# Bosutinib Stada

> Bosutynib · 500 mg · Tabletki powlekane

## Szczegóły leku

- **Nazwa:** Bosutinib Stada
- **Nazwa powszechna:** Bosutinibum
- **Substancja czynna:** [Bosutynib](https://apteka.online/odpowiedniki/bosutinibum)
- **Moc:** 500 mg
- **Postać farmaceutyczna:** Tabletki powlekane
- **Droga podania:** doustna
- **Kategoria dostępności:** Rpz
- **Kod ATC:** L01EA04
- **Liczba opakowań:** 2
- **Numer pozwolenia:** 28400
- **Podmiot odpowiedzialny:** STADA Arzneimittel AG
- **Status RPL:** Produkt aktywny
- **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/bosutinib-stada-tabl-powl-500-mg-stada
- **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/bosutinib-stada-tabl-powl-500-mg-stada.md

## Dokumenty PDF

- Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/47849/leaflet
- ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/47849/characteristic

## Dostępne opakowania (2)

| Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz |
|---|---|---|---|---|---|
| 28 tabl. | 5909991538538 | Rpz | bezpłatnie w placówce | Trudno dostępny (2/5) | — |
| 112 tabl. | 5909991538521 | Rpz | — | Brak danych | — |

## Leki refundowane

### 28 tabl. — EAN 5909991538538

Lek refundowany wydawany bezpłatnie w placówce (brak ceny detalicznej w obwieszczeniu).

> Ceny urzędowe (maksymalne) z obwieszczenia refundacyjnego MZ 82W. Rzeczywista dopłata zależy od poziomu odpłatności i wskazania na recepcie.

## Wskaźnik dostępności

Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece.

- Bardzo dobrze dostępny (5/5)
- Dobrze dostępny (4/5)
- Trudno dostępny (2/5)
- Niedostępny (1/5)
- Brak danych

Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta.

## Ulotka dla pacjenta

### 1. Co to jest lek Bosutinib Stada i w jakim celu się go stosuje?
Lek Bosutinib Stada zawiera substancję czynną bosutynib. Lek ten jest stosowany do leczenia
dorosłych pacjentów chorych na typ białaczki o nazwie przewlekła białaczka szpikowa z obecnością
chromosomu Philadelphia (typ Ph-dodatni), u których choroba ta została dopiero rozpoznana, lub
u których poprzednie leki stosowane w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej nie działały lub
były nieodpowiednie. Przewlekła białaczka szpikowa Ph-dodatnia to nowotwór krwi, który
powoduje, że organizm wytwarza za dużo specyficznych białych krwinek zwanych granulocytami.

W razie jakichkolwiek pytań dotyczących sposobu działania leku Bosutinib Stada lub przyczyny
przepisania tego leku, należy zwrócić się do lekarza.

### 2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Bosutinib Stada

Kiedy nie przyjmować leku Bosutinib Stada
- jeśli pacjent ma uczulenie na bosutynib lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku
(wymienionych w punkcie 6);
- jeśli pacjent został poinformowany przez lekarza, że ma uszkodzoną wątrobę i nie działa ona
w prawidłowy sposób.

Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Bosutinib Stada należy omówić to z lekarzem, farmaceutą
lub pielęgniarką:
- jeśli u pacjenta występują lub występowały w przeszłości choroby wątroby. Należy
powiedzieć lekarzowi o wcześniejszych chorobach wątroby, w tym o zapaleniu (zakażeniu lub
stanie zapalnym) wątroby bez względu na jego rodzaj, jak również o wcześniejszym
występowaniu którychkolwiek z następujących oznak i objawów związanych z wątrobą:
swędzenie, zażółcenie białkówek oczu lub skóry, ciemna barwa moczu oraz ból lub uczucie
dyskomfortu w prawej górnej części brzucha. Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Bosutinib

Stada oraz przez pierwsze 3 miesiące leczenia lekiem Bosutinib Stada, oraz w sytuacjach
wskazanych klinicznie, lekarz powinien wykonywać badania krwi w celu sprawdzenia
czynności wątroby u pacjenta.

- jeśli u pacjenta występują biegunka i wymioty. Należy powiedzieć lekarzowi o wystąpieniu
którychkolwiek z następujących oznak i objawów: zwiększenie dobowej liczby stolców
(wypróżnień) do ilości przekraczającego stan prawidłowy, zwiększenie liczby przypadków
wymiotowania, obecność krwi w wymiocinach, stolcach (wypróżnieniach) lub moczu, obecność
czarnych stolców (smolisto-czarne wypróżnienia). Należy zapytać lekarza, czy zastosowanie
leczenia przeciwwymiotnego może spowodować zwiększenie ryzyka wystąpienia arytmii serca.
Należy poradzić się lekarza zwłaszcza w sytuacji, gdy do leczenia nudności i (lub) wymiotów
ma być zastosowany lek zawierający domperydon. Leczenie nudności lub wymiotów
z zastosowaniem takich leków wraz z lekiem Bosutinib Stada może spowodować zwiększenie
ryzyka wystąpienia groźnych arytmii serca.

- jeśli u pacjenta występuje krwawienie. Należy powiedzieć lekarzowi o wystąpieniu
którychkolwiek oznak lub objawów, takich jak nieprawidłowe krwawienie lub siniaczenie
w sytuacji, gdy nie doszło do urazu.

- jeśli u pacjenta występuje zakażenie. Należy powiedzieć lekarzowi o wystąpieniu
którychkolwiek oznak lub objawów, takich jak gorączka, problemy z oddawaniem moczu
(np. pieczenie), nowy kaszel lub ból gardła.

- jeśli u pacjenta doszło do zatrzymania płynów. Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli podczas
leczenia lekiem Bosutinib Stada wystąpią którekolwiek z następujących oznak i objawów
zatrzymania płynów: obrzęk kostek, stóp lub nóg, trudności w oddychaniu, ból w klatce
piersiowej lub kaszel (mogą to być oznaki zatrzymania płynów w płucach lub w klatce
piersiowej).

- jeśli u pacjenta występują choroby serca. Należy powiedzieć lekarzowi o chorobach serca,
takich jak arytmie lub nieprawidłowe objawy w badaniu EKG nazywane „wydłużeniem odstępu
QT”. Takie choroby zawsze są istotne, ale szczególne znaczenie mają w przypadku częstych lub
przedłużonych biegunek, jak opisano powyżej. W przypadku omdlenia (utraty świadomości) lub
wystąpienia nieregularnego bicia serca podczas przyjmowania leku Bosutinib Stada, należy
natychmiast skontaktować się z lekarzem, ponieważ może to być oznaką ciężkiej choroby serca.

- jeśli pacjent dowiedział się, że występują u niego choroby nerek. Należy powiedzieć
lekarzowi o częstszym oddawaniu moczu i wytwarzaniu większej ilości moczu o bladym
kolorze, oraz o rzadszym oddawaniu moczu i wytwarzaniu mniejszej ilości moczu o ciemnym
kolorze. Należy też powiedzieć lekarzowi o zmniejszeniu masy ciała oraz o występującym
obrzęku stóp, kostek, nóg, rąk lub twarzy.

- jeśli pacjent miał kiedykolwiek lub może teraz mieć zakażenie wirusem zapalenia wątroby
typu B. Wynika to stąd, że lek Bosutinib Stada może powodować ponowną aktywację
wirusowego zapalenia wątroby typu B, co może w niektórych przypadkach prowadzić do
zgonu; pacjenci będą poddawani dokładnej kontroli przez lekarza w kierunku objawów tego
zakażenia przed rozpoczęciem leczenia.

- jeśli u pacjenta występują lub występowały choroby trzustki. Należy powiedzieć lekarzowi
o pojawieniu się bólu brzucha lub uczucia dyskomfortu w tym obszarze.

- jeśli u pacjenta występuje którykolwiek z następujących objawów: ciężkie wysypki skórne.
Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli wystąpi którykolwiek z następujących objawów: bolesna,
czerwona lub purpurowa rozprzestrzeniająca się wysypka, pęcherze i (lub) inne zmiany, które
zaczynają powstawać na błonie śluzowej (np. w obrębie jamy ustnej i warg).

- jeśli pacjent zauważy którykolwiek z następujących objawów: ból w boku, krew w moczu

lub zmniejszona ilość moczu. W przypadku bardzo ciężkiej choroby, organizm może nie być
w stanie usunąć wszystkich składników obumierających komórek nowotworowych. Powikłanie
to zwane jest zespołem rozpadu guza i może spowodować niewydolność nerek i problemy
z sercem w ciągu 48 godzin od podania pierwszej dawki leku Bosutinib Stada. Lekarz wie
o możliwości wystąpienia tego powikłania i może zalecić, żeby pacjent był odpowiednio
nawodniony, jak również podać inne leki, aby zapobiec jego wystąpieniu.

Ochrona przed słońcem/promieniowaniem UV
Podczas przyjmowania bosutynibu pacjent może być bardziej wrażliwy na promienie słoneczne lub
UV. Ważne jest, aby zakrywać obszary skóry narażone na działanie promieni słonecznych i stosować
filtry przeciwsłoneczne o wysokim współczynniku ochrony przeciwsłonecznej (SPF).

Dzieci i młodzież
Nie zaleca się stosowania leku Bosutinib Stada u osób w wieku poniżej 18 lat. Stosowanie tego leku
nie było badane u dzieci i młodzieży.

Lek Bosutinib Stada a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta
obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować, w tym o lekach wydawanych
bez recepty, witaminach i lekach ziołowych. Niektóre leki mogą wpływać na stężenia leku Bosutinib
Stada w organizmie pacjenta. Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu leków zawierających
substancje czynne, takie jak wymienione poniżej.

Następujące substancje czynne mogą zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych leku
Bosutinib Stada:
- ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, posakonazol i flukonazol stosowane do leczenia
zakażeń grzybiczych,
- klarytromycyna, telitromycyna, erytromycyna oraz cyprofloksacyna stosowane do leczenia
zakażeń bakteryjnych,
- nefazodon stosowany do leczenia depresji,
- mibefradyl, diltiazem i werapamil stosowane do obniżania ciśnienia krwi u osób o wysokim
ciśnieniu krwi,
- rytonawir, lopinawir/rytonawir, indynawir, nelfinawir, sakwinawir, atazanawir,
amprenawir, fosamprenawir i darunawir stosowane do leczenia ludzkiego wirusa niedoboru
odporności (HIV)/AIDS,
- boceprewir i telaprewir stosowane do leczenia zapalenia wątroby typu C,
- aprepitant stosowany do zapobiegania nudnościom (mdłościom) i wymiotom, oraz do ich
kontrolowania,
- imatynib stosowany do leczenia jednego z typów białaczki,
- kryzotynib stosowany do leczenia jednego z typów raka płuc, zwanego
niedrobnokomórkowym rakiem płuc.

Następujące substancje czynne mogą zmniejszać skuteczność leku Bosutinib Stada:
- ryfampicyna stosowana do leczenia gruźlicy,
- fenytoina i karbamazepina stosowane do leczenia padaczki,
- bozentan stosowany do obniżania wysokiego ciśnienia krwi w płucach (tętnicze
nadciśnienie płucne),
- nafcylina - antybiotyk stosowany do leczenia zakażeń bakteryjnych,
- ziele dziurawca (lek roślinny wydawany bez recepty) stosowany do leczenia depresji,
- efawirenz i etrawiryna stosowane do leczenia zakażeń wirusem HIV/AIDS,
- modafinil stosowany do leczenia pewnych typów zaburzeń snu.

Należy unikać stosowania tych leków podczas leczenia lekiem Bosutinib Stada. Należy powiedzieć
lekarzowi o przyjmowaniu któregokolwiek z tych leków. Lekarz może zmienić dawki tych leków,
dawkę leku Bosutinib Stada lub zmienić lek na inny.

Następujące substancje czynne mogą wpływać na rytm serca:
- amiodaron, dyzopiramid, prokainamid, chinidyna oraz sotalol stosowane do leczenia
zaburzeń serca,
- chlorochina, halofantryna stosowane do leczenia malarii,
- antybiotyki: klarytromycyna i moksyfloksacyna stosowane do leczenia zakażeń
bakteryjnych,
- haloperydol stosowany do leczenia chorób psychotycznych, takich jak schizofrenia,
- domperydon stosowany do leczenia nudności i wymiotów lub do pobudzania wytwarzania
mleka,
- metadon stosowany do leczenia bólu.

Należy zachować ostrożność podczas przyjmowania tych leków w trakcie leczenia lekiem Bosutinib
Stada. Należy powiedzieć lekarzowi o przyjmowaniu któregokolwiek z tych leków.

W interakcje z lekiem Bosutinib Stada mogą wchodzić również inne leki, niewymienione powyżej.

Stosowanie leku Bosutinib Stada z jedzeniem i piciem
Nie należy przyjmować leku Bosutinib Stada z grejpfrutem lub z sokiem grejpfrutowym, ponieważ
może to zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność
Lek Bosutinib Stada może mieć szkodliwy wpływ na nienarodzone dziecko, dlatego nie należy
przyjmować go w okresie ciąży, chyba że zostanie to uznane za konieczne. W ciąży lub gdy istnieje
możliwość, że pacjentka może zajść w ciążę, przed zastosowaniem leku Bosutinib Stada należy
poradzić się lekarza.

Kobietom przyjmującym lek Bosutinib Stada zaleca się stosowanie skutecznej metody antykoncepcji
w trakcie leczenia i przez co najmniej miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki leku. Wymioty i biegunka
mogą zmniejszać skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych.

Ze względu na ryzyko zmniejszenia płodności u mężczyzn, przed rozpoczęciem leczenia lekiem
Bosutinib Stada należy rozważyć możliwość konserwacji nasienia.

Jeśli pacjentka karmi piersią, należy powiedzieć o tym lekarzowi. Nie należy karmić piersią w trakcie
leczenia lekiem Bosutinib Stada, ponieważ mogłoby to zaszkodzić dziecku.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Jeśli u pacjenta występują zawroty głowy, niewyraźne widzenie lub uczucie nietypowego zmęczenia,
to nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn do czasu ustąpienia tych działań
niepożądanych.

Lek Bosutinib Stada zawiera sód
Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny
od sodu”.

### 3. Jak przyjmować lek Bosutinib Stada?
Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy
zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

Lek Bosutinib Stada będzie przepisywany wyłącznie przez lekarza posiadającego doświadczenie
w zakresie leków stosowanych do leczenia białaczki.

Dawka i sposób podawania
Zalecana dawka u pacjentów z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową to 400 mg raz na
dobę. Zalecana dawka u pacjentów, u których wcześniejsze leczenie przewlekłej białaczki szpikowej
nie powiodło się lub było nieodpowiednie, to 500 mg raz na dobę. U pacjentów z umiarkowanymi lub
ciężkimi chorobami nerek lekarz zmniejszy dawkę o 100 mg na dobę w przypadku umiarkowanych
chorób nerek oraz o dodatkowe 100 mg na dobę w przypadku ciężkich chorób nerek.
Lekarz może dostosować dawkę, wykorzystując tabletki 100 mg, w zależności od stanu pacjenta, jego
reakcji na leczenie i (lub) występowania możliwych działań niepożądanych. Tabletki należy
przyjmować raz na dobę podczas posiłku. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą.

Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Bosutinib Stada
W razie przypadkowego przyjęcia zbyt dużej liczby tabletek leku Bosutinib Stada lub większej dawki
niż potrzebna, należy natychmiast poradzić się lekarza. Jeśli to możliwe, należy pokazać lekarzowi
opakowanie leku lub tę ulotkę. Pacjent może wymagać opieki medycznej.

Pominięcie przyjęcia leku Bosutinib Stada
Jeżeli od momentu pominięcia dawki upłynęło mniej niż 12 godzin, należy przyjąć zalecaną dawkę.
Jeżeli od momentu pominięcia dawki upłynęło więcej niż 12 godzin, następną dawkę leku należy
przyjąć o zwykłej porze kolejnego dnia.
Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej tabletki.

Przerwanie przyjmowania leku Bosutinib Stada
Nie należy przerywać przyjmowania leku Bosutinib Stada, chyba że lekarz tak zdecyduje. Jeśli pacjent
nie może przyjmować leku zgodnie z zaleceniami lekarza lub jeśli uważa, że nie potrzebuje już leku,
powinien niezwłocznie skontaktować się z lekarzem.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić się
do lekarza lub farmaceuty.

### 4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

W przypadku wystąpienia któregokolwiek z wymienionych poniżej ciężkich działań niepożądanych
należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem (patrz także punkt 2 „Informacje ważne przed
przyjęciem leku Bosutinib Stada”):

Zaburzenia krwi. Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi o wystąpieniu któregokolwiek
z następujących objawów: krwawienie, gorączka lub łatwe siniaczenie (może to oznaczać chorobę
krwi lub układu limfatycznego).

Zaburzenia wątroby. Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi o wystąpieniu któregokolwiek
z następujących objawów: swędzenie, zażółcenie białkówek oczu lub skóry, ciemna barwa moczu, ból
lub uczucie dyskomfortu w prawej górnej części brzucha albo gorączka.

Zaburzenia żołądka i (lub) jelit. Należy powiedzieć lekarzowi o wystąpieniu bólu żołądka, zgagi,
biegunki, zaparcia, nudności i wymiotów.

Choroby serca. Należy powiedzieć lekarzowi o zaburzeniach serca, takich jak nieprawidłowe sygnały
elektryczne nazywane „wydłużeniem odstępu QT”, o omdleniu (utracie świadomości) oraz
o nieregularnym biciu serca w trakcie przyjmowania leku Bosutinib Stada.

Reaktywacja zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B. Nawrót (reaktywacja) zakażenia
wirusem zapalenia wątroby typu B (zakażenia wątroby) u pacjentów, którzy przebyli tę chorobę
w przeszłości.

Ciężkie reakcje skórne. Należy bezzwłocznie powiedzieć lekarzowi, jeśli wystąpi którykolwiek
z następujących objawów: bolesna, czerwona lub purpurowa rozprzestrzeniająca się wysypka,
pęcherze i (lub) inne zmiany, które zaczynają powstawać na błonie śluzowej (np. w obrębie jamy
ustnej i warg).

Działania niepożądane związane z przyjmowaniem leku Bosutinib Stada mogą obejmować:
Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić częściej niż u 1 osoby na 10):
- zmniejszenie liczby płytek krwi, czerwonych krwinek i (lub) neutrofilów (rodzaj krwinek
białych)
- biegunka, wymioty, ból brzucha, nudności
- gorączka, obrzęk rąk, stóp lub twarzy, zmęczenie, osłabienie
- zakażenie układu oddechowego
- zapalenie nosa i gardła
- zmiany wyników badań krwi mających na celu stwierdzenie czy lek Bosutinib Stada wpływa
na wątrobę i (lub) trzustkę, nerki
- zmniejszenie apetytu
- ból stawów, ból pleców
- ból głowy
- wysypka skórna, która może być swędząca i (lub) uogólniona
- kaszel
- skrócenie oddechu
- uczucie braku równowagi (zawroty głowy)
- obecność płynu w płucach (wysięk opłucnowy)
- świąd.

