# Cyclophosphamide Accord > Cyklofosfamid · 200 mg/ml · Koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Cyclophosphamide Accord - **Nazwa powszechna:** Cyclophosphamidum - **Substancja czynna:** [Cyklofosfamid](https://apteka.online/odpowiedniki/cyclophosphamidum) - **Moc:** 200 mg/ml - **Postać farmaceutyczna:** Koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji - **Droga podania:** dożylna - **Kategoria dostępności:** Lz - **Kod ATC:** L01AA01 - **Liczba opakowań:** 16 - **Numer pozwolenia:** 28911 - **Podmiot odpowiedzialny:** Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/cyclophosphamide-accord-koncentrat-do-sporzadzan-200-mg-ml-accord - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/cyclophosphamide-accord-koncentrat-do-sporzadzan-200-mg-ml-accord.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/47913/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/47913/characteristic ## Dostępne opakowania (16) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 1 fiol. 1 ml | 5909991567323 | Lz | — | Brak danych | — | | 1 fiol. 2,5 ml | 5909991567361 | Lz | — | Brak danych | — | | 1 fiol. 5 ml | 5909991567408 | Lz | — | Brak danych | — | | 5 fiol. 1 ml | 5909991567330 | Lz | — | Brak danych | — | | 5 fiol. 2,5 ml | 5909991567378 | Lz | — | Brak danych | — | | 5 fiol. 5 ml | 5909991567415 | Lz | — | Brak danych | — | | 6 fiol. 1 ml | 5909991567347 | Lz | — | Brak danych | — | | 6 fiol. 2,5 ml | 5909991567385 | Lz | — | Brak danych | — | | 6 fiol. 5 ml | 5909991567422 | Lz | — | Brak danych | — | | 1 fiol. 10 ml | 5909991567446 | Lz | — | Brak danych | — | | 10 fiol. 1 ml | 5909991567354 | Lz | — | Brak danych | — | | 10 fiol. 10 ml | 5909991567477 | Lz | — | Brak danych | — | | 10 fiol. 2,5 ml | 5909991567392 | Lz | — | Brak danych | — | | 10 fiol. 5 ml | 5909991567439 | Lz | — | Brak danych | — | | 5 fiol. 10 ml | 5909991567453 | Lz | — | Brak danych | — | | 6 fiol. 10 ml | 5909991567460 | Lz | — | Brak danych | — | ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek Cyclophosphamide Accord i w jakim celu się go stosuje? Lek Cyclophosphamide Accord zawiera substancję czynną cyklofosfamid. Cyklofosfamid jest lekiem cytotoksycznym lub inaczej lekiem przeciwnowotworowym. Jego działanie polega na niszczeniu komórek nowotworowych, co czasami nazywa się „chemioterapią”. Lek Cyclophosphamide Accord stosuje się w chemioterapii samodzielnie albo w skojarzeniu z innymi lekami w następujących przypadkach: • niektóre rodzaje nowotworów krwinek białych (ostra białaczka limfoblastyczna, przewlekła białaczka limfocytowa); • różne postacie chłoniaka, wpływających na układ odpornościowy (choroba Hodgkina, chłoniak nieziarniczy i szpiczak mnogi); • rak jajnika i rak piersi; • mięsak Ewinga (rodzaj raka kości); • drobnokomórkowy rak płuca; • w leczeniu zaawansowanego lub tworzącego przerzuty nowotworu ośrodkowego układu nerwowego (neuroblastoma). Ponadto, cyklofosfamid stosuje się w przygotowaniu do przeszczepienia szpiku kostnego w celu leczenia różnych rodzajów nowotworów krwinek białych (ostra białaczka limfoblastyczna, przewlekła białaczka szpikowa i ostra białaczka szpikowa). Sporadycznie, niektórzy lekarze mogą przepisywać cyklofosfamid w celu leczenia innych, niezwiązanychz nowotworem chorób: - zagrażających życiu chorób autoimmunologicznych: ciężkich, postępujących postaci toczniowego zapalenia nerek (zapalenie nerki spowodowane przez chorobę układu odpornościowego) i ziarniniakowatości Wegenera (rzadka postać zapalenia naczyń krwionośnych). ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Cyclophosphamide Accord Kiedy nie stosować leku Cyclophosphamide Accord • jeśli pacjent ma uczulenie na cyklofosfamid lub na którykolwiek z jego metabolitów lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6) • jeśli pacjent ma obecnie jakiekolwiek zakażenie • jeśli u pacjenta występują ciężkie zaburzenia szpiku kostnego (zwłaszcza po chemioterapii lub radioterapii). Lekarz zaleci badania krwi w celu skontrolowania czynności szpiku kostnego • jeśli pacjent ma zakażenie dróg moczowych, co może objawiać się bólem podczas oddawania moczu (zapalenie pęcherza moczowego) • jeśli u pacjenta występowały kiedykolwiek choroby nerek lub pęcherza moczowego w wyniku wcześniejszej chemioterapii lub radioterapii • jeśli pacjent ma trudności z oddawaniem moczu (utrudnienie odpływu moczu) • jeśli pacjentka karmi piersią • jeśli pacjent ma inne schorzenia niezwiązane z rakiem, z wyjątkiem zaburzeń odporności zagrażających życiu. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed zastosowaniem leku Cyclophosphamide Accord należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką: • jeśli pacjent ma małą liczbę krwinek • jeśli pacjent ma ciężkie zakażenia • jeśli pacjent ma chorobę wątroby lub nerek; lekarz zaleci badania krwi w celu skontrolowania czynności wątroby i nerek • jeśli pacjentowi usunięto nadnercza • jeśli pacjent był niedawno albo jest poddawany radioterapii lub chemioterapii • jeśli pacjent ma choroby serca lub był napromieniany w okolicy serca • jeśli pacjent ma cukrzycę • jeśli pacjent jest w złym stanie ogólnym lub jest osłabiony • jeśli pacjent jest w podeszłym wieku • jeśli pacjent przebył operację w okresie ostatnich 10 dni. Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania leku Cyclophosphamide Accord: - Podczas leczenia cyklofosfamidem mogą wystąpić potencjalnie zagrażające życiu reakcje alergiczne (reakcje anafilaktyczne). - Cyklofosfamid może wpływać na krew i układ odpornościowy. - Komórki krwi wytwarzane są w szpiku kostnym. Powstają ich trzy różne rodzaje: - krwinki czerwone, które transportują tlen w organizmie, - krwinki białe, które zwalczają zakażenie, oraz - płytki krwi, które wspomagają krzepnięcie krwi. - Po otrzymaniu cyklofosfamidu zmniejsza się liczba wszystkich trzech rodzajów komórek krwi. Jest to nieuniknione działanie niepożądane cyklofosfamidu. Najmniejszą liczbę komórek krwi notuje się po upływie około 5-10 dni od rozpoczęcia leczenia cyklofosfamidem i pozostaje ona mała jeszcze przez kilka dni po zakończeniu cyklu leczenia. U większości osób liczba krwinek powraca do normy w ciągu 21 do 28 dni. Jeśli pacjent był w przeszłości wielokrotnie leczony chemioterapią, okres normalizacji liczby krwinek może potrwać trochę dłużej. - W czasie gdy liczba komórek krwi zmniejsza się, pacjent może być bardziej podatny na zakażenie. Należy unikać bliskiego kontaktu z osobami, które kaszlą, są przeziębione lub mają inne zakażenia. Jeśli lekarz uzna, że pacjent ma zakażenie lub istnieje ryzyko rozwoju zakażenia, zastosuje odpowiednie leczenie. - Przed podaniem cyklofosfamidu i w trakcie leczenia lekarz będzie sprawdzał, czy liczba krwinek czerwonych, krwinek białych i płytek krwi jest wystarczająco duża. Może być konieczne zmniejszenie podawania dawki leku lub opóźnienia podania kolejnej dawki. - Cyklofosfamid może wpływać na proces prawidłowego gojenia się ran. Należy dbać, aby każde skaleczenie było czyste i suche, oraz sprawdzać, czy goi się prawidłowo. Ważne jest dbanie o zdrowie dziąseł, ponieważ mogą wystąpić owrzodzenia i zakażenia jamy ustnej. W razie wątpliwości należy zapytać lekarza. - Cyklofosfamid może uszkodzić tkankę wyściełającą pęcherz moczowy, powodując pojawienie się krwi w moczu i ból podczas oddawania moczu. Działanie takie jest znane lekarzowi, dlatego w razie konieczności zastosuje lek o nazwie mesna, który działa ochronnie na pęcherz moczowy. - Lek mesna może być podawany w krótkim wstrzyknięciu, albo dodany do kroplówki z cyklofosfamidem lub też podany w postaci tabletek. Więcej informacji o leku mesna znajduje się w ulotce dla pacjenta leku w postaci wstrzykiwań i leku w postaci tabletek. - U większości osób otrzymujących cyklofosfamid razem z mesną nie występują żadne problemy z pęcherzem moczowym, ale lekarz może zlecić wykonanie badania moczu wykrywającego obecność krwi testem paskowym lub przy użyciu mikroskopu. Jeśli pacjent zauważy krew w moczu, powinien niezwłocznie powiedzieć o tym lekarzowi. - Leki przeciwnowotworowe i radioterapia mogą zwiększać ryzyko rozwoju innych nowotworów, nawet po kilku latach od zakończenia leczenia. Cyklofosfamid zwiększa ryzyko nowotworów w obrębie pęcherza moczowego. - Cyklofosfamid może uszkadzać serce lub wpływać na rytm jego pracy. Działanie to nasila się w razie stosowania dużych dawek cyklofosfamidu, leczenia radioterapią lub innymi lekami chemioterapeutycznymi albo u osób w podeszłym wieku. W trakcie leczenia lekarz będzie ściśle kontrolował czynność serca. - Cyklofosfamid może powodować choroby płuc, takie jak nieinfekcyjne zapalenie lub bliznowacenie płuc. Może to wystąpić po ponad 6 miesiącach od zakończenia leczenia. Jeśli pacjent odczuwa trudności w oddychaniu, powinien niezwłocznie powiadomić o tym lekarza. - Cyklofosfamid może mieć groźny dla życia wpływ na wątrobę. W razie nagłego zwiększenia masy ciała, bólu wątroby i zażółcenia skóry lub białkówek oczu (żółtaczka), należy niezwłocznie powiadomić o tym lekarza. - Możliwe jest przerzedzenie włosów lub wyłysienie. Włosy powinny odrastać normalnie, choć mogą mieć już inną strukturę lub kolor. - Cyklofosfamid może spowodować nudności lub wymioty. Może się to utrzymywać przez około 24 godziny po podaniu leku. Może być konieczne przyjmowanie leków przeciwwymiotnych. Należy w tej sprawie poradzić się lekarza. Lek Cyclophosphamide Accord a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować. Należy poinformować zwłaszcza o stosowaniu wymienionych niżej leków lub sposobów leczenia, gdyż mogą one nie działać prawidłowo z cyklofosfamidem. Następujące leki mogą zmniejszać działanie cyklofosfamidu: - aprepitant, ondansetron (lek przeciwwymiotny) - bupropion (lek przeciwdepresyjny) - busulfan, tiotepa (leki stosowane w leczeniu nowotworów) - cyprofloksacyna, chloramfenikol, sulfonamidy, takie jak sulfadiazyna, sulfasalazyna, sulfametoksazol (leki stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych) - flukonazol, itrakonazol (leki stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych) - prasugrel (lek zapobiegający krzepnięciu krwi) Następujące leki mogą zwiększać działanie cyklofosfamidu: - allopurynol (lek stosowany w leczeniu dny moczanowej) - azatiopryna (lek stosowany w celu zahamowania czynności układu immunologicznego) - wodzian chloralu (lek stosowany w leczeniu bezsenności) - cymetydyna (lek zmniejszający wydzielanie kwasu solnego w żołądku) - disulfiram (lek stosowany w leczeniu choroby alkoholowej) - aldehyd glicerynowy (stosowany w leczeniu kurzajek) - inhibitory proteazy (leki stosowane w leczeniu zakażeń wirusowych) - dabrafenib (lek przeciwnowotworowy) - leki, które zwiększają aktywność enzymów wątrobowych, takie jak: - ryfampicyna (lek stosowany w leczeniu zakażeń bakteryjnych) - fenobarbital, karbamazepina, fenytoina (leki przeciwpadaczkowe) - ziele dziurawca (roślinny lek stosowany w lekkiej depresji) - glikokortykosteroidy (leki stosowane w leczeniu stanu zapalnego) Leki, które mogą zwiększać toksyczne działanie cyklofosfamidu na układ krwiotwórczy i układ immunologiczny: - inhibitory konwertazy angiotensyny, tiazydowe leki moczopędne, takie jak hydrochlorotiazyd lub chlortalidon (stosowane w leczeniu wysokiego ciśnienia tętniczego lub zatrzymywania wody w organizmie) - natalizumab (lek stosowany w leczeniu stwardnienia rozsianego) - paklitaksel (lek stosowany w leczeniu nowotworów) - zydowudyna (lek stosowany w leczeniu zakażeń wirusowych) - klozapina (lek stosowany w leczeniu objawów niektórych zaburzeń psychicznych) Leki, które mogą zwiększać toksyczne działanie cyklofosfamidu na serce: - antracykliny, takie jak bleomycyna, doksorubicyna, epirubicyna, mitomycyna (lek stosowany w leczeniu nowotworów) - cytarabina, pentostatyna, trastuzumab (leki stosowane w leczeniu nowotworów) - napromienianie okolic serca Leki, które mogą zwiększać toksyczne działanie cyklofosfamidu na płuca: - amiodaron (lek stosowany w leczeniu zaburzeń rytmu serca) - hormony G-CSF, GM-CSF (stosowane w celu zwiększenia liczby białych krwinek po chemioterapii) Inne leki, które mogą wpływać na działanie cyklofosfamidu lub na których działanie może wpływać cyklofosfamid: - etanercept (lek stosowany w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów) - metronidazol (lek stosowany w leczeniu zakażeń bakteryjnych lub pierwotniakowych) - tamoksyfen (lek stosowany w leczeniu raka piersi) - bupropion (lek stosowany w celu ułatwienia zaprzestania palenia tytoniu) - kumaryny, takie jak warfaryna (leki przeciwzakrzepowe) - cyklosporyna (lek stosowany w celu zahamowania czynności układu immunologicznego) - sukcynylocholina (lek stosowany w celu zwiotczenia mięśni podczas zabiegów chirurgicznych) - digoksyna, beta-acetylodigoksyna (leki stosowane w leczeniu chorób serca) - szczepionki - werapamil (lek stosowany w leczeniu wysokiego ciśnienia tętniczego, dławicy piersiowej lub zaburzeń rytmu serca) - jednoczesne stosowanie pochodnych sulfonylomocznika z cyklofosfamidem (może spowodować zmniejszenie stężenia cukru we krwi) Lek Cyclophosphamide Accord z jedzeniem, piciem i alkoholem Picie alkoholu może nasilać nudności i wymioty wywołane przez cyklofosfamid. Podczas stosowania cyklofosfamidu nie należy spożywać grejpfrutów (w postaci owoców lub soku). Mogą one zakłócać prawidłowe działanie leku i zmienić jego skuteczność. Antykoncepcja, ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę w trakcie stosowania leku Cyclophosphamide Accord i przez 12 miesięcy od zakończenia leczenia. Mężczyźni powinni zachować odpowiednie środki ostrożności, w tym stosować skuteczną antykoncepcję, w celu uniknięcia poczęcia dziecka w trakcie stosowania leku Cyclophosphamide Accord i przez 6 miesięcy od zakończenia leczenia. Ciąża Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku. Cyklofosfamid może spowodować poronienie lub uszkodzenie płodu. Biorąc pod uwagę dostępne informacje, nie zaleca się stosowania cyklofosfamidu podczas ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze ciąży, a decyzję o jego zastosowaniu podejmie lekarz. Karmienie piersią Cyklofosfamid przenika do mleka ludzkiego, dlatego kobietom nie wolno karmić piersią podczas leczenia. Patrz punkt 2 „Kiedy nie stosować leku Cyclophosphamide Accord”. Płodność Cyklofosfamid może wpływać na zdolność poczęcia dziecka w przyszłości i może powodować niepłodność. Należy poradzić się lekarza w sprawie możliwości kriokonserwacji (zamrażania) nasienia przed leczeniem. Pacjenci planujący rodzicielstwo po zakończeniu leczenia, powinni omówić to z lekarzem. U młodych kobiet z rezerwą jajnikową może rozwinąć się przedwczesna menopauza po leczeniu cyklofosfamidem. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Po podaniu cyklofosfamidu mogą wystąpić działania niepożądane, takie jak zawroty głowy, niewyraźne widzenie i zaburzenia widzenia, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn. Decyzję o tym, czy można prowadzić pojazdy lub obsługiwać maszyny, podejmuje indywidualnie lekarz. Cyclophosphamide Accord zawiera glikol propylenowy (E 1520) Ten lek zawiera 34 mg glikolu propylenowego w każdym 1 mL koncentratu we fiolce, co odpowiada 34 mg/mL. Przed podaniem leku dziecku w wieku poniżej 4 tygodni należy skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą, zwłaszcza gdy dziecko przyjmuje inne leki zawierające glikol propylenowy lub alkohol. Cyclophosphamide Accord zawiera etanol (alkohol) Ten lek zawiera 620 mg alkoholu (etanolu) w każdym mililitrze koncentratu co odpowiada 13 g na maksymalną dawkę 60 mg/kg mc. Ilość alkoholu w maksymalnej dawce (60 mg/kg mc. u pacjenta o masie ciała 70 kg) tego leku jest równoważna 323 mL piwa lub 130 mL wina. Alkohol w tym leku może mieć wpływ na dzieci. Objawami mogą być: uczucie senności i zmiany zachowania. Może również wpływać na ich zdolność koncentracji i aktywność fizyczną. Ilość alkoholu w tym leku może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, gdyż może on wpływać na ocenę sytuacji i szybkość reakcji. Jeśli pacjent ma padaczkę lub problemy z wątrobą, powinien poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem leku. Ilość alkoholu w tym leku może zmieniać działanie innych leków. Jeśli pacjent przyjmuje inne leki, powinien poradzić się lekarza lub farmaceuty. Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Jeśli pacjent jest uzależniony od alkoholu, powinien poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. ### 3. Jak stosować lek Cyclophosphamide Accord? Lek Cyclophosphamide Accord będzie podawany pacjentowi przez lekarza lub pielęgniarkę z doświadczeniem w chemioterapii nowotworów. Lek podaje się zwykle dożylnie. Czas podawania trwa zwykle od 30 minut do 2 godzin, zależnie od podawanej objętości. Cyklofosfamid stosuje się często z innymi lekami przeciwnowotworowymi lub razem z radioterapią. Zalecana dawka Lekarz zdecyduje o ilości leku, którą trzeba podać pacjentowi i o czasie podania leku. Czas trwania leczenia i (lub) przerwy w leczeniu zależą od wskazań do stosowania, schematu terapii skojarzonej, ogólnego stanu zdrowia pacjenta, wyników badań laboratoryjnych i regeneracji komórek krwi. Wskazane jest podawanie cyklofosfamidu rano. Ważne, aby pacjent otrzymał odpowiednie ilości płynów przed, w trakcie i po podaniu leku, aby zapobiec niepożądanemu wpływowi na drogi moczowe. W razie jakichkolwiek pytań dotyczących stosowania tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Podanie większej niż zalecana dawki leku Cyclophosphamide Accord Cyklofosfamid podawany jest pod nadzorem lekarza, dlatego bardzo mało prawdopodobne jest podanie za dużych jego ilości. Jeśli jednak po podaniu cyklofosfamidu wystąpią u pacjenta jakiekolwiek działania niepożądane, należy natychmiast powiadomić o tym lekarza. Konieczna może być pilna pomoc medyczna. Do objawów przedawkowania cyklofosfamidu należą działania niepożądane wymienione niżej w punkcie 4 „Możliwe działania niepożądane”, ale zazwyczaj są one bardziej nasilone. Pominięcie zastosowania leku Cyclophosphamide Accord W przypadku pominięcia podania leku należy natychmiast skonsultować się z lekarzem. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza w razie: • wystąpienia reakcji alergicznej. Objawami są duszność, świszczący oddech, przyspieszona czynność serca, zmniejszone ciśnienie tętnicze (skrajne wyczerpanie), wysypka, świąd lub obrzęk twarzy i warg. Ciężkie reakcje alergiczne mogą spowodować trudności w oddychaniu lub wstrząs, który może zakończyć się zgonem (wstrząs anafilaktyczny, reakcja anafilaktyczna lub rzekomoanafilaktyczna). • powstawania siniaków niespowodowanych urazem lub krwawienia z dziąseł. Mogą to być objawy zmniejszania się liczby płytek krwi. • ciężkiego zakażenia lub gorączki, owrzodzenia jamy ustnej, kaszlu, duszności, objawów posocznicy, takich jak gorączka, przyspieszony oddech, przyspieszona czynność serca, splątanie i obrzęk. Mogą to być objawy zmniejszenia liczby krwinek białych i może być konieczne zastosowanie antybiotyków w celu zwalczenia zakażenia, rozpadu czerwonych krwinek, zmniejszenia liczby płytek krwi i niewydolności nerek (zespół hemolityczno-mocznicowy). • wystąpienia znacznej bladości, letargu i zmęczenia. Mogą to być objawy małej liczby krwinek czerwonych (niedokrwistość). Zazwyczaj żadne leczenie nie jest konieczne - organizm uzupełni niedobór tych czerwonych krwinek. Znaczna niedokrwistość może wymagać przetoczenia krwi. • ciężkich reakcji nadwrażliwości z (wysoką) gorączką, czerwonymi plamami na skórze, bólem stawów i (lub) infekcją oka (zespół Stevensa-Johnsona), ciężką nagłą (nadwrażliwą) reakcją z gorączką i pęcherzami na skórze/łuszczeniem się skóry (toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka). • nieprawidłowego rozpadu mięśni, który może prowadzić do problemów z nerkami (rabdomioliza). • różnych rodzajów zaburzeń krwi (agranulocytoza). • obecności krwi w moczu, bólu w czasie oddawania moczu lub zmniejszenia ilości wydalanego moczu. • silnego bólu w klatce piersiowej. • objawów takich jak osłabienie, utrata wzroku, zaburzenia mowy, utrata zmysłu dotyku. Mogą również wystąpić inne działania niepożądane: Bardzo często: mogą występować częściej niż u 1 na 10 osób • zmniejszenie liczby komórek krwi (mielosupresja) • zmniejszenie liczby krwinek białych, istotnych dla zwalczenia zakażenia (leukopenia, neutropenia) • utrata włosów (łysienie) • uczucie pieczenia lub ból podczas oddawania moczu oraz potrzeba częstego oddawania moczu (zapalenie pęcherza moczowego) • obecność krwi w moczu • gorączka • zahamowanie czynności układu odpornościowego Często: mogą występować nie częściej niż u 1 na 10 osób • zakażenia • zapalenie błon śluzowych • nieprawidłowa czynność wątroby • niepłodność u mężczyzn • dreszcze • uczucie osłabienia • ogólne złe samopoczucie • zmniejszenie liczby krwinek białych z gorączką (gorączka neutropeniczna) Niezbyt często: mogą występować nie częściej niż u 1 na 100 osób • niedokrwistość (mała liczba krwinek czerwonych), która może spowodować uczucie zmęczenia i senność • łatwe powstawanie siniaków na skutek małopłytkowości (małej liczby płytek krwi) • zapalenie płuc • posocznica • reakcje alergiczne • niepłodność u kobiet (może być trwała) • ból w klatce piersiowej • szybkie bicie serca • zaburzenia czynności serca • zmiany wyników niektórych badań krwi • nagłe zaczerwienienie skóry (głównie twarzy) • uszkodzenie nerwów, powodujące drętwienie, mrowienie i osłabienie (neuropatia) • nerwoból, który może również przypominać ból lub pieczenie (neuralgia) • jadłowstręt • głuchota Rzadko: mogą występować nie częściej niż u 1 na 1000 osób • zwiększone ryzyko rozwoju raka krwinek białych (ostra białaczka) i niektórych innych nowotworów (rak pęcherza, rak moczowodu) • nieefektywne wytwarzanie określonego rodzaju komórek krwi (zespół mielodysplastyczny) • zwiększone uwalnianie hormonu antydiuretycznego przez przysadkę. Ma to wpływ na nerki, powodując małe stężenie sodu we krwi (hiponatremia) i zatrzymywanie wody, a w konsekwencji obrzęk mózgu z powodu zbyt dużej ilości wody we krwi. Objawami mogą być ból głowy, zaburzenia osobowości lub zachowania, splątanie i senność. • zmiany rytmu serca • zapalenie wątroby • wysypka • zapalenie skóry • brak miesiączki • brak nasienia • zawroty głowy • zaburzenia widzenia, niewyraźne widzenie • zmiany zabarwienia paznokci i skóry • odwodnienie • drgawki • krwawienie Bardzo rzadko: mogą występować nie częściej niż u 1 na 10 000 osób • wstrząs • powikłania leczenia przeciwnowotworowego na skutek rozpadu komórek nowotworowych (zespół rozpadu guza) • małe stężenie sodu we krwi • wysokie ciśnienie tętnicze (nadciśnienie tętnicze) • niskie ciśnienie tętnicze (niedociśnienie tętnicze) • dławica piersiowa • zawał mięśnia sercowego • uszkodzenie płuc (zespół ostrej niewydolności oddechowej) • zwłóknienie płuc, powodujące duszność (przewlekłe zwłóknienie śródmiąższowe płuc) • trudności w oddychaniu ze świszczącym oddechem lub kaszlem (skurcz oskrzeli) • uczucie braku tchu (duszność) • niedostateczne zaopatrzenie w tlen jednej lub więcej części ciała (niedotlenienie tkanek) • kaszel • bolesność lub owrzodzenia w jamie ustnej (zapalenie jamy ustnej) • nudności, wymioty lub biegunka • zaparcie • zapalenie jelita • zapalenie trzustki • zakrzepy • powiększenie wątroby (hepatomegalia) • aktywacja wirusowego zapalenia wątroby • zażółcenie oczu lub skóry • zaczerwienienie skóry (rumień popromienny) • świąd, toksyczne zapalenie skóry • zaburzenia smaku • uczucie mrowienia, łaskotania, kłucia, szczypania lub pieczenia (parestezja) • zaburzenia węchu • kurcze mięśni • zaburzenia dotyczące pęcherza moczowego • zaburzenia czynności nerek, włącznie z niewydolnością nerek • wrzodziejące zapalenie pęcherza moczowego • ból głowy • niewydolność wielonarządowa • reakcje w miejscu wkłucia • zwiększenie masy ciała • splątanie • zapalenie spojówek, obrzęk oka • gromadzenie się płynu w jamie brzusznej (wodobrzusze) Częstość nieznana: nie może być określona na podstawie dostępnych danych • różne rodzaje raka, np. rak krwi (chłoniak nieziarniczy), rak nerki, rak tarczycy, mięsak • różnego rodzaju zaburzenia krwi (limfopenia, zmniejszenie stężenia hemoglobiny) • nasilone łzawienie • szumy uszne • niedrożność nosa (przekrwienie błony śluzowej nosa) • ból jamy ustnej i gardła • objawy alergii lub objawy grypopodobne (wodnisty wyciek z nosa) • kichanie • stany powodujące zapalenie płuc, które może powodować duszność, kaszel i podwyższoną temperaturę lub zwłóknienie płuc (nieinfekcyjne zapalenie płuc, zarostowe zapalenie oskrzelików, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych), płyn w płucach lub wokół płuc (wysięk opłucnowy), ból brzucha • krwawienie w obrębie żołądka lub jelit • zaburzenia jelitowe/krwawienie • zaburzenia czynności wątroby • cytolityczne zapalenie wątroby • wysypka, zaczerwienienie skóry, powstawanie pęcherzy w obrębie warg, oczu lub jamy ustnej, złuszczanie się skóry (rumień wielopostaciowy, pokrzywka, rumień) • zespół dłoniowo-podeszwowy • obrzęk twarzy • nasilone pocenie się • stwardnienie skóry (skleroderma) • skurcze i ból mięśni • ból stawów • zapalenie, bliznowacenie i obkurczenie pęcherza moczowego • wpływ na płód, taki jak uszkodzenie lub śmierć płodu, śmierć wewnątrzmaciczna, wady rozwojowe płodu, opóźnienie rozwoju płodu, rakotwórcze działanie na potomstwo • zmiany wyników niektórych badań krwi (stężenia glukozy, stężenia hormonów) • zaburzenie funkcjonowania mózgu (encefalopatia), zespół zwany zespołem odwracalnej tylnej leukoencefalopatii, który może powodować ból głowy, splątanie, drgawki i utratę wzroku, nieprawidłowe czucie (zaburzenie czucia, niedoczulica), drżenie, zmiany smaku (dysgeuzja) lub utrata smaku (hipogeuzja), zaburzenia węchu (parosmia) • zmniejszenie zdolności serca do pompowania wystarczającej ilości krwi w organizmie, co może zagrażać życiu (wstrząs kardiogenny, niewydolność serca lub zatrzymanie akcji serca), przyspieszone bicie serca (tachykardia), które może zagrażać życiu (częstoskurcz komorowy), zwolnione bicie serca (bradykardia), nagromadzenie płynu w jamie wokół serca (wysięk osierdziowy), nieprawidłowy zapis EKG serca (wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie), zmiany rytmu serca (arytmia), które mogą być zauważalne (kołatanie serca), niewydolność lewej komory, rozlany krwotok do mięśnia sercowego • zmiany częstości miesiączkowania • zapalenie ślinianki • ostre przewodnienie • obrzęk • choroba grypopodobna Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli u pacjenta dorosłego lub dziecka wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie, lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel: +48 22 49 21 301 Fax: +48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać Cyclophosphamide Accord? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować leku Cyclophosphamide Accord po upływie terminu ważności (EXP) zamieszczonego na opakowaniu. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Przechowywać w lodówce (2ºC - 8ºC). Po otwarciu Przechowywać częściowo wykorzystaną fiolkę wielodawkową w oryginalnym tekturowym pudełku w temperaturze 2°C - 8°C przez maksymalnie 28 dni. Usunąć niewykorzystaną część leku po 28 dniach. Po rozcieńczeniu Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność roztworu po rozcieńczeniu przez 7 dni w temperaturze od 2°C do 8°C (w warunkach bez dostępu światła) oraz 24 godziny w temperaturze od 20°C do 25°C (w normalnych warunkach oświetlenia). Z mikrobiologicznego punktu widzenia rozcieńczony lek należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik. Zwykle czas przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C, jeśli rozcieńczenie przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera Cyclophosphamide Accord - Substancją czynną jest cyklofosfamid. - Substancje pomocnicze: glikol propylenowy (E 1520), makrogol, monotioglicerol, etanol bezwodny. 1 mL koncentratu zawiera cyklofosfamid jednowodny w ilości odpowiadającej 200 mg cyklofosfamidu. Jedna fiolka zawierająca 1 mL koncentratu zawiera cyklofosfamid jednowodny w ilości odpowiadającej 200 mg cyklofosfamidu. Jedna fiolka zawierająca 2,5 mL koncentratu zawiera cyklofosfamid jednowodny w ilości odpowiadającej 500 mg cyklofosfamidu. Jedna fiolka zawierająca 5 mL koncentratu zawiera cyklofosfamid jednowodny w ilości odpowiadającej 1000 mg cyklofosfamidu. Jedna fiolka zawierająca 10 mL koncentratu zawiera cyklofosfamid jednowodny w ilości odpowiadającej 2000 mg cyklofosfamidu. Jak wygląda Cyclophosphamide Accord i co zawiera opakowanie Fiolka o pojemności 2 mL z bezbarwnego szkła typu I, z korkiem z gumy chlorobutylowej z niebieskim aluminiowym wieczkiem typu flip-off, w tekturowym pudełku, zawierająca 1 mL koncentratu. Fiolka o pojemności 5 mL z bezbarwnego szkła typu I, z korkiem z gumy chlorobutylowej z żółtym aluminiowym wieczkiem typu flip-off, w tekturowym pudełku, zawierająca 2,5 mL koncentratu. Fiolka o pojemności 5 mL z bezbarwnego szkła typu I, z korkiem z gumy chlorobutylowej z niebieskim aluminiowym wieczkiem typu flip-off, w tekturowym pudełku, zawierająca 5 mL koncentratu. Fiolka o pojemności 10 mL z bezbarwnego szkła typu I, z korkiem z gumy chlorobutylowej z niebieskim aluminiowym wieczkiem typu flip-off, w tekturowym pudełku, zawierająca 10 mL koncentratu. Wielkość opakowania: 1, 5, 6, 10 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7 02-677 Warszawa Tel: + 48 22 577 28 00 Wytwórca/Importer Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Lutomierska 50 95-200 Pabianice Laboratori Fundació Dau C/ C, 12-14 Pol. Ind. Zona Franca 08040 Barcelona Hiszpania Accord Healthcare single member S.A. 64th Km National Road Athens, Lamia, Schimatari, 32009, Grecja Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami: Nazwa kraju Nazwa własna Belgia Cyclofosfamide Accord 200 mg/ml concentraat voor oplossing voor injectie/infusie Bułgaria Cyclophosphamide Accord 200 mg/ml concentrate for solution for injection/infusion Циклофосфамид Акорд 200 mg/ml концентрат за инжекционен/инфузионен разтвор Chorwacja Ciklofosfamid Accord 200 mg/ml koncentrat za otopinu za injekciju/infuziju Cypr Cyclophosphamide Accord 200 mg/ml concentrate for solution for injection/infusion Czechy Cyclophosphamide Accord Dania Cyclophosphamide Accord Estonia Cyclophosphamide Accord Finlandia Cyclophosphamide Accord 200 mg/ml injektio- /infuusiokonsentraatti, liuosta varten Francja CYCLOPHOSPHAMIDE ACCORD 200 mg/ml, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion Hiszpania Cyclophosphamide Accord 200 mg/ml concentrado para solución inyectable y para perfusión Litwa Cyclophosphamide Accord 200 mg/ml koncentratas injekciniam ar infuziniam tirpalui Łotwa Cyclophosphamide Accord 200 mg/ml koncentrāts injekciju/infūziju šķīduma pagatavošanai Niemcy Cyclophosphamid Accord 200 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung Norwegia Cyclophosphamide Accord Polska Cyclophosphamide Accord Portugalia Cyclophosphamide Accord 200 mg/ml Rumunia Ciclofosfamidă Accord 200 mg/ml concentrat pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă Szwecja Cyclophosphamide Accord 200 mg/ml koncentrat till injektions-/infusionsvätska, lösning Włochy Ciclofosfamide Accord Data ostatniej aktualizacji ulotki: 09/2025 Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego: Produkt leczniczy Cyclophosphamide Accord powinien być podawany jedynie przez lekarza z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapii przeciwnowotworowej. Ten produkt leczniczy należy podawać wyłącznie w miejscach, gdzie dostępne są urządzenia umożliwiające regularne monitorowanie wskaźników klinicznych, biochemicznych i hematologicznych zarówno przed, jak i w trakcie oraz po podaniu, pod nadzorem specjalisty onkologa. Dawkowanie Dawkę należy ustalać indywidualnie dla każdego pacjenta. Dawki oraz czas trwania leczenia i (lub) przerwy w leczeniu zależą od wskazania terapeutycznego, schematu terapii skojarzonej, ogólnego stanu zdrowia pacjenta i czynności narządów, a także od wyników kontrolnych badań laboratoryjnych (w szczególności badań komórek krwi). W leczeniu skojarzonym z innymi cytostatykami o podobnej toksyczności może być konieczne zmniejszenie dawki lub wydłużenie odstępów między kolejnymi cyklami leczenia. Można rozważyć zastosowanie czynników pobudzających hemopoezę (czynniki wzrostu kolonii i czynniki stymulujące erytropoezę) w celu zmniejszenia ryzyka powikłań związanych z zahamowaniem czynności szpiku kostnego i (lub) ułatwienia dostarczenia przeznaczonej dawki. W celu zmniejszenia ryzyka toksycznego działania na drogi moczowe, przed, w trakcie lub niezwłocznie po podaniu produktu leczniczego należy podać pacjentowi odpowiednią ilość płynów (doustnie lub w infuzji) w celu wymuszenia diurezy. Dlatego produkt leczniczy Cyclophosphamide Accord należy podawać rano. Decyzja o zastosowaniu cyklofosfamidu zgodnie z obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi schematów leczenia należy do lekarza. Niżej podane dawki można traktować jako ogólne wytyczne. Nowotwory hematologiczne i guzy lite • leczenie ciągłe: 3-6 mg/kg masy ciała (=120-240 mg/m2 powierzchni ciała) we wstrzyknięciu dożylnym • leczenie przerywane: 10-15 mg/kg masy ciała (=400-600 mg/m2 powierzchni ciała) we wstrzyknięciu dożylnym, w odstępach 2 do 5 dni • leczenie przerywane z zastosowaniem dużej dawki: 20-40 mg/kg masy ciała (=800-1600 mg/m2 powierzchni ciała) we wstrzyknięciu dożylnym, w odstępach 21 do 28 dni Przygotowanie do przeszczepienia szpiku 60 mg/kg mc. przez 2 dni lub 50 mg/kg mc. przez 4 dni we wstrzyknięciu dożylnym. Jeśli stosowany jest schemat leczenia obejmujący busulfan i cyklofosfamid (Bu/Cy), pierwszą dawkę cyklofosfamidu należy podać nie wcześniej niż po 24 godzinach od podania ostatniej dawki busulfanu. Choroby autoimmunologiczne 500-1000 mg/m2 powierzchni ciała na miesiąc Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą wiązać się ze zmniejszoną aktywacją cyklofosfamidu. To z kolei może zmienić skuteczność leczenia produktem leczniczym Cyclophosphamide Accord a takie działanie należy brać pod uwagę podczas ustalania dawki i oceny reakcji na produkt leczniczy (patrz punkt 4.4). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy stosować zmniejszoną dawkę. Jeśli stężenie bilirubiny w surowicy wynosi 3,1-5 mg/ 100 mL (=0,053-0,086 mmol/L), zaleca się zmniejszenie dawki o 25%. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zwłaszcza ciężkimi, zmniejszone wydalanie przez nerki może spowodować zwiększenie stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w osoczu. To w konsekwencji może spowodować zwiększenie jego toksyczności i dlatego należy to brać pod uwagę podczas ustalania dawkowania u tych pacjentów. Jeśli przesączanie kłębuszkowe wynosi mniej niż 10 mL/min, zaleca się zmniejszenie dawki o 50%. Cyklofosfamid i jego metabolity można usunąć metodą dializy, chociaż możliwe są różnice w oczyszczaniu w zależności od użytego systemu do dializy. U pacjentów wymagających dializy należy rozważyć utrzymywanie stałych odstępów między podaniem produktu leczniczego Cyclophosphamide Accord a dializą. Pacjenci w podeszłym wieku Przy ustalaniu monitorowania działań toksycznych i konieczności dostosowania dawki należy uwzględnić występujące częściej u osób w podeszłym wieku zaburzenia czynności wątroby, nerek, serca lub innych narządów i współistniejące choroby lub inne stosowane leki. Dzieci i młodzież Cyklofosfamid był stosowany u dzieci. Profil bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci i młodzieży oraz u dorosłych jest podobny. Modyfikacja dawki ze względu na mielosupresję Podczas stosowania cyklofosfamidu należy regularnie oznaczać liczbę leukocytów i płytek krwi. Jeśli wystąpią objawy zahamowania czynności szpiku, należy w razie konieczności dostosować dawkę. Należy zapoznać się z poniższą tabelą. Zaleca się również systematyczne kontrolowanie osadu moczu, czy nie znajdują się w nim erytrocyty. Liczba leukocytów w mikrolitrze Liczba płytek krwi w mikrolitrze Dawkowanie >4000 >100 000 100% planowej dawki 2500-4000 50 000-100 000 50% planowej dawki <2500 <50 000 Nie podawać do czasu powrotu wartości do normy lub podejmować decyzję indywidualnie dla każdego pacjenta. W leczeniu skojarzonym może być konieczne dalsze zmniejszenie dawki. Sposób podawania Cyklofosfamid jest nieaktywny do czasu uczynnienia przez enzymy wątrobowe. Jednak, podobnie jak w przypadku wszystkich leków cytotoksycznych, zaleca się, aby produkt leczniczy przygotowywany był przez wyszkolony personel medyczny, w przeznaczonym do tego miejscu. Środki ostrożności, które należy podjąć przed przygotowaniem i podaniem produktu leczniczego Osoby przygotowujące produkt leczniczy powinny nosić rękawiczki ochronne. Należy zachować ostrożność w celu uniknięcia kontaktu produktu leczniczego z oczami. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie powinny przygotowywać ani podawać produktu leczniczego. Podanie dożylne Produkt leczniczy do podawania dożylnego trzeba przed podaniem obejrzeć czy nie zawiera stałych cząstek lub zmian zabarwienia, jeśli tylko pozwala na to rodzaj roztworu i pojemnik. Infuzja Preferowanym sposobem podania dożylnego jest infuzja. Jeśli roztwór będzie podawany w infuzji dożylnej, produkt leczniczy Cyclophosphamide Accord należy rozcieńczyć do minimalnego stężenia 2 mg na mL stosując jeden z następujących rozcieńczalników: • 0,9% roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań • 0,45% roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań • 5% roztwór glukozy do wstrzykiwań • 5% roztwór glukozy i 0,9% roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań Bezpośrednie wstrzyknięcie Jeśli roztwór będzie podawany bezpośrednio we wstrzyknięciu, produkt leczniczy Cyclophosphamide Accord należy rozcieńczyć do minimalnego stężenia 20 mg na mL stosując jeden z następujących rozcieńczalników: • 0,9% roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań • 0,45% roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań • 5% roztwór glukozy do wstrzykiwań • 5% roztwór glukozy i 0,9% roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań Nie należy stosować jałowej wody do wstrzykiwań w celu rozcieńczenia, ponieważ powoduje to powstanie roztworu hipotonicznego, którego nie wolno podawać w bezpośrednim wstrzyknięciu. W celu zmniejszenia prawdopodobieństwa wystąpienia działań niepożądanych, których wystąpienie, jak się wydaje, zależy od szybkości podawania (np. obrzęk twarzy, ból głowy, przekrwienie błony śluzowej nosa, odczucie pieczenia skóry głowy), cyklofosfamid należy podawać w powolnym wstrzyknięciu lub powolnej infuzji. Czas trwania infuzji należy dostosować do objętości i rodzaju płynu użytego jako nośnik. Przechowywanie i okres ważności roztworu po rozcieńczeniu Po otwarciu Po pierwszym użyciu, przechowywać częściowo wykorzystaną fiolkę wielodawkową w oryginalnym tekturowym pudełku w temperaturze od 2°C do 8°C przez maksymalnie 28 dni. Usunąć niewykorzystaną część produktu leczniczego po 28 dniach. Po rozcieńczeniu Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność roztworu po rozcieńczeniu przez 7 dni w temperaturze od 2°C do 8°C (w warunkach bez dostępu światła) oraz 24 godziny w temperaturze od 20°C do 25°C (w normalnych warunkach oświetlenia). Z mikrobiologicznego punktu widzenia rozcieńczony produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik i zwykle czas przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rozcieńczanie przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Cyclophosphamide Accord, 200 mg/mL, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 mL koncentratu zawiera cyklofosfamid jednowodny w ilości odpowiadającej 200 mg cyklofosfamidu. Jedna fiolka z 1 mL koncentratu zawiera cyklofosfamid jednowodny w ilości odpowiadającej 200 mg cyklofosfamidu. Jedna fiolka z 2,5 mL koncentratu zawiera cyklofosfamid jednowodny w ilości odpowiadającej 500 mg cyklofosfamidu. Jedna fiolka z 5 mL koncentratu zawiera cyklofosfamid jednowodny w ilości odpowiadającej 1000 mg cyklofosfamidu. Jedna fiolka z 10 mL koncentratu zawiera cyklofosfamid jednowodny w ilości odpowiadającej 2000 mg cyklofosfamidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu 1 mL koncentratu zawiera 34 mg glikolu propylenowego (E 1520) i 620 mg etanolu (alkoholu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji (koncentrat jałowy). Klarowny, bezbarwny roztwór. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Zależnie od wskazania, cyklofosfamid może być stosowany w monoterapii lub razem z innymi chemioterapeutykami. Produkt leczniczy Cyclophosphamide Accord jest wskazany w leczeniu: • przewlekłej białaczki limfocytowej (ang. Chronic Lymphocytic Leukemia, CLL) • ostrej białaczki limfoblastycznej (ang. Acute Lymphocytic Leukemia, ALL) • kondycjonującym, poprzedzającym przeszczepienie szpiku kostnego w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej, przewlekłej białaczki szpikowej i ostrej białaczki szpikowej w połączeniu z napromienianiem całego ciała lub z busulfanem • ziarnicy złośliwej (choroba Hodgkina), chłoniaka nieziarniczego i szpiczaka mnogiego • raka jajnika z przerzutami i raka piersi • uzupełniającym raka piersi • mięsaka Ewinga • drobnokomórkowego raka płuca • zaawansowanego lub tworzącego przerzuty nerwiaka zarodkowego (neuroblastoma) • zagrażających życiu chorób autoimmunologicznych: postępujących postaci toczniowego zapalenia nerek i ziarniniakowatości Wegenera. #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Cyclophosphamide Accord powinien być podawany jedynie przez lekarzy z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapii przeciwnowotworowej. Produkt leczniczy Cyclophosphamide Accord należy podawać wyłącznie w miejscach, gdzie dostępne są urządzenia umożliwiające regularne monitorowanie wskaźników klinicznych, biochemicznych i hematologicznych zarówno przed, jak i w trakcie oraz po podaniu, pod nadzorem specjalisty onkologa. Dawkowanie Dawkowanie należy ustalać indywidualnie dla każdego pacjenta. Dawki, czas trwania leczenia i (lub) przerwy w leczeniu zależą od wskazania terapeutycznego, schematu terapii skojarzonej, ogólnego stanu zdrowia i czynności narządów pacjenta, a także od wyników kontrolnych badań laboratoryjnych (zwłaszcza monitorowania komórek krwi). W leczeniu skojarzonym z innymi cytostatykami o podobnej toksyczności może być konieczne zmniejszenie dawki lub wydłużenie odstępów między kolejnymi cyklami leczenia. Można rozważyć zastosowanie czynników pobudzających hemopoezę (czynniki wzrostu kolonii i czynniki stymulujące erytropoezę) w celu zmniejszenia ryzyka powikłań związanych z zahamowaniem czynności szpiku kostnego i (lub) ułatwienia dostarczenia przeznaczonej dawki. W celu zmniejszenia ryzyka toksycznego działania na drogi moczowe, przed, w trakcie lub niezwłocznie po podaniu produktu leczniczego należy podać pacjentowi odpowiednią ilość płynów (doustnie lub w infuzji) w celu wymuszenia diurezy. Dlatego produkt leczniczy Cyclophosphamide Accord należy podawać rano. Patrz punkt 4.4. Decyzja o zastosowaniu cyklofosfamidu zgodnie z obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi schematów leczenia należy do lekarza. Niżej podane dawki można traktować jako ogólne wytyczne. Nowotwory hematologiczne i guzy lite • leczenie ciągłe: 3-6 mg/kg masy ciała (=120-240 mg/m2 powierzchni ciała) we wstrzyknięciu dożylnym • leczenie przerywane: 10-15 mg/kg masy ciała (=400-600 mg/m2 powierzchni ciała) we wstrzyknięciu dożylnym, w odstępach 2 do 5 dni • leczenie przerywane z zastosowaniem dużej dawki: 20-40 mg/kg masy ciała (=800-1600 mg/m2 powierzchni ciała) we wstrzyknięciu dożylnym, w odstępach 21 do 28 dni Przygotowanie do przeszczepienia szpiku 60 mg/kg mc. przez 2 dni lub 50 mg/kg mc. przez 4 dni we wstrzyknięciu dożylnym. Jeśli stosowany jest schemat leczenia obejmujący busulfan i cyklofosfamid (Bu/Cy), pierwszą dawkę cyklofosfamidu należy podać nie wcześniej niż po 24 godzinach od podania ostatniej dawki busulfanu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Choroby autoimmunologiczne 500-1000 mg/m2 powierzchni ciała na miesiąc Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą wiązać się ze zmniejszoną aktywacją cyklofosfamidu. To z kolei może zmienić skuteczność leczenia produktem leczniczym Cyclophosphamide Accord a takie działanie należy brać pod uwagę podczas ustalania dawki i oceny reakcji na produkt leczniczy (patrz punkt 4.4). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy stosować zmniejszoną dawkę. Jeśli stężenie bilirubiny w surowicy wynosi od 3,1 do 5 mg/ 100 mL (=0,053-0,086 mmol/L), zaleca się zmniejszenie dawki o 25%. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zwłaszcza ciężkimi, zmniejszone wydalanie przez nerki może spowodować zwiększenie stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w osoczu. To w konsekwencji może spowodować zwiększenie jego toksyczności i dlatego należy to brać pod uwagę podczas ustalania dawkowania u tych pacjentów (patrz punkt 4.4). Jeśli przesączanie kłębuszkowe wynosi mniej niż 10 mL/minutę, zaleca się zmniejszenie dawki o 50%. Cyklofosfamid i jego metabolity można usunąć metodą dializy, chociaż mogą występować różnice w oczyszczaniu zależnie od użytego systemu do dializy. U pacjentów wymagających dializy należy rozważyć utrzymanie stałych odstępów pomiędzy podaniem produktu leczniczego Cyclophosphamide Accord a dializą. Patrz punkt 4.4. Modyfikacja dawki ze względu na mielosupresję Podczas stosowania cyklofosfamidu należy regularnie oznaczać liczbę leukocytów i płytek krwi. Jeśli wystąpią objawy zahamowania czynności szpiku, należy w razie konieczności dostosować dawkę. Należy zapoznać się z poniższą tabelą. Zaleca się również systematyczne kontrolowanie osadu moczu, czy nie znajdują się w nim erytrocyty. Liczba leukocytów w mikrolitrze Liczba płytek krwi w mikrolitrze Dawkowanie >4000 >100 000 100% planowej dawki 2500-4000 50 000-100 000 50% planowej dawki <2500 <50 000 Nie podawać do czasu powrotu wartości do normy lub podejmować decyzję indywidualnie dla każdego pacjenta. W leczeniu skojarzonym może być konieczne dalsze zmniejszenie dawki. Pacjenci w podeszłym wieku Przy ustalaniu monitorowania działań toksycznych i konieczności dostosowania dawki należy uwzględnić występujące częściej u pacjentów w podeszłym wieku zaburzenia czynności wątroby, nerek, serca lub innych narządów i współistniejące choroby lub inne stosowane leki. Dzieci i młodzież Cyklofosfamid był stosowany u dzieci. Profil bezpieczeństwa stosowania cyklofosfamidu u dzieci i młodzieży oraz u dorosłych jest podobny. Sposób podawania Cyklofosfamid jest nieaktywny do czasu uczynnienia przez enzymy wątrobowe. Jednak, podobnie jak w przypadku wszystkich leków cytotoksycznych, zaleca się, aby rozcieńczenie było wykonane przez wyszkolony personel medyczny, w przeznaczonym do tego miejscu. Środki ostrożności, które należy podjąć przed przygotowaniem lub podaniem produktu leczniczego Osoby przygotowujące produkt leczniczego powinny nosić rękawiczki ochronne. Należy zachować ostrożność w celu uniknięcia kontaktu produktu leczniczego z oczami. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie powinny przygotowywać ani podawać produktu leczniczego. Podanie dożylne Produkt leczniczy do podawania dożylnego trzeba przed podaniem obejrzeć czy nie zawiera stałych cząstek lub zmian zabarwienia, jeśli tylko pozwalają na to rodzaj roztworu i pojemnik. Infuzja Preferowanym sposobem podania dożylnego jest infuzja. Jeśli roztwór będzie podawany w infuzji dożylnej, produkt leczniczy Cyclophosphamide Accord należy rozcieńczyć do minimalnego stężenia 2 mg na mL stosując jeden z następujących rozcieńczalników: • 0,9% roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań • 0,45% roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań • 5% roztwór glukozy do wstrzykiwań • 5% roztwór glukozy i 0,9% roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań. Bezpośrednie wstrzyknięcie Jeśli roztwór będzie podawany bezpośrednio we wstrzyknięciu, produkt leczniczy Cyclophosphamide Accord należy rozcieńczyć do minimalnego stężenia 20 mg na mL stosując jeden z następujących rozcieńczalników: • 0,9% roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań • 0,45% roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań • 5% roztwór glukozy do wstrzykiwań • 5% roztwór glukozy i 0,9% roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań. Nie należy stosować jałowej wody do wstrzykiwań w celu rozcieńczenia, ponieważ powoduje to powstanie roztworu hipotonicznego, którego nie wolno podawać w bezpośrednim wstrzyknięciu. W celu zmniejszenia prawdopodobieństwa wystąpienia działań niepożądanych, których wystąpienie, jak się wydaje, zależy od szybkości podawania (np. obrzęk twarzy, ból głowy, przekrwienie błony śluzowej nosa, odczucie pieczenia skóry głowy), cyklofosfamid należy podawać w powolnym wstrzyknięciu lub powolnej infuzji. Czas trwania infuzji należy dostosować do objętości i rodzaju płynu użytego jako nośnik. Instrukcje dotyczące rozcieńczenia produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. #### 4.3 Przeciwwskazania Produktu leczniczego Cyclophosphamide Accord nie należy przepisywać pacjentom w następujących przypadkach: • nadwrażliwość na cyklofosfamid, jego metabolity lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; • ostre zakażenia; • aplazja szpiku lub zahamowanie czynności szpiku przed rozpoczęciem leczenia; • zakażenie dróg moczowych; • ostre zmiany w obrębie nabłonka przejściowego w wyniku chemioterapii cytotoksycznej lub radioterapii; • obturacja odpływu moczu; • karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Produktu leczniczego Cyclophosphamide Accord nie należy stosować w leczeniu chorób nienowotworowych, z wyjątkiem sytuacji zagrożenia życia, gdy konieczne jest zahamowanie czynności układu odpornościowego. #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania OSTRZEŻENIA Reakcje anafilaktyczne, nadwrażliwość krzyżowa na inne leki alkilujące W związku z podawaniem cyklofosfamidu opisywano reakcje anafilaktyczne, również zakończone zgonem. Zgłaszano możliwość nadwrażliwości krzyżowej na inne leki alkilujące. Mielosupresja, zahamowanie czynności układu odpornościowego, zakażenia Leczenie cyklofosfamidem może być przyczyną zahamowania czynności szpiku kostnego (niedokrwistość, leukopenia, neutropenia i małopłytkowość) i znaczącego zahamowania odpowiedzi immunologicznej, co może prowadzić do ciężkich, niekiedy śmiertelnych zakażeń, posocznicy i wstrząsu septycznego. Do zakażeń zgłaszanych podczas stosowania cyklofosfamidu należą: zapalenie płuc, a także inne zakażenia wywołane przez bakterie, grzyby, wirusy, pierwotniaki i pasożyty. Istnieje możliwość reaktywacji utajonych zakażeń. Uaktywnienie zakażeń zgłaszano dla różnych zakażeń bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych, pierwotniaczych i pasożytniczych. Zakażenia występujące podczas leczenia cyklofosfamidem, w tym gorączka neutropeniczna, muszą być odpowiednio leczone. W pewnych przypadkach neutropenii wskazane może być zapobieganie zakażeniom (według oceny lekarza prowadzącego). W razie gorączki neutropenicznej konieczne jest podawanie antybiotyków i (lub) leków przeciwgrzybiczych. Należy zachować ostrożność rozważając przydatność jednoczesnego stosowania cyklofosfamidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności szpiku kostnego i u pacjentów z ciężką immunosupresją. Wszyscy pacjenci wymagają w trakcie leczenia ścisłej kontroli parametrów hematologicznych. Kontrola ta jest konieczna przed każdym podaniem produktu leczniczego i regularnie podczas terapii. Częstsze kontrole mogą być konieczne, jeśli liczba leukocytów zmniejszy się do wartości poniżej 3000 komórek/mikrolitr (komórek/mm3). Zaleca się dostosowanie dawki do stopnia mielosupresji (patrz punkt 4.2). Jeśli nie jest to konieczne, cyklofosfamidu nie należy podawać pacjentom z liczbą leukocytów poniżej 2500 komórek/mikrolitr (komórek/mm3) i (lub) liczbą płytek krwi poniżej 50 000 komórek/mikrolitr (komórek/mm3). Zmniejszenie liczby krwinek we krwi obwodowej i liczby płytek krwi oraz czas potrzebny do powrotu wartości tych parametrów do normy mogą zwiększać się wraz ze zwiększeniem dawki cyklofosfamidu. Najmniejszą liczbę leukocytów i płytek krwi notuje się zwykle w 1. i 2. tygodniu leczenia. Szpik kostny względnie szybko odzyskuje prawidłową czynność, a liczba krwinek we krwi obwodowej normalizuje się zwykle po upływie około 20 dni. U pacjentów, u których występuje lub rozwija się ciężkie zakażenie, leczenie cyklofosfamidem może nie być wskazane lub należy je przerwać lub zmniejszyć dawkę produktu leczniczego. Należy spodziewać się znacznego zahamowania czynności szpiku kostnego, zwłaszcza u pacjentów leczonych wcześniej i (lub) otrzymujących jednocześnie chemioterapię i (lub) radioterapię. Toksyczne działanie na drogi moczowe i nerki Podczas leczenia cyklofosfamidem opisywano krwotoczne zapalenie pęcherza, zapalenie miedniczek nerkowych, zapalenie moczowodów i hematurię. Może również rozwinąć się owrzodzenie i (lub) martwica pęcherza, zwłóknienie i zwężenie pęcherza oraz wtórny nowotwór pęcherza. Działanie toksyczne na układ moczowy może wymagać przerwania leczenia. Opisywano przypadki toksycznego działania na układ moczowy zakończone zgonem. Działanie urotoksyczne może wystąpić podczas krótkotrwałego i długotrwałego stosowania cyklofosfamidu. Opisywano przypadki krwotocznego zapalenia pęcherza po podaniu pojedynczych dawek cyklofosfamidu. W razie zwłóknienia, krwawienia lub rozwoju wtórnej zmiany nowotworowej konieczna może być cystektomia. Wcześniejsza lub jednoczesna radioterapia albo leczenie busulfanem może zwiększyć ryzyko krwotocznego zapalenia pęcherza wywołanego przez cyklofosfamid. Zapalenie pęcherza ma początkowo zwykle podłoże bakteryjne. Może wystąpić wtórne zakażenie bakteryjne. Przed rozpoczęciem leczenia konieczne jest wykluczenie lub korekta wszelkich niedrożności dróg moczowych. Patrz punkt 4.3. Należy regularnie oceniać osad moczu w celu poszukiwania krwinek czerwonych oraz innych oznak toksycznego działania na układ moczowy i (lub) nerki. Odpowiednie leczenie mesną i (lub) znaczne nawodnienie w celu wymuszenia diurezy może znacząco zmniejszyć częstość występowania i nasilenie toksycznego działania leku na pęcherz moczowy. Ważne jest upewnienie się, żeby pacjent regularnie opróżniał pęcherz. Hematuria ustępuje zwykle w ciągu kilku dni po zaprzestaniu stosowania cyklofosfamidu, ale może się utrzymywać dłużej. Ciężkie krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego wymaga zazwyczaj przerwania leczenia cyklofosfamidem. Stosowanie cyklofosfamidu wiązało się również z wystąpieniem nefrotoksyczności, w tym z martwicą kanalików nerkowych. W związku z podawaniem cyklofosfamidu zgłaszano występowanie hiponatremii powiązanej ze zwiększoną całkowitą objętością wody w organizmie, ostrego zatrucia wodnego oraz zespołu przypominającego SIADH (ang. syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone, zespół nieadekwatnego wydzielania hormonu antydiuretycznego). Notowano również przypadki zakończone zgonem. Kardiotoksyczność, stosowanie u pacjentów z chorobami serca W trakcie leczenia cyklofosfamidem zgłaszano występowanie zapalenia mięśnia sercowego oraz zapalenie mięśnia sercowego i osierdzia, którym może towarzyszyć znaczący wysięk z osierdzia i tamponada serca, i które prowadziły do ciężkiej zastoinowej niewydolności serca, czasem zakończonej zgonem. Badanie histopatologiczne wykazało przede wszystkim krwotoczne zapalenie mięśnia sercowego. Obecność krwi w osierdziu stwierdzano wtórnie do krwotocznego zapalenia mięśnia sercowego i martwicy mięśnia sercowego. Ostre działanie kardiotoksyczne odnotowano po podaniu pojedynczych dawek cyklofosfamidu wynoszących zaledwie 20 mg/kg mc. Po zastosowaniu schematów leczenia obejmujących cyklofosfamid zgłaszano występowanie arytmii nadkomorowych (w tym migotanie i trzepotanie przedsionków) oraz arytmii komorowych (włącznie ze znacznym wydłużeniem odstępu QT związanym z częstoskurczem komorowym) u pacjentów z innymi objawami kardiotoksyczności lub bez takich objawów. Ryzyko kardiotoksycznego działania cyklofosfamidu może zwiększyć się na przykład w następstwie podawania dużych dawek cyklofosfamidu, u pacjentów w podeszłym wieku i u pacjentów poddawanych wcześniej napromienianiu okolicy serca i (lub) u pacjentów otrzymujących wcześniej lub jednocześnie inne leki o działaniu kardiotoksycznym. Patrz punkt 4.5. Szczególna ostrożność jest konieczna u pacjentów z czynnikami ryzyka dla kardiotoksyczności i u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą serca. Działanie toksyczne na płuca W trakcie i po leczeniu cyklofosfamidem opisywano występowanie nieinfekcyjnego zapalenia płuc i zwłóknienia płuc. Zgłaszano także występowanie choroby zarostowej żył płucnych i inne postacie toksycznego działania na płuca. Zgłaszano przypadki toksycznego działania na płuca prowadzące do niewydolności oddechowej. Chociaż częstość związanych ze stosowaniem cyklofosfamidu działań toksycznych na płuca jest niewielka, to rokowania dla pacjentów, u których one wystąpią, są złe. Wydaje się, że późne wystąpienie nieinfekcyjnego zapalenia płuc (ponad 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia cyklofosfamidem) wiąże się ze szczególnie dużą śmiertelnością. Nieinfekcyjne zapalenie płuc może rozwinąć się nawet po upływie lat po leczeniu cyklofosfamidem. Ostre działanie toksyczne na płuca opisano po podaniu pojedynczej dawki cyklofosfamidu. Wtórne nowotwory Tak jak w przypadku wszystkich terapii cytotoksycznych, leczenie cyklofosfamidem powoduje ryzyko powstania wtórnych nowotworów i zmian je poprzedzających. Zwiększone jest ryzyko rozwoju raka dróg moczowych, a także ryzyko zmian mielodysplastycznych, częściowo postępujących do ostrej białaczki. Do innych nowotworów zgłaszanych po zastosowaniu cyklofosfamidu w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym należą chłoniak, rak tarczycy i mięsaki. W niektórych wypadkach wtórne zmiany nowotworowe rozwinęły się kilka lat po zakończeniu leczenia cyklofosfamidem. Obecność nowotworu stwierdzano także po ekspozycji w okresie życia płodowego. Ryzyko raka pęcherza można znacząco zmniejszyć stosując profilaktykę krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego. Choroba wenookluzyjna wątroby U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid zgłaszano chorobę wenookluzyjną wątroby (ang. Venoocclusive liver disease, VOLD). Najważniejszym czynnikiem w przypadku choroby wenookluzyjnej wydaje się być leczenie cytoredukcyjne w ramach przygotowań do przeszczepienia szpiku kostnego, w skojarzeniu z napromieniowaniem całego ciała, busulfanem lub innymi lekami (patrz punkt 4.5). Po terapii cytoredukcyjnej objawy kliniczne rozwijają się zazwyczaj od 1 do 2 tygodni po przeszczepieniu i charakteryzują się nagłym zwiększeniem masy ciała, bolesnym powiększeniem wątroby, wodobrzuszem oraz hiperbilirubinemią i (lub) żółtaczką. Istnieją też doniesienia, że VOLD może rozwijać się stopniowo u pacjentów otrzymujących przez długi czas małe, immunosupresyjne dawki cyklofosfamidu. Powikłaniem VOLD może być zespół wątrobowo-nerkowy i niewydolność wielonarządowa. Zgłoszono przypadek spowodowanej działaniem cyklofosfamidu choroby wenookluzyjnej wątroby zakończonej zgonem. Do czynników ryzyka predysponujących pacjenta do rozwoju VOLD należą: istniejące zaburzenia czynności wątroby, wcześniejsza radioterapia brzucha i niski stopień sprawności pacjenta. Istnieją doniesienia o zmniejszeniu częstości VOLD, jeśli zachowany jest odstęp co najmniej 24 godzin między ostatnim podaniem busulfanu a pierwszym podaniem cyklofosfamidu (patrz punkty #### 4.2 i 4.5). Genotoksyczność Cyklofosfamid ma działanie genotoksyczne i mutagenne, zarówno w komórkach somatycznych, jak i w męskich oraz żeńskich komórkach rozrodczych. Dlatego w trakcie leczenia cyklofosfamidem kobiety nie powinny zachodzić w ciążę, a mężczyźni nie powinni spłodzić dziecka. Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę w trakcie leczenia i przez 12 miesięcy od jego zakończenia. Mężczyźni nie powinni spłodzić dziecka przez 6 miesięcy od zakończenia leczenia . Dane pochodzące z doświadczeń na zwierzętach wskazują, że ekspozycja oocytów w okresie rozwoju pęcherzyków może spowodować zmniejszenie odsetka implantacji i żywych ciąż oraz zwiększone ryzyko wad wrodzonych. Należy to brać pod uwagę w przypadku planowania zapłodnienia lub zajścia w ciążę po zakończeniu leczenia cyklofosfamidem. Dokładny czas rozwoju pęcherzyków u ludzi nie jest znany, ale może wynosić ponad 12 miesięcy. Kobiety i mężczyźni aktywni seksualnie powinni w tym okresie stosować skuteczne metody antykoncepcji (patrz punkt 4.6). Płodność Cyklofosfamid zaburza proces oogenezy i spermatogenezy. Może powodować niepłodność u obu płci. Przed rozpoczęciem leczenia cyklofosfamidem należy poinformować mężczyzn o możliwości konserwacji nasienia (patrz punkt 4.6). Zaburzenie procesu gojenia się ran Cyklofosfamid może zaburzać prawidłowy proces gojenia się ran. ŚRODKI OSTROŻNOŚCI Łysienie Zgłaszano przypadki wypadania włosów; mogą one występować częściej podczas stosowania większych dawek. Wypadanie włosów może prowadzić do wyłysienia. Można oczekiwać, że włosy zaczną odrastać po zakończeniu leczenia lub nawet w trakcie leczenia, chociaż mogą mieć inną strukturę i kolor. Nudności i wymioty Podawanie cyklofosfamidu może powodować nudności i wymioty. Należy uwzględnić aktualne wytyczne dotyczące stosowania leków przeciwwymiotnych w celu zapobiegania oraz łagodzenia nudności i wymiotów. Spożywanie alkoholu może nasilić wymioty i nudności wywołane działaniem cyklofosfamidu. Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Podawanie cyklofosfamidu może powodować zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Należy uwzględnić aktualne wytyczne dotyczące stosowania środków zapobiegających i łagodzących zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Podanie poza żyłę Działanie cytostatyczne cyklofosfamidu rozpoczyna się po jego aktywacji, która zachodzi głównie w wątrobie. Dlatego ryzyko uszkodzenia tkanek po przypadkowym podaniu produktu leczniczego poza żyłę jest małe. W razie niezamierzonego podania cyklofosfamidu poza żyłę należy natychmiast przerwać infuzję, odessać wynaczyniony roztwór cyklofosfamidu, stosując kaniulę umieszczoną w miejscu podania i zastosować inne właściwe środki zaradcze. Następnie obszar należy przepłukać roztworem soli fizjologicznej, i pozwolić ręce lub nodze odpocząć. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zwłaszcza ciężkimi, zmniejszone wydalanie nerkowe może spowodować zwiększenie stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w osoczu. Konsekwencją może być zwiększona toksyczność, co należy uwzględnić podczas ustalania dawkowania u tych pacjentów. Patrz punkt 4.2. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą wiązać się z osłabionym działaniem cyklofosfamidu. Może to wpływać na skuteczność leczenia produktem leczniczym Cyclophosphamide Accord i należy wziąć to pod uwagę przy ustalaniu dawki i interpretacji reakcji pacjenta na wybraną dawkę. Patrz punkt 4.2. Ze względu na porfirogenne działanie cyklofosfamidu należy zachować ostrożność u pacjentów z ostrą porfirią. Stosowanie u pacjentów po usunięciu nadnerczy U pacjentów z niewydolnością nadnerczy konieczne może być zastosowanie większej dawki glikokortykosteroidów w razie narażenia na stres związany z toksycznym działaniem cytostatyków, w tym cyklofosfamidu. Stosowanie u pacjentów z cukrzycą Ostrożność zalecana jest również u pacjentów z cukrzycą, gdyż cyklofosfamid może oddziaływać z insuliną i innymi lekami przeciwcukrzycowymi (patrz także punkt 4.5). Stosowanie u pacjentów po niedawno przebytej operacji Zasadniczo cytostatyków (w tym cyklofosfamidu) nie należy stosować u pacjentów, u których od zabiegu chirurgicznego upłynęło mniej niż 10 dni. Maksymalna dawka 60 mg/kg mc. tego produktu leczniczego podana osobie dorosłej o masie ciała 70 kg spowoduje narażenie na etanol wynoszące 186 mg/kg mc., co może spowodować zwiększenie stężenia alkoholu we krwi (ang. blood alcohol concentration, BAC) o około 31 mg/ 100 mL. Dla porównania, u osoby dorosłej, pijącej kieliszek wina lub 500 mL piwa, stężenie alkoholu we krwi wyniesie prawdopodobnie około 50 mg/ 100 mL. Jednoczesne podawanie z lekami zawierającymi np. glikol propylenowy lub etanol może prowadzić do kumulacji etanolu i wywoływać działania niepożądane, w szczególności u małych dzieci o małej zdolności metabolicznej lub z niedojrzałością metaboliczną. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Cyklofosfamid jest nieaktywny, ale metabolizowany jest w wątrobie, głównie z udziałem izoenzymów CYP2A6, 2B6, 2C9, 2C19 i 3A4, do dwóch czynnych metabolitów. Planowane jednoczesne lub następcze podawanie cyklofosfamidu i innych substancji lub terapii, które mogą zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia lub nasilić działania toksyczne (w wyniku interakcji farmakodynamicznych lub farmakokinetycznych) wymaga uważnej indywidualnej oceny spodziewanych korzyści i ryzyka. U pacjentów otrzymujących złożone leczenie należy ściśle kontrolować występowanie objawów działania toksycznego, aby umożliwić szybką interwencję. U pacjentów leczonych cyklofosfamidem i lekami, które zmniejszają jego aktywację, należy kontrolować, czy nie występują oznaki zmniejszenia skuteczności terapeutycznej i czy nie jest konieczne dostosowanie dawki. Interakcje wpływające niekorzystnie na farmakokinetykę cyklofosfamidu i jego metabolitów • Zmniejszenie aktywacji cyklofosfamidu może zmienić jego skuteczność. Do substancji, które opóźniają aktywację cyklofosfamidu należą: - aprepitant - bupropion - busulfan: u pacjentów otrzymujących duże dawki cyklofosfamidu przed upływem 24 godzin od podania dużych dawek busulfanu notowano zmniejszoną eliminację cyklofosfamidu i wydłużenie jego okresu półtrwania. Podczas jednoczesnego stosowania zgłaszano zwiększenie częstości choroby wenookluzyjnej wątroby i zapalenia błon śluzowych (patrz punkty 4.2 i 4.4). - cyprofloksacyna: podawana przed leczeniem cyklofosfamidem (w celu kondycjonowania przed przeszczepieniem szpiku kostnego) może spowodować regresję choroby zasadniczej - chloramfenikol - azolowe leki przeciwgrzybicze (flukonazol, itrakonazol): leki te hamują aktywność enzymów cytochromu P450. Po jednoczesnym zastosowaniu cyklofosfamidu i itrakonazolu odnotowano zwiększoną ilość toksycznych produktów degradacji cyklofosfamidu. - inhibitory izoenzymów CYP2B6 i CYP3A4 (newirapina, rytonawir): mogą zmniejszyć skuteczność jednocześnie stosowanego cyklofosfamidu. - prasugrel - sulfonamidy, np. sulfadiazyna, sulfametoksazol i sulfapirydyna - tiotepa: podawana godzinę przed podaniem cyklofosfamidu podczas chemioterapii z zastosowaniem dużych dawek powodowała silne hamowanie bioaktywacji cyklofosfamidu. - ondansetron: istnieją doniesienia o istnieniu interakcji farmakokinetycznej między ondansetronem a cyklofosfamidem w dużej dawce, prowadzącej do zmniejszenia wartości AUC cyklofosfamidu - grejpfrut (owoc lub sok), ryfampicyna, ziele dziurawca: jednoczesne stosowanie inhibitorów lubinduktorów izoenzymu CYP3A4 może zmniejszyć skuteczność lub zwiększyć toksyczność cyklofosfamidu. • Zwiększenie stężenia cytotoksycznych metabolitów może spowodować: - allopurynol: notowano nasilenie działania hamującego czynność szpiku kostnego - azatiopryna: zwiększone ryzyko hepatotoksyczności (martwica wątroby) - wodzian chloralu - cymetydyna - disulfiram - aldehyd glicerynowy - induktory aktywności wątrobowych i pozawątrobowych enzymów mikrosomalnych (np. enzymy cytochromu P450): Możliwość pobudzenia aktywności tych enzymów należy brać pod uwagę w razie wcześniejszego lub jednoczesnego stosowania znanych ich induktorów, tj. ryfampicyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina, ziele dziurawca, benzodiazepiny i glikokortykosteroidy - inhibitory proteazy: jednoczesne stosowanie może zwiększyć stężenie cytotoksycznych metabolitów. Wykazano, że u pacjentów otrzymujących cyklofosfamid, doksorubicynę i etopozyd zastosowanie inhibitorów proteazy częściej wiązało się z wystąpieniem zakażeń i neutropenii niż zastosowanie nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy. Podczas skojarzonego leczenia cyklofosfamidem i sakwinawirem notowano zwiększoną częstość zapalenia błon śluzowych. - dabrafenib Interakcje farmakodynamiczne i interakcje o nieznanym mechanizmie wpływające na zastosowanie cyklofosfamidu Jednoczesne lub sekwencyjne stosowanie cyklofosfamidu z innymi lekami o podobnej toksyczności może być przyczyną nasilonych działań toksycznych. • Nasilona hematotoksyczność i (lub) immunosupresja może wynikać z łącznego działania cyklofosfamidu z takimi lekami, jak: - inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE): inhibitory ACE mogą powodować leukopenię - natalizumab - paklitaksel: nasiloną hematotoksyczność opisywano w przypadkach, gdy cyklofosfamid podawany był po infuzji z paklitakselem - tiazydowe leki moczopędne (np. hydrochlorotiazyd): notowano zwiększenie mielosupresji - zydowudyna - klozapina • Zwiększona kardiotoksyczność może wynikać z łącznego działania cyklofosfamidu z takimi lekami, jak: - antracykliny - mitomycyna - cytarabina - pentostatyna - napromienianie okolicy serca lub całego ciała w połączeniu ze stosowaniem dużych dawek cyklofosfamidu - trastuzumab • Nasilone działanie toksyczne na płuca może wynikać z łącznego działania cyklofosfamidu z takimi lekami, jak: - amiodaron - G-CSF, GM-CSF (czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów, czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów); doniesienia wskazują na zwiększone ryzyko toksycznego działania na płuca u pacjentów otrzymujących cytotoksyczną chemioterapię, w skład której wchodzi cyklofosfamid i G-CSF lub GM-CSF. • Zwiększona nefrotoksyczność może wynikać z łącznego działania cyklofosfamidu z takimi lekami, jak: - amfoterycyna B - indometacyna: podczas jednoczesnego stosowania z indometacyną notowano ostre zatrucie wodne. Inne interakcje • Alkohol U zwierząt z nowotworem podawanie etanolu (alkoholu) powodowało osłabienie działania przeciwnowotworowego małych dawek doustnych cyklofosfamidu. U niektórych pacjentów alkohol może nasilić wymioty i nudności wywołane przez cyklofosfamid. • Etanercept U pacjentów z ziarniniakowatością Wegenera dodanie etanerceptu do standardowej terapii, w tym cyklofosfamidem, wiązało się z częstszym występowaniem złośliwych zmian litych poza skórą. • Metronidazol U pacjenta otrzymującego cyklofosfamid i metronidazol opisywano ostrą encefalopatię. Związek przyczynowy nie został wyjaśniony. W badaniu na zwierzętach metronidazol zwiększał toksyczność jednocześnie stosowanego cyklofosfamidu. • Tamoksyfen Jednoczesne stosowanie tamoksyfenu i chemioterapii może zwiększyć ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych. Interakcje wpływające na farmakokinetykę i (lub) działanie innych produktów leczniczych • Bupropion Metabolizm cyklofosfamidu przez izoenzym CYP2B6 może hamować metabolizm bupropionu. • Kumaryny U pacjentów otrzymujących warfarynę i cyklofosfamid notowano zarówno nasilenie, jak i osłabienie działania warfaryny. • Cyklosporyna U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid razem z cyklosporyną obserwowano mniejsze stężenie cyklosporyny w surowicy niż po podaniu samej cyklopsopryny. Opisana interakcja może być wynikiem zwiększonej częstości występowania choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft versus host disease, GVHD). • Depolaryzujące leki zwiotczające mięśnie Leczenie cyklofosfamidem powoduje znaczące i utrzymujące się zahamowanie aktywności cholinoesterazy. Podczas jednoczesnego stosowania depolaryzujących leków zwiotczających mięśnie (tj. sukcynylocholina, suksametonium) może wystąpić przedłużony bezdech jako wynik zmniejszonego stężenia pseudocholinoesterazy. Należy uprzedzić anestezjologa, jeśli pacjent otrzymał cyklofosfamid w ciągu 10 dni przed znieczuleniem ogólnym. • Digoksyna, beta-acetylodigoksyna Istnieją doniesienia o osłabionym wchłanianiu digoksyny i beta-acetylodigoksyny z tabletek podawanych w czasie leczenia cytotoksycznego. • Szczepionki Można oczekiwać, że immunosupresyjne działanie cyklofosfamidu osłabi odpowiedź organizmu na szczepionkę. Stosowanie szczepionek zawierających żywe drobnoustroje może wywołać poszczepienne zakażenie. • Werapamil Notowano zaburzenia wchłaniania w jelitach doustnie podawanego werapamilu. • Pochodne sulfonylomocznika Jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu i pochodnych sulfonylomocznika może powodować zmniejszenie stężenia glukozy we krwi. Substancje pomocnicze Jednoczesne podawanie z innymi substratami dehydrogenazy alkoholowej, takim jak etanol, może powodować ciężkie działania niepożądane u noworodków. Jednoczesne podawanie z lekami zawierającymi, np. glikol propylenowy lub etanol może prowadzić do kumulacji etanolu i wywoływać działania niepożądane, w szczególności u małych dzieci o małej zdolności metabolicznej lub z niedojrzałością metaboliczną. #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym U dziewcząt otrzymujących cyklofosfamid w okresie poprzedzającym rozpoczęcie dojrzewania płciowego następuje zazwyczaj prawidłowy rozwój drugorzędowych cech płciowych i występują regularne miesiączki. Dziewczęta, które otrzymywały cyklofosfamid w okresie poprzedzającym rozpoczęcie dojrzewania płciowego, mogły następnie zachodzić w ciążę. U leczonych cyklofosfamidem dziewcząt z zachowaną czynnością jajników po zakończeniu leczenia, istnieje zwiększone ryzyko przedwczesnego wystąpienia menopauzy (zakończenie miesiączkowania przed 40. rokiem życia). Antykoncepcja kobiet i mężczyzn Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę w trakcie leczenia i przez 12 miesięcy od jego zakończenia. Mężczyźni nie powinni spłodzić dziecka w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy od jego zakończenia. Kobiety i mężczyźni aktywni seksualnie powinni stosować w tym czasie skuteczne metody antykoncepcji. Ciąża Istnieją bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania cyklofosfamidu w czasie ciąży u ludzi. Zgodnie z doniesieniami, stosowanie cyklofosfamidu w pierwszym trymestrze ciąży było przyczyną wielu ciężkich wad wrodzonych. Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne i toksyczny wpływ na reprodukcję i (patrz punkt 5.3). Na podstawie wyników badań na zwierzętach, przypadków zgłoszonych u ludzi oraz mechanizmu działania cyklofosfamidu, jego stosowanie w okresie ciąży (zwłaszcza w pierwszym trymestrze) nie jest zalecane. W każdym indywidualnym przypadku należy rozważyć stosunek możliwych korzyści z leczenia wobec ryzyka dla płodu. Karmienie piersią Cyklofosfamid przenika do mleka ludzkiego. U dzieci, których matki leczono cyklofosfamidem i które kontynuowały karmienie piersią, obserwowano neutropenię, małopłytkowość, małe stężenie hemoglobiny i biegunkę. Podczas leczenia cyklofosfamidem nie wolno karmić piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Cyklofosfamid zaburza proces oogenezy i spermatogenezy. Może powodować niepłodność u obu płci. Cyklofosfamid może spowodować przemijający lub trwały brak miesiączki u kobiet oraz oligospermię lub azoospermię u chłopców leczonych cyklofosfamidem w okresie poprzedzającym rozpoczęcie dojrzewania płciowego. Przed rozpoczęciem leczenia cyklofosfamidem należy poinformować mężczyzn o możliwości konserwacji nasienia. #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn U pacjentów leczonych cyklofosfamidem mogą wystąpić działania niepożądane (w tym nudności, wymioty, zawroty głowy, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia), które mogą zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Decyzję o tym, czy pacjent może prowadzić lub obsługiwać maszyny, powinien podejmować indywidualnie lekarz. #### 4.8 Działania niepożądane Częstość działań niepożądanych wymienionych w poniższej tabeli określono na podstawie danych z badań klinicznych i z okresu po wprowadzeniu cyklofosfamidu do obrotu. Częstość działań niepożądanych zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: zakażenia1 Niezbyt często: zapalenie płuc2, posocznica1 Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Rzadko: ostra białaczka3, zespół mielodysplastyczny, nowotwory wtórne, rak pęcherza moczowego, rak moczowodu Bardzo rzadko: zespół rozpadu guza Częstość nieznana: chłoniak nieziarniczy, mięsak, rak nerkowokomórkowy, rak miedniczki nerkowej, rak tarczycy Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo rzadko: zahamowanie czynności szpiku kostnego4, leukopenia, neutropenia Często: gorączka neutropeniczna Niezbyt często: małopłytkowość, niedokrwistość Bardzo rzadko: zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, zespół hemolitycznomocznicowy Częstość nieznana: agranulocytoza, limfopenia, zmniejszenie stężenia hemoglobiny Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko: immunosupresja Niezbyt często: reakcja anafilaktyczna/anafilaktyczna, reakcja nadwrażliwości Bardzo rzadko: wstrząs anafilaktyczny Zaburzenia endokrynologiczne: Rzadko: (zespół nieadekwatnego wydzielania hormonu antydiuretycznego (ang. syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion, SIADH) Częstość nieznana: ostre przewodnienie Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często: jadłowstręt Rzadko: odwodnienie Bardzo rzadko: hiponatremia Częstość nieznana: zwiększone stężenie glukozy we krwi, zmniejszone stężenie glukozy we krwi Zaburzenia psychiczne Bardzo rzadko: stan splątania Zaburzenia układu nerwowego Niezbyt często: neuropatia obwodowa, polineuropatia, neuralgia Rzadko: drgawki, zawroty głowy Bardzo rzadko: zaburzenia smaku, osłabione odczuwanie smaku, parestezje Częstość nieznana: neurotoksyczność5, zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii6, encefalopatia Zaburzenia oka Rzadko: niewyraźne widzenie, Bardzo rzadko: zaburzenia widzenia, zapalenie spojówek, obrzęk oka7, Częstość nieznana: nasilone łzawienie Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: głuchota Częstość nieznana: szumy uszne Zaburzenia serca Niezbyt często: niewydolność serca8, kardiomiopatia, zapalenie mięśnia sercowego, tachykardia Rzadko: arytmia komorowa, arytmia nadkomorowa Bardzo rzadko: migotanie komór, dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, zapalenie osierdzia, migotanie przedsionków, zatrzymanie akcji serca Częstość nieznana: częstoskurcz komorowy, wstrząs kardiogenny, wysięk osierdziowy, niewydolność lewej komory, rozlany krwotok w mięśniu sercowym, kołatanie serca, bradykardia, wydłużenie odstępu QT w EKG Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: nagłe zaczerwienienie skóry (zwłaszcza twarzy) Rzadko: krwotok Bardzo rzadko: choroba zakrzepowo-zatorowa, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze Częstość nieznana: zatorowość płucna, zakrzepica żył, zapalenie naczyń krwionośnych, niedokrwienie obwodowe Zaburzenia układu oddechowego klatki piersiowej i śródpiersia8,9 Bardzo rzadko: zespół ostrej niewydolności oddechowej (ang. Acute respiratory distress syndrome, ARDS), przewlekłe śródmiąższowe zwłóknienie płuc, obrzęk płuc, skurcz oskrzeli, duszność, niedotlenienie tkanek, kaszel Częstość nieznana: choroba zarostowa żył płucnych, alergiczne zapalnie pęcherzyków płucnych, nieinfekcyjne zapalenie płuc, przekrwienie błony śluzowej nosa, ból jamy ustnej i gardła, wyciek z nosa, kichanie, zarostowe zapalnie oskrzelików, wysięk opłucnowy Zaburzenia żołądka i jelit Często: zapalenie błon śluzowych Bardzo rzadko: krwotoczne zapalenie jelit, ostre zapalenie trzustki, wodobrzusze, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, biegunka, wymioty, zaparcie, nudności Częstość nieznana: krwawienie z przewodu pokarmowego, zapalenie jelita grubego, zapalenie okrężnicy, zapalenie jelit, ból brzucha, zapalenie ślinianek przyusznych Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: nieprawidłowa czynność wątroby Rzadko: zapalenie wątroby Bardzo rzadko: choroba wenookluzyjna wątroby, powiększenie wątroby, żółtaczka, aktywacja wirusowego zapalenia wątroby Częstość nieznana: cholestatyczne zapalenie wątroby, hepatotoksyczność10, cytolityczne zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: łysienie11 Rzadko: wysypka, zapalenie skóry, odbarwienie paznokci, odbarwienie skóry12 Bardzo rzadko: zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, ponowne popromienne zapalenie skóry, świąd (w tym świąd na skutek zapalenia), toksyczne zapalenie skóry Częstość nieznana: rumień wielopostaciowy, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, pokrzywka, rumień, obrzęk twarzy, nadmierna potliwość Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo rzadko: rabdomioliza, kurcze Częstość nieznana: skleroderma, skurcze mięśni, ból mięśni, ból stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo często: zapalenie pęcherza moczowego, mikrohematuria Często: krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, makrohematuria Bardzo rzadko: krwawienie z cewki moczowej, obrzęk ściany pęcherza moczowego, zwłóknienie i stwardnienie pęcherza moczowego, zaburzenia czynności nerek, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, martwica kanalików nerkowych, wrzodziejące zapalenie pęcherza moczowego Częstość nieznana: zaburzenia czynności kanalików nerkowych, nefropatia toksyczna, krwotoczne zapalenie moczowodów, zwężenie pęcherza moczowego, nerkopochodna moczówka prosta, atypowe komórki nabłonkowe pęcherza moczowego, zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Częstość nieznana: poród przedwczesny Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często: osłabienie spermatogenezy Niezbyt często: zaburzenia owulacji (rzadko nieodwracalne) Rzadko: brak miesiączki13, azoospermia/aspermia13, oligospermia13 Częstość nieznana: niepłodność, niewydolność jajników, skąpe miesiączki, atrofia jąder Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne Częstość nieznana: zgon wewnątrzmaciczny, wady rozwojowe płodu, opóźnienie wzrostu płodu, toksyczny wpływ na płód, działanie rakotwórcze na potomstwo Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: gorączka Często: dreszcze, astenia, złe samopoczucie Rzadko: ból w klatce piersiowej Bardzo rzadko: ból głowy, ból, niewydolność wielonarządowa, reakcje w miejscu wstrzyknięcia/infuzji (zakrzep, martwica, zapalenie żyły, zapalenie, ból, obrzęk, rumień) Częstość nieznana: obrzęk, choroba grypopodobna Badania diagnostyczne Niezbyt często: zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększone stężenie białka C-reaktywnego, zmiany w zapisie EKG, zmniejszona frakcja wyrzutowa lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF), zmniejszenie stężenia żeńskich hormonów płciowych Bardzo rzadko: zwiększenie masy ciała Częstość nieznana: zmniejszenie stężenia estrogenów we krwi, zwiększenie stężenia gonadotropiny we krwi 1 zwiększone ryzyko ciężkich nieinfekcyjnych zapaleń płuc (również zakończonych zgonem), innych zakażeń wywołanych przez bakterie, grzyby, wirusy, pierwotniaki i pasożyty; uczynnienie utajonych zakażeń, w tym wirusowego zapalenia wątroby, gruźlicy, zakażenia wywołanego przez wirusy JC z postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią (również zakończoną zgonem), pneumocystozy (pneumocystis jiroveci), półpaśca, węgorzycy (strongyloides), posocznica i wstrząs septyczny (również zakończony zgonem). 2 również przypadki zakończone zgonem 3 w tym ostra białaczka szpikowa, ostra białaczka promielocytowa 4 objawiające się niewydolnością szpiku kostnego, pancytopenią, neutropenią, agranulocytozą, granulocytopenią, małopłytkowością (z krwawieniami), leukopenią i niedokrwistością 5 w postaci mielopatii, neuropatii obwodowej, polineuropatii, nerwobólu, zaburzeń czucia, niedoczulicy, parestezji, drżenia, zaburzeń smaku, zmniejszonego odczuwania smaku, zaburzeń węchu 6 objawiające się bólem głowy, zmianami funkcji umysłowych, drgawkami i zaburzeniami widzenia od niewyraźnego widzenia do utraty wzroku 7 obserwowany w związku z reakcją alergiczną 8 również przypadki zakończone zgonem 9 wprawdzie częstość toksycznego działania cyklofosfamidu na płuca jest mała, ale rokowanie jest złe 10 niewydolność wątroby, encefalopatia wątrobowa, wodobrzusze, powiększenie wątroby, żółtaczka, zwiększenie stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT, fosfataza zasadowa, gamma-GT) 11 może postępować do wyłysienia 12 dłoni i pięt 13 trwałe Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa cyklofosfamidu u dzieci i młodzieży jest podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych. Uwaga Niektóre powikłania, tj. choroba zakrzepowo-zatorowa, rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe i zespół hemolityczno-mocznicowy, mogą występować jako wynik choroby podstawowej, ale chemioterapia z zastosowaniem produktu leczniczego Cyclophosphamide Accord może zwiększyć ich częstość. Zgłaszanie podejrzenia działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie • Do ciężkich następstw przedawkowania należą objawy toksyczności zależnej od dawki, takie jak zahamowanie czynności szpiku kostnego, urotoksyczność, kardiotoksyczność (włącznie z niewydolnością serca), choroba wenookluzyjna wątroby i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Patrz punkt 4.4. • U pacjentów, którzy otrzymali za dużą dawkę, należy ściśle kontrolować, czy nie występują objawy działania toksycznego, zwłaszcza na układ krwiotwórczy. • Nie istnieje specyficzna odtrutka przy przedawkowaniu cyklofosfamidu. • Cyklofosfamid i jego metabolity można usunąć metodą dializy. Dlatego w wypadku przedawkowania nieumyślnego lub podjętego w celach samobójczych, lub w razie zatrucia wskazane jest szybkie wykonanie hemodializy. • W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie podtrzymujące, w tym najnowocześniejsze metody leczenia jakiegokolwiek towarzyszącego zakażenia, zahamowania czynności szpiku kostnego lub innych działań toksycznych, jeśli wystąpią. • Profilaktyka zapalenia pęcherza moczowego z zastosowaniem mesny może zapobiec lub zmniejszyć działanie urotoksyczne w przypadku przedawkowania cyklofosfamidu. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące; leki przeciwnowotworowe; leki alkilujące; analogi iperytu azotowego. Kod ATC: L01AA01 Wykazano cytotoksyczne działanie cyklofosfamidu w szeregu rodzajach nowotworów. Cyklofosfamid wpływa prawdopodobnie na fazę G2 lub S cyklu komórkowego. Nie wykazano jeszcze, czy działanie cytotoksyczne zależy w pełni od alkilacji DNA, czy udział biorą również inne mechanizmy, takie jak hamowanie procesów prowadzących do zmian w obrębie chromatyny lub hamowanie polimeraz DNA. Metabolit akroleina nie ma działania przeciwnowotworowego, ale odpowiada za niepożądane działanie urotoksyczne. Podstawą immunosupresyjnego działania cyklofosfamidu jest hamowanie komórek B i limfocytów CD4+ oraz w mniejszym stopniu limfocytów CD8+. Przyjmuje się ponadto, że cyklofosfamid hamuje limfocyty T supresorowe, regulujące przeciwciała klasy IgG2. Nie można wykluczyć istnienia krzyżowej oporności, zwłaszcza ze strukturalnie pokrewnymi lekami cytotoksycznymi, takimi jak ifosfamid oraz z innymi lekami alkilującymi. #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Cyklofosfamid podawany jest w postaci nieaktywnego proleku, który podlega aktywacji w wątrobie. Wchłanianie Po podaniu pozajelitowym cyklofosfamid jest wchłaniany szybko i niemal całkowicie. Dystrybucja Mniej niż 20% cyklofosfamidu wiąże się z białkami osocza. Wiązanie metabolitów jest większe, ale nie przekracza 70%. Nie wiadomo, w jakim stopniu czynne metabolity wiążą się z białkami. Cyklofosfamid przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego i mleka kobiecego. Cyklofosfamid i jego metabolity mogą przenikać przez barierę łożyskową. Metabolizm Cyklofosfamid podlega aktywacji w wątrobie w procesie I fazy przy udziale enzymów układu cytochromu P450 (CYP) do czynnych metabolitów: 4-hydroksycyklofosfamidu i aldofosfamidu (postać tautomeryczna 4-hydroksycyklofosfamidu). W bioaktywacji cyklofosfamidu uczestniczą różne izoenzymy CYP, m.in. CYP2A6, 2B6, 2C9, 2C19 i 3A4, w których 2B6 wykazuje największą aktywność 4-hydroksylazy. W zniesieniu działania toksycznego uczestniczą S-transferaza glutationu (GSTA1, GSTP1) i dehydrogenaza alkoholowa (ALDH1, ALDH3). W ciągu od 2 do 4 godzin od podania (dożylnego, doustnego) czynne metabolity osiągają w osoczu maksymalne stężenie, które następnie szybko zmniejsza się. Wydalanie Okres półtrwania cyklofosfamidu w osoczu u dorosłych i u dzieci wynosi około 4 do 8 godzin. Okres półtrwania czynnych metabolitów nie jest znany. Po dożylnym podaniu dużej dawki w ramach przygotowania do allogenicznego przeszczepienia szpiku kostnego, stężenie w osoczu czystego cyklofosfamidu zachowuje liniową kinetykę pierwszego rzędu. W porównaniu z konwencjonalnym leczeniem cyklofosfamidem, istnieje zwiększone stężenie nieczynnych metabolitów, co wskazuje na wysycenie układów aktywujących enzymów, ale nie etapów metabolizmu prowadzących do powstania nieczynnych metabolitów. W przebiegu kilkudniowego cyklu leczenia z zastosowaniem dużych dawek cyklofosfamidu notuje się zmniejszenie pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu dla związku macierzystego, prawdopodobnie na skutek autoindukcji aktywności metabolizmu mikrosomalnego. Cyklofosfamid i jego metabolity wydalane są głównie przez nerki. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra Ostra toksyczność cyklofosfamidu jest stosunkowo mała. Dowodzą tego badania na myszach, świnkach morskich, królikach i psach. Toksyczność przewlekła Przewlekłe podawanie dawek toksycznych prowadziło do zmian w wątrobie w postaci zwyrodnienia tłuszczowego z następową martwicą. Nie stwierdzono zmian w błonie śluzowej jelit. Próg wystąpienia działań hepatotoksycznych wynosił 100 mg/kg mc. u królików i 10 mg/kg mc. u psów. Mutagenność i działanie rakotwórcze Działanie mutagenne cyklofosfamidu wykazano w szeregu badań w warunkach in vitro i in vivo. Aberracje chromosomalne po podaniu cyklofosfamidu obserwowano również u ludzi. Działanie rakotwórcze wykazano w badaniach na zwierzętach (szczury i myszy). Teratogenność Działanie teratogenne cyklofosfamidu wykazano u różnych zwierząt (myszy, szczury, króliki, małpy Rhesus, psy). Cyklofosfamid może powodować wady układu kostnego, tkanek i inne wady rozwojowe. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Glikol propylenowy (E 1520) Makrogol Monotioglicerol Etanol bezwodny #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. #### 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka: 18 miesięcy Po otwarciu: Po pierwszym użyciu, przechowywać częściowo wykorzystaną fiolkę wielodawkową w oryginalnym tekturowym pudełku w temperaturze od 2°C do 8°C przez maksymalnie 28 dni. Usunąć niewykorzystaną część produktu leczniczego po 28 dniach. Po rozcieńczeniu: Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność roztworu po rozcieńczeniu przez 7 dni w temperaturze od 2°C do 8°C (w warunkach bez dostępu światła) oraz 24 godziny w temperaturze od 20°C do 25°C (w normalnych warunkach oświetlenia), stosując rozcieńczalniki wymienione w punkcie 4.2. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, rozcieńczony produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik i zwykle czas przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rozcieńczanie przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu lub rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka o pojemności 2 mL z bezbarwnego szkła typu I, z korkiem z gumy chlorobutylowej z niebieskim aluminiowym wieczkiem typu flip-off, w tekturowym pudełku, zawierająca 1 mL koncentratu. Fiolka o pojemności 5 mL z bezbarwnego szkła typu I, z korkiem z gumy chlorobutylowej z żółtym aluminiowym wieczkiem typu flip-off, w tekturowym pudełku, zawierająca 2,5 mL koncentratu. Fiolka o pojemności 5 mL z bezbarwnego szkła typu I, z korkiem z gumy chlorobutylowej z niebieskim aluminiowym wieczkiem typu flip-off, w tekturowym pudełku, zawierająca 5 mL koncentratu. Fiolka o pojemności 10 mL z bezbarwnego szkła typu I, z korkiem z gumy chlorobutylowej z niebieskim aluminiowym wieczkiem typu flip-off, w tekturowym pudełku, zawierająca 10 mL koncentratu. Wielkość opakowania: 1, 5, 6, 10 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Postępowanie Cyklofosfamid jest lekiem cytostatycznym. Dlatego też przygotowanie i obchodzenie się z produktem leczniczym Cyclophosphamide Accord powinno być zawsze zgodne ze środkami ostrożności dotyczącymi postepowania z lekami cytotoksycznymi. Produkt leczniczy nie powinien być przygotowywany przez kobiety w ciąży lub karmiące piersią. Produkt leczniczy Cyclophosphamide Accord to jałowy, klarowny, bezbarwny, gotowy do rozcieńczenia roztwór cyklofosfamidu o stężeniu 200 mg/mL. Wstrzyknięcie cyklofosfamidu Moc Pojemność fiolki 200 mg/ 1 mL 2 mL 500 mg/ 2,5 mL 5 mL 1000 mg/ 5 mL 5 mL 2000 mg/ 10 mL 10 mL Instrukcja rozcieńczania ### 1. Podczas rozcieńczania produktu leczniczego Cyclophosphamide Accord do podawania dożylnego należy przestrzegać zasad aseptyki. ### 2. Odpowiednią objętość roztworu produktu leczniczego Cyclophosphamide Accord należy rozcieńczyć do minimalnego stężenia 2 mg/mL (w przypadku infuzji dożylnej) lub 20 mg/mL (w przypadku bezpośredniego wstrzyknięcia dożylnego) za pomocą rozcieńczalników wymienionych w punkcie 4.2. ### 3. Przed podaniem, produkty lecznicze podawane pozajelitowo należy obejrzeć w kierunku obecności cząstek stałych i przebarwień. W przypadku zaobserwowania cząstek stałych nie podawać. ### 4. Puste fiolki lub materiały (strzykawki, igły itp.), które zostały użyte do rozcieńczenia i podania, należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIEDO OBROTU Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7 02-677 Warszawa ### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Pozwolenie nr: ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.