# Carmustine Accord > Karmustyna · 100 mg · Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Carmustine Accord - **Nazwa powszechna:** Carmustinum - **Substancja czynna:** [Karmustyna](https://apteka.online/odpowiedniki/carmustinum) - **Moc:** 100 mg - **Postać farmaceutyczna:** Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji - **Droga podania:** dożylna - **Kategoria dostępności:** Rpz - **Kod ATC:** L01AD01 - **Liczba opakowań:** 2 - **Numer pozwolenia:** 27441 - **Podmiot odpowiedzialny:** Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/carmustine-accord-proszek-i-rozpuszczalnik-100-mg-accord - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/carmustine-accord-proszek-i-rozpuszczalnik-100-mg-accord.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/42770/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/42770/characteristic ## Dostępne opakowania (2) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 1 fiol. proszku ¦ 1 fiol. 3 ml rozp. | 5909991499112 | Rpz | — | Trudno dostępny (2/5) | — | | 10 fiol. proszku ¦ 10 fiol. 3 ml | 5909991499105 | Rpz | — | Brak danych | — | ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek Carmustine Accord i w jakim celu się go stosuje? Carmustine Accord jest lekiem zawierającym karmustynę. Karmustyna należy do grupy leków przeciwnowotworowych zwanych pochodnymi nitrozomocznika, które działają poprzez spowolnienie wzrostu komórek nowotworowych. Karmustyna jest wskazana do stosowania u dorosłych w zwalczaniu następujących nowotworów złośliwych w monoterapiilub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi lub innymi środkami leczniczymi (radioterapia, zabieg chirurgiczny): - Guzy mózgu (glejak wielopostaciowy, glejaki pnia mózgu, rdzeniak zarodkowy, gwiaździak i wyściółczak) i przerzuty do mózgu - Terapia II rzutu chłoniaka nieziarniczego i choroby Hodgkina. - Nowotwory układu pokarmowego. - czerniak złośliwy (rak skóry) - Jako leczenie kondycjonujące przed autologicznym przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego w złośliwych chorobach hematologicznych (choroba Hodgkina/chłoniak nieziarniczy). ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Carmustine Accord Kiedy nie stosować leku Carmustine Accord: - jeśli pacjent ma uczulenie na karmustynę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); - jeśli u pacjenta występują zaburzenia powstawania krwinek w szpiku kostnym, co objawia się zmniejszoną liczbą płytek krwi, krwinek białych (leukocytów) lub krwinek czerwonych (erytrocytów) w wyniku chemioterapii lub z innych przyczyn; - jeśli u pacjenta występują znacznego stopnia zaburzenia czynności nerek; - u dzieci i młodzieży; - u kobiet karmiących piersią. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Carmustine Accord należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką. Głównym działaniem niepożądanym tego leku jest opóźnione zahamowanie czynności szpiku kostnego, które może objawiać się zmęczeniem, krwawieniem ze skóry i błon śluzowych oraz zakażeniami i gorączką z powodu zmian dotyczących krwi. Dlatego lekarz będzie kontrolował morfologię krwi co tydzień przez co najmniej 6 tygodni po podaniu dawki leku. Podczas stosowania zalecanych dawek kursy leczenia lekiem Carmustine Accord będą podawane nie częściej niż co 6 tygodni. Przed podaniem leku lekarz będzie kontrolował morfologię krwi. Przed rozpoczęciem leczenia zostaną wykonane badania czynności wątroby, płuc i nerek, które będą regularnie powtarzane w trakcie leczenia. Ponieważ stosowanie leku Carmustine Accord może prowadzić do uszkodzenia płuc, przed rozpoczęciem leczenia zostanie wykonane badanie rentgenowskie okolic klatki piersiowej oraz badania czynności płuc (patrz też punkt „Możliwe działania niepożądane”). Leczenie wysokimi dawkami leku Carmustine Accord (do 600 mg/m2 ) jest stosowane wyłącznie w skojarzeniu z późniejszym przeszczepieniem komórek macierzystych. Wysokie dawki mogą zwiększyć ryzyko wystąpienia i nasilenia toksycznego działania na płuca, nerki, wątrobę, serce i układ pokarmowy oraz zakażeń i zaburzeń równowagi elektrolitowej (niskie stężenia potasu, magnezu i fosforu we krwi). Ból brzucha (neutropeniczne zapalenie jelit) może wystąpić jako działanie niepożądane związane z terapią, po zastosowaniu leczenia chemioterapeutykami. Lekarz poinformuje pacjenta o możliwości uszkodzenia płuc i reakcji alergicznych oraz ich objawów. W razie wystąpienia takich objawów należy natychmiast skontaktować się z lekarzem (patrz punkt 4). Dzieci i młodzież Leku Carmustine Accord nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Lek Carmustine Accord a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować, w tym lekach wydawanych bez recepty, takich jak: - Fenytoina stosowana w padaczce - Deksametazon stosowany jako lek przeciwzapalny i hamujący czynność układu odpornościowego - Cymetydyna stosowana w przypadku problemów żołądkowych, takich jak niestrawność - Digoksyna stosowana w przypadku nieprawidłowego rytmu serca - Melfalan – lek przeciwnowotworowy Stosowanie leku Carmustine Accord z alkoholem Ilość alkoholu w tym produkcie leczniczym może zmieniać działanie innych leków. Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Jeżeli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży, lub planuje zajście w ciążę, powinna zasięgnąć porady lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Ciąża i płodność Leku Carmustine Accord nie należy stosować podczas ciąży, ponieważ może on mieć szkodliwy wpływ na nienarodzone dziecko. Dlatego z reguły nie należy podawać tego leku kobietom w ciąży. W przypadku stosowania podczas ciąży pacjentka musi mieć świadomość potencjalnych zagrożeń dla nienarodzonego dziecka. Kobiety zdolne zajścia w ciążę należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji w celu zapobiegania ciąży podczas leczenia tym lekiem i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Mężczyźni powinni stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne podczas leczenia lekiem Carmustine Accord oraz przez co najmniej 6 miesięcy po leczeniu, aby zapobiec ciąży u ich partnerek. Karmienie piersią Nie wolno karmić piersią podczas przyjmowania tego leku oraz przez 7 dni po leczeniu. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lek Carmustine Accord nie ma wpływu lub wywiera jedynie nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy skonsultować się z lekarzem przed prowadzeniem pojazdów lub obsługiwaniem jakichkolwiek narzędzi lub maszyn, ponieważ ilość alkoholu zawarta w tym leku może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Lek Carmustine Accord zawiera etanol (alkohol) Lek ten zawiera 2,37 g alkoholu (etanolu) na fiolkę, co jest równoważne z 33,86 mg/kg. Zawartość w dawce maksymalnej (600 mg/m2) tego leku jest równoważna z 640 ml piwa lub 256 ml wina. Ilość alkoholu w tym leku może wpłynąć na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Może wpłynąć na ocenę sytuacji oraz szybkość reakcji. Pacjenci z padaczką lub chorobami wątroby przed przyjęciem leku powinni skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą. Ilość alkoholu w leku może zmienić działanie innych leków. W razie przyjmowania innych leków należy skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą. Pacjentki będące w ciąży lub karmiące piersią przed przyjęciem leku powinny skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą. Osoby uzależnione od alkoholu przed przyjęciem leku powinny skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą. Ponieważ lek ten podaje się zwykle powoli przez 1-2 godziny, działanie alkoholu może być osłabione. ### 3. Jak stosować lek Carmustine Accord? Lek Carmustine Accord będzie zawsze podawany przez personel medyczny mający doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Osoby dorosłe Dawkowanie zależy od stanu zdrowia, powierzchni ciała i odpowiedzi na leczenie. Lek zazwyczaj podaje się nie częściej niż co 6 tygodni. Zalecana dawka produktu leczniczego Carmustine Accord stosowanego w monoterapii u pacjentów wcześniej nieleczonych wynosi od 150 do 200 mg/m2 dożylnie co 6 tygodni. Lek można podawać w dawce pojedynczej lub można podzielić go na podawane codziennie wlewy w dawkach 75 do 100 mg/m2 w dwóch kolejnych dniach. Dawkowanie jest również uzależnione od tego, czy lek Carmustine Accord jest podawany z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Dawki będą zwiększane stosownie do odpowiedzi pacjenta na leczenie. Zalecana dawka produktu leczniczego Carmustine Accord, podawana dożylnie w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego, wynosi 300 – 600 mg/m2. Aby uniknąć toksycznego wpływu na szpik kostny morfologia krwi będzie często badana, a dawka będzie dostosowywana w razie konieczności. Droga podania Po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu lek Carmustine Accord podaje się dożylnie w kroplówce (wlewie dożylnym) w ciągu jednej do dwóch godzin, chroniąc go przed światłem. Czas trwania wlewu nie powinien być krótszy niż jedna godzina – w przeciwnym razie może wystąpić pieczenie i ból w miejscu podawania leku. Miejsce podawania leku będzie obserwowane w trakcie wlewu. Czas trwania leczenia zostanie określony przez lekarza i może być różny u poszczególnych pacjentów. Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Carmustine Accord Ponieważ lek będzie podawany przez lekarza lub pielęgniarkę, zastosowanie niewłaściwej dawki jest mało prawdopodobne. Należy poinformować lekarza lub pielęgniarkę w przypadku jakichkolwiek obaw dotyczących otrzymanej ilości leku. W razie jakichkolwiek dalszych pytań dotyczących stosowania tego leku należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Należy niezwłocznie poinformować lekarza lub pielęgniarkę w przypadku wystąpienia któregokolwiek z poniższych objawów: każdy nagły świszczący oddech, problemy z oddychaniem, obrzęk powiek, twarzy lub warg, wysypka lub świąd (zwłaszcza jeżeli dotyczą one całego ciała), a także uczucie zbliżającego się omdlenia. Mogą to być objawy ciężkiej reakcji alergicznej. Lek Carmustine Accord może powodować następujące działania niepożądane: Bardzo częste (mogą dotyczyć więcej niż 1 na 10 osób): - Opóźniona mielosupresja (zmniejszenie liczby krwinek produkowanych przez szpik kostny), co może przyczynić się do zwiększenia prawdopodobieństwa zakażeń w przypadku zmniejszenia liczby białych krwinek; - Ataksja (brak dobrowolnej koordynacji ruchów mięśni); - Zawroty głowy; - Ból głowy; - Przejściowe zaczerwienienie oka, niewyraźne widzenie z powodu krwawienia siatkówkowego; - Niedociśnienie (spadek ciśnienia krwi); - Zapalenie żył związane z bólem, obrzękiem, zaczerwienieniem, tkliwością uciskową; - Zaburzenia oddechowe (zaburzenia dotyczące płuc) związane z trudnością w oddychaniu.Ten lek może powodować ciężkie (potencjalnie prowadzące do zgonu) uszkodzenie płuc. Uszkodzenie płuc może wystąpić po wielu latach od leczenia. Należy niezwłocznie powiadomić lekarza, jeśli u pacjenta wystąpią którekolwiek z następujących objawów: duszność, uporczywy kaszel, ból w klatce piersiowej, utrzymujące się osłabienie/męczliwość. - Silne nudności i wymioty; - W przypadku kontaktu leku ze skórą: zapalenie skóry; - Przypadkowy kontakt ze skórą może spowodować przemijające przebarwienie (ściemnienie obszaru skóry lub paznokci) Częste (mogą występować u maksymalnie 1 osoby na 10): - Ostre białaczki i dysplazje szpiku kostnego (nieprawidłowy rozwój szpiku kostnego). Możliwe objawy to: krwawienie dziąseł, ból kości, gorączka, częste zakażenia, częste krwawienia z nosa lub o mocnym nasileniu, guzy spowodowane przez opuchnięte węzły chłonne na szyi lub w jej okolicy, pod pachami, na brzuchu lub w pachwinie, bladość skóry, duszność, osłabienie, zmęczenie lub ogólny spadek energii; - Niedokrwistość (zmniejszona liczba krwinek czerwonych we krwi); - Encefalopatia (choroba mózgu). Możliwe objawy to: osłabienie mięśni w jednym miejscu, niezdolność do podejmowania decyzji lub słaba koncentracja, mimowolne drganie mięśni, drżenie, trudności w mówieniu lub przełykaniu, napady drgawkowe; - Jadłowstręt; - Zaparcia; - Biegunka; - Zapalenie jamy ustnej i warg; - Odwracalna toksyczność wątrobowa w przypadku leczenia dużymi dawkami. Zaburzenie to może prowadzić do zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny (są to parametry oznaczane w badaniach krwi); - Łysienie (utrata włosów); - Zaczerwienienie skóry; - Reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Rzadkie (mogą wystąpić maksymalnie u 1 osoby na 1 000): - Choroba zarostowa żył (postępujące zablokowanie żył) objawiająca się zablokowaniem bardzo małych (mikroskopijnych) żył w wątrobie. Możliwe objawy to: nagromadzenie płynu w brzuchu, powiększona śledziona, ciężkie krwawienie z przełyku, żółte zabarwienie skóry i białkówek oka; - Problemy z oddychaniem spowodowane włóknieniem śródmiąższowym (podczas stosowania mniejszych dawek); - Problemy dotyczące nerek; - Ginekomastia (powiększenie piersi u mężczyzn). Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): - Bóle mięśni; - Napady padaczkowe (drgawkowe), w tym stan padaczkowy; - Uszkodzenie tkanek w wyniku wycieku w miejscu podawania leku; - Niepłodność; - Wszelkie objawy zakażenia; - Wykazano, że karmustyna ma niekorzystny wpływ na rozwój nienarodzonych dzieci. - Zaburzenia elektrolitowe (oraz brak równowagi elektrolitowej (niskie stężenia potasu, magnezu i fosforu we krwi)). Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. ### 5. Jak przechowywać lek Carmustine Accord? Lek będzie przechowywany przez lekarza lub inną osobę z fachowego personelu medycznego. Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na etykiecie i pudełku po EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Przechowywać i przewozić w stanie schłodzonym (2°C-8°C). Przechowywać fiolki w pudełku tekturowym w celu ochrony przed światłem. Po rekonstytucji (odtworzony roztwór podstawowy) Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność odtworzonego roztworu podstawowego przez 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C. Po rozcieńczeniu (roztwór po rozcieńczeniu do infuzji) Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność roztworu po rozcieńczeniu do infuzji w 500 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań lub 5% roztworze glukozy do wstrzykiwań, jeśli przechowywany jest w szklanym lub polipropylenowym pojemniku przez 4 godziny w temperaturze od 20°C do 25°C oraz jest chroniony przed światłem. Roztwory te pozostaną również stabilne przez 24 godziny** w lodówce (2°C do 8°C) i przez kolejne 3 godziny w 20°C do 25°C, chronione przed światłem. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, jeśli metoda otwierania, rekonstytucji i rozcieńczania nie wyklucza ryzyka skażenia mikrobiologicznego, produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania w trakcie użytkowania odpowiada użytkownik. Roztwór należy chronić przed światłem do czasu zakończenia podawania leku. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. **24-godzinny czas przechowywania gotowego rozcieńczonego roztworu to całkowity czas, w którym karmustyna pozostaje w roztworze, w tym czas jego rekonstytucji przy użyciu 3 ml etanolu i 27 ml wody do wstrzykiwań. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Carmustine Accord Substancją czynną leku jest karmustyna. Każda 30 ml fiolka proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 100 mg karmustyny. Każda fiolka rozpuszczalnika zawiera 3 ml etanolu bezwodnego. Po rekonstytucji z dołączonym rozpuszczalnikiem i rozcieńczeniu w 27 ml sterylnej wody do wstrzykiwań, 1 ml roztworu zawiera 3,3 mg karmustyny. Substancje pomocnicze: - Proszek: Brak substancji pomocniczych. - Rozpuszczalnik: Etanol, bezwodny. Jak wygląda lek Carmustine Accord i co zawiera opakowanie Lek Carmustine Accord ma postać proszku i rozpuszczalnika do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Bladożółte suche płatki lub sucha zbita masa w fiolce ze szkła oranżowego (30 ml) zamkniętej szarym korkiem z gumy bromobutylowej i aluminiowym uszczelnieniem z polipropylenowym kapslem. Rozpuszczalnik to klarowna, bezbarwna ciecz w fiolce z przezroczystego szkła (5 ml) zamkniętej korkiem z gumy butylowej z powłoką z tworzywa fluorotec i aluminiowym uszczelnieniem z polipropylenowym kapslem. Wielkości opakowań: Opakowanie zawiera 1 fiolkę zawierającą 100 mg proszku i 1 fiolkę zawierającą 3 ml rozpuszczalnika. Opakowanie zawiera 10 fiolek zawierających 100 mg proszku i 10 fiolek zawierających 3 ml rozpuszczalnika. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7 02-677 Warszawa Tel: + 48 22 577 28 00 Wytwórca/ Importer Accord Healthcare Polska Sp.z o.o. ul. Lutomierska 50 95-200 Pabianice Laboratori Fundació Dau C/ C, 12-14 Pol. Ind. Zona Franca 08040 Barcelona Hiszpania Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego oraz Zjednoczonym Królestwie (Irlandii Północnej) pod następującymi nazwami: Kraj Nazwa produktu Cypr Carmustine Accord Czechy Carmustine Accord Dania Carmustine Accord Estonia Carmustine Accord Finlandia Carmustine Accord 100 mg Kuiva-aine ja liuotin välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos Francja Carmustine Accord 100 mg Poudre et solvant pour solution à diluer pour perfusion Hiszpania Carmustine Accord 100 mg polvo y disolvente para concentrado para solución para perfusión Holandia Carmustine Accord 100 mg poeder en oplosmiddel voor concentraat voor oplossing voor infusie Irlandia Carmustine 100 mg powder and solvent for concentrate for solution for infusion Malta Carmustine 100 mg powder and solvent for concentrate for solution for infusion Niemcy Carmustine Accord 100 mg Pulver und Lösungsmittel für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Norwegia Carmustine Accord Polska Carmustine Accord Portugalia Carmustina Accord Szwecja Carmustine Accord 100 mg pulver och vätska till koncentrat till infusionsvätska, lösning Zjednoczone Królestwo (Irlandia Północna) Carmustine 100 mg powder and solvent for concentrate for solution for infusion Włochy Carmustina Accord Data ostatniej aktualizacji ulotki: styczeń 2025 Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego: Poniżej przedstawiono krótki opis sposobu przygotowywania i (lub) stosowania, niezgodności farmaceutycznych, dawkowania leku, przedawkowania lub wymaganych działań związanych z monitorowaniem, jak też badań laboratoryjnych, w oparciu o aktualną Charakterystykę Produktu Leczniczego. Produkt leczniczy Carmustine Accord proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji nie zawiera substancji konserwujących i nie jest przeznaczony do stosowania w fiolkach wielodawkowych. Rekonstytucję oraz dodatkowe rozcieńczenie należy wykonywać w warunkach aseptycznych. Przestrzegając zalecanych warunków przechowywania można uniknąć rozkładu substancji zawartych w nieotwieranej fiolce do dnia upłynięcia terminu ważności podanego na opakowaniu. Przechowywanie karmustyny w temperaturze 28°C lub wyższej może prowadzić do upłynnienia się tej substancji, ponieważ karmustyna ma niską temperaturę topnienia (ok. 28°C do 29°C). Wskaźnikiem na to, że doszło do rozkładu jest warstwa oleista na spodzie fiolki widoczna w jasnym świetle. Takiego produktu leczniczego nie należy używać. W nieotwartej fiolce mogą być widoczne płatki o ostrych brzegach lub nawet zbita masa, jednak bez rozkładu karmustyny. Rekonstytucja i rozcieńczenie proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Rozpuścić karmustynę (100 mg proszku) w 3 ml dostarczonego, sterylnego, schłodzonego rozpuszczalnika (etanolu) w opakowaniu podstawowym (fiolce z brązowego szkła). Karmustynę należy całkowicie rozpuścić w etanolu przed dodaniem sterylnej wody do wstrzykiwań. Rozpuszczenie proszku może zająć 3 minuty. Następnie w sposób aseptyczny dodać 27 ml sterylnej wody do wstrzykiwań do roztworu alkoholu. Uzyskany roztwór podstawowy w ilości 30 ml należy dokładnie wymieszać. Jeden mililitr roztworu podstawowego zawiera 3,3 mg karmustyny w 10% etanolu, a jego pH wynosi 4 do 6,8. Roztwór po rekonstytucji zgodnie z zaleceniami jest żółtawy i praktycznie wolny od widocznych cząsek. Roztwór podstawowy w ilości 30 ml należy niezwłocznie rozcieńczyć, dodając 30 ml roztworu podstawowego do 500 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub 500 ml roztworu glukozy 5% do wstrzykiwań. Sposób podawania Produkt Carmustine Accord jest przeznaczony do podawania dożylnego po rekonstytucji i dodatkowym rozcieńczeniu. Odtwarzając proszek za pomocą dostarczonego sterylnego rozpuszczalnika (3 ml fiolka) należy przygotować roztwór, a następnie dodać dodatkowe 27 ml sterylnej wody do wstrzykiwań w celu uzyskania żółtawego roztworu podstawowego. Roztwór podstawowy należy dodatkowo rozcieńczyć w 500 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub w roztworze glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%). Otrzymany gotowy do użycia roztwór do infuzji należy niezwłocznie podać w dożylnym wlewie kroplowym, w okresie jednej do dwóch godzin, chroniąc go przed światłem. Czas trwania infuzji nie powinien być krótszy niż jedna godzina – w przeciwnym razie może wystąpić pieczenie i ból w miejscu podawania leku. Podczas podawania leku należy kontrolować miejsce wlewu dożylnego. Personel w ciąży nie powinien mieć kontaktu z tym produktem leczniczym. Należy przestrzegać wytycznych dotyczących bezpiecznego postępowania z lekami przeciwnowotworowymi oraz ich usuwania. Dawkowanie i badania laboratoryjne Dawki początkowe Zalecana dawka produktu leczniczego Carmustine Accord stosowanego w monoterapii u pacjentów wcześniej nieleczonych wynosi od 150 do 200 mg/m2 dożylnie co 6 tygodni. Lek można podawać w dawce pojedynczej lub można podzielić go na podawane codziennie wlewy w dawkach 75 do 100 mg/m2 w dwóch kolejnych dniach. Gdy produkt leczniczy Carmustine Accord stosuje się w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi o działaniu mielosupresyjnym lub u pacjentów, u których zmniejszona jest rezerwa szpikowa, dawki należy dostosować odpowiednio do profilu hematologicznego pacjenta, jak przedstawiono poniżej. Monitorowanie i kolejne dawki Kolejny kurs leczenia produktem leczniczym Carmustine Accord można podać dopiero wówczas, gdy parametry morfologii krwi powrócą od akceptowalnego poziomu (liczba płytek krwi powyżej 100 000/mm3, leukocytów powyżej 4000/mm3), co zwykle następuje w ciągu sześciu tygodni. Morfologię krwi należy często kontrolować, a ponownego kursu leczenia nie należy podawać przed upływem sześciu tygodni ze względu na możliwość wystąpienia opóźnionej toksyczności hematologicznej. Po podaniu wstępnej dawki kolejne dawki należy dostosować do odpowiedzi hematologicznej pacjenta na poprzednią dawkę, zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej z innymi produktami leczniczymi o działaniu mielosupresyjnym. Sugeruje się następujący orientacyjny schemat dostosowywania dawek: Tabela 1: Najniższy poziom po poprzedniej dawce Procent poprzedniej dawki do podaniaLeukocyty/mm3 Płytki krwi/mm3 >4 000 >100 000 100% 3 000 – 3 999 75 000 – 99 999 100% 2 000 – 2 999 25 000 – 74 999 70% <2 000 <25 000 50% W przypadkach, gdy najniższa wartość po podaniu wstępnej dawki nie znajduje się w tym samym wierszu dla leukocytów i płytek krwi (np. liczba leukocytów >4 000 i płytek krwi <25 000), wówczas należy stosować wartość odpowiadającą najniższej wartości procentowej poprzedniej dawki (np. liczba płytek krwi <25 000 – należy zastosować maksymalnie 50% poprzedniej dawki). Nie ma ograniczeń co do okresu stosowania leczenia karmustyną. W przypadku, gdy nowotwór pozostaje nieuleczalny lub pojawiają się ciężkie lub nietolerowane działania niepożądane, leczenie karmustyną należy przerwać. Leczenie kondycjonujące przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego Karmustyna podawana jest dożylnie w dawce 300-600 mg/m2 w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami pacjentom ze złośliwą chorobą hematologiczną, przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Karmustyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze względu na bezpieczeństwo stosowania. Osoby w podeszłym wieku Zasadniczo u pacjentów w podeszłym wieku dawki należy dobierać ostrożnie, a w szczególności należy rozpoczynać podawanie leku od dolnego końca zakresu dawek, ze względu na większą częstość występowania zaburzeń czynności wątroby, nerek lub serca; chorób współistniejących oraz stosowane leczenie innymi produktami leczniczymi. Ponieważ u pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo zaburzeń czynności nerek, należy zachować ostrożność przy doborze dawki i kontrolować współczynnik filtracji kłębuszkowej, jak też odpowiednio zmniejszyć dawkę. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dawkę produktu leczniczego Carmustine Accord należy zmniejszyć w przypadku stwierdzenia zmniejszonej wartości współczynnika filtracji kłębuszkowej. Zgodność/niezgodność z pojemnikami Roztwór dożylny jest niestabilny w pojemnikach z polichlorku winylu. Wszystkie tworzywa sztuczne wchodzące w kontakt z roztworem karmustyny przeznaczonym do infuzji (np. zestaw infuzyjny itp.) powinny być wykonane z polietylenu niezawierającego PCV; w przeciwnym razie należy używać pojemników szklanych. ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Carmustine Accord, 100 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 100 mg karmustyny. Po rekonstytucji i rozcieńczeniu (patrz punkt 6.6) 1 ml roztworu zawiera 3,3 mg karmustyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka rozpuszczalnika zawiera 3 ml etanolu bezwodnego (co odpowiada 2,37 g). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Proszek: bladożółte suche płatki lub sucha zbita masa. Rozpuszczalnik: klarowny, bezbarwny roztwór. pH i osmolarność rozcieńczonych gotowych do użycia roztworów do infuzji wynoszą: pH: 3,2 do 7,0 [w przypadku rozcieńczenia w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub w roztworze glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%)]. Osmolalność: 340 do 400 mOsmol/kg [w przypadku rozcieńczenia w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub w roztworze glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%)]. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Karmustyna jest wskazana do stosowania u osób dorosłych w zwalczaniu następujących nowotworów złośliwych w monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi i (lub) innymi środkami leczniczymi (radioterapia, zabieg chirurgiczny): - Guzy mózgu (glejak wielopostaciowy, glejaki pnia mózgu, rdzeniak zarodkowy, gwiaździak i wyściółczak) i przerzuty do mózgu. - Terapia II rzutu chłoniaka nieziarniczego i choroby Hodgkina. - Nowotwory przewodu pokarmowego. - Czerniak złośliwy w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. - Jako leczenie kondycjonujące przed autologicznym przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego w złośliwych chorobach hematologicznych (choroba Hodgkina/chłoniak nieziarniczy) #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Carmustine Accord powinien być podawany tylko przez specjalistów mających doświadczenie w prowadzeniu chemioterapii i pod odpowiednim nadzorem medycznym. Dawkowanie Dawki początkowe Zalecana dawka produktu leczniczego Carmustine Accord stosowanego w monoterapii u pacjentów wcześniej nieleczonych wynosi od 150 do 200 mg/m2 dożylnie co 6 tygodni. Lek można podawać w dawce pojedynczej lub można podzielić go na podawane codziennie wlewy w dawkach 75 do 100 mg/m2 w dwóch kolejnych dniach. Gdy produkt leczniczy Carmustine Accord stosuje się w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi o działaniu mielosupresyjnym lub u pacjentów, u których zmniejszona jest rezerwa szpikowa, dawki należy dostosować odpowiednio do profilu