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 osoby na 10):
- mała liczba krwinek białych (leukopenia)
- nieżyt żołądka (zapalenie żołądka), krwawienie z żołądka lub jelit
- ból w klatce piersiowej, ból
- toksyczne uszkodzenie wątroby, nieprawidłowa czynność wątroby, w tym zaburzenie czynności
wątroby
- zakażenie (zapalenie) płuc, grypa, zapalenie oskrzeli
- zaburzenia rytmu serca predysponujące do omdleń, zawrotów głowy i kołatania serca
- zwiększenie ciśnienia krwi
- duże stężenie potasu we krwi, małe stężenie fosforu we krwi, nadmierna utrata płynów
ustrojowych (odwodnienie)
- ból mięśni
- zmiana poczucia (zaburzenie) smaku
- ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek
- obecność płynu wokół serca (płyn w osierdziu)
- szum w uszach
- pokrzywka, trądzik
- reakcja nadwrażliwości na światło (wrażliwość na promienie UV ze słońca i innych źródeł
światła)
- reakcja alergiczna
- nieprawidłowo wysokie ciśnienie krwi w tętnicach płucnych (nadciśnienie płucne)
- ostre zapalenie trzustki
- niewydolność oddechowa.

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 osoby na 100):
- gorączka związana z małą liczbą krwinek białych (gorączka neutropeniczna)
- uszkodzenie wątroby
- reakcja alergiczna zagrażająca życiu (wstrząs anafilaktyczny)
- nieprawidłowe nagromadzenie płynu w płucach (ostry obrzęk płuc)
- wykwity skórne

- zapalenie workowatej powłoki serca (zapalenie osierdzia)
- znaczne zmniejszenie liczby granulocytów (rodzaj krwinek białych)
- ciężkie zaburzenia skóry (rumień wielopostaciowy)
- nudności, duszność, nieregularne bicie serca, skurcze mięśni, drgawki, zmętnienie moczu
i zmęczenie związane z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych (duże stężenie
potasu, kwasu moczowego i fosforu oraz małe stężenie wapnia we krwi), które mogą prowadzić
do zaburzeń czynności nerek i ostrej niewydolności nerek - zespół rozpadu guza
- zapalenie naczyń krwionośnych w skórze, mogące prowadzić do wysypki lub zasinienia
(zapalenie naczyń skóry).

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych):
- ciężkie zaburzenia skóry (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka) wskutek
reakcji alergicznej, łuszcząca się wysypka
- śródmiąższowa choroba płuc (zaburzenia powodujące bliznowacenie w płucach): objawy
obejmują kaszel, trudności z oddychaniem, bolesne oddychanie.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

### 5. Jak przechowywać lek Bosutinib Stada?
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze oraz na pudełku po:
Termin ważności (EXP). Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku.

Nie stosować tego leku, jeśli zauważy się uszkodzenie opakowania lub oznaki jego naruszenia.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać
farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić
środowisko.

### 6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Bosutinib Stada
- Substancją czynną leku jest bosutynib. Tabletki powlekane leku Bosutinib Stada dostępne są
w różnych mocach.
Bosutinib Stada 100 mg: każda tabletka powlekana zawiera 100 mg bosutynibu
Bosutinib Stada 400 mg: każda tabletka powlekana zawiera 400 mg bosutynibu

Bosutinib Stada 500 mg: każda tabletka powlekana zawiera 500 mg bosutynibu

- Pozostałe składniki to: celuloza mikrokrystaliczna, kroskarmeloza sodowa, krzemionka
koloidalna bezwodna, magnezu stearynian. Otoczka tabletki zawiera: alkohol poliwinylowy
(E 1203), makrogol, talk, tytanu dwutlenek (E 171), żelaza tlenek żółty (E 172) - Bosutinib
Stada 100 mg i 400 mg, oraz żelaza tlenek czerwony (E 172) - Bosutinib Stada 400 mg
i 500 mg.

Jak wygląda lek Bosutinib Stada i co zawiera opakowanie
Bosutinib Stada 100 mg tabletki powlekane to żółte, owalne, obustronnie wypukłe tabletki
z wytłoczonym oznakowaniem „C18” na jednej stronie.
Lek Bosutinib Stada 100 mg jest dostępny w blistrach zawierających 28 lub 112 tabletek powlekanych,
w tekturowym pudełku.
Lek Bosutinib Stada 100 mg jest dostępny w perforowanych blistrach jednodawkowych zawierających
28x1 lub 112x1 tabletka powlekana, w tekturowym pudełku.

Bosutinib Stada 400 mg tabletki powlekane to pomarańczowe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki
z wytłoczonym oznakowaniem „C19” na jednej stronie.
Lek Bosutinib Stada 400 mg jest dostępny w blistrach zawierających 28 lub 112 tabletek powlekanych,
w tekturowym pudełku.
Lek Bosutinib Stada 400 mg jest dostępny w perforowanych blistrach jednodawkowych zawierających
28x1 lub 112x1 tabletka powlekana, w tekturowym pudełku.

Bosutinib Stada 500 mg tabletki powlekane to różowe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki
z wytłoczonym oznakowaniem „C20” na jednej stronie.
Lek Bosutinib Stada 500 mg jest dostępny w blistrach zawierających 28 lub 112 tabletek powlekanych,
w tekturowym pudełku.
Lek Bosutinib Stada 500 mg jest dostępny w perforowanych blistrach jednodawkowych zawierających
28x1 lub 112x1 tabletka powlekana, w tekturowym pudełku.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Podmiot odpowiedzialny
STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18
61118 Bad Vilbel
Niemcy

Wytwórca
Coripharma ehf.
Reykjavíkurvegur 78
Hafnarfjörður 220
Islandia

STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18
61118 Bad Vilbel
Niemcy

Clonmel Healthcare Ltd.
Waterford Road
Clonmel
E91 D768, Co. Tipperary
Irlandia

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji dotyczących tego leku należy zwrócić się do
miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego:

Stada Pharm Sp. z o.o.
ul. Krakowiaków 44
02-255 Warszawa
Tel. +48 22 737 79 20

Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru
Gospodarczego pod następującymi nazwami:

Belgia Bosutinib EG 100 mg filmomhulde tabletten
Bosutinib EG 400 mg filmomhulde tabletten
Bosutinib EG 500 mg filmomhulde tabletten
Dania Bosutinib STADA
Finlandia Bosutinib STADA 100 mg kalvopäällysteiset tabletit
Bosutinib STADA 400 mg kalvopäällysteiset tabletit
Bosutinib STADA 500 mg kalvopäällysteiset tabletit
Francja BOSUTINIB EG 100 mg, comprimé pelliculé
BOSUTINIB EG 400 mg, comprimé pelliculé
BOSUTINIB EG 500 mg, comprimé pelliculé
Hiszpania Bosutinib Stada 100 mg comprimidos recubiertos con película EFG
Bosutinib Stada 400 mg comprimidos recubiertos con película EFG
Bosutinib Stada 500 mg comprimidos recubiertos con película EFG
Holandia Bosutinib CF 100 mg, filmomhulde tabletten
Bosutinib CF 400 mg, filmomhulde tabletten
Bosutinib CF 500 mg, filmomhulde tabletten
Irlandia Bosutinib Clonmel 100 mg film coated tablets
Bosutinib Clonmel 400 mg film coated tablets
Bosutinib Clonmel 500 mg film coated tablets
Islandia Bosutinib STADA
Luksemburg Bosutinib EG 100 mg comprimés pelliculés
Bosutinib EG 400 mg comprimés pelliculés
Bosutinib EG 500 mg comprimés pelliculés
Niemcy Bosutinib STADA 100 mg Filmtabletten
Bosutinib STADA 400 mg Filmtabletten
Bosutinib STADA 500 mg Filmtabletten
Norwegia Bosutinib STADA 100 filmdrasjerte tabletter
Bosutinib STADA 400 filmdrasjerte tabletter
Bosutinib STADA 500 filmdrasjerte tabletter
Szwecja Bosutinib STADA 100 filmdragerade tabletter
Bosutinib STADA 400 filmdragerade tabletter
Bosutinib STADA 500 filmdragerade tabletter

Data ostatniej aktualizacji ulotki: styczeń 2026

## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL)

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Bosutinib Stada, 100 mg, tabletki powlekane
Bosutinib Stada, 400 mg, tabletki powlekane
Bosutinib Stada, 500 mg, tabletki powlekane

### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Bosutinib Stada, 100 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg bosutynibu (Bosutinibum).

Bosutinib Stada, 400 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg bosutynibu (Bosutinibum).

Bosutinib Stada, 500 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 500 mg bosutynibu (Bosutinibum).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Bosutinib Stada, 100 mg, tabletki powlekane
Żółta, owalna (szerokość: 6 mm; długość: 11 mm), obustronnie wypukła tabletka powlekana
z wytłoczonym oznakowaniem „C18” na jednej stronie.

Bosutinib Stada, 400 mg, tabletki powlekane
Pomarańczowa, owalna (szerokość: 9 mm; długość: 17 mm), obustronnie wypukła tabletka powlekana
z wytłoczonym oznakowaniem „C19” na jednej stronie.

Bosutinib Stada, 500 mg, tabletki powlekane
Różowa, owalna (szerokość: 10 mm; długość: 18 mm), obustronnie wypukła tabletka powlekana
z wytłoczonym oznakowaniem „C20” na jednej stronie.

### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

#### 4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Bosutinib Stada jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z:
• nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (CML, ang. chronic myelogenous leukaemia)
z chromosomem Philadelphia (CML Ph+) w fazie przewlekłej (CP, ang. chronic phase),
• CML Ph+ w fazie przewlekłej (CP), fazie akceleracji (AP, ang. accelerated phase) oraz w fazie
przełomu blastycznego (BP, ang. blast phase), którzy byli wcześniej leczeni jednym lub
wieloma inhibitorami kinazy tyrozynowej i w przypadku których imatynib, nilotynib i dasatynib
nie są właściwymi produktami leczniczymi.

#### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinien rozpocząć lekarz doświadczony w diagnozowaniu i leczeniu pacjentów

z przewlekłą białaczką szpikową.

Dawkowanie

Nowo rozpoznana CML Ph+ w fazie CP
Zalecana dawka to 400 mg bosutynibu raz na dobę.

CML Ph+ w fazie CP, AP lub BP z opornością na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancją
Zalecana dawka to 500 mg bosutynibu raz na dobę.

W badaniach klinicznych w przypadku obu wskazań leczenie bosutynibem kontynuowano
do wystąpienia progresji choroby lub nietolerancji leczenia.

Dostosowanie dawki

W badaniu klinicznym I/II fazy z udziałem pacjentów z CML, którzy wykazywali oporność
na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancję, zwiększenie dawki z 500 mg do 600 mg raz na dobę
podawanej wraz z posiłkiem było dozwolone u pacjentów, u których do 8. tygodnia nie uzyskano
całkowitej odpowiedzi hematologicznej (CHR, ang. complete haematologic response) lub do
### 12. tygodnia nie uzyskano całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej (CCyR, ang. complete cytogenetic
response) i u których nie wystąpiły zdarzenia niepożądane 3. lub wyższego stopnia o możliwym
związku ze stosowaniem badanego produktu. W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów
z nowo rozpoznaną CML w fazie CP leczonych bosutynibem w dawce 400 mg stopniowe zwiększanie
dawki o 100 mg do maksymalnie 600 mg raz na dobę podawanej z posiłkiem było dozwolone
u pacjentów, jeśli w 3. miesiącu leczenia nie odnotowano transkryptów BCR-Abl (ang. breakpoint
cluster region-Abelson) w ilości ≤ 10%, nie wystąpiły działania niepożądane 3. lub 4. stopnia,
a nasilenie wszystkich objawów toksyczności niehematologicznej 2. stopnia zmniejszyło się do
co najmniej 1. stopnia. W badaniu klinicznym IV fazy z udziałem pacjentów z CML Ph+, wcześniej
leczonych co najmniej jednym inhibitorem kinazy tyrozynowej (TKI, ang. tyrosine kinase inhibitor),
zwiększanie dawki z 500 mg do 600 mg, podawanej raz na dobę razem z posiłkiem było dozwolone
u pacjentów z niezadowalającą odpowiedzią lub objawami progresji choroby, u których nie wystąpiły
zdarzenia niepożądane 3. lub 4. stopnia ani utrzymujące się zdarzenia niepożądane 2. stopnia.

W badaniu I/II fazy z udziałem pacjentów z CML, którzy wykazywali oporność na wcześniejsze
leczenie lub jego nietolerancję i u których leczenie rozpoczęto od dawki ≤ 500 mg na dobę, dawkę
bosutynibu zwiększono do 600 mg na dobę u 93 (93/558; 16,7%) pacjentów.

W badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie CP, u których leczenie
rozpoczęto od dawki 400 mg, dawkę bosutynibu do 500 mg na dobę zwiększono łącznie u 58 (21,6%)
pacjentów. Ponadto u 10,4% pacjentów w grupie otrzymującej bosutynib zwiększono dawkę
do 600 mg na dobę.

W badaniu IV fazy z udziałem pacjentów z CML Ph+, wcześniej leczonych co najmniej jednym TKI,
którzy rozpoczęli leczenie bosutynibem w dawce 500 mg na dobę, u jednego pacjenta (0,6%)
zwiększono dawkę do 600 mg na dobę.

Dawki powyżej 600 mg na dobę nie były badane i dlatego nie należy ich podawać.

Dostosowanie dawki w zależności od wystąpienia działań niepożądanych

Niehematologiczne działania niepożądane
W przypadku wystąpienia umiarkowanej lub ciężkiej, klinicznie istotnej toksyczności
niehematologicznej należy przerwać podawanie bosutynibu. Po ustąpieniu objawów toksyczności
można wznowić stosowanie produktu od dawki zmniejszonej o 100 mg podawanej raz na dobę.
W określonych stanach klinicznych należy rozważyć ponowne zwiększenie dawki do dawki

podawanej raz na dobę przed jej zmniejszeniem (patrz punkt 4.4). U pacjentów stosowano dawki
mniejsze od 300 mg na dobę; jednak nie określono ich skuteczności.

Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych: w przypadku ponad pięciokrotnego
zwiększenia aktywności aminotransferaz powyżej górnej granicy normy (> 5 x GGN), należy
przerwać podawanie bosutynibu do czasu powrotu tych aktywności do wartości ≤ 2,5 x GGN,
po czym wznowić stosowanie tego produktu leczniczego od dawki 400 mg raz na dobę. Jeśli powrót
do danych wartości trwa dłużej niż 4 tygodnie, należy rozważyć przerwanie leczenia bosutynibem.
Jeśli zwiększenie aktywności aminotransferaz ≥ 3 x GGN występuje jednocześnie ze zwiększeniem
stężenia bilirubiny > 2 x GGN i aktywności fosfatazy zasadowej < 2 x GGN, należy przerwać leczenie
bosutynibem (patrz punkt 4.4).

Biegunka: w przypadku wystąpienia biegunki stopnia 3.–4. według Kryteriów Narodowego Instytutu
Raka opisujących działania niepożądane (ang. NCI CTCAE, National Cancer Institute Common
Terminology Criteria for Adverse Events), należy przerwać podawanie bosutynibu. Po przywróceniu
stopnia ≤ 1. można wznowić stosowanie tego produktu leczniczego od dawki 400 mg raz na dobę
(patrz punkt 4.4).

Hematologiczne działania niepożądane
W przypadku wystąpienia ciężkiej lub długotrwałej neutropenii i małopłytkowości zalecane jest
zmniejszenie dawki według schematu opisanego w tabeli 1.

Tabela 1. Dostosowanie dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości

a ANC, absolute neutrophil count = bezwzględna liczba neutrofili

Szczególne populacje

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat)
Brak szczególnych zaleceń dotyczących dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Ze względu na
ograniczoną liczbę informacji dotyczących stosowania produktu leczniczego u osób w podeszłym
wieku, należy zachować ostrożność w tej grupie pacjentów.

Zaburzenia czynności nerek
Pacjenci ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 x GGN zostali wykluczeni z badań dotyczących
CML. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w trakcie badań
zaobserwowano zwiększanie się ekspozycji [pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku
w osoczu od czasu (AUC, ang. area under curve)].

Nowo rozpoznana CML Ph+ w fazie CP
U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (CCr) od 30 do

Wstrzymać podawanie bosutynibu do czasu przywrócenia ANC do
wartości ≥ 1,0 x 109/L i płytek krwi ≥ 50 x 109/L.

Jeśli powrót do wymaganej wartości nastąpi w ciągu 2 tygodni,
wznowić leczenie bosutynibem w takiej samej dawce. Jeśli mała
liczba krwinek utrzymuje się przez ponad 2 tygodnie, po powrocie
liczby krwinek do prawidłowych wartości leczenie wznowić od
dawki zmniejszonej o 100 mg.

W przypadku nawrotu cytopenii po powrocie parametrów do
prawidłowych wartości wznowić leczenie od dawki zmniejszonej
o dodatkowe 100 mg.

Dawki mniejsze od 300 mg na dobę były stosowane, jednak nie
określono ich skuteczności.

ANCa < 1,0 x 109/L

i (lub)

płytki krwi < 50 x 109/L

50 mL/min, oszacowany według wzoru Cockcrofta-Gaulta] zalecana dawka bosutynibu to 300 mg
na dobę podawane z posiłkiem (patrz punkty 4.4 i 5.2).

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr < 30 mL/min, oszacowany według wzoru
Cockcrofta-Gaulta) zalecana dawka bosutynibu to 200 mg na dobę podawana z posiłkiem (patrz
punkty 4.4 i 5.2).

Zwiększenie dawki do 400 mg raz na dobę podawanej z posiłkiem u pacjentów z umiarkowanymi
zaburzeniami czynności nerek lub do 300 mg raz na dobę u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami
czynności nerek może być rozważane, jeśli nie występują u nich ciężkie działania niepożądane lub
uporczywe działania niepożądane o umiarkowanym nasileniu i jeśli nie uzyskano u nich
wystarczającej odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej lub molekularnej.

CML Ph+ w fazie CP, AP lub BP z opornością na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancją
Zalecana dawka bosutynibu dla pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek
(CCr obliczony ze wzoru Cockcrofta-Gaulta od 30 do 50 ml/min) wynosi 400 mg na dobę (patrz punkty
#### 4.4 i 5.2).

Zalecana dawka bosutynibu dla pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr obliczony
ze wzoru Cockrofta-Gaulta < 30 mL/min) wynosi 300 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Można rozważyć zwiększenie dawki do 500 mg raz na dobę u pacjentów z umiarkowanymi
zaburzeniami czynności nerek lub do 400 mg raz na dobę u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami
czynności nerek, u których nie wystąpiły ciężkie ani długotrwałe działania niepożądane o nasileniu
umiarkowanym i jeśli nie uzyskano u nich wystarczającej odpowiedzi hematologicznej,
cytogenetycznej lub molekularnej.

