraz zespół ostrej niewydolności oddechowej (ang. Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS) (patrz
punkt 4.8). Niektóre z tych działań niepożądanych prowadziły do zgonu. Zaleca się wykonanie
prześwietlenia RTG klatki piersiowej przed rozpoczęciem leczenia w celu określenia stanu wyjściowego do
oceny możliwych zmian w płucach po leczeniu.

W razie pojawienia się nowych lub nasilenia objawów ze strony układu oddechowego (np.: kaszel,
duszność), należy niezwłocznie przeprowadzić ocenę diagnostyczną i wdrożyć właściwe leczenie. Należy
rozważyć stosunek korzyści do ryzyka przed kontynuowaniem terapii bortezomibem.

W badaniu klinicznym, dwóch pacjentów (z dwóch) otrzymujących dużą dawkę cytarabiny (2 g/m2 pc. Na
dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny jednocześnie z daunorubicyną i bortezomibem z powodu nawrotu
ostrej białaczki szpikowej zmarło w wyniku ARDS we wczesnym etapie terapii, a badanie zakończono.
Dlatego też, nie zaleca się leczenia w skojarzeniu z dużą dawką cytarabiny (2 g/m2 pc. na dobę) w ciągłym
wlewie przez 24 godziny.

Zaburzenia czynności nerek
Powikłania dotyczące nerek są częste wśród pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Pacjentów z zaburzeniami
czynności nerek należy uważnie obserwować (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby
Bortezomib jest metabolizowany przy udziale enzymów wątrobowych. Całkowite narażenie na bortezomib
zwiększa się u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby; u tych pacjentów
należy stosować zmniejszone dawki bortezomibu i uważnie obserwować, czy nie występują objawy
toksyczności (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Zaburzenia wątroby
U pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi otrzymujących bortezomib oraz leczenie skojarzone,
rzadko obserwowano niewydolność wątroby. Inne obserwowane zaburzenia wątroby to zwiększenie
aktywności enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemia oraz zapalenie wątroby. Zmiany te mogą być
odwracalne po zakończeniu leczenia bortezomibem (patrz punkt 4.8).

Zespół rozpadu guza
Ponieważ bortezomib jest lekiem cytotoksycznym i może szybko zabijać nowotworowe komórki
plazmatyczne i komórki MCL, mogą pojawić się powikłania w postaci zespołu rozpadu guza. Duże ryzyko
zespołu rozpadu guza występuje u pacjentów, u których przed leczeniem masa nowotworu była duża.
Pacjentów tych należy uważnie obserwować i podjąć odpowiednie środki ostrożności.

Skojarzone stosowanie produktów leczniczych

Należy wnikliwie obserwować pacjentów, którym bortezomib podaje się w skojarzeniu z silnie działającymi
inhibitorami CYP3A4. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania bortezomibu w
skojarzeniu z substratami CYP3A4 lub CYP2C19 (patrz punkt 4.5).

U pacjentów przyjmujących jednocześnie doustne leki przeciwcukrzycowe należy potwierdzić prawidłowe
parametry czynności wątroby i zachować ostrożność (patrz punkt 4.5).

Możliwe reakcje związane z kompleksami immunologicznymi
Możliwe reakcje związane z kompleksami immunologicznymi, takie jak reakcje typu choroby posurowiczej,
zapalenie wielostawowe z wysypką oraz proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek obserwowano niezbyt
często. W razie pojawienia się reakcji o ciężkim nasileniu należy przerwać leczenie bortezomibem.

#### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania in vitro wskazują, że bortezomib jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450 (CYP):
1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Ponieważ udział CYP2D6 w metabolizmie bortezomibu jest ograniczony (7%),
nie należy spodziewać się wpływu na metabolizm bortezomibu u pacjentów z fenotypem o słabym
metabolizmie CYP2D6.

Badanie interakcji lekowych oceniające wpływ ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4 na
farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), wykazało średnie zwiększenie pola pod krzywą AUC
bortezomibu o 35% [CI90% (1,032 do 1,772)] w oparciu o dane od 12 pacjentów. Dlatego pacjentów należy ć
wnikliwie obserwować, gdy otrzymują bortezomib w połączeniu z silnym inhibitorem CYP3A4 (np.:
ketokonazol, rytonawir).

W badaniu interakcji lekowych oceniającym wpływ omeprazolu, będącego silnym inhibitorem CYP2C19 na
farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), nie stwierdzono znamiennego wpływu na
farmakokinetykę bortezomibu w oparciu o dane od 17 pacjentów.

Badanie interakcji lekowych oceniające wpływ ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4 na
farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), wykazało na podstawie danych od 6 pacjentów
średnie zmniejszenie AUC bortezomibu o 45%. Dlatego, że skuteczność może się zmniejszyć, nie zaleca się
jednoczesnego stosowania bortezomibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np.: ryfampicyną, karbamazepiną,
fenytoiną, fenobarbitalem i zielem dziurawca (Hypericum perforatum).

W tym samym badaniu interakcji lekowych oceniano wpływ deksametazonu, słabego induktora CYP3A4 na
farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie). Na podstawie danych od 7 pacjentów wykazano brak
istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne bortezomibu.

Badania interakcji lekowych oceniające wpływ melfalanu i prednizonu na farmakokinetykę bortezomibu
(podawanego dożylnie) wykazały zwiększenie pola powierzchni pod krzywą AUC bortezomibu średnio o
17%, w oparciu o dane zebrane od 21 pacjentów. Wynik ten nie jest istotny klinicznie.

Podczas badań klinicznych u pacjentów z cukrzycą przyjmujących doustne leki hipoglikemizujące niezbyt
często i często obserwowano zarówno hipo-, jak i hiperglikemię. U pacjentów przyjmujących doustne leki
przeciwcukrzycowe otrzymujących leczenie bortezomibem może być konieczne wnikliwe monitorowanie
stężenia glukozy w osoczu krwi oraz dostosowanie dawek leków przeciwcukrzycowych.

#### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet
Ze względu na genotoksyczny potencjał bortezomibu (patrz punkt 5.3), kobiety w wieku rozrodczym muszą
stosować skuteczne środki antykoncepcyjne i unikać zajścia w ciążę podczas leczenia produktem
Bortezomib Glenmark i przez 8 miesięcy po zakończeniu leczenia. Pacjenci płci męskiej powinni stosować
skuteczne środki antykoncepcyjne i powinni być poinformowani, aby nie doprowadzili do poczęcia dziecka
podczas otrzymywania produktu Bortezomib Glenmark i przez 5 miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz
punkt 5.3).

Ciąża
Brak danych klinicznych dotyczących ekspozycji na bortezomib w okresie ciąży. Nie przeprowadzono
pełnego badania teratogennego wpływu bortezomibu.
Badania niekliniczne, podczas których bortezomib był podawany ciężarnym samicom szczurów i królików w
maksymalnych tolerowanych przez nie dawkach nie wykazały wpływu na rozwój zarodka/płodu. Nie
przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących wpływu bortezomibu na przebieg porodu i rozwój
pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Bortezomibu nie należy stosować u kobiet w okresie ciąży, chyba że jest to
bezwzględnie konieczne. Jeżeli bortezomib stosuje się u kobiety w okresie ciąży lub jeżeli pacjentka zajdzie
w ciążę w czasie przyjmowania bortezomibu, należy poinformować ją o możliwym zagrożeniu dla płodu.

Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym, który może spowodować ciężkie i
zagrażające życiu wady wrodzone. Talidomid jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży lub u kobiet, które
mogą zajść w ciążę, tylko jeśli spełnione są wszystkie wymagania „Programu Zapobiegania Ciąży
Thalidomide”. Pacjenci leczeni bortezomibem w skojarzeniu z talidomidem powinni postępować zgodnie z
zasadami wyżej wymienionego programu. W celu uzyskania dodatkowych informacji należy zapoznać się z
Charakterystyką Produktu Leczniczego talidomidu.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy bortezomib przenika do mleka kobiecego. Z powodu możliwych ciężkich działań
niepożądanych, które mogą wystąpić u niemowląt karmionych piersią, w trakcie leczenia
bortezomibem należy przerwać karmienie piersią.

Płodność
Nie przeprowadzano badań bortezomibu dotyczących płodności (patrz punkt 5.3).

#### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Bortezomib może wywierać umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania
maszyn. Przyjmowanie bortezomibu może bardzo często wiązać się z wystąpieniem zmęczenia, często
zawrotów głowy, niezbyt często omdleń i niedociśnienia związanego ze zmianą pozycją ciała, niedociśnienia
ortostatycznego lub często niewyraźnego widzenia.
Dlatego pacjenci muszą zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn i
należy im odradzić prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn w razie wystąpienia takich objawów
(patrz punkt 4.8).

#### 4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Ciężkie działania niepożądane zgłaszane niezbyt często podczas terapii bortezomibem to niewydolność
serca, zespół rozpadu guza, nadciśnienie płucne, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, ostre rozlane
naciekowe choroby płuc oraz rzadko neuropatia autonomiczna.

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas terapii bortezomibem były nudności, biegunka,
zaparcia, wymioty, zmęczenie, gorączka, trombocytopenia, niedokrwistość, neutropenia, obwodowa
neuropatia (w tym czuciowa), ból głowy, parestezje, zmniejszenie apetytu, duszność, wysypka, półpasiec i
ból mięśni.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Szpiczak mnogi
Wymienione w Tabeli 7. działania niepożądane miały w opinii badaczy co najmniej możliwy lub
prawdopodobny związek przyczynowy ze stosowaniem bortezomibu. Zawarte w Tabeli 7 działania
niepożądane pochodzą łącznie od 5 476 pacjentów, z których 3 996 było leczonych bortezomibem w dawce
1,3 mg/m2 pc.

W sumie 3 974 pacjentów otrzymywało bortezomib w leczeniu szpiczaka mnogiego.

Działania niepożądane wymieniono poniżej, według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości
występowania. Częstości występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (>1/10); często
(>1/100 do < 1/10); niezbyt często (> 1/1 000 do < 1/100); rzadko (>1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko
(<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie
ze zmniejszającym się nasileniem. Tabelę 7 opracowano stosując słownictwo MedDRA, wersja 14.1.

Zawiera ona również działania niepożądane z raportów po wprowadzeniu leku do obrotu, których nie
stwierdzano w trakcie badań klinicznych.

Tabela 7: Działania niepożądane u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących bortezomib w
badaniach klinicznych i po wprowadzeniu leku do obrotu bez względu na wskazanie##.

Klasyfikacja
układów i
narządów

Częstość
występowani
a
Działanie niepożądane

Zakażenia i
zarażenia
pasożytnicze

Często półpasiec (w tym z postacią rozsianą i oczną), zapalenie płuc*,
opryszczka zwykła*, zakażenie grzybicze*
Niezbyt często zakażenie*, zakażenia bakteryjne*, zakażenia wirusowe*,
posocznica (w tym wstrząs septyczny)*, odoskrzelowe zapalenie
płuc, zakażenie wirusem opryszczki*, opryszczkowe zapalenie
opon mózgowych i mózgu#, bakteriemia (w tym wywołana
Staphylococcus), jęczmień, grypa, zapalenie tkanki łącznej,
zakażenie związane z obecnością cewnika, zakażenie skóry*,
zakażenie ucha*, zakażenie gronkowcem*, zakażenie zęba*
Rzadko zapalenie opon mózgowych (w tym bakteryjne), zakażenie
wirusem Epsteina-Barra, opryszczka narządów płciowych,
zapalenie migdałków, zapalenie wyrostka sutkowego, powirusowy
zespół zmęczenia
Nowotwory
łagodne,
złośliwe i
nieokreślone
(w tym torbiele i
polipy)

Rzadko nowotwór złośliwy, białaczka plazmocytowa, rak
nerkowokomórkowy, guz, ziarniniak grzybiasty, nowotwór
łagodny*

Zaburzenia krwi
i układu
chłonnego

Bardzo często małopłytkowość*, neutropenia*, niedokrwistość*
Często leukopenia*, limfopenia*
Niezbyt często pancytopenia*, neutropenia z gorączką, koagulopatia*,
leukocytoza*, limfadenopatia, niedokrwistość hemolityczna#
Rzadko rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowe, trombocytoza*, zespół
zwiększonej lepkości, inne nieokreślone zaburzenia płytek krwi,
inne nieokreślone zaburzenia krwi, skaza krwotoczna, naciek
limfocytarny, zakrzepowa mikroangiopatia (w tym plamica
małopłytkowa)##

Zaburzenia
układu
immunologicznego

Niezbyt często obrzęk naczyniowy#, nadwrażliwość*

Rzadko wstrząs anafilaktyczny, amyloidoza, reakcja kompleksów
immunologicznych Typu III

Zaburzenia
endokrynologiczne

Niezbyt często zespół Cushinga*, nadczynność tarczycy*, nieprawidłowe
wydzielanie hormonu antydiuretycznego
Rzadko niedoczynność tarczycy
Zaburzenia Bardzo często zmniejszenie apetytu

metabolizmu i
odżywiania
Często odwodnienie, hipokaliemia*, hiponatremia*, nieprawidłowa
glikemia*, hipokalcemia*, nieprawidłowe wyniki badań
enzymów*
Niezbyt często zespół rozpadu guza, brak prawidłowego rozwoju*,
hipomagnezemia*, hipofosfatemia*, hiperkaliemia*,
hiperkalcemia*, hipernatremia*, nieprawidłowe stężenie kwasu
moczowego*, cukrzyca*, retencja płynów (obrzęk)
Rzadko hipermagnezemia*, kwasica, zaburzenia równowagi
elektrolitowej*, nadmiar płynów (przewodnienie), hipochloremia*,
hipowolemia*, hiperchloremia*, hiperfosfatemia*, choroba
metaboliczna, niedobór witamin z grupy B, niedobór witaminy
B12, skaza moczanowa, zwiększenie apetytu, nietolerancja
alkoholu
Zaburzenia
psychiczne
Często zaburzenia nastroju*, zaburzenia lękowe*, zaburzenia snu*

Niezbyt często zaburzenia psychiczne*, omamy*, zaburzenia psychotyczne*,
splątanie*, niepokój ruchowy
Rzadko myśli samobójcze*, zaburzenia adaptacyjne, delirium,
zmniejszenie libido
Zaburzenia
układu
nerwowego

Bardzo często neuropatie*, obwodowa neuropatia czuciowa, dyzestezja*,
nerwoból*
Często neuropatia ruchowa*, utrata świadomości (w tym omdlenie),
zawroty głowy*, zaburzenia smaku*, letarg, ból głowy*
Niezbyt często drżenie, obwodowa neuropatia czuciowo-ruchowa, dyskineza*,
zaburzenia koordynacji móżdżkowej i równowagi*, zaburzenia
pamięci (bez demencji)*, encefalopatia*, zespół tylnej odwracalnej
encefalopatii#, neurotoksyczność, zaburzenia drgawkowe*,
nerwoból po zakażeniu opryszczką, zaburzenia mowy*, zespół
niespokojnych nóg, migrena, rwa kulszowa, zaburzenia uwagi,
nieprawidłowe odruchy*, omam węchowy
Rzadko krwotok do mózgu*, krwotok wewnątrzczaszkowy (w tym
podpajęczynówkowy)*, obrzęk mózgu, przemijający napad
niedokrwienny, śpiączka, brak równowagi autonomicznego układu
nerwowego, neuropatia autonomiczna, porażenie nerwów
czaszkowych*, porażenie*, niedowład*, zamroczenie, zespół pnia
mózgu, zaburzenia mózgowo-naczyniowe, uszkodzenie korzeni
nerwowych, zwiększona aktywność psychoruchowa, ucisk rdzenia
kręgowego, inne nieokreślone zaburzenia poznawcze, zaburzenia
ruchowe, inne nieokreślone zaburzenia układu nerwowego,
zapalenie korzeni nerwowych, ślinienie się, hipotonia, zespół
Guillain-Barré##, polineuropatia demielinizacyjna##
Zaburzenia oka Często obrzęk oka*, nieprawidłowe widzenie*, zapalenie spojówek*
Niezbyt często krwotok w gałce ocznej*, zakażenie powieki*, zapalenie gałki
ocznej*, podwójne widzenie, zespół suchego oka*, podrażnienie
oka*, ból oka, nasilone łzawienie, wydzielina z oka, gradówka##,
przewlekłe zapalenie powiek##
Rzadko uszkodzenie rogówki*, wytrzeszcz, zapalenie siatkówki, ubytek
pola widzenia, inne nieokreślone zaburzenia oka (w tym powieki),
nabyte zapalenie gruczołu łzowego, światłowstręt, fotopsja,
neuropatia wzrokowa#, zaburzenie widzenia różnego stopnia (do
ślepoty włącznie*)

Zaburzenia ucha Często zawroty głowy*

i błędnika Niezbyt często zaburzenie słuchu (w tym szumy)*, zaburzenia słuchu (do
głuchoty włącznie), dyskomfort uszu*
Rzadko krwotok z uszu, zapalenie nerwu przedsionkowego, inne
nieokreślone zaburzenia uszu
Zaburzenia serca Niezbyt często tamponada serca#, zatrzymanie krążenia i oddechu*, migotanie
serca (w tym przedsionków), niewydolność serca (w tym lewej i
prawej komory)*, arytmia*, tachykardia*, kołatania serca, dławica
piersiowa, zapalenie osierdzia (w tym wysięk osierdziowy)*,
kardiomiopatia*, dysfunkcja komór*, bradykardia
Rzadko trzepotanie przedsionków, zawał mięśnia sercowego*, blok
przedsionkowo-komorowy*, zaburzenia sercowo-naczyniowe (w
tym wstrząs kardiogenny), Torsade de pointes, dławica piersiowa
niestabilna, zaburzenia zastawek serca*, niewydolność tętnic
wieńcowych, zatrzymanie zatokowe

Zaburzenia
naczyniowe
Często niedociśnienie*, niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie*
Niezbyt często incydent naczyniowo-mózgowy#, zakrzepica żył głębokich*,
krwotok*, zakrzepowe zapalenie żył (w tym żył
powierzchniowych), zapaść krążeniowa (w tym wstrząs
hipowolemiczny), zapalenie żył, nagłe zaczerwienienie*, krwiak (w
tym okołonerkowy)*, słabe krążenie obwodowe*, zapalenie naczyń
krwionośnych, przekrwienie (w tym gałki ocznej)*
Rzadko zatorowość obwodowa, obrzęk limfatyczny, bladość, czerwienica
bolesna kończyn, rozszerzenie naczyń, odbarwienie żył,
niewydolność żylna
Zaburzenia
układu
oddechowego,
klatki piersiowej
i śródpiersia

Często duszność*, krwawienie z nosa, zapalenie górnych lub
dolnych dróg oddechowych*, kaszel*
Niezbyt często zatorowość płucna, wysięk opłucnowy, obrzęk płuc (w tym
ostry), krwawienie pęcherzykowe#, skurcz oskrzeli, POChP*,
niedotlenienie krwi*, przekrwienie dróg oddechowych*,
niedotlenienie narządów i tkanek, zapalenie opłucnej*,
czkawka, wyciek z nosa, dysfonia, sapanie
Rzadko niewydolność oddechowa, zespół ostrej niewydolności
oddechowej (ARDS), bezdech, odma opłucnowa, niedodma,
nadciśnienie płucne, krwioplucie, hiperwentylacja, duszność typu
orthopnoe, zapalenie płuc, zasadowica oddechowa, szybkie
oddychanie, zwłóknienie płuc, zaburzenia oskrzeli*, hipokapnia*,
śródmiąższowa choroba płuc, nacieki w płucach, ucisk w gardle,
suchość w gardle, zwiększone wydzielanie w górnych drogach
oddechowych, podrażnienie gardła, zespół kaszlowy górnych dróg
oddechowych
Zaburzenia
żołądka i jelit
Bardzo często nudności i wymioty*, biegunka*, zaparcia
Często krwotok żołądkowo-jelitowy (w tym śluzówkowy)*,
niestrawność, zapalenie jamy ustnej*, rozdęcie brzucha, ból jamy
ustnej i gardła*, ból brzucha (w tym ból żołądka, jelit i
śledziony)*, zaburzenia w jamie ustnej*, wzdęcia

Niezbyt często zapalenie trzustki (w tym przewlekłe)*, krwawe wymioty, obrzęk
warg*, niedrożność układu pokarmowego (w tym niedrożność
jelita cienkiego, niedrożność jelit)*, dyskomfort w jamie brzusznej,
owrzodzenie jamy ustnej*, zapalenie jelit*, zapalenie żołądka*,
krwawienie z dziąseł, choroba refluksowa żołądkowoprzełykowa*, zapalenie jelita grubego (w tym spowodowane
bakteriami Clostridium difficile)*, niedokrwienne zapalenie jelita
grubego#, zapalenie żołądka i jelit*, dysfagia, zespół jelita
drażliwego, inne nieokreślone zaburzenia żołądkowo-jelitowe,
obłożony język, zaburzenia motoryki żołądka i jelit*, zaburzenia
gruczołów ślinowych*Rzadko ostre zapalenie trzustki, zapalenie otrzewnej*, obrzęk języka*,
wodobrzusze, zapalenie przełyku, zapalenie warg, nietrzymanie
stolca, atonia zwieracza odbytu, kamienie kałowe*, owrzodzenia i
perforacja żołądka i jelit*, przerost dziąseł, okrężnica olbrzymia,
wydzielina z odbytu, pęcherze w jamie ustnej i gardle*, ból warg,
zapalenie ozębnej, szczelina odbytu, zmiana czynności jelit, ból
odbytnicy, nieprawidłowe stolce
Zaburzenia
wątroby i dróg
żółciowych

Często nieprawidłowa aktywność enzymów wątrobowych*
Niezbyt często hepatotoksyczność (w tym zaburzenia wątroby), zapalenie
wątroby*, cholestaza
Rzadko niewydolność wątroby, hepatomegalia, zespół BuddaChiariego, cytomegalowirusowe zapalenie wątroby, krwotok
wątrobowy, kamica żółciowa
Zaburzenia
skóry i tkanki
podskórnej

Często wysypka*, świąd*, rumień, suchość skóry
Niezbyt często rumień wielopostaciowy, pokrzywka, ostre neutrofilowe
zapalenie skóry z gorączką, toksyczne wykwity skórne,
toksyczno-rozpływna nekroliza naskórka#, zespół StevensaJohnsona#, zapalenie skóry*, zaburzenia włosów*, wybroczyny,
siniak, uszkodzenie skóry, plamica, guzki na skórze*, łuszczyca,
zwiększona potliwość, nocne poty, odleżyny#, trądzik*,
pęcherze*, zaburzenia pigmentacji*
Rzadko reakcja skórna, nacieki limfocytarne Jessnera, zespół
erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, krwotok podskórny,
sinica marmurkowata, stwardnienie skóry, grudki, reakcja
nadwrażliwości na światło, łojotok, zimne poty, inne
nieokreślone choroby skóry, przebarwienia skóry, owrzodzenie
skóry, zaburzenia paznokci

Zaburzenia
mięśniowoszkieletowe i
tkanki łącznej

Bardzo często ból mięśniowo-kostny*
Często kurcze mięśni*, ból kończyn, osłabienie siły mięśniowej
Niezbyt często drgania mięśniowe, obrzęk stawów, zapalenie stawów*, sztywność
stawów, miopatie*, uczucie ciężkości
Rzadko rabdomioliza, zespół bólowo-dysfunkcyjny stawu skroniowożuchwowego, przetoka, wysięk stawowy, ból szczęki, choroba
kości, zakażenia i zapalenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki
łącznej*, torbiel maziówkowa
Zaburzenia nerek
i dróg moczowych
Często zaburzenia nerek*
Niezbyt często ostra niewydolność nerek, przewlekła niewydolność nerek*,
zakażenie dróg moczowych*, objawy przedmiotowe i podmiotowe
dróg moczowych*, krwiomocz*, zastój moczu, zaburzenia
oddawania moczu*, białkomocz, azotemia, skąpomocz*,
częstomocz
Rzadko podrażnienie pęcherza moczowego
Zaburzenia Niezbyt często krwotok z pochwy, ból narządów płciowych*, zaburzenia erekcji

układu
rozrodczego i
piersi

Rzadko zaburzenia jąder*, zapalenie gruczołu krokowego, zaburzenia piersi
u kobiet, tkliwość najądrza, zapalenie najądrza, ból w miednicy,
owrzodzenie pochwy
Wady wrodzone,
choroby rodzinne
i genetyczne

Rzadko aplazja, wady rozwojowe żołądka i jelit, rybia łuska

Zaburzenia
ogólne i stany w
miejscu podania

Bardzo często gorączka*, zmęczenie, astenia
Często obrzęki (w tym obwodowe), dreszcze, ból*, złe samopoczucie*
Niezbyt często ogólne pogorszenie stanu zdrowia fizycznego*, obrzęk twarzy*,
reakcja w miejscu wstrzyknięcia*, zaburzenia błon śluzowych*, ból
w klatce piersiowej, zaburzenia chodu, uczucie zimna,
wynaczynienie*, powikłania związane z zastosowaniem cewnika
naczyniowego*, zmiany pragnienia*, dyskomfort w klatce
piersiowej, uczucie zmiany temperatury ciała*, ból w miejscu
wstrzyknięcia*
Rzadko zgon (w tym nagły zgon), niewydolność wielonarządowa, krwotok
w miejscu wstrzyknięcia*, przepuklina (w tym przepuklina
rozworu)*, upośledzone gojenie, zapalenie, zapalenie żyły w
miejscu wstrzyknięcia*, tkliwość, wrzód, drażliwość, ból w klatce
piersiowej niepochodzący od serca, ból wywołany wprowadzaniem
cewnika naczyniowego, uczucie obcego ciała
Badania
diagnostyczne
Często zmniejszenie masy ciała
Niezbyt często hiperbilirubinemia*, nieprawidłowy proteinogram*, zwiększenie
masy ciała, nieprawidłowe wyniki badania krwi*, zwiększenie
stężenia białka C- reaktywnego
Rzadko nieprawidłowe stężenie gazów we krwi*, nieprawidłowy zapis
EKG (w tym wydłużenie odstępu QT)*, nieprawidłowy wynik
czasu protrombinowego*, zmniejszenie pH żołądkowego,
zwiększenie agregacji płytek, zwiększenie stężenia troponiny I,
obecność wirusów i dodatnia serologia*, nieprawidłowe wyniki
badania moczu*
Urazy, zatrucia i
powikłania po
zabiegach

Niezbyt często upadek, kontuzja
Rzadko reakcja poprzetoczeniowa, złamania*, dreszcze*, uraz twarzy, uraz
stawu*, oparzenia, skaleczenia*, ból wywołany procedurami
medycznymi, urazy po napromienieniu*
Procedury
medyczne i
chirurgiczne

Rzadko aktywacja makrofagów

* określenie, które obejmuje więcej niż jeden termin wg. MedDRA
## działanie niepożądane po wprowadzeniu do obrotu
##działanie niepożądane po wprowadzeniu leku do obrotu i stosowany bez względu na wskazanie

Wskazanie - Chłoniak z komórek płaszcza
Profil bezpieczeństwa bortezomibu u 240 pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL) leczonych
bortezomibem w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 pc. w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem,
doksorubicyną i prednizonem (BR-CAP) w porównaniu do 242 pacjentów leczonych rytuksymabem,
cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem [R-CHOP] był podobny do obserwowanego u
pacjentów ze szpiczakiem mnogim, a główne różnice opisano poniżej. Dodatkowe działania niepożądane
stwierdzone podczas stosowania terapii skojarzonej (BR-CAP) to zakażenie WZW typy B (< 1%) i
niedokrwienie mięśnia sercowego (1,3%). Podobne częstości występowania tych zdarzeń w obu grupach
badania wskazują, że nie można przypisać tych działań niepożądanych tylko do bortezomibu. Istotne różnice
populacji pacjentów z MCL w porównaniu do pacjentów z badania szpiczaka mnogiego to częstość
występowania ≥ 5% hematologicznych działań niepożądanych (neutropenia, trombocytopenia, leukopenia,

niedokrwistość, limfopenia), obwodowej neuropatii czuciowej, nadciśnienia, gorączki, zapalenia płuc,
zapalenia jamy ustnej i zaburzenia włosów.

W Tabeli 8 przedstawiono działania niepożądane z częstością występowania ≥ 1%, z podobną lub większą
częstością w grupie BR-CAP i z co najmniej możliwym lub prawdopodobnym związkiem przyczynowym ze
związkami terapii BR-CAP. Dołączono także działania niepożądane stwierdzone w grupie BR-CAP, które
badacze uznali za co najmniej możliwy lub prawdopodobny związek przyczynowy z bortezomibem na
podstawie danych historycznych z badań szpiczaka mnogiego.

Działania niepożądane wymieniono poniżej, według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości
występowania. Częstości występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (>1/10); często
(>1/100 do < 1/10); niezbyt często (> 1/1 000 do < 1/100); rzadko (>1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko
(<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie
o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się
nasileniem. Tabelę 8 opracowano stosując słownictwo MedDRA, wersja 16.

Tabela 8: Działania niepożądane u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza leczonych bortezomibem
(Bzmd R-CAP) w badaniach klinicznych.

Klasyfikacja
układów i
narządów

Częstość
występowania
Działanie niepożądane

Zakażenia i
zarażenia
pasożytnicze

Bardzo często zapalenie płuc*
Często posocznica (w tym wstrząs septyczny)*, półpasiec (w tym
postać rozsiana i oczna), zakażenie wirusem opryszczki*,
zakażenia bakteryjne *, zakażenie górnych/dolnych dróg
oddechowych*, zakażenie grzybicze*, opryszczka zwykła*
Niezbyt często zakażenie WZW typu B*, odoskrzelowe zapalenie płuc
Zaburzenia krwi i
układu chłonnego
Bardzo często trombocytopenia*, neutropenia z gorączką, neutropenia*,
leukopenia*, niedokrwistość*, limfopenia*
Niezbyt często pancytopenia*
Zaburzenia układu
immunologiczneg
o

Często nadwrażliwość*
Niezbyt często reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia
metabolizmu i
odżywiania

Bardzo często zmniejszenie apetytu
Często hipokaliemia*, nieprawidłowa glikemia*, hiponatremia*,
cukrzyca*, retencja płynów
Niezbyt często zespół rozpadu guza
Zaburzenia
psychiczne
Często zaburzenia snu*

Zaburzenia układu
nerwowego
Bardzo często obwodowa neuropatia czuciowa, dyzestezja*, nerwoból*
Często neuropatie*, neuropatia ruchowa*, utrata świadomości (w
tym omdlenie), encefalopatia*, obwodowa neuropatia
czuciowo-ruchowa, zawroty głowy*, zaburzenia smaku*,
neuropatia autonomiczna
Niezbyt często brak równowagi autonomicznego układu nerwowego
Zaburzenia oka Często nieprawidłowe widzenie*
Zaburzenia ucha i
błędnika
Często zaburzenie słuchu (w tym szumy)*
Niezbyt często zawroty głowy*, zaburzenia słuchu (w tym głuchota)
Zaburzenia serca Często migotanie serca (w tym przedsionków), arytmia*,
niewydolność serca (w tym lewej i prawej komory)*,
niedokrwienie mięśnia sercowego, dysfunkcja komór*
Niezbyt często zaburzenia sercowo-naczyniowe (w tym wstrząs
kardiogenny)

Zaburzenia
naczyniowe
Często nadciśnienie*, niedociśnienie*, niedociśnienie ortostatyczne

Zaburzenia układu
oddechowego,
klatki piersiowej i
śródpiersia

Często duszność*, kaszel*, czkawka
Niezbyt często zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS),
zatorowość płucna, zapalenie płuc, nadciśnienie płucne,
obrzęk płuc (w tym ostry)
Zaburzenia
żołądka i jelit
Bardzo często nudności i wymioty*, biegunka*, zapalenie jamy ustnej*,
zaparcia
Często krwawienie z żołądka i jelit (w tym z błony śluzowej)*,
wzdęcie brzucha, niestrawność, ból jamy ustnej i gardła*,
zapalenie żołądka*, owrzodzenie jamy ustnej*, dyskomfort
w jamie brzusznej, dysfagia, zapalenie żołądka i jelit*, ból
brzucha (w tym ból żołądka, jelit i śledziony)*, zaburzenia w
jamie ustnej*
Niezbyt często zapalenie jelita grubego (w tym spowodowane bakteriami
Clostridium difficile)*
Zaburzenia
wątroby i dróg
żółciowych

Często hepatotoksyczność (w tym zaburzenia wątroby)
Niezbyt często niewydolność wątroby
Zaburzenia skóry i
tkanki podskórnej
Bardzo często zaburzenia włosów*
Często świąd*, zapalenie skóry*, wysypka*
Zaburzenia
mięśniowoszkieletowe i
tkanki łącznej

Często kurcze mięśni*, ból mięśniowo-kostny*, ból kończyn

Zaburzenia nerek i
dróg moczowych
Często zakażenie dróg moczowych*

Zaburzenia ogólne
i stany w miejscu
podania

Bardzo często gorączka*, zmęczenie, astenia
Często obrzęki (w tym obwodowe), dreszcze, reakcja w miejscu
wstrzyknięcia*, złe samopoczucie*
Badania
diagnostyczne
Często hiperbilirubinemia*, nieprawidłowy proteinogram*,
zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała
* określenie, które obejmuje więcej niż jeden termin wg. MedDRA

Opis wybranych działań niepożądanych
Uczynnienie wirusa półpaśca
Szpiczak mnogi
Leki przeciwwirusowe zastosowano profilaktycznie u 26% pacjentów grupy terapeutycznej B + M + P.
Częstość występowania półpaśca u pacjentów z grupy terapeutycznej B + M + P, którzy nie otrzymali leków
przeciwwirusowych wynosiła 17% w porównaniu z 3% pacjentów, którzy otrzymali profilaktycznie lek
przeciwwirusowy.

Chłoniak z komórek płaszcza
Profilaktykę przeciwwirusową stosowano u 137 z 240 pacjentów (57%) w grupie BR-CAP. Częstość
półpaśca w grupie BR-CAP wyniosła 10,7% u pacjentów niestosujących profilaktyki przeciwwirusowej w
porównaniu z 3,6% pacjentów, którzy stosowali profilaktykę przeciwwirusową (patrz punkt 4.4).

