# Bortezomib Krka > Bortezomib · 3,5 mg · Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Bortezomib Krka - **Nazwa powszechna:** Bortezomibum - **Substancja czynna:** [Bortezomib](https://apteka.online/odpowiedniki/bortezomibum) - **Moc:** 3,5 mg - **Postać farmaceutyczna:** Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań - **Droga podania:** podskórna dożylna - **Kategoria dostępności:** Rpz - **Kod ATC:** L01XX32 - **Liczba opakowań:** 1 - **Numer pozwolenia:** 25335 - **Podmiot odpowiedzialny:** Krka, d.d., Novo mesto - **Producent:** Krka, d.d., Novo mesto, Słowenia - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/bortezomib-krka-prosz-wstrz-3-5-mg-krka - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/bortezomib-krka-prosz-wstrz-3-5-mg-krka.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/39698/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/39698/characteristic ## Dostępne opakowania (1) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 1 fiol. 3,5 mg | 3838989709280 | Rpz | — | Brak danych | — | ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek Bortezomib Krka i w jakim celu się go stosuje? Lek Bortezomib Krka zawiera substancję czynną o nazwie bortezomib, która jest tak zwanym „inhibitorem proteasomu”. Proteasomy odgrywają ważną rolę w kontrolowaniu funkcji komórek i procesu ich rozwoju. Poprzez zaburzenie ich funkcji bortezomib może prowadzić do śmierci komórek nowotworowych. Lek Bortezomib Krka stosuje się w leczeniu szpiczaka mnogiego (nowotworu szpiku kostnego) u pacjentów w wieku powyżej 18 lat: - jako jedyny lek lub razem z innymi lekami: pegylowaną liposomalną doksorubicyną lub deksametazonem u pacjentów, u których choroba uległa nasileniu (progresji) po stosowaniu co najmniej jednego wcześniejszego innego leczenia i u których przeszczepienie hematopoetycznych komórek macierzystych było nieudane lub nie było możliwe; - w połączeniu z lekami: melfalanem i prednizonem u pacjentów, u których choroba nie była wcześniej leczona i którzy nie kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych; - w połączeniu z lekami: deksametazonem lub deksametazonem z talidomidem u pacjentów, u których choroba nie była wcześniej leczona i którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych (indukcja leczenia). Lek Bortezomib Krka stosuje się w leczeniu chłoniaka z komórek płaszcza (rodzaj nowotworu zajmującego węzły chłonne) u pacjentów w wieku co najmniej 18 lat w skojarzeniu z lekami: rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem, u których choroba nie była wcześniej leczona i którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych. ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Bortezomib Krka Kiedy nie stosować leku Bortezomib Krka - jeśli pacjent ma uczulenie na bortezomib, boron lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); - jeśli pacjent ma pewne ciężkie choroby płuc lub serca. Ostrzeżenia i środki ostrożności Należy poinformować lekarza prowadzącego, jeśli u pacjenta: - stwierdza się małą liczbę krwinek czerwonych lub białych; - stwierdza się zaburzenia krwawienia i (lub) małą liczbę płytek krwi; - występują biegunka, zaparcia, nudności lub wymioty; - występowały w przeszłości omdlenia, zawroty głowy i zamroczenia; - stwierdza się choroby nerek; - stwierdza się umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności wątroby; - występowały w przeszłości drętwienia, cierpnięcia i bóle rąk albo stóp (objawy neuropatii); - stwierdza się choroby serca lub problemy z ciśnieniem tętniczym krwi; - stwierdza się skrócenie oddechu lub kaszel; - drgawki; - półpasiec (wokół oczu lub rozsiany po całym ciele); - objawy zespołu rozpadu guza, takie jak skurcze mięśni, osłabienie mięśni, splątanie, utrata lub zaburzenia widzenia oraz duszność; - występuje utrata pamięci, zaburzenia myślenia, trudności w chodzeniu lub utrata wzroku. Mogą być to objawy ciężkiego zakażenia mózgu. Lekarz może zalecić dalsze badania i obserwację. U pacjenta muszą być przeprowadzane regularne badania krwi przed i w trakcie leczenia lekiem Bortezomib Krka w celu regularnego sprawdzania liczby krwinek. Jeśli pacjent ma chłoniaka z komórek płaszcza i otrzymuje rytuksymab jednocześnie z lekiem Bortezomib Krka, należy powiedzieć o tym lekarzowi: - jeśli pacjent podejrzewa zakażenie wirusem zapalenia wątroby lub miał je w przeszłości. W kilku przypadkach pacjenci, którzy przebyli wirusowe zapalenie wątroby typu B, mogli mieć nawrót zapalenia wątroby, z możliwym skutkiem śmiertelnym. U pacjentów z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B w wywiadzie lekarz będzie dokładnie kontrolował, czy nie występują objawy czynnego WZW B. Przed rozpoczęciem stosowania leku Bortezomib Krka należy dokładnie przeczytać ulotki wszystkich przyjmowanych jednocześnie leków w celu uzyskania informacji o nich. Jeśli pacjentka przyjmuje talidomid, należy wykluczyć ciążę i stosować skuteczną antykoncepcję (patrz poniżej „Ciąża i karmienie piersią”). Dzieci i młodzież Lek Bortezomib Krka nie powinien być stosowany u dzieci i młodzieży, gdyż nie wiadomo jak lek działa w tej grupie osób. Bortezomib Krka a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach przyjmowanych obecnie lub ostatnio a także o lekach, które pacjent planuje stosować. W szczególności należy poinformować lekarza prowadzącego, jeżeli pacjent stosuje leki zawierające którąkolwiek z niżej wymienionych substancji czynnych: - ketokonazol, stosowany w leczeniu zakażeń grzybiczych; - rytonawir, stosowany w leczeniu zakażenia HIV; - ryfampicyna, antybiotyk stosowany w leczeniu zakażeń bakteryjnych; - karbamazepina, fenytoina lub fenobarbital w leczeniu padaczki; - ziele dziurawca (Hypericum perforatum) w leczeniu depresji i innych stanów; - doustne leki przeciwcukrzycowe. Ciąża i karmienie piersią Nie należy stosować leku Bortezomib Krka w czasie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Zarówno mężczyźni, jak i kobiety otrzymujący lek Bortezomib Krka muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i do 3 miesięcy po jego zakończeniu. Jeśli mimo stosowania antykoncepcji pacjentka zajdzie w ciążę, należy niezwłocznie powiedzieć o tym lekarzowi. Nie należy karmić piersią w trakcie stosowania leku Bortezomib Krka. Należy omówić z lekarzem kwestię bezpiecznego terminu powrotu do karmienia piersią po zakończeniu leczenia. Talidomid powoduje wady wrodzone i śmierć płodu. W przypadku stosowania leku Bortezomib Krka w skojarzeniu z talidomidem pacjenci muszą przestrzegać zasad „Programu zapobiegania ciąży dla talidomidu” (patrz ulotka talidomidu). Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lek Bortezomib Krka może być przyczyną uczucia zmęczenia, zawrotów głowy, omdleń i niewyraźnego widzenia. W razie wystąpienia takich objawów nie wolno prowadzić pojazdów ani obsługiwać narzędzi lub urządzeń; nawet jeśli objawy nie występują, wciąż należy zachować ostrożność. ### 3. Jak stosować lek Bortezomib Krka? Lekarz prowadzący dostosowuje odpowiednią dla pacjenta dawkę leku Bortezomib Krka na podstawie wzrostu i masy ciała pacjenta (powierzchni ciała). Najczęściej stosowana dawka początkowa leku Bortezomib Krka to 1,3 mg/m2 powierzchni ciała podawana dwa razy w tygodniu. Lekarz może zmienić dawkę i całkowitą liczbę cykli leczenia w zależności od odpowiedzi pacjenta na leczenie, wystąpienia działań niepożądanych i dodatkowych schorzeń (np. wątroby). Postępujący szpiczak mnogi Jeżeli lek Bortezomib Krka podawany jest jako jedyny lek pacjent otrzyma 4 dawki leku Bortezomib Krka dożylnie w dniach: 1., 4., 8. i 11., po czym następuje 10 dni przerwy w leczeniu. Opisany 21-dniowy okres (3 tygodnie) jest uważany za jeden cykl leczenia. Pacjent otrzyma do 8 cykli (24 tygodnie). Pacjent może również otrzymywać lek Bortezomib Krka razem z lekami: pegylowaną liposomalną doksorubicyną lub deksametazonem. Gdy lek Bortezomib Krka jest podawany razem z pegylowaną liposomalną doksorubicyną, pacjent będzie otrzymywał Bortezomib Krka dożylnie podczas 21-dniowego cyklu leczenia a pegylowana liposomalna doksorubicyna będzie podana w dawce 30 mg/m2 pc. we wlewie dożylnym po wstrzyknięciu leku Bortezomib Krka w dniu 4. cyklu trwającego 21 dni. Pacjent może otrzymać do 8 cykli (24 tygodnie). Gdy lek Bortezomib Krka jest podawany razem z deksametazonem, pacjent będzie otrzymywał Bortezomib Krka dożylnie podczas 21-dniowego cyklu leczenia a deksametazon będzie podawany doustnie w dawce 20 mg w dniach 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. cyklu leczenia lekiem Bortezomib Krka trwającego 21 dni. Pacjent może otrzymać do 8 cykli (24 tygodnie). Wcześniej nieleczony szpiczak mnogi Jeżeli pacjent wcześniej nie był leczony z powodu szpiczaka mnogiego i pacjent nie kwalifikuje się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych, będzie otrzymywał lek Bortezomib Krka razem z innymi lekami: melfalanem i prednizonem. W takim przypadku, czas trwania cyklu leczenia wynosi 42 dni (6 tygodni). Pacjent otrzyma 9 cykli (54 tygodnie). - Podczas cykli 1-4 lek Bortezomib Krka podaje się dwa razy w tygodniu, w dniach: 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. oraz 32. - Podczas cykli 5-9 lek Bortezomib Krka podaje się raz w tygodniu, w dniach: 1., 8., 22. oraz 29. Zarówno melfalan (9 mg/m2), jak i prednizon (60 mg/m2) są podawane doustnie w dniach 1., 2., 3. i 4. pierwszego tygodnia każdego cyklu. Jeśli pacjent nie był wcześniej leczony z powodu szpiczaka mnogiego i pacjent kwalifikuje się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych, będzie otrzymywał lek Bortezomib Krka dożylnie razem z innymi lekami: deksametazonem lub deksametazonem z talidomidem w indukcji leczenia. W przypadku gdy lek Bortezomib Krka podawany jest z deksametazonem, pacjent otrzyma Bortezomib Krka dożylnie w 21-dniowym cyklu a deksametazon w dawce 40 mg będzie podawany doustnie w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. w 21 dniowym cyklu leczenia lekiem Bortezomib Krka. Pacjent otrzyma do 4 cykli (12 tygodni). W przypadku gdy lek Bortezomib Krka podawany jest z deksametazonem i talidomidem, czas trwania cyklu terapeutycznego wynosi 28 dni (4 tygodnie). Deksametazon w dawce 40 mg będzie podawany doustnie w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. w 28-dniowym cyklu leczenia lekiem Bortezomib Krka, a talidomid podaje się doustnie raz na dobę w dawce 50 mg do dnia 14. pierwszego cyklu, a gdy dawka jest tolerowana zwiększa się ją do 100 mg w dniach 15.- 28. i może być następnie zwiększona do 200 mg na dobę od drugiego cyklu. Pacjent może otrzymać do 6 cykli (24 tygodnie). Wcześniej nieleczony chłoniak z komórek płaszcza Jeśli pacjent nie był wcześniej leczony z powodu chłoniaka z komórek płaszcza, będzie otrzymywał dożylnie lek Bortezomib Krka razem z lekami: rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem. Lek Bortezomib Krka jest podawany dożylnie w dniach 1., 4., 8. i 11., po czym następuje ”okres odpoczynku” bez podawania leków. Jeden cykl leczenia trwa 21 dni (3 tygodnie). Pacjent otrzyma do 8 cykli (24 tygodnie). Następujące leki podaje się w postaci dożylnych infuzji w dniu 1. każdego 21-dniowego cyklu leczenia lekiem Bortezomib Krka: rytuksymab w dawce 375 mg/m2, cyklofosfamid w dawce 750 mg/m2 i doksorubicyna w dawce 50 mg/m2. Prednizon podaje się doustnie w dawce 100 mg/m2 w dniach 1., 2., 3., 4. i 5. cyklu leczenia lekiem Bortezomib Krka. Jak podawany jest lek Bortezomib Krka Ten lek stosuje się dożylnie lub podskórnie. Bortezomib Krka będzie podawany przez fachowy personel medyczny, posiadający doświadczenie w stosowaniu leków cytotoksycznych. Proszek leku Bortezomib Krka musi zostać rozpuszczony przed podaniem. Przygotowanie leku przeprowadza fachowy personel medyczny. Następnie sporządzony roztwór wstrzykiwany jest szybko dożylnie, przez 3 do 5 sekund, albo podskórnie. Wstrzyknięcie podskórne podaję się w udo lub brzuch. Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Bortezomib Krka Skoro ten lek jest podawany przez lekarza lub pielęgniarkę, jest mało prawdopodobne by pacjent otrzymał zbyt dużą dawkę leku. Jeśli, wyjątkowo by do tego doszło, lekarz będzie obserwował pacjenta czy nie wystąpią działania niepożądane. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Niektóre z tych działań niepożądanych mogą być poważne. Jeśli pacjent otrzymuje lek Bortezomib Krka w leczeniu szpiczaka mnogiego lub chłoniaka z komórek płaszcza, należy natychmiast powiedzieć lekarzowi jeśli u pacjenta wystąpią następujące objawy: - skurcze mięśni, osłabienie mięśni; - splątanie, utrata lub zaburzenia widzenia, ślepota, drgawki, bóle głowy; - duszność, obrzęk stóp lub zmiany rytmu serca, wysokie ciśnienie krwi, zmęczenie, omdlenia; - kaszel i trudności z oddychaniem lub ucisk w klatce piersiowej. Leczenie lekiem Bortezomib Krka może być bardzo często przyczyną zmniejszenia we krwi pacjenta liczby czerwonych i białych krwinek oraz płytek krwi. Dlatego u pacjenta muszą być często wykonywane badania krwi przed oraz w trakcie leczenia lekiem Bortezomib Krka w celu regularnego sprawdzania liczby krwinek. U pacjenta może dojść do zmniejszenia liczby: - płytek krwi, dlatego może pojawić się skłonność do siniaków lub krwawień niebędących następstwem urazu (np.: krwawienie z jelit, żołądka, ust i dziąseł lub krwotok w mózgu czy z wątroby); - czerwonych krwinek, co może prowadzić do niedokrwistości, której towarzyszą objawy, takie jak zmęczenie i bladość; - białych krwinek, co może prowadzić do większej podatności na zakażenia albo występowania objawów grypopodobnych. Jeśli pacjent otrzymuje lek Bortezomib Krka w leczeniu szpiczaka mnogiego może doświadczyć następujących działań niepożądanych: Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób): - nadwrażliwość, drętwienia, mrowienia lub odczucie pieczenia skóry, ból rąk albo stóp na skutek uszkodzenia nerwu; - zmniejszenie liczby czerwonych i (lub) białych krwinek (patrz powyżej); - gorączka; - nudności lub wymioty, utrata apetytu; - zaparcia występujące z lub bez wzdęć (nasilenie objawów może być znaczne); - biegunka: w razie jej wystąpienia pacjent musi pić więcej wody niż zwykle. Lekarz może zalecić przyjmowanie dodatkowych leków w celu kontroli biegunki; - zmęczenie, uczucie osłabienia; - ból mięśni, ból kości. Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 osób): - niskie ciśnienie tętnicze, nagłe obniżenie ciśnienia tętniczego krwi podczas wstawania, które może prowadzić do omdleń; - wysokie ciśnienie tętnicze; - zmniejszona czynność nerek; - ból głowy; - ogólne uczucie bycia chorym, ból, zawroty głowy, zamroczenie, uczucie osłabienia lub utraty świadomości; - dreszcze; - zakażenia, w tym: zapalenie płuc, zakażenia dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, zakażenia grzybicze, kaszel z odkrztuszaniem wydzieliny, objawy grypopodobne; - półpasiec (zlokalizowany wokół oczu lub rozsiany na całym ciele); - bóle w klatce piersiowej, zadyszka podczas wykonywania ćwiczeń fizycznych; - różne rodzaje wysypki; - swędzenie skóry, guzki na skórze lub suchość skóry; - zaczerwienienie twarzy lub pękanie naczyń włosowatych; - zaczerwienienie skóry; - odwodnienie; - zgaga, wzdęcia, odbijanie, wiatry, ból brzucha, krwawienie z jelit lub żołądka; - zaburzenia czynności wątroby; - ból jamy ustnej lub warg, suchość w jamie ustnej, owrzodzenie jamy ustnej lub ból gardła; - zmniejszenie masy ciała, utrata smaku; - bolesne skurcze mięśni, skurcze mięśni, osłabienie mięśni, bóle kończyn; - niewyraźne widzenie; - zakażenie zewnętrznej warstwy gałki ocznej (rogówki) i błony śluzowej wyściełającej od wewnątrz powiekę (zapalenie spojówek); - krwawienie z nosa; - trudności w zasypianiu, nasilone pocenie, lęk, wahania nastroju, nastrój depresyjny, niepokój lub pobudzenie, zmiany stanu psychicznego, dezorientacja; - obrzęki, między innymi wokół oczu i w innych częściach ciała. Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 100 osób): - niewydolność serca, zawał serca, bóle w klatce piersiowej, odczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, przyspieszony lub spowolniony rytm serca; - niewydolność nerek; - zapalenie żył, zakrzepy krwi w żyłach i płucach; - zaburzenia krzepnięcia krwi; - niewydolność krążenia; - zapalenie osierdzia (zewnętrznej osłonki serca) lub płyn w osierdziu; - zakażenia, w tym zakażenia dróg moczowych, grypa, zakażenia wirusem opryszczki, zakażenie ucha i zapalenie tkanki łącznej; - obecność krwi w stolcu, krwawienia z błon śluzowych, np.: z jamy ustnej, pochwy; - zaburzenia naczyń mózgowych; - porażenie, drgawki, upadki, zaburzenia ruchowe, nieprawidłowe, zmienione lub osłabione odczuwanie (dotyku, słuchu, smaku, węchu), zaburzenia uwagi, drżenie, drganie mięśni; - zapalenie stawów, w tym zapalenie stawów palców rąk, nóg oraz szczęki; - zaburzenia dotyczące płuc, utrudniające oddychanie. Niektóre z nich to: trudności w oddychaniu, duszność, duszność w spoczynku, spłycenie oddechu, lub zatrzymanie oddechu, świszczący oddech; - czkawka, zaburzenia mowy; - zwiększenie lub zmniejszenie ilości wytwarzanego moczu (spowodowane uszkodzeniem nerek), ból podczas oddawania moczu lub obecność krwi (lub) białka w moczu, zastój płynów; - zaburzenia świadomości, splątanie, pogorszenie lub utrata pamięci; - nadwrażliwość; - utrata słuchu, głuchota, dzwonienie lub dyskomfort w uszach; - zaburzenia hormonalne, które mogą wpływać na wchłanianie soli i wody; - nadczynność tarczycy; - za małe wytwarzanie insuliny lub oporność na prawidłowe poziomy insuliny; - podrażnienie lub zapalenie oczu, nadmierne łzawienie, ból oczu, suchość oczu, zakażenia oczu, guzek w powiece (gradówka), zaczerwienienie i obrzęk powiek, wydzielina z oczu, zaburzenia widzenia, krwawienie w obrębie oczu; - powiększenie węzłów chłonnych; - sztywność stawów lub mięśni, odczucie ociężałości, ból w pachwinie; - utrata włosów i nieprawidłowa ich struktura; - reakcje alergiczne; - zaczerwienienie lub ból w miejscu wstrzyknięcia; - ból jamy ustnej; - zakażenia lub stan zapalny jamy ustnej, owrzodzenia jamy ustnej, przełyku, żołądka i jelit, czasem z towarzyszącym bólem lub krwawieniem, słaba perystaltyka jelit (w tym niedrożność), odczucie dyskomfortu w jamie brzusznej lub przełyku, trudności w połykaniu, wymioty krwią; - zakażenia skóry; - zakażenia bakteryjne i wirusowe; - zakażenie zęba; - zapalenie trzustki, niedrożność przewodów żółciowych; - ból narządów płciowych, zaburzenia erekcji; - zwiększenie masy ciała; - pragnienie; - zapalenie wątroby; - zaburzenia w miejscu wstrzyknięcia lub związane z użyciem cewnika naczyniowego; - reakcje i zaburzenia skóry (które mogą być ciężkie i zagrażające życiu), owrzodzenie skóry; - siniaki, upadki i urazy; - stan zapalny lub krwawienie z naczyń krwionośnych w postaci małych czerwonych lub fioletowych plamek (zwykle na nogach) do dużych, podobnych do siniaków plam podskórnych; - łagodne torbiele; - ciężkie odwracalne zaburzenia mózgowe, obejmujące drgawki, wysokie ciśnienie tętnicze krwi, bóle głowy, zmęczenie, splątanie, ślepotę lub inne zaburzenia widzenia. Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 1000 osób): - choroby serca w tym zawał serca, dławica piersiowa; - ciężkie zapalenie nerwów, które może powodować porażenie i trudności w oddychaniu (zespół Guillain-Barré); - napady czerwienienia się; - odbarwienie żył; - zapalenie rdzenia kręgowego; - choroby uszu, krwawienie z ucha; - niedoczynność tarczycy; - zespół Budda-Chiari’ego (objawy kliniczne wywoływane zablokowaniem żył wątrobowych); - zmieniona lub nieprawidłowa czynność jelit; - krwawienie w obrębie mózgu; - zażółcenie oczu lub skóry (żółtaczka); - ciężka reakcja alergiczna (wstrząs anafilaktyczny) z takimi objawami jak: trudności w oddychaniu, ból lub ucisk w klatce piersiowej i (lub) uczucie zawrotów głowy/omdlenia, silny świąd skóry lub wystające guzki na skórze, obrzęk twarzy, warg, języka i (lub) gardła, co może powodować trudności w oddychaniu i połykaniu, zapaść; - choroby piersi; - owrzodzenie pochwy; - obrzęk narządów płciowych; - nietolerancja alkoholu; - wyniszczenie lub utrata masy ciała; - zwiększenie apetytu; - przetoka; - wysięk w stawach; - torbiel w wyściółce stawu (torbiel maziówkowa); - złamania kości; - rozpad włókien mięśniowych prowadzący do dalszych powikłań; - obrzęk wątroby, krwawienie z wątroby; - rak nerki; - zmiany na skórze podobne do łuszczycy; - rak skóry; - bladość skóry; - zwiększenie we krwi liczby płytek krwi lub plazmocytów (rodzaj białych komórek krwi); - zakrzep krwi w małych naczyniach krwionośnych (mikroangiopatia zakrzepowa); - nieprawidłowa reakcja na przetoczenie krwi; - częściowa lub całkowita utrata widzenia; - zmniejszone libido; - ślinienie się; - wytrzeszcz oczu; - nadwrażliwość na światło; - przyspieszenie oddechu; - ból odbytnicy; - kamica żółciowa; - przepuklina; - skaleczenia; - łamliwość lub osłabienie paznokci; - nieprawidłowe odkładanie się białek w narządach; - śpiączka; - owrzodzenie jelit; - niewydolność wielonarządowa; - zgon. Jeśli pacjent otrzymuje lek Bortezomib Krka razem z innymi lekami w leczeniu chłoniaka z komórek płaszcza, mogą u niego wystąpić następujące działania niepożądane: Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób): - zapalenie płuc; - utrata apetytu; - nadwrażliwość, drętwienie, mrowienie lub odczucie pieczenia skóry, ból rąk lub stóp na skutek uszkodzenia nerwu; - nudności lub wymioty; - biegunka; - owrzodzenie jamy ustnej; - zaparcia; - ból mięśni, ból kości; - utrata włosów i nieprawidłowa ich struktura; - zmęczenie, uczucie osłabienia; - gorączka. Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 osób): - półpasiec (zlokalizowany m.in. wokół oczu lub rozsiany na całym ciele); - zakażenie wirusem opryszczki; - zakażenia bakteryjne i wirusowe; - zakażenia dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, kaszel z odkrztuszaniem wydzieliny, objawy grypopodobne; - zakażenia grzybicze; - nadwrażliwość (reakcja alergiczna); - zbyt małe wytwarzanie insuliny lub oporność na prawidłowe poziomy insuliny; - zastój płynów; - zaburzenia snu; - utrata przytomności; - zaburzenia świadomości, splątanie; - uczucie zawrotów głowy; - przyspieszone bicie serca, nadciśnienie tętnicze, pocenie się; - nieprawidłowe widzenie, niewyraźne widzenie; - niewydolność serca, zawał serca, bóle w klatce piersiowej, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, przyspieszony lub spowolniony rytm serca; - wysokie lub niskie ciśnienie tętnicze krwi; - nagły spadek ciśnienia krwi po zmianie pozycji ciała, co może prowadzić do omdlenia; - duszność podczas wysiłku; - kaszel; - czkawka; - dzwonienie w uszach, odczucie dyskomfortu w uszach; - krwawienie z jelit lub żołądka; - zgaga; - ból brzucha, wzdęcia; - trudności w przełykaniu; - zakażenie lub zapalenie żołądka lub jelit; - ból brzucha; - ból jamy ustnej lub warg, ból gardła; - zmiana czynności wątroby; - świąd skóry; - zaczerwienienie skóry; - wysypka; - skurcze mięśni; - zakażenie dróg moczowych; - ból kończyn; - obrzęk obejmujący oczy i inne części ciała; - dreszcze; - zaczerwienienie i ból w miejscu wstrzyknięcia; - ogólne złe samopoczucie; - utrata masy ciała; - przyrost masy ciała. Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 100 osób): - zapalenie wątroby; - ciężka reakcja alergiczna (reakcja anafilaktyczna), której objawy mogą obejmować: trudności w oddychaniu, ból lub ucisk w klatce piersiowej, uczucie zawrotów głowy lub omdlenia, silny świąd skóry lub pęcherze na skórze, obrzęk twarzy, warg, języka i (lub) gardła, które mogą powodować trudności w przełykaniu, zapaść; - zaburzenia ruchu, porażenie, drżenia mięśniowe; - zawroty głowy; - utrata słuchu, głuchota; - zaburzenia dotyczące płuc, utrudniające oddychanie. Niektóre z nich to: trudności w oddychaniu, duszność, duszność w spoczynku, spłycenie oddechu, lub zatrzymanie oddechu, świszczący oddech; - powstawanie zakrzepów krwi w płucach; - zażółcenie oczu i skóry (żółtaczka); - guzek w powiece (gradówka), zaczerwienienie i obrzęk powieki. Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 1000 osób): - zakrzep krwi w małych naczyniach krwionośnych (mikroangiopatia zakrzepowa); - ciężkie zapalenie nerwów, które może powodować porażenie i trudności w oddychaniu (zespół Guillain-Barré); Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać lek Bortezomib Krka? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu po skrócie Termin ważności (EXP). Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Wykazano, że sporządzony roztwór zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 8 godzin, gdy przechowywany jest w temperaturze 25˚C, w oryginalnej fiolce. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, chyba, że metoda otwierania/rozpuszczania wyklucza ryzyko skażenia mikrobiologicznego, rozcieńczony roztwór należy zużyć natychmiast po przygotowaniu. Jeżeli roztwór nie został zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania do czasu podania pacjentowi odpowiada osoba podająca lek. Całkowity czas przechowywania rozcieńczonego leku przed podaniem nie powinien być dłuższy niż 8 godzin. Nie stosować tego leku, jeśli zauważy się uszkodzenie fiolki. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Bortezomib Krka - Substancją czynną leku jest bortezomib. Każda fiolka zawiera 3,5 mg bortezomibu (w postaci estru kwasu boronowego i mannitolu). - Pozostałe składniki to mannitol i azot. Jak wygląda lek Bortezomib Krka i co zawiera opakowanie Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Bortezomib Krka jest białym lub białawym zbrylonym proszkiem lub proszkiem. Fiolka o pojemności 10 ml ze szkła bezbarwnego typu I z szarym korkiem z gumy bromobutylowej i niebieskim zamknięciem typu flip-off, zawierająca 3,5 mg bortezomibu. Lek Bortezomib Krka jest dostępny w opakowaniach zawierających 1 fiolkę. Podmiot odpowiedzialny i wytwórca / importer: Krka, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Słowenia W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat leku oraz jego nazw w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego należy zwrócić się do miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego: Krka-Polska Sp. z o.o. ul. Równoległa 5 02-235 Warszawa tel. 22 57 37 500 Ten lek jest dopuszczony do obrotu w państwach członkowskich EOG pod następującymi nazwami: DE: Bortezomib Krka 1 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung Bortezomib Krka 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung SK: Bortezomib Krka 1 mg prášok na injekčný roztok Bortezomib Krka 3,5 mg prášok na injekčný roztok CZ: Bortezomib Krka PL: Bortezomib Krka HU: Bortezomib Krka 1 mg por oldatos injekcióhoz Bortezomib Krka 3,5 mg por oldatos injekcióhoz BG: Бортезомиб Крка 1 mg прах за инжекционен разтвор Бортезомиб Крка 3,5 mg прах за инжекционен разтвор RO: Bortezomib Krka 1 mg pulbere pentru soluţie injectabilă Bortezomib Krka 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă LT: Bortezomib Krka 1 mg milteliai injekciniam tirpalui Bortezomib Krka 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui LV: Bortezomib Krka 1 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai Bortezomib Krka 3,5 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai EE: Bortezomib Krka SI: Bortezomib Krka 1 mg prašek za raztopino za injiciranje Bortezomib Krka 3,5 mg prašek za raztopino za injiciranje HR: Bortezomib Krka 1 mg prašak za otopinu za injekciju Bortezomib Krka 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju AT: Bortezomib HCS 1 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung Bortezomib HCS 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung BE: Bortezomib Krka 1 mg poeder voor oplossing voor injectie Bortezomib Krka 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie DK: Bortezomib Krka FI: Bortezomib Krka 1 mg injektiokuiva-aine, liuosta varten Bortezomib Krka 3,5 mg injektiokuiva-aine, liuosta varten FR: Bortezomib Krka 1 mg, poudre pour solution injectable Bortezomib Krka 3,5 mg, poudre pour solution injectable IS: Bortezomib Krka 1 mg stungulyfsstofn, lausn Bortezomib Krka 3,5 mg stungulyfsstofn, lausn IE: Bortezomib Krka 1 mg powder for solution for injection Bortezomib Krka 3.5 mg powder for solution for injection IT: Bortezomib Krka NL: Bortezomib Krka 1 mg, poeder voor oplossing voor injectie Bortezomib Krka 3,5 mg, poeder voor oplossing voor injectie NO: Bortezomib Krka PT: Bortezomib Krka 1 mg pó para solução injetável Bortezomib Krka 3,5 mg pó para solução injetável SE: Bortezomib Krka 1 mg pulver till injektionsvätska, lösning Bortezomib Krka 3,5 mg pulver till injektionsvätska, lösning ES: Bortezomib Krka 1 mg polvo para solución inyectable EFG Bortezomib Krka 3,5 mg polvo para solución inyectable EFG UK: Bortezomib Krka 1 mg powder for solution for injection Bortezomib Krka 3.5 mg powder for solution for injection Data ostatniej aktualizacji ulotki: 29.04.2021 r. --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego: Bortezomib Krka, 3,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 1. PRZYGOTOWANIE ROZTWORU DO WSTRZYKNIĘCIA DOŻYLNEGO Uwaga: Bortezomib Krka jest lekiem cytotoksycznym. Podczas obchodzenia się z lekiem i przygotowywania do użycia należy zachować ostrożność. W celu zapewnienia ochrony skóry przed kontaktem z lekiem, zaleca się stosowanie rękawiczek i innego rodzaju odzieży ochronnej. LEK BORTEZOMIB KRKA NIE ZAWIERA KONSERWANTÓW, DLATEGO NALEŻY ŚCIŚLE PRZESTRZEGAĆ TECHNIK ASEPTYCZNYCH PODCZAS POSTĘPOWANIA Z LEKIEM. #### 1.1 Przygotowanie fiolki 3,5 mg: ostrożnie dodać 3,5 ml jałowego, 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań do fiolki zawierającej proszek Bortezomib Krka, używając strzykawki 1 ml, bez usuwania korka fiolki. Rozpuszczanie liofilizowanego proszku trwa mniej niż 2 minuty. Stężenie tak sporządzonego roztworu będzie wynosiło 1 mg/ml. Po rozpuszczeniu roztwór będzie przezroczysty i bezbarwny, o pH od 4 do 7. Nie ma potrzeby sprawdzania pH roztworu. #### 1.2 Przed podaniem roztwór należy sprawdzić wzrokowo, czy nie zawiera strątów i czy nie zmienił zabarwienia. W razie zauważenia jakiejkolwiek zmiany zabarwienia lub wytrącenia się osadu, roztwór należy wyrzucić. Należy sprawdzić stężenie na fiolce by mieć pewność, że zostanie podana właściwa dawka drogą dożylną (1 mg/ml). #### 1.3 Przygotowany roztwór nie zawiera konserwantów i powinien zostać zużyty niezwłocznie po przygotowaniu. Jednakże stabilność chemiczna i fizyczna przygotowanego roztworu zachowana jest do 8 godzin przed podaniem, gdy przechowywany jest w temperaturze 25˚C w oryginalnej fiolce i (lub) strzykawce. Całkowity czas przechowywania roztworu w strzykawce przed podaniem nie może być dłuższy niż 8 godzin. Jeżeli rozcieńczony roztwór nie jest podawany natychmiast po sporządzeniu, osoba podająca lek pacjentowi jest odpowiedzialna za czas i warunki przechowywania leku przed jego zastosowaniem. Nie ma konieczności zabezpieczenia przygotowanego roztworu leku przed światłem. 2. PODAWANIE - Po rozpuszczeniu należy pobrać odpowiednią ilość przygotowanego roztworu zgodnie z dawką obliczoną na podstawie powierzchni ciała pacjenta. - Przed podaniem należy potwierdzić dawkę i stężenie leku w strzykawce (należy sprawdzić, czy strzykawka jest oznakowana, jako do podania dożylnego). - Wstrzyknąć roztwór z lekiem w trwającym 3 do 5 sekund wstrzyknięciu dożylnym (bolusie) przez założony obwodowo lub centralnie cewnik dożylny. - Dożylny cewnik, przez który podano lek, należy przepłukać niewielką ilością jałowego 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu. Lek BORTEZOMIB KRKA proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w dawce 3,5 mg PODAJE SIĘ DOŻYLNIE LUB PODSKÓRNIE. Nie podawać inną drogą. Podanie dooponowe skutkowało zgonem. 3. USUWANIE LEKU Fiolka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku i wszelkie resztki roztworu należy wyrzucić. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Poniższe informacje przeznaczone są wyłącznie dla fachowego personelu medycznego: Tylko fiolka 3,5 mg może służyć do podania podskórnego, jak niżej przedstawiono. 1. PRZYGOTOWANIE ROZTWORU DO WSTRZYKNIĘCIA PODSKÓRNEGO Uwaga: Bortezomib Krka jest lekiem cytotoksycznym. Podczas obchodzenia się z lekiem i przygotowywania do użycia należy zachować ostrożność. By ochronić się przed kontaktem leku ze skórą, zaleca się stosowanie rękawiczek i innego rodzaju odzieży ochronnej. PONIEWAŻ LEK BORTEZOMIB KRKA NIE ZAWIERA KONSERWANTÓW, NALEŻY ŚCIŚLE PRZESTRZEGAĆ TECHNIK ASEPTYCZNYCH PODCZAS OBCHODZENIA SIĘ Z LEKIEM. #### 1.4 Przygotowanie fiolki 3,5 mg: ostrożnie dodać 1,4 ml jałowego, 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań do fiolki zawierającej proszek Bortezomib Krka, używając odpowiedniej strzykawki, bez usuwania korka fiolki. Rozpuszczanie liofilizowanego proszku trwa mniej niż 2 minuty. Stężenie tak sporządzonego roztworu będzie wynosiło 2,5 mg/ml. Po rozpuszczeniu roztwór będzie przezroczysty i bezbarwny, o pH od 4 do 7. Nie ma potrzeby sprawdzania pH roztworu. #### 1.5 Przed podaniem roztwór należy sprawdzić wzrokowo, czy nie zawiera strątów i czy nie zmienił zabarwienia. W razie zauważenia jakiejkolwiek zmiany zabarwienia lub wytrącenia się osadu, roztwór należy wyrzucić. Należy upewnić się, że zostanie podana właściwa dawka drogą podskórną (2,5 mg/ml). #### 1.6 Przygotowany roztwór nie zawiera konserwantów i powinien zostać zużyty niezwłocznie po przygotowaniu. Jednakże stabilność chemiczna i fizyczna przygotowanego roztworu zachowana jest do 8 godzin przed podaniem, gdy przechowywany jest w temperaturze 25˚C w oryginalnej fiolce i (lub) strzykawce. Całkowity czas przechowywania roztworu w strzykawce przed podaniem nie może być dłuższy niż 8 godzin. Jeżeli rozcieńczony roztwór nie jest podawany natychmiast po sporządzeniu, osoba podająca lek pacjentowi jest odpowiedzialna za czas i warunki przechowywania leku przed jego zastosowaniem. Nie ma konieczności zabezpieczenia przygotowanego roztworu leku przed światłem. 2. PODAWANIE - Po rozpuszczeniu należy pobrać odpowiednią ilość przygotowanego roztworu zgodnie z dawką wyliczoną na podstawie powierzchni ciała pacjenta. - Przed podaniem należy potwierdzić dawkę i stężenie leku w strzykawce (należy sprawdzić czy strzykawka jest zaznaczona do podania podskórnego). - Roztwór leku wstrzyknąć podskórnie, pod kątem 45-90°. - Przygotowany roztwór podaje się podskórnie w udo (prawe lub lewe) lub brzuch (po stronie prawej lub lewej). - Należy zmieniać miejsca kolejnych wstrzyknięć. - W razie wystąpienia miejscowej reakcji po wstrzyknięciu podskórnym produktu leczniczego Bortezomib Krka, zaleca się podawać podskórnie roztwór Bortezomib Krka o mniejszym stężeniu (rozcieńczenie 1 mg/ml zamiast 2,5 mg/ml) lub zmianę na podawanie dożylne. Bortezomib Krka proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w dawce 3,5 mg PODAJE SIĘ DOŻYLNIE LUB PODSKÓRNIE. Nie podawać inną drogą. Podanie dooponowe skutkowało zgonem. 3. USUWANIE LEKU Fiolka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku i wszelkie resztki roztworu należy wyrzucić. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Bortezomib Krka, 3,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 3,5 mg bortezomibu (w postaci estru kwasu boronowego z mannitolem). Po rozpuszczeniu, 1 ml roztworu do wstrzykiwań dożylnych zawiera 1 mg bortezomibu. Po rozpuszczeniu, 1 ml roztworu do wstrzykiwań podskórnych zawiera 2,5 mg bortezomibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Biały lub białawy zbrylony proszek lub proszek. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Bortezomib Krka jest wskazany w monoterapii lub w skojarzeniu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną lub deksametazonem u dorosłych pacjentów z progresją szpiczaka mnogiego, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia oraz u których zastosowano już przeszczepienie hematopoetycznych komórek macierzystych lub osób, które nie kwalifikują się do niego. Produkt leczniczy Bortezomib Krka w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych. Produkt leczniczy Bortezomib Krka w skojarzeniu z deksametazonem, lub deksametazonem i talidomidem wskazany jest w indukcji leczenia dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych. Produkt leczniczy Bortezomib Krka w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych. #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Bortezomib Krka musi być rozpoczynane pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z nowotworem, jednakże produkt leczniczy Bortezomib Krka może być podawany przez fachowy personel medyczny z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapeutyków. Bortezomib Krka musi być przygotowany do użycia przez fachowy personel medyczny (patrz punkt 6.6). Dawkowanie w leczeniu postępującego szpiczaka mnogiego (pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia) Monoterapia Bortezomib Krka, 3,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11 w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres określa się jako jeden cykl leczenia. Zaleca się by pacjenci, u których potwierdzono wystąpienie pełnej odpowiedzi otrzymali jeszcze 2 cykle leczenia produktem Bortezomib Krka. Zaleca się również by pacjenci odpowiadający na leczenie, u których nie stwierdzono całkowitej remisji otrzymali w sumie 8 cykli leczenia produktem Bortezomib Krka. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu Bortezomib Krka powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Dostosowanie dawek podczas leczenia i powtórnego rozpoczęcia leczenia w monoterapii Leczenie produktem Bortezomib Krka należy przerwać od razu po wystąpieniu jakiegokolwiek toksycznego działania niehematologicznego 3. stopnia lub od razu po wystąpieniu jakiegokolwiek toksycznego działania na układ krwiotwórczy 4. stopnia. Nie dotyczy to neuropatii, którą opisano poniżej (patrz też punkt 4.4). Po ustąpieniu działań toksycznych leczenie produktem Bortezomib Krka można ponownie rozpocząć w dawce o 25% mniejszej (dawka 1,3 mg/m2pc. zmniejszona do 1,0 mg/m2pc.; dawka 1,0 mg/m2pc. zmniejszona do 0,7 mg/m2pc.). Jeżeli objawy toksyczności nie ustąpią lub pojawią się ponownie po podaniu najmniejszej dawki, należy rozważyć zakończenie stosowania produktu Bortezomib Krka, chyba że korzyści z leczenia są wyraźnie większe, niż ryzyko stosowania. Ból neuropatyczny i (lub) obwodowa neuropatia U pacjentów, u których wystąpił ból neuropatyczny i (lub) obwodowa neuropatia związane z przyjmowaniem bortezomibu należy postępować zgodnie ze wskazówkami zawartymi w Tabeli 1 (patrz punkt 4.4). Pacjenci, u których przed rozpoczęciem leczenia występowała ciężka neuropatia, mogą otrzymać leczenie produktem Bortezomib Krka tylko po wnikliwej ocenie stosunku ryzyka do korzyści wynikających z leczenia. Tabela 1: Zalecane* modyfikacje dawkowania u pacjentów z neuropatią związaną z przyjmowaniem bortezomibu. Stopień neuropatii Dostosowanie dawkowania Stopnia 1. (bezobjawowa; zniesienie odruchów głębokich ze ścięgien lub parestezje) bez występowania bólu lub utraty funkcji Brak Stopnia 1. z bólem lub Stopnia 2. [objawy umiarkowane; ograniczające złożone czynności życia codziennego (ADL)]** Zmniejszenie dawki produktu Bortezomib Krka do 1,0 mg/m2pc. lub Zmiana schematu leczenia produktem Bortezomib Krka na 1,3 mg/m2pc. raz w tygodniu. Stopnia 2. z bólem lub Stopnia 3. [ciężkie objawy; ograniczające czynności życia codziennego (ADL) w zakresie samoopieki***] Należy przerwać leczenie produktem Bortezomib Krka do momentu ustąpienia objawów toksyczności. Po ustąpieniu objawów toksyczności leczenie produktem Bortezomib Krka należy rozpocząć ponownie po zmniejszeniu dawki do 0,7 mg/m2pc., raz w tygodniu. Stopnia 4. (następstwa zagrażające życiu; wskazana jest nagła interwencja) i (lub) ciężka neuropatia autonomiczna Należy przerwać leczenie produktem Bortezomib Krka. * W oparciu o badania kliniczne II i III fazy nad modyfikacją dawkowania w leczeniu szpiczaka mnogiego oraz doświadczenia zebrane po wprowadzeniu bortezomibu do obrotu. Stopniowanie w oparciu o kryteria toksyczności NCI CTCAE v 4.0. ** Złożone czynności życia codziennego (ang. Instrumental Activities of Daily Living): odnosi się do przygotowywania posiłków, zakupów artykułów spożywczych lub ubrań, używania telefonu, używania pieniędzy itp.; *** Czynności życia codziennego w zakresie samoopieki (ang. Self care Activities of Daily Living): odnosi się do kąpieli, ubierania się i rozbierania, samodzielnego jedzenia, korzystania z toalety, przyjmowania leków, stanu nieobłożnego. Terapia skojarzona z pegylowaną liposomalną doksorubicyną Bortezomib Krka, 3,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11 w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres leczenia określa się jako jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu Bortezomib Krka powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Pegylowaną liposomalną doksorubicynę podaje się w dawce 30 mg/m2pc. w dniu 4. cyklu leczenia produktem Bortezomib Krka jako wlew dożylny trwający 1 godzinę po wstrzyknięciu produktu Bortezomib Krka. Można podać do 8 cykli terapii skojarzonej jeśli pacjent nie ma progresji choroby i toleruje leczenie. Pacjenci, którzy uzyskali pełną odpowiedź mogą kontynuować leczenie przez co najmniej 2 cykle od momentu stwierdzenia pełnej odpowiedzi, nawet jeśli to wymagałoby leczenia dłuższego niż 8 cykli. Pacjenci, u których stężenia paraproteiny nadal zmniejszają się po 8 cyklach mogą również kontynuować leczenie tak długo jak odpowiadają na leczenie i jest ono tolerowane. W celu uzyskania dodatkowych informacji o pegylowanej liposomalnej doksorubicyny, należy zapoznać się z odpowiednią Charakterystyką Produktu Leczniczego. Skojarzona terapia z deksametazonem Bortezomib Krka, 3,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres leczenia określa się jako jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu Bortezomib Krka powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 20 mg w dniach 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. cyklu leczenia produktem Bortezomib Krka. Pacjenci, którzy uzyskali odpowiedź na leczenie lub stabilizację choroby po 4 cyklach terapii skojarzonej mogą kontynuować to samo skojarzone leczenie przez maksymalnie 4 dodatkowe cykle. W celu uzyskania dodatkowych informacji o deksametazonie, należy zapoznać się z odpowiednią Charakterystyką Produktu Leczniczego. Dostosowanie dawki w terapii skojarzonej u pacjentów z postępującym szpiczakiem mnogim Podczas dostosowywania dawki produktu Bortezomib Krka w terapii skojarzonej należy posługiwać się zaleceniami opisanymi powyżej dotyczącymi monoterapii. Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych. Terapia skojarzona z melfalanem i prednizonem Bortezomib Krka, 3,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w skojarzeniu ze stosowanymi doustnie melfalanem i prednizonem, według zaleceń zawartych w Tabeli 2. Sześciotygodniowy okres leczenia określa się jako jeden cykl leczenia. W trakcie cykli 1-4 produkt Bortezomib Krka podaje się dwa razy w tygodniu w dniach: 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32. W trakcie cykli 5-9 produkt Bortezomib Krka podaje się raz w tygodniu w dniach: 1., 8., 22. i 29. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu Bortezomib Krka powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Zarówno melfalan, jak i prednizon należy podawać doustnie w dniach 1., 2., 3. i ### 4. w pierwszym tygodniu każdego cyklu leczenia produktem leczniczym Bortezomib Krka. Podaje się dziewięć cykli leczenia skojarzonego. Tabela 2: Zalecane dawkowanie produktu Bortezomib Krka w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem Bortezomib Krka podawany dwa razy w tygodniu (cykle 1-4) Tydzień 1 2 3 4 5 6 Bz (1.3 mg/m2pc.) Dzień ### 1. -- -- Dzień ### 4. Dzień ### 8. Dzień ### 11. Przerwa w stosowaniu Dzień ### 22. Dzień ### 25. Dzień ### 29. Dzień ### 32. Przerwa w stosowaniu M (9 mg/m2pc.) P (60 mg/m2pc.) Dzień ### 1. Dzień ### 2. Dzień ### 3. Dzień ### 4. -- -- Przerwa w stosowaniu -- -- -- -- Przerwa w stosowaniu Bortezomib Krka podawany raz w tygodniu (cykle 5-9) Tydzień 1 2 3 4 5 6 Bz (1.3 mg/m2pc.) Dzień ### 1. -- -- -- Dzień 8 Przerwa w stosowaniu Dzień 22. Dzień 29. Przerwa w stosowaniu M (9 mg/m2pc,) P (60 mg/m2pc.) Dzień ### 1. Dzień ### 2. Dzień ### 3. Dzień ### 4. -- Przerwa w stosowaniu -- Przerwa w stosowaniu Bz = bortezomib; D = Dzień; M = melfalan; P = prednizon Dostosowanie dawki podczas terapii oraz powtórne rozpoczęcie terapii skojarzonej z melfalanem i prednizonem Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego: - Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 70 x 109/l, a bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ≥ 1,0 x 109/l - Toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy Tabela 3: Modyfikacje dawkowania podczas kolejnych cykli terapii produktem Bortezomib Krka w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem Toksyczność Modyfikacja lub opóźnione dawkowanie leku Toksyczność hematologiczna w trakcie cyklu - Jeżeli w poprzednim cyklu obserwowano wydłużoną w czasie neutropenię stopnia 4., małopłytkowość lub małopłytkowość, której towarzyszyło krwawienie W kolejnym cyklu należy rozważyć zmniejszenie dawki melfalanu o 25% - Jeżeli liczba płytek krwi w badaniu morfologicznym wynosi ≤ 30 x 109/l lub bezwzględna liczba neutrofilów wynosi ≤ 0,75 x 109/l w dniu podania dawki bortezomibu (innym niż dzień 1.) Należy wstrzymać terapię produktem Bortezomib Krka - Jeżeli kilka dawek produktu Bortozemib Krka w cyklu zostanie wstrzymanych (> 3 dawek w schemacie stosowania produktu dwa razy w tygodniu lub ≥ 2 dawki w schemacie stosowania leku raz w tygodniu) Dawkę produktu Bortezomib Krka należy zmniejszyć o 1 poziom dawkowania (z 1,3 mg/m2pc. na 1 mg/m2pc. lub z 1 mg/m2pc. na 0,7 mg/m2pc.) Stopień toksyczności niehematologiczej ≥ 3 Terapię produktem Bortezomib Krka należy wstrzymać do czasu, aż objawy toksyczności zmniejszą się do stopnia 1. lub osiągną stopień wyjściowy. Następnie Bortezomib Krka można ponownie zacząć podawać po zmniejszeniu dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m2pc. na 1 mg/m2pc. lub z 1 mg/m2pc. na 0,7 mg/m2pc.). W przypadku bólu neuropatycznego i (lub) neuropatii obwodowej związanej z podawaniem bortezomibu należy utrzymać i (lub) zmodyfikować dawkowanie produktem Bortezomib Krka wg schematu przedstawionego w Tabeli 1. W celu uzyskania dodatkowych informacji dotyczących melfalanu i prednizonu, należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych. Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych (indukcja terapii) Terapia skojarzona z deksametazonem Bortezomib Krka, 3,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres leczenia określa się jako jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu leczniczego Bortezomib Krka powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8, 9., 10. i 11. cyklu leczenia produktem Bortezomib Krka. Podaje się cztery cykle leczenia skojarzonego. Terapia skojarzona z deksametazonem i talidomidem Bortezomib Krka, 3,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 28 dniowym cyklu leczenia. Opisany czterotygodniowy okres leczenia określa się jako jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu Bortezomib Krka powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. cyklu leczenia produktem Bortezomib Krka. Talidomid podaje się doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1 – 14 i jeśli dawka jest tolerowana można ją zwiększyć następnie do 100 mg na dobę w dniach 15-28, a następnie do 200 mg na dobę od cyklu 2 (patrz Tabela 4). Podaje się cztery cykle leczenia skojarzonego. Zaleca się, aby pacjenci z co najmniej częściową odpowiedzią otrzymali 2 dodatkowe cykle. Tabela 4: Dawkowanie w terapii skojarzonej produktem Bortezomib Krka u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych Bz + Dx Cykle 1 to 4 Tydzień 1 2 3 Bz (1,3 mg/m2) Dzień 1, 4 Dzień 8, 11 Przerwa w leczeniu Dx 40 mg Dzień 1, 2, 3, 4, Dzień 8, 9, 10, 11 - Bz + Dx + T Cykl 1 Tydzień 1 2 3 4 Bz (1,3 mg/m2) Dzień 1, 4 Dzień 8, 11 Przerwa w leczeniu Przerwa w leczeniu T 50 mg Na dobę Na dobę - - T 100 mga - - Na dobę Na dobę Dx 40 mg Dzień 1, 2, 3, 4 Dzień 8, 9, 10, - - Cykle 2 to 4b Bz (1,3 mg/m2) Dzień 1, 4 Dzień 8, 11 Przerwa w leczeniu Przerwa w leczeniu T 200 mga Na dobę Na dobę Na dobę Na dobę Dx 40 mg Dzień 1, 2, 3, 4 Dzień 8,9,10,11 - - Bz = bortezomib; Dx = deksametazon; T = talidomid a Dawka talidomidu jest zwiększana do 100 mg od 3 tygodnia 1 cyklu jeśli dawka 50 mg jest dobrze tolerowana, a następnie do 200 mg począwszy od 2 cyklu, jeśli dawka 100 mg jest dobrze tolerowana. b Do 6 cykli można podać pacjentom osiągającym co najmniej częściową odpowiedź po 4 cyklach. Dostosowanie dawkowania u pacjentów, którzy kwalifikują się do przeszczepienia W razie potrzeby dostosowania dawki produktu Bortezomib Krka, należy przestrzegać określonych dla monoterapii zaleceń modyfikacji dawki.. Ponadto, gdy Bortezomib Krka podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych leków w razie pojawienia się objawów toksyczności zgodnie z zaleceniami w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych. Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (ang. Mantle Cel Lymphoma, MCL) Terapia skojarzona z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BzR-CAP) Bortezomib Krka, 3,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. po czym następuje 10-dniowy okres przerwy w dniach 12-21. Opisany trzytygodniowy okres określa się jako jeden cykl leczenia. Zaleca się podanie sześciu cykli leczenia produktem Bortezomib Krka, chociaż pacjentom z potwierdzoną pierwszą odpowiedzią w cyklu 6. można podać dodatkowo 2 cykle leczenia produktem Bortezomib Krka. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu Bortezomib Krka powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Następujące produkty lecznicze podaje się dożylnie w dniu 1. każdego trzytygodniowego cyklu leczenia produktem Bortezomib Krka: rytuksymab w dawce 375 mg/m2pc., cyklofosfamid w dawce 750 mg/m2pc. i doksorubicyna w dawce 50 mg/m2pc. Prednizon podaje się doustnie w dawce 100 mg/m2pc. w dniach 1., 2., 3., 4. i 5. każdego cyklu leczenia produktem Bortezomib Krka. Dostosowanie dawki podczas leczenia pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza. Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego: - Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 100 000 /μl, a bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ≥ 1 500/μl - Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 75 000 /μl, u pacjentów z naciekiem szpiku kostnego lub sekwestracją śledziony - Stężenie hemoglobiny ≥ 8 g/dl - Toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy. Leczenie produktem Bortezomib Krka należy przerwać na początku jakiegokolwiek toksycznego działania niehematologicznego stopnia ≥ 3. (z wyłączeniem neuropatii) lub toksycznego działania na układ krwiotwórczy stopnia ≥ 3. (patrz także punkt 4.4). Dostosowanie dawki patrz poniższa Tabela 5. Zgodnie z lokalną praktyką w celu leczenia toksycznego działania na układ krwiotwórczy można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie czynników stymulujących kolonie granulocytów w razie powtarzających się opóźnień w podaniu cykli. W celu leczenia trombocytopenii, jeśli jest to klinicznie wskazane należy rozważyć przetoczenie płytek krwi. Tabela 5: Dostosowanie dawkowania podczas terapii pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza Toksyczność Modyfikacja lub opóźnione dawkowanie leku Toksyczność hematologiczna - Neutropenia stopnia ≥ 3. z gorączką, neutropenia stopnia 4. trwająca dłużej niż 7 dni, liczba płytek krwi < 10 000 na μl Należy wstrzymać terapię produktem Bortezomib Krka do 2 tygodni, aż bezwzględna liczba neutrofili wyniesie ≥ 750 na μl a liczba płytek krwi ≥ 25 000 na μl. - Jeśli po wstrzymaniu stosowania produktu Bortezomib Krka, toksyczność nie ustąpi, jak określono powyżej, należy przerwać leczenie produktem Bortezomib Krka. - Jeśli toksyczność ustąpi np. pacjent ma bezwzględną liczbę neutrofili ≥ 750 na μl a liczbę płytek krwi ≥ 25 000 na μl, Bortezomib Krka można ponownie zacząć podawać po zmniejszeniu dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m2pc. na 1 mg/m2pc. lub z 1 mg/m2pc. na 0,7 mg/m2pc.). - Jeżeli liczba płytek krwi w badaniu morfologicznym wynosi < 25 000 na μl lub bezwzględna liczba neutrofili wynosi < 750 na μl w dniu podania dawki produktu Bortezomib Krka (innym niż dzień 1. każdego cyklu) Należy wstrzymać terapię produktem Bortezomib Krka Stopień toksyczności niehematologicznej ≥ 3 związany ze stosowaniem Bortezomibu Krka Terapię produktem Bortezomib Krka należy wstrzymać do czasu, aż objawy toksyczności zmniejszą się do stopnia 2. lub niższego. Następnie Bortezomib Krka można ponownie zacząć podawać po zmniejszeniu dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m2pc. na 1 mg/m2pc. lub z 1 mg/m2pc. na 0,7 mg/m2pc.). W przypadku bólu neuropatycznego i (lub) neuropatii obwodowej związanej z podawaniem bortezomibu należy utrzymać i (lub) zmodyfikować dawkowanie produktu Bortezomib Krka według schematu przedstawionego w Tabeli ### 1. Ponadto, gdy Bortezomib Krka podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych produktów w razie pojawienia się toksyczności zgodnie z zaleceniami w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Brak danych wskazujących na konieczność dostosowywania dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat ze szpiczakiem mnogim lub z chłoniakiem z komórek płaszcza. Brak badań dotyczących stosowania bortezomibu u pacjentów w podeszłym wieku z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami leków cytostatycznych w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych. Dlatego nie można określić zaleceń dawkowania dla tej populacji pacjentów. W badaniu u pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza, 42,9% pacjentów otrzymujących bortezomib było w wieku od 65 do 74 lat a 10,4% było w wieku powyżej 75 lat. U pacjentów w wieku powyżej 75 lat leczenie zgodne ze schematami BzR-CAP oraz R-CHOP było gorzej tolerowane (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowywanie dawki i powinni oni otrzymywać zalecaną dawkę. Pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, produkt Bortezomib Krka należy zacząć podawać w zmniejszonej dawce 0,7 mg/m2pc. we wstrzyknięciach podczas pierwszego cyklu terapii. Następnie w zależności od tolerancji pacjenta należy rozważyć zwiększenie dawki do 1,0 mg/m2pc., lub dalsze zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m2pc. (patrz Tabela 6 i punkty 4.4 i 5.2). Tabela 6: Zalecane dostosowywanie dawki początkowej bortezomibu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby Nasilenie zaburzeń czynności wątroby * Stężenie bilirubiny Aktywność AspAT Dostosowanie dawki początkowej Łagodne ≤1,0x GGN > GGN Brak > 1,0x-1,5x GGN Jakakolwiek Brak Umiarkowane > 1,5x-3x GGN Jakakolwiek Zmniejszyć dawkę produktu Bortezomib Krka do 0,7 mg/m2pc. w pierwszym cyklu leczenia. W zależności od tolerancji pacjenta należy rozważyć zwiększenie dawki do 1,0 mg/m2pc., lub dalsze zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m2pc. Ciężkie > 3x GGN Jakakolwiek Skróty: AspAT = Aminotransferaza asparaginianowa; GGN = górna granica normy. * W oparciu o klasyfikację zaburzeń czynności wątroby NCI Organ Dysfunction Working Group (łagodne, umiarkowane, ciężkie). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [CrCL] > 20 ml/min/1,73 m2) farmakokinetyka bortezomibu jest niezmieniona; dlatego nie ma potrzeby dostosowywania dawki u tych pacjentów. Nie wiadomo, czy farmakokinetyka bortezomibu jest zmieniona u pacjentów niedializowanych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL < 20 ml/min/1,73 m2). Ponieważ dializa może zmniejszać stężenie bortezomibu, produkt Bortezomib Krka należy podawać po zabiegu dializy (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności bortezomibu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (patrz punkty 5.1 i 5.2). Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Bortezomib Krka, 3,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań jest dostępny do sporządzania roztworu do wstrzykiwań dożylnych lub podskórnych. Bortezomib Krka, 1 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań jest dostępny do sporządzania wyłącznie roztworu do wstrzykiwań dożylnych. Produktu Bortezomib Krka nie należy podawać inną drogą. Stwierdzono zgony po podaniu dooponowym. Wstrzyknięcie dożylne Rozcieńczony roztwór produktu Bortezomib Krka o mocy 3,5 mg należy podawać w postaci dożylnego wstrzyknięcia w formie bolusa, trwającego od 3 do 5 sekund, do żył obwodowych lub przez centralny dostęp żylny, po którym wkłucie powinno zostać przepłukane roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Między kolejnymi dawkami produktu Bortezomib Krka powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Wstrzyknięcie podskórne Rozcieńczony roztwór produktu Bortezomib Krka o mocy 3,5 mg należy podawać w postaci podskórnego wstrzyknięcia w udo (prawe lub lewe) lub brzuch (po prawej lub lewej stronie). Roztwór należy wstrzykiwać podskórnie, pod kątem 45-90°. Należy zmieniać strony podczas kolejnych wstrzyknięć. W razie wystąpienia miejscowej reakcji po wstrzyknięciu podskórnym produktu leczniczego Bortezomib Krka, zaleca się podawać podskórnie roztwór Bortezomib Krka o mniejszym stężeniu (Bortezomib Krka o mocy 3,5 mg należy rozcieńczyć do 1 mg/ml zamiast 2,5 mg/ml) lub zmianę na podawanie dożylne. Jeśli produkt Bortezomib Krka podaje się w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy zapoznać się z zaleceniami podawania w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych. #### 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, boron lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ostra rozlana naciekowa choroba płuc i osierdzia. Jeśli produkt Bortezomib Krka stosuje się w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy sprawdzić pozostałe przeciwwskazania wymienione w Charakterystykach Produktów Leczniczych tych produktów. #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Jeśli produkt Bortezomib Krka stosuje się w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Bortezomib Krka sprawdzić specjalne ostrzeżenia dotyczące stosowania tych produktów, ujęte w ich Charakterystykach Produktów Leczniczych. W przypadku stosowania talidomidu należy wykluczyć ciążę u pacjentki i zalecić jej stosowanie metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6). Podanie dooponowe Stwierdzano zgony po przypadkowym podaniu bortezomibu dooponowo. Produkt Bortezomib Krka proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 1 mg podaje się wyłącznie dożylnie a produkt Bortezomib Krka proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się dożylnie lub podskórnie. Nie wolno podawać produktu Bortezomib Krka dooponowo. Działanie toksyczne na przewód pokarmowy Podczas leczenia bortezomibem bardzo często występują objawy toksyczności ze strony przewodu pokarmowego w tym nudności, biegunka, wymioty i zaparcia. Obserwowano niezbyt częste przypadki niedrożności jelit (patrz punkt 4.8). Z tego względu pacjenci z zaparciami powinni być uważnie monitorowani. Toksyczność hematologiczna Bardzo często podczas leczenia bortezomibem obserwowano toksyczność hematologiczną (małopłytkowość, neutropenia i niedokrwistość). W badaniach u pacjentów z nawracającym szpiczakiem mnogim leczonych bortezomibem oraz u pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza otrzymujących bortezomib w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BzR-CAP), jedną z najczęstszych toksyczności hematologicznych była przemijająca trombocytopenia. Liczba płytek była najmniejsza w dniu 11. każdego cyklu leczenia bortezomibem i zwykle wracała do wartości wyjściowych w następnym cyklu. Nie stwierdzono oznak skumulowanej małopłytkowości. Najmniejsza stwierdzona liczba płytek krwi wynosiła średnio 40% wartości początkowej w badaniach monoterapii szpiczaka mnogiego oraz 50% w badaniu MCL. U pacjentów z zaawansowanym szpiczakiem mnogim nasilenie małopłytkowości zależało od liczby płytek krwi przed leczeniem: jeśli początkowe wartości były mniejsze niż 75 000 na μl, u 90% spośród 21 pacjentów podczas badania stwierdzano liczbę płytek krwi ≤ 25 000 na μl, w tym u 14% pacjentów liczba płytek krwi wynosiła poniżej 10 000 na μl. Natomiast, gdy początkowe wartości liczby płytek krwi były większe niż 75 000 na μl, tylko u 14% spośród 309 pacjentów stwierdzono w trakcie badania liczbę płytek krwi ≤ 25 000 na μl. U pacjentów z MCL (badanie LYM-3002), częściej stwierdzano (56,7% vs. 5,8%) trombocytopenię stopnia ≥ 3 w grupie leczonej bortezomibem (BzR-CAP) w porównaniu z grupą otrzymującą inne leczenie (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon [R-CHOP]). Obie grupy nie różniły się w zakresie całkowitej częstości zdarzeń krwotocznych (6,3% w grupie BzR-CAP a 5,0% w grupie R-CHOP) a także zdarzeń krwotocznych stopnia 3. i wyższych (BzR-CAP: 4 pacjentów [1,7%]; R-CHOP: 3 pacjentów [1,2%]). W grupie BzR-CAP, 22,5% pacjentów miało przetoczenia płytek krwi w porównaniu z 2,9% pacjentów w grupie R-CHOP. Podczas leczenia bortezomibem stwierdzano krwawienia żołądkowo-jelitowe i śródmózgowe. Dlatego, należy badać liczbę płytek krwi przed każdym podaniem bortezomibu. Należy wstrzymać leczenie bortezomibem w przypadku zmniejszenia liczby płytek krwi poniżej 25 000/μl, jak również w razie skojarzenia z melfalanem i prednizonem, jeśli liczba płytek krwi wynosi ≤ 30 000/μl (patrz punkt 4.2). Należy starannie oszacować stosunek korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką małopłytkowością i czynnikami ryzyka wystąpienia krwawienia. Podczas leczenia produktem Bortezomib Krka należy często wykonywać pełną morfologię krwi z różnicowaniem, w tym liczbę płytek krwi. W celu leczenia trombocytopenii, jeśli jest to klinicznie wskazane należy rozważyć przetoczenie płytek krwi (patrz punkt 4.2). U pacjentów z MCL, stwierdzano przemijającą neutropenię odwracalną między cyklami, bez dowodów na skumulowaną neutropenię. Liczba neutrofilów była najmniejsza w dniu 11. każdego cyklu leczenia bortezomibem i zwykle wracała do normy w następnym cyklu. W badaniu LYM-3002, czynniki stymulujące kolonie stosowało 78% pacjentów w ramieniu BzR-CAP i 61% pacjentów w ramieniu R-CHOP. Ponieważ pacjenci z neutropenią mają zwiększone ryzyko zakażeń, należy obserwować ich w celu wykrycia objawów zakażeń i niezwłocznie leczyć. Zgodnie z lokalnymi standardami w celu leczenia toksyczności hematologicznych można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie czynników stymulujących kolonie granulocytów w przypadku powtarzających się opóźnień w podaniu cyklu (patrz punkt 4.2). Uczynnienie wirusa półpaśca U pacjentów przyjmujących Bortezomib Krka zaleca się zastosowanie profilaktyki przeciwwirusowej. W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim całkowita częstość reaktywacji wirusa półpaśca była częstsza w grupie pacjentów leczonych bortezomibem z melfalanem i prednizonem w porównaniu ze skojarzoną terapią melfalanem z prednizonem (odpowiednio 14% w porównaniu z 4%). U pacjentów z MCL (badanie LYM-3002), częstość zakażenia wirusem półpaśca wyniosła 6,7% w ramieniu BzR-CAP i 1,2% w grupie R-CHOP (patrz punkt 4.8). Zakażenie i reaktywacja wirusa WZW typu B (HBV) Gdy rytuksymab ma być stosowany w skojarzeniu z produktem Bortezomib Krka, należy zawsze przed rozpoczęciem leczenia wykonać badanie obecności HBV u pacjentów zagrożonych infekcją HBV. Nosicieli WZW B i pacjentów z WZW B w wywiadzie należy dokładnie obserwować pod kątem objawów klinicznych i wyników laboratoryjnych wskazujących na czynne zakażenie HBV w trakcie jak i po terapii skojarzonej rytuksymabem z produktem Bortezomib Krka. Należy rozważyć profilaktykę przeciwwirusową. W celu uzyskania dodatkowych informacji należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytuksymabu. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) U pacjentów leczonych bortezomibem bardzo rzadko stwierdzano przypadki zakażenia wirusem Johna Cunninghama (JC), skutkujące PML i zgonem. Pacjenci z rozpoznaniem PML otrzymywali wcześniej towarzyszącą terapię immunosupresyjną. Większość przypadków PML rozpoznano w ciągu 12 miesięcy od podania pierwszej dawki bortezomibu. Jako część diagnozy różnicowej zaburzeń OUN należy regularnie badać pacjentów, czy nie występują u nich nowe objawy neurologiczne lub pogorszenie obecnych, lub objawy wskazujące na PML. W razie podejrzenia PML należy skierować pacjentów do specjalisty w leczeniu PML oraz rozpocząć odpowiednią diagnostykę PML. Należy odstawić produkt Bortezomib Krka w razie rozpoznania PML. Neuropatia obwodowa Bardzo często leczenie bortezomibem wiąże się z występowaniem neuropatii obwodowej, głównie czuciowej. Obserwowano też przypadki występowania ciężkiej neuropatii ruchowej z towarzyszącą jej lub nie, obwodową neuropatią czuciową. Zapadalność na neuropatię obwodową zwiększa się już po krótkim okresie stosowania leku, a jej największe nasilenie obserwowano w piątym cyklu leczenia. Pacjentów należy uważnie obserwować w kierunku następujących objawów neuropatii: uczucie pieczenia, hiperestezja, hipoestezja, parestezja, uczucie dyskomfortu, ból neuropatyczny lub osłabienie. W badaniu klinicznym III fazy, które porównywało podawanie bortezomibu w postaci dożylnej z podskórną, częstość występowania zdarzeń neuropatii obwodowej stopnia ≥ 2 wynosiła 24% w grupie wstrzyknięć podskórnych i 41% w grupie wstrzyknięć dożylnych (p = 0,0124). Neuropatia obwodowa stopnia ≥ 3 wystąpiła u 6% pacjentów w grupie terapii podskórnej w porównaniu z 16% w grupie terapii dożylnej (p = 0,0264). Częstość występowania wszystkich stopni neuropatii obwodowej podczas podawania dożylnie bortezomibu była niższa we wcześniejszych badaniach niż w badaniu MMY-3021. Pacjenci, u których stwierdza się wystąpienie nowych objawów lub pogorszenie przebiegu już istniejącej neuropatii obwodowej powinni zostać poddani badaniu neurologicznemu. Może być wymagana zmiana dawki, schematu stosowania lub drogi podania na podskórną (patrz punkt 4.2). Stosowano różne metody leczenia neuropatii, w tym leczenie objawowe. Należy rozważyć wczesną i regularną obserwację objawów i ocenę neurologiczną neuropatii polekowej u pacjentów otrzymujących produkt Bortezomib Krka w skojarzeniu z produktami leczniczymi związanymi z wystąpieniem neuropatii (np. talidomid). Należy także rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Poza neuropatią obwodową, także neuropatia autonomicznego układu nerwowego może przyczyniać się do występowania niektórych działań niepożądanych, takich jak: zależne od pozycji ciała niedociśnienie i ciężkie zaparcia z niedrożnością jelit. Dane dotyczące neuropatii autonomicznego układu nerwowego i jej wpływu na wyżej wymienione działania niepożądane są ograniczone. Drgawki Drgawki zgłaszano niezbyt często u pacjentów, u których w wywiadzie nie stwierdzono drgawek ani padaczki. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których występują czynniki ryzyka rozwoju drgawek. Niedociśnienie Leczeniu bortezomibem towarzyszy często hipotonia ortostatyczna/niedociśnienie zależne od pozycji ciała. Większość działań niepożądanych obserwowanych w trakcie leczenia ma nasilenie łagodne do umiarkowanego. Pacjenci, u których podczas leczenia bortezomibem (podawanym dożylnie) występowało niedociśnienie ortostatyczne, przed rozpoczęciem leczenia nie zgłaszali jego występowania. U większości pacjentów wymagane było leczenie niedociśnienia ortostatycznego. U nielicznych pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym występowały epizody omdlenia. Hipotonia ortostatyczna/niedociśnienie zależne od pozycji ciała nie były ściśle związane z wlewem bortezomibu w bolusie. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, niemniej może być ono częściowo spowodowane neuropatią układu autonomicznego. Neuropatia układu autonomicznego może być związana z podawaniem bortezomibu albo bortezomib może nasilać już istniejące schorzenie, takie jak: neuropatia cukrzycowa lub amyloidowa. Należy zachować ostrożność lecząc pacjentów z omdleniami w wywiadzie otrzymujących leki mogące powodować niedociśnienie lub odwodnionych wskutek nawracających biegunek lub wymiotów. W leczeniu hipotonii ortostatycznej/niedociśnienia zależnego od pozycji ciała może być wymagane dostosowanie dawek leków przeciwnadciśnieniowych, ponowne nawodnienie, podanie mineralokortykosteroidów i (lub) sympatykomimetyków. Pacjentów należy poinstruować, by zasięgnęli porady lekarza, gdy zaobserwują u siebie następujące objawy: zawroty głowy, zamroczenie i okresowo występujące omdlenia. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu PRES u pacjentów leczonych bortezomibem. Zespół PRES jest rzadkim, często odwracalnym, szybko rozwijającym się stanem neurologicznym, który może dawać następujące objawy: napady drgawkowe, nadciśnienie, bóle głowy, letarg, splątanie, ślepotę i inne zaburzenia widzenia oraz zaburzenia neurologiczne. Rozpoznanie należy potwierdzić metodami obrazowania mózgu ze wskazaniem na magnetyczny rezonans jądrowy (ang. Magnetic Resonance Imaging, MRI). U pacjentów, u których wystąpi PRES zaleca się odstawienie produktu Bortezomib Krka. Niewydolność serca Podczas leczenia bortezomibem zaobserwowano ostry rozwój lub zaostrzenie zastoinowej niewydolności serca i (lub) wystąpienie zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca. Zatrzymanie płynów może być czynnikiem predysponującym do wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych niewydolności serca. Pacjenci, u których występuje choroba serca lub u których są obecne czynniki ryzyka jej wystąpienia, powinni być ściśle monitorowani. Badania elektrokardiograficzne (EKG) W badaniach klinicznych stwierdzono pojedyncze przypadki wydłużenia odstępu QT. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego. Choroby płuc Wśród pacjentów otrzymujących bortezomib w rzadkich przypadkach zgłaszano występowanie ostrych chorób płuc z tworzeniem się rozlanych nacieków o nieznanej etiologii, takich jak zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, nacieki w płucach oraz zespół ostrej niewydolności oddechowej (ang. acute respiratory distress syndrome, ARDS) (patrz punkt 4.8). Niektóre z tych zdarzeń zakończyły się zgonem pacjentów. Zaleca się wykonanie RTG klatki piersiowej przed rozpoczęciem leczenia w celu określenia stanu wyjściowego do oceny potencjalnych zmian w płucach po leczeniu. W przypadku pojawienia się nowych lub nasilenia istniejących objawów ze strony układu oddechowego (np.: kaszel, duszność) należy niezwłocznie przeprowadzić ocenę diagnostyczną i wdrożyć właściwe leczenie. Należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka przed kontynuowaniem terapii produktem Bortezomib Krka. W badaniu klinicznym, dwóch pacjentów (z dwóch) otrzymujących dużą dawkę cytarabiny (2 g/m2 na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny równocześnie z daunorubicyną i bortezomibem z powodu nawrotu ostrej białaczki szpikowej zmarło w wyniku ARDS we wczesnym etapie terapii, a badanie zostało zakończone. Dlatego też, nie jest zalecane takie leczenie w skojarzeniu z dużą dawką cytarabiny (2 g/m2 na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny. Zaburzenia czynności nerek Powikłania dotyczące nerek są częste wśród pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy uważnie obserwować (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Bortezomib jest metabolizowany przy udziale enzymów wątrobowych. Całkowite narażenie na bortezomib zwiększa się u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby; tym pacjentom należy podawać zmniejszone dawki produktu Bortezomib Krka i uważnie obserwować czy nie występują objawy toksyczności (patrz punkty 4.2 i 5.2). Reakcje wątroby U pacjentów otrzymujących bortezomib i towarzyszące produkty lecznicze z powodu poważnych zaburzeń medycznych w rzadkich przypadkach obserwowano wystąpienie niewydolności wątroby. Inne obserwowane zaburzenia czynności wątroby obejmują zwiększenie stężenia enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemię oraz zapalenie wątroby. Zmiany te mogą być odwracalne po odstawieniu bortezomibu (patrz punkt 4.8). Zespół lizy guza Ponieważ bortezomib jest produktem cytotoksycznym i może gwałtownie zabijać nowotworowe komórki plazmatyczne i komórki MCL, mogą pojawić się powikłania w postaci zespołu rozpadu guza. Dużym ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza obarczeni są pacjenci, u których przed leczeniem masa nowotworu była duża. Pacjentów tych należy uważnie monitorować i podjąć odpowiednie środki ostrożności. Skojarzone stosowanie produktów leczniczych Należy ściśle obserwować pacjentów, którym bortezomib podaje się w skojarzeniu z silnie działającymi inhibitorami CYP3A4. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania bortezomibu w skojarzeniu z substratami CYP3A4 lub CYP2C19 (patrz punkt 4.5). U pacjentów przyjmujących jednocześnie doustne leki przeciwcukrzycowe należy potwierdzić prawidłowe parametry czynności wątroby i zachować ostrożność (patrz punkt 4.5). Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi, takie jak reakcje typu choroby posurowiczej, zapalenie wielostawowe z towarzyszącą wysypką oraz proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek obserwowano niezbyt często. W razie pojawienia się poważnych reakcji bortezomib należy odstawić. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania in vitro wskazują, że bortezomib jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450 (CYP): 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Ponieważ udział CYP2D6 w metabolizmie bortezomibu jest ograniczony (7%), nie należy spodziewać się wpływu na metabolizm bortezomibu u pacjentów z fenotypem o słabym metabolizmie CYP2D6. Badanie interakcji lekowych oceniające wpływ ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), wykazało średnie zwiększenie pola pod krzywą AUC bortezomibu o 35% [CI90% (1,032 do 1,772)] w oparciu o dane od 12 pacjentów. Dlatego pacjentów należy wnikliwie obserwować, gdy otrzymują bortezomib w połączeniu z silnym inhibitorem CYP3A4 (np.: ketokonazol, rytonawir). W badaniu interakcji lekowych oceniającym wpływ omeprazolu, będącego silnym inhibitorem CYP2C19 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), nie stwierdzono znamiennego wpływu na farmakokinetykę bortezomibu w oparciu o dane od 17 pacjentów. Badanie interakcji lekowych oceniające wpływ ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), wykazało na podstawie danych od 6 pacjentów średnie zmniejszenie AUC bortezomibu o 45%. Dlatego, że skuteczność może się zmniejszyć, nie zaleca się jednoczesnego stosowania bortezomibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np.: ryfampicyną, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem i zielem dziurawca (Hypericum perforatum). W tym samym badaniu interakcji lekowych oceniano wpływ deksametazonu, słabego induktora CYP3A4 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie). Na podstawie danych od 7 pacjentów wykazano brak istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne bortezomibu. Badania interakcji lekowych oceniające wpływ oddziaływania między melfalanem i prednizonem na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie) wykazały zwiększenie średniego pola powierzchni pod krzywą AUC bortezomibu o 17%, w oparciu o dane zebrane od 21 pacjentów. Wynik ten nie jest uważany za istotny klinicznie. Podczas badań klinicznych u pacjentów z cukrzycą przyjmujących doustne leki hipoglikemizujące niezbyt często i często obserwowano zarówno hipo-, jak i hiperglikemię. U pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwcukrzycowe otrzymujących leczenie produktem Bortezomib Krka może być konieczne wnikliwe monitorowanie stężenia glukozy w osoczu krwi oraz dostosowanie dawek leków przeciwcukrzycowych. #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Pacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia. Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących ekspozycji na bortezomib w okresie ciąży. Nie przeprowadzono pełnego badania teratogennego wpływu bortezomibu. Badania niekliniczne, podczas których bortezomib był podawany ciężarnym samicom szczurów i królików w maksymalnych tolerowanych przez nie dawkach nie wykazały wpływu na rozwój zarodka/płodu. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach w celu określenie wpływu bortezomibu na przebieg porodu i rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Produktu Bortezomib Krka nie należy stosować u kobiet w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Jeżeli produkt Bortezomib Krka jest stosowany u kobiety w okresie ciąży lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie przyjmowania tego produktu leczniczego, należy poinformować ją o potencjalnym niebezpieczeństwie dla płodu. Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym, który może spowodować ciężkie i zagrażające życiu wady wrodzone. Talidomid jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży lub u kobiet, które mogą zajść w ciążę, chyba że spełnione są wszystkie warunki „Programu Zapobiegania Ciąży Thalidomide”. Pacjenci leczeni produktem Bortezomib Krka w skojarzeniu z talidomidem powinni postępować zgodnie z zasadami wyżej wymienionego programu. W celu uzyskania dodatkowych informacji należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego talidomidu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy bortezomib przenika do mleka kobiecego. Z powodu możliwych ciężkich działań niepożądanych, które mogą wystąpić u niemowląt karmionych piersią, w trakcie leczenia produktem Bortezomib Krka należy przerwać karmienie piersią. Płodność Nie przeprowadzano badań bortezomibu dotyczących płodności (patrz punkt 5.3). #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Bortezomib Krka może wywierać umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przyjmowanie produktu Bortezomib Krka może bardzo często wiązać się z wystąpieniem zmęczenia, często zawrotów głowy, niezbyt często omdleń i niedociśnienia związanego ze zmianą pozycją ciała, niedociśnienia ortostatycznego lub często niewyraźnego widzenia. Dlatego pacjenci muszą zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn i należy im odradzić prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn w razie wystąpienia takich objawów (patrz punkt 4.8). #### 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ciężkie działania niepożądane zgłaszane niezbyt często podczas terapii bortezomibem to niewydolność serca, zespół rozpadu guza, nadciśnienie płucne, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, ostre rozlane naciekowe choroby płuc oraz rzadko neuropatia autonomiczna. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas terapii bortezomibem były nudności, biegunka, zaparcia, wymioty, zmęczenie, gorączka, trombocytopenia, niedokrwistość, neutropenia, obwodowa neuropatia (w tym czuciowa), ból głowy, parestezje, zmniejszenie apetytu, duszność, wysypka, półpasiec i ból mięśni. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Szpiczak mnogi Wymienione w Tabeli 7. działania niepożądane miały w opinii badaczy co najmniej możliwy lub prawdopodobny związek przyczynowy ze stosowaniem bortezomibu. Zawarte w Tabeli 7 działania niepożądane pochodzą łącznie od 5 476 pacjentów, z których 3 996 było leczonych bortezomibem w dawce 1,3 mg/m2. W sumie 3 974 pacjentów otrzymywało bortezomib w leczeniu szpiczaka mnogiego. Działania niepożądane wymieniono poniżej, według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabelę 7 opracowano z zastosowaniem słownictwa MedDRA w wersji 14.1. Zawiera ona również działania niepożądane z raportów po wprowadzeniu produktu do obrotu, których nie stwierdzano w trakcie badań klinicznych. Tabela 7: Działania niepożądane u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących bortezomib w badaniach klinicznych i wszystkie działania niepożądane po wprowadzeniu produktu do obrotu niezależnie od wskazania# Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często półpasiec (włącznie z postacią rozsianą i oczną), zapalenie płuc*, opryszczka zwykła*, zakażenie grzybicze* Niezbyt często zakażenie*, zakażenia bakteryjne*, zakażenia wirusowe*, posocznica (w tym wstrząs septyczny)*, odoskrzelowe zapalenie płuc, zakażenie wirusem opryszczki*, opryszczkowe zapalenie opon mózgowych i mózgu#, bakteriemia (w tym staphylococcus), jęczmień, grypa, zapalenie tkanki łącznej, zakażenie związane z obecnością cewnika, zakażenie skóry*, zakażenie ucha*, zakażenie gronkowcem, zakażenie zęba* Rzadko zapalenie opon mózgowych (w tym bakteryjne), zakażenie wirusem Epstein-Barr’a, opryszczka narządów płciowych, zapalenie migdałków, zapalenie wyrostka sutkowatego, powirusowy zespół zmęczenia Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Rzadko nowotwór złośliwy, białaczka plazmocytowa, rak nerkowokomórkowy, guz, ziarniniak grzybiasty, nowotwór łagodny* Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często małopłytkowość*, neutropenia*, niedokrwistość * Często leukopenia*, limfopenia* Niezbyt często pancytopenia*, neutropenia z gorączką, koagulopatia*, leukocytoza*, limfadenopatia, niedokrwistość hemolityczna# Rzadko rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowe, trombocytoza*, zespół nadlepkości, inne nieokreślone zaburzenia płytek krwi, mikroangiopatia zakrzepowa (w tym plamica małopłytkowa)#, inne nieokreślone zaburzenia krwi, skaza krwotoczna, naciek limfocytarny Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często obrzęk naczyniowy#, nadwrażliwość* Rzadko wstrząs anafilaktyczny, amyloidozą, reakcja kompleksów immunologicznych Typu III Zaburzenia endokrynologiczne Niezbyt często zespół Cushing'a*, nadczynność tarczycy*, nieprawidłowe wydzielanie hormonu antydiuretycznego Rzadko niedoczynność tarczycy Bardzo często zmniejszenie apetytu Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często odwodnienie, hipokaliemia*, hiponatremia*, nieprawidłowa glikemia*, hipokalcemia*, nieprawidłowe wyniki badań enzymów* Niezbyt często zespół rozpadu guza, brak prawidłowego rozwoju*, hipomagnezemia*, hipofosfatemia*, hiperkaliemia*, hiperkalcemia*, hipernatremia*, nieprawidłowe stężenie kwasu moczowego*, cukrzyca*, retencja płynów Rzadko hipermagnezemia*, kwasica, zaburzenia równowagi elektrolitowej*, nadmiar płynów, hipochloremia*, hipowolemia, hiperchloremia*, hiperfosfatemia*, choroba metaboliczna, niedobór witamin B, niedobór witaminy B12, skaza moczanowa, zwiększenie apetytu, nietolerancja alkoholu Zaburzenia psychiczne Często zaburzenia nastroju*, zaburzenia lękowe*, zaburzenia snu* Niezbyt często zaburzenia psychiczne*, omamy*, zaburzenia psychotyczne*, splątanie*, niepokój Rzadko myśli samobójcze*, zaburzenia adaptacyjne, delirium, zmniejszenie libido Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często neuropatie*, obwodowa neuropatia czuciowa, dyzestezja*, nerwoból* Często neuropatia ruchowa*, utrata świadomości (w tym omdlenie), zawroty głowy*, zaburzenia smaku*, letarg, ból głowy* Niezbyt często drżenie, obwodowa neuropatia czuciowo-ruchowa, dyskineza*, zaburzenia koordynacji móżdżkowej i równowagi*, zaburzenia pamięci (bez demencji)*, encefalopatia*, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii#, neurotoksyczność, zaburzenia drgawkowe*, nerwoból poopryszczkowy, zaburzenia mowy*, zespół niespokojnych nóg, migrena, rwa kulszowa, zaburzenia uwagi, nieprawidłowe odruchy*, omam węchowy Rzadko krwotok śródmózgowy*, krwotok wewnątrzczaszkowy (w tym podpajęczynówkowy)*, obrzęk mózgu, przemijający napad niedokrwienny, śpiączka, brak równowagi układu autonomicznego, neuropatia autonomiczna, porażenie nerwów czaszkowych*, porażenie*, niedowład*, zamroczenie, zespół pnia mózgu, zaburzenia mózgowo-naczyniowe, uszkodzenie korzeni nerwowych, zwiększona aktywność psychomotoryczna, ucisk rdzenia kręgowego, inne nieokreślone zaburzenia poznawcze, zaburzenia ruchowe, inne nieokreślone zaburzenia układu nerwowego, zapalenie korzeni nerwowych, ślinienie się, hipotonia, zespół Guillain-Barré#, polineuropatia demielinizacyjna# Zaburzenia oka Często obrzęk oka*, nieprawidłowe widzenie*, zapalenie spojówek* Niezbyt często krwotok w gałce ocznej*, zakażenie powieki*, gradówka#, zapalenie powieki#, zapalenie gałki ocznej*, podwójne widzenie, zespół suchego oka*, podrażnienie oka*, ból oka, nasilone łzawienie, wydzielina z oka Rzadko uszkodzenie rogówki*, wytrzeszcz, zapalenie siatkówki, ubytek pola widzenia, inne nieokreślone zaburzenia oka (w tym powieki), nabyte zapalenie gruczołu łzowego, światłowstręt, fotopsja, neuropatia wzrokowa#, zaburzenie widzenia różnego stopnia (do ślepoty włącznie)* Często zawroty głowy* Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często zaburzenie słuchu (w tym szumy)*, zaburzenia słuchu (do głuchoty włącznie), dyskomfort uszu* Rzadko krwotok z uszu, zapalenie nerwu przedsionkowego, inne nieokreślone zaburzenia uszu Zaburzenia serca Niezbyt często tamponada serca#, zatrzymanie krążenia i oddechu*, migotanie serca (w tym przedsionków), niewydolność serca (w tym lewej i prawej komory)*, arytmia*, tachykardia*, kołatania serca, dławica piersiowa, zapalenie osierdzia (w tym wysięk osierdziowy)*, kardiomiopatia*, dysfunkcja komór*, bradykardia Rzadko trzepotanie przedsionków, zawał mięśnia sercowego*, blok przedsionkowo-komorowy*, zaburzenia sercowo-naczyniowe (w tym wstrząs kardiogenny), Torsade de pointes, dławica piersiowa niestabilna,zaburzenia zastawek serca*, niewydolność tętnic wieńcowych, zatrzymanie zatokowe Zaburzenia naczyniowe Często niedociśnienie*, niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie* Niezbyt często incydent naczyniowo-mózgowy#, zakrzepica żył głębokich*, krwotok*, zakrzepowe zapalenie żył (w tym żył powierzchniowych), zapaść krążeniowa (w tym wstrząs hipowolemiczny), zapalenie żył, nagłe zaczerwienienie*, krwiak (w tym okołonerkowy)*, słabe krążenie obwodowe*, zapalenie naczyń, przekrwienie (w tym gałki ocznej)* Rzadko zatorowość obwodowa, obrzęk limfatyczny, bladość, czerwienica bolesna kończyn, rozszerzenie naczyń, odbarwienie żył, niewydolność żylna Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często duszność*, krwawienie z nosa, zapalenie górnych lub dolnych dróg oddechowych*, kaszel* Niezbyt często zatorowość płucna, wysięk opłucnowy, obrzęk płuc (w tym ostry), krwawienie pęcherzykowe#, skurcz oskrzeli, POChP*, niedotlenienie krwi*, przekrwienie dróg oddechowych*, niedotlenienie narządów i tkanek, zapalenie opłucnej*, czkawka, wyciek z nosa, dysfonia, sapanie Rzadko niewydolność oddechowa, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), bezdech, odma opłucnowa, niedodma, nadciśnienie płucne, krwioplucie, hiperwentylacja, duszność typu orthopnoe, zapalenie płuc, zasadowica oddechowa, szybkie oddychanie, zwłóknienie płuc, zaburzenia oskrzeli*, hipokapnia*, śródmiąższowa choroba płuc, nacieki w płucach, ucisk w gardle, suchość w gardle, zwiększone wydzielanie w górnych drogach oddechowych, podrażnienie gardła, zespół kaszlowy górnych dróg oddechowych Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często nudności i wymioty*, biegunka*, zaparcia Często krwotok żołądkowo-jelitowy (w tym śluzówkowy)*, niestrawność, zapalenie jamy ustnej*, rozdęcie brzucha, ból jamy ustnej i gardła*, ból brzucha (w tym ból żołądka i jelit oraz śledziony)*, zaburzenia w jamie ustnej*, wzdęcia Niezbyt często zapalenie trzustki (w tym przewlekłe)*, krwawe wymioty, obrzęk warg*, niedrożność przewodu pokarmowego (w tym niedrożność jelita)*, dyskomfort w jamie brzusznej, owrzodzenie jamy ustnej*, zapalenie jelit*, zapalenie żołądka*, krwawienie z dziąseł, choroba refluksowa żołądkowoprzełykowa*, zapalenie jelita grubego (w tym spowodowane bakteriami clostridium difficile)*, niedokrwienne zapalenie jelita grubego#, zapalenie żołądka i jelit*, dysfagia, zespół jelita drażliwego, inne nieokreślone zaburzenia żołądkowojelitowe, obłożony język, zaburzenia motoryki żołądka i jelit*, zaburzenia gruczołów ślinowych* Rzadko ostre zapalenie trzustki, zapalenie otrzewnej*, obrzęk języka*, wodobrzusze, zapalenie przełyku, zapalenie warg, nietrzymanie stolca, atonia zwieracza odbytu, kamienie kałowe, owrzodzenia i perforacja żołądka i jelit*, przerost dziąseł, okrężnica olbrzymia, wydzielina z odbytu, pęcherze w jamie ustnej i gardle*, ból warg, zapalenie ozębnej, szczelina odbytu, zmiana czynności jelit, ból odbytnicy, nieprawidłowe stolceZaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często nieprawidłowe wartości enzymów wątrobowych* Niezbyt często hepatotoksyczność (w tym zaburzenia wątroby), zapalenie wątroby*, cholestaza Rzadko niewydolność wątroby, hepatomegalia, zespół Budd-Chiari, cytomegalowirusowe zapalenie wątroby, krwotok wątrobowy, kamica żółciowa Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często wysypka*, świąd*, rumień, suchość skóry Niezbyt często rumień wielopostaciowy, pokrzywka, ostre neutrofilowe zapalenie skóry z gorączką, toksyczne wykwity skórne, toksyczno-rozpływna nekroliza naskórka#, zespół StevensaJohnsona#, zapalenie skóry*, zaburzenia włosów*, wybroczyny, siniak, uszkodzenie skóry, plamica, guzki na skórze*, łuszczyca, zwiększona potliwość, nocne pocenie, odleżyny#, trądzik*, pęcherze*, zaburzenia pigmentacji* Rzadko reakcja skórna, nacieki limfocytarne Jessner'a, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, krwotok podskórny, sinica marmurkowata, stwardnienie skóry, grudki, reakcja nadwrażliwości na światło, łojotok, zimne poty, inne nieokreślone choroby skóry, przebarwienia skóry, owrzodzenia skóry, zmiany płytki paznokcia Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często ból mięśniowo-kostny* Często kurcze mięśni*, ból kończyn, osłabienie siły mięśniowej Niezbyt często drgania mięśniowe, obrzęk stawów, zapalenie stawów*, sztywność stawów, miopatie*, uczucie ciężkości Rzadko rabdomioliza, zespół bólowo-dysfunkcyjny stawu skroniowożuchwowego, przetoka, wysięk stawowy, ból szczęki, choroba kości, zakażenia i zapalenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej*, torbiel maziówkowa Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często zaburzenia nerek* Niezbyt często ostra niewydolność nerek, przewlekła niewydolność nerek*, zakażenie dróg moczowych*, objawy przedmiotowe i podmiotowe z dróg moczowych*, krwiomocz*, zastój moczu, zaburzenia oddawania moczu*, białkomocz, azotemia, skąpomocz*, częstomocz Rzadko podrażnienie pęcherza moczowego Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często krwotok z pochwy, ból narządów płciowych*, zaburzenia erekcji Rzadko zaburzenia jąder*, zapalenie gruczołu krokowego, zaburzenia piersi u kobiet, tkliwość najądrza, zapalenie najądrza, ból w miednicy,owrzodzenie pochwy Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne Rzadko aplazja, wady rozwojowe żołądka i jelit, rybia łuska Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często gorączka*, zmęczenie, astenia Często obrzęki (w tym obwodowe), dreszcze, ból*, złe samopoczucie* Niezbyt często ogólne pogorszenie stanu zdrowia fizycznego*, obrzęk twarzy*, reakcja w miejscu wstrzyknięcia*, zaburzenia błon śluzowych*, ból w klatce piersiowej, zaburzenia chodu, uczucie zimna, wynaczynienie*, powikłania związane z zastosowaniem cewnika naczyniowego*, zmiany pragnienia*, dyskomfort w klatce piersiowej, uczucie zmiany temperatury ciała*, ból w miejscu wstrzyknięcia* Rzadko zgon (w tym nagły), niewydolność wielonarządowa, krwotok w miejscu wstrzyknięcia*, przepuklina (w tym rozwór)*, upośledzone gojenie*, zapalenie, zapalenie żyły w miejscu wstrzyknięcia*, tkliwość, wrzód, drażliwość, ból w klatce piersiowej niepochodzący od serca, ból wywołany wprowadzaniem cewnika naczyniowego, uczucie obcego ciała Badania diagnostyczne Często zmniejszenie masy ciała Niezbyt często hiperbilirubinemia*, nieprawidłowy proteinogram*, zwiększenie masy ciała, nieprawidłowe wyniki badania krwi*, zwiększenie stężenia białka C-reaktywnego Rzadko Blood gases abnormal*, Electrocardiogram abnormalities (inc QT prolongation)*, International normalised ratio abnormal*, Gastric pH decreased, Platelet aggregation increased, Troponin I increased, Virus identification and serology*, Urine analysis abnormal* Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Niezbyt często upadek, kontuzja Rzadko reakcja poprzetoczeniowa, złamania*, dreszcze*, uraz twarzy, uraz stawu*, oparzenia, skaleczenia, ból wywołany procedurami medycznymi, urazy po napromienieniu* Procedury medyczne i chirurgiczne Rzadko Aktywacja makrofagów * określenia, które obejmują więcej niż jeden preferowany termin wg. MedDRA ## działania niepożądane niezależne od wskazania stwierdzone po wprowadzeniu produktu do obrotu Chłoniak z komórek płaszcza (MCL) Profil bezpieczeństwa bortezomibu u 240 pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL), do którego włączono 240 pacjentów leczonych bortezomibem w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BzR-CAP) w porównaniu z 242 pacjentami leczonymi rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem [R-CHOP] był relatywnie zbieżny z obserwowanym u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, a główne różnice opisano poniżej. Dodatkowe działania niepożądane stwierdzone podczas stosowania terapii skojarzonej (BzR-CAP) to zakażenie WZW B (< 1%) i niedokrwienie mięśnia sercowego (1,3%). Podobne częstości występowania tych zdarzeń w obu ramionach badania wskazują, że nie można przypisać tych działań niepożądanych do samego bortezomibu. Istotne różnice w populacji pacjentów z MCL w porównaniu z pacjentami uczestniczącymi w badaniach szpiczaka mnogiego to o ≥ 5% większa częstość hematologicznych działań niepożądanych (neutropenia, trombocytopenia, leukopenia, niedokrwistość, limfopenia), obwodowa czuciowa neuropatia, nadciśnienie, gorączka, zapalenie płuc, zapalenie jamy ustnej i zaburzenia dotyczące włosów. W Tabeli 8 przedstawiono działania niepożądane występujące u ≥ 1% pacjentów, z podobną lub większą częstością w ramieniu BzR-CAP i z co najmniej możliwym lub prawdopodobnym związkiem przyczynowym ze składnikami terapii BzR-CAP. Dołączono także działania niepożądane stwierdzone w ramieniu BzR-CAP, które badacze uznali za co najmniej możliwie lub prawdopodobnie związane z bortezomibem na podstawie danych historycznych z badań szpiczaka mnogiego. Działania niepożądane wymieniono poniżej, według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) i bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabelę 8 