Zaburzenia serca
Pacjenci z niekontrolowaną lub istotną klinicznie chorobą serca (np. niedawno przebytym zawałem
mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca lub dusznicą bolesną niestabilną) zostali
wykluczeni z badań klinicznych. W przypadku pacjentów z istotnymi klinicznie zaburzeniami serca
należy zachować szczególną ostrożność (patrz punkt 4.4).

Niedawno przebyte lub utrzymujące się istotne klinicznie zaburzenia żołądka i jelit
Pacjenci z niedawno przebytymi lub utrzymującymi się istotnymi klinicznie zaburzeniami żołądka
i jelit (np. nasilonymi wymiotami i (lub) biegunką) zostali wykluczeni z badań klinicznych.
W przypadku pacjentów z niedawno przebytymi lub utrzymującymi się istotnymi klinicznie
zaburzeniami żołądka i jelit, należy zachować szczególną ostrożność (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności bosutynibu u dzieci i młodzieży w wieku
poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania
Produkt leczniczy Bosutinib Stada należy przyjmować doustnie raz na dobę podczas posiłków (patrz
punkt 5.2). Jeżeli od momentu pominięcia dawki upłynęło więcej niż 12 godzin, nie należy
przyjmować dodatkowej dawki. Przepisaną dawkę należy przyjąć następnego dnia.

#### 4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1.

Niewydolność wątroby (patrz punkty 5.1 i 5.2).

#### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zaburzenia czynności wątroby
Leczenie bosutynibem jest związane z ryzykiem zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy
(aminotransferazy alaninowej [AlAT] i aminotransferazy asparaginianowej [AspAT]).

Zwiększona aktywność aminotransferaz zwykle występowała na wczesnym etapie leczenia (u ponad
80% pacjentów, u których nastąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz dowolnego stopnia,
do pierwszego takiego zdarzenia doszło w ciągu pierwszych 3 miesięcy). U pacjentów otrzymujących
bosutynib należy przeprowadzić testy czynnościowe wątroby przed rozpoczęciem leczenia
i raz w miesiącu w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

W przypadku pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz należy tymczasowo wstrzymać
podawanie bosutynibu (biorąc pod uwagę zmniejszenie dawki po przywróceniu nasilenia zdarzenia
niepożądanego do stopnia 1. lub stanu początkowego) i (lub) przerwać leczenie bosutynibem.
Zwiększona aktywność aminotransferaz, zwłaszcza w przypadku równoczesnego zwiększenia stężenia
bilirubiny, może stanowić wczesną oznakę polekowego uszkodzenia wątroby; takich pacjentów należy
poddać odpowiedniemu leczeniu (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Biegunka i wymioty
Leczenie bosutynibem wiąże się z ryzykiem wystąpienia biegunki i wymiotów, dlatego w przypadku
pacjentów z niedawno przebytymi lub utrzymującymi się istotnymi klinicznie zaburzeniami żołądka
i jelit, należy stosować ten produkt leczniczy z zachowaniem ostrożności i wyłącznie po dokładnej
ocenie korzyści i ryzyka, ponieważ tacy pacjenci zostali wykluczeni z badań klinicznych.
U pacjentów, u których wystąpi biegunka i wymioty, należy zastosować standardowe leczenie, w tym
podanie przeciwbiegunkowego lub przeciwwymiotnego produktu leczniczego i (lub) uzupełnienie
płynów. Dodatkowo, w przypadku biegunki i wymiotów można tymczasowo wstrzymać podawanie
bosutynibu, zmniejszyć dawkę i (lub) przerwać leczenie bosutynibem (patrz punkty 4.2 i 4.8).
Lek przeciwwymiotny, domperidon, może powodować wydłużenie odstępu QTc i wywoływać
arytmie typu „torsades de pointes”, dlatego należy unikać skojarzonego podawania z domperidonem.
Należy go użyć wyłącznie w sytuacji, gdy inne produkty lecznicze są nieskuteczne. W takich
sytuacjach wymagana jest indywidualna ocena korzyści i ryzyka dla każdego przypadku, a pacjenci
powinni być monitorowani w celu wykrycia wydłużenia QTc.

Mielosupresja
Leczenie bosutynibem jest związane z ryzykiem mielosupresji definiowanej jako niedokrwistość,
neutropenia i małopłytkowość. Należy co tydzień wykonywać pełną morfologię krwi w ciągu
pierwszego miesiąca leczenia, a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
Mielosupresję należy (można) leczyć przez tymczasowe wstrzymanie podawania bosutynibu,
zmniejszenie dawki i (lub) przerwanie leczenia bosutynibem (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Zatrzymanie płynów
Leczenie bosutynibem może wiązać się z zatrzymaniem płynów w organizmie, w tym wysiękiem
osierdziowym, wysiękiem opłucnowym, obrzękiem płuc i (lub) obrzękami obwodowymi. Pacjenci
powinni być monitorowani i objęci standardowym leczeniem. Dodatkowo, w przypadku zatrzymania
płynów można tymczasowo wstrzymać podawanie bosutynibu, zmniejszyć dawkę i (lub) przerwać
leczenie bosutynibem (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Aktywność lipazy w surowicy
Zaobserwowano zwiększenie aktywności lipazy w surowicy. U pacjentów, którzy przebyli zapalenie
trzustki, należy zachować szczególną ostrożność. Jeśli zwiększeniu aktywności lipazy towarzyszą
objawy brzuszne, należy przerwać podawanie bosutynibu i rozważyć wykonanie odpowiednich badań
diagnostycznych w celu wykluczenia zapalenia trzustki (patrz punkt 4.2).

Zakażenia
Przyjmowanie bosutynibu może być przyczyną predyspozycji pacjentów do zakażeń bakteryjnych,
grzybiczych, wirusowych lub pierwotniakowych.

Potencjał proarytmiczny
W automatycznym odczycie EKG stwierdzono wydłużenie QTc bez towarzyszących zaburzeń rytmu.
Należy zachować ostrożność podczas podawania bosutynibu pacjentom, u których występowało
wydłużenie QTc lub tym, którzy są do tego predysponowani, pacjentom z niekontrolowaną lub istotną
klinicznie chorobą serca, w tym niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, zastoinową
niewydolnością serca, dusznicą bolesną niestabilną lub istotną klinicznie bradykardią, oraz pacjentom
przyjmującym produkty lecznicze mogące wydłużać QTc (np. przeciwarytmiczne produkty lecznicze
i inne substancje mogące wydłużać QTc [patrz punkt 4.5]). Współistniejąca hipokaliemia lub
hipomagnezemia mogą dodatkowo nasilić to działanie.

Zalecane jest monitorowanie wpływu na odstęp QTc i wykonywanie wyjściowego elektrokardiogramu
(EKG) przed rozpoczęciem leczenia bosutynibem, oraz w przypadkach wskazanych klinicznie.
Przed podaniem bosutynibu, należy wyrównać hipokaliemię lub hipomagnezemię, a następnie
okresowo kontrolować stężenie potasu i magnezu w trakcie terapii.

Zaburzenia czynności nerek
Leczenie bosutynibem może spowodować istotne klinicznie pogorszenie czynności nerek u pacjentów
z CML. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów leczonych bosutynibem obserwowano
zmniejszanie się w czasie szacunkowej wartości wskaźnika szybkości przesączania kłębuszkowego
(eGFR, ang. estimated glomerular filtration rate). U pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie CP
leczonych bosutynibem w dawce 400 mg mediana zmniejszenia wartości eGFR w stosunku
do wartości początkowej wyniosła 11,1 mL/min/1,73 m² po roku i 14,1 mL/min/1,73 m² po 5 latach
u pacjentów poddawanych leczeniu. U pacjentów z nieleczoną wcześniej CML, którzy otrzymywali
bosutynib w dawce 500 mg, mediana zmniejszenia wartości eGFR wyniosła 9,2 ml/min/1,73 m²
po roku, 12,0 mL/min/1,73 m² po 5 latach i 16,6 mL/min/1,73 m² po 10 latach u pacjentów
poddawanych leczeniu. U pacjentów z leczoną wcześniej CML w fazie CP lub zaawansowaną postacią
CML, którzy otrzymywali bosutynib w dawce 500 mg, mediana zmniejszenia wartości eGFR
wyniosła 7,6 mL/min/1,73 m2 po roku, 12,3 mL/min/1,73 m² po 5 latach i 15,9 mL/min/1,73 m2 po 10
latach leczenia. U pacjentów z CML Ph+, wcześniej leczonych co najmniej jednym TKI, którzy
otrzymywali bosutynib w dawce 500 mg, mediana zmniejszenia wartości eGFR w stosunku do
wartości wyjściowej wyniosła 9,2 mL/min/1,73 m2 po roku i 14,5 mL/min/1,73 m2 po 4 latach
leczenia.

Istotna jest ocena czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia i staranne monitorowanie jej podczas
leczenia bosutynibem, ze zwróceniem szczególnej uwagi na pacjentów z zaburzeniami czynności
nerek w wywiadzie lub zagrożonych zaburzeniami czynności nerek, co obejmuje jednoczesne
przyjmowanie potencjalnie nefrotoksycznych produktów leczniczych, takich jak diuretyki, inhibitory
konwertazy angiotensyny (ACE), antagoniści receptora angiotensyny i niesteroidowe leki
przeciwzapalne (NLPZ).

W badaniu obejmującym pacjentów z zaburzeniem czynności nerek ekspozycja na bosutynib
wzrastała u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zaleca się
zmniejszenie dawki u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek (patrz
punkty 4.2 i 5.2).

Pacjenci ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 x GGN zostali wykluczeni z badań dotyczących
CML. W oparciu o analizę farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi
zaburzeniami czynności nerek w momencie rozpoczęcia leczenia w trakcie badań zaobserwowano
zwiększanie się ekspozycji (AUC) (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Istnieją bardzo ograniczone dane kliniczne (n = 3) dotyczące pacjentów z CML z umiarkowanymi
zaburzeniami czynności nerek otrzymujących zwiększoną dawkę 600 mg bosutynibu.

Pacjenci pochodzenia azjatyckiego
W analizach farmakokinetyki populacyjnej wykazano, że u Azjatów występował mniejszy klirens,
co skutkowało większą ekspozycją. W związku z tym pacjentów tych należy ściśle monitorować

w kierunku działań niepożądanych, szczególnie w przypadku zwiększenia dawki.

Ciężkie reakcje skórne
Bosutynib może wywołać ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna
nekroliza naskórka. Bosutynib należy całkowicie odstawić u pacjentów, u których w czasie leczenia
wystąpiła ciężka reakcja skórna.

Zespół rozpadu guza
Ze względu na możliwość wystąpienia zespołu rozpadu guza zaleca się, aby przed rozpoczęciem
terapii bosutynibem skorygować istotne klinicznie odwodnienie i wyleczyć duże stężenie kwasu
moczowego (patrz punkt 4.8).

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B
U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do
reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL.
Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby,
a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.

U pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem
leczenia bosutynibem. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania
serologicznego w kierunku HBV (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) i w przypadku pacjentów
z dodatnim wynikiem badania w kierunku HBV w trakcie leczenia należy skonsultować się
z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia HBV. Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia
bosutynibem, powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem objawów podmiotowych
i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka
miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.8).

Nadwrażliwość na światło
Należy unikać narażenia na bezpośrednie działanie promieni słonecznych lub promieniowania
ultrafioletowego (UV) lub minimalizować je ze względu na ryzyko nadwrażliwości na światło
związane z leczeniem bosutynibem. Należy poinstruować pacjentów, aby stosowali takie środki, jak
odzież ochronna i filtry przeciwsłoneczne o wysokim współczynniku ochrony przeciwsłonecznej
(SPF).

Inhibitory CYP3A cytochromu P450
Należy unikać równoczesnego stosowania bosutynibu i inhibitorów CYP3A silnie działających lub
o średniej sile działania, ponieważ prowadzi to do zwiększenia stężenia bosutynibu w osoczu (patrz
punkt 4.5).

Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktu leczniczego bez wpływu hamującego lub
o minimalnym potencjale hamującym CYP3A, jeśli jest to możliwe.

Jeśli w trakcie leczenia bosutynibem konieczne jest podanie inhibitora CYP3A silnie działającego lub
o średniej sile działania, należy rozważyć przerwanie leczenia bosutynibem lub zmniejszenie jego
dawki.

Induktory CYP3A
Należy unikać równoczesnego stosowania bosutynibu i induktorów CYP3A silnie działających lub
o średniej sile działania, ponieważ prowadzi to do zmniejszenia stężenia bosutynibu w osoczu (patrz
punkt 4.5).

Wpływ pożywienia
Należy unikać spożywania produktów zawierających grejpfruty, w tym soku grejpfrutowego oraz
innych pokarmów hamujących CYP3A (patrz punkt 4.5).

Sód w diecie
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na każdą tabletkę o mocy 100 mg,
400 mg lub 500 mg. Pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie należy poinformować, że ten
produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

#### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ innych produktów leczniczych na bosutynib

Inhibitory CYP3A
Należy unikać jednoczesnego stosowania bosutynibu z silnymi inhibitorami CYP3A (w tym m.in.
itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, klarytromycyną, telitromycyną,
nefazodonem, mibefradylem, indynawirem, lopinawirem/rytonawirem, nelfinawirem, rytonawirem,
sakwinawirem, boceprewirem, telaprewirem, produktami zawierającymi grejpfruty, w tym sok
grejpfrutowy) lub inhibitorami CYP3A o średniej sile działania (w tym m.in. flukonazolem,
cyprofloksacyną, erytromycyną, diltiazemem, werapamilem, amprenawirem, atazanawirem,
darunawirem/rytonawirem, fosamprenawirem, aprepitantem, kryzotynibem, imatynibem), ponieważ
prowadzi to do zwiększenia stężenia bosutynibu w osoczu.

W przypadku jednoczesnego stosowania bosutynibu z łagodnymi inhibitorami CYP3A należy
zachować szczególną ostrożność.

Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktu leczniczego bez wpływu hamującego lub
o minimalnym potencjale hamującym enzym CYP3A, jeśli jest to możliwe.

Jeśli w trakcie leczenia bosutynibem konieczne jest podanie inhibitora CYP3A silnie działającego lub
o średniej sile działania, należy rozważyć przerwanie leczenia bosutynibem lub zmniejszenie jego
dawki.

Podczas badania 24 zdrowych osobników, którym równocześnie podano na czczo 5 dobowych dawek
400 mg ketokonazolu (silny inhibitor CYP3A) z jedną dawką 100 mg bosutynibu, wykazano, że
ketokonazol powoduje 5,2-krotne zwiększenie wartości Cmax bosutynibu oraz 8,6-krotne zwiększenie
wartości AUC bosutynibu w osoczu w porównaniu z podaniem tylko bosutynibu.

Podczas badania 20 zdrowych ochotników, którym równocześnie podano po posiłku jedną dawkę
125 mg aprepitantu (inhibitor CYP3A o średniej sile działania) z jedną dawką 500 mg bosutynibu,
wykazano, że aprepitant powoduje 1,5-krotne zwiększenie wartości Cmax bosutynibu oraz 2,0-krotne
zwiększenie wartości AUC bosutynibu w osoczu w porównaniu z podaniem tylko bosutynibu.

Induktory CYP3A
Należy unikać równoczesnego stosowania bosutynibu z silnymi induktorami CYP3A (w tym m.in.
karbamazepiną, fenytoiną, ryfampicyną, zielem dziurawca zwyczajnego Hypericum perforatum) lub
induktorami CYP3A o średniej sile działania (w tym m.in. bozentanem, efawirenzem, etrawiryną,
modafinilem, nafcyliną), ponieważ prowadzi to do zmniejszenia stężenia bosutynibu w osoczu.

Z powodu dużego zmniejszenia ekspozycji na bosutynib występującego podczas równoczesnego
podawania bosutynibu z ryfampicyną mało prawdopodobne jest, aby zwiększenie dawki bosutynibu
podawanego w skojarzeniu z induktorami CYP3A silnie działającymi lub o średniej sile działania
mogło wystarczająco zrekompensować zmniejszenie ekspozycji.

W przypadku równoczesnego stosowania bosutynibu z łagodnymi induktorami CYP3A należy
zachować szczególną ostrożność.

Po równoczesnym podawaniu jednej dawki bosutynibu z 6 dobowymi dawkami 600 mg ryfampicyny
24 zdrowym osobnikom po posiłku, ekspozycja na bosutynib (Cmax i AUC w osoczu) zmniejszyła się

odpowiednio do 14% i 6% w stosunku do wartości uzyskanych po podaniu tylko 500 mg bosutynibu.

Inhibitory pompy protonowej
W przypadku równoczesnego podawania bosutynibu z inhibitorami pompy protonowej należy
zachować szczególną ostrożność. Należy rozważyć stosowanie krótko działających produktów
zobojętniających zamiast inhibitorów pompy protonowej i w miarę możliwości, należy również
rozdzielić w czasie podanie bosutynibu i produktów zobojętniających (np. bosutynib przyjmować
rano, a środki zobojętniające — wieczorem). W warunkach in vitro bosutynib wykazuje zależną od pH
rozpuszczalność w wodzie. Po równoczesnym podawaniu doustnie jednej dawki bosutynibu (400 mg)
z wieloma dawkami lanzoprazolu (60 mg) 24 zdrowym osobnikom będącym na czczo wartości Cmax
i AUC bosutynibu zmniejszyły się odpowiednio do 54% i 74% w stosunku do wartości uzyskanych po
podaniu tylko bosutynibu (400 mg).

Wpływ bosutynibu na inne produkty lecznicze
Podczas badania 27 zdrowych ochotników, którym równocześnie podano po posiłku jedną dawkę
500 mg bosutynibu z jedną dawką 150 mg eteksylanu dabigatranu w postaci mezylanu (substrat
glikoproteiny P [P-gp]), wykazano, że bosutynib nie powodował zwiększenia wartości Cmax ani AUC
dabigatranu w osoczu w porównaniu z podaniem tylko eteksylanu dabigatranu w postaci mezylanu.
Wyniki tego badania wskazują, że bosutynib nie wykazuje znaczącego klinicznie hamowania P-gp.

Badania in vitro wskazują, że mało prawdopodobne jest, aby w wyniku indukcji przez bosutynib
metabolizmu produktów leczniczych będących substratami CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19
i CYP3A4 wystąpiły jakiekolwiek interakcje między lekami podawanymi w dawkach terapeutycznych.

Badania in vitro wskazują, że mało prawdopodobne jest, aby w wyniku hamowania przez bosutynib
metabolizmu produktów leczniczych będących substratami CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6 lub CYP3A4/5 wystąpiły istotne klinicznie interakcje między lekami
podawanymi w dawkach terapeutycznych.

W badaniach in vitro wykazano, że bosutynib ma słabą zdolność hamowania aktywności białka
oporności raka piersi (BCRP, ang. breast cancer resistance protein, układowo), polipeptydów
transportujących aniony organiczne (OATP, ang. organic anion transporting polypeptide) OATP1B1
i OATP1B3, nośników anionów organicznych (OAT, ang. organic anion transporter) OAT1 i OAT3
oraz nośnika kationów organicznych (OCT, ang. organic cation transporter) OCT2, ale może mieć
zdolność hamowania BCRP w przewodzie pokarmowym i OCT1.

Przeciwarytmiczne produkty lecznicze i inne substancje mogące wydłużyć odstęp QT
Należy zachować ostrożność podczas stosowania bosutynibu u pacjentów, u których występowało lub
może wystąpić wydłużenie odstępu QT, w tym pacjentów przyjmujących przeciwarytmiczne produkty
lecznicze, takie jak amiodaron, dyzopiramid, prokainamid, chinidyna i sotalol, lub inne produkty
lecznicze mogące wydłużyć odstęp QT, takie jak chlorochina, halofantryna, klarytromycyna,
domperidon, haloperydol, metadon i moksyfloksacyna (patrz punkt 4.4).

#### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym /antykoncepcja
Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia
bosutynibem oraz przez co najmniej miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki i unikać zajścia w ciążę
w trakcie przyjmowania bosutynibu. Dodatkowo, należy poinstruować pacjentki, że wymioty
i biegunka mogą zmniejszać skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych poprzez
uniemożliwienie całkowitego wchłonięcia.

Ciąża
Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania bosutynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na
zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Bosutynib nie jest zalecany
do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody

antykoncepcji. W przypadku stosowania bosutynibu w okresie ciąży lub zajścia pacjentki w ciążę
w trakcie leczenia bosutynibem, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy bosutynib i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Badanie
z zastosowaniem znakowanego radioaktywnie bosutynibu [14C] u samic szczurów wykazało
przenikanie radioaktywności pochodzącej od bosutynibu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można
wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Podczas leczenia bosutynibem należy przerwać
karmienie piersią.

Płodność
Na podstawie wyników badań nieklinicznych stwierdzono, że bosutynib może potencjalnie zaburzać
funkcje rozrodcze i płodność u ludzi (patrz punkt 5.3). Mężczyznom leczonym bosutynibem zaleca się
konserwację nasienia przed leczeniem ze względu na ryzyko zmniejszenia płodności w wyniku
leczenia bosutynibem.

#### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Bosutynib nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
i obsługiwania maszyn. Jednak, jeśli u pacjenta przyjmującego bosutynib występują zawroty głowy,
zmęczenie, zaburzenia widzenia lub inne działania niepożądane mogące mieć wpływ na zdolność
prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, powinien on powstrzymać się od wykonywania tych
czynności, do czasu ustąpienia działań niepożądanych.

#### 4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Co najmniej 1 dawkę bosutynibu stosowanego w monoterapii otrzymało 1372 pacjentów z białaczką.
Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 26,30 miesiąca (zakres: 0,03–170,49 miesiąca). Byli to
zarówno pacjenci z nowo zdiagnozowaną białaczką CML w fazie przewlekłej, jak i pacjenci z CML
w fazie przewlekłej, fazie akceleracji lub fazie przełomu blastycznego, bądź ostrą białaczką
limfoblastyczną (ang. ALL, acute lymphoblastic leukaemia) z chromosomem Ph+ wykazujący
oporność na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancję. Grupa ta obejmowała 268
(rozpoczynających leczenie od dawki 400 mg) i 248 (rozpoczynających leczenie od dawki
500 mg) nieleczonych wcześniej pacjentów z CML, którzy brali udział w 2 badaniach fazy III,
60 (rozpoczynających leczenie od dawki 400 mg) nieleczonych wcześniej pacjentów z CML, którzy
brali udział w badaniu fazy II, 570 i 63 (w badaniach fazy II, rozpoczynających leczenie od dawki
500 mg) leczonych wcześniej pacjentów z białaczką z chromosomem Ph+, którzy brali udział
w 2 badaniach fazy I/II, oraz 163 (rozpoczynających leczenie od dawki 500 mg) pacjentów z leczoną
wcześniej CML, którzy brali udział w badaniu IV fazy. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła
odpowiednio 55,1 miesiąca (zakres: 0,2–60,05 miesiąca), 61,6 miesiąca (zakres: 0,03–145,86
miesiąca), 15,3 miesiąca (zakres: 0,3–21,8 miesiąca), 11,1 miesiąca (zakres: 0,03–170,49 miesiąca),
30,2 miesiąca (zakres: 0,2–85,6 miesiąca) i 37,80 miesiąca (zakres: 0,16–50,0 miesiąca). W analizach
bezpieczeństwa uwzględniono dane z zakończonego badania kontynuacyjnego.

W przypadku 1349 (98,3%) pacjentów zgłoszono co najmniej 1 działanie niepożądane dowolnego
stopnia toksyczności. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi zgłoszonymi przez
≥ 20% pacjentów były biegunka (80,4%), nudności (41,5%), ból brzucha (35,6%), małopłytkowość
(34,4%), wymioty (33,7%), wysypka (32,8%), zwiększenie aktywności AlAT (28,0%), niedokrwistość
(27,2%), gorączka (23,4%), zwiększenie aktywności AspAT (22,5%), zmęczenie (32,0%) i ból głowy
(20,3%). W przypadku 943 (68,7%) pacjentów zostało zgłoszone co najmniej 1 działanie niepożądane
stopnia 3. lub 4. Działaniami niepożądanymi produktu leczniczego, stopnia 3. lub 4., zgłoszonymi
u ≥ 5% pacjentów były małopłytkowość (19,7%), zwiększenie aktywności AlAT (14,6%), neutropenia
(10,6%), biegunka (10,6%), niedokrwistość (10,3%), zwiększenie aktywności lipazy (10,1%),
zwiększenie aktywności AspAT (6,7%) oraz wysypka (5,0%).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych
Przedstawione poniżej działania niepożądane były zgłaszane przez pacjentów biorących udział
w badaniach klinicznych dotyczących stosowania bosutynibu (tabela 2). Poniższy wykaz powstał na
podstawie oceny danych dotyczących działań niepożądanych uzyskanych od 1372 pacjentów z nowo
zdiagnozowaną białaczką CML w fazie przewlekłej lub pacjentów z CML w fazie przewlekłej, fazie
akceleracji lub fazie przełomu blastycznego wykazujących oporność na wcześniejsze leczenie lub jego
nietolerancję lub pacjentów z ALL Ph+, którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę bosutynibu
stosowanego w monoterapii. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów
i narządów oraz częstości występowania. Kategorie częstości zdefiniowano w następujący sposób:
bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko
(≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na
podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania,
działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 2. Działania niepożądane związane z przyjmowaniem bosutynibu

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często Zakażenie dróg oddechowych (w tym zakażenie dolnych dróg
oddechowych, wirusowe zakażenie dróg oddechowych, zakażenie
górnych dróg oddechowych, wirusowe zakażenie górnych dróg
oddechowych), zapalenie nosogardzieli
Często Zapalenie płuc (w tym atypowe zapalenie płuc, bakteryjne zapalenie płuc,
grzybicze zapalenie płuc, martwicze zapalenie płuc, paciorkowcowe
zapalenie płuc), grypa (w tym grypa H1N1), zapalenie oskrzeli
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Niezbyt często Zespół rozpadu guza**
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często Małopłytkowość (w tym zmniejszenie liczby płytek krwi), neutropenia
(w tym zmniejszenie liczby neutrofili), niedokrwistość (w tym
zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby krwinek
czerwonych)
Często Leukopenia (w tym zmniejszenie liczby krwinek białych)
Niezbyt często Gorączka neutropeniczna, granulocytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego
Często Nadwrażliwość na lek
Niezbyt często Wstrząs anafilaktyczny
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często Zmniejszone łaknienie
Często Odwodnienie, hiperkaliemia (w tym zwiększenie stężenia potasu we krwi),
hipofosfatemia (w tym zmniejszenie stężenia fosforu we krwi)
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często Zawroty głowy, ból głowy
Często Zaburzenia smaku
Zaburzenia ucha i błędnika
Często Szumy uszne
Zaburzenia serca
Często Płyn w jamie osierdzia
Niezbyt często Zapalenie osierdzia
Zaburzenia naczyniowe
Często Nadciśnienie tętnicze (w tym podwyższone ciśnienie tętnicze, zwiększenie
skurczowego ciśnienia tętniczego, nadciśnienie samoistne, przełom
nadciśnieniowy)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często Płyn w jamie opłucnej, duszność, kaszel

Często Nadciśnienie płucne (w tym tętnicze nadciśnienie płucne, podwyższone
tętnicze ciśnienie płucne), niewydolność oddechowa
Niezbyt często Ostry obrzęk płuc (w tym obrzęk płuc)
Częstość nieznana Śródmiąższowa choroba płuc
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często Biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha (w tym uczucie dyskomfortu w
jamie brzusznej, ból w podbrzuszu, ból w nadbrzuszu, bolesność uciskowa
brzucha, ból żołądka i jelit)
Często Krwawienie z przewodu pokarmowego (w tym krwawienie z odbytu,
krwawienie z żołądka, krwawienie z jelit, krwawienie z dolnego odcinka
przewodu pokarmowego, krwawienie z odbytnicy, krwawienie z górnego
odcinka przewodu pokarmowego), zapalenie trzustki (w tym ostre
zapalenie trzustki), zapalenie błony śluzowej żołądka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często Objawy hepatotoksyczności (w tym zapalenie wątroby, toksyczne
zapalenie wątroby, zaburzenia czynności wątroby), nieprawidłowa
czynność wątroby (w tym zwiększona aktywność enzymów
wątrobowych, nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby,
zwiększone wartości parametrów czynnościowych wątroby,
zwiększona aktywność aminotransferaz)
Niezbyt często Uszkodzenie wątroby (w tym polekowe uszkodzenie wątroby, uszkodzenie
komórek wątrobowych)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często Wysypka (w tym wysypka plamista, wysypka plamisto-grudkowa,
wysypka grudkowa, wysypka ze świądem), świąd
Często Nadwrażliwość na światło (w tym polimorficzna osutka świetlna),
pokrzywka, trądzik
Niezbyt często Rumień wielopostaciowy, złuszczająca się wysypka, osutki polekowe,
zapalenie naczyń skóry
Częstość nieznana Zespół Stevensa-Johnsona**, toksyczna nekroliza naskórka**
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często Bóle stawów, bóle pleców
Często Bóle mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często Ostre uszkodzenie nerek, niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często Obrzęk (w tym obrzęk powiek, obrzęk twarzy, obrzęk uogólniony, obrzęk
miejscowy, obrzęki obwodowe, obrzęk okołooczodołowy, opuchlizna
okołooczodołowa, opuchlizna obwodowa, opuchlizna, opuchlizna
powiek), gorączka, zmęczenie (w tym astenia, złe samopoczucie)
Często Ból w klatce piersiowej (w tym dyskomfort w klatce piersiowej), ból
Badania diagnostyczne
Bardzo często Zwiększona aktywność lipazy (w tym hiperlipazemia), zwiększona
aktywność aminotransferazy alaninowej (w tym nieprawidłowa
aktywność aminotransferazy alaninowej), zwiększona aktywność
aminotransferazy asparaginianowej, zwiększone stężenie
stężenie kreatyniny we krwi
Często Wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG (w tym zespół wydłużonego
QT), zwiększona aktywność amylazy we krwi (w tym
hiperamylazemia), zwiększona aktywność kinazy kreatynowej we krwi,
zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy, zwiększone
stężenie bilirubiny we krwi (w tym hiperbilirubinemia, zwiększone
stężenie bilirubiny związanej,
zwiększone stężenie bilirubiny niezwiązanej)

** Działania niepożądane zidentyfikowane po wprowadzeniu bosutynibu do obrotu.

Opis wybranych działań niepożądanych
Przedstawione poniżej opisy są oparte na populacji wybranej do oceny bezpieczeństwa składającej się
z 1372 pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie CP lub u których wystąpiła oporność albo
nietolerancja wcześniejszego leczenia CML w fazie CP, AP lub BP bądź ALL z chromosomem Ph+
którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę bosutynibu.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Spośród 372 (27,1%) pacjentów, u których zgłoszono działania niepożądane związane
z niedokrwistością, 6 przerwało leczenie bosutynibem z powodu niedokrwistości. Maksymalna
toksyczność stopnia 1. wystąpiła u 95 (25,5%) pacjentów, stopnia 2. u 135 (36,3%) pacjentów, stopnia
### 3. u 113 (30,4%) pacjentów, a stopnia 4. u 29 (7,8%) pacjentów. U tych pacjentów mediana czasu do
pierwszego zdarzenia wyniosła 29 dni (zakres: 1–3999 dni), a mediana czasu trwania zdarzenia
wyniosła 22 dni (zakres: 1–3682 dni).

Spośród 209 (15,2%) pacjentów, u których zgłoszono działania niepożądane związane z neutropenią,
19 przerwało leczenie bosutynibem z powodu wystąpienia neutropenii. Maksymalna toksyczność
stopnia 1. wystąpiła u 19 pacjentów (9,1%), stopnia 2. u 45 (21,5%) pacjentów, stopnia 3.
u 95 (45,5%) pacjentów, a stopnia 4. u 50 (23,9%) pacjentów. Wśród tych pacjentów mediana czasu
do pierwszego zdarzenia wyniosła 56 dni (zakres: 1–1769 dni), a mediana czasu trwania zdarzenia
wynosiła 15 dni (zakres: 1–913 dni).

Spośród 472 (34,4%) pacjentów, u których zgłoszono działania niepożądane związane
z małopłytkowością, 42 przerwało leczenie bosutynibem z powodu wystąpienia małopłytkowości.
Maksymalna toksyczność stopnia 1. wystąpiła u 114 (24,2%) pacjentów, stopnia 2. u 88 (18,6%)
pacjentów, stopnia 3. u 172 (36,4%) pacjentów, a stopnia 4. u 98 (20,8%) pacjentów. Wśród tych
pacjentów mediana czasu do pierwszego zdarzenia wynosiła 28 dni (zakres: 1–1688 dni), a mediana
czasu trwania zdarzenia wynosiła 15 dni (zakres: 1–3921 dni).

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Wśród pacjentów, u których zgłoszono działania niepożądane związane ze zwiększoną aktywnością
aminotransferazy AlAT lub AspAT (wszystkich stopni), mediana czasu do zaobserwowania tych
działań niepożądanych wynosiła 29 dni (zakres dla AlAT i AspAT: 1–3995 dni). Mediana czasu
trwania zdarzenia wynosiła odpowiednio 17 dni (zakres: 1–1148 dni) dla aminotransferazy AlAT
i 15 dni (zakres: 1–803 dni) dla aminotransferazy AspAT.

Dwa przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (zdefiniowanego jako jednoczesne zwiększenie
aktywności AlAT lub AspAT ≥ 3 x GGN oraz stężenia bilirubiny całkowitej > 2 x GGN wraz
ze zmniejszeniem aktywności fosfatazy zasadowej < 2 x GGN), z wykluczeniem innych przyczyn,
wystąpiły u 2/1711 (0,1%) pacjentów leczonych bosutynibem.

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B
Opisywano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B powiązaną ze stosowaniem
inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności
wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub
zgonu pacjenta (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia żołądka i jelit
Spośród 1103 (80,4%) pacjentów, u których wystąpiła biegunka, 14 pacjentów przerwało leczenie
bosutynibem z powodu tego zdarzenia. Leczenie skojarzone biegunki zastosowano u 756 (68,5%)
pacjentów. Maksymalna toksyczność stopnia 1. wystąpiła u 575 (52,1%) pacjentów, stopnia 2. u 383
(34,7%) pacjentów, stopnia 3. u 144 (13,1%) pacjentów, a 1 pacjent (0,1%) miał biegunkę stopnia 4.
Wśród pacjentów z biegunką mediana czasu do pierwszego zdarzenia wynosiła 2 dni (zakres: 1–
2702 dni), a mediana czasu trwania biegunki dowolnego stopnia wynosiła 2 dni (zakres: 1–4247 dni).

Spośród 1103 pacjentów z biegunką 218 (19,8%) musiało przerwać leczenie, jednak 208 (95,4%)

z nich zostało ponownie poddanych leczeniu bosutynibem. Spośród pacjentów ponownie poddanych
leczeniu 201 (96,6%) nie miało kolejnego zdarzenia związanego z biegunką ani nie przerwało leczenia
bosutynibem z powodu kolejnego wystąpienia biegunki.

Zaburzenia serca
U siedmiu pacjentów (0,5%) wystąpił wydłużony odstęp QTcF (trwający ponad 500 ms). U jedenastu
(0,8%) pacjentów wystąpiło zwiększenie QTcF > 60 ms od wartości początkowej. Pacjenci
z niekontrolowaną lub istotną klinicznie chorobą układu krążenia, w tym wydłużonym QTc
w wyjściowym badaniu EKG, nie zostali włączeni do badań klinicznych (patrz punkty 5.1 i 5.3).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

#### 4.9 Przedawkowanie

Przypadki przedawkowania bosutynibu w badaniach klinicznych ograniczyły się do odosobnionych
sytuacji. Pacjentów, którzy przyjęli zbyt dużą dawkę bosutynibu, należy obserwować i zastosować
u nich odpowiednie leczenie podtrzymujące.

### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

#### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej,
kod ATC: L01EA04.

Mechanizm działania
Bosutynib należy do klasy farmakologicznej produktów leczniczych nazywanych inhibitorami kinazy.
Bosutynib wykazuje działanie inhibicyjne wobec nieprawidłowej kinazy BCR-Abl, która sprzyja
powstawaniu przewlekłej białaczki szpikowej. Wyniki badań modelowych wskazują, że bosutynib
wiąże się z domeną kinazy BCR-Abl. Bosutynib jest również inhibitorem kinaz z rodziny Src, w tym
kinaz Src, Lyn oraz Hck. Bosutynib wykazuje minimalne działanie inhibicyjne wobec receptora
płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGF, ang. platelet-derived growth factor) oraz c-Kit.

W badaniach in vitro bosutynib hamuje proliferację i przeżycie ustalonych linii komórkowych CML,
linii komórkowych z chromosomem Ph+ oraz pobranych od pacjentów pierwotnych prymitywnych
komórek CML. Zastosowanie bosutynibu powodowało inhibicję 16 z 18 postaci enzymu BCR-Abl
opornych na imatynib ulegających ekspresji w liniach mysich komórek szpiku. Leczenie bosutynibem
powodowało zmniejszenie rozmiaru guzów CML rozwijających się u nagich myszy i hamowało
wzrost mysich guzów nowotworowych w szpiku wykazujących ekspresję postaci BCR-Abl opornych
na imatynib. Bosutynib wykazuje również działanie inhibicyjne wobec receptorowych kinaz
tyrozynowych c-Fms, EphA i B, kinaz z rodziny Trk, kinaz z rodziny Axl, kinaz z rodziny Tec,
niektórych kinaz należących do rodziny ErbB, niereceptorowej kinazy tyrozynowej Csk, kinaz
serynowo-treoninowych z rodziny Ste20 oraz 2 kinaz białkowych zależnych od kalmoduliny.