Zakażenie i uczynnienie wirusa HBV
Chłoniak z komórek płaszcza
Zakażenie wirusem HBV zakończone zgonem stwierdzono u 0,8% (n=2) pacjentów w grupie
nieotrzymującej ortezomibu (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon; RCHOP-) oraz u 0,4% (n=1) pacjentów otrzymujących bortezomib w skojarzeniu z rytuksymabem,
cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem (BR-CAP). Całkowita częstość zakażeń WZW
typu B była podobna u pacjentów w grupie BR-CAP lub R-CHOP (odpowiednio 0,8% w porównaniu do
1,2%).

Neuropatia obwodowa w schematach złożonych
Szpiczak mnogi
Poniższa tabela przedstawia częstość neuropatii obwodowej w badaniach ze złożonymi schematami leczenia,
w których bortezomib podawano w indukcji leczenia w skojarzeniu z deksametazonem (badanie IFM-2005-
01) oraz deksametazonem i talidomidem i (badanie MMY-3010):

Tabela 9: Częstość neuropatii obwodowej podczas indukcji leczenia wg toksyczności i przerwania leczenia z
powodu neuropatii obwodowej
IFM-2005-01 MMY-3010
VDDx BDx TDx BTDx
(N=239) (N=239) (N=126) (N=130)
Częstość PN (%)
PN każdego stopnia 3 15 12 45
≥ PN Stopnia 2. 1 10 2 31
≥ PN Stopnia 3. <1 5 0 5
Przerwanie leczenia z
powodu PN (%) <1 2 1 5
VDDx=winkrystyna, doksorubicyna, deksametazon; BDx=bortezomib, deksametazon; TDx=talidomid,
deksametazon; BTDx=bortezomib, talidomid, deksametazon; PN=neuropatia obwodowa
Uwaga: Neuropatia obwodowa obejmuje następujące terminy: neuropatia obwodowa, neuropatia obwodowa
ruchowa, neuropatia obwodowa czuciowa i polineuropatia.

Chłoniak z komórek płaszcza
W poniższej tabeli przedstawiono częstość obwodowej neuropatii w badaniu LYM-3002 w schematach
leczenia skojarzonego, w którym bortezomib podawano razem z rytuksymabem, cyklofosfamidem,
doksorubicyną i prednizonem (R-CAP):

Tabela 10: Częstość obwodowej neuropatii w badaniu LYM-3002 wg toksyczności i przerwania leczenia z
powodu neuropatii obwodowej
BR-CAP R-CHOP
(N=240) (N=242)
Częstość PN (%)
PN każdego stopnia 30 29
≥ PN Stopnia 2. 18 9
≥ PN Stopnia 3. 8 4
Przerwanie leczenia z powodu
PN (%) 2 < 1
BR-CAP=bortezomib, rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna i prednizon; R-CHOP= rytuksymab,
cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon; PN= neuropatia obwodowa
Neuropatia obwodowa obejmuje preferowane określenia: czuciowa neuropatia obwodowa, neuropatia
obwodowa, ruchowa neuropatia obwodowa i czuciowo-ruchowa neuropatia obwodowa

Pacjenci w podeszłym wieku z MCL
42,9% pacjentów otrzymujących leczenie wg schematu BR-CAP było w wieku od 65 do 74 lat a 10,4%
miało co najmniej 75 lat. Chociaż w grupie pacjentów w wieku powyżej 75 lat oba schematy leczenia BRCAP oraz R-CHOP były gorzej tolerowane, ciężkie zdarzenia niepożądane w grupach BR-CAP wystąpiły u
68% w porównaniu do 42% w grupie R-CHOP.

Wznowienie leczenia u pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego
W badaniu, w którym 130 pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego wznowiono leczenie bortezomibem,
którzy wcześniej przynajmniej częściowo odpowiadali na leczenie bortezomibem, stwierdzono, że działania
niepożądane wszystkich stopni, które wystąpiły u przynajmniej 25% badanych to: małopłytkowość (55%),

neuropatia (40%), niedokrwistość (37%), biegunka (35%) i zaparcia (28%). Neuropatię obwodową
wszystkich stopni i stopnia ≥3 zaobserwowano odpowiednio u 40% i 8.5%.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie
podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych
Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i
Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301
faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

#### 4.9 Przedawkowanie

U pacjentów przedawkowanie po zastosowaniu dawki ponad dwukrotnie większej niż zalecana wiązało się z
nagłym wystąpieniem objawowego niedociśnienia i małopłytkowości oraz zgonem. Wyniki badań
nieklinicznych dotyczących farmakologii bezpieczeństwa w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego
przedstawiono w punkcie 5.3.

Nie jest znane żadne specyficzne antidotum na przedawkowanie bortezomibu. Po przedawkowaniu należy
uważnie monitorować czynności życiowe u pacjenta oraz należy zastosować właściwe leczenie
podtrzymujące w celu utrzymania ciśnienia tętniczego krwi ( takie jak podaż płynów, produktów presyjnych
i (lub) leków o działaniu inotropowym) oraz zapewnienia prawidłowej temperatury ciała (patrz punkty 4.2 i
4.4).

### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

#### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC:
L01XG01

Mechanizm działania
Bortezomib jest inhibitorem proteasomu. Został specjalnie stworzony tak, by hamować podobną do
chymotrypsyny czynność proteasomu 26S w komórkach ssaków. Proteasom 26S jest dużym kompleksem
białkowym degradującym białka „wyznaczone” do degradacji przez ubikwitynę.
Kompleks ubikwityna-proteasom odgrywa zasadniczą rolę w regulacji obiegu specyficznych białek, w celu
utrzymania homeostazy wewnątrzkomórkowej. Hamowanie proteasomu 26S zapobiega tej zaplanowanej
proteolizie i wpływa na wiele kaskady przekazywania sygnałów wewnątrz komórki rakowej, co prowadzi do
jej śmierci.

Bortezomib jest wysoce selektywnym związkiem dla proteasomu. W stężeniach 10 μmoli/l bortezomib nie
hamuje żadnego z wielu różnych receptorów i badanych proteaz. Jest jednocześnie ponad 1500 razy bardziej
selektywny w stosunku do proteasomu w porównaniu do następnego preferowanego enzymu. Kinetykę
hamowania proteasomu badano in vitro. Wykazano, że okres półtrwania t1/2 bortezomibu w połączeniu z
proteasomem wynosi 20 minut. Wynika z tego, że hamowanie proteasomu przez bortezomib jest
odwracalne.

Hamowanie proteasomu przez bortezomib wpływa na komórki nowotworowe wielokierunkowo, w tym (lecz
nie tylko) zmienia działanie białek regulatorowych kontrolujących przebieg cyklu komórkowego i aktywuje

czynnik jądrowy kappa B [ang. nuclear factor kappa B (NF-kB)]. Zahamowanie proteasomu powoduje
zatrzymanie cyklu komórkowego i apoptozę komórki. NF-kB jest czynnikiem transkrypcyjnym, którego
aktywacja jest niezbędna do rozwoju procesu nowotworowego. Wpływa na wzrost i przeżycie komórki,
rozwój naczyń, oddziaływania między komórkami i przerzuty nowotworu. W szpiczaku bortezomib wpływa
na zdolność komórek szpiczaka do oddziaływania z mikrośrodowiskiem szpiku.

Z badań wynika, że bortezomib działa cytotoksycznie na wiele różnych typów komórek nowotworowych.
Ponadto, komórki nowotworowe są bardziej wrażliwe apoptozę wywołaną hamowaniem proteasomu niż
komórki zdrowe. Bortezomib w badaniach nieklinicznych in vivo spowolnia wzrost nowotworu licznych
modeli nowotworowych, w tym w szpiczaka mnogiego.

Dane dotyczące bortezomibu pochodzące z badań in vitro i ex vivo oraz modeli zwierzęcych sugerują,
że zwiększa on różnicowanie i czynność osteoblastów oraz hamuje czynność funkcje osteoklastów.
Działanie to stwierdzano u pacjentów ze szpiczakiem mnogim z zaawansowaną chorobą osteolityczną i
leczonych bortezomibem.

Kliniczna skuteczność wcześniej nieleczonego szpiczaka mnogiego
Przeprowadzono prospektywne, międzynarodowe, randomizowane (1:1), otwarte badanie kliniczne III fazy
(MMY-3002 VISTA) z udziałem 682 pacjentów aby określić, czy podawanie pacjentom z wcześniej
nieleczonym szpiczakiem mnogim bortezomibu (1,3 mg/m2 pc. Podawanego dożylnie) w skojarzeniu z
melfalanem (9 mg/m2 pc.) i prednizonem (60 mg/m2 pc.), wpływa na poprawę wskaźnika „czas do progresji
choroby” (ang. time to progression, TTP), w porównaniu do podawania melfalanu (9 mg/m2 pc.) z
prednizonem (60 mg/m2 pc.). Okres leczenia wynosił maksymalnie 9 cykli (około 54 tygodni). Leczenie
przerywano wcześniej jeśli nastąpiła progresja choroby lub pojawiły się nietolerowane objawy toksyczności
na lek. Mediana wieku pacjentów w badaniu wyniosła 71 lat, 50% stanowili mężczyźni, 88% było pacjentów
rasy kaukaskiej a mediana punktacji stanu wydolności wg skali Karnofsky’ego wyniosła u pacjentów 80.
Pacjenci mieli szpiczaka IgG/IgA/Lekkich łańcuchów w 63%/25%/8% przypadkach, mediana stężenia
hemoglobiny wyniosła 105 g/l, a mediana liczby płytek krwi wyniosła 221,5 x 109/l. Podobny odsetek
pacjentów miał klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min (3% w każdej z grup).
Analiza pośrednia przeprowadzona w trakcie badania wykazała, że spełnione zostały założenia
pierwszorzędowego punktu końcowego badania dla czasu do progresji choroby i zmiany leczenia u
pacjentów z grupy M+P na B+M+P. Mediana czasu obserwacji wynosiła 16,3 miesięcy.
Końcowej aktualizacji wyników przeżywalności dokonano przy medianie trwania obserwacji wynoszącej
60,1 miesięcy. Stwierdzono znamienną statystycznie (HR=0,695; p=0,00043) przewagę w przeżywalności na
korzyść grupy otrzymującej B+M+P pomimo zmiany leczenia kolejno na bortezomib. Mediana
przeżywalności w grupie B+M+P wynosiła 56,4 miesięcy w porównaniu do 43,1 w grupie terapeutycznej
M+P. Wyniki analizy skuteczności leczenia przedstawiono w Tabeli 11:

Tabela 11: Wyniki analizy skuteczności po końcowej aktualizacji przeżywalności w badaniu VISTA
Punkt końcowy badania skuteczności terapii B + M + P
n = 344
M + P
n = 338
Czas do progresji choroby
Zdarzenia n (%)
101 (29) 152 (45)

Medianaa (95% CI) 20,7 mo
(17,6; 24,7)
15,0 mo
(14,1; 17,9)
Współczynnik ryzykab 0,54

(95% CI) (0,42-0,70)
wartość pc 0,000002

Liczba pacjentów, którzy przeżyli badanie bez
progresji choroby
Zdarzenia n (%)
135 (39) 190 (56)

Medianaa(95% CI) 18,3 mo
(16,6; 21,7)
14,0 mo
(11,1; 15,0)
Współczynnik ryzykab 0,61

(95% CI) (0,49-0,76)
wartość pc 0,00001

Całkowita liczba pacjentów, którzy przeżyli*
Zdarzenia (zgony) n (%) 176 (51,2) 211 (62,4)
Medianaa
(95% CI)
56,4 mo
(52,8; 60,9)
43,1 mo
(35,3; 48,3)

Współczynnik ryzykab 0,695

(95% CI) (0,567-0,852)
wartość pc 0,00043

Współczynnik odpowiedzi na leczenie
populacjae n = 668
n = 337 n = 331

CRf n (%) 102 (30) 12 (4)

PRf n (%) 136 (40) 103 (31)

nCR n (%) 5 (1) 0
CR + PRf n (%) 238 (71) 115 (35)

wartość pd <10-10

Zmniejszenie stężenie osoczowego białka
monoklonalnego
populacjag n=667

n = 336 n = 331

>=90% n (%) 151 (45) 34 (10)
Czas do pierwszej odpowiedzi na leczenie CR + PR
Mediana 1,4 mo 4,2 mo
Medianaa czasu trwania odpowiedzi na leczenie
CRf 24,0 mo 12,8 mo
CR + PRf 19,9 mo 13,1 mo
Czas do następnej terapii
Zdarzenia n (%) 224 (65,1) 260 (76,9)
Medianaa (95% CI) 27,0 mo
(24,7; 31,1)
19,2 mo
(17,0; 21,0)
Współczynnik ryzykab
(95% CI)
0,557
(0,462; 0,671)
wartość pc <0,000001
a Oszacowanie Kaplana-Meiera.
b Oszacowanie wartości współczynnika ryzyka przeprowadzono w oparciu o model ryzyka proporcjonalnego
Coxa dopasowany do czynników stratyfikacji: Beta2-mikroglobuliny, albuminy i obszaru. Wartość
współczynnika ryzyka niższa niż 1 wskazuje przewagę schematu leczenia VMP.
c Nominalna wartość p otrzymana w oparciu o test logarytmicznych rang dopasowany do czynników
stratyfikacji Beta2-microglobuliny, albuminy i obszaru.
d Wartość p częstości odpowiedzi na leczenie (CR + PR) otrzymana z testu chi-kwadrat Cochrana-MantelaHaenszela dopasowanego do czynników stratyfikacji.
e Populacja pacjentów podatnych na leczenie dotyczy pacjentów, u których możliwy był pomiar
zaawansowania choroby na początku badania.
f CR = odpowiedź całkowita; PR = odpowiedź częściowa. Kryteria EBMT.
g Wszyscy randomizowani pacjenci z zaburzeniami wydzielania.
* Aktualizacja przeżywalności w oparciu o medianę trwania obserwacji w 60,1 miesięcy
mo: miesiące

CI = Przedział ufności

Pacjenci, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych
Przeprowadzono dwa randomizowane, otwarte wieloośrodkowe badania III Fazy (IFM-2005-01, MMY-
3010) w celu wykazania bezpieczeństwa stosowania i skuteczności bortezomibu w podwójnym i potrójnym
skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, jako indukcja leczenia przed przeszczepieniem
hematopoetycznych komórek macierzystych u pacjentów z nieleczonym wcześniej szpiczakiem mnogim.

W badaniu IFM-2005-01 bortezomib skojarzony z deksametazonem [BDx, n=240] porównano ze
skojarzeniem winkrystyna- doksorubicyna-deksametazon [VDDx, n=242]. Pacjenci w
grupie BDx otrzymali cztery 21 dniowe cykle, w każdym podano bortezomib (1,3 mg/m2 pc. podawany
dożylnie dwa razy w tygodniu w dniach 1., 4., 8., i 11.), oraz deksametazon (40 mg/dobę doustnie w dniach
### 1. do 4. i dniach 9. do 12., w cyklach 1 i 2, oraz w dniach 1. do 4. W cyklach 3 i 4).

Przeszczepienia autologiczne hematopoetycznych komórek macierzystych otrzymało odpowiednio 198
(82%) i 208 (87%) pacjentów w grupach VDDx i BDx; większość pacjentów przeszła jeden zabieg
przeszczepienia. Demografia i wyjściowa charakterystyka choroby były podobne w obu grupach. Mediana
wieku pacjentów w badaniu wyniosła 57 lat, 55% to mężczyźni, a 48% pacjentów miało cytogenetykę
wysokiego ryzyka. Mediana czasu terapii wyniosła 13 tygodni w grupie VDDx i 11 tygodni w grupie BDx.
Mediana liczby otrzymanych cykli leczenia w obu grupach wyniosła 4.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek odpowiedzi pełnej lub prawie pełnej
(CR+nCR) uzyskany po indukcji leczenia. Stwierdzono znamienną statystycznie przewagę częstości
odpowiedzi (CR+nCR) w grupie otrzymującej bortezomib w skojarzeniu z deksametazonem. Pozostałe
punkty końcowe skuteczności obejmowały odsetki odpowiedzi po przeszczepieniu (CR+nCR,
CR+nCR+VGPR+PR), przeżycie bez progresji (PFS) i całkowite przeżycie (OS). Wyniki skuteczności
przedstawiono w Tabeli 12.

Tabela 12: Wyniki skuteczności badania IFM-2005-01
Punkty końcowe BDx VDDx OR; 95% CI; wartość
pa
IFM-2005-01 n=240 (populacja
ITT)
n=242 (populacja ITT)

RR (po indukcji)
14,6 (10,4; 19,7) 6,2 (3,5; 10,0) 2,58 (1,37; 4,85); 0,003*CR+nCR
CR+nCR+VGPR+PR % 77,1 (71,2; 82,2) 60,7 (54;3, 66,9) 2,18 (1,46; 3,24); < 0,001
(95% CI)
RR (po przeszczepieniu)b
37,5 (31,4; 44,0) 23,1 (18,0; 29,0) 1,98 (1,33; 2,95); 0,001CR+nCR
CR+nCR+VGPR+PR % 79,6 (73,9; 84,5) 74,4 (68,4; 79,8) 1,34 (0,87; 2,05); 0,179
(95% CI)
CI=przedział ufności; CR=pełna odpowiedź; nCR=prawie pełna odpowiedź; ITT (ang. intent to treat =
wszyscy chorzy zakwalifikowani do leczenia; RR=odsetek odpowiedzi; B=bortezomib; BDx=bortezomib,
deksametazon; VDDx=winkrystyna, doksorubicyna, deksametazon; VGPR=bardzo dobra częściowa
odpowiedź; PR=częściowa odpowiedź, PFS=przeżycie bez progresji; HR= współczynnik ryzyka; NE=nie
oceniano; OR=iloraz szans; OS=całkowite przeżycie; TTP=czas do progresji
* Pierwszorzędowy punkt końcowy
a OR dla odsetków odpowiedzi w oparciu o estymację Mantel-Haenszel zwykłego ilorazu szans dla
stratyfikowanych tabel; wartość-p wg testu Cochran Mantel-Haenszel.
b Odnosi się do odsetków odpowiedzi po drugim przeszczepie dla pacjentów, którzy przeszli drugi
przeszczep (42/240[18%] w grupie BDx i 52/242[21%] w grupie VDDx).
Uwaga: OR > 1 wskazuje na korzyść indukcji terapii zawierającej B.

W badaniu MMY-3010 indukcję leczenia bortezomibem w skojarzeniu z talidomidem i deksametazonem
[BTDx, n=130] porównano z terapią talidomid-deksametazon [TDx, n=127]. Pacjenci w grupie BTDx

otrzymali sześć 4-tygodniowych cykli, w każdym cyklu pacjenci otrzymali bortezomib (1,3 mg/m2 pc.
podawany dwa razy w tygodniu w dniach 1, 4, 8 i 11, z 17-dniową przerwą od 12 do 28 dnia), deksametazon
(40 mg podawany doustnie w dniach 1 do 4 i dniach 8 do 11), oraz talidomid (podawany doustnie w dawce
50 mg na dobę w dniach 1-14, zwiększanej do 100 mg w dniach 15-28 a następnie do 200 mg na dobę).

Przeszczepienia autologicznych hematopoetycznych komórek macierzystych otrzymało odpowiednio 105
(81%) i 78 (61%) pacjentów w grupach BTDx i TDx). Demografia i wyjściowa charakterystyka choroby
były podobne w obu grupach. Mediana wieku pacjentów w badaniu wyniosła odpowiednio 57 i 56 lat w
grupach BTDx i TDx, 99% w porównaniu do 98% pacjentów było rasy białej a 58% w porównaniu do 54%
to mężczyźni. W grupie BTDx 12% pacjentów sklasyfikowano cytogenetycznie jako pacjentów wysokiego
ryzyka w porównaniu do 16% pacjentów w grupie TDx. Mediana długości leczenia wyniosła 24 tygodnie, a
mediana liczby cykli leczenia wyniosła 6 i była taka sama dla każdej z grup.

Pierwszorzędowymi punktami końcowymi skuteczności badania były odsetki odpowiedzi po indukcji i po
przeszczepieniu oraz odsetki CR+nCR po indukcji i po przeszczepieniu. Stwierdzono znamienną
statystycznie przewagę częstości odpowiedzi (CR+nCR) w grupie otrzymującej bortezomib w skojarzeniu z
deksametazonem i talidomidem. Pozostałe punkty końcowe skuteczności obejmowały odsetki odpowiedzi po
indukcji i po przeszczepieniu PFS, OS i TTP. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 13.

Tabela 13: Wyniki skuteczności badania MMY-3010
Punkty końcowe BTDx TDx OR; 95% CI; wartość pa

MMY-3010 N=130
(populacja ITT)
N=127
(populacja ITT)
*RR (po indukcji) 49,2 (40,4; 58,1) 17,3 (11,2; 25,0) 4,63 (2,61; 8,22); < 0,001a
CR+nCR
CR+nCR +PR % (95% CI) 84,6 (77,2; 90,3) 61,4 (52,4, 69,9) 3,46 (1,90, 6,27); < 0,001a

*RR (po przeszczepieniu) 55,4 (46,4; 64,1) 34,6 (26,4; 43,6) 2,34 (1,42; 3,87); 0,001a
CR+nCR

CR+nCR +PR % (95% CI) 77,7 (69,6; 84,5) 56,7 (47,6; 65,5) 2,66 (1,55; 4,57); < 0,001a
CI=przedział ufności; CR=pełna odpowiedź; nCR=prawie pełna odpowiedź; ITT (ang. intent to treat)=
wszyscy pacjenci zakwalifikowani do leczenia; RR=odsetek odpowiedzi; B=bortezomib; BTDx=bortezomib,
talidomid, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon; PR=częściowa odpowiedź; OR=iloraz szans;
*Pierwszorzędowy punkt końcowy
a OR dla odsetków odpowiedzi w oparciu o estymację Mantel-Haenszel zwykłego ilorazu szans dla
stratyfikowanych tabel; wartość-p wg testu Cochran Mantel-Haenszel.
Uwaga: OR > 1 wskazuje na korzyść indukcji terapii zawierającej bortezomib.

Skuteczność kliniczna w przypadkach nawracającego lub opornego na leczenie szpiczaka mnogiego
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność bortezomibu (podawanego dożylnie) były oceniane w 2 badaniach
klinicznych, podczas których produkt stosowano w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 powierzchni ciała: w
randomizowanym badaniu III fazy (APEX), w których bortezomib z deksametazonem (Deks.), które
obejmowało 669 pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali
wcześniej od 1 do 3 programów terapii oraz w badaniu II fazy z jedną grupą badaną, w którym uczestniczyło
202 pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, którzy otrzymywali wcześniej za
przynajmniej 2 programy terapii, i u których stwierdzano progresję choroby podczas stosowania ostatniego z
nich.