hematologicznego pacjenta, jak przedstawiono poniżej. Monitorowanie i kolejne dawki Kolejny kurs leczenia produktem leczniczym Carmustine Accord można podać dopiero wówczas, gdy parametry morfologii krwi powrócą od akceptowalnego poziomu (liczba płytek krwi powyżej 100 000/mm3, leukocytów powyżej 4000/mm3), co zwykle następuje w ciągu sześciu tygodni. Morfologię krwi należy często kontrolować, a ponownego kursu leczenia nie należy podawać przed upływem sześciu tygodni ze względu na możliwość wystąpienia opóźnionej toksyczności hematologicznej. Po podaniu wstępnej dawki kolejne dawki należy dostosować do odpowiedzi hematologicznej pacjenta na poprzednią dawkę, zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej z innymi produktami leczniczymi o działaniu mielosupresyjnym. Sugeruje się następujący orientacyjny schemat dostosowywania dawek: Tabela 1: Najniższy poziom po poprzedniej dawce Procent poprzedniej dawki do podaniaLeukocyty/mm3 Płytki krwi/mm3 >4 000 >100 000 100% 3 000 – 3 999 75 000 – 99 999 100% 2 000 – 2 999 25 000 – 74 999 70% <2 000 <25 000 50% W przypadkach, gdy najniższa wartość po podaniu wstępnej dawki nie znajduje się w tym samym wierszu dla leukocytów i płytek krwi (np. liczba leukocytów >4 000 i płytek krwi <25 000), wówczas należy stosować wartość odpowiadającą najniższej wartości procentowej poprzedniej dawki (np. liczba płytek krwi <25 000 – należy zastosować maksymalnie 50% poprzedniej dawki). Nie ma ograniczeń co do okresu stosowania leczenia karmustyną. W przypadku, gdy nowotwór pozostaje nieuleczalny lub pojawiają się ciężkie lub nietolerowane działania niepożądane, leczenie karmustyną należy przerwać. Leczenie kondycjonujące przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego Karmustyna podawana jest dożylnie w dawce 300-600 mg/m2 w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami pacjentom ze złośliwą chorobą hematologiczną, przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Karmustyny nie należy podawać dzieciom ani młodzieży w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 4.3). Osoby w podeszłym wieku Zasadniczo u pacjentów w podeszłym wieku dawki należy dobierać ostrożnie, a w szczególności należy rozpoczynać podawanie leku od dolnego końca zakresu dawek, ze względu na większą częstość występowania zaburzeń czynności wątroby, nerek lub serca; ponadto należy brać pod uwagę choroby współistniejące oraz stosowane leczenie innymi produktami leczniczymi. Ponieważ u pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo zaburzeń czynności nerek, należy zachować ostrożność przy doborze dawki i kontrolować współczynnik filtracji kłębuszkowej, jak też odpowiednio zmniejszyć dawkę. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dawkę produktu leczniczego Carmustine Accord należy zmniejszyć w przypadku stwierdzenia zmniejszonej wartości współczynnika filtracji kłębuszkowej. Sposób podawania Do podawania dożylnego po rekonstytucji i dodatkowym rozcieńczeniu. Odtwarzając proszek za pomocą dostarczonego sterylnego rozpuszczalnika (3 ml fiolka) należy przygotować roztwór, a następnie dodać dodatkowe 27 ml sterylnej wody do wstrzykiwań w celu uzyskania żółtawego roztworu podstawowego. Roztwór podstawowy należy dodatkowo rozcieńczyć w 500 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub w roztworze glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%). Otrzymany gotowy do użycia roztwór do infuzji należy niezwłocznie podać w dożylnym wlewie kroplowym, w okresie jednej do dwóch godzin, chroniąc go przed światłem. Czas trwania infuzji nie powinien być krótszy niż jedna godzina – w przeciwnym razie może wystąpić pieczenie i ból w miejscu podawania leku. Podczas podawania leku należy kontrolować miejsce wlewu dożylnego. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem znajduje się w punkcie 6.6. #### 4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancję czynną, na inne pochodne nitrozomocznika lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Ciężka depresja szpiku kostnego. - Ciężkie (schyłkowe) zaburzenia czynności nerek. - Dzieci i młodzież. - Karmienie piersią. #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaobserwowano toksyczność płucną z naciekami płucnymi i (lub) włóknieniem płuc, występującą z częstością do 30%. Zaburzenie to może wystąpić w ciągu 3 lat od podania leczenia i wydaje się, że jest ono zależne od dawki, przy czym dawka skumulowana 1200 – 1500 mg/m2 wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zwłóknienia płuc. Do czynników ryzyka należą: palenie tytoniu, choroby układu oddechowego, występujące już wcześniej nieprawidłowości w badaniach radiologicznych, sekwencyjne lub jednoczasowe napromienianie klatki piersiowej oraz równoczesne stosowanie innych leków, które mogą powodować uszkodzenie płuc. Należy wykonać wyjściowe badania czynności płuc i badanie rentgenowskie klatki piersiowej, a następnie należy często powtarzać badania czynności płuc w trakcie leczenia. Na szczególne ryzyko narażeni są pacjenci z wartością wyjściową natężonej pojemności życiowej (ang. forced vital capacity, FVC) lub pojemności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (ang. carbon monoxide diffusing capacity, DLCO) poniżej 70%. Zgłaszano zwiększone ryzyko wystąpienia toksyczności płucnych po zastosowaniu leczenia schematami kondycjonującymi oraz po przeszczepieniu komórek macierzystych układu krwiotwórczego u kobiet. Dotychczas zwiększone ryzyko opisywano dla samego leczenia, w tym dla schematów kondycjonujących bez karmustyny (np. naświetlanie całego ciała [TBI] lub busulfan-cyklofosfamid) lub z karmustyną (chemioterapia BEAM: karmustyna, etopozyd, cytarabina, i melfalan lub CBV: cyklofosfamid, karmustyna i etopozyd). Wykazano, że leczenie wysokimi dawkami karmustyny (zwłaszcza 600 mg/m2) przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego zwiększa ryzyko wystąpienia i nasilenia toksyczności płucnych. W związku z tym u pacjentów z innym ryzykiem wystąpienia toksyczności płucnych stosowanie karmustyny należy rozważyć na tle ryzyka. Po zastosowaniu leczenia wysokimi dawkami karmustyny wzrasta ryzyko wystąpienia i nasilenia zakażeń, toksycznego działania na serce, wątrobę, układ pokarmowy i nerki, chorób układu nerwowego oraz zaburzeń elektrolitowych (hipokaliemia, hipomagnezemia i hipofosfatemia). Pacjenci z chorobami towarzyszącymi i większym stadium zaawansowania choroby są narażenina wyższe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Należy to uwzględnić zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. Czynność wątroby i nerek należy również skontrolować przed rozpoczęciem leczenia, a następnie regularnie monitorować w trakcie leczenia (patrz punkt 4.8). Neutropeniczne zapalenie jelit może wystąpić jako działanie niepożądane związane z terapią po zastosowaniu leczenia chemioterapeutykami. Karmustyna wykazuje działanie rakotwórcze u szczurów i myszy w dawkach mniejszych niż zalecana dawka dla ludzi na podstawie powierzchni ciała (patrz punkt 5.3). Toksyczny wpływ na szpik kostny jest częstym i ciężkim działaniem niepożądanym karmustyny. Należy często wykonywać badanie morfologii krwi przez co najmniej sześć tygodni po podaniu dawki leku. W przypadku zmniejszonej liczby krążących płytek krwi, leukocytów lub erytrocytów, w wyniku wcześniejszej chemioterapii lub z innego powodu, dawkę należy odpowiednio dostosować – patrz tabela 1 w punkcie 4.2. Czynność wątroby, nerek i płuc należy regularnie kontrolować podczas leczenia (patrz punkt 4.8). Dawek wielokrotnych produktu leczniczego Carmustine Accord nie należy podawać częściej niż co sześć tygodni. Toksyczny wpływ karmustyny na szpik kostny ma charakter kumulatywny, w związku z czym należy rozważyć dostosowanie dawki na podstawie najniższych wartości parametrów morfologii krwi (nadir) po podaniu poprzednich dawek (patrz punkt 4.2). Bezpośrednie podawanie karmustyny do tętnicy szyjnej uważa się za eksperymentalne i może być związane z toksycznym działaniem na oczy. Ostrzeżenie dotyczące substancji pomocniczych: Lek ten zawiera 2,37 g alkoholu (etanolu) w każdej fiolce rozpuszczalnika o pojemności 3 ml. Podanie dawki leku wynoszącej 600 mg/m2 osobie dorosłej o masie ciała 70 kg będzie skutkowało narażeniem na 365,66 mg/kg etanolu, co może doprowadzić do zwiększenia stężenia alkoholu we krwi o około 60,94 mg/100 ml. Dla porównania, dla osoby dorosłej, która wypije kieliszek wina lub 500 ml piwa, stężenie alkoholu we krwi wyniesie 50 mg/100 ml. Jednoczesne podanie z lekami zawierającymi, np. glikol propylenowy lub etanol może doprowadzić do nagromadzenia etanolu oraz wystąpienia zdarzeń niepożądanych. Ponieważ lek ten jest zazwyczaj podawany powoli przez 1-2 godziny, działanie alkoholu może być ograniczone. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Fenytoina i deksametazon W przypadku stosowania chemioterapeutyków jednocześnie z lekami przeciwpadaczkowymi należy oczekiwać zmniejszenia ich działania. Cymetydyna Jednoczesne stosowanie cymetydyny prowadzi do opóźnionego, znacznego, spodziewanego,zwiększonego działania toksycznego karmustyny (ze względu na zahamowanie metabolizmu karmustyny). Digoksyna Jednoczesne stosowanie z digoksyną prowadzi do opóźnionego, umiarkowanego, spodziewanego, zmniejszonego działania digoksyny (ze względu na zmniejszone wchłanianie digoksyny). Melfalan Jednoczesne stosowanie melfalanu prowadzi do zwiększonego ryzyka toksycznego działania na płuca. #### 4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety powinny stosować skuteczną antykoncepcję, aby uniknąć zajścia w ciążę podczas leczenia i przez okres co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu. Mężczyznom należy zalecić stosowanie odpowiednich środków antykoncepcyjnych podczas leczenia karmustyną i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu. Ciąża Nie należy podawać karmustyny pacjentkom w ciąży. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tego leku w czasie ciąży i dlatego należy dokładnie rozważyć korzyści w zestawieniu z ryzykiem działań toksycznych. Karmustyna wykazuje działanie embriotoksyczne u szczurów i królików oraz działanie teratogenne u szczurów, gdy jest podawana w dawkach równoważnych dawkom stosowanym u ludzi (patrz punkt 5.3). Jeżeli produkt leczniczy Carmustine Accord jest stosowany w okresie ciąży lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania Carmustine Accord należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy karmustyna/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Dlatego nie zaleca się karmienia piersią podczas stosowania produktu leczniczego Carmustine Accord oraz przez siedem dni po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.3). Płodność Karmustyna może zaburzać płodność u mężczyzn. Należy poinformować mężczyzn o potencjalnym ryzyku niepłodności i zalecić im uzyskanie porady w zakresie płodności/planowania rodziny przed rozpoczęciem leczenia karmustyną. #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Carmustine Accord nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak wziąć pod uwagę, że ilość alkoholu zawarta w tym produkcie leczniczym może ograniczać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. #### 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W tabeli przestawiono działania niepożądane, które zaobserwowano podczas leczenia tym produktem leczniczym, ale niekoniecznie muszą one mieć związek przyczynowy z tym produktem leczniczym. Ze względu na to, że badania kliniczne prowadzi się w bardzo różnych warunkach, częstość występowania działań niepożądanych zaobserwowana w badaniach klinicznych może nie odzwierciedlać częstości występowania obserwowanej w praktyce klinicznej. Działania niepożądane są na ogół uwzględniane, jeśli wystąpiły u więcej niż 1% pacjentów w monografii produktu lub w kluczowych badaniach i (lub) jeśli uznano je za istotne klinicznie. Gdy dostępne są badania kontrolowane za pomocą placebo, działania niepożądane są uwzględniane, jeśli ich częstość występowania jest o ≥5% większa w grupie leczonej. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane karmustyny wymienione według klasy układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania, według malejącej ciężkości, zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) bardzo rzadko (<1/10 000) częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione według malejącej ciężkości: Klasyfikacja układówi narządów MedDRA Częstość występowania Działania niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Nieznana Zakażenia oportunistyczne (łącznie z prowadzącymi do zgonu) Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Często Ostra białaczka, dysplazja szpiku kostnego – po długotrwałym stosowaniu. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Supresja szpiku kostnego. Często Niedokrwistość. Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ataksja, zawroty głowy, ból głowy. Często Encefalopatia (podczas leczenia dużymi dawkami i ograniczająca dawkę). Częstość nieznana Bóle mięśni, stan padaczkowy, napady drgawkowe, napady typu „grand mal”. Zaburzenia oka Bardzo często Toksyczne działanie na oczy, przemijające zaczerwienienie spojówek i niewyraźne widzenie z powodu krwotoków siatkówkowych. Zaburzenia serca Bardzo często Niedociśnienie z powodu zawartości alkoholu w rozpuszczalniku (podczas leczenia dużymi dawkami). Częstość nieznana Tachykardia Zaburzenia naczyniowe Bardzo często Zapalenie żył. Rzadko Choroba zarostowa żył (podczas leczenia dużymi dawkami). Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często Toksyczność płucna, włóknienie śródmiąższowe (podczas przedłużonego leczenia i w skumulowanej dawce).* Zapalenie płuc. Rzadko Włóknienie śródmiąższowe (podczas leczenia małymi dawkami). Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Możliwość wywoływania wymiotów. Nudności i wymioty – nasilone. Często Jadłowstręt, zaparcia, biegunka, zapalenie jamy ustnej. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Hepatotoksyczność, odwracalna, opóźniona do 60 dni po podaniu produktu leczniczego (podczas leczenia dużymi dawkami i ograniczająca dawkę) objawiająca się: odwracalnym podwyższeniem stężenia bilirubiny, odwracalnym podwyższeniem aktywności fosfatazy alkalicznej, odwracalnym podwyższeniem aktywności AspAT. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Zapalenie skóry przy stosowaniu miejscowym, zmniejszające się w przypadku mniejszego stężenia produktu, przebarwienia, przemijające, w razie przypadkowego kontaktu ze skórą. Często Łysienie, uderzenia gorąca (ze względu na zawartość alkoholu w rozpuszczalniku; bardziej nasilone w przypadku podania w czasie <1–2 h), reakcja w miejscu wstrzyknięcia. Częstość nieznana Zagrożenie wynaczynieniem: substancja powodująca powstawanie pęcherzy. Zaburzenia nereki dróg moczowych Rzadko Toksyczność nerkowa. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Rzadko Ginekomastia. Częstość nieznana Niepłodność, teratogeneza. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Częstość nieznana Zaburzenia elektrolitowe (hipokaliemia, hipomagnezemia i hipofosfatemia) *Zgłaszano zwiększone ryzyko wystąpienia toksyczności płucnych po zastosowaniu leczenia schematami kondycjonującymi oraz po przeszczepieniu komórek macierzystych układu krwiotwórczego u kobiet. Dotychczas zwiększone ryzyko opisywano dla samego leczenia, w tym dla schematów kondycjonujących bez karmustyny (np. naświetlanie całego ciała [TBI] lub busulfan-cyklofosfamid) lub z karmustyną (chemioterapia BEAM: karmustyna, etopozyd, cytarabina, i melfalan lub CBV: cyklofosfamid, karmustyna i etopozyd). Opis wybranych działań niepożądanych Supresja szpiku kostnego. Supresja szpiku kostnego występuje bardzo często i rozpoczyna się 7–14 dni po podaniu leku oraz ustępuje 42–56 dni po jego podaniu. Supresja szpiku kostnego jest zależna od dawki i dawki skumulowanej; często ma przebieg dwufazowy. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Włóknienie płuc (ze skutkiem śmiertelnym), nacieki płucne Toksyczność płucną obserwowano u odsetka pacjentów wynoszącego do 30%. W przypadkach, w których toksyczność płucna rozpoczyna się wcześnie (w ciągu 3 lat od leczenia), występowały nacieki płucne i (lub) włóknienie płuc, w niektórych przypadkach ze skutkiem śmiertelnym. Pacjenci byli w wieku od 22 miesięcy do 72 lat. Do czynników ryzyka należą: palenie tytoniu, choroby układu oddechowego, występujące wcześniej nieprawidłowości w badaniach radiologicznych, sekwencyjne lub jednoczasowe napromienianie klatki piersiowej oraz równoczesne stosowanie innych leków, które mogą powodować uszkodzenie płuc. Częstość występowania działań niepożądanych jest prawdopodobnie związana z dawką; skumulowane dawki 1200–1500 mg/m2 były związane ze zwiększonym prawdopodobieństwem zwłóknienia płuc. Podczas leczenia należy regularnie wykonywać badania czynnościowe płuc (FVC, DLCO). Na szczególne ryzyko narażeni są pacjenci z wyjściową wartością natężonej pojemności życiowej lub pojemności dyfuzyjnej dla tlenku węgla wynoszącą <70% wartości należnej. U pacjentów, którzy otrzymywali karmustynę w dzieciństwie lub w okresie dojrzewania, opisano przypadki bardzo opóźnionego zwłóknienia płuc (do 17 lat po leczeniu). Długoterminowa obserwacja kontrolna 17 pacjentów, którzy przeżyli guzy mózgu w dzieciństwie wykazała, że u 8 z nich rozwinęło się zwłóknienie płuc. Dwa z tych 8 przypadków śmiertelnych wystąpiły w okresie pierwszych 3 lat leczenia, a 6 z nich miało miejsce 8-13 lat po leczeniu. Mediana wieku pacjentów, którzy zmarli podczas leczenia, wynosiła 2,5 roku (1-12 lat), a mediana wieku osób, które przeżyły przez długi czas po leczeniu, wynosiła 10 lat (5-16 lat). Wszyscy pacjenci w wieku poniżej 5 lat w momencie leczenia zmarli z powodu zwłóknienia płuc; ani dawka karmustyny, ani dodatkowa dawka winkrystyny lub napromienianie kręgosłupa nie miały wpływu na ryzyko zgonu. U wszystkich pozostałych osób objętych obserwacją rozpoznano zwłóknienie płuc. Karmustyny nie należy podawać dzieciom ani młodzieży w wieku poniżej 18 lat, patrz punkt 4.3. Toksyczność płucną obserwowano również w okresie po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu – jako przypadki zapalenia płuc i choroby śródmiąższowej płuc. Zapalenie płuc obserwowano po zastosowaniu dawek >450 mg/m2, a chorobę śródmiąższową płuc – po długotrwałym leczeniu i po podaniu dawki skumulowanej >1400 mg/m2. Możliwość wywoływania wymiotów Ryzyko wystąpienia wymiotów jest wysokie po podaniu dawek >250 mg/m2 oraz wysokie do umiarkowanego po podaniu dawek ≤250 mg/m2. Nudności i wymioty są nasilone i pojawiają sięw ciągu 2-4 godzin od podania produktu leczniczego oraz utrzymują się przez 4-6 godzin. Toksyczność nerkowa Toksyczność nerkowa występuje rzadko, ale może występować w przypadku dawek skumulowanych <1000 mg/m2. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie Głównym objawem zatrucia jest supresja szpiku kostnego. Ponadto mogą wystąpić następujące poważne działania niepożądane: martwica wątroby, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie mózgu i rdzenia. Nie jest dostępna swoista odtrutka. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, środki alkilujące, pochodne nitrozomocznika; kod ATC: L01AD01 Mechanizm działania Karmustyna jest nieswoistym lekiem przeciwnowotworowym działającym na fazy cyklu komórkowego, który wywiera działanie cytotoksyczne na nowotwór w wielu mechanizmach. Jako środek alkilujący może ona alkilować reaktywne miejsca na nukleoproteinach, co zakłóca syntezę DNA i RNA oraz naprawę DNA. Jest w stanie tworzyć wiązania krzyżowe pomiędzy nićmi DNA, co uniemożliwia replikację i transkrypcję DNA. Wiadomo też, że karmustyna może karbamylować reszty lizynowe na białkach, powodując nieodwracalną inaktywację enzymów, w tym reduktazy glutationowej. Aktywność karbamylacyjna karmustyny jest ogólnie uważana za mniej znaczącą niż aktywność alkilująca w jej działaniu przeciwnowotworowym, jednak karbamylowanie może hamować procesy naprawy DNA. Działanie farmakodynamiczne Przeciwnowotworowe i toksyczne działania karmustyny mogą być związane z jej metabolitami. Karmustyna i podobne do niej pochodne nitrozomocznika są nietrwałe w roztworach wodnych i ulegają samoistnemu rozpadowi do reaktywnych związków pośrednich, które są zdolne do alkilowania i karbamylowania. Uważa się, że pośrednie związki alkilujące odpowiadają za działanie przeciwnowotworowe karmustyny. Jednak opinie są podzielone w odniesieniu do roli karbamylujących związków pośrednich jako mediatorów biologicznych działań pochodnych nitrozomocznika. Z jednej strony zaobserwowano, że ich aktywność karbamylacyjna przyczynia się do cytotoksycznych właściwości produktów leczniczych macierzystych poprzez hamowanie enzymów naprawczych DNA. Z drugiej strony bierze się pod uwagę, że związki karbamylujące mogą pośredniczyć w pewnych toksycznych działaniach karmustyny. Karmustyna łatwo przenika przez barierę krew‑mózg ze względu na swój charakter lipofilowy. Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Carmustine Accord nie należy stosować u dzieci i młodzieży ze względu na wysokie ryzyko toksyczności płucnej. #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Karmustyna ulega szybkiemu rozpadowi po podaniu dożylnym – już po 15 minutach nie wykrywa się niezmienionej substancji. Ze względu na dobrą rozpuszczalność w lipidach i brak jonizacji przy fizjologicznym pH, karmustyna bardzo dobrze przenika przez barierę krew‑mózg. Poziom radioaktywności w płynie mózgowo‑rdzeniowym jest o co najmniej 50% wyższy niż zmierzony w tym samym czasie w osoczu. Kinetyka karmustyny u ludzi charakteryzuje się modelem dwukompartmentowym. Po wlewie dożylnym trwającym 1 godzinę stężenie karmustyny w osoczu zmniejsza się w sposób dwufazowy. Okres półtrwania α wynosi 1-4 minuty, a okres półtrwania β wynosi 18-69 minut. Metabolizm Przyjmuje się, że metabolity karmustyny są odpowiedzialne za jej działanie przeciwnowotworowe i toksyczne. Eliminacja Około 60–70% całkowitej dawki jest wydalane z moczem w ciągu 96 godzin, a około 10% jako CO2 przez drogi oddechowe. Los pozostałej części jest nieokreślony. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Karmustyna wykazywała działanie embriotoksyczne i teratogenne u szczurów oraz działanie embriotoksyczne u królików w dawkach równoważnych dawkom stosowanym u ludzi. Karmustyna zaburzała płodność samców szczura w dawkach wyższych niż dawki stosowane u ludzi. Karmustyna, w klinicznie istotnych dawkach, wykazywała działanie rakotwórcze u szczurów i myszy. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Brak substancji pomocniczych. Rozpuszczalnik Etanol, bezwodny #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Roztwór dożylny jest niestabilny w pojemnikach z polichlorku winylu. Wszystkie tworzywa sztuczne wchodzące w kontakt z roztworem karmustyny przeznaczonym do infuzji (np. zestaw infuzyjny itp.) powinny być wykonane z polietylenu niezawierającego PCV; w przeciwnym razie należy używać pojemników szklanych. Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. #### 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 2 lata. Po rekonstytucji (odtworzony roztwór podstawowy) Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność odtworzonego roztworu podstawowego przez 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C ( w lodówce). Po rozcieńczeniu (roztwór po rozcieńczeniu do infuzji) Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność roztworu po rozcieńczeniu do infuzji w 500 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań lub 5% roztworze glukozy do wstrzykiwań, jeśli przechowywany jest w szklanym lub polipropylenowym pojemniku przez 4 godziny w temperaturze od 20°C do 25°C oraz jest chroniony przed światłem. Roztwory te pozostaną również stabilne przez 24 godziny** w lodówce (2°C do 8°C) i przez kolejne 3 godziny w 20°C do 25°C, chronione przed światłem. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, jeśli metoda otwierania, rekonstytucji i rozcieńczania nie wyklucza ryzyka skażenia mikrobiologicznego, produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania w trakcie użytkowania odpowiada użytkownik. Roztwór należy chronić przed światłem do czasu zakończenia podawania leku. **24-godzinny czas przechowywania gotowego rozcieńczonego roztworu to całkowity czas, w którym karmustyna pozostaje w roztworze, w tym czas jego rekonstytucji przy użyciu 3 ml etanolu i 27 ml wody do wstrzykiwań. #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać i przewozić w stanie schłodzonym (2°C do 8°C). Przechowywać fiolki w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i dodatkowym rozcieńczeniu, patrz punkt #### 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Proszek Fiolka ze szkła oranżowego (30 ml) zamknięta szarym korkiem z gumy bromobutylowej z aluminiowym uszczelnieniem z polipropylenowym wieczkiem. Rozpuszczalnik Fiolka z bezbarwnego szkła (5 ml) zamknięta korkiem z gumy bromobutylowej z powłoką z tworzywa fluorotec i aluminiowym uszczelnieniem z polipropylenowym wieczkiem. Wielkości opakowań: Opakowanie zawiera 1 fiolkę zawierającą 100 mg proszku i 1 fiolkę zawierającą 3 ml rozpuszczalnika w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 10 fiolek zawierających 100 mg proszku i 10 fiolek zawierających 3 ml rozpuszczalnika w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt zawierający karmustynę w postaci proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji nie zawiera substancji konserwujących i nie jest przeznaczony do używania w fiolkach wielodawkowych. Rekonstytucję oraz dodatkowe rozcieńczenie należy wykonywać w warunkach aseptycznych. Przechowywanie karmustyny w temperaturze 28°C lub wyższej może prowadzić do upłynnienia się tej substancji, ponieważ karmustyna ma niską temperaturę topnienia (ok. 28°C do 29°C). Wskaźnikiem na to, że doszło do rozkładu jest warstwa oleista na spodzie fiolki widoczna w jasnym świetle. Takiego produktu leczniczego nie należy używać. W nieotwartej fiolce mogą być widoczne płatki o ostrych brzegach lub nawet zbita masa, jednak bez rozkładu karmustyny Rekonstytucja i rozcieńczenie proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Rozpuścić karmustynę (100 mg proszku) w 3 ml dostarczonego, sterylnego, schłodzonego rozpuszczalnika (etanolu) w opakowaniu podstawowym (fiolce z brązowego szkła). Karmustynę należy całkowicie rozpuścić w etanolu przed dodaniem sterylnej wody do wstrzykiwań. Rozpuszczenie proszku może zająć 3 minuty. Następnie w sposób aseptyczny dodać 27 ml sterylnej wody do wstrzykiwań do roztworu alkoholu. Uzyskany roztwór podstawowy w ilości 30 ml należy dokładnie wymieszać. Jeden mililitr roztworu podstawowego zawiera 3,3 mg karmustyny w 10% etanolu, a jego pH wynosi 4 do 6,8. Roztwór po rekonstytucji zgodnie z zaleceniami jest żółtawy i praktycznie nie zawiera widocznych cząstek. Roztwór podstawowy w ilości 30 ml należy niezwłocznie rozcieńczyć, dodając 30 ml roztworu podstawowego do 500 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub 500 ml roztworu glukozy 5% do wstrzykiwań. Roztwór przygotowany zgodnie z zaleceniami powinien być podany w ciągu 1-2 godzin. Wykonanie infuzji karmustyny w czasie krótszym niż godzina może powodować silny ból i pieczenie w miejscu wkłucia (patrz punkt 4.2). Należy przestrzegać wytycznych dotyczących bezpiecznego postępowania z lekami przeciwnowotworowymi oraz ich usuwania. Personel w ciąży nie powinien mieć kontaktu z tym produktem leczniczym. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7 02-677 Warszawa ### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 31.10.2022 ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 13.09.2024 --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.