Działanie farmakodynamiczne
Wpływ podania 500 mg bosutynibu na skorygowany QTc oceniono w randomizowanym,
jednodawkowym, krzyżowym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (względem
bosutynibu), z grupą kontrolną otrzymującą placebo obejmującym fazę otwartą z grupą kontrolną
otrzymującą moksyfloksacynę prowadzonym u zdrowych osób.

Dane uzyskane w tym badaniu wskazują, że bosutynib nie powoduje wydłużenia QTc u zdrowych
osób podczas stosowania dawki 500 mg na dobę podawanej podczas posiłku oraz w warunkach
prowadzących do powstania ponadterapeutycznego stężenia bosutynibu w osoczu. Po podaniu
zdrowym osobom pojedynczej doustnej dawki 500 mg bosutynibu (dawka terapeutyczna) oraz dawki
500 mg bosutynibu w skojarzeniu z 400 mg ketokonazolu (w celu uzyskania ponadterapeutycznych
stężeń bosutynibu), górna granica 1-stronnego 95% przedziału ufności (CI) dla średniej zmiany QTc
wynosiła mniej niż 10 ms we wszystkich punktach czasowych po podaniu dawki i nie zaobserwowano
zdarzeń niepożądanych wskazujących na wydłużenie QTc.

W badaniu z udziałem pacjentów z niewydolnością wątroby zaobserwowano rosnącą częstość
wydłużenia odstępu QTc > 450 ms wraz z zaburzeniami czynności wątroby. W badaniu klinicznym
fazy I/II z udziałem pacjentów z uprzednio leczonymi białaczkami z chromosomem Philadelphia
(Ph+), którzy otrzymywali bosutynib w dawce 500 mg, zaobserwowano wydłużenie odstępu
QTcF > 60 ms w porównaniu z punktem początkowym badania u 9 (1,6%) z 570 pacjentów.
W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie CP leczonych
bosutynibem w dawce 400 mg u żadnego z pacjentów w grupie leczonej bosutynibem (N=268)
nie wystąpiło wydłużenie odstępu QTcF > 60 ms w porównaniu ze stanem wyjściowym. W badaniu
klinicznym fazy III z udziałem pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML w fazie przewlekłej
z chromosomem Ph+ leczonych bosutynibem w dawce 500 mg, wydłużenie odstępu QTcF > 60 ms
w porównaniu z punktem początkowym badania zaobserwowano u 2 (0,8%) z 248 pacjentów
otrzymujących bosutynib. W badaniu klinicznym IV fazy z udziałem pacjentów z CML Ph+,
leczonych wcześniej co najmniej jednym TKI, którzy otrzymywali bosutynib w dawce 500 mg
(N=163), nie stwierdzono wydłużenia odstępu QTcF > 60 ms względem wartości wyjściowej
u żadnego z pacjentów. Nie można wykluczyć proarytmicznego działania bosutynibu.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Badanie kliniczne z udziałem wcześniej nieleczonych pacjentów z CML w fazie CP

Badanie bosutynibu w dawce 400 mg
Przeprowadzono 2-ramienne, otwarte wieloośrodkowe badanie III fazy w celu wykazania większej
skuteczności i bezpieczeństwa stosowania bosutynibu w monoterapii w dawce 400 mg raz na dobę niż
imatynibu w dawce 400 mg raz na dobę w monoterapii u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną
CML Ph+ w fazie przewlekłej. W badaniu zrandomizowano 536 pacjentów (268 w każdej z badanych
grup) z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej z chromosomem Philadelphia (Ph+) lub bez niego
(Ph-) [populacja z zaplanowanym leczeniem (ITT, ang. intent-to-treat)], w tym 487 pacjentów z CML
Ph+ z transkryptem b2a2 i (lub) b3a2 oraz liczbą kopii genu BCR-ABL na początku badania > 0
[zmodyfikowana populacja z zaplanowanym leczeniem (mITT ang. modified intent-to-treat)].

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był odsetek pacjentów wykazujących
większą odpowiedź molekularną (MMR, ang. major molecular response) po 12 miesiącach
(48 tygodniach) leczenia w grupie leczonej bosutynibem w porównaniu z grupą leczoną imatynibem
dla populacji mITT. MMR zdefiniowano jako stosunek liczby kopii genu BCR-ABL do liczby kopii
genu ABL (BCR-ABL/ABL) ≤ 0,1% w skali międzynarodowej (co odpowiada zmniejszeniu
o ≥ 3 rzędy wielkości w stosunku do wystandaryzowanej wartości wyjściowej) przy co najmniej 3000
transkryptów ABL według oceny przeprowadzonej przez laboratorium centralne.

Do głównych drugorzędowych punktów końcowych zaliczono: całkowitą odpowiedź cytogenetyczną

(CCyR, ang. complete cytogenic response) do 12. miesiąca, czas trwania CCyR, czas trwania MMR,
czas przeżycia wolny od niekorzystnych zdarzeń (EFS ang. event-free survival) oraz całkowity czas
przeżycia (OS, ang. overall survival). CCyR do 12. miesiąca zdefiniowano jako brak metafaz Ph+
w analizie wzoru prążkowego chromosomów ≥ 20 metafaz w materiale pobranym w biopsji
aspiracyjnej szpiku kostnego lub MMR, jeśli nie można było przeprowadzić odpowiedniej oceny
cytogenetycznej. Wartości p dla punktów końcowych innych niż MMR po 12 miesiącach oraz CCyR
w 12. miesiącu nie poddano korekcie na porównania wielokrotne.

Charakterystyka wyjściowa populacji mITT była porównywalna między 2 grupami leczenia pod
względem wieku (mediana wieku wynosiła 52 lata dla grupy otrzymującej bosutynib i 53 lata dla
grupy otrzymującej imatynib przy czym odpowiednio 19,5% i 17,4% stanowili pacjenci w wieku 65 lat
lub starsi), płci (kobiety stanowiły odpowiednio 42,3% i 44,0%), rasy (udział rasy kaukaskiej stanowił
odpowiednio 78,0% i 77,6%, azjatyckiej odpowiednio 12,2% i 12,4%, czarnej lub afroamerykańskiej
odpowiednio 4,1% i 4,1%, a udział innych ras odpowiednio 5,7% i 5,4% i 1 osoba o nieznanej rasie
w grupie otrzymującej imatynib) oraz wskaźnika Sokala (pacjenci zaliczający się do grupy niskiego
ryzyka stanowili odpowiednio 35,0% i 39,4%, pośredniego ryzyka 43,5% i 38,2%, a wysokiego ryzyka
21,5% i 22,4%).

Po zakończeniu 60-miesięcznego okresu obserwacji w populacji mITT 60,2% pacjentów leczonych
bosutynibem (N = 246) i 59,8% pacjentów leczonych imatynibem (N = 239) nadal otrzymywało
leczenie pierwszego rzutu.

Po zakończeniu 60-miesięcznego okresu obserwacji w populacji mITT przerwanie leczenia z powodu
progresji CML do fazy AP lub BP nastąpiło u 0,8% pacjentów leczonych bosutynibem i u 1,7%
leczonych imatynibem. U sześciu (2,4%) pacjentów otrzymujących bosutynib i siedmiu (2,9%)
otrzymujących imatynib wystąpiła progresja CML do fazy AP lub BP. U 5,3% pacjentów z grupy
leczonej bosutynibem i 15,5% z grupy leczonej imatynibem leczenie przerwano z powodu uzyskania
suboptymalnej odpowiedzi lub niepowodzenia leczenia według oceny badacza. Dwunastu (4,9%)
pacjentów leczonych bosutynibem i czternastu (5,8%) leczonych imatynibem zmarło w trakcie trwania
badania. W populacji ITT nie stwierdzono żadnych dodatkowych transformacji. W grupie leczonej
bosutynibem wystąpiły 2 dodatkowe zgony w populacji ITT.

Wyniki dotyczące skuteczności leczenia pod względem MMR i CCyR zestawiono w tabeli 3.

Tabela 3. Podsumowanie częstości występowania MMR w 12. i 18. miesiącu leczenia oraz
CCyR do 12. miesiąca w badanych grupach w populacji mITT

Odpowiedź Bosutynib
(N = 246)
Imatynib
(N = 241)
Iloraz szans
(95% CI)a
Większa odpowiedź molekularna
MMR w 12. miesiącu, n (%)
(95% CI)
116 (47,2)b
(40,9; 53,4)
89 (36,9)
(30,8; 43,0)
1,55 (1,07; 2,23)

Wartość p w teście jednostronnym 0,0100b
MMR w 18. miesiącu, n (%) 140 (56,9) 115 (47,7) 1,45 (1,02; 2,07)
(95% CI) (50,7; 63,1) (41,4; 54,0)
Wartość p w teście jednostronnym 0,0208c
Całkowita odpowiedź cytogenetyczna
CCyR do 12. miesiąca, n (%)
(95% CI) 190 (77,2)b 160 (66,4) 1,74 (1,16; 2,61)
(72,0; 82,5) (60,4; 72,4)
Wartość p w teście jednostronnym 0,0037b
Uwaga: MMR zdefiniowano jako stosunek liczby kopii genu BCR-ABL do liczby kopii genu ABL
(BCR- ABL/ABL) ≤ 0,1% w skali międzynarodowej (co odpowiada zmniejszeniu o ≥ 3 rzędy
wielkości w stosunku do wystandaryzowanej wartości wyjściowej) przy co najmniej 3000
transkryptów ABL według oceny przeprowadzonej przez laboratorium centralne. Całkowitą
odpowiedź cytogenetyczną zdefiniowano jako brak metafaz Ph+ w analizie wzoru prążkowego
chromosomów ≥ 20 metafaz w materiale pobranym w biopsji aspiracyjnej szpiku kostnego lub

MMR, jeśli nie można było przeprowadzić odpowiedniej oceny cytogenetycznej.
Skróty: BCR-ABL = gen fuzyjny BCR-ABL (ang. breakpoint cluster region-Abelson);
CI = przedział ufności (ang. confidence interval); CMH = test Cochrana-Mantela-Haenszela;
CCyR = całkowita odpowiedź cytogenetyczna; mITT = zmodyfikowana populacja z zaplanowanym
leczeniem; MMR = większa odpowiedź molekularna; N/n = liczba pacjentów; Ph+ = obecność
chromosomu Philadelphia.
a Skorygowano pod względem regionu geograficznego i wskaźnika Sokala podczas randomizacji.
b Statystycznie istotne porównanie z uwzględnieniem wcześniej określonego poziomu istotności;
na podstawie testu CMH ze stratyfikacją ze względu na region geograficzny i wartość wskaźnika
Sokala podczas randomizacji.
c Na podstawie testu CMH ze stratyfikacją ze względu na region geograficzny i wartość wskaźnika
Sokala podczas randomizacji.

W 12. miesiącu odsetek MR4 [zdefiniowany jako udział kopii BCR-ABL ≤ 0,01% (co odpowiada
zmniejszeniu o ≥ 4 rzędy wielkości w stosunku do wystandaryzowanej wartości wyjściowej) przy
co najmniej 9800 transkryptach ABL) był większy w grupie leczonej bosutynibem niż w grupie
leczonej imatynibem w populacji mITT [odpowiednio 20,7% (95% CI: 15,7%; 25,8%) i 12,0%
(95% CI: 7,9%;16,1%); iloraz szans (OR, ang. odds ratio) wyniósł 1,88 (95% CI: 1,15; 3,08), wartość
p w teście jednostronnym = 0,0052].

W 3., 6. i 9. miesiącu leczenia odsetek pacjentów, u których uzyskano MMR, był większy w grupie
leczonej bosutynibem niż w grupie leczonej imatynibem (tabela 4).

Tabela 4. Porównanie odsetka MMR w 3., 6. i 9. miesiącu w badanych grupach leczenia
w populacji mITT

Punkt czasowy
Liczba (%) pacjentów, u których
uzyskano MMR Iloraz szans
(95% CI)a
Bosutynib
(N = 246)
Imatynib
(N = 241)
### 3. miesiąc
(95% CI)
10 (4,1)
(1,6; 6,5)
4 (1,7)
(0,0; 3,3)
2,48
(0,77; 7,98)
Wartość p w teście jednostronnymb 0,0578
### 6. miesiąc
(95% CI)
86 (35,0)
(29,0; 40,9)
44 (18,3)
(13,4; 23,1)
2,42 (1,59; 3,69)

Wartość p w teście jednostronnymb < 0,0001
### 9. miesiąc
(95% CI)
104 (42,3)
(36,1; 48,4)
71 (29,5)
(23,7; 35,2)
1,78
(1,22; 2,60)
Wartość p w teście jednostronnymb 0,0015
Uwaga: Wartości odsetkowe obliczono na podstawie liczby pacjentów w każdej z badanych grup.
MMR zdefiniowano jako stosunek liczby kopii genu BCR-ABL do liczby kopii genu ABL (BCRABL/ABL) ≤ 0,1% w skali międzynarodowej (co odpowiada zmniejszeniu o ≥ 3 rzędy wielkości
w stosunku do wystandaryzowanej wartości wyjściowej) przy co najmniej 3000 transkryptów ABL
według oceny przeprowadzonej przez laboratorium centralne.
Skróty: BCR-ABL = gen fuzyjny BCR-ABL; CI = przedział ufności; CMH = test Cochrana-MantelaHaenszela; mITT = zmodyfikowana populacja z zaplanowanym leczeniem; MMR = większa
odpowiedź molekularna; N = liczba pacjentów.
a Skorygowano pod względem regionu geograficznego i wskaźnika Sokala podczas randomizacji.
b Na podstawie testu CMH ze stratyfikacją ze względu na region geograficzny i wartość wskaźnika
Sokala podczas randomizacji.

Do 60. miesiąca odsetek pacjentów w populacji mITT, u których uzyskano MMR, MR4 i MR4,5,
był większy w grupie leczonej bosutynibem niż w grupie leczonej imatynibem (tabela 5). Odsetki
MMR uzyskanych do 60. miesiąca w podgrupach ryzyka wyodrębnionych na podstawie wskaźnika
Sokala podsumowano w tabeli 6.

Tabela 5. Podsumowanie odpowiedzi molekularnej uzyskanej do 60. miesiąca w populacji mITT

Odpowie
dź
Bosutynib
(N = 246)
Imatynib
(N = 241)
Iloraz szans
(95% CI)a
Odpowiedź molekularna
uzyskana do 60. miesiąca, n (%)
(95% CI)
MMR 182 (74,0) 158 (65,6) 1,52 (1,02; 2,25)
(68,5; 79,5) (59,6; 71,6)
MR4 145 (58,9) 120 (49,8) 1,46 (1,02; 2,09)
(52,8; 65,1) (43,5; 56,1)
MR4,5 119 (48,4) 93 (38,6) 1,50 (1,05; 2,16)
(42,1; 54,6) (32,4; 44,7)
Uwaga: Odpowiedzi MMR/MR4/MR4,5 zdefiniowano jako stosunek liczby kopii genu BCR-ABL do liczby
kopii genu ABL (BCR-ABL/ABL) ≤ 0,1/0,01/0,0032% w skali międzynarodowej (co odpowiada
zmniejszeniu o ≥ 3/4/4,5 rzędu wielkości w stosunku do wystandaryzowanej wartości wyjściowej) przy
co najmniej 3000/9800/30 990 transkryptach ABL według oceny przeprowadzonej przez laboratorium
centralne.
Skróty: BCR-ABL = gen fuzyjny BCR-ABL; CI = przedział ufności; mITT = zmodyfikowana populacja
z zaplanowanym leczeniem; MMR = większa odpowiedź molekularna; MR = odpowiedź molekularna;
N/n = liczba pacjentów.
a Skorygowano pod względem regionu geograficznego i wskaźnika Sokala podczas randomizacji.

Tabela 6. Podsumowanie MMR uzyskanej do 60. Miesiąca w grupach ryzyka wg. wskaźnika
Sokala w populacji mITT

Odpowiedź Bosutynib Imatynib Iloraz szans
(95% CI)
MMR w grupie niskiego ryzyka N = 86 N = 95 1,40 (0,71; 2,76)
wg wskaźnika Sokala, n (%) 67 (77,9) 68 (71,6)
(95% CI) (69,1; 86,7) (62,5; 80,6)
MMR w grupie pośredniego ryzyka N = 107 N = 92 1,37 (0,74; 2,52)
wg wskaźnika Sokala, n (%) 79 (73,8) 62 (67,4)
(95% CI) (65,5; 82,2) (57,8; 77,0)
MMR w grupie wysokiego ryzyka N = 53 N = 54 1,97 (0,90; 4,32)
wg wskaźnika Sokala, n (%) 36 (67,9) 28 (51,9)
(95% CI) (55,4; 80,5) (38,5; 65,2)
Uwaga: Wartości procentowe obliczono na podstawie liczby pacjentów w każdej z badanych grup.
MMR zdefiniowano jako stosunek liczby kopii genu BCR-ABL do liczby kopii genu ABL (BCRABL/ABL) ≤ 0,1% w skali międzynarodowej (co odpowiada zmniejszeniu o ≥ 3 rzędy wielkości
w stosunku do wystandaryzowanej wartości wyjściowej) przy co najmniej 3000 transkryptów ABL
według oceny przeprowadzonej przez laboratorium centralne.
Skróty: BCR-ABL = gen fuzyjny BCR-ABL; CI = przedział ufności; mITT = zmodyfikowana
populacja z zplanowanym leczeniem; MMR = większa odpowiedź molekularna; N/n = liczba
pacjentów.

Skumulowana częstość występowania CCyR skorygowana o konkurujące ryzyko przerwania leczenia
w przypadku nieuzyskania CCyR była większa w grupie leczonej bosutynibem niż w grupie leczonej
imatynibem w populacji mITT [odpowiednio 83,3% (95% CI: 78,1%, 87,4%) i 76,8% (95% CI:
70,9%, 81,6%) w 60. miesiącu; współczynnik ryzyka (HR, ang. hazard ratio) obliczony na podstawie
stratyfikowanego modelu proporcjonalnych ryzyk subdystrybucyjnych: 1,35 (95% CI: 1,11; 1,64)].
Mediana czasu do wystąpienia CCyR (wyłącznie u pacjentów, u których uzyskano odpowiedź)
w grupie leczonych bosutynibem wyniosła 24,0 tygodnie (zakres: od 11,4 do 120,7), a w grupie

leczonych imatynibem 24,3 tygodnia (zakres: od 11,4 do 96,6).

Mediana czasu do wystąpienia MMR, MR4 i MR4,5 (dotyczy wyłącznie pacjentów, u których uzyskano
odpowiedź) w grupie leczonej bosutynibem wyniosła odpowiednio 36,1 tygodnia (zakres: od 11,9
do 241,9), 83,7 tygodnia (zakres: od 12,4 do 244,3) oraz 108,0 tygodni (zakres: od 24,1 do 242,1),
natomiast w grupie leczonej imatynibem w populacji mITT wartości te wyniosły odpowiednio
47,7 tygodnia (zakres: od 12,1 do 216,1), 84,4 tygodnia (zakres: od 23,6 do 241,9) oraz 120,4 tygodnia
(zakres: od 24,6 do 240,7).
Skumulowana częstość występowania MMR, MR4 i MR4,5 skorygowana o konkurujące ryzyko
przerwania leczenia bez zdarzenia była większa w grupie leczonej bosutynibem niż w grupie leczonej
imatynibem, jak przedstawiono to na rycinach od 1 do 3.