W badaniu klinicznym III fazy u wszystkich badanych pacjentów, jak również u pacjentów, którzy otrzymali
wcześniej 1 program terapii, podanie bortezomibu spowodowało znamienne wydłużenia czasu do
wystąpienia progresji, znamienne przedłużenia przeżywalności i znamiennie zwiększenie odsetka
odpowiedzi na leczenie w porównaniu do leczenia deksametazonem (patrz Tabela 14.). W rezultacie
wcześniej planowanej tymczasowej analizy wyników badania komitet monitorujący dane zarekomendował
wstrzymanie badania w ramieniu, w którym stosowany był deksametazon. Wszystkim pacjentom, którzy
wyjściowo byli randomizowani do leczenia deksametazonem, niezależnie od stanu choroby, zaproponowano

leczenie bortezomibem. W następstwie tego wczesnego przestawienia pacjentów mediana trwania
obserwacji u żyjących pacjentów wynosi 8,3 miesięcy. Zarówno u pacjentów, którzy byli oporni na ostatnio
stosowane leczenie, jak również u pacjentów bez oporności, całkowite przeżycie było znamiennie dłuższe, a
odsetek odpowiedzi na leczenie znamiennie większy w grupie otrzymującej bortezomib.

Wśród 669 pacjentów włączonych do badania, 245 (37%) było w wieku 65 lat lub starszym.
Niezależnie od wieku pacjentów, wskaźniki odpowiedzi na leczenie, jak również TTP (ang. time to
progression, czas do progresji choroby) pozostawały znamiennie lepsze w grupie otrzymującej bortezomib.
Bez względu na początkowe stężenia β2-mikroglobuliny, wszystkie wskaźniki skuteczności (czas do
progresji choroby, całkowite przeżycie, jak również odsetek odpowiedzi na leczenie) były znamiennie lepsze
u pacjentów z grupy otrzymującej bortezomib.

W populacji pacjentów z opornością na leczenie, którzy uczestniczyli w badaniu klinicznym fazy II,
niezależny komitet oceniał odpowiedź na leczenie na podstawie kryteriów Europejskiej Grupy
Przeszczepiania Szpiku. Mediana przeżycia wszystkich pacjentów uczestniczących w badaniu wynosiła 17
miesięcy (zakres od <1 do 36+ miesięcy). Przeżycie to było dłuższe od mediany przeżycia podobnej
populacji pacjentów wynoszącej, według przewidywań badaczy będących konsultantami klinicznymi, sześć
do dziewięciu miesięcy. Za pomocą analizy wielowymiarowej stwierdzono, że odsetek odpowiedzi był
niezależny do typu szpiczaka, stanu ogólnego pacjenta, występowania delecji chromosomu 13. pary czy
liczby i rodzaju programów wcześniejszego leczenia. U pacjentów poddanych 2 do 3 wcześniejszym
programom leczenia odsetek odpowiedzi wynosił 32% (10/32), a w grupie pacjentów, którzy otrzymali
wcześniej więcej niż 7 programów leczenia odsetek odpowiedzi wynosił 31% (21 na 67).

Tabela 14: Podsumowanie rezultatów leczenia w badaniach klinicznych III fazy (APEX) oraz II fazy
Faza III Faza III Faza III Faza II
Wszyscy pacjenci 1 poprzedzający
program leczenia
>1 poprzedzający
program leczenia
≥2
poprzedzające
programy
leczenia
Wskaźniki
związane z
czasem

B
n=333a
Deks.
n=336a
B
n=132a
Deks.
n=119a
B
n=200a
Deks.
n=217a
B
n=202a

TTP, dni
[95% CI]
189b [148,
211]
106b [86,
128]
212d [188,
267]
169d [105,
191]
148b
[129,
192]

87b [84,
107]
210 [154, 281]

1-roczna
przeżywalność, % [95%
CI]

80d [74,
85]
66d [59,
72]
89d [82,
95]
72d [62, 83] 73 [64,
82]
62 [53,
71]

Najlepsza
odpowiedź
(%)

B n=315c Deks.
n=312c
B n=128 Deks.
n=110
B
n=187
Deks.
n=202
B n=193

CR 20 (6)b 2 (<1)b 8 (6) 2 (2) 12 (6) 0 (0) (4)**

CR + nCR 41 (13)b 5 (2) b 16 (13) 4 (4) 25 (13) 1 (<1) (10)**

CR+ nCR +
PR
121 (38)b 56 (18)b 57 (45)d 29 (26)d 64 (34)b 27 (13)b (27)**

CR + nCR+
PR+MR
146 (46) 108 (35) 66 (52) 45 (41) 80 (43) 63 (31) (35)**

Mediana
trwania
odpowiedzi
dni (miesiące)

242 (8,0) 169 (5,6) 246 (8,1) 189 (6,2) 238 (7,8) 126 (4,1) 385*

Czas do
uzyskania
odpowiedzi
CR + PR
(dni)

43 43 44 46 41 27 38*

a Populacja oceniana wg zamiaru leczenia (ang. intent to treat, ITT).
b Wartość p ze stratyfikowanego testu logarytmicznego rang; analiza według programu leczenia nie obejmuje
stratyfikacji według dotychczasowej terapii; p<0,0001.
c Populacja odpowiadająca na leczenie obejmuje pacjentów, u których początkowo stwierdzano objawy
choroby i którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę badanego leku.
d Wartość p z testu Cochran-Mantel-Haenszel chi-kwadrat dostosowana do czynników stratyfikacyjnych;
analiza według programu leczenia nie obejmuje stratyfikacji według dotychczasowej terapii.
* CR+PR+MR, **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+)
ND = nie dotyczy, NE = oszacowanie nie było wykonalne
TTP = Czas do progresji
CI = Przedział ufności
B = bortezomib; Deks = deksametazon
CR = Odpowiedź całkowita; nCR = Odpowiedź prawie całkowita
PR = Odpowiedź częściowa; MR = Odpowiedź minimalna

W badaniu klinicznym II fazy pacjenci, którzy nie uzyskali optymalnej odpowiedzi na leczenie po
monoterapii bortezomibem, mogli otrzymywać duże dawki deksametazonu jednocześnie z bortezomibem.
Protokół badania zezwalał, by pacjenci z niepełną odpowiedzią na leczenie samym bortezomibem mogli
otrzymywać deksametazon. U 74 ocenianych pacjentów zastosowano deksametazon razem z bortezomibem.
18% pacjentów w wyniku tego skojarzonego leczenia uzyskało odpowiedź lub poprawę odpowiedzi na
leczenie [MR (11%) lub PR (7%)].

Bortezomib w terapii skojarzonej z pegylowaną liposomalną doksorubicyną (badanie DOXIL-MMY-3001)
U 646 pacjentów przeprowadzono otwarte, randomizowane wieloośrodkowe badanie fazy III z grupami
równoległymi porównujące bezpieczeństwo stosowania i skuteczność bortezomibu z pegylowaną
liposomalną doksorubicyną w porównaniu do bortezomibu w monoterapii u pacjentów ze szpiczakiem
mnogim, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia i u których nie nastąpił postęp
choroby podczas terapii antracykliną. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był TTP a
drugorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były OS i ORR (CR+PR), z zastosowaniem kryteriów
European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT).

Zdefiniowana w protokole analiza pośrednia (na podstawie 249 TTP przypadków) wyzwalała wcześniejsze
przerwanie badania z powodu skuteczności. Analiza pośrednia wykazała zmniejszenie ryzyka TTP o 45 %
(95 % CI; 29-57 %, p < 0,0001) u pacjentów leczonych bortezomibem i pegylowaną liposomalną
doksorubicyną. Mediana TTP wyniosła 6,5 miesięcy u pacjentów stosujących monoterapię bortezomibem w
porównaniu do 9,3 miesięcy u pacjentów stosujących bortezomib z pegylowaną liposomalną doksorubicyną.
Te wyniki, choć wczesne, posłużyły do opracowania zdefiniowanej w protokole analizy końcowej.

Analiza końcowa OS po medianie czasu obserwacji wynoszącym 8,6 lat nie wykazała istotnych różnic w OS
między grupami badania. Mediana OS wyniosła 30,8 miesięcy (95% CI; 25,2-36,5 miesięcy) u pacjentów
stosujących bortezomib w monoterapii i 33,0 miesiące (95% CI; 28,9-37,1 miesięcy) u pacjentów
stosujących skojarzoną terapię bortezomibem z pegylowaną liposomalną doksorubicyną.

Bortezomib w terapii skojarzonej z deksametazonem
Przy braku jakiegokolwiek bezpośredniego porównania bortezomibu i bortezomibu w skojarzeniu z
deksametazonem u pacjentów z progresją szpiczaka mnogiego, przeprowadzono statystyczną analizę
porównawczą (matched-pair analysis) w celu porównania wyników z nierandomizowanej grupy badania

bortezomibu w skojarzeniu z deksametazonem (faza II otwartego badania MMY-2045) z wynikami
uzyskanymi w grupie z zastosowaniem bortezomibu w monoterapii z innych randomizowanych badań fazy
III (M34101-039 [APEX] i DOXIL MMY-3001) w tym samym wskazaniu.

Analiza porównawcza (matched-pair) jest statystyczną metodą, w której pacjenci w grupie terapeutycznej
(np. bortezomib w skojarzeniu z deksametazonem) i pacjenci z grupy porównawczej (np. bortezomib) mogą
zostać porównani dzięki indywidualnemu dopasowaniu po uwzględnieniu czynników zakłócających. To
minimalizuje wpływ stwierdzonych czynników zakłócających podczas oszacowywania wyników leczenia z
zastosowaniem nierandomizowanych danych.

Zidentyfikowano 127 dopasowanych par pacjentów. Analiza wykazała poprawę ORR (CR+PR) (iloraz szans
3,769; 95% CI 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (współczynnik ryzyka 0,511; 95% CI 0,309-0,845; p=0,008),
TTP (współczynnik ryzyka 0,385; 95% CI 0,212-0,698; p=0,001) po zastosowaniu bortezomibu w
skojarzeniu z deksametazonem w porównaniu do monoterapii bortezomibem.

Brak obszernych danych dotyczących powtórnego leczenia bortezomibem po nawrocie szpiczaka mnogiego.

Przeprowadzono otwarte badanie kliniczne II fazy (MMY-2036 RETRIEVE), bez grupy kontrolnej w celu
dokonania oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania po wznowieniu leczenia bortezomibem. W
badaniu udział wzięło 130 dorosłych pacjentów (>18 lat) ze szpiczakiem mnogim, którzy wcześniej
przynajmniej częściowo odpowiadali na leczenie bortezomibem w złożonym schemacie leczenia. Pacjentów
podano ponownie leczenie po nawrocie choroby. Po przynajmniej 6 miesiącach od zakończenia pierwszego
leczenia pacjentom zaczęto podawać bortezomib w ostatniej tolerowanej dawce 1,3 mg/m2 pc. (n=93) lub
≤ 1,0 mg/m2 pc. (n=37) w dniach 1., 4., 8. i 11. co 3 tygodnie przez maksymalnie 8 cykli, w monoterapii lub
w skojarzeniu z deksametazonem z zachowaniem zalecanej ostrożności. Deksametazon podano w
skojarzeniu z bortezomibem 83 pacjentom w cyklu 1. 11 pacjentów dodatkowo otrzymało deksametazon
podczas kolejnych cykli leczenia bortezomibem. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była
najlepsza potwierdzona odpowiedź na leczenie, co oceniono za pomocą kryteriów EBMT. Całkowity
odsetek odpowiedzi (CR+PR) na powtórne leczenie u 130 pacjentów wynosił 38.5% (95% CI: 30,1, 47,4).