opracowano z zastosowaniem słownictwa MedDRA w wersji 16. Tabela 8: Działania niepożądane u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza leczonych BzR-CAP w badaniu klinicznym Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często zapalenie płuc* Często posocznica (w tym wstrząs septyczny)*, półpasiec (w tym postać rozsiana i oczna), zakażenie wirusem opryszczki*, zakażenia bakteryjne *, zakażenie górnych/dolnych dróg oddechowych*, zakażenie grzybicze*, opryszczka zwykła* Niezbyt często zakażenie WZW typu B*, odoskrzelowe zapalenie płuc Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często trombocytopenia*, neutropenia z gorączką, neutropenia*, leukopenia*, niedokrwistość*, limfopenia* Niezbyt często pancytopenia* Zaburzenia układu immunologicznego Często nadwrażliwość* Niezbyt często reakcja anafilaktyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często zmniejszenie apetytu Często hipokaliemia*, nieprawidłowa glikemia*, hiponatremia*, cukrzyca*, retencja płynów Niezbyt często zespół rozpadu guza Zaburzenia psychiczne Często zaburzenia snu* Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często obwodowa neuropatia czuciowa, dyzestezja*, nerwoból* Często neuropatie*, neuropatia ruchowa*, utrata świadomości (w tym omdlenie), encefalopatia*, obwodowa neuropatia czuciowo-ruchowa, zawroty głowy*, zaburzenia smaku*, neuropatia autonomiczna Niezbyt często brak równowagi autonomicznego układu nerwowego Zaburzenia oka Często nieprawidłowe widzenie* Zaburzenia ucha i błędnika Często zaburzenie słuchu (w tym szumy)* Niezbyt często zawroty głowy*, zaburzenia słuchu (w tym głuchota) Zaburzenia serca Często migotanie serca (w tym przedsionków), arytmia*, niewydolność serca (w tym lewej i prawej komory)*, niedokrwienie mięśnia sercowego, dysfunkcja komór* Niezbyt często zaburzenia sercowo-naczyniowe (w tym wstrząs kardiogenny) Zaburzenia naczyniowe Często nadciśnienie*, niedociśnienie*, niedociśnienie ortostatyczne Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często duszność*, kaszel*, czkawka Niezbyt często zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), zatorowość płucna, zapalenie płuc, nadciśnienie płucne, obrzęk płuc (w tym ostry) Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często nudności i wymioty*, biegunka*, zapalenie jamy ustnej*, zaparcia Często krwawienie z żołądka i jelit (w tym z błony śluzowej)*, wzdęcie brzucha, niestrawność, ból jamy ustnej i gardła*, zapalenie żołądka*, owrzodzenie jamy ustnej*, dyskomfort w jamie brzusznej, dysfagia, zapalenie żołądka i jelit*, ból brzucha (w tym ból żołądka, jelit i śledziony)*, zaburzenia w jamie ustnej* Niezbyt często zapalenie jelita grubego (w tym spowodowane bakteriami Clostridium difficile)* Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często hepatotoksyczność (w tym zaburzenia wątroby) Niezbyt często niewydolność wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często zaburzenia włosów* Często świąd*, zapalenie skóry*, wysypka* Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Często kurcze mięśni*, ból mięśniowo-kostny*, ból kończyn Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często zakażenie dróg moczowych* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często gorączka*, zmęczenie, astenia Często obrzęki (w tym obwodowe), dreszcze, reakcja w miejscu wstrzyknięcia*, złe samopoczucie* Badania diagnostyczne Często hiperbilirubinemia*, nieprawidłowy proteinogram*, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała * Wskazuje określenia, które obejmują więcej niż jeden preferowany termin wg. MedDRA Opis wybranych działań niepożądanych Uczynnienie wirusa półpaśca Szpiczak mnogi Leki przeciwwirusowe zastosowano profilaktycznie u 26% pacjentów grupy terapeutycznej Bz + M + P. Częstość występowania półpaśca u pacjentów z grupy terapeutycznej Bz + M + P, którzy nie otrzymali leków przeciwwirusowych wynosiła 17% w porównaniu z 3% pacjentów, którzy otrzymali profilaktycznie lek przeciwwirusowy. Chłoniak z komórek płaszcza Profilaktykę przeciwwirusową stosowano u 137 z 240 pacjentów (57%) w grupie BzR-CAP. Częstość półpaśca w grupie BzR-CAP wyniosła 10,7% u pacjentów niestosujących profilaktyki przeciwwirusowej w porównaniu z 3,6% pacjentów, którzy stosowali profilaktykę przeciwwirusową (patrz punkt 4.4). Zakażenie i reaktywacja wirusa HBV Chłoniak z komórek płaszcza Zakażenie wirusem HBV ze skutkiem śmiertelnym stwierdzono u 0,8% (n=2) pacjentów w grupie nieotrzymującej bortezomibu (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon; R- CHOP) oraz u 0,4% (n=1) pacjentów otrzymujących bortezomib w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem (BzR-CAP). Całkowita częstość zakażeń WZW typu B była podobna u pacjentów w grupie BzR-CAP lub R-CHOP (odpowiednio 0,8% w porównaniu do 1,2%). Neuropatia obwodowa w schematach złożonych Szpiczak mnogi Poniższa tabela przedstawia częstość neuropatii obwodowej w schematach złożonych badań, w których bortezomib podawano w indukcji leczenia w skojarzeniu z deksametazonem (badanie IFM- 2005-01) oraz deksametazonem i talidomidem i (badanie MMY-3010): Tabela 9: Częstość neuropatii obwodowej podczas indukcji leczenia wg toksyczności i przerwania leczenia z powodu neuropatii obwodowej IFM-2005-01 MMY-3010 VDDx (N = 239) BzDx (N=239) TDx (N=126) BzTDx (N=130) Częstość PN (%) PN każdego stopnia 3 15 12 45 ≥ PN Stopnia 2. 1 10 2 31 ≥ PN Stopnia 3. <1 5 0 5 Rezygnacja z leczenia z powodu PN (%) <1 2 1 5 VDDx = winkrystyna, doksorubicyna, deksametazon; BzDx = bortezomib, deksametazon; TDx = talidomid, deksametazon; BzTDx = bortezomib, talidomid, deksametazon; PN = neuropatia obwodowa Uwaga: Neuropatia obwodowa obejmuje następujące terminy: neuropatia obwodowa, neuropatia obwodowa ruchowa, neuropatia obwodowa czuciowa i polineuropatia. Chłoniak z komórek płaszcza W poniższej tabeli przedstawiono częstość obwodowej neuropatii w badaniu LYM-3002 w schematach leczenia skojarzonego, w którym bortezomib podawano razem z cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (R-CAP): Tabela 10: Częstość obwodowej neuropatii w badaniu LYM-3002 wg toksyczności i przerwania leczenia z powodu neuropatii obwodowej BzR-CAP (N=240) R-CHOP (N=242) Częstość PN (%) Wszystkie stopnie PN 30 29 ≥ Stopień 2 PN 18 9 ≥ Stopień 3 PN 8 4 Przerwanie leczenia z powodu PN (%) 2 < 1 BzR-CAP = bortezomib, rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna i prednizon; R-CHOP = rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon; PN = neuropatia obwodowa Neuropatia obwodowa obejmuje preferowane określenia: czuciowa neuropatia obwodowa, neuropatia obwodowa, ruchowa neuropatia obwodowa i czuciowo-ruchowa neuropatia obwodowa Pacjenci w podeszłym wieku z MCL 42,9% pacjentów otrzymujących leczenie wg schematu BzR-CAP było w wieku od 65 do 74 lat a 10,4% miało co najmniej 75 lat. Chociaż w grupie pacjentów w wieku powyżej 75 lat oba schematy leczenia BzR- CAP oraz R-CHOP były gorzej tolerowane, ciężkie zdarzenia niepożądane w grupach BzR-CAP wystąpiły u 68% w porównaniu do 42% w grupie R-CHOP. Istotne różnice w profilu bezpieczeństwa monoterapii bortezomibem podawanym podskórnie w porównaniu do podawania dożylnego W badaniu III fazy pacjenci, którzy otrzymywali bortezomib podskórnie w porównaniu do podawania dożylnego mieli o 13% mniejszą całkowitą częstość występowania związanych z leczeniem działań niepożądanych o toksyczności stopnia 3 lub wyższego oraz o 5% mniejszą częstość rezygnacji z leczenia bortezomibem. Całkowita częstość występowania biegunki, bólu żołądka, jelit i brzucha, stanów osłabienia, zakażeń górnych dróg oddechowych i neuropatii obwodowych była o 12%-15% mniejsza w grupie podskórnej niż w grupie dożylnej. Ponadto, częstość występowania neuropatii obwodowych o toksyczności stopnia 3 lub wyższego była o 10% mniejsza a odsetek rezygnacji z leczenia z powodu neuropatii obwodowych był o 8% mniejszy w grupie podskórnej niż dożylnej. Sześć procent pacjentów zgłosiło miejscowe działania niepożądane na podanie podskórne, przeważnie było to zaczerwienienie. Reakcje te ustępowały w medianie 6 dni, u dwóch pacjentów była konieczna modyfikacja dawki. 2 (1%) pacjentów miało reakcje o nasileniu ciężkim: 1 przypadek świądu i 1 przypadek zaczerwienienia. Częstość zgonów podczas terapii wyniosła 5% u osób w grupie podania podskórnego i 7% u osób w grupie podania dożylnego. Zgony z powodu “postępującej choroby” wystąpiły u 18% w grupie podania podskórnego i 9% w grupie podania dożylnego. Wznowienie leczenia u pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego W badaniu, w którym 130 pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego leczono ponownie bortezomibem (pacjenci wcześniej przynajmniej częściowo odpowiadali na leczenie bortezomibem w schemacie złożonym) stwierdzono, że u przynajmniej 25% badanych do działań niepożądanych (wszystkich stopni) należały: małopłytkowość (55%), neuropatia (40%), niedokrwistość (37%), biegunka (35%) i zaparcia (28%). Neuropatię obwodową wszystkich stopni i stopnia ≥ 3 zaobserwowano odpowiednio u 40% i 8.5%. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie U pacjentów przedawkowanie po zastosowaniu dawki ponad dwukrotnie większej niż zalecana wiązało się z nagłym wystąpieniem objawowego niedociśnienia i małopłytkowości oraz zgonem. Wyniki badań nieklinicznych dotyczących farmakologii bezpieczeństwa w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego przedstawiono w punkcie 5.3. Nie jest znane żadne specyficzne antidotum na przedawkowanie bortezomibu. Po przedawkowaniu należy uważnie monitorować czynności życiowe u pacjenta oraz należy zastosować właściwe leczenie podtrzymujące w celu utrzymania ciśnienia tętniczego krwi (takie jak podaż płynów, produktów presyjnych i (lub) leków o działaniu inotropowym) oraz zapewnienia prawidłowej temperatury ciała (patrz punkty 4.2 i 4.4). ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XG01. Mechanizm działania Bortezomib jest inhibitorem proteasomu. Został specjalnie zaprojektowany tak, by hamować podobną do chymotrypsyny czynność proteasomu 26S w komórkach ssaków. Proteasom 26S jest dużym kompleksem białkowym degradującym białka „wyznaczone” do degradacji przez ubikwitynę. Droga ubikwityna-proteasom odgrywa zasadniczą rolę w regulacji obrotu specyficznych białek, tym samym podtrzymując homeostazę wewnątrzkomórkową. Hamowanie proteasomu 26S zapobiega tej zaplanowanej proteolizie i wpływa na wielorakie kaskady przekazywania wiadomości wewnątrz komórki rakowej, prowadząc w końcu do jej śmierci. Bortezomib jest wysoce selektywnym związkiem dla proteasomu. W stężeniach 10 μmoli bortezomib nie hamuje żadnego z wielu różnych receptorów i badanych proteaz. Jest jednocześnie ponad 1500 razy bardziej selektywny w stosunku do proteasomu w porównaniu do następnego preferowanego enzymu. Kinetykę hamowania proteasomu badano in vitro. Wykazano, że bortezomib rozłącza się z połączenia z proteasomem w czasie okresu półtrwania t1/2 wynoszącym 20 minut. Dowodzi to, że hamowanie proteasomu przez bortezomib jest odwracalne. Hamowanie proteasomu przez bortezomib wpływa wielorako na komórki nowotworowe, w tym (lecz nie tylko) poprzez zmianę białek regulatorowych kontrolujących progresję cyklu komórkowego i aktywację czynnika jądrowego kappa B [ang. nuclear factor kappa B (NF-kB)]. Zahamowanie proteasomu powoduje zatrzymanie cyklu komórkowego i apoptozę. NF-kB jest czynnikiem odpowiedzialnym za transkrypcję, którego aktywacja jest niezbędnym warunkiem wielu aspektów rozwoju nowotworu. Wpływa na wzrost i przeżycie komórki, rozwój naczyń, wzajemne oddziaływania między komórkami i przerzuty nowotworu. W szpiczaku bortezomib wpływa na zdolność komórek szpiczaka do wzajemnego oddziaływania z mikrośrodowiskiem szpiku. Z badań wynika, że bortezomib działa cytotoksycznie na wiele różnych typów komórek nowotworowych. Ponadto, komórki nowotworowe są bardziej wrażliwe na prowadzące do apoptozy działanie spowodowane hamowaniem proteasomu niż komórki zdrowe. Bortezomib in vivo powoduje spowolnienie wzrostu nowotworu w licznych nieklinicznych modelach nowotworów, w tym w szpiczaku mnogim. Dane dotyczące bortezomibu pochodzące z badań in vitro i ex vivo oraz modeli zwierzęcych sugerują, że zwiększa on różnicowanie i czynność osteoblastów oraz hamuje czynność osteoklastów. Działanie to stwierdzano u pacjentów ze szpiczakiem mnogim z zaawansowaną chorobą osteolityczną i leczonych bortezomibem. Kliniczna skuteczność wcześniej nieleczonego szpiczaka mnogiego Przeprowadzono prospektywne, międzynarodowe, randomizowane (1:1), otwarte badanie kliniczne III fazy (MMY-3002 VISTA) z udziałem 682 pacjentów w celu określenia, czy podawanie pacjentom z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim bortezomibu (1,3 mg/m2 podawanego dożylnie), w skojarzeniu z melfalanem (9 mg/m2) i prednizonem (60 mg/m2), prowadzi do poprawy wskaźnika „czas do progresji choroby” (ang. time to progression, TTP), w porównaniu z podawaniem melfalanu (9 mg/m2) z prednizonem (60 mg/m2). Okres leczenia wynosił maksymalnie 9 cykli (około 54 tygodni). Leczenie było wcześniej przerywane w przypadku postępowania objawów chorobowych lub niedopuszczalnego poziomu toksyczności leku dla pacjenta. Mediana wieku pacjentów w badaniu wyniosła 71 lat, 50% było mężczyzn, 88% było rasy kaukaskiej a mediana punktacji stanu wydolności wg Karnofsky wyniosła u pacjentów 80. Pacjenci mieli szpiczaka IgG/IgA/Lekkich łańcuchów w 63%/25%/8% przypadkach, mediana stężenia hemoglobiny wyniosła 105 g/l, a mediana liczby płytek krwi wyniosła 221,5 x 109/l. Podobny odsetek pacjentów miał klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min (3% w każdej z grup). Analiza pośrednia przeprowadzona w trakcie badania wykazała, że spełnione zostały założenia dla głównego punktu końcowego badania – czasu do progresji choroby – i pacjentom z grupy M+P zaproponowano zmianę terapii na Bz+M+P. Mediana czasu obserwacji wynosiła 16,3 miesięcy. Końcowej aktualizacji wyników przeżywalności dokonano przy medianie trwania obserwacji wynoszącej 60,1 miesięcy. Stwierdzono znamienną statystycznie (HR = 0,695; p = 0,00043) przewagę w przeżywalności na korzyść grupy otrzymującej Bz+M+P pomimo następujących po nich terapii obejmujących schematy oparte o bortezomib. Mediana przeżywalności w grupie terapeutycznej Bz+M+P wynosiła 56,4 miesięcy w porównaniu z 43,1 dla grupy terapeutycznej M+P. Wyniki analizy skuteczności leczenia przedstawiono w Tabeli 11: Tabela 11: Wyniki analizy skuteczności po końcowej aktualizacji przeżywalności w badaniu VISTA Punkt końcowy badania skuteczności terapii B + M + P n = 344 M + P n = 338 Czas do progresji choroby Zdarzenia n (%) 101 (29) 152 (45) Medianaa (95% CI) 20,7 mo (17,6; 24,7) 15,0 mo (14,1; 17,9) Współczynnik ryzykab (95% CI) 0,54 (0,42-0,70) wartość pc 0,000002 Liczba pacjentów, którzy przeżyli badanie bez progresji choroby Zdarzenia n (%) 135 (39) 190 (56) Medianaa (95% CI) 18,3 mo (16,6; 21,7) 14,0 mo (11,1; 15,0) Współczynnik ryzykab (95% CI) 0,61 (0,49-0,76) wartość pc 0,00001 Całkowita liczba pacjentów, którzy przeżyli * Zdarzenia (zgony) n (%) 176 (51,2) 211 (62,4) Medianaa (95% CI) 56,4 mo (52,8; 60,9) 43,1 mo (35,3; 48,3) Współczynnik ryzykab (95% CI) 0,695 (0,567-0,852) wartość pc 0,00043 Współczynnik odpowiedzi na leczenie populacjae n = 668 n = 337 n = 331 CRf n (%) 102 (30) 12 (4) PRf n (%) 136 (40) 103 (31) nCR n (%) 5 (1) 0 CR + PRf n (%) 238 (71) 115 (35) wartość pd < 10- Zmniejszenie stężenie osoczowego białka monoklonalnego populacjag n=667 n = 336 n = 331 ≥ 90% n (%) 151 (45) 34 (10) Czas do pierwszej odpowiedzi na leczenie CR + PR Mediana 1,4 mo 4,2 mo Medianaa czasu trwania odpowiedzi na leczenie CRf 24,0 mo 12,8 mo CR + PRf 19,9 mo 13,1 mo Czas do następnej terapii Zdarzenia n (%) 224 (65,1) 260 (76,9) Medianaa (95% CI) 27,0 mo (24,7; 31,1) 19,2 mo (17,0; 21,0) Współczynnik ryzykab (95% CI) 0,557 (0,462; 0,671) wartość pc <0,000001 a Oszacowanie Kaplana-Meiera. b Oszacowanie wartości współczynnika ryzyka przeprowadzono w oparciu o model ryzyka proporcjonalnego Coxa dopasowany do czynników stratyfikacji: Beta2 -mikroglobuliny, albuminy i obszaru. Wartość współczynnika ryzyka niższa niż 1 wskazuje przewagę schematu leczenia VMP. c Nominalna wartość p otrzymana w oparciu o test logarytmicznych rang dopasowany do czynników stratyfikacji Beta2 -microglobuliny, albuminy i obszaru. d Wartość p częstości odpowiedzi na leczenie (CR + PR) otrzymana z testu chi-kwadrat Cochrana-Mantela-Haenszela dopasowanego do czynników stratyfikacji. e Populacja pacjentów podatnych na leczenie dotyczy pacjentów, u których możliwy był pomiar zaawansowania choroby na początku badania. f CR = odpowiedź całkowita; PR = odpowiedź częściowa. Kryteria EBMT. g Wszyscy randomizowani pacjenci z zaburzeniami wydzielania. * Aktualizacja przeżywalności w oparciu o medianę trwania obserwacji w 60,1 miesięcy mo: miesiące CI = Przedział ufności Pacjenci, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych Przeprowadzono dwa randomizowane, otwarte wieloośrodkowe badania III Fazy (IFM-2005-01, MMY-3010) w celu wykazania bezpieczeństwa stosowania i skuteczności bortezomibu w podwójnym i potrójnym skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, jako indukcja leczenia przed przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych u pacjentów z nieleczonym wcześniej szpiczakiem mnogim. W badaniu IFM-2005-01 bortezomib skojarzony z deksametazonem [BzDx, n=240] porównano ze skojarzeniem winkrystyna- doksorubicyna-deksametazon [VDDx, n=242]. Pacjenci w grupie BzDx otrzymali cztery 21 dniowe cykle, każdy składający się z bortezomibu (1,3 mg/m2 podawany dożylnie dwa razy w tygodniu w dniach 1., 4., 8., i 11.), oraz deksametazonu (40 mg/dobę doustnie w dniach1. do 4. i dniach 9. do 12., w cyklach 1 i 2, oraz w dniach 1. do 4. w cyklach 3 i 4). Przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych otrzymało odpowiednio 198 (82%) i 208 (87%) pacjentów w grupach VDDx i BzDx; większość pacjentów przeszła jeden zabieg przeszczepienia. Demografia i wyjściowa charakterystyka choroby były podobne w obu grupach. Mediana wieku pacjentów w badaniu wyniosła 57 lat, 55% to mężczyźni, a 48% pacjentów miało cytogenetykę wysokiego ryzyka. Mediana czasu terapii wyniosła 13 tygodni w grupie VDDx i 11 tygodni w grupie BzDx. Mediana liczby otrzymanych cykli leczenia w obu grupach wyniosła 4. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek odpowiedzi pełnej lub prawie pełnej (CR+nCR) uzyskany po indukcji leczenia. Stwierdzono znamienną statystycznie przewagę częstości odpowiedzi (CR+nCR) w grupie otrzymującej bortezomib w skojarzeniu z deksametazonem. Pozostałe punkty końcowe skuteczności obejmowały odsetki odpowiedzi po przeszczepieniu (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), przeżycie bez progresji (PFS) i całkowite przeżycie (OS). Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 12. Tabela 12: Wyniki skuteczności badania IFM-2005-01 Punkty końcowe BzDx VDDx OR; 95% CI; wartość pa IFM-2005-01 N=240 (ITT populacja) N=242 (ITT populacja) RR (po indukcji) *CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR % (95% CI) #### 14.6 (10.4, 19.7) #### 77.1 (71.2, 82.2) #### 6.2 (3.5, 10.0) #### 60.7 (54.3, 66.9) #### 2.58 (1.37, 4.85); 0.003 #### 2.18 (1.46, 3.24); <0.001 RR (po przeszczepieniu)b CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR % (95% CI) #### 37.5 (31.4, 44.0) #### 79.6 (73.9, 84.5) #### 23.1 (18.0, 29.0) #### 74.4 (68.4, 79.8) #### 1.98 (1.33, 2.95); 0.001 #### 1.34 (0.87, 2.05); 0.179 CI = przedział ufności; CR = pełna odpowiedź; nCR = prawie pełna odpowiedź; ITT (ang. intent to treat = wszyscy chorzy zakwalifikowani do leczenia; RR = odsetek odpowiedzi; Bz= bortezomib; BzDx = bortezomib, deksametazon; VDDx = winkrystyna, doksorubicyna, deksametazon; VGPR = bardzo dobra częściowa odpowiedź; PR = częściowa odpowiedź, OR = iloraz szans; * Pierwszorzędowy punkt końcowy a OR dla odsetków odpowiedzi w oparciu o estymację Mantel-Haenszel zwykłego ilorazu szans dla stratyfikowanych tabel; wartość-p wg testu Cochran Mantel-Haenszel. b Odnosi się do odsetków odpowiedzi po drugim przeszczepie dla pacjentów, którzy przeszli drugi przeszczep (42/240[18%] w grupie BDx i 52/242[21%] w grupie VDDx). Uwaga: OR > 1 wskazuje na korzyść indukcji terapii zawierającej B. W badaniu MMY-3010 indukcję leczenia bortezomibem w skojarzeniu z talidomidem i deksametazonem [BzTDx, n=130] porównano z terapią talidomid-deksametazon [TDx, n=127]. Pacjenci w grupie BzTDx otrzymali sześć 4-tygodniowych cykli, w każdym cyklu pacjenci otrzymali bortezomib (1,3 mg/m2 podawany dwa razy w tygodniu w dniach 1, 4, 8 i 11, z 17-dniową przerwą od 12 do 28 dnia), deksametazon (40 mg podawany doustnie w dniach 1 do 4 i dniach 8 do 11), oraz talidomid (podawany doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1-14, zwiększanej do 100 mg w dniach 15-28 a następnie do 200 mg na dobę). Przeszczepienia autologicznych hematopoetycznych komórek macierzystych otrzymało odpowiednio 105 (81%) i 78 (61%) pacjentów w grupach BzTDx i TDx). Demografia i wyjściowa charakterystyka choroby były podobne w obu grupach. Mediana wieku pacjentów w badaniu wyniosła odpowiednio 57 i 56 lat w grupach BzTDx i TDx, 99% w porównaniu do 98% pacjentów było rasy białej a 58% w porównaniu do 54% to mężczyźni. W grupie BzTDx 12% pacjentów sklasyfikowano cytogenetycznie jako pacjentów wysokiego ryzyka w porównaniu do 16% pacjentów w grupie TDx. Mediana długości leczenia wyniosła 24 tygodnie, a mediana liczby cykli leczenia wyniosła 6 i była taka sama dla każdej z grup. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi skuteczności badania były odsetki odpowiedzi po indukcji i po przeszczepieniu oraz odsetki CR+nCR po indukcji i po przeszczepieniu. Stwierdzono znamienną statystycznie przewagę częstości odpowiedzi (CR+nCR) w grupie otrzymującej bortezomib w skojarzeniu z deksametazonem i talidomidem. Pozostałe punkty końcowe skuteczności obejmowały odsetki odpowiedzi po indukcji i po przeszczepieniu PFS, OS i TTP. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 13. Tabela 13: Wyniki skuteczności badania MMY-3010 Punkty końcowe BzTDx TDx OR; 95% CI; wartość pa MMY-3010 N=130 (ITT populacja) N=127 (ITT populacja) *RR (po indukcji) CR+nCR CR+nCR+PR % (95% CI) #### 49.2 (40.4, 58.1) #### 84.6 (77.2, 90.3) #### 17.3 (11.2, 25.0) #### 61.4 (52.4, 69.9) #### 4.63 (2.61, 8.22); < 0.001a #### 3.46 (1.90, 6.27); < 0.001a *RR (po przeszczepieniu) CR+nCR CR+nCR+PR % (95% CI) #### 55.4 (46.4, 64.1) #### 77.7 (69.6, 84.5) #### 34.6 (26.4, 43.6) #### 56.7 (47.6, 65.5) #### 2.34 (1.42, 3.87); 0.001a #### 2.66 (1.55, 4.57); < 0.001a CI = przedział ufności; CR = pełna odpowiedź; nCR = prawie pełna odpowiedź; ITT (ang. intent to treat) = wszyscy pacjenci zakwalifikowani do leczenia; RR = odsetek odpowiedzi; B = bortezomib; BTDx = bortezomib, talidomid, deksametazon; TDx = talidomid, deksametazon; PR = częściowa odpowiedź; OR = iloraz szans; * Pierwszorzędowy punkt końcowy a OR dla odsetków odpowiedzi w oparciu o estymację Mantel-Haenszel zwykłego ilorazu szans dla stratyfikowanych tabel; wartość-p wg testu Cochran Mantel-Haenszel. Uwaga: OR > 1 wskazuje na korzyść indukcji terapii zawierającej bortezomib. Skuteczność kliniczna w przypadkach nawracającego lub opornego na leczenie szpiczaka mnogiego Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność bortezomibu (podawanego dożylnie) były oceniane w 2 badaniach klinicznych, podczas których produkt stosowano w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 powierzchni ciała: w randomizowanym badaniu III fazy (APEX), w których bortezomib z deksametazonem (Deks.), które obejmowało 669 pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali wcześniej od 1 do 3 programów terapii oraz w badaniu II fazy z jednym ramieniem badawczym, w którym uczestniczyło 202 pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, którzy otrzymywali wcześniej za przynajmniej 2 programy terapii, i u których stwierdzano progresję choroby podczas stosowania ostatniego z nich. W badaniu klinicznym III fazy u wszystkich badanych pacjentów, jak również u pacjentów, którzy otrzymali wcześniej 1 program terapii, leczenie za pomocą bortezomibu spowodowało znamienne wydłużenia czasu do wystąpienia progresji, znamienne przedłużenia przeżywalności i znamiennie zwiększenie odsetka odpowiedzi na leczenie w porównaniu do leczenia deksametazonem (patrz Tabela 14.). W rezultacie wcześniej planowanej tymczasowej analizy wyników badania komitet monitorujący dane zarekomendował wstrzymanie badania w ramieniu, w którym stosowany był deksametazon. Wszystkim pacjentom, którzy wyjściowo byli randomizowani do leczenia deksametazonem, niezależnie od stanu choroby, zaproponowano leczenie bortezomibem. W następstwie tego wczesnego przestawienia pacjentów mediana trwania obserwacji u żyjących pacjentów wynosi 8,3 miesięcy. Zarówno u pacjentów, którzy byli oporni na ostatnio stosowane leczenie, jak również u pacjentów bez oporności, całkowite przeżycie było znamiennie dłuższe, a odsetek odpowiedzi na leczenie znamiennie większy w grupie otrzymującej bortezomib. Wśród 669 pacjentów włączonych do badania, 245 (37%) było w wieku 65 lat lub starszym. Niezależnie od wieku pacjentów, wskaźniki odpowiedzi na leczenie, jak również TTP (ang. time to progression, czas do progresji choroby) pozostawały znamiennie lepsze w grupie otrzymującej bortezomib. Bez względu na początkowe stężenia β2 -mikroglobuliny, wszystkie wskaźniki skuteczności (czas do progresji choroby, całkowite przeżycie, jak również odsetek odpowiedzi na leczenie) były znamiennie lepsze u pacjentów z grupy otrzymującej bortezomib. W populacji pacjentów z opornością na leczenie, którzy uczestniczyli w badaniu klinicznym fazy II, niezależny komitet oceniał odpowiedź na leczenie na podstawie kryteriów Europejskiej Grupy Przeszczepiania Szpiku. Mediana przeżycia wszystkich pacjentów uczestniczących w badaniu wynosiła 17 miesięcy (zakres od <1 do 36+ miesięcy). Przeżycie to było dłuższe od mediany przeżycia podobnej populacji pacjentów wynoszącej, według przewidywań badaczy będących konsultantami klinicznymi, sześć do dziewięciu miesięcy. Za pomocą analizy wielowymiarowej stwierdzono, że odsetek odpowiedzi był niezależny do typu szpiczaka, stanu ogólnego pacjenta, występowania delecji chromosomu 13. pary czy liczby i rodzaju programów wcześniejszego leczenia. U pacjentów poddanych 2 do 3 wcześniejszym programom leczenia odsetek odpowiedzi wynosił 32% (10/32), a w grupie pacjentów, którzy otrzymali wcześniej więcej niż 7 programów leczenia odsetek odpowiedzi wynosił 31% (21 na 67). Tabela 14: Podsumowanie rezultatów leczenia w badaniach klinicznych III fazy (APEX) oraz II fazy Faza III Faza III Faza III Faza II Wszyscy pacjenci 1 poprzedzający program leczenia >1 poprzedzający program leczenia ≥2 poprzedzające programy leczenia Wskaźniki związane z czasem Bz n=333a Deks. n=336a Bz n=132a Deks. n=119a Bz n=200a Deks. n=217a Bz n=202a TTP, dni [95% CI] 189b [148, 211] 106b [86, 128] 212d [188, 267] 169d [105, 191] 148b [129, 192] 87b [84, 107] [154, 281] 1-roczna przeżywalność, % [95% CI] 80d [74, 85] 66d [59, 72] 89d [82, 95] 72d [62, 83] [64, 82] [53, 71] Najlepsza odpowiedź (%) Bz n=315c Deks. n=312c Bz n=128 Deks. n=110 Bz n=187 Deks. n=202 Bz n=193 CR 20 (6)b 2 (<1)b 8 (6) 2 (2) 12 (6) 0 (0) (4)** CR + nCR 41 (13)b 5 (2)b 16 (13) 4 (4) 25 (13) 1 (<1) (10)** CR+ nCR + PR 121 (38)b 56 (18)b 57 (45)d 29 (26)d 64 (34)b 27 (13)b (27)** CR + nCR+ PR+MR 146 (46) 108 (35) 66 (52) 45 (41) 80 (43) 63 (31) (35)** Mediana trwania odpowiedzi dni (miesiące) 242 (8,0) 169 (5,6) 246 (8,1) 189 (6,2) 238 (7,8) 126 (4,1) 385* Czas do uzyskania odpowiedzi CR + PR (dni) 43 43 44 46 41 27 38* a Populacja oceniana wg zamiaru leczenia (ang. intent to treat, ITT). b Wartość p ze stratyfikowanego testu logarytmicznego rang; analiza według programu leczenia nie obejmuje stratyfikacji według dotychczasowej terapii; p<0,0001. c Populacja odpowiadająca na leczenie obejmuje pacjentów, u których początkowo stwierdzano objawy choroby i którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę badanego leku. d Wartość p z testu Cochran-Mantel-Haenszel chi-kwadrat dostosowana do czynników stratyfikacyjnych; analiza według programu leczenia nie obejmuje stratyfikacji według dotychczasowej terapii. * CR+PR+MR, **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+) ND = nie dotyczy, NE = oszacowanie nie było wykonalne TTP = Czas do progresji CI = Przedział ufności Bz = bortezomib; Deks = deksametazon CR = Odpowiedź całkowita; nCR = Odpowiedź prawie całkowita PR = Odpowiedź częściowa; MR = Odpowiedź minimalna W badaniu klinicznym II fazy pacjenci, którzy nie uzyskali optymalnej odpowiedzi na leczenie po monoterapii bortezomibem, mogli otrzymywać duże dawki deksametazonu jednocześnie z bortezomibem. Protokół badania zezwalał, by pacjenci z niepełną odpowiedzią na leczenie samym bortezomibem mogli otrzymywać deksametazon. U 74 ocenianych pacjentów zastosowano deksametazon razem z bortezomibem. 18% pacjentów w wyniku tego skojarzonego leczenia uzyskało odpowiedź lub poprawę odpowiedzi na leczenie [MR (11%) lub PR (7%)]. Skuteczność kliniczna bortezomibu podawanego podskórnie u pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim Otwarte randomizowane badanie fazy III typu non-inferiority porównywało skuteczność i bezpieczeństwo stosowania podawanego podskórnie i dożylnie bortezomibu. Do badania włączono 222 pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, których przydzielono losowo w proporcji 2:1 do grup otrzymujących dawkę 1,3 mg/m2 bortezomibu drogą podskórną lub dożylną w 8 cyklach. Pacjenci, którzy nie uzyskali optymalnej odpowiedzi (mniej niż pełna odpowiedź [Complete Response - CR]) na leczenie bortezomibem w monoterapii po 4 cyklach, mogli otrzymywać deksametazon w dawce 20 mg na dobę w dniu podawania bortezomibu i w dniu następnym. Pacjentów z wyjściową neuropatią obwodową stopnia ≥ 2 lub liczbą płytek krwi < 50 000/μl wyłączano z badania. W sumie 218 pacjentów dostarczyło danych przydatnych do oceny odpowiedzi. Badanie spełniło cel pierwszorzędowy „non-inferiority” dla odsetka odpowiedzi (CR+PR) po 4 cyklach monoterapii bortezomibem podawanym zarówno podskórnie jak i dożylnie, który wyniósł 42% w obu grupach. Ponadto, drugorzędowe punkty końcowe skuteczności w zależności od odpowiedzi i czasu do zdarzenia wykazały zbieżne wyniki dla podawania podskórnego i dożylnego (Tabela 15). Tabela 15: Zestawienie analiz skuteczności porównujące podawanie podskórne i dożylne bortezomibu bortezomib dożylnie bortezomib podskórnie Populacja z ocenianą odpowiedzią n = 73 n = 145 Odsetek odpowiedzi po 4 cyklach n (%) ORR (CR+PR) 31 (42) 61 (42) wartość -pa 0.00201 CR n (%) 6 (8) 9 (6) PR n (%) 25 (34) 52 (36) nCR n (%) 4 (5) 9 (6) Odsetek odpowiedzi po 8 cyklach n (%) ORR (CR+PR) 38 (52) 76 (52) Wartość pa 0.0001 CR n (%) 9 (12) 15 (10) PR n (%) 29 (40) 61 (42) nCR n (%) 7 (10) 14 (10) Populacja oceniana wg zamiaru leczeniab n=74 n=148 TTP, miesiące 9.4 10.4 (95% CI) (7,6, 10,6) (8,5, 11,7) Współczynnik ryzyka (95% CI)c 0.839 (0.564, 1.249) Wartość pd 0.38657 Czas przeżycia bez progresji, miesiące 8,0 10.2 (95% CI) (6,7, 9,8) (8,1, 10,8) Współczynnik ryzyka (95% CI)c 0.824 (0.574, 1.183) Wartość pd 0.295 Całkowity odsetek przeżycia 1 roku (%)e 76.7 72.6 (95% CI) (64,1, 85,4) (63,1, 80,0) a Wartość-p z hipotezy „non-inferiority” zakładającej, że grupa otrzymująca lek podskórnie uzyska co najmniej 60% z odsetka odpowiedzi z grupy otrzymującej dożylnie. b 222 osoby włączono do badania; 221 osób leczono bortezomibem c Oszacowanie wartości współczynnika ryzyka przeprowadzono w oparciu o model ryzyka proporcjonalnego Coxa dopasowany do czynników stratyfikacji: zaawansowania szpiczaka wg Międzynarodowego Systemu Stopniowania (ISS, International Staging System) i liczby wcześniejszych linii terapii. d Logarytmiczny test rang dostosowany do czynników stratyfikacji: zaawansowania szpiczaka wg ISS i liczby wcześniejszych linii terapii. e Mediana czasu trwania obserwacji wyniosła 11,8 miesięcy Bortezomib w terapii skojarzonej z pegylowaną liposomalną doksorubicyną (badanie DOXIL-MMY-3001) U 646 pacjentów przeprowadzono otwarte, randomizowane wieloośrodkowe badanie fazy III z grupami równoległymi porównujące bezpieczeństwo i skuteczność bortezomibu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną w porównaniu z monoterapią bortezomibem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia i u których nie nastąpił postęp choroby podczas terapii opartej na antracyklinie. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był TTP a drugorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były OS i ORR (CR+PR), z zastosowaniem kryteriów European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Zdefiniowana w protokole analiza pośrednia (na podstawie 249 TTP przypadków) wyzwalała wcześniejsze przerwanie badania z powodu skuteczności. Analiza pośrednia wykazała redukcję ryzyka TTP o 45% (95% CI; 29-57%, p < 0,0001) u pacjentów leczonych skojarzeniem bortezomib i pegylowana liposomalna doksorubicyna. Mediana TTP wyniosła 6,5 miesięcy u pacjentów stosujących monoterapię bortezomibem w porównaniu do 9,3 miesięcy u pacjentów stosujących skojarzenie bortezomibu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną. Te wyniki, choć wczesne posłużyły do opracowania zdefiniowanej w protokole analizy końcowej. Analiza końcowa OS dokonana po medianie czasu obserwacji wynoszącym 8,6 lat nie wykazała istotnych różnic w OS między ramionami badania. Mediana OS wyniosła 30,8 miesięcy (95% CI; 25,2-36,5 miesięcy) u pacjentów stosujących bortezomib w monoterapii i 33,0 miesiące (95% CI; 28,9-37,1 miesięcy) u pacjentów stosujących skojarzoną terapię bortezomibem z pegylowaną liposomalną doksorubicyną. Bortezomib w terapii skojarzonej z deksametazonem Przy braku jakiegokolwiek bezpośredniego porównania bortezomibu i bortezomibu w skojarzeniu z deksametazonem u pacjentów z progresją szpiczaka mnogiego, przeprowadzono statystyczną analizę porównawczą (matched-pair analysis) w celu porównania wyników z nierandomizowanego ramienia badania bortezomibu w skojarzeniu z deksametazonem (faza II otwartego badania MMY-2045) z wynikami uzyskanymi w ramionach z zastosowaniem bortezomibu w monoterapii z innych randomizowanych badań fazy III (M34101-039 [APEX] i DOXIL MMY-3001) w tym samym wskazaniu. Analiza porównawcza (matched-pair) jest statystyczną metodą, w której pacjenci w grupie terapeutycznej (np. bortezomib w skojarzeniu z deksametazonem) i pacjenci z grupy porównawczej (np. bortezomib) stają się porównywalni dzięki indywidualnemu dopasowaniu osób badanych z uwzględnieniem czynników zakłócających. To minimalizuje wpływ stwierdzonych czynników zakłócających podczas oszacowywania rezultatów leczenia z zastosowaniem nierandomizowanych danych. Zidentyfikowano 127 dopasowanych par pacjentów. Analiza wykazała poprawę ORR (CR+PR) (iloraz szans 3,769; 95% CI 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (iloraz ryzyka 0,511; 95% CI 0,309-0,845; p = 0,008), TTP (iloraz ryzyka 0,385; 95% CI 0,212-0,698; p = 0,001) dla bortezomibu w skojarzeniu z deksametazonem w porównaniu do monoterapii bortezomibem. Brak obszernych danych dotyczących powtórnego leczenia bortezomibem w nawrocie szpiczaka mnogiego. Przeprowadzono otwarte badanie kliniczne II fazy (MMY-2036 RETRIEVE), bez grupy kontrolnej w celu dokonania oceny skuteczności i bezpieczeństwa wznowienia leczenia bortezomibem. W badaniu udział wzięło 130 dorosłych pacjentów (> 18 lat) ze szpiczakiem mnogim, którzy wcześniej przynajmniej częściowo odpowiadali na leczenie bortezomibem w schemacie złożonym. Pacjentów poddano ponownemu leczeniu w trakcie nawrotu choroby. Po przynajmniej 6 miesiącach od zakończenia pierwszego leczenia pacjentom zaczęto podawać bortezomib w ostatniej tolerowanej dawce 1,3 mg/m2 (n = 93) lub ≤ 1,0 mg/m2 (n = 37) w dniach 1., 4., 8. i 11. co 3 tygodnie przez maksymalnie 8 cykli, w monoterapii lub w skojarzeniu z deksametazonem z zachowaniem zalecanej ostrożności. Deksametazon podano w skojarzeniu z bortezomibem pacjentom w cyklu 1. 11 pacjentów dodatkowo otrzymało deksametazon podczas drugiego leczenia bortezomibem w cyklach powtórnego leczenia. Głównym punktem końcowym była najlepsza potwierdzona odpowiedź na leczenie, co oceniono za pomocą kryteriów EBMT. Całkowity odsetek odpowiedzi (CR+PR) na powtórne leczenie u 130 pacjentów wynosił 38.5% (95% CI: 30,1, 47,4). Kliniczna skuteczność w przypadkach wcześniej nieleczonego chłoniaka z komórek płaszcza (MCL) Otwarte randomizowane badanie fazy 3 LYM-3002 porównywało skuteczność i bezpieczeństwo skojarzonej terapii bortezomibem, rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BzR-CAP; n = 243) z terapią rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem (R-CHOP; n = 244) u dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym MCL (Stopnia II, III lub IV). Pacjenci w ramieniu BzR-CAP otrzymywali bortezomib (1,3 mg/m2; w dniach 1., 4., 8., 11., przerwa w dniach 12.-21.), rytuksymab 375 mg/m2 iv. w dniu 1.; cyklofosfamid 750 mg/m2 iv. w dniu 1.; doksorubicynę 50 mg/m2 iv. w dniu 1.; i prednizon 100 mg/m2 doustnie od dnia 1. do 5. z 21 dni cyklu leczenia bortezomibem. Pacjenci z odpowiedzią potwierdzoną po raz pierwszy w tygodniu 6. otrzymali dodatkowe 2 cykle. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było przeżycie bez progresji w ocenie niezależnej komisji (Independent Review Committee, IRC). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały: czas do progresji (TTP), czas do następnej terapii przeciwchłoniakowej (TNT), długość okresu bez leczenia (TFI), całkowity wskaźnik odpowiedzi (ORR) i wskaźnik pełnej odpowiedzi (CR/CRu), całkowite przeżycie (OS) i czas trwania odpowiedzi. Demografia i wyjściowa charakterystyka choroby były generalnie równoważne w obu ramionach badania: mediana wieku pacjentów wyniosła 66 lat, 74% stanowili mężczyźni, 66% pacjentów było rasy białej a 32% azjatyckiej, 69% pacjentów miało pozytywny wynik aspiratu i (lub) biopsji szpiku kostnego na obecność MCL, 54% pacjentów miało Międzynarodowy Indeks Prognostyczny (ang. International Prognostic Index, IPI) ≥ 3, a 76% miało Stopień IV choroby. Długość terapii (mediana = 17 tygodni) i obserwacji (mediana = 40 miesięcy) były porównywalne między ramionami. W obu ramionach pacjenci stosowali terapię przez medianę 6 cykli a 14% badanych w grupie BzR-CAP i 17% pacjentów w grupie R-CHOP otrzymało dodatkowo 2 cykle. Większość pacjentów w obu grupach ukończyło leczenie, 80% w grupie BzR-CAP a 82% w grupie R-CHOP. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 15: Tabela 16: Wyniki skuteczności z badania LYM-3002 Punkt końcowy skuteczności BzR-CAP R-CHOP liczba pacjentów ITT 243 244 Przeżycie bez progresji (IRC)a Zdarzenia n (%) 133 (54,7%) 165 (67,6%) HRb (95% CI) = 0,63 (0,50; 0,79) Wartość pd < 0,001Medianac (95% CI) (miesiące) 24,7 (19,8; 31,8) 14,4 (12; 16,9) Wskaźnik odpowiedzi liczba pacjentów z odpowiedzią 229 228 Całkowita pełna odpowiedź (CR+CRu)f n(%) 122 (53,3%) 95 (41,7%) ORe (95% CI) = 1,688 (1,148; 2,481) pg=0,007 Całkowita odpowiedź (CR+CRu+PR)h n(%) 211 (92,1%) 204 (89,5%) ORe (95% CI) = 1,428 (0,749; 2,722) pg = 0,275 a Wg oceny niezależnej komisji (Independent Review Committee, IRC) (tylko dane radiologiczne). b Oszacowanie wartości współczynnika ryzyka przeprowadzono w oparciu o model ryzyka proporcjonalnego Coxa dopasowany do czynników stratyfikacji: ryzyka IPI i stopnia zaawansowania choroby. Wartość współczynnika ryzyka niższa niż 1 wskazuje przewagę schematu leczenia BzR-CAP. c Na podstawie oszacowania Kaplana-Meiera. d Na podstawie testu logarytmicznych rang dopasowanego do czynników stratyfikacji: ryzyka IPI i stopnia zaawansowania choroby. e Zastosowano oszacowanie Mantela-Haenszela ilorazu szans dopasowanego do tabeli stratyfikacyjnych, z ryzykiem IPI i stopniem zaawansowania choroby jako czynników stratyfikacji. Wartość ilorazu szans (OR) ryzyka większa niż 1 wskazuje przewagę schematu leczenia BzR-CAP. f Obejmuje wszystkie CR+CRu, wg IRC, szpik kostny i LDH. g Wartość P otrzymana z testu chi-kwadrat Cochrana-Mantela-Haenszela dopasowanego do czynników stratyfikacji: ryzyka IPI i stopnia zaawansowania choroby. h Obejmuje wszystkie radiologiczne CR+CRu+PR wg IRC niezależnie od weryfikacji szpiku kostnego i LDH. CR = pełna odpowiedź; CRu = pełna odpowiedź niepotwierdzona; PR = częściowa odpowiedź; CI = przedział ufności, HR = współczynnik ryzyka; OR = iloraz szans; ITT (ang. intent to treat) = wszyscy chorzy zakwalifikowani do leczenia Mediana PFS w ocenie badaczy wyniosła 30,7 miesięcy w grupie BzR-CAP i 16,1 miesięcy w grupie R- CHOP (współczynnik ryzyka [HR]=0,51; p < 0,001). Statystycznie znamienną przewagę (p < 0,001) na korzyść grupy leczonej BzR-CAP w porównaniu do grupy R-CHOP stwierdzono dla TTP (mediana 30,5 w porównaniu do 16,1 miesięcy), TNT (mediana 44,5 w porównaniu do 24,8 miesięcy) i TFI (mediana 40,6 w porównaniu do 20,5 miesięcy). Mediana czasu trwania całkowitej odpowiedzi wyniosła 42,1 miesięcy w grupie BzR-CAP w porównaniu z 18 miesiącami w grupie R-CHOP. Czas trwania całkowitej odpowiedzi był o 21,4 miesięcy dłuższy w grupie BzR-CAP (mediana 36,5 miesięcy w porównaniu do 15,1 miesięcy w grupie R-CHOP). Końcową analizę całkowitego przeżycia przeprowadzono po medianie czasu obserwacji wynoszącej 82 miesiące. Mediana całkowitego przeżycia wyniosła 90,7 miesięcy w grupie BzR-CAP w porównaniu z 55,7 miesiącami w grupie RCHOP (HR=0,66; p=0,001). Stwierdzona końcowa różnica median całkowitego przeżycia pomiędzy obiema grupa terapeutycznymi wyniosła 35 miesięcy. Pacjenci z leczoną wcześniej amyloidozą łańcuchów lekkich (AL) Badanie otwarte, nierandomizowane I/II fazy przeprowadzono w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności bortezomibu u pacjentów z leczoną wcześniej amyloidozą łańcuchów lekkich (AL). Nie stwierdzono żadnych nowych problemów związanych z bezpieczeństwem, ani w szczególności bortezomib nie nasilał uszkodzeń organów docelowych (serce, nerki i wątroba). W analizie badawczej skuteczności leku u 49 ocenianych pacjentów leczonych dawkami 1,6 mg/m2 raz w tygodniu i 1,3 mg/m2 dwa razy w tygodniu stwierdzono odpowiedź na leczenie mierzoną odpowiedzią hematologiczną (białko-M) u 67,3% badanych (w tym 28,6% z całkowitą remisją). Dla tych grup dawkowych połączony 1-roczny wskaźnik przeżywalności wyniósł 88,1%. Dzieci i młodzież Jednoramienne badanie fazy II, aktywności, bezpieczeństwa i farmakokinetyki przeprowadzone przez Pediatryczną Grupę Onkologiczną oceniało działanie dodania bortezomibu do wieloskładnikowej reindukcji chemioterapii u dzieci i młodych dorosłych pacjentów z nowotworami limfoidalnymi (białaczka limfoblastyczna z komórek prekursorowych B [ALL], ALL z komórek T i chłoniak limfoblastyczny z komórek T [LL]). Skuteczny schemat wieloskładnikowej reindukcji chemioterapii podawano w 3 blokach. Bortezomib podawano tylko w blokach 1 i 2 by uniknąć możliwej kumulacji toksycznych działań jednocześnie podawanych leków w bloku 3. Całkowitą odpowiedź (CR) oceniano na zakończenie bloku 1. U pacjentów z ALL pre-B z nawrotem w ciągu 18 miesięcy od rozpoznania (n = 27) odsetek CR wyniósł 67% (95% CI: 46, 84); 4-miesięczny odsetek przeżycia bez zdarzenia wyniósł 44% (95% CI: 26, 62). U pacjentów z ALL pre-B z nawrotem w ciągu 18-36 miesięcy od rozpoznania (n = 33 odsetek CR wyniósł 79% (95% CI: 61, 91) a 4-miesięczny odsetek przeżycia bez zdarzenia wyniósł 73% (95% CI: 54, 85). Odsetek CR u pacjentów z pierwszym nawrotem ALL z komórek T (n = 22; ) wyniósł 68% (95% CI: 45, 86 ) a 4-miesięczny odsetek przeżycia bez zdarzenia wyniósł 67% (95% CI: 42, 83). Raportowanych danych o skuteczności nie uznaje się za wiążące (patrz punkt 4.2). Stu czterdziestu (140) pacjentów z ALL lub LL włączono do badania i oceniono pod względem Bezpieczeństwa stosowania; mediana wieku wyniosła 10 lat (zakres 1 do 26). Nie stwierdzono żadnych nowych kwestii dotyczących bezpieczeństwa, gdy bortezomib dodano do standardowego pediatrycznego schematu podstawowego. Następujące reakcje niepożądane (stopnia ≥ 3.) stwierdzono częściej w schemacie zawierającym bortezomib w porównaniu z wcześniejszym badaniem kontrolnym, w którym podawano sam schemat podstawowy w bloku 1: obwodowa czuciowa neuropatia (3% versus 0%); ileus (2,1% versus 0%); niedotlenienie (8% versus 2%). Brak danych o możliwych następstwach lub częstości ustąpienia neoropatii obwodowej w tym badaniu. Stwierdzano także częściej zakażenia stopnia ≥ 3. z neutropenią (24% versus 19% w bloku 1 i 22% versus 11% w bloku 2), zwiększoną aktywność AlAT (17% versus 8% w bloku 2), hipokaliemię (18% versus 6% w bloku 1 i 21% versus 12% w bloku 2) i hiponatremię (12% versus 5% w bloku 1 i 4% versus 0 w bloku 2). #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po jednorazowym dożylnym szybkim podaniu dawki 1,0 mg/m2 lub 1,3 mg/m2 (w bolusie) 11 pacjentom ze szpiczakiem mnogim i wartościami klirensu kreatyniny większymi od 50 ml/min, średnie po pierwszej dawce maksymalne osoczowe stężenia bortezomibu wynosiły odpowiednio 57 i 112 ng/ml. Po kolejnych dawkach średnie maksymalne stężenia osoczowe mieściły się w zakresie od 67 do 106 ng/ml dla dawki 1,0 mg/m2 i od 89 do 120 ng/ml dla dawki 1,3 mg/m2. Po szybkim dożylnym lub podskórnym podaniu dawki 1,3 mg/m2 pacjentom ze szpiczakiem mnogim (n = 14 w grupie dożylnej, n = 17 w grupie podskórnej), całkowity wpływ na organizm po podaniu powtórnej dawki (AUClast) był równy dla podania podskórnego i dożylnego. Stężenie Cmax po podaniu SC (20,4 ng/ml) było mniejsze niż po podaniu IV (223 ng/ml). Średnia geometryczna wskaźnika AUClast wyniosła 0,99 a 90% przedziały ufności wyniosły 80,18% - 122,80%. Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji (Vd ) bortezomibu wynosiła od 1659 do 3294 l po jednorazowym i wielokrotnym podawaniu dożylnie dawek 1,0 mg/m2 lub 1,3 mg/m2 pacjentom ze szpiczakiem mnogim. Sugeruje to, że bortezomib ulega znaczącej dystrybucji do tkanek obwodowych. W przedziale stężeń bortezomibu od 0,01 do 1 μg/ml zbadany w warunkach in vitro stopień wiązania z białkami osocza krwi człowieka wynosił średnio 82,9%. Frakcja bortezomibu związanego z białkami osocza nie zależała od stężenia produktu. Metabolizm Badania in vitro przeprowadzone na ludzkich mikrosomach wątrobowych oraz ludzkich izoenzymach cytochromu P450 uzyskanych metodą ekspresji cDNA wykazują, że bortezomib jest pierwotnie metabolizowany metodą oksydacji przez enzymy cytochromu P450: 3A4, 2C19 i 1A2. Głównym szlakiem metabolicznym jest deboronacja do dwóch metabolitów, które następnie są hydroksylowane do kilku metabolitów. Deboronowane metabolity bortezomibu są nieaktywne jako inhibitory proteasomu 26S. Eliminacja Średni okres półtrwania w fazie eliminacji (t1/2) bortezomibu podawanego w dawkach wielokrotnych wynosił od 40 do 193 godzin. Bortezomib eliminowany jest szybciej po podaniu pierwszej dawki niż po zastosowaniu kolejnych dawek. Średnie wartości klirensu całkowitego wynosiły 102 i 112 l na godzinę po podaniu pierwszej dawki, odpowiednio dla dawek 1,0 mg/m2 i 1,3 mg/m2 oraz od 15 do 32 l na godzinę i od 18 do 32 l na godzinę po kolejnych dawkach, odpowiednio: 1,0 mg/m2 i 1,3 mg/m2. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę bortezomibu oceniano w badaniu Fazy I podczas pierwszego cyklu terapii u 61 pacjentów, głównie z guzami litymi i zaburzeniami czynności wątroby o różnym stopniu nasilenia, po zastosowaniu dawek bortezomibu w zakresie od 0,5 do 1,3 mg/m2. Porównując do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, łagodne zaburzenia czynności wątroby nie powodowały zmian znormalizowanego do dawki AUC bortezomibu. Jednakże, znormalizowane do dawki średnie wartości AUC zwiększyły się o około 60% u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zalecana jest mniejsza dawka początkowa u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Tych pacjentów należy dokładnie obserwować (patrz punkt 4.2 Tabela 6). Zaburzenia czynności nerek Przeprowadzono badanie farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym stopniu nasilenia, którzy byli klasyfikowani zgodnie z wartością klirensu kreatyniny (CrCL) do następujących grup: prawidłowa czynność (CrCL ≥60 ml/min/1,73 m2, n=12), łagodne zaburzenia (CrCL=40-59 ml/min/1,73m2, n=10), umiarkowane zaburzenia (CrCL=20-39 ml/min/1,73 m2, n=9) i ciężkie zaburzenia (CrCL <20 ml/min/1,73 m2, n=3). Do badania włączono także grupę pacjentów dializowanych, u których podawano lek po dializie (n=8). Pacjentom podawano dożylnie dawki 0,7 do 1,3 mg/m2 bortezomibu dwa razy w tygodniu. Parametry farmakokinetyczne bortezomibu (znormalizowane względem dawki pole pod krzywą AUC i stężenie maksymalne Cmax ) były porównywalne dla wszystkich grup pacjentów (patrz punkt 4.2). Wiek Właściwości farmakokinetyczne bortezomibu ustalono podając 104 dzieciom i młodzieży (2-16 lat) z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) lub ostrą białaczką mieloblastyczną (AML) dwa razy w tygodniu dawki 1,3 mg/m2 dożylnie w bolusie. Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetyki, klirens bortezomibu zwiększał się wraz ze zwiększeniem powierzchni ciała (pc.). Średnia geometryczna (%CV) klirensu wyniosła 7,79 (25%) L/h/m2, objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wyniosła 834 (39%) L/m2, a okres półtrwania w fazie eliminacji wyniósł 100 (44%) godzin. Po skorygowaniu wpływu pc. inne parametry demograficzne, takie jak wiek, masa ciała i płeć nie miały istotnego klinicznie wpływu na klirens bortezomibu. Klirens bortezomibu skorygowany pod względem pc. u dzieci i młodzieży był podobny do stwierdzonego u dorosłych. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Bortezomib w przeprowadzonym in vitro na komórkach jajnika chińskich chomików (ang. Chinese hamster ovary, CHO) teście aberracji chromosomalnych, w najmniejszym ocenianym stężeniu wynoszącym 3,125 μg/ml, wykazał dodatnią aktywność klastogenną (powodował strukturalne aberracje chromosomów). Bortezomib nie działał genotoksycznie w przeprowadzonych in vitro testach mutagenności (test Amesa) i in vivo w teście mikrojądrowym u myszy. Badania dotyczące rozwoju działania toksycznego, przeprowadzone na szczurach i królikach, wykazały śmiertelne działanie na zarodek i płód po stosowaniu dawek toksycznych dla organizmu matki. Nie stwierdzono jednak bezpośredniego toksycznego działania na zarodek i płód w dawkach mniejszych od dawek toksycznych dla matki. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na płodność, ale przeprowadzono ocenę tkanek układu rozrodczego w badaniach oceniających ogólne właściwości toksyczne. W trwającym 6 miesięcy badaniu na szczurach zaobserwowano działanie powodujące zwyrodnienie zarówno jąder, jak i jajników. Dlatego jest prawdopodobne, że bortezomib może wpływać na płodność mężczyzn i kobiet. Nie przeprowadzono badań nad rozwojem w okresie około i pourodzeniowym. W trwających przez wiele cykli badaniach dotyczących ogólnej toksyczności, które przeprowadzono na szczurach i małpach, wykazano, że głównymi narządami na które działał lek były: przewód pokarmowy, co powodowało wymioty i (lub) biegunkę; tkanki układu krwiotwórczego i limfatycznego, co powodowało obwodowe cytopenie we krwi, zanik tkanki limfoidalnej i ubogokomórkowe krwiotwórcze utkanie szpiku kostnego; obwodową neuropatię (obserwowaną u małp, myszy i psów) z zajęciem czuciowych aksonów nerwów oraz niewielkie zmiany w nerkach. Po zakończeniu podawania leku we wszystkich wymienionych docelowych tkankach zaobserwowano częściowy lub całkowity powrót do stanu początkowego. W oparciu o badania przeprowadzone na zwierzętach przenikanie bortezomibu przez nieuszkodzoną barierę krew-mózg wydaje się ograniczone, jeżeli występuje, to znaczenie dla człowieka jest nieznane. Przeprowadzone na małpach i psach badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa na układ sercowo- naczyniowy wykazały, że podawane dożylnie dawki dwu-, trzykrotnie większe niż zalecana dawka kliniczna wyrażona w mg/m2, powodowały przyspieszenie akcji serca, zmniejszenie kurczliwości serca, niedociśnienie i zgon. Psy ze zmniejszoną kurczliwością serca i niedociśnieniem reagowały na natychmiastowe leczenie za pomocą produktów o działaniu inotropowo dodatnim lub presyjnym. Ponadto, w badaniach na psach zaobserwowano nieznaczne wydłużenie skorygowanego odstępu QT. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Azot* *Azot jest obecny w końcowym produkcie (w górnej części fiolki), ale nie jest obecny w produkcie podawanym pacjentowi (w roztworze po rozpuszczeniu). #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie #### 6.6. 6.3 Okres ważności Zamknięta fiolka 3 lata Roztwór po rozcieńczeniu: Wykazano, że sporządzony roztwór zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 8 godzin, gdy przechowywany jest w temperaturze 25˚C, w oryginalnej fiolce. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, chyba, że metoda otwierania/rozpuszczania wyklucza ryzyko skażenia mikrobiologicznego, rozcieńczony roztwór należy zużyć natychmiast po przygotowaniu. Jeżeli roztwór nie został zużyty natychmiast, to za czas i warunki jego przechowywania do czasu podania pacjentowi odpowiada osoba podająca produkt. Całkowity czas przechowywania rozcieńczonego produktu leczniczego przed podaniem nie powinien być dłuższy niż 8 godzin. #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Zamknięta fiolka Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30ºC. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Roztwór po rozcieńczeniu Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka o pojemności 10 ml ze szkła bezbarwnego typu I z szarym korkiem z gumy bromobutylowej i niebieskim zamknięciem typu flip-off, zawierająca 3,5 mg bortezomibu. Wielkości opakowań: 1, 5 i 10 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ogólne środki ostrożności Bortezomib Krka jest produktem cytotoksycznym. Dlatego należy zachować ostrożność podczas przygotowywania produktu Bortezomib Krka do użycia. W celu ochrony skóry przed kontaktem z produktem, należy nosić rękawiczki i odzież ochronną. Kobiety w ciąży nie powinny sporządzać produku Bortezomib Krka. Należy ściśle przestrzegać zasad techniki aseptycznej podczas przygotowywania produktu Bortezomib Krka, ponieważ nie zawiera on substancji konserwujących. Stwierdzano przypadki zgonów po przypadkowym podaniu bortezomibu dooponowo. Produkt Bortezomib Krka w postaci proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 1 mg podaje się wyłącznie dożylnie a produkt Bortezomib Krka w postaci proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się dożylnie lub podskórnie. Nie wolno podawać produktu Bortezomib Krka dooponowo. Instrukcje dotyczące rozcieńczania Produkt Bortezomib Krka musi być przygotowywany do użycia przez fachowy personel medyczny. Wstrzyknięcie dożylne Zawartość każdej fiolki 10 ml produktu Bortezomib Krka musi zostać ostrożnie rozpuszczona w 3,5 ml 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań, używając strzykawki 1 ml, bez usuwania korka fiolki. Rozpuszczanie liofilizowanego proszku trwa krócej niż 2 minuty. Po rozpuszczeniu każdy ml roztworu zawiera 1 mg bortezomibu. Rozpuszczony roztwór jest przezroczysty i bezbarwny, a jego ostateczne pH wynosi od 4 do 7. Przed podaniem roztwór należy skontrolować wzrokowo w kierunku wytrącenia się precypitatu lub zmiany zabarwienia. W przypadku zauważenia jakiegokolwiek przebarwienia lub wytrącania się precypitatu, roztwór należy wyrzucić. Wstrzyknięcie podskórne Zawartość każdej 10 ml fiolki produktu Bortezomib Krka musi zostać ostrożnie rozpuszczona w 1,4 ml 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań, używając odpowiedniej strzykawki, bez usuwania korka fiolki. Rozpuszczanie liofilizowanego proszku trwa krócej niż 2 minuty. Po rozpuszczeniu każdy ml roztworu zawiera 2,5 mg bortezomibu. Rozpuszczony roztwór jest przezroczysty i bezbarwny, a jego ostateczne pH wynosi od 4 do 7. Przed podaniem roztwór należy skontrolować wzrokowo w kierunku wytrącenia się precypitatu lub zmiany zabarwienia. W przypadku zauważenia jakiegokolwiek przebarwienia lub wytrącania się precypitatu, roztwór należy wyrzucić. Usuwanie produktu leczniczego Produkt Bortezomib Krka jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Krka, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Słowenia ### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Pozwolenie nr: 25335 ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 13.05.2019 r. ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 13.09.2021 --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.