Rycina 1 — Skumulowana częstość występowania MMR (populacja mITT)

Rycina 2 — Skumulowana częstość występowania MR4 (populacja mITT)

Rycina 3 — Skumulowana częstość występowania MR4,5 (populacja mITT)

W populacji mITT, wśród pacjentów, u których uzyskano CCyR, oszacowane metodą Kaplana-Meiera
wartości dotyczące utrzymania odpowiedzi w 4. roku wyniosły odpowiednio 97,4% (95% CI: 93,9%;
98,9%) i 93,7% (95% CI: 88,9%; 96,5%) w grupie leczonej bosutynibem i w grupie leczonej
imatynibem [HR 0,39 (95% CI: 0,14; 1,13)]. Wśród pacjentów, u których uzyskano MMR,
oszacowane metodą Kaplana-Meiera wartości dotyczące utrzymania odpowiedzi w 4. roku wyniosły
odpowiednio 92,2% (95% CI: 86,8%; 95,4%) i 92,0% (95% CI: 85,9%; 95,5%) w grupie leczonej
bosutynibem i w grupie leczonej imatynibem [HR 1,09 (95% CI: 0,49; 2,44)].

Do 60. miesiąca 43,9% (95% CI: 37,7%; 50,1%) pacjentów leczonych bosutynibem i 38,6% (95% CI:
32,4%; 44,7%) pacjentów leczonych imatynibem [OR 1,24 (95% CI: 0,87; 1,78)] w populacji mITT
uzyskało MR4 zdefiniowaną za pomocą następujących kryteriów: leczenie przez co najmniej 3 lata
i uzyskanie co najmniej MR4 we wszystkich ocenach w okresie jednego roku.

Skumulowana częstość występowania zdarzeń podczas leczenia, uwzględnionych w ocenie EFS
w 60. miesiącu w populacji mITT, wyniosła 6,9% (95% CI: 4,2%; 10,5%) w grupie leczonej
bosutynibem i 10,4% (95% CI: 6,9%; 14,6%) w grupie leczonej imatynibem (HR 0,64; 95% CI: 0,35;
1,17).

Oszacowane metodą Kaplana-Meiera wartości całkowitego czasu przeżycia (OS) w 60. miesiącu
u pacjentów w populacji mITT leczonych bosutynibem i imatynibem wyniosły odpowiednio 94,9%
(95% CI: 91,1%, 97,0%) i 94,0% (95% CI: 90,1%, 96,4%) (HR 0,80; 95% CI: 0,37; 1,73).

Biorąc pod uwagę podlegających ocenie pacjentów w populacji ITT, w analizie retrospektywnej
w grupie leczonej bosutynibem uzyskano wczesną odpowiedź molekularną (transkrypty BCR-ABL
≤ 10% w 3. miesiącu) u większej liczby pacjentów, a mianowicie u 200/248 (80,6%), niż w grupie
leczonej imatynibem, gdzie było ich 153/253 (60,5%); OR 2,72 (95% CI: 1,82; 4,08). Wyniki
dotyczące MMR i EFS w 60. miesiącu uzyskane u pacjentów w grupie leczonej bosutynibem,
u których wystąpiła lub nie wystąpiła wczesna odpowiedź molekularna, podsumowano w tabeli 7.

Tabela 7. Wyniki uzyskane w 60. miesiącu w grupie leczonej bosutynibem u pacjentów
z BCR-ABL w ilości ≤ 10%, w porównaniu z pacjentami z BCR-ABL w ilości > 10%
w 3. miesiącu w populacji ITT

Bosutynib (N = 248) Pacjenci z BCR-ABL
≤ 10% w 3. miesiącu
(N = 200)

Pacjenci z BCR-ABL
> 10% w 3. miesiącu
(N = 48)

Współczynnik
ryzyka
(95% CI)a
Skumulowana częstość
występowania MMR, %
(95% CI)

84,0 (78,1; 88,4) 56,5 (41,1; 69,4) 2,67 (1,90; 3,75)

Skumulowana częstość
zdarzeń uwzględnionych w
ocenie EFS, % (95% CI)

5,5 (2,9; 9,3) 12,5 (5,1; 23,4) 0,40 (0,14; 1,17)

Skróty: BCR-ABL = gen fuzyjny BCR-ABL; CI = przedział ufności; ITT = populacja
z zaplanowanym leczeniem (ITT, ang. intent-to-treat); MMR = większa odpowiedź molekularna;
EFS = przeżycie wolne od zdarzeń niepożądanych (ang. event-free survival); N = liczba pacjentów
z ≥ 3000 transkryptów ABL w 3. miesiącu.
a Skorygowano pod względem regionu geograficznego i wskaźnika Sokala podczas randomizacji.

Nowo wykrywalne mutacje w 60. miesiącu wystąpiły u mniejszej liczby pacjentów w grupie leczonej
bosutynibem [u 6 (2,4%), wobec 12 (5,0%) w grupie leczonej imatynibem] w populacji mITT.

Badanie kliniczne I/II fazy z udziałem pacjentów chorych na białaczkę CML w fazie CP, AP lub BP
wykazujących oporność na imatynib lub nietolerancję tego leku
Przeprowadzono jednoramienne, otwarte, wieloośrodkowe badanie fazy I/II w celu oceny
skuteczności i bezpieczeństwa stosowania bosutynibu w dawce 500 mg raz na dobę u pacjentów
z CML wykazujących oporność na imatynib, lub nietolerancję tego produktu z oddzielnymi kohortami
pacjentów z chorobą w fazie przewlekłej, fazie akceleracji i fazie przełomu blastycznego
poddawanych wcześniej leczeniu (imatynibem) lub więcej niż 1 TKI (imatynibem, a następnie
dasatynibem i (lub) nilotynibem).

W badaniu brało udział 570 pacjentów, którym podawano bosutynib, w tym pacjenci z CML w fazie
CP poddawani wcześniej leczeniu z zastosowaniem tylko 1 TKI (imatynibu), pacjenci z CML w fazie
CP poddawani wcześniej leczeniu imatynibem i co najmniej 1 dodatkowym TKI (dasatynibem i (lub)
nilotynibem), pacjenci z CML w fazie akceleracji lub w fazie przełomu blastycznego poddawani
wcześniej leczeniu co najmniej 1 TKI (imatynibem), oraz pacjenci z ALL z występowaniem
chromosomu Philadelphia (Ph+) poddawani wcześniej leczeniu co najmniej 1 TKI (imatynibem).

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w badaniu była częstość występowania
większej odpowiedzi cytogenetycznej (MCyR, ang. major cytogenetic response) w tygodniu 24.
u pacjentów z oporną na imatynib CML w fazie przewlekłej, uprzednio leczonych tylko 1 TKI
(imatynibem). Do innych punktów końcowych oceny skuteczności należały: skumulowane częstości
występowania odpowiedzi cytogenetycznej i molekularnej, czas do wystąpienia i czas trwania
odpowiedzi cytogenetycznej i molekularnej, odpowiedź w zależności od występowania mutacji
wyjściowych, transformacja do fazy akceleracji/przełomu blastycznego, przeżycie bez progresji
i całkowite przeżycie dla wszystkich kohort.

Zarówno pacjenci, którzy w dalszym ciągu otrzymywali bosutynib pod koniec badania I/II fazy
i odnosili korzyści z leczenia bosutynibem według oceny badacza, jak również pacjenci, którzy już
przerwali leczenie bosutynibem w ramach badania I/II fazy i byli poddani długoterminowej obserwacji
w celu oceny czasu przeżycia lub ukończyli badanie I/II fazy, kwalifikowali się do włączenia
do badania kontynuacyjnego. Każdy pacjent kontynuował swój udział w badaniu kontynuacyjnym,
niezależnie od tego, czy pozostawał w grupie leczonej bosutynibem, czy też podlegał długoterminowej
obserwacji w celu oceny czasu przeżycia, do momentu zakończenia przez ostatniego pacjenta
10- letniego okresu obserwacji, liczonego od daty przyjęcia przez tego pacjenta pierwszej dawki
bosutynibu podanej w badaniu I/II fazy.

Punkty końcowe dotyczące skuteczności w badaniu kontynuacyjnym obejmowały czas trwania
odpowiedzi cytogenetycznej i molekularnej, transformację do fazy akceleracji/przełomu blastycznego,
czas przeżycia wolny od progresji choroby i OS.

Analizy skuteczności obejmowały dane z tego zakończonego badania kontynuacyjnego.

Pacjenci z CML w fazie CP
Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z CML w fazie przewlekłej z chromosomem Ph+
leczonych wcześniej imatynibem i co najmniej 1 dodatkowym TKI (minimalny czas obserwacji
120 miesięcy, mediana czasu leczenia 9 miesięcy (zakres: od 0,23 do 164,28 miesiąca) i w trakcie
leczenia po 60 i 120 miesiącach odpowiednio u 20,2% oraz 7,6% pacjentów), oraz wyniki u pacjentów
z CML w fazie przewlekłej z chromosomem Ph+ leczonych wcześniej wyłącznie imatynibem
(minimalny czas obserwacji 120 miesięcy, mediana czasu leczenia 26 miesięcy (zakres: od 0,16 do
170,49 miesiąca) i w trakcie leczenia po 60 i 120 miesiącach odpowiednio u 40,5% i 19,4%
pacjentów) przedstawiono w tabeli 8.

Pacjenci z CML w fazie AP i fazie BP
Wyniki dotyczące skuteczności dla CML z chromosomem Ph+ w fazie akceleracji [minimalny czas
obserwacji 120 miesięcy, mediana czasu leczenia 10 miesięcy (zakres: od 0,10 do 156,15 miesiąca)
i w trakcie leczenia po 60 i 120 miesiącach odpowiednio u 12,7% i 7,6% pacjentów] i w fazie
przełomu blastycznego [minimalny czas obserwacji 120 miesięcy, mediana czasu leczenia 2,8
miesiąca (zakres: od 0,03 do 71,38 miesiąca) i w trakcie leczenia po 60 i 120 miesiącach odpowiednio
u 3,1% i 0% pacjentów] przedstawiono w tabeli 8.

Tabela 8. Wyniki dotyczące skuteczności u leczonych wcześniej pacjentów z CML w fazie
przewlekłej i zaawansowanej*

CML Ph+
w fazie CP
z wcześniejszym
leczeniem
wyłącznie
imatynibem

CML Ph+
w fazie CP
z
wcześniejszym
leczeniem
imatynibem
oraz
dasatynibem
lub nilotynibem

Faza
akceleracji z
wcześniejszym
leczeniem
co najmniej
imatynibem

Faza przełomu
blastycznego
z
wcześniejszym
leczeniem
co najmniej
imatynibem

Skumulowana odpowiedź N = 262 N = 112 N = 72 N = 54
cytogenetycznaa
MCyR, % (CI 95%) 59,9 (53,7; 65,9) 42,0 (32,7; 51,7) 40,3 (28,9; 52,5) 37,0 (24,3; 51,3)
CCyR, % (CI 95%) 49,6 (43,4; 55,8) 32,1 (23,6; 41,6) 30,6 (20,2; 42,5) 27,8 (16,5; 41,6)
Skumulowana odpowiedź N=197 N=107 N=54 N=48
molekularnaa 42,1 (35,1; 49,4) 17,8 (11,0; 26,3) 16,7 (7,9; 29,3) 10,4 (3,5; 22,7)
MMR, % (95% CI) 37,1 (30,3; 44,2) 15,0 (8,8; 23,1) 13,0 (5,4; 24,9) 10,4 (3,5; 22,7)
MR4, % (95% CI)
Czas do wystąpienia
MCyR tylko w grupie
pacjentów wykazujących
odpowiedźb, mediana
(zakres), tygodnie

12,3 (4,0; 346,0) 12,3 (3,9; 550,6) 12,0 (3,9; 144,7) 8,2 (3,9; 25,1)

Czas trwania MCyRb N = 157 N = 47 N = 29 N = 20
K-M w roku 5., %
(CI 95%) 70,7 (63,1; 78,3) 66,6 (51,5; 81,7) 40,8 (20,9; 60,7) 21,2 (0,1; 42,3)
K-M w roku 10., %
(CI 95%) 65,3 (56,6; 74,0) 55,3 (36,3; 74,4) 40,8 (20,9; 60,7) Ne29,1 (11,9;
Mediana, tygodnie
(CI 95%) No No 84,0 (24,0, Ne) 38,3)

Data zebrania danych: badanie fazy I/II — 2 października 2015 r.; badanie kontynuacyjne — 2 września
2020 r. Kryteria odpowiedzi cytogenetycznej: MCyR obejmowała całkowitą [0% metafaz Ph+ w szpiku
kostnym lub < 1% dodatnich komórek w badaniu za pomocą fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH)],
oraz częściową (1%–35%) odpowiedź cytogenetyczną. Odpowiedzi cytogenetyczne określano na
podstawie odsetka metafaz Ph+ wśród ≥ 20 komórek w metafazie w każdej próbce materiału ze szpiku
kostnego. Analiza FISH (≥ 200 komórek) mogła być stosowana do ocen cytogenetycznych po punkcie
początkowym badania, jeśli nie było dostępnych ≥ 20 komórek w metafazie. W badaniu kontynuacyjnym
CCyR określano na podstawie MMR, jeśli w danym dniu nie była dostępna ważna ocena cytogenetyczna.
Kryteria odpowiedzi molekularnej: w badaniu I/II fazy odpowiedzi MMR/MR4 zdefiniowano jako liczbę

Czas do wystąpienia
CCyR tylko w grupie
pacjentów wykazujących
odpowiedźb, mediana
(zakres), tygodnie

24,0 (7,7; 240,6) 24,0 (11,6; 216,0) 23,8 (4,1; 120,0) 8,4 (3,9; 25,1)

Czas trwania CCyRb N=130 N=36 N=22 N=15
K-M w roku 5., % (95%
CI) 69,7 (61,3; 78,2) 54,4 (36,7; 72,1) 40,0 (18,5; 61,5) 24,9 (0,9; 48,9)
K-M w roku 10., % (95%
CI) 63,4 (54,0; 72,8) 40,8 (22,0; 59,6) 40,0 (18,5; 61,5) No
Mediana, tygodnie (95%
CI) No 252,0 (24,0; No) 72,0 (36,1; No) 20,0 (9,1; 29,6)
Czas do wystąpienia
MMR tylko w grupie
pacjentów wykazujących
odpowiedźb, mediana
(zakres), tygodnie

35,6 (3,1; 367,1) 12,4 (4,0; 171,7) 36,1 (12,1;
144,1)
4,7 (3,9; 168,9)

Czas trwania MMRb N=83 N=19 N=9 N=5
K-M w roku 5., % (95%
CI) 74,1 (64,2; 83,9) 70,0 (47,5; 92,5) 66,7 (35,9; 97,5) 60,0 (17,1;
100,0)
K-M w roku 10., % (95%
CI) 63,4 (50,2; 76,6) 70,0 (47,5; 92,5) 66, 7 (35,9; 97,5) Ne
Mediana, tygodnie (95%
CI) No No No No
Czas do wystąpienia MR4
tylko w grupie pacjentów
wykazujących
odpowiedźb, mediana
(zakres), tygodnie

28,0 (3,1; 583,1) 23,8 (4,0; 240,1) 24,1 (22,9; 96,0) 4,7 (3, 9; 284,9)

Czas trwania MR4b,e N=73 Nd Nd Nd
K-M w roku 5., % (95%
CI) 74,7 (64,2; 85,2)
K-M w roku 10., % (95%
CI) 60,8 (46,1; 75,4)
Mediana, tygodnie (95%
CI) No
Transformacja do fazy AP/
BPc Transformacja w
czasie
leczenia, n

N = 284 N = 119 N = 79 Nd
15 5 3

Czas przeżycia wolny od N = 284 N = 119 N = 79 N = 64
progresjic 19,7 (15,6; 24,9) 24,4 (17,8; 33,4) 41,8 (32,2; 54,2) 67,2 (56,6; 79,7)
CumInc w roku 5., % 23,9 (19,5; 29,5) 26,9 (20,0; 36,2) 41,8 (32,2; 54,5) Ne
(CI 95%)d
CumInc w roku 10., %
(CI 95%)d
Całkowity czas przeżyciac N = 284 N = 119 N = 79 N = 64
K-M w roku 5., % (CI
95%)c 83,5 (78,7; 88,3) 74,1 (64,8; 83,4) 58,5 (46,9; 70,2) 22,5 (7,1; 37,9)
K-M w roku 10., % (CI
95%)c 71,5 (64,4; 78,7) 60,4 (47,2; 73,7) 50,7 (36,5; 65,0) 22,5 (7,1; 37,9)
Mediana, miesiące (CI
95%) No No No 10,9 (8,7; 19,7)

kopii transkryptów BCR-ABL ≤ 0,1/0,01% według oceny przeprowadzonej przez laboratorium centralne
(nie w skali międzynarodowej). W badaniu kontynuacyjnym u pacjentów, u których uzyskano odpowiedź,
odpowiedzi MMR/MR4 oznaczono w formularzu opisu przypadku, zgodnie z oceną lokalnego
laboratorium.
Skróty: AP = faza akceleracji, BP = faza przełomu blastycznego, Ph+ = obecność chromosomu
Philadelphia, CP = faza przewlekła, CML = przewlekła białaczka szpikowa, K-M = metoda KaplanaMeiera, N/n = liczba pacjentów, Nd = nie dotyczy, No = nie osiągnięto w minimalnym okresie kontrolnym,
Ne = nieestymowalne, CI = przedział ufności, MCyR = większa odpowiedź cytogenetyczna, CCyR =
całkowita odpowiedź cytogenetyczna, CumInc = skumulowana częstość występowania; MMR = większa
odpowiedź molekularna; BCR-ABL = gen fuzyjny BCR-ABL (ang. breakpoint cluster region-Abelson).
a. Dotyczy pacjentów (N) z prawidłowym badaniem cytogenetycznym w punkcie początkowym,
oraz pacjentów spoza Chin, RPA, Indii i Rosji z prawidłowym badaniem molekularnym w
punkcie początkowym, ponieważ w tych krajach próbki nie mogą być eksportowane do oceny
molekularnej. Analizy te dopuszczają określenie pacjentów wykazujących odpowiedź na
początku badania, u których utrzymano odpowiedź po punkcie początkowym, jako osoby
wykazujące odpowiedź. Minimalny czas kontroli (od podania pierwszej dawki ostatniemu
pacjentowi do daty zebrania danych) wyniósł 120 miesięcy.
b. Dotyczy pacjentów (N), u których uzyskano lub utrzymano odpowiedź.c. Dotyczy pacjentów (N), którzy
otrzymali co najmniej 1 dawkę bosutynibu.
d. Analiza skumulowanej częstości występowania, skorygowanej o konkurencyjne ryzyko
przerwania leczenia bez wystąpienia zdarzenia.
e. Nie analizowano w przypadku grup o ograniczonej liczebności.

Czas całkowitego przeżycia w kohortach pacjentów z chorobą w fazie CP, AP i BP przedstawiono
graficznie na ryc. 4.

Rycina 4 — Krzywe Kaplana-Meiera przedstawiające szacowany czas całkowitego przeżycia
(OS) w fazie CP2L, CP3L, AP i BP

Tabela 9. Odpowiedź według statusu mutacji BCR-ABL w punkcie wyjściowym u populacji
kwalifikującej się do oceny z CML w fazie przewlekłej: po wcześniejszym
zastosowaniu imatynibu i dasatynibu, i (lub) nilotynibu (trzecia linia)

Status mutacji BCR-ABL w punkcie
wyjściowym
Częstość w punkcie
wyjściowym
n (%)a

Uzyskanie lub
utrzymanie MCyR
Resp/Evalb (%)
N = 112
Mutacja wykryta 98 (100,0) 36/92 (39,1)
Brak mutacji 59 (60,2) 23/55 (41,8)
Co najmniej 1 mutacja 39 (39,8) 13/37 (35,1)
Mutacje powodujące oporność na dasatynib 10 (10,2) 1/9 (11,1)
E255K/V 2 (2,0) 0/2
F317L 8 (8,2) 1/7 (14,3)
Mutacje powodujące oporność na nilotynibc 13 (13,3) 8/13 (61,5)
Y253H 6 (6,1) 5/6 (83,3)
E255K/V 2 (2,0) 0/2
F359C/I/V 7 (7,1) 5/7 (71,4)
Data zebrania danych: badanie I/II fazy — 2 października 2015 r.; badanie kontynuacyjne — 2 września
2020 r.
Uwaga: Mutacje w punkcie wyjściowym zostały zidentyfikowane przed przyjęciem pierwszej
dawki badanego produktu przez pacjenta.
Skróty: BCR-ABL = gen fuzyjny BCR-ABL; CP = faza przewlekła; CML = przewlekła białaczka
szpikowa MCyR = większa odpowiedź cytogenetyczna; N/n = liczba pacjentów; Resp = pacjenci,
którzy odpowiedzieli na leczenie (ang. responders); Eval = pacjenci kwalifikujący się do oceny
(ang. evaluable).
a Odsetek w oparciu o liczbę pacjentów z wykrytymi mutacjami w punkcie wyjściowym.
b Pacjenci kwalifikujący się do oceny, w tym pacjenci, u których wykryto chorobę w punkcie wyjściowym.
c 2 pacjentów miało więcej niż 1 mutację w tej kategorii.

Jeden pacjent z mutacją E255V wcześniej leczony nilotynibem osiągnął CHR jako najlepszą
odpowiedź.

Badania in vitro wykazały, że bosutynib ma ograniczoną aktywność przeciw mutacjom T315I
lub V299L. Z tego powodu u pacjentów z tymi mutacjami nie oczekuje się aktywności klinicznej.

Badanie kliniczne IV fazy z udziałem pacjentów z CML Ph+, wcześniej leczonych co najmniej 1 TKI
Przeprowadzono otwarte, nierandomizowane, jednoramienne, wieloośrodkowe badanie kliniczne IV
fazy, mające na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania bosutynibu w dawce 500 mg raz
na dobę u pacjentów z CML, którzy wykazywali oporność na leczenie TKI lub jego nietolerancję,
z oddzielnymi kohortami pacjentów z chorobą w fazie CP, AP lub BP, wcześniej
leczonych co najmniej jednym TKI.

W badaniu tym wzięło udział 163 pacjentów leczonych bosutynibem, w tym 46 pacjentów z CML Ph+
w fazie CP, leczonych wcześniej jednym TKI (imatynibem albo dazatynibem albo nilotynibem), 61
pacjentów z CML Ph+ w fazie CP, leczonych wcześniej dwoma TKI (imatynibem i (lub) dazatynibem
i (lub) nilotynibem), 49 pacjentów z CML Ph+ w fazie CP, leczonych wcześniej trzema TKI
(imatynibem, dazatynibem i nilotynibem), 4 pacjentów z CML Ph+ w fazie AP, leczonych wcześniej
co najmniej jednym TKI (2 pacjentów leczonych wcześniej dwoma TKI i 2 pacjentów leczonych
wcześniej trzema TKI), oraz 3 pacjentów z CML Ph-, leczonych wcześniej co najmniej jednym TKI.

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności było wystąpienie skumulowanej
potwierdzonej odpowiedzi MCyR po 1 roku (tydzień 52.) u pacjentów z CML Ph+ w fazie CP,
wcześniej leczonych jednym lub dwoma TKI, oraz u pacjentów z CML Ph+ w fazie CP, wcześniej
leczonych trzema TKI. W przypadku pacjentów z CML Ph+ w fazie AP i BP, którzy byli wcześniej
otrzymali jakakolwiek terapię TKI, pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności było

wystąpienie potwierdzonej skumulowanej ogólnej odpowiedzi hematologicznej (OHR) po 1 roku
(tydzień 52.). Inne punkty końcowe oceny skuteczności u pacjentów z CML Ph+ w fazie CP
obejmowały wystąpienie skumulowanej odpowiedzi cytogenetycznej i molekularnej, czas trwania
odpowiedzi cytogenetycznej i molekularnej, odpowiedź w oparciu o występowanie mutacji w punkcie
wyjściowym, transformację do fazy AP/BP, czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS) i czas
przeżycia całkowitego (OS). Dodatkowe punkty końcowe w kohorcie pacjentów z Ph+ w fazie AP/BP
obejmowały skumulowane częstości występowania odpowiedzi cytogenetycznej i molekularnej, PFS
i OS.

Pacjenci z CML w fazie CP
Pierwszorzędowy punkt końcowy — skumulowana częstość występowania potwierdzonej MCyR
(95% CI) do 1 roku (52 tygodnie) — wyniosła 76,5% (66,9; 84,5) u pacjentów leczonych wcześniej
jednym lub dwoma TKI oraz 62,2% (46,5; 76,2) u pacjentów leczonych wcześniej trzema TKI.

Dodatkowe wyniki oceny skuteczności w momencie zakończenia badania, po minimalnym okresie
obserwacji wynoszącym 3 lata, u pacjentów z CML Ph+ w fazie CP, leczonych wcześniej jednym TKI
[mediana czasu trwania leczenia 47,5 miesiąca (zakres: od 0,9 do 50,1 miesiąca) i 60,9% pacjentów
w trakcie leczenia], dwoma TKI [mediana czasu trwania leczenia 41,9 miesiąca (zakres: od
0,4 do 48,9 miesiąca) i 45,9% pacjentów w trakcie leczenia) lub trzema TKI [mediana czasu trwania
leczenia 20,0 miesięcy (zakres: od 0,2 do 48,9 miesiąca) i 38,8% pacjentów w trakcie leczenia]
przedstawiono w tabeli 10.

Tabela 10. Wyniki oceny skuteczności u wcześniej leczonych pacjentów z CML Ph+ w fazie
przewlekłej

Pacjenci z CML
Ph+
w fazie CP, leczeni
wcześniej 1 TKI

Pacjenci z CML Ph+
w fazie CP, leczeni
wcześniej 2 TKI

Pacjenci z CML Ph+
w fazie CP, leczeni
wcześniej 3 TKI

Łączna
kohorta
pacjentów
z CML Ph+
w fazie CP
Skumulowana
potwierdzona
N=43 N=55 N=45 N=143

MCyRa do 1 roku, %
(95% CI)
83,7 (69,3; 93,2) 70,9 (57,1; 82,4) 62,2 (46,5; 76,2) 72,0 (63,9; 79,2)

Skumulowana N=43 N=55 N=45 N=143
odpowiedź
cytogenetycznaa,b

MCyR, % (95% CI) 88,4 (74,9; 96,1) 85,5 (73,3; 93,5) 77,8 (62,9; 88,8) 83,9 (76,9; 89,5)
CCyR, % (95% CI) 86,0 (72,1; 94,7) 83,6 (71,2; 92,2) 73,3 (58,1; 85,4) 81,1 (73,7; 87,2)
Skumulowana N=46 N=55 N=48 N=149
odpowiedź
molekularnaa,b

MMR, % (95% CI) 82,6 (68,6; 92,2) 76,4 (63,0; 86,8) 56,3 (41,2; 70,5) 71,8 (63,9; 78,9)
MR4, % (95% CI) 73,9 (58,9; 85,7) 63,6 (49,6; 76,2) 41,7 (27,6; 56,8) 59,7 (51,4; 67,7)
MR4,5, % (95% CI) 58,7 (43,2; 73,0) 50,9 (37,1; 64,6) 35,4 (22,2; 50,5) 48,3 (40,1; 56,6)

Czas do
wystąpienia
odpowiedzi
cytogenetycznej
wyłącznie
w grupie
pacjentów
wykazujących
odpowiedźb,
mediana (zakres),
miesiące
MCyR 3,0 (1,0; 11,8) 2,9 (0,3; 6,4) 3,0 (1,8; 8,8) 3,0 (0,3; 11,8)
CCyR 3,0 (1,0; 17,6) 2,9 (0,3; 6,4) 3,0 (1,8; 8,8) 3,0 (0,3; 17,6)
Czas trwania
odpowiedzi
cytogenetycznejb

MCyR, K-M w roku
3., % (95% CI)

CCyR, K-M w roku
3., % (95% CI)

96,6 (77,9; 99,5)

96,4 (77,2; 99,5)

94,4 (79,2; 98,6)

94,4 (79,2; 98,6)

96,9 (79,8; 99,6)

100,0 (100,0; 100,0)

95,6 (88,7; 98,4)

96,5 (89,5; 98,9)

Czas do
wystąpienia
odpowiedzi
molekularnej
wyłącznie w grupie
pacjentów
wykazujących
odpowiedź,
mediana
(zakres), miesiące

MMR 3,0 (2,8; 23,3) 3,0 (1,0; 35,9) 3,1 (1,8; 9,3) 3,0 (1,0; 35,9)

MR4

MR4.5

6,0 (2,8; 47,4)

9,2 (2,8; 47,6)

3,1 (1,0; 36,1)

6,0 (2,8; 36,2)

3,2 (1,8; 47,9)

5,8 (1,8; 18,0)

5,5 (1,0; 47,9)

6,0 (1,8; 47,6)
Czas trwania
odpowiedzi
molekularnejb

MMR, K-M w roku
3., % (95% CI)

MR4, K-M w roku
3., % (95% CI)

90,7 (73,9; 96,9)

89,5 (70,9; 96,5)

81,5 (63,2; 91,3)

68,7 (48,0; 82,5)

90,2 (65,9; 97,5)

85,2 (51,9; 96,2)

87,2 (78,0; 92,7)

80,7 (69,4; 88,1)

Data zebrania danych: 23 listopada 2020 r.
Skróty: Ph+ = obecność chromosomu Philadelphia; CP = faza przewlekła; CML = przewlekła białaczka szpikowa;
K-M = metoda Kaplana-Meiera; N = liczba pacjentów; CI = przedział ufności; MCyR = większa odpowiedź
cytogenetyczna; CCyR = całkowita odpowiedź cytogenetyczna; MMR = większa odpowiedź molekularna;
MR4=≥ zmniejszenie liczby kopii transkryptów BCR-ABL o ≥ 4 rzędy wielkości w stosunku do wystandaryzowanej
wartości wyjściowej; MR4,5=≥ zmniejszenie liczby kopii transkryptów BCR-ABL o ≥ 4,5 rzędu wielkości
w stosunku do wystandaryzowanej wartości wyjściowej
Kryteria potwierdzonej skumulowanej MCyR: odpowiedź musi być potwierdzona 2 kolejnymi ocenami
przeprowadzonymi w odstępie co najmniej 28 dni. Aby można było uznać, że u pacjenta uzyskano odpowiedź na

leczenie, wyjściowa odpowiedź musiała utrzymywać się przez co najmniej 52 tygodnie lub ulec poprawie
względem stanu wyjściowego. Pacjenci, u których uzyskano częściową odpowiedź cytogenetyczną (PCyR) na
początku leczenia, muszą uzyskać CCyR w trakcie leczenia, aby można było ich zaliczyć do grupy osób, u których
uzyskano odpowiedź cytogenetyczną. Pacjenci, u których uzyskano co najmniej MMR i głębszą odpowiedź
molekularną niż wyjściowa, są zaliczani do osób, u których uzyskano potwierdzoną CCyR.
Kryteria skumulowanej odpowiedzi cytogenetycznej: większa odpowiedź cytogenetyczna obejmowała całkowitą
[0% metafaz Ph+ w szpiku kostnym lub < 1% dodatnich komórek w badaniu za pomocą fluorescencyjnej
hybrydyzacji in situ (FISH)] lub częściową (1%–35%) odpowiedź cytogenetyczną. Odpowiedzi cytogenetyczne
określono na podstawie odsetka metafaz Ph+ wśród ≥ 20 komórek w metafazie, w każdej próbce materiału
ze szpiku kostnego. Analiza FISH (≥ 200 komórek) mogła być wykorzystywana do oceny CCyR, jeśli nie było
dostępnych ≥ 20 komórek w metafazie. Pacjenci bez ważnej oceny szpiku kostnego lub FISH, u których uzyskano
co najmniej MMR, byli zaliczani do osób, u których uzyskano CCyR.
Kryteria skumulowanej odpowiedzi molekularnej: MMR, MR4 i MR4,5 zdefiniowano jako stosunek liczby kopii
genu BCR-ABL do liczby kopii genu ABL (BCR-ABL/ABL), wynoszący odpowiednio ≤ 0,1%, ≤ 0,01%
i ≤ 0,0032% w skali międzynarodowej (co odpowiada zmniejszeniu o odpowiednio ≥ 3, ≥ 4 i ≥ 4,5 rzędy
wielkości w stosunku do wystandaryzowanej wartości wyjściowej) przy co najmniej 10 000, 10 000 i 32 000
transkryptów ABL według oceny przeprowadzonej przez laboratorium centralne.
a Dotyczy pacjentów (N) z prawidłowym badaniem w punkcie początkowym. Minimalny czas obserwacji (czas od
przyjęcia pierwszej dawki przez ostatniego pacjenta do daty wysłania danych) wynosił 36 miesięcy.
b Dotyczy pacjentów (N), u których uzyskano lub utrzymano odpowiedź.

Skumulowaną częstość występowania MMR, MR4 i MR4,5, skorygowaną o
konkurencyjne ryzyko przerwania leczenia bez wystąpienia zdarzenia, przedstawiono
na rycinie 5

Rycina 5 — Skumulowana częstość występowania odpowiedzi molekularnej
(populacja kwalifikująca się do oceny z CML w fazie CP)

Uzyskane odpowiedzi molekularne w podziale na linie leczenia przedstawiono w tabeli 11.

Tabela 11. Uzyskane odpowiedzi molekularne

Pacjenci
z CML Ph+
w fazie CP,
leczeni
wcześniej
1 TKI

Pacjenci
z CML Ph+
w fazie CP,
leczeni
wcześniej
2 TKI

Pacjenci
z CML Ph+
w fazie CP,
leczeni
wcześniej
3 TKI

Łączna
kohorta
pacjentów
z CML Ph+
w fazie CP

Pacjenci, u których
nie uzyskano MMR
w punkcie
wyjściowyma

MMR, % (95% CI)

N=25

76,0 (54,9; 90,6)

N=28

64,3 (44,1; 81,4)

N=26

38,5 (20,2; 59,4)

N=79

59,5 (47,9; 70,4)

Pacjenci, u których
nie uzyskano MR4 w
punkcie
wyjściowyma

MR4, % (95% CI)

N=37

70,3 (53,0; 84,1)

N=38

55,3 (38,3; 71,4)

N=37

32,4 (18,0; 49,8)

N=112

52,7 (43,0; 62,2)

Pacjenci, u których
nie uzyskano MR4,5
w punkcie
wyjściowyma

MR4,5, % (95% CI)

N=42

54,8 (38,7; 70,2)

N=46

43,5 (28,9; 58,9)

N=43

30,2 (17,2; 46,1)

N=131

42,7 (34,1; 51,7)

Pacjenci, u których
uzyskano MMR w
punkcie wyjściowyma

Głębsza MR, %
(95% CI)

N=21

85,7 (63,7; 97,0)

N=27

66,7 (46,0; 83,5)

N=22

63,6 (40,7; 82,8)

N=70

71,4 (59,4; 81,6)

Data zebrania danych: 23 listopada 2020 r;
Skróty: Ph+ = obecność chromosomu Philadelphia; CP = faza przewlekła; CML = przewlekła białaczka
szpikowa;
N = liczba pacjentów; CI = przedział ufności; MMR = większa odpowiedź molekularna;
MR = odpowiedź molekularna; MR4=≥ zmniejszenie liczby kopii transkryptów BCR-ABL o ≥ 4 rzędy
wielkości w stosunku do wystandaryzowanej wartości wyjściowej; MR4,5=≥ zmniejszenie liczby kopii
transkryptów BCR-ABL o ≥ 4,5 rzędu wielkości w stosunku do wystandaryzowanej wartości wyjściowej
a Dotyczy pacjentów (N) z prawidłowym badaniem w punkcie początkowym. Aby można było uznać,
że u pacjenta uzyskano odpowiedź na leczenie, wyjściowa odpowiedź musiała utrzymywać się lub ulec
poprawie względem stanu wyjściowego. Kryteria odpowiedzi molekularnej: MMR, MR4 i MR4,5
zdefiniowano jako stosunek liczby kopii genu
BCR-ABL do liczby kopii genu ABL (BCR-ABL/ABL), wynoszący odpowiednio ≤ 0,1%, ≤ 0,01%
i ≤ 0,0032% w skali międzynarodowej (co odpowiada zmniejszeniu o odpowiednio ≥ 3, ≥ 4 i ≥ 4,5 rzędy
wielkości w stosunku do wystandaryzowanej wartości wyjściowej) przy co najmniej 10 000, 10 000
i 32 000 transkryptów ABL według oceny przeprowadzonej przez laboratorium centralne.

U pacjentów z CML w fazie CP nie stwierdzono w trakcie leczenia progresji do CML w fazie AP lub
w fazie BP.

Pacjenci z CML w fazie AP
U pacjentów z CML Ph+ w fazie AP mediana czasu trwania leczenia wyniosła 22,1 miesiąca (zakres:
od 1,6 do 50,1 miesiąca), odsetek pacjentów, u których uzyskano skumulowaną potwierdzoną OHR do
1 roku (52 tygodni) wyniósł 75,0% (95% CI: 19,4; 99,4), podobnie jak w przypadku skumulowanej
CCyR, u wszystkich trzech pacjentów CCyR utrzymywała się podczas leczenia.

Odpowiedź według statusu mutacji BCR-ABL w punkcie wyjściowym
U dziesięciu pacjentów w kohorcie pacjentów z CML w fazie CP występowały mutacje w punkcie
wyjściowym [A365V, E453K, E255K, E255V, Q252H, L298V (n=1 u każdego), Y253F i G250E
(n=2 u każdego)]. U jednego pacjenta w kohorcie pacjentów z CML w fazie CP występowała mutacja
F359I rozpoznana w 8. dniu badania. U jednego pacjenta w kohorcie pacjentów z CML w fazie AP
występowały 2 mutacje (F311L i L387F) w punkcie wyjściowym. W kohorcie pacjentów z CML
w fazie CP, wśród pacjentów, u których występowały mutacje, odpowiedzi molekularne
zaobserwowano u 4/11 (36,4%) pacjentów, u jednego pacjenta z mutacją E255V uzyskano MMR,
a u 3 pacjentów odpowiednio z mutacjami F359I, Y253F i A365V uzyskano odpowiedź MR4,5.
U pacjenta, u którego występowały mutacje w kohorcie pacjentów z CMP w fazie AP, nie uzyskano
żadnej odpowiedzi.

Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego
produktu leczniczego zawierającego bosutynib w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci
i młodzieży z przewlekłą białaczką szpikową (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

#### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie
Po podaniu zdrowym osobom pojedynczej dawki bosutynibu (500 mg) podczas posiłku całkowita
biodostępność wynosiła 34%. Wchłanianie przebiegało stosunkowo wolno, a mediana czasu do
osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) wynosiła 6 godzin. Bosutynib wykazuje proporcjonalny do
dawki wzrost wartości AUC i Cmax w zakresie dawki 200–600 mg. Pożywienie powoduje 1,8-krotne
zwiększenie wartości Cmax bosutynibu i 1,7-krotne zwiększenie wartości AUC bosutynibu
w porównaniu z podaniem na czczo. U pacjentów z CML wartość Cmax w stanie stacjonarnym [średnia
geometryczna, procentowy współczynnik zmienności (CV%)] wynosiła 145 (14) ng/ml, a wartość
AUCss [średnia geometryczna, CV (%)] 2700 (16) ng•h/ml po podaniu bosutynibu w dawce 400 mg
raz na dobę podczas posiłku. Po podaniu bosutynibu w dawce 500 mg raz na dobę podczas posiłku
wartość Cmax wynosiła 200 (6) ng/ml, zaś wartość AUCss 3640 (12) ng•h/ml. Rozpuszczalność
bosutynibu w wodzie jest zależna od pH, a wchłanianie zmniejsza się wraz ze wzrostem pH w żołądku
(patrz punkt 4.5).

Dystrybucja
Po podaniu pojedynczej dożylnej dawki 120 mg bosutynibu zdrowym osobnikom, bosutynib
wykazywał średnią (% współczynnik zmienności [CV]) objętość dystrybucji wynoszącą 2331 (32) L,
co sugeruje, że bosutynib ulega znacznej dystrybucji do tkanek pozanaczyniowych.

Bosutynib był w wysokim stopniu wiązany przez białka ludzkiego osocza in vitro (94%) oraz ex vivo
u zdrowych osobników (96%), a wiązanie nie zależało od stężenia.

Metabolizm
Wyniki badań in vitro oraz in vivo wskazują, że bosutynib (związek macierzysty) u ludzi jest
w większości metabolizowany w wątrobie. Po podaniu ludziom jednej lub wielu dawek bosutynibu
(400 lub 500 mg) większość metabolitów obecnych w krążeniu wydawała się mieć postać
oksydechlorowanego (M2) i N-demetylowanego (M5) bosutynibu, zaś N-tlenek bosutynibu (M6)
stanowił mniejszość metabolitów obecnych w krążeniu. Ekspozycja ogólnoustrojowa na
N-demetylowany metabolit wynosiła 25% w porównaniu ze związkiem macierzystym, zaś na
oksydechlorowany metabolit wynosiła 19% w porównaniu ze związkiem macierzystym. Aktywność
wykazywana przez wszystkie 3 metabolity wynosiła ≤ 5% aktywności bosutynibu w oznaczeniu
proliferacji niezależnej od przylegania komórek do podłoża w fibroblastach transformowanych przez
kinazę Src. Głównymi składnikami związanymi z produktem obecnymi w stolcu były bosutynib
i N-demetylowany bosutynib. Wyniki badań in vitro na mikrosomach ludzkiej wątroby wskazują,
że głównym izozymem P450 biorącym udział w metabolizmie bosutynibu jest CYP3A4, a badania
dotyczące interakcji między lekami wykazały, że ketokonazol i ryfampicyna miały wpływ na
właściwości farmakokinetyczne bosutynibu (patrz punkt 4.5). Nie zaobserwowano metabolizmu

bosutynibu w przypadku enzymów CYP: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 czy 3A5.

Eliminacja
Po dożylnym podaniu jednej dawki 120 mg bosutynibu zdrowym osobnikom, średni (% współczynnik
zmienności) okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosił 35,5 (24) godzin, zaś średni
(% współczynnik zmienności) klirens wynosił 61,9 (26) L/h. W badaniu bilansu masy, w którym
podawano doustnie bosutynib, stwierdzano wydalenie średnio 94,6% całkowitej dawki w ciągu 9 dni;
główną drogą wydalania była eliminacja z kałem (91,3% dawki), zaś 3,29% dawki stwierdzono
w moczu. W ciągu 96 godzin stwierdzono eliminację 75% dawki. Wydalanie niezmodyfikowanego
bosutynibu w moczu było małe i wynosiło ok. 1% dawki, zarówno u zdrowych osobników, jak
i mających złośliwe guzy lite w stadium zaawansowanym.

Szczególne populacje pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby
Bosutynib w dawce 200 mg podawany podczas posiłku oceniano w kohorcie 18 pacjentów
z zaburzeniami czynności wątroby (klasy A, B i C wg klasyfikacji Childa-Pugha) oraz odpowiednio
dobranych 9 zdrowych osób. Wartość Cmax dla bosutynibu w osoczu wzrosła odpowiednio 2,4-krotnie,
2-krotnie oraz 1,5-krotnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klasy A, B i C według
klasyfikacji Childa-Pugha. Z kolei wartość AUC dla bosutynibu w osoczu zwiększyła się odpowiednio
2,3-krotnie, 2-krotnie i 1,9-krotnie. Wartość t½ dla bosutynibu u pacjentów z zaburzeniami czynności
wątroby zwiększyła się w porównaniu ze zdrowymi osobnikami.

Zaburzenia czynności nerek
W badaniu z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek pojedynczą dawkę 200 mg
bosutynibu podano podczas posiłku 26 uczestnikom z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi
zaburzeniami czynności nerek, jak również 8 odpowiednio dobranym zdrowym ochotnikom. Stopień
zaburzenia czynności nerek określono na podstawie klirensu kreatyniny (obliczonego z wzoru
Cockcrofta-Gaulta); CCr < 30 mL/min scharakteryzowano jako ciężkie zaburzenia czynności nerek,
30 ≤ CCr ≤ 50 mL/min jako umiarkowane zaburzenia czynności nerek, a 50 < CCr ≤ 80 mL/min jako
łagodne zaburzenia czynności nerek. U uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
AUC zwiększyło się o 35% w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami, a u uczestników z ciężkim
zaburzeniami czynności nerek AUC zwiększyło się o 60%. Maksymalna ekspozycja Cmax zwiększyła
się o 28% w grupie z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek oraz o 34% w grupie z ciężkimi
zaburzeniami czynności nerek. Ekspozycja na bosutynib nie wzrosła wśród uczestników z łagodnymi
zaburzeniami czynności nerek. Okres półtrwania bosutynibu u uczestników z zaburzeniami czynności
nerek był podobny jak u zdrowych uczestników badania.

Dostosowanie dawki w przypadku zaburzeń czynności nerek było oparte na wynikach tego badania
i znanej liniowej farmakokinetyce bosutynibu w zakresie dawek od 200 do 600 mg.

Wiek, płeć i rasa
Nie przeprowadzono formalnych badań oceniających wpływ tych czynników demograficznych.
Populacyjne analizy farmakokinetyczne dotyczące pacjentów z białaczką z występowaniem
chromosomu Philadelphia (Ph+) lub złośliwym guzem litym oraz zdrowych osób wskazują, że wiek,
płeć ani masa ciała nie mają klinicznie istotnego wpływu. W analizach farmakokinetyki populacyjnej
wykazano, że u Azjatów klirens był o 18% mniejszy, co odpowiadało większej o około 25%
ekspozycji na bosutynib (AUC).

Dzieci i młodzież
Produkt leczniczy Bosutinib Stada nie był jeszcze badany u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

#### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Bosutynib został poddany ocenie w badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa,
badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, toksycznego wpływu na rozród
i fototoksyczności.

Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa
Bosutynib nie wykazał wpływu na czynności oddechowe. W badaniu dotyczącym ośrodkowego
układu nerwowego (OUN) u szczurów leczonych bosutynibem obserwowano zmniejszenie rozmiaru
źrenic i zaburzenia chodu. Nie ustalono poziomu bez obserwowanego działania (NOEL,
ang. no observed effect level) dla rozmiaru źrenic, jednak NOEL dla zaburzeń chodu wystąpił przy
poziomie ekspozycji około 11 razy większym od poziomu ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu
dawki 400 mg oraz około 8 razy większym od poziomu ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu dawki
500 mg (w oparciu o stężenie Cmax niezwiązanej postaci leku u odpowiednich gatunków). Aktywność
bosutynibu in vitro w oznaczeniach dotyczących kanału hERG sugerowało możliwość wydłużenia
czasu repolaryzacji komór (QTc). W badaniu dotyczącym doustnego podawania bosutynibu psom
związek ten nie wywołał zmian w ciśnieniu tętniczym, przedsionkowych ani komorowych zaburzeń
rytmu ani wydłużenia PR, QRS lub QTc w EKG przy poziomach ekspozycji nawet 3 razy większych
od poziomu ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu dawki 400 mg oraz 2 razy wyższych od poziomu
ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu dawki 500 mg (w oparciu o stężenie Cmax niezwiązanej
postaci leku u odpowiednich gatunków). Zaobserwowano opóźnione zwiększenie częstości rytmu
serca. W badaniu dotyczącym dożylnego podawania produktu psom zaobserwowano tymczasowy
wzrost częstości rytmu serca i zmniejszenie ciśnienia tętniczego, a także minimalne wydłużenie QTc
(< 10 ms) przy ekspozycji od około 6 do 20 razy większej od ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu
dawki 400 mg oraz od 4 do 15 razy większej od ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu dawki
500 mg (w oparciu o stężenie Cmax niezwiązanej postaci leku u odpowiednich gatunków). Niemożliwe
było jednoznaczne stwierdzenie zależności między zaobserwowanym działaniem a stosowaniem
produktu leczniczego.

Toksyczność po podaniu wielokrotnym
Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów trwające do 6 miesięcy i u psów trwające
do 9 miesięcy wykazały, że układ pokarmowy jest najbardziej narażony na toksyczność bosutynibu.
Objawy kliniczne toksyczności obejmowały zmiany w kale i wiązały się ze zmniejszonym spożyciem
pokarmu oraz spadkiem masy ciała, co w niektórych przypadkach prowadziło do zgonu lub planowej
eutanazji.

Wśród objawów histopatologicznych obserwowano poszerzenie światła, hiperplazję komórek
kubkowych, krwotok, nadżerki i obrzęk w obrębie przewodu pokarmowego, a także erytrocytozę
w zatokach węzłów chłonnych krezkowych i krwotok w ich obrębie. Stwierdzono, że narządem
docelowym u szczurów jest również wątroba. Działania toksyczne charakteryzowano jako
zwiększenie masy wątroby skorelowane z przerostem hepatocytów występującym w sytuacji braku
zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych lub jako obecność mikroskopowych oznak
cytotoksyczności hepatocytarnej. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi jest nieznane.
Międzygatunkowe porównanie ekspozycji wskazuje, że poziomy ekspozycji, które nie wywołały
działań niepożądanych w 6- i 9-miesięcznych badaniach dotyczących toksyczności odpowiednio
u szczurów i psów, były podobne do poziomów ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu dawki
400 mg lub 500 mg (w oparciu o wartość AUC niezwiązanej postaci leku u odpowiednich gatunków).

Genotoksyczność
Badania dotyczące genotoksyczności prowadzone na bakteryjnych systemach in vitro oraz systemach
in vitro i in vivo u ssaków z aktywacją metaboliczną, i bez aktywacji metabolicznej nie dostarczyły
żadnych dowodów na mutagenne działanie bosutynibu.

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa
W badaniach dotyczących płodności prowadzonych na szczurach zaobserwowano nieznacznie
zmniejszoną płodność u samców. U samic zaobserwowano zwiększoną częstość resorpcji płodów oraz
zmniejszenie częstości implantacji i liczby żywych płodów. Dawka, po której nie obserwowano
działania niepożądanego na płodność u samców (30 mg/kg mc. na dobę) i samic
(3 mg/kg mc. na dobę), skutkowała ekspozycją stanowiącą odpowiednio 0,6-krotność i 0,3-krotność
ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu dawki 400 mg oraz 0,5-krotność i 0,2-krotność ekspozycji

klinicznej u ludzi po podaniu dawki 500 mg (w oparciu o wartość AUC niezwiązanej postaci leku
u odpowiednich gatunków). Nie można wykluczyć wpływu na płodność u mężczyzn (patrz punkt 4.6).

W badaniach dotyczących przechodzenia związku przez łożysko prowadzonych na ciężarnych
samicach szczurów rasy Sprague-Dawley wykazano ekspozycję płodów na radioaktywność
pochodzącą od bosutynibu. W badaniu dotyczącym rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów
zaobserwowano zmniejszoną liczbę szczurząt urodzonych przez samice otrzymujące dawki
≥ 30 mg/kg mc. na dobę, a w przypadku ciężarnych samic otrzymujących dawkę
70 mg/kg mc. na dobę odnotowano zwiększoną częstość całkowitej utraty miotu i zmniejszony wzrost
pourodzeniowy potomstwa. Dawka, po której nie zaobserwowano działań niepożądanych w zakresie
wpływu na rozwój potomstwa badanych zwierząt (10 mg/kg mc./dobę), odpowiadała ekspozycji
stanowiącej 1,3-krotność i 1,0-krotność ekspozycji w warunkach klinicznych obserwowanej u ludzi po
podaniu dawek odpowiednio 400 mg i 500 mg (w oparciu o wartość AUC niezwiązanej postaci leku
u odpowiednich gatunków). W badaniu dotyczącym toksycznego wpływu na rozwój prowadzonym na
królikach przy dawce toksycznej dla matki obserwowano nieprawidłowości płodów (połączenie
członów mostka; u 2 płodów zaobserwowano różne nieprawidłowości w jamie ciała) oraz nieznaczne
zmniejszenie masy płodów. Ekspozycja po największej dawce badanej u królików
(10 mg/kg mc. na dobę), która nie skutkowała działaniami niepożądanymi u płodu, stanowiła
0,9-krotność i 0,7-krotność ekspozycji klinicznej obserwowanej u ludzi po podaniu dawek
odpowiednio 400 mg i 500 mg (w oparciu o wartość AUC niezwiązanej postaci leku u odpowiednich
gatunków).

Po podaniu pojedynczej doustnej dawki (10 mg/kg mc.) znakowanego radioaktywnie [14C] bosutynibu
samicom szczurów rasy Sprague-Dawley w okresie laktacji radioaktywność była łatwo wykrywalna
w mleku nawet 0,5 h po podaniu dawki. Stężenie radioaktywnego związku w mleku było 8-krotnie
wyższe niż w osoczu. Pozwoliło to na wystąpienie wykrywalnych stężeń radioaktywnego związku
w osoczu karmionych mlekiem szczurząt.

Rakotwórczość
Bosutynib nie wykazał działania rakotwórczego ani w 2-letnim badaniu dotyczącym rakotwórczości
prowadzonym na szczurach ani w 6-miesięcznym badaniu dotyczącym rakotwórczości prowadzonym
na myszach rasH2.

Fototoksyczność
Wykazano, że bosutynib ma zdolność pochłaniania światła w zakresie UV-B i UV-A i podlega
dystrybucji do skóry i błony naczyniowej oka u szczurów z prawidłową pigmentacją. Bosutynib
nie wykazywał jednak działania fototoksycznego na skórę lub oczy u szczurów z prawidłową
pigmentacją poddanych działaniu bosutynibu w obecności promieniowania UV przy ekspozycji na
bosutynib nawet 3-krotnie i 2-krotnie większej od ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu dawek
odpowiednio 400 mg i 500 mg (w oparciu o stężenie Cmax niezwiązanej postaci leku u odpowiednich
gatunków).

### 6. DANE FARMACEUTYCZNE

#### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:
Celuloza mikrokrystaliczna
Kroskarmeloza sodowa
Krzemionka koloidalna bezwodna
Magnezu stearynian

Otoczka tabletki:

Bosutinib Stada, 100 mg, tabletki powlekane
Alkohol poliwinylowy (E 1203)
Makrogol
Talk
Tytanu dwutlenek (E 171)
Żelaza tlenek żółty (E 172)

Bosutinib Stada, 400 mg, tabletki powlekane
Alkohol poliwinylowy (E 1203)
Makrogol
Talk
Tytanu dwutlenek (E 171)
Żelaza tlenek żółty (E 172)
Żelaza tlenek czerwony (E 172)

Bosutinib Stada, 500 mg, tabletki powlekane
Alkohol poliwinylowy (E 1203)
Makrogol
Talk
Tytanu dwutlenek (E 171)
Żelaza tlenek czerwony (E 172)

#### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

#### 6.3 Okres ważności

3 lata

#### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

#### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Tabletki są pakowane w blistry z Aluminium/PVC/Aluminium/OPA lub perforowane blistry
jednodawkowe z Aluminium/PVC/Aluminium/OPA, w tekturowym pudełku.

Bosutinib Stada, 100 mg, tabletki powlekane
Każde pudełko zawiera 28 lub 112 tabletek.
Każde pudełko zawiera 28x1 tabletka lub 112x1 tabletka.

Bosutinib Stada, 400 mg, tabletki powlekane
Każde pudełko zawiera 28 lub 112 tabletek.
Każde pudełko zawiera 28x1 tabletka lub 112x1 tabletka.

Bosutinib Stada, 500 mg, tabletki powlekane
Każde pudełko zawiera 28 lub 112 tabletek.
Każde pudełko zawiera 28x1 tabletka lub 112x1 tabletka.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

#### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie
z lokalnymi przepisami.

### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU

STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18
61118 Bad Vilbel
Niemcy

### 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Bosutinib Stada, 100 mg, tabletki powlekane: 28398

Bosutinib Stada, 400 mg, tabletki powlekane: 28399

Bosutinib Stada, 500 mg, tabletki powlekane: 28400

### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 10.05.2024

### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

02/2026

---

> Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.