Kliniczna skuteczność wcześniej nieleczonego chłoniaka z komórek płaszcza (MCL)
Otwarte randomizowane badanie fazy 3 LYM-3002 porównywało skuteczność i bezpieczeństwo stosowania
skojarzonej terapii bortezomibem, rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BRCAP; n=243) z terapią rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem (RCHOP; n=244) u dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym MCL (Stopnia II, III lub IV). Pacjenci w
grupie BR-CAP otrzymywali bortezomib (1,3 mg/m2 pc.; w dniach 1., 4., 8., 11., przerwa w dniach 12.-21.),
rytuksymab 375 mg/m2 pc. i.v. w dniu 1.; cyklofosfamid 750 mg/m2 pc. i.v. w dniu 1.; doksorubicynę
50 mg/m2 pc. i.v. w dniu 1.; i prednizon 100 mg/m2 pc. doustnie od dnia 1. do 5. z 21 dni cyklu leczenia
bortezomibem. Pacjenci z odpowiedzią potwierdzoną po raz pierwszy w tygodniu 6. Otrzymali dodatkowe 2
cykle.

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było przeżycie bez progresji w ocenie niezależnej
komisji (Independent Review Committee, IRC). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały: czas do
progresji (TTP), czas do następnej terapii przeciwchłoniakowej (TNT), długość okresu bez leczenia (TFI),
całkowity wskaźnik odpowiedzi (ORR) i wskaźnik pełnej odpowiedzi (CR/CRu), całkowite przeżycie (OS) i
czas trwania odpowiedzi.

Demografia i wyjściowa charakterystyka choroby były ogólnie zrównoważone w obu ramionach badania:
mediana wieku pacjentów wyniosła 66 lat, 74% stanowili mężczyźni, 66% pacjentów było rasy białej a 32%
azjatyckiej, 69% pacjentów miało pozytywny wynik aspiratu i (lub) biopsji szpiku kostnego na obecność
MCL, 54% pacjentów miało Międzynarodowy Indeks Prognostyczny (ang. International Prognostic Index,
IPI) ≥ 3, a 76% miało Stopień IV choroby. Długość terapii (mediana=17 tygodni) i obserwacji (mediana=40
miesięcy) były porównywalne między grupami. W obu grupach pacjenci stosowali terapię przez medianę 6
cykli a 14% badanych w grupie BR-CAP i 17% pacjentów w grupie R-CHOP otrzymało dodatkowo 2 cykle.
Większość pacjentów w obu grupach ukończyło leczenie, 80% w grupie BR-CAP a 82% w grupie R-CHOP.
Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 15:

Tabela 15: Wyniki skuteczności z badania LYM-3002
Punkt końcowy skuteczności BR-CAP R-CHOP

Liczba pacjentów ITT 243 244
Przeżycie bez progresji (IRC)a

Zdarzenia n (%) 133 (54,7%) 165 (67,6%) HRb (95% CI)=0,63 (0,50; 0,79)
Wartość pd < 0,001Medianac (95% CI) (miesiące) 24,7 (19,8;
31,8)
14,4 (12; 16,9)

Wskaźnik odpowiedzi

liczba pacjentów z
odpowiedzią 229 228
Całkowita pełna odpowiedź
(CR+CRu)f n(%)
122 (53,3%) 95 (41,7%) ORe (95% CI)=1,688 (1,148;
2,481) pg=0,007

Całkowita odpowiedź
(CR+CRu+PR)h n(%)
211 (92,1%) 204 (89,5%) ORe (95% CI)=1,428 (0,749;
2,722) pg=0,275
a Wg oceny niezależnej komisji (Independent Review Committee, IRC)) (tylko dane radiologiczne).
b Oszacowanie wartości współczynnika ryzyka przeprowadzono w oparciu o model ryzyka proporcjonalnego
Coxa dopasowany do czynników stratyfikacji: ryzyka IPI i stopnia zaawansowania choroby. Wartość
współczynnika ryzyka niższa niż 1 wskazuje przewagę schematu leczenia BR-CAP.
c Na podstawie oszacowania Kaplana-Meiera.
d Na podstawie testu logarytmicznych rang dopasowanego do czynników stratyfikacji: ryzyka IPI i stopnia
zaawansowania choroby.
e Zastosowano oszacowanie Mantela-Haenszela ilorazu szans dopasowanego do tabeli stratyfikacyjnych, z
ryzykiem IPI i stopniem zaawansowania choroby jako czynników stratyfikacji. Wartość ilorazu szans (OR)
ryzyka większa niż 1 wskazuje przewagę schematu leczenia BR-CAP.
f Obejmuje wszystkie CR+CRu, wg IRC, szpik kostny i LDH.
g Wartość P otrzymana z testu chi-kwadrat Cochrana-Mantela-Haenszela dopasowanego do czynników
stratyfikacji: ryzyka IPI i stopnia zaawansowania choroby.
h Obejmuje wszystkie radiologiczne CR+CRu+PR wg IRC niezależnie od weryfikacji szpiku kostnego i
LDH.
CR=pełna odpowiedź; CRu= pełna odpowiedź niepotwierdzona; PR=częściowa odpowiedź; CI=przedział
ufności , HR=współczynnik ryzyka; OR=iloraz szans; ITT (ang. intent to treat) = wszyscy chorzy
zakwalifikowani do leczenia

Mediana PFS w ocenie badaczy wyniosła 30,7 miesięcy w grupie BR-CAP i 16,1 miesięcy w grupie RCHOP (współczynnik ryzyka [HR]=0,51; p < 0,001). Statystycznie znamienną przewagę (p < 0,001) na
korzyść grupy leczonej BR-CAP w porównaniu do grupy R-CHOP stwierdzono dla TTP (mediana 30,5 w
porównaniu do 16,1 miesięcy), TNT (mediana 44,5 w porównaniu do 24,8 miesięcy) i TFI (mediana 40,6 w
porównaniu do 20,5 miesięcy). Mediana czasu trwania całkowitej odpowiedzi wyniosła 42,1 miesięcy w
grupie BR-CAP w porównaniu z 18 miesiącami w grupie R-CHOP. Czas trwania całkowitej odpowiedzi był
o 21,4 miesięcy dłuższy w grupie BR-CAP (mediana 36,5 miesięcy w porównaniu do 15,1 miesięcy w
grupie R-CHOP. Końcową analizę całkowitego przeżycia przeprowadzono po medianie czasu obserwacji
wynoszącej 82 miesiące. Mediana całkowitego przeżycia wyniosła 90,7 miesięcy w grupie BR-CAP w
porównaniu z 55,7 miesiącami w grupie R-CHOP (HR=0,66; p=0,001). Stwierdzona końcowa różnica
median całkowitego przeżycia pomiędzy obiema grupami terapeutycznymi wyniosła 35 miesięcy.

Pacjenci z leczoną wcześniej amyloidozą łańcuchów lekkich (AL)
Badanie I/II fazy przeprowadzono w celu oceny bezpieczeństwa stosowania i skuteczności bortezomibu u
pacjentów z leczoną wcześniej amyloidozą łańcuchów lekkich (AL). Nie stwierdzono żadnych nowych
problemów związanych z bezpieczeństwem stosowania, ani w szczególności bortezomib nie nasilał
uszkodzeń narządów docelowych (serce, nerki i wątroba). W analizie badawczej skuteczności bortezomibu u
49 ocenianych pacjentów leczonych dawkami 1,6 mg/m2 pc. raz w tygodniu i 1,3 mg/m2 pc. dwa razy w
tygodniu stwierdzono odpowiedź na leczenie mierzoną odpowiedzią hematologiczną (białko-M) u 67,3%

badanych (w tym 28,6% z całkowitą remisją). Dla tych grup dawkowych wspólny wskaźnik przeżywalności
po 1 roku wyniósł 88,1%.

Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków uchyla obowiązek dołączania wyników badań bortezomibu we wszystkich
podgrupach populacji dzieci i młodzieży ze szpiczakiem mnogim i chłoniakiem z komórek płaszcza (patrz
punkt 4.2 stosowanie u dzieci i młodzieży).

Jednoramienne badanie fazy II, aktywności, bezpieczeństwa i farmakokinetyki przeprowadzone przez
Pediatryczną Grupę Onkologiczną oceniało działanie dodania bortezomibu do wieloskładnikowej reindukcji
chemioterapii u dzieci i młodych dorosłych pacjentów z nowotworami limfoidalnymi (białaczka
limfoblastyczna z komórek prekursorowych B [ALL], ALL z komórek T i chłoniak limfoblastyczny z
komórek T [LL]). Skuteczny schemat wieloskładnikowej reindukcji chemioterapii podawano w 3 blokach.
Bortezomib podawano tylko w blokach 1 i 2 by uniknąć możliwej kumulacji toksycznych działań
jednocześnie podawanych leków w bloku 3.

Całkowitą odpowiedź (CR) oceniano na zakończenie bloku 1. U pacjentów z ALL pre-B z nawrotem w
ciągu 18 miesięcy od rozpoznania (n = 27) odsetek CR wyniósł 67% (95% CI: 46, 84); 4-miesięczny odsetek
przeżycia bez zdarzenia wyniósł 44% (95% CI: 26, 62). U pacjentów z ALL pre-B z nawrotem w ciągu 18-
36 miesięcy od rozpoznania (n = 33 odsetek CR wyniósł 79% (95% CI: 61, 91) a 4-miesięczny odsetek
przeżycia bez zdarzenia wyniósł 73% (95% CI: 54, 85). Odsetek CR u pacjentów z pierwszym nawrotem
ALL z komórek T (n = 22; ) wyniósł 68% (95% CI: 45, 86) a 4-miesięczny odsetek przeżycia bez zdarzenia
wyniósł 67% (95% CI: 42, 83). Zgłaszanych danych o skuteczności nie uznaje się za wiążące (patrz punkt
4.2).

140 pacjentów z ALL lub LL włączono do badania i oceniono pod względem bezpieczeństwa stosowania;
mediana wieku wyniosła 10 lat (zakres 1 do 26). Nie stwierdzono żadnych nowych danych dotyczących
bezpieczeństwa stosowania, gdy bortezomib dodano do standardowego pediatrycznego schematu
podstawowego. Następujące działania niepożądane (stopnia ≥ 3.) stwierdzono częściej w schemacie
zawierającym bortezomib w porównaniu z wcześniejszym badaniem kontrolnym, w którym podawano sam
schemat podstawowy w bloku 1: obwodowa czuciowa neuropatia (3% versus 0%); niedrożność jelita (2,1%
versus 0%); niedotlenienie (8% versus 2%). Brak danych o możliwych następstwach lub częstości ustąpienia
neuropatii obwodowej w tym badaniu. Stwierdzano także częściej zakażenia stopnia ≥ 3. z neutropenią (24%
versus 19% w bloku 1 i 22% versus 11% w bloku 2), zwiększoną aktywność AlAT (17% versus 8% w bloku
2), hipokaliemię (18% versus 6% w bloku 1 i 21% versus 12% w bloku 2) i hiponatremię (12% versus 5% w
bloku 1 i 4% versus 0 w bloku 2).

#### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie
Po dożylnym podaniu dawki 1,0 mg/m2 pc. lub 1,3 mg/m2 pc. (w bolusie) 11 pacjentom ze szpiczakiem
mnogim i wartościami klirensu kreatyniny większymi od 50 ml/min, średnie maksymalne stężenia
bortezomibu w osoczu po pierwszej dawce wynosiły odpowiednio 57 i 112 ng/ml. Po kolejnych dawkach
średnie maksymalne stężenia w osoczu mieściły się w zakresie od 67 do 106 ng/ml dla dawki 1,0 mg/m2 pc. i
od 89 do 120 ng/ml dla dawki 1,3 mg/m2 pc.

Dystrybucja
Średnia objętość dystrybucji (Vd) bortezomibu wynosiła od 1659 do 3294 l po jednokrotnym i wielokrotnym
podawaniu dożylnie dawek 1,0 mg/m2 pc. lub 1,3 mg/m2 pc. pacjentom ze szpiczakiem mnogim. Wskazuje
to, że bortezomib jest znacząco dystrybuowany do tkanek obwodowych. W badaniach in vitro stopień
wiązania z białkami osocza krwi człowieka w przedziale stężeń bortezomibu od 0,01 do 1 μg/ml wynosił
średnio 82,9%. Frakcja bortezomibu związanego z białkami osocza nie zależała od stężenia produktu.

Metabolizm
Badania in vitro przeprowadzone na ludzkich mikrosomach wątrobowych oraz ludzkich izoenzymach
cytochromu P450 uzyskanych metodą ekspresji cDNA wykazują, że bortezomib jest przede wszystkim
metabolizowany metodą oksydacji przez enzymy cytochromu P450: 3A4, 2C19 i 1A2. Głównym szlakiem

metabolicznym jest deboronacja do dwóch metabolitów, które następnie są hydroksylowane do kilku
metabolitów. Deboronowane metabolity bortezomibu są nieaktywnymi inhibitorami proteasomu 26S.

Eliminacja
Średni okres półtrwania w fazie eliminacji (t1/2) bortezomibu podawanego w dawkach wielokrotnych wynosił
od 40 do 193 godzin. Bortezomib eliminowany jest szybciej po podaniu pierwszej dawki niż po
zastosowaniu kolejnych dawek. Średnie wartości klirensu całkowitego wynosiły 102 i 112 l na godzinę po
podaniu pierwszej dawki, odpowiednio dla dawek 1,0 mg/m2 pc. i 1,3 mg/m2 pc. oraz od 15 do 32 l na
godzinę i od 18 do 32 l na godzinę po kolejnych dawkach, odpowiednio: 1,0 mg/m2 pc. i 1,3 mg/m2 pc.

Szczególne grupy pacjentów
Zaburzenia czynności wątroby
Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę bortezomibu oceniano w badaniu fazy I podczas
pierwszego cyklu terapii u 61 pacjentów, głównie z guzami litymi i zaburzeniami czynności wątroby o
różnym stopniu nasilenia, po zastosowaniu dawek bortezomibu w zakresie od 0,5 do 1,3 mg/m2 pc.
Porównując do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, łagodne zaburzenia czynności wątroby nie
powodowały zmian znormalizowanego do dawki AUC bortezomibu. Jednakże, znormalizowane do dawki
średnie wartości AUC zwiększyły się o około 60% u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi
zaburzeniami czynności wątroby. Zalecana jest mniejsza dawka początkowa u pacjentów z umiarkowanymi
lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Tych pacjentów należy dokładnie obserwować (patrz punkt
#### 4.2 Tabela 6).

Zaburzenia czynności nerek
Przeprowadzono badanie farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym stopniu
nasilenia, którzy byli klasyfikowani zgodnie z wartością klirensu kreatyniny (CrCL) do następujących grup:
prawidłowa czynność (CrCL ≥60 ml/min/1,73 m2 pc., n=12), łagodne zaburzenia (CrCL=40-59 ml/min/1,73
m2 pc., n=10), umiarkowane zaburzenia (CrCL=20-39 ml/min/1,73 m2 pc., n=9) i ciężkie zaburzenia (CrCL <
20 ml/min/1,73 m2 pc., n=3). Do badania włączono także grupę pacjentów dializowanych, u których
podawano lek po dializie (n=8). Pacjentom podawano dożylnie dawki 0,7 do 1,3 mg/m2 pc. bortezomibu dwa
razy w tygodniu. Parametry farmakokinetyczne bortezomibu (znormalizowane względem dawki pole pod
krzywą AUC i stężenie maksymalne Cmax) były porównywalne dla wszystkich grup pacjentów (patrz punkt
4.2).
Wiek
Właściwości farmakokinetyczne bortezomibu ustalono podając 104 dzieciom i młodzieży (2-16 lat) z ostrą
białaczką limfoblastyczną (ALL) lub ostrą białaczką mieloblastyczną (AML) dwa razy w tygodniu dawki
1,3 mg/m2 pc. dożylnie w bolusie. Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetyki, klirens bortezomibu
zwiększał się wraz ze zwiększeniem powierzchni ciała (pc.). Średnia geometryczna (%CV) klirensu
wyniosła 7,79 (25%) l/h/m2 , objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wyniosła 834 (39%) l/m2 , a okres
półtrwania w fazie eliminacji wyniósł 100 (44%) godzin. Po skorygowaniu wpływu pc. inne parametry
demograficzne, takie jak wiek, masa ciała i płeć nie miały istotnego klinicznie wpływu na klirens
bortezomibu. Klirens bortezomibu u dzieci i młodzieży skorygowany pod względem pc. był podobny do
stwierdzonego u dorosłych.

#### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Bortezomib w przeprowadzonym in vitro na komórkach jajnika chińskich chomików (ang. Chinese hamster
ovary, CHO) teście aberracji chromosomalnych, w najmniejszym ocenianym stężeniu wynoszącym 3,125
μg/ml, wykazał dodatnią aktywność klastogenną (powodował strukturalne aberracje chromosomów).
Bortezomib nie działał genotoksycznie w przeprowadzonych in vitro testach mutagenności (test Amesa) i in
vivo w teście mikrojądrowym u myszy.

Badania dotyczące toksycznego wpływu na rozwoju, przeprowadzone na szczurach i królikach, wykazały
śmiertelne działanie na zarodek i płód po stosowaniu dawek toksycznych dla organizmu matki. Nie
stwierdzono jednak bezpośredniego toksycznego działania na zarodek i płód w dawkach mniejszych od
dawek toksycznych dla matki. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na płodność, ale
przeprowadzono ocenę tkanek układu rozrodczego w badaniach oceniających ogólne właściwości toksyczne.
W trwającym 6 miesięcy badaniu na szczurach zaobserwowano działanie powodujące zwyrodnienie zarówno

jąder, jak i jajników. Dlatego jest prawdopodobne, że bortezomib może wpływać na płodność mężczyzn i
kobiet. Nie przeprowadzono badań dotyczących rozwoju w okresie około i pourodzeniowym.

W trwających przez wiele cykli badaniach dotyczących ogólnej toksyczności, które przeprowadzono na
szczurach i małpach, wykazano, że głównymi narządami na które działał lek były: przewód pokarmowy, co
powodowało wymioty i (lub) biegunkę; tkanka układu krwiotwórczego i limfatycznego, co powodowało
obwodowe cytopenie we krwi, zanik tkanki limfoidalnej i ubogokomórkowe krwiotwórcze utkanie szpiku
kostnego; obwodowa neuropatia (obserwowana u małp, myszy i psów) z zajęciem czuciowych aksonów
nerwów oraz niewielkie zmiany w nerkach. Po zakończeniu podawania leku we wszystkich wymienionych
docelowych tkankach zaobserwowano częściowy lub całkowity ustąpienie objawów.

W oparciu o badania przeprowadzone na zwierzętach przenikanie bortezomibu przez nieuszkodzoną barierę
krew-mózg wydaje się niewielkie, jeżeli występuje, to znaczenie dla człowieka jest nieznane.

Przeprowadzone na małpach i psach badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa na układ sercowonaczyniowy wykazały, że podawane dożylnie dawki dwu-, trzykrotnie większe niż zalecana dawka kliniczna
wyrażona w mg/m2 pc., powodowały przyspieszenie tętna, zmniejszeniem kurczliwości serca, niedociśnienie
i zgon. U psów, zmniejszona kurczliwość serca i niedociśnienie reagowały na natychmiastowe leczenie
lekami inotropowymi dodatnimi lub presyjnymi. Ponadto, w badaniach na psach zaobserwowano nieznaczne
wydłużenie skorygowanego odstępu QT.

### 6. DANE FARMACEUTYCZNE

#### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Mannitol

#### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

#### 6.3 Okres ważności

Zamknięta fiolka
3 lata

Przygotowany roztwór
Roztwór zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 8 godzin w warunkach 25˚C/60%RH, jeśli jest
przechowywany w ciemności, zarówno we fiolce, jak i w polietylenowej strzykawce.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, roztwór należy zużyć natychmiast po przygotowaniu. Jeżeli roztwór
nie został zużyty natychmiast, to za czas i warunki jego przechowywania do czasu podania pacjentowi
odpowiada osoba podająca produkt, jednak nie należy przechowywać dłużej niż 24 godziny w temperaturze
od 2ºC do 8ºC, chyba że roztwór został przygotowany w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach
aseptycznych.

#### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Fiolkę należy przechowywać w pudełku tekturowym w celu ochrony przed światłem.
Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.
Warunki przechowywania produktu leczniczego po przygotowaniu roztworu, patrz punkt 6.3.

#### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Lek Bortezomib Glenmark, 1 mg jest dostępny w opakowaniu zawierającym przezroczystą fiolkę ze szkła
typu I (nominalna objętość 6 ml) z bromobutylowym gumowym korkiem i plastikową nakładką typu flip-off.

Każde opakowanie zawiera 1 fiolkę do jednorazowego użytku.

#### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowania

Ogólne środki ostrożności
Bortezomib jest lekiem cytotoksycznym. Dlatego należy zachować ostrożność podczas przygotowywania
produktu Bortezomib Glenmark do użycia. W celu ochrony skóry przed kontaktem z produktem, należy
nosić rękawiczki i odzież ochronną.

Należy ściśle przestrzegać zasad techniki aseptycznej podczas przygotowywania produktu Bortezomib
Glenmark, ponieważ nie zawiera on substancji konserwujących.

Stwierdzano przypadki zgonów po przypadkowym podaniu bortezomibu dooponowo. Produkt Bortezomib
Glenmark w postaci proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 1 mg podaje się wyłącznie
dożylnie a produkt Bortezomib Glenmark w postaci proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o
mocy 3,5 mg podaje się dożylnie lub podskórnie. Nie wolno podawać produktu Bortezomib Glenmark
dooponowo.

Instrukcje dotyczące przygotowania roztworu
Produkt Bortezomib Glenmark musi być przygotowany przez fachowy personel medyczny.

Zawartość każdej fiolki 6R (objętość nominalna 6 ml) produktu Bortezomib Glenmark o mocy 1 mg należy
rozpuścić w 1 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Rozpuszczanie
liofilizowanego proszku trwa krócej niż 2 minuty. Po przygotowaniu każdy ml roztworu zawiera 1 mg
bortezomibu. Przygotowany roztwór jest przezroczysty i bezbarwny, a jego ostateczne pH wynosi od 4 do 7.
Przed podaniem przygotowany roztwór należy skontrolować wzrokowo, czy nie występują żadne cząstki
stałe lub nie nastąpiła zmiana zabarwienia. Jeśli wystąpi zmiana zabarwienia lub pojawią się cząstki stałe
roztwór należy wyrzucić.

Usuwanie leku
Produkt Bortezomib Glenmark jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi
przepisami.

### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO
OBROTU

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.
Hvězdova 1716/2b
140 78 Praga 4
Republika Czeska

### 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Bortezomib Glenmark 1 mg: 22657

### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 25.08.2015 r.
Data przedłużenia pozwolenia: 21.11.2019

### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI
PRODUKTU LECZNICZEGO

16.04.2025

---

> Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.