# Cytosar > Cytarabina · 100 mg · Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Cytosar - **Nazwa powszechna:** Cytarabinum - **Substancja czynna:** [Cytarabina](https://apteka.online/odpowiedniki/cytarabinum) - **Moc:** 100 mg - **Postać farmaceutyczna:** Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań - **Droga podania:** iniekcje zwykłe - **Kategoria dostępności:** Lz - **Kod ATC:** L01BC01 - **Liczba opakowań:** 1 - **Numer pozwolenia:** 01547 - **Podmiot odpowiedzialny:** Pfizer Europe MA EEIG - **Producent:** Actavis Italia s.r.l., Włochy - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/cytosar-prosz-rozp-wstrz-100-mg-pfizer - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/cytosar-prosz-rozp-wstrz-100-mg-pfizer.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/1648/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/1648/characteristic ## Dostępne opakowania (1) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 1 fiol. proszku + 1 amp. rozp. | 5909990154715 | Lz | — | Trudno dostępny (2/5) | — | ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek CYTOSAR i w jakim celu się go stosuje? Lek CYTOSAR należy do grupy leków przeciwnowotworowych. Lek może być stosowany wyłącznie przez lekarzy z doświadczeniem w dziedzinie chemioterapii nowotworów i tylko wówczas, gdy korzyści wynikające z leczenia cytarabiną przewyższają zagrożenia. Lek CYTOSAR stosuje się w leczeniu ostrej białaczki szpikowej u dorosłych i dzieci. Wskazany jest też w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej i przewlekłej białaczki szpikowej. Może być stosowany w monoterapii (jako jedyny lek) lub jednocześnie z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Najlepsze wyniki uzyskuje się po zastosowaniu terapii skojarzonej. CYTOSAR w monoterapii lub jednocześnie z solą sodową bursztynianu hydrokortyzonu i metotreksatem podawany dokanałowo może być stosowany w leczeniu białaczki przebiegającej z zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych. Lek CYTOSAR w dużych dawkach, podawany we wlewie dożylnym jednocześnie z innymi lekami przeciwnowotworowymi lub w monoterapii, jest skuteczny w leczeniu źle rokującej białaczki, białaczki opornej na leczenie i w zaostrzeniach (nawrotach) ostrej białaczki. CYTOSAR rzadko jest skuteczny w leczeniu pacjentów z guzami litymi. ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku CYTOSAR Kiedy nie stosować leku CYTOSAR - jeśli pacjent ma uczulenie na cytarabinę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). W przypadku terapii dużymi dawkami podawanymi dożylnie lub podania dokanałowego do przygotowania leku nie wolno stosować rozpuszczalników zawierających alkohol benzylowy. Ostrzeżenia i środki ostrożności − U pacjentów z wcześniej wykrytym polekowym zahamowaniem czynności szpiku. Lek CYTOSAR silnie hamuje czynność szpiku kostnego, wywołuje leukopenię (zmniejszenie liczby krwinek białych we krwi obwodowej), małopłytkowość (zmniejszenie liczby płytek krwi) i niedokrwistość. Istnieje ryzyko potencjalnie śmiertelnych zakażeń związanych z granulocytopenią (zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych – rodzaj krwinek białych), ryzyko upośledzenia zdolności obronnych organizmu oraz krwotoków będących skutkiem małopłytkowości. Lekarz rozważy przerwanie stosowania leku lub dostosowanie dawki, jeżeli we krwi obwodowej pacjenta stwierdzi mniej niż 50 000 płytek krwi/mm3 lub 1000 granulocytów/mm3. Ponowne podawanie leku jest możliwe po uzyskaniu odnowy szpiku i zwiększeniu liczby płytek krwi oraz granulocytów. − U pacjentów otrzymujących duże dawki leku CYTOSAR (2-3 g/m2 pc.) ze względu na zdarzające się ciężkie i czasem śmiertelne uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego (objawiające się między innymi drgawkami), przewodu pokarmowego, płuc (zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych, obrzęk płuc) oraz objawy kardiomegalii (powiększenie serca). − U pacjentów leczonych dużymi dawkami leku CYTOSAR, ponieważ obserwowano ciężkie uszkodzenie oka, a także ryzyko wystąpienia neuropatii. Konieczne mogą być zmiany schematu leczenia, aby uniknąć nieodwracalnych zaburzeń neurologicznych. − U pacjentów otrzymujących duże dawki cytarabiny w skojarzeniu z cyklofosfamidem, ponieważ stwierdzano przypadki kardiomegalii prowadzącej do zgonu. − U pacjentów z ostrą białaczką nielimfatyczną otrzymujących jednocześnie duże dawki cytarabiny, daunorubicyny oraz asparaginazy, ponieważ obserwowano obwodowe neuropatie (choroba nerwów obwodowych) ruchowe i czuciowe. − Podczas stosowania szybkich wstrzyknięć dożylnych dużych dawek leku CYTOSAR, ponieważ często występują nudności i wymioty, które mogą się utrzymywać do kilku godzin. Dolegliwości te na ogół są mniej nasilone, gdy lek jest podawany we wlewie. − U pacjentów otrzymujących standardowe dawki leku CYTOSAR jednocześnie z innymi lekami z uwagi na możliwość wystąpienia objawów zapalenia otrzewnej, zapalenia okrężnicy z towarzyszącą neutropenią i małopłytkowością. − U dzieci z ostrą białaczką szpikową po dokanałowym i dożylnym podaniu standardowych dawek leku CYTOSAR jednocześnie z innymi lekami obserwowano rozwój opóźnionego postępującego wstępującego porażenia zakończonego zgonem. − U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, u których lek powinien być stosowany, jeśli to możliwe w zmniejszonej dawce. − Podczas stosowania leku CYTOSAR z innymi lekami ze względu na możliwość wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. − Podczas dokanałowego podawania leku CYTOSAR ze względu na możliwość wystąpienia ogólnoustrojowych objawów toksycznych. Wskazane jest staranne kontrolowanie czynności układu krwiotwórczego przez lekarza. Może być konieczne dostosowanie dawki leku. − U pacjentów otrzymujących lek CYTOSAR zarówno dokanałowo, jak i dożylnie w odstępie kilku dni, ponieważ istnieje zwiększone ryzyko uszkodzenia rdzenia kręgowego. W ciężkim stanie, gdy zagrożone jest życie pacjenta, decyzja o podaniu leku równocześnie dokanałowo i dożylnie powinna zależeć wyłącznie od oceny lekarza prowadzącego. − U pacjentów otrzymujących lek CYTOSAR drogą dożylną jednocześnie z metotreksatem podawanym dokanałowo zgłaszano przypadki ciężkich neurologicznych działań niepożądanych, w tym ból głowy, porażenie, śpiączka i epizody udaropodobne. Lek CYTOSAR może wywołać hiperurykemię (zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi) będącą konsekwencją szybkiej lizy (rozpadu) komórek nowotworowych. Lekarz powinien kontrolować stężenie kwasu moczowego we krwi pacjenta i jeżeli to konieczne, zastosować odpowiednie środki farmakologiczne. Pacjenci otrzymujący lek CYTOSAR powinni mieć wykonywane okresowe kontrole czynności szpiku kostnego, wątroby i nerek. Pacjenci przyjmujący lek CYTOSAR nie powinni być szczepieni żywymi szczepionkami. Mogą otrzymywać martwe lub inaktywowane szczepionki, jednak ich skuteczność może być słabsza. Podawanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek pacjentom z osłabioną odpornością na skutek stosowania chemioterapii (w tym leku CYTOSAR), może prowadzić do ciężkich infekcji, a nawet zgonu. CYTOSAR a inne leki Przed zastosowaniem nowego leku wraz z lekiem CYTOSAR należy poinformować o tym lekarza. Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Lek CYTOSAR może wpływać na stężenie digoksyny w osoczu. Zaobserwowano brak szybkiej poprawy stanu pacjentów zakażonych Klebssiella pneumoniae otrzymujących cytarabinę i jednocześnie leczonych gentamycyną. Zalecana jest zmiana leczenia przeciwbakteryjnego. Lek CYTOSAR może osłabiać skuteczność działania fluorocytozyny. Lek CYTOSAR podawany drogą dożylną jednocześnie z metotreksatem podawanym dokanałowo może zwiększać ryzyko wystąpienia ciężkich neurologicznych działań niepożądanych. Ciąża i karmienie piersią Ciąża Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. W przypadku zajścia w ciążę, należy skontaktować się z lekarzem. Kobiety w ciąży lub będące w wieku rozrodczym mogą przyjmować lek CYTOSAR wyłącznie po starannym rozważeniu stosunku potencjalnych korzyści do zagrożenia dla matki i płodu. Stosowanie leku CYTOSAR w pierwszym trymestrze ciąży może powodować wystąpienie wad rozwojowych płodu. Ryzyko uszkodzeń płodu jest znacznie mniejsze, jeżeli leczenie rozpocznie się w drugim lub trzecim trymestrze ciąży. Lek CYTOSAR 100 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań zawiera alkohol benzylowy - środek konserwujący, który może przenikać przez łożysko (patrz punkt 2 „Lek CYTOSAR zawiera alkohol benzylowy i sód”). Antykoncepcja u kobiet w wieku rozrodczym Kobiety powinny zawsze stosować skuteczną metodę kontroli płodności (antykoncepcję), aby zapobiec ciąży podczas leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. Należy porozmawiać z lekarzem o metodach antykoncepcji, które są odpowiednie dla pacjentki i jej partnera. Antykoncepcja u mężczyzn Mężczyźni mający partnerki w wieku rozrodczym powinni zawsze stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po podaniu ostatniej dawki. Karmienie piersią Nie ma wystarczających danych dotyczących przenikania leku CYTOSAR do mleka ludzkiego. Ze względu na zagrożenie poważnymi działaniami niepożądanymi, jakie mogą wystąpić u niemowląt karmionych mlekiem matek otrzymujących lek CYTOSAR, lekarz rozważy decyzję o przerwaniu karmienia piersią na okres leczenia lekiem CYTOSAR i przez co najmniej tydzień po podaniu ostatniej dawki lub przerwaniu stosowania leku, biorąc pod uwagę korzyść z leczenia dla matki. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Wpływ leku CYTOSAR na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn nie był badany. CYTOSAR może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn ze względu na mogące wystąpić działania niepożądane (np. zaburzenia czynności mózgu, zawroty głowy). Lek CYTOSAR zawiera alkohol benzylowy i sód Lek CYTOSAR 100 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań zawiera 9 mg alkoholu benzylowego w każdym 1 ml rozpuszczalnika, co odpowiada 9 mg/ml alkoholu benzylowego. Alkohol benzylowy może powodować reakcje alergiczne. Podawanie go małym dzieciom wiąże się z ryzykiem ciężkich działań niepożądanych, w tym zaburzeń oddychania (ang. gasping syndrome). Nie podawać noworodkom (do 4 tygodnia życia) bez zalecenia lekarza. Nie podawać małym dzieciom (w wieku poniżej 3 lat) dłużej niż przez tydzień bez zalecenia lekarza lub farmaceuty. Pacjenci z chorobami wątroby lub nerek oraz kobiety w ciąży lub karmiące piersią powinni skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą przed zastosowaniem leku, gdyż duża ilość alkoholu benzylowego może gromadzić się w ich organizmie i powodować działania niepożądane (tzw. kwasicę metaboliczną). Jeśli lek CYTOSAR jest podawany w dużych dawkach lub dokanałowo, nie wolno stosować rozpuszczalników zawierających alkohol benzylowy. Do rozpuszczenia leku należy stosować pozbawiony konserwantów 0,9% roztwór sodu chlorku. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w każdej fiolce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. ### 3. Jak stosować lek CYTOSAR? Lekarz ustali dawkę leku, która będzie najbardziej odpowiednia dla danego pacjenta. Schemat i sposób jego podawania zależą od zastosowanego schematu leczenia. Lek CYTOSAR może być podawany we wlewie dożylnym, we wstrzyknięciu dożylnym, podskórnie lub dokanałowo. Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku CYTOSAR Lek CYTOSAR będzie stosowany w warunkach szpitalnych przez lekarzy z doświadczeniem w dziedzinie chemioterapii nowotworów, dlatego zastosowanie większej dawki niż zalecana jest mało prawdopodobne. Przerwanie stosowania leku CYTOSAR O przerwaniu leczenia decyduje lekarz. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Bardzo częste (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób): - Posocznica (uogólnione zakażenie organizmu), zapalenie płuc, zakażenie. - Zahamowanie czynności szpiku kostnego, małopłytkowość (zmniejszenie liczby płytek krwi), niedokrwistość, niedokrwistość megaloblastyczna (zespół objawów wynikający z mniejszych od normy wartości hemoglobiny oraz mniejszej ilości, powiększonych czerwonych krwinek), leukopenia (zmniejszona liczba krwinek białych), zmniejszenie liczby retikulocytów (niedojrzałych postaci krwinek czerwonych). - Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej odbytu, zapalenie błony śluzowej odbytu, biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha. - Zaburzenia czynności wątroby. - Wypadanie włosów, wysypka. - Zespół cytarabinowy (gorączka, ból mięśni, ból kości, czasem ból w klatce piersiowej, osutka plamisto-grudkowa, zapalenie spojówek i złe samopoczucie występujące najczęściej po 6 do 12 godzinach od podania leku). - Gorączka. - Nieprawidłowy wynik badań biopsji szpiku kostnego i rozmazu krwi. - Zaburzenia czynności mózgu i móżdżku*, senność*. - Zaburzenia rogówki*. - Zespół ostrej niewydolności oddechowej (choroba płuc)*, obrzęk płuc*. Częste (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób): - Owrzodzenie skóry. - Martwicze zapalenie jelit*. - Złuszczanie skóry*. Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych): - Zapalenie tkanki podskórnej w miejscu wstrzyknięcia. - Reakcja anafilaktyczna (nagła reakcja alergiczna), obrzęk alergiczny. - Zmniejszenie apetytu. - Toksyczne uszkodzenie nerwów, zapalenie nerwów, zawroty głowy, ból głowy. - Zapalenie spojówek. - Zapalenie osierdzia, bradykardia (zmniejszona częstość akcji serca) zatokowa. - Zakrzepowe zapalenie żył. - Duszność, ból gardła. - Zapalenie trzustki, owrzodzenie przełyku, zapalenie przełyku. - Żółtaczka. - Bolesne zaczerwienienie i tworzenie się pęcherzy na rękach i podeszwach stóp (zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej), pokrzywka, swędzenie, piegi. - Zaburzenie czynności nerek, zatrzymanie moczu. - Ból w klatce piersiowej, ból i zapalenie w miejscu wstrzyknięcia podskórnego. - Ropień wątroby*. - Zmiana osobowości*. - Śpiączka*, drgawki*, obwodowa neuropatia ruchowa*, obwodowa neuropatia czuciowa*. - Kardiomiopatia* (choroba serca). - Martwica żołądka lub jelit*, wrzód żołądka lub jelit*, odma jelit*, zapalenie otrzewnej*. - Uszkodzenie wątroby*, hiperbilirubinemia* (zwiększone stężenie bilirubiny we krwi). *działania niepożądane występujące po leczeniu dużymi dawkami leku, inne niż po zastosowaniu standardowych dawek. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać lek CYTOSAR? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na etykiecie i (lub) pudełku po: EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Przygotowany roztwór (z użyciem rozpuszczalnika zawartego w opakowaniu) można przechowywać do 4 dni w lodówce (2°C - 8°C) lub do 24 godzin w temperaturze poniżej 30°C. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek CYTOSAR − Substancją czynną leku jest cytarabina. Każda fiolka zawiera 100 mg cytarabiny. − Pozostałe składniki to: kwas solny (do ustalenia pH), sodu wodorotlenek (do ustalenia pH). − Rozpuszczalnik: woda do wstrzykiwań, alkohol benzylowy (patrz punkt 2 „Lek CYTOSAR zawiera alkohol benzylowy i sód”). Jak wygląda lek CYTOSAR i co zawiera opakowanie Biały, krystaliczny proszek i bezbarwny rozpuszczalnik. Opakowanie zawiera 1 fiolkę z bezbarwnego szkła zamkniętą bromobutylowym korkiem i aluminiowym wieczkiem oraz 1 ampułkę z bezbarwnego szkła z rozpuszczalnikiem, w tekturowym pudełku. Podmiot odpowiedzialny Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia Wytwórca Actavis Italy S.p.A. Viale Pasteur 10 20014 Nerviano (Mediolan) Włochy W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego: Pfizer Polska Sp. z o.o. tel: 22 335 61 00 Data ostatniej aktualizacji ulotki: 12/2022 --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego Pełna informacja dotycząca leku CYTOSAR zawarta jest w Charakterystyce Produktu Leczniczego. Dawkowanie i sposób podawania Lek CYTOSAR jest nieaktywny po podaniu doustnym. Lek CYTOSAR może być podawany we wlewie dożylnym, we wstrzyknięciu dożylnym, podskórnie lub dokanałowo. Duże dawki leku są lepiej tolerowane przez pacjentów, jeśli są podawane w postaci szybkiego wstrzyknięcia dożylnego niż powolnego wlewu dożylnego. Podanie dożylne Standardowe dawki Na początku leczenia (indukcja remisji) ostrej białaczki nielimfocytarnej dawka leku CYTOSAR stosowanego jednocześnie z innymi lekami przeciwnowotworowymi wynosi zwykle 100 mg/m2 pc. na dobę w ciągłym wlewie dożylnym (dni od 1. do 7.) lub 100 mg/m2 pc. dożylnie co 12 godzin (dni od 1. do 7.). Duże dawki Od 2 g/m2 pc. do 3 g/m2 pc., podawane we wlewie dożylnym trwającym od 1 do 3 godzin, stosowanym co 12 godzin przez 2-6 dni wraz z innymi lekami przeciwnowotworowymi lub w monoterapii. W przypadku terapii dużymi dawkami, nie należy stosować rozpuszczalników zawierających alkohol benzylowy. Dawkowanie leku CYTOSAR w ostrej białaczce limfatycznej oraz chłoniaku nieziarniczym u dzieci, powinno być zgodne z aktualnymi wytycznymi. Podawanie dokanałowe w białaczce z zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych W przypadku przygotowania cytarabiny do podania dokanałowego, nie należy stosować rozpuszczalników zawierających alkohol benzylowy. Do rekonstytucji produktu należy stosować pozbawiony konserwantów 0,9% roztwór sodu chlorku do wstrzykiwań. Produkt należy podać natychmiast po przygotowaniu. CYTOSAR podawano dokanałowo w ostrej białaczce w dawkach od 5 mg/m2 do 75 mg/m2 pc. Częstość podawania wynosiła od jednej dawki dziennie przez 4 dni do jednej dawki co 4 dni. Najczęściej stosowaną dawką było 30 mg/m2 pc. co 4 dni do uzyskania normalizacji wyników badań płynu mózgowo-rdzeniowego, po czym następował jeden dodatkowy kurs leczenia. Schemat dawkowania na ogół zależy od rodzaju i stopnia ciężkości objawów ze strony ośrodkowego układu nerwowego oraz od odpowiedzi na wcześniejsze leczenie. CYTOSAR podawano dokanałowo z solą sodową bursztynianu hydrokortyzonu i metotreksatem, zarówno w profilaktyce nowo rozpoznanej ostrej białaczki limfoblastycznej u dzieci, jak też w leczeniu białaczki z zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych. Profilaktyczne leczenie wymienionymi 3 produktami zapobiegło zajęciu przez chorobę OUN i zapewniło podobną częstość ogólnych wyleczeń i poziom przeżywalności, jak w przypadku pacjentów, u których w ramach początkowej profilaktyki zastosowano napromieniowywanie OUN i dokanałowo metotreksat. Dawka cytarabiny wynosiła 30 mg/m2 pc., soli sodowej bursztynianu hydrokortyzonu 15 mg/m2 pc. i metotreksatu 15 mg/m2 pc. (całkowita, maksymalna pojedyncza dawka wynosi 15 mg/m2 pc. metotreksatu). Przed rozpoczęciem leczenia lekarz powinien zapoznać się z tym schematem, jednakże u dzieci i młodzieży należy zastosować dawkowanie metotreksatu w zależności od wieku, a nie powierzchni ciała. Profilaktyczne leczenie 3 produktami można zastosować po skutecznym leczeniu początkowym białaczki z zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych. Przed rozpoczęciem terapii w tym schemacie lekarz powinien zapoznać się z aktualnymi wytycznymi. Cytarabina podawana dokanałowo może powodować objawy toksyczności ogólnej, przy czym konieczne jest staranne monitorowanie układu krwiotwórczego. Może być konieczna modyfikacja leczenia przeciwbiałaczkowego. Ciężkie działania toksyczne występują rzadko. Gdy cytarabina jest podawana zarówno dokanałowo jak i dożylnie w odstępie kilku dni, istnieje zwiększone ryzyko jej toksycznego wpływu na szpik kostny; jednak w przypadkach ciężkiej, zagrażającej życiu choroby jednoczesne stosowanie cytarabiny drogą dożylną i dokanałową, pozostawia się do uznania lekarza prowadzącego. W przypadku ognisk nacieków białaczkowych w ośrodkowym układzie nerwowym, dokanałowe podanie leku może okazać się nieskuteczne. Korzystniejsze jest wówczas zastosowanie radioterapii. Podanie podskórne Zazwyczaj podaje się 20-100 mg/m2 pc. w zależności od wskazania i zastosowanego schematu leczenia. Dawkowanie leku CYTOSAR w ostrej białaczce limfatycznej oraz chłoniaku nieziarniczym u dzieci, powinno być zgodne z aktualnymi wytycznymi. Dzieci i młodzież Dawkowanie leku CYTOSAR jest podobne do zalecanego u dorosłych. Aktualne zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci i młodzieży należy sprawdzić w najnowszych standardach postępowania. Do rekonstytucji produktu należy stosować pozbawiony konserwantów 0,9% roztwór sodu chlorku do wstrzykiwań. Produkt należy podać natychmiast po przygotowaniu. Niezgodności farmaceutyczne Lek CYTOSAR jest fizycznie niezgodny z heparyną, insuliną, 5-fluorouracylem, i solą sodową bursztynianu metyloprednizolonu, penicylinami takimi jak: oksacyliną, penicyliną G. Zgodność farmaceutyczna Cytarabina pozostaje w zgodności farmaceutycznej z następującymi produktami w określonych stężeniach, w 5% roztworze wodnym glukozy przez 8 godzin: cytarabina 0,8 mg/ml i cefalotyna (sodowa) 1,0 mg/ml; cytarabina 0,4 mg/ml i prednizolon (fosforan sodowy) 0,2 mg/ml; cytarabina 16 mg/ml i winkrystyna (siarczan) 4 μg/ml. Cytarabina jest również fizycznie zgodna z metotreksatem. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Stabilność i zgodność po rekonstytucji Badania stabilności chemicznej i fizycznej leku CYTOSAR wykazały, że cytarabina pozostaje stabilna przez 7 dni w temperaturze poniżej 25ºC w szklanych butelkach i plastikowych workach do wlewów dożylnych w roztworze o stężeniu 0,5 mg/ml po połączeniu z następującymi rozpuszczalnikami: − woda do wstrzykiwań, − 5% roztwór glukozy do wstrzykiwań, − 0,9% roztwór sodu chlorku do wstrzykiwań. Cytarabina pozostaje także stabilna przez 7 dni w temperaturze poniżej 25ºC, temperaturze 20ºC i 4ºC w butelkach szklanych i plastikowych workach do wlewów dożylnych w roztworze o stężeniu 8-32 mg/ml po połączeniu z następującymi rozpuszczalnikami: − 5% roztwór glukozy do wstrzykiwań, − 5% glukoza w 0,2% roztworze sodu chlorku do wstrzykiwań, − 0,9% roztwór sodu chlorku do wstrzykiwań. Cytarabina pozostaje stabilna do 8 dni w temperaturze poniżej 25ºC w stężeniu 2 mg/ml w obecności KCl o stężeniu 50 mEq/500 ml po połączeniu z następującymi rozpuszczalnikami: − 5% roztwór glukozy do wstrzykiwań, − 0,9% roztwór sodu chlorku do wstrzykiwań. Cytarabina pozostaje także stabilna w temperaturze poniżej 25ºC lub temperaturze od 8ºC w stężeniach 0,2-1,0 mg/ml w obecności dwuwęglanu sodu równego 50 mEq/l w 5% roztworze glukozy lub 5% glukozie w 0,2% roztworze sodu chlorku przez 7 dni w butelkach szklanych lub workach do wlewów dożylnych. Wstrzyknięcia cytarabiny oraz przygotowane roztwory do infuzji nie zawierają środków przeciw drobnoustrojom. Z tego względu zaleca się, aby dalsze rozcieńczenia przygotować bezpośrednio przed użyciem, a infuzję rozpocząć tak szybko jak to jest możliwe po przygotowaniu roztworu. Podanie wlewu należy zakończyć w ciągu 24 godzin od przygotowania roztworu, a pozostały roztwór usunąć. ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CYTOSAR, 100 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 100 mg cytarabiny (Cytarabinum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu CYTOSAR, 100 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań zawiera 9 mg alkoholu benzylowego w każdym 1 ml rozpuszczalnika, co odpowiada 9 mg/ml. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Biały, krystaliczny proszek i bezbarwny rozpuszczalnik. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania CYTOSAR jest wskazany przede wszystkim do indukcji i podtrzymania remisji w ostrej białaczce szpikowej zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Stwierdzono również jego skuteczność w leczeniu innych białaczek, takich jak ostra białaczka limfoblastyczna i przewlekła białaczka szpikowa (faza blastyczna). Produkt można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Najlepsze wyniki uzyskuje się często po zastosowaniu terapii skojarzonej. Remisje wywołane przez CYTOSAR, o ile nie następowało po nich leczenie podtrzymujące, były krótkotrwałe. CYTOSAR stosowano doświadczalnie w leczeniu wielu chorób nowotworowych. CYTOSAR rzadko był skuteczny u pacjentów z guzami litymi. Uzyskiwano poprawę u dzieci z chłoniakiem nieziarniczym, leczonych produktem CYTOSAR w terapii skojarzonej. Wykazano, że CYTOSAR w dużych dawkach w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi lub w monoterapii, jest skuteczny w leczeniu źle rokującej białaczki, białaczki opornej na leczenie i w zaostrzeniach (nawrotach) ostrej białaczki. CYTOSAR w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami (metotreksatem, solą sodową bursztynianu hydrokortyzonu) jest stosowany dokanałowo w zapobieganiu i leczeniu białaczki z zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych. #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Droga podania: dożylna, podskórna i dokanałowa. CYTOSAR jest nieaktywny po podaniu doustnym. Sposób jego podawania zależy od zastosowanego schematu leczenia. CYTOSAR może być podawany we wlewie dożylnym lub we wstrzyknięciu dożylnym, podskórnie lub dokanałowo. W przypadku szybkiego wstrzyknięcia dożylnego większe dawki produktu są lepiej tolerowane przez pacjentów, niż po podaniu w postaci powolnego wlewu dożylnego. Wiąże się to z szybką inaktywacją produktu i krótką ekspozycją prawidłowych i nowotworowych komórek wrażliwych na duże stężenie produktu po szybkim podaniu. Prawidłowe i nowotworowe komórki odpowiadają podobnie bez względu na sposób podania – nie wykazano wyraźnych różnic o znaczeniu klinicznym dla któregokolwiek ze sposobów podania produktu. Podanie dożylne Standardowe dawki Na początku leczenia (indukcja remisji) ostrej białaczki nielimfocytarnej dawka cytarabiny w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi wynosi zwykle 100 mg/m2 pc. na dobę w ciągłym wlewie dożylnym (dni od 1. do 7.) lub 100 mg/m2 pc. dożylnie co 12 godzin (dni od 1. do 7.). Duże dawki Od 2 g/m2 pc. do 3 g/m2 pc., podawane we wlewie dożylnym trwającym od 1 do 3 godzin, stosowanym co 12 godzin przez 2-6 dni wraz z innymi lekami przeciwnowotworowymi lub w monoterapii. W przypadku terapii dużymi dawkami, nie należy stosować rozpuszczalników zawierających alkohol benzylowy (patrz punkt 4.4). Podanie podskórne Zazwyczaj podaje się 20-100 mg/m2 pc. w zależności od wskazania i zastosowanego schematu leczenia. CYTOSAR należy dawkować w ostrej białaczce limfatycznej oraz chłoniaku nieziarniczym u dzieci zgodnie z aktualnymi wytycznymi. Podanie dokanałowe w białaczce z zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych W przypadku przygotowania cytarabiny do podania dokanałowego, nie należy stosować rozpuszczalników zawierających alkohol benzylowy (patrz punkt 4.4). Do rekonstytucji produktu należy stosować pozbawiony konserwantów 0,9% roztwór sodu chlorku do wstrzykiwań. Produkt należy podać natychmiast po przygotowaniu. CYTOSAR podawano dokanałowo w ostrej białaczce w dawkach od 5 mg/m2 do 75 mg/m2 pc. Częstość podawania wynosiła od jednej dawki dziennie przez 4 dni do jednej dawki co 4 dni. Najczęściej stosowaną dawką było 30 mg/m2 pc. co 4 dni do uzyskania normalizacji wyników badań płynu mózgowo-rdzeniowego, po czym następował jeden dodatkowy kurs leczenia. Schemat dawkowania na ogół zależy od rodzaju i stopnia ciężkości objawów ze strony ośrodkowego układu nerwowego oraz od odpowiedzi na wcześniejsze leczenie. CYTOSAR podawano dokanałowo z solą sodową bursztynianu hydrokortyzonu i metotreksatem, zarówno w profilaktyce nowo rozpoznanej ostrej białaczki limfoblastycznej u dzieci, jak też w leczeniu białaczki z zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych. Profilaktyczne leczenie wymienionymi 3 produktami zapobiegło zajęciu przez chorobę OUN i zapewniło podobną częstość ogólnych wyleczeń i poziom przeżywalności, jak w przypadku pacjentów, u których w ramach początkowej profilaktyki zastosowano napromieniowywanie OUN i dokanałowo metotreksat. Dawka cytarabiny wynosiła 30 mg/m2 pc., soli sodowej bursztynianu hydrokortyzonu 15 mg/m2 pc. i metotreksatu 15 mg/m2 pc. (całkowita, maksymalna pojedyncza dawka wynosi 15 mg/m2 pc. metotreksatu). Przed rozpoczęciem leczenia lekarz powinien zapoznać się z tym schematem, jednakże u dzieci i młodzieży należy zastosować dawkowanie metotreksatu w zależności od wieku, a nie powierzchni ciała. Profilaktyczne leczenie 3 produktami można zastosować po skutecznym leczeniu początkowym białaczki z zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych. Przed rozpoczęciem terapii w tym schemacie lekarz powinien zapoznać się z aktualnymi wytycznymi. Cytarabina podawana dokanałowo może powodować objawy toksyczności ogólnej, przy czym konieczne jest staranne monitorowanie układu krwiotwórczego. Może być konieczna modyfikacja leczenia przeciwbiałaczkowego. Ciężkie działania toksyczne występują rzadko (patrz punkty 4.4 i 4.8). Gdy cytarabina jest podawana zarówno dokanałowo, jak i dożylnie w odstępie kilku dni, istnieje zwiększone ryzyko jej toksycznego wpływu na szpik kostny; jednak w przypadkach ciężkiej, zagrażającej życiu choroby jednoczesne stosowanie cytarabiny dożylnie i dokanałowo, pozostawia się do uznania lekarza prowadzącego. W przypadku ognisk nacieków białaczkowych w ośrodkowym układzie nerwowym, dokanałowe podanie produktu może okazać się nieskuteczne. Korzystniejsze jest wówczas zastosowanie radioterapii. Zgodność farmaceutyczna Cytarabina pozostaje w zgodności farmaceutycznej z następującymi produktami w określonych stężeniach w 5% roztworze wodnym glukozy przez 8 godzin: cytarabina 0,8 mg/ml i cefalotyna (sodowa) 1,0 mg/ml; cytarabina 0,4 mg/ml i prednizolon (fosforan sodowy) 0,2 mg/ml; cytarabina 16 μg/ml i winkrystyna (siarczan) 4 μg/ml. Cytarabina jest również fizycznie zgodna z metotreksatem. Dzieci i młodzież Dawkowanie produktu CYTOSAR jest podobne do zalecanego u dorosłych. Aktualne zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci i młodzieży należy sprawdzić w najnowszych standardach postępowania. Do rekonstytucji produktu należy stosować pozbawiony konserwantów 0,9% roztwór sodu chlorku do wstrzykiwań. Produkt należy podać natychmiast po przygotowaniu. #### 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nie wolno stosować rozpuszczalników zawierających alkohol benzylowy do rekonstytucji produktu w następujących przypadkach: terapia dużymi dawkami podawanymi dożylnie lub podanie dokanałowe (patrz punkt 4.4). #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania CYTOSAR może być stosowany wyłącznie przez lekarzy z doświadczeniem w dziedzinie chemioterapii nowotworów. Leczenie indukcyjne pacjentów należy prowadzić w ośrodku wyposażonym w laboratorium i odpowiednią aparaturę podtrzymującą czynności życiowe w celu umożliwienia monitorowania reakcji na leczenie i podtrzymania parametrów życiowych w razie ich pogorszenia wskutek toksycznego oddziaływania produktu. Głównym działaniem toksycznym produktu CYTOSAR jest zahamowanie czynności szpiku, leukopenia, małopłytkowość i niedokrwistość. Mniej ciężkie działania toksyczne to: nudności, wymioty, biegunka i bóle brzucha, owrzodzenia jamy ustnej i zaburzenia czynności wątroby. Planując zastosowanie produktu CYTOSAR lekarz musi rozważyć stosunek korzyści dla pacjenta do ryzyka wystąpienia znanych działań toksycznych produktu. Przed podjęciem decyzji i rozpoczęciem leczenia lekarz powinien zapoznać się z następującymi informacjami. Działanie hematologiczne CYTOSAR silnie hamuje czynność szpiku kostnego, stopień nasilenia zależy od dawki i schematu podawania produktu. Leczenie należy zaczynać z zachowaniem ostrożności u pacjentów z wcześniejszą polekową supresją szpiku. Pacjenci, którym podaje się ten produkt muszą pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską, przy czym w trakcie leczenia indukcyjnego należy u nich codziennie oznaczać liczbę leukocytów i płytek krwi. Należy często przeprowadzać badania szpiku kostnego, jeśli z obrazu krwi obwodowej znikną komórki blastyczne. Należy rozważyć przerwanie lub dostosowanie leczenia, gdy w wyniku polekowego zahamowania czynności szpiku liczba płytek zmniejszy się do wartości poniżej 50 000 lub liczba granulocytów zmniejszy się poniżej 1000/mm3. Liczba morfotycznych elementów krwi obwodowej może się nadal zmniejszać po przerwaniu leczenia, osiągając najmniejszą wartość po 12–24 dniach od zakończenia podawania leku. Jeżeli są wskazania, należy ponownie wdrożyć leczenie po wystąpieniu wyraźnych objawów poprawy czynności szpiku. Należy zapewnić dostęp do odpowiedniego sprzętu do leczenia potencjalnie śmiertelnych powikłań zahamowania czynności szpiku (zakażeń związanych z granulocytopenią i innego rodzaju upośledzeniem zdolności obronnych organizmu, jak też krwotoków będących skutkiem trombocytopenii). Reakcje anafilaktyczne Podczas leczenia cytarabiną obserwowano reakcje anafilaktyczne. Zgłoszono wstrząs anafilaktyczny, który doprowadził do ostrego zatrzymania czynności serca i czynności oddechowej i wymagał resuscytacji. Wstrząs wystąpił bezpośrednio po dożylnym podaniu produktu CYTOSAR. Stosowanie dużych dawek Po zastosowaniu dużych dawek (2-3 g/m2 pc.) produktu CYTOSAR donoszono o ciężkich i czasem śmiertelnych toksycznych uszkodzeniach OUN, przewodu pokarmowego i płuc. Wymienione powikłania różniły się od obserwowanych w trakcie podawania produktu w konwencjonalnych schematach leczenia i obejmowały: − zwykle odwracalne zaburzenia czynności mózgu lub móżdżku obejmujące zmiany osobowości, drgawki, nadmierną senność lub śpiączkę, − ciężkie owrzodzenia żołądka i jelit, w tym odmę śródścienną jelit prowadzącą do zapalenia otrzewnej, − posocznicę, − ropień wątroby, − obrzęk płuc, − uszkodzenie wątroby z hiperbilirubinemią, − martwicę jelit, − martwicze zapalenie jelita grubego, − ciężkie uszkodzenia oka: odwracalne toksyczne uszkodzenie rogówki i krwotoczne zapalenie spojówek, których można uniknąć lub które można złagodzić przez profilaktyczne stosowanie steroidowych kropli do oczu. Po zastosowaniu dużych dawek cytarabiny występowały ciężkie, niekiedy śmiertelne przypadki toksycznego wpływu produktu na płuca, zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych oraz obrzęk płuc. Po eksperymentalnej terapii dużymi dawkami cytarabiny w leczeniu nawrotu białaczki, opisano nagłe wystąpienie zespołu szybko rozwijającej się niewydolności oddechowej prowadzącej do obrzęku płuc z radiologicznymi objawami kardiomegalii. Po zastosowaniu eksperymentalnej terapii skojarzonej dużymi dawkami cytarabiny z cyklofosfamidem w ramach przygotowywania pacjentów do przeszczepu szpiku kostnego, stwierdzono przypadki kardiomiopatii prowadzące do zgonu. Toksyczność ta może mieć związek z zastosowanym schematem leczenia. U dorosłych pacjentów z ostrą białaczką nielimfatyczną, po zastosowaniu terapii konsolidującej duże dawki cytarabiny, daunorubicyny oraz asparaginazy, występowały obwodowe neuropatie ruchowe oraz czuciowe. Pacjentów leczonych dużymi dawkami cytarabiny, należy obserwować w kierunku wystąpienia neuropatii; konieczne mogą się okazać zmiany schematu leczenia, aby uniknąć nieodwracalnych zaburzeń neurologicznych. Rzadko donoszono o ciężkiej wysypce skórnej prowadzącej do złuszczania skóry. Pełne wyłysienie spotykano częściej, gdy leczono dużymi dawkami, niż po zastosowaniu standardowych schematów leczenia produktem CYTOSAR. Po zastosowaniu szybkich wstrzyknięć dużych dawek dożylnych u pacjentów często występują nudności i wymioty, które mogą się utrzymywać do kilku godzin. Dolegliwości te na ogół są mniej nasilone, gdy produkt jest podawany we wlewie. Standardowe schematy dawkowania W przypadku pacjentów leczonych konwencjonalnymi dawkami cytarabiny w skojarzeniu z innymi lekami, zgłaszano tkliwość brzuszną (zapalenie otrzewnej) oraz zapalenie okrężnicy z dodatnim wynikiem próby gwajakowej, z towarzyszącą neutropenią i małopłytkowością. U pacjentów wystąpiła pozytywna odpowiedź na leczenie zachowawcze (nieoperacyjne). Wśród dzieci z ostrą białaczką szpikową (AML) po dokanałowym i dożylnym podaniu konwencjonalnych dawek cytarabiny w skojarzeniu z innymi produktami, obserwowano rozwój opóźnionego postępującego wstępującego porażenia zakończonego zgonem. Czynność wątroby i nerek Znaczna część podanej dawki cytarabiny jest neutralizowana w wątrobie. Pacjenci z zaburzeniami nerek lub wątroby są szczególnie narażeni na toksyczne uszkodzenie OUN po leczeniu dużymi dawkami produktu CYTOSAR. Produkt należy stosować z zachowaniem ostrożności i, jeśli to możliwe, w zmniejszonej dawce u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. U pacjentów otrzymujących CYTOSAR należy okresowo badać szpik kostny, czynności wątroby i nerek. Działanie neurologiczne Przypadki ciężkich neurologicznych działań niepożądanych, od bólu głowy do porażenia, śpiączki i epizodów udaropodobnych, zgłaszano głównie u młodzieży otrzymującej cytarabinę drogą dożylną w skojarzeniu z metotreksatem podawanym dokanałowo. Zespół rozpadu guza Tak jak inne produkty cytotoksyczne, CYTOSAR może wywołać hiperurykemię będącą konsekwencją szybkiej lizy komórek nowotworowych. Lekarz powinien kontrolować stężenie kwasu moczowego we krwi pacjenta i, jeżeli jest to konieczne, zastosować środki farmakologiczne. Zapalenie trzustki U osób leczonych produktem CYTOSAR w połączeniu z innymi lekami występowały przypadki ostrego zapalenia trzustki. Działanie immunosupresyjne/Zwiększona podatność na infekcje Podawanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek pacjentom z osłabioną odpornością na skutek stosowania chemioterapii, w tym cytarabiny, może prowadzić do ciężkich infekcji, a nawet zgonu. Pacjenci przyjmujący cytarabinę nie powinni być szczepieni żywymi szczepionkami. Można podawać martwe lub inaktywowane szczepionki; jednakże odpowiedź na takie szczepionki może być osłabiona. U niektórych pacjentów dochodziło do zakrzepowego zapalenia żyły w miejscu wstrzyknięcia lub wlewu produktu; rzadko występował ból i zapalenie w miejscu podania pod skórę. W większości przypadków produkt był dobrze tolerowany. Informacje dotyczące substancji pomocniczej Alkohol benzylowy Alkohol benzylowy nie jest substancją pomocniczą tego produktu leczniczego, ale jest składnikiem rozpuszczalnika dołączonego do opakowania. Rozpuszczalnik produktu CYTOSAR 100 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań zawiera alkohol benzylowy (patrz punkt 2). Środek konserwujący - alkohol benzylowy może powodować reakcje nadwrażliwości. Dożylne podawanie alkoholu benzylowego pacjentom pediatrycznym, w tym noworodkom wiąże się z ryzykiem występowania ciężkich działań niepożądanych i zgonu (zespołem niewydolności oddechowej, tzw. gasping syndrome). Chociaż standardowe dawki terapeutyczne tego produktu zwykle zawierają ilości alkoholu benzylowego znacznie mniejsze niż zgłaszane w związku ze wspomnianym zespołem niewydolności oddechowej, minimalna ilość alkoholu benzylowego, przy której mogą wystąpić objawy toksyczności, jest nieznana. Postaci produktów leczniczych zawierające alkohol benzylowy należy stosować u noworodków wyłącznie wtedy, gdy jest to konieczne i nie ma dostępnych alternatywnych metod leczenia. U wcześniaków i noworodków o niskiej masie urodzeniowej istnieje większe prawdopodobieństwo toksycznego działania. Postaci produktów leczniczych zawierających alkohol benzylowy nie należy podawać małym dzieciom w wieku poniżej 3 lat dłużej niż przez 1 tydzień, chyba że jest to konieczne, z uwagi na zwiększone ryzyko u małych dzieci z powodu kumulacji. Jeśli zastosowanie postaci produktu leczniczego CYTOSAR zawierającej alkohol benzylowy jest niezbędne, należy wziąć pod uwagę łączne dzienne obciążenie metaboliczne alkoholem benzylowym ze wszystkich źródeł, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, jak również u kobiet w ciąży lub karmiących piersią, ze względu na ryzyko kumulacji i toksycznego działania (kwasicy metabolicznej). Jeśli cytarabina jest podawana w dużych dawkach lub dokanałowo, nie wolno stosować rozpuszczalników zawierających alkohol benzylowy. Do rekonstytucji produktu należy stosować pozbawiony konserwantów 0,9% roztworu sodu chlorku do wstrzykiwań (patrz punkty 4.2 i 4.3). Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Digoksyna Obserwowano odwracalne zmniejszenie stacjonarnego stężenia w osoczu digoksyny i wydalania nerkowego glikozydu u pacjentów otrzymujących beta-acetylodigoksynę i chemioterapię zawierającą cyklofosfamid, winkrystynę i prednizolon zarówno z dodatkiem produktu CYTOSAR lub prokarbazyny, jak i bez. Stacjonarne stężenie digitoksyny w osoczu nie ulegało zmianom. Monitorowanie stężenia digoksyny w osoczu może być wskazane u pacjentów otrzymujących chemioterapię o podobnym składzie. Alternatywnie można zastosować u tych pacjentów digitoksynę. Gentamycyna Badanie interakcji in vitro między gentamycyną i cytarabiną wykazało związany z cytarabiną antagonizm wrażliwości szczepów Klebsiella pneumoniae. Badanie to wskazuje, że brak szybkiej odpowiedzi terapeutycznej u pacjentów zakażonych K. pneumoniae przyjmujących cytarabinę i jednocześnie leczonych gentamycyną może stanowić wskazanie do zmiany leczenia przeciwbakteryjnego. Fluorocytozyna Dane kliniczne wykazały możliwe osłabienie skuteczności fluorocytozyny przy jednoczesnym stosowaniu produktu CYTOSAR. Może to wynikać z potencjalnego konkurencyjnego wychwytu tego produktu. Metotreksat Jednoczesne podawanie cytarabiny drogą dożylną i metotreksatu dokanałowo może zwiększyć ryzyko ciężkich neurologicznych działań niepożądanych, takich jak ból głowy, porażenie, śpiączka i epizody udaropodobne (patrz punkt 4.4). #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Ze względu na potencjalną genotoksyczność, pacjentkom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki cytarabiny. Ze względu na potencjalną genotoksyczność, należy doradzić mężczyznom, których partnerki są w wieku rozrodczym, stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez 3 miesiące po podaniu ostatniej dawki cytarabiny. Ciąża Brak badań dotyczących stosowania cytarabiny u kobiet w ciąży. CYTOSAR okazał się teratogenny w badaniach na niektórych gatunkach zwierząt (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy można podać kobietom w ciąży lub będącym w wieku rozrodczym wyłącznie po starannym rozważeniu stosunku potencjalnych korzyści do potencjalnego zagrożenia dla matki i płodu. Kobiety narażone podczas ciąży na działanie cytarabiny (stosowanej w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami) rodziły zdrowe niemowlęta; niektóre z tych niemowląt były wcześniakami lub miały niską masę urodzeniową ciała. Niektóre ze zdrowych niemowląt obserwowano później (do wieku od sześciu tygodni do siedmiu lat), nie stwierdzając u nich nieprawidłowości. Jedno niemowlę zmarło w dziewięćdziesiątym dniu życia z powodu nieżytu żołądkowo-jelitowego. Donoszono o występowaniu wad wrodzonych, zwłaszcza gdy płód był narażony na działanie produktu CYTOSAR w pierwszym trymestrze ciąży. Należały do nich wady kończyn górnych i dolnych oraz zniekształcenia kończyn i ucha. Stwierdzono też pancytopenię, leukopenię, niedokrwistość, małopłytkowość, zaburzenia elektrolitowe, przemijającą eozynofilię, zwiększone stężenie IgM i gorączkę, posocznicę oraz zgony w okresie noworodkowym, u dzieci narażonych na działanie cytarabiny in utero. Niektóre z tych niemowląt były wcześniakami. U części kobiet otrzymujących cytarabinę przerwano ciążę. Stwierdzono, że część płodów była zdrowa, natomiast u innych obserwowano powiększenie śledziony i zaburzenia chromosomalne - trisomię - w tkance kosmówkowej. Ze względu na możliwość spowodowania wad rozwojowych lekami cytotoksycznymi, zwłaszcza stosowanymi w pierwszym trymestrze ciąży, pacjentkę w ciąży lub mogącą zajść w ciążę podczas stosowania produktu CYTOSAR należy uprzedzić o potencjalnym ryzyku dla płodu oraz rozważyć utrzymanie ciąży. Jeżeli leczenie rozpocznie się w drugim lub trzecim trymestrze ciąży ryzyko uszkodzeń płodu jest znacznie mniejsze. Zaleca się prowadzenie obserwacji dzieci urodzonych przez kobiety leczone produktem CYTOSAR przez wszystkie trzy trymestry ciąży. Rozpuszczalnik produktu CYTOSAR 100 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań zawiera alkohol benzylowy jako środek konserwujący. Alkohol benzylowy może przenikać przez łożysko (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Nie należy karmić piersią podczas stosowania produktu CYTOSAR. Nie ma wystarczających danych dotyczących przenikania produktu CYTOSAR do mleka ludzkiego. W związku z tym, iż istnieje potencjalne zagrożenie ciężkimi działaniami niepożądanymi u noworodków karmionych piersią przez matki otrzymujące cytarabinę, należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią na okres leczenia produktem CYTOSAR i przez co najmniej tydzień po podaniu ostatniej dawki czy przerwać stosowanie produktu leczniczego, biorąc pod uwagę korzyści z leczenia dla matki. #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Wpływ cytarabiny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn nie był badany. #### 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa (patrz również punkt 4.4) Zaburzenia krwi i układu chłonnego W związku z tym, że cytarabina hamuje czynność szpiku kostnego, po jej podaniu mogą wystąpić niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość, megaloblastoza i zmniejszona liczba retikulocytów. Ciężkość tych zdarzeń niepożądanych zależy od dawki i schematu leczenia. Co więcej, mogą wystąpić zmiany dotyczące komórek w morfologii rozmazów szpiku kostnego i krwi obwodowej. Po 5 dniach ciągłego wlewu dożylnego lub doraźnych wstrzyknięć produktu w dawce 50-600 mg/m2 pc., zahamowanie powstawania białych krwinek przebiega dwufazowo. Niezależnie od początkowej ich liczby, wielkości dawki lub schematu podawania produktu, początkowo następuje zmniejszenie liczby krwinek białych, rozpoczynające się w ciągu pierwszych 24 godzin, z maksymalnym zmniejszeniem po 7–9 dniach. Następnie dochodzi do krótkotrwałego zwiększenia liczby krwinek białych, z maksimum około 12. dnia. Drugie, większe zmniejszenie liczby krwinek białych osiąga najwyższą wartość po 15–24 dniach. Następnie dochodzi do szybkiego zwiększenia liczby krwinek białych w ciągu kolejnych 10 dni. Po 5 dniach obserwuje się zahamowanie produkcji płytek krwi, z maksymalnym zmniejszeniem ich liczby pomiędzy 12. a 15. dniem. Następnie, w ciągu kolejnych 10 dni dochodzi do szybkiego zwiększenia tej liczby, do poziomu przekraczającego wartości wyjściowe. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia wirusowe, bakteryjne, grzybicze, pasożytnicze lub saprofityczne w dowolnym miejscu w organizmie mogą być związane z zastosowaniem cytarabiny w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi w dawkach wpływających na odporność komórkową lub humoralną. Zakażenia mogą być łagodne lub ciężkie, czasami prowadzące do zgonu. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zespół cytarabinowy Zespół cytarabinowy charakteryzuje się gorączką, bólami mięśni, bólami kości, czasem bólem w klatce piersiowej, wysypką plamisto-grudkową, zapaleniem spojówek i złym samopoczuciem. Występuje na ogół po 6–12 godzinach od podania produktu. Wykazano korzystne działanie kortykosteroidów w leczeniu lub zapobieganiu temu zespołowi. Jeśli jego objawy są na tyle ciężkie, że wymagają leczenia, należy rozważyć podanie kortykosteroidów oraz kontynuację leczenia cytarabiną. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych (terapia standardowymi i dużymi dawkami) Działania niepożądane uporządkowano według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Częstości występowania działań niepożądanych zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Bardzo często posocznica, zapalenie płuc, zakażeniea Częstość nieznana zapalenie tkanki podskórnej w miejscu wstrzyknięcia Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Bardzo często zahamowanie czynności szpiku kostnego, małopłytkowość, niedokrwistość, niedokrwistość megaloblastyczna, leukopenia, zmniejszenie liczby retikulocytów Zaburzenia układu immunologicznego: Częstość nieznana reakcja anafilaktyczna, obrzęk alergiczny Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Częstość nieznana zmniejszenie łaknienia Zaburzenia układu nerwowego: Częstość nieznana toksyczne uszkodzenie nerwów, zapalenie nerwów, zawroty głowy, ból głowy Zaburzenia oka: Częstość nieznana zapalenie spojówekb Zaburzenia serca: Częstość nieznana zapalenie osierdzia, bradykardia zatokowa Zaburzenia naczyniowe: Częstość nieznana zakrzepowe zapalenie żył Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Częstość nieznana duszność, ból gardła Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej odbytu, zapalenie błony śluzowej odbytu, biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha Częstość nieznana zapalenie trzustki, owrzodzenie przełyku, zapalenie przełyku Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Bardzo często zaburzenia czynności wątroby Częstość nieznana żółtaczka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Bardzo często łysienie, wysypka Często owrzodzenie skóry Częstość nieznana zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, pokrzywka, świąd, piegi Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Bardzo często zespół cytarabinowy Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Częstość nieznana zaburzenie czynności nerek, zatrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo często gorączka Częstość nieznana ból w klatce piersiowej, reakcja w miejscu wstrzyknięciac Badania diagnostyczne: Bardzo często nieprawidłowy wynik biopsji szpiku kostnego, nieprawidłowości w rozmazie krwi aMoże być łagodne lub ciężkie, czasami prowadzące do zgonu. bW przypadku stosowania dużych dawek produktu może wystąpić w połączeniu z wysypką i może mieć charakter krwotoczny. cBól i zapalenie w miejscu wstrzyknięcia podskórnego. Działania niepożądane zgłaszane w związku z terapią dużymi dawkami (patrz również punkt 4.4), inne niż po zastosowaniu standardowych dawek, zamieszczono w poniższej tabeli. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych (terapia dużymi dawkami) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Częstość nieznana ropień wątroby Zaburzenia psychiczne: Częstość nieznana zmiana osobowościa Zaburzenia układu nerwowego: Bardzo często zaburzenia czynności mózgu, zaburzenia czynności móżdżku, senność Częstość nieznana śpiączka, drgawki, obwodowa neuropatia ruchowa, obwodowa neuropatia czuciowa Zaburzenia oka: Bardzo często zaburzenia rogówki Zaburzenia serca: Częstość nieznana kardiomiopatiab Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Bardzo często zespół ostrej niewydolności oddechowej, obrzęk płuc Zaburzenia żołądka i jelit: Często martwicze zapalenie jelit Częstość nieznana martwica żołądka lub jelit, wrzód żołądka lub jelit, odma jelit, zapalenie otrzewnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Częstość nieznana uszkodzenie wątroby, hiperbilirubinemia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często złuszczanie skóry aZmiany osobowości zgłaszano w związku z zaburzeniami czynności mózgu i móżdżku. bProwadząca do zgonu. Inne działania niepożądane Po doświadczalnym zastosowaniu umiarkowanych dawek cytarabiny (1g/m2 pc.) z innymi chemioterapeutykami (meta-AMSA, daunorubicyna, VP-16) lub bez tych środków u pacjentów zgłaszano rozproszone śródmiąższowe zapalenie płuc, które może być związane z podawaniem cytarabiny. Donoszono o przypadkach ostrej niewydolności oddechowej, szybko postępującej do obrzęku płuc i kardiomegalii (potwierdzonej zdjęciem rentgenowskim), po doświadczalnym podaniu dużych dawek cytarabiny w leczeniu nawrotu białaczki. W jednym przypadku zespół ten doprowadził do zgonu. Podanie dokanałowe Najczęstszymi reakcjami na dokanałowe podanie produktu są nudności, wymioty i gorączka. Te działania niepożądane mają charakter łagodny i samoograniczający się. Obserwowano również przypadki porażenia poprzecznego (paraplegii). U pięciorga dzieci wystąpiła martwicza encefalopatia białaczkowa z towarzyszącymi drgawkami lub bez. Pacjenci ci byli jednocześnie leczeni dokanałowo metotreksatem i hydrokortyzonem oraz napromienianiem ośrodkowego układu nerwowego. Obserwowano pojedyncze przypadki neurotoksyczności. U dwóch pacjentów w fazie remisji, których leczenie polegało na zastosowaniu skojarzonej chemioterapii, profilaktycznego napromieniania ośrodkowego układu nerwowego i dokanałowego podawania cytarabiny, wystąpiła utrata wzroku. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego. #### 4.9 Przedawkowanie Nie ma antidotum, które można by zastosować w razie przedawkowania produktu CYTOSAR. Leczenie wspomagające obejmuje transfuzję krwi i płytek, a także antybiotykoterapię. Dwanaście dawek po 4,5 g/m2 pc., które podawano we wlewie dożylnym przez godzinę co 12 godzin, powodowały bardzo znaczący wzrost częstości nieodwracalnego toksycznego uszkodzenia OUN i śmiertelności. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Cytostatyki, antymetabolity, analogi pirymidyn, kod ATC: L01BC01. Cytarabina, analog nukleozydu pirymidynowego, jest produktem przeciwnowotworowym, który hamuje syntezę kwasu deoksyrybonukleinowego. Cytarabina wykazuje również właściwości przeciwwirusowe i immunosupresyjne. Szczegółowe badania nad mechanizmem cytotoksyczności in vitro wskazują, że podstawowym działaniem cytarabiny jest hamowanie syntezy deoksycytydyny, chociaż pewną rolę w jej działaniu cytostatycznym i cytobójczym może odgrywać hamowanie kinaz cytydylowych i wbudowywanie się cytarabiny w cząsteczki kwasów nukleinowych. #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Cytarabina ulega dezaminacji do arabinofuranozylouracylu w wątrobie i w nerkach. Po podaniu dożylnym u ludzi jedynie 5,8% podanej dawki ulega wydaleniu w postaci niezmienionej z moczem w ciągu 12–24 godzin; 90% dawki wydalane jest w postaci produktu dezaminacji. Wydaje się, że cytarabina jest metabolizowana szybko, głównie w wątrobie i być może w nerkach. Po podaniu pojedynczych wysokich dawek dożylnych, stężenia we krwi zmniejszają się u większości pacjentów do niemierzalnych poziomów w ciągu 15 minut. U niektórych pacjentów produktu nie wykrywa się już po 5 minutach od wstrzyknięcia. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Głównym działaniem toksycznym zależnym od dawki cytarabiny, obserwowanym u wszystkich badanych gatunków zwierząt jest mielosupresja, objawiająca się megaloblastozą, retikulocytopenią, leukopenią i trombocytopenią. Inne docelowe narządy to: wątroba, nerki i mózg. Cytarabina wywoływała rozległe uszkodzenia chromosomów, włącznie z pęknięciami chromatyd, powodowała również transformację złośliwą komórek gryzoni. Cytarabina ma działanie embriotoksyczne i teratogenne oraz wywołuje prenatalną i postnatalną toksyczność u różnych gatunków zwierząt. Nie przeprowadzono formalnych badań wpływu na płodność, jednakże u myszy po leczeniu cytarabiną obserwowano nieprawidłowości w główce plemnika. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas solny (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Rozpuszczalnik: woda do wstrzykiwań, alkohol benzylowy. #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produkt CYTOSAR jest fizycznie niezgodny z heparyną, insuliną, 5-fluorouracylem, solą sodową bursztynianu metyloprednizolonu, penicylinami takimi jak: oksacylina, penicylina G. Nie mieszać cytarabiny z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 4.2. Przed zmieszaniem z jakimikolwiek innymi substancjami, należy upewnić się, że są farmaceutycznie zgodne. #### 6.3 Okres ważności 5 lat #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC. Przygotowany roztwór przechowywać do 4 dni w lodówce (2ºC - 8ºC) lub do 24 godzin w temperaturze poniżej 30ºC. Stabilność i zgodność po rekonstytucji Badania stabilności chemicznej i fizycznej produktu CYTOSAR wykazały, że cytarabina pozostaje stabilna przez 7 dni w temperaturze poniżej 25ºC w szklanych butelkach i plastikowych workach do wlewów dożylnych w roztworze o stężeniu 0,5 mg/ml po połączeniu z następującymi rozpuszczalnikami: − woda do wstrzykiwań, − 5% roztwór glukozy do wstrzykiwań, − 0,9% roztwór sodu chlorku do wstrzykiwań. Cytarabina pozostaje także stabilna przez 7 dni w temperaturze poniżej 25ºC, temperaturze 20ºC i 4ºC w butelkach szklanych i plastikowych workach do wlewów dożylnych w roztworze o stężeniu 8-32 mg/ml po połączeniu z następującymi rozpuszczalnikami: − 5% roztwór glukozy do wstrzykiwań, − 5% glukoza w 0,2% roztworze sodu chlorku do wstrzykiwań, − 0,9% roztwór sodu chlorku do wstrzykiwań. Cytarabina pozostaje stabilna do 8 dni w temperaturze poniżej 25ºC w stężeniu 2 mg/ml w obecności KCl o stężeniu 50 mEq/500 ml po połączeniu z następującymi rozpuszczalnikami: − 5% roztwór glukozy do wstrzykiwań, − 0,9% roztwór sodu chlorku do wstrzykiwań. Cytarabina pozostaje także stabilna w temperaturze poniżej 25ºC lub w temperaturze 8ºC w stężeniach 0,2-1,0 mg/ml w obecności dwuwęglanu sodu równego 50 mEq/l w 5% roztworze glukozy lub 5% glukozie w 0,2% roztworze sodu chlorku przez 7 dni w butelkach szklanych lub workach do wlewów dożylnych. Wstrzyknięcia cytarabiny oraz przygotowane roztwory do infuzji nie zawierają środków przeciw drobnoustrojom. Z tego względu zaleca się, aby dalsze rozcieńczenia przygotować bezpośrednio przed użyciem, a infuzję rozpocząć tak szybko jak to jest możliwe po przygotowaniu roztworu. Podanie wlewu należy zakończyć w ciągu 24 godzin od przygotowania roztworu, a pozostały roztwór usunąć. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 1 fiolka z bezbarwnego szkła (typ I) zawierająca 100 mg cytarabiny w postaci proszku, zamknięta bromobutylowym korkiem i aluminiowym wieczkiem typu flip-off oraz 1 ampułka z bezbarwnego szkła (typ I) z rozpuszczalnikiem w tekturowym pudełku. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania W przypadku podawania dokanałowego nie należy stosować rozpuszczalników zawierających alkohol benzylowy. W razie wykorzystywania tej drogi podawania zaleca się zastosowanie 0,9% sodu chlorku pozbawionego konserwantów. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia ### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU R/1547 ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 25.03.1977 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 07.10.2013 ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 27.12.2022 --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.