# Dasatinib SUN > Dasatynib · 100 mg · Tabletki powlekane ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Dasatinib SUN - **Nazwa powszechna:** Dasatinibum - **Substancja czynna:** [Dasatynib](https://apteka.online/odpowiedniki/dasatinibum) - **Moc:** 100 mg - **Postać farmaceutyczna:** Tabletki powlekane - **Droga podania:** doustna - **Kategoria dostępności:** Rpz - **Kod ATC:** L01EA02 - **Liczba opakowań:** 1 - **Numer pozwolenia:** 26821 - **Podmiot odpowiedzialny:** Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. - **Producent:** Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Terapia S.A., Holandia Rumunia - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/dasatinib-sun-tabl-powl-100-mg-sun - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/dasatinib-sun-tabl-powl-100-mg-sun.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/42852/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/42852/characteristic ## Dostępne opakowania (1) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 30 tabl. | 5909991472320 | Rpz | — | Trudno dostępny (2/5) | — | ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek Dasatinib SUN i w jakim celu się go stosuje? Dasatinib SUN zawiera substancję czynną dazatynib. Lek ten stosuje się w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej (PBSz) u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku co najmniej 1 roku. Białaczka jest to nowotwór białych krwinek. Białe krwinki w prawidłowych warunkach pomagają organizmowi w zwalczaniu zakażeń. U osób z PBSz, białe krwinki nazywane granulocytami rozrastają się w sposób niekontrolowany. Dasatinib SUN hamuje wzrost tych białaczkowych komórek. Dasatinib SUN stosuje się także w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL) z chromosomem Philadelphia (Ph+) u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku co najmniej 1 roku oraz limfoblastycznej postaci przełomu blastycznego PBSz u dorosłych, u których wcześniejsze leczenie okazało się nieskuteczne. U osób z ostrą białaczką limfoblastyczną białe krwinki nazywane limfocytami namnażają się zbyt szybko oraz żyją zbyt długo. Dasatinib SUN hamuje wzrost tych białaczkowych komórek. W razie jakichkolwiek pytań związanych z działaniem leku Dasatinib SUN lub powodów dlaczego lek ten został przepisany, należy zwrócić się do lekarza. ### 2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Dasatinib SUN Kiedy nie przyjmować leku Dasatinib SUN - jeśli pacjent ma uczulenie na dazatynib lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). Należy poradzić się lekarza, jeśli podejrzewa się możliwość wystąpienia reakcji alergicznej. Var 009 2 Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Dasatinib SUN należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą. - jeśli przyjmowane są leki rozrzedzające krew lub zapobiegające powstawaniu zakrzepów (patrz punkt „Dasatinib SUN i inne leki”) - gdy w przeszłości lub obecnie stwierdzono u pacjenta zaburzenia czynności wątroby lub serca - jeśli pojawią się trudności w oddychaniu, ból w klatce piersiowej lub kaszel podczas przyjmowania leku Dasatinib SUN: może to być objawem zastoju płynu w płucach lub w klatce piersiowej (mogą one częściej występować u pacjentów w wieku 65 lat i starszych) lub są spowodowane zmianami w naczyniach krwionośnych dostarczających krew do płuc - jeśli pacjent miał kiedykolwiek lub może u niego aktualnie występować zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B; wynika to stąd, że lek Dasatinib SUN może powodować ponowną aktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B, co może w niektórych przypadkach prowadzić do śmierci. Pacjenci będą poddawani dokładnej kontroli przez lekarza pod kątem objawów tego zakażenia przed rozpoczęciem leczenia. - jeśli wystąpią siniaki, krwawienie, gorączka, zmęczenie i splątanie podczas przyjmowania leku Dasatinib SUN, należy skontaktować się z lekarzem. Może to wskazywać na uszkodzenia naczyń krwionośnych znane jako mikroangiopatia zakrzepowa (ang. thrombotic microangiopathy, TMA). Lekarz w trakcie leczenia przeprowadzi okresowo kontrolę stanu zdrowia pacjenta, w celu oceny czy lek Dasatinib SUN powoduje zamierzony efekt. Podczas przyjmowania leku Dasatinib SUN będą wykonywane także regularne badania krwi. Dzieci i młodzież Nie należy stosować tego leku u dzieci w wieku poniżej jednego roku. Dane dotyczące stosowania leku Dasatinib SUN w tej grupie wiekowej są ograniczone. U dzieci przyjmujących Dasatinib SUN należy dokładnie monitorować wzrost kości i rozwój. Dasatinib SUN a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach przyjmowanych obecnie lub ostatnio a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Dasatinib SUN jest przekształcany głównie w wątrobie. Pewne leki mogą wpływać na działanie leku Dasatinib SUN, jeśli są stosowane równocześnie. Nie należy stosować niżej wymienionych leków z lekiem Dasatinib SUN: - ketokonazol, itrakonazol – są to leki przeciwgrzybicze - erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna – są to antybiotyki - rytonawir – jest to lek przeciwwirusowy - fenytoina, karbamazepina, fenobarbital – są to leki stosowane w padaczce - ryfampicyna – jest to lek stosowany w gruźlicy - famotydyna, omeprazol – są to leki blokujące wydzielanie kwasu żołądkowego - ziele dziurawca – lek pochodzenia roślinnego wydawany bez recepty, stosowany w leczeniu depresji i innych schorzeń (znany także pod nazwą Hypericum perforatum) Nie należy przyjmować leków, które zobojętniają kwas żołądkowy (takie jak glinu wodorotlenek lub magnezu wodorotlenek) w ciągu 2 godzin przed lub 2 godzin po zażyciu leku Dasatinib SUN. Należy powiedzieć lekarzowi o przyjmowaniu leków, które rozrzedzają krew lub zapobiegają tworzeniu się zakrzepów. Stosowanie leku Dasatinib SUN z jedzeniem i piciem Nie należy przyjmować leku Dasatinib SUN z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym. Ciąża i karmienie piersią Var 009 3 Pacjentki, które są w ciąży lub podejrzewają, że mogły zajść w ciążę powinny powiadomić o tym lekarza. Leku Dasatinib SUN nie należy podawać kobietom ciężarnym, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Lekarz przedstawi zagrożenia mogące wystąpić w trakcie przyjmowania leku Dasatinib SUN w czasie ciąży. Zaleca się, by zarówno mężczyźni jak i kobiety, w trakcie leczenia lekiem Dasatinib SUN, stosowali skuteczne metody zapobiegania ciąży. Należy poinformować lekarza o karmieniu piersią. Podczas przyjmowania leku Dasatinib SUN nie należy karmić piersią. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn W przypadku wystąpienia objawów niepożądanych takich, jak zawroty głowy i zaburzenia widzenia należy zachować szczególną ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn. Dasatinib SUN zawiera laktozę Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien powiedzieć o tym lekarzowi przed przyjęciem leku. ### 3. Jak przyjmować lek Dasatinib SUN? Dasatinib SUN powinien być przepisywany wyłącznie przez lekarza doświadczonego w leczeniu białaczki. Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Lek Dasatinib SUN jest przeznaczony dla dorosłych i dzieci w wieku co najmniej 1 roku. Zalecana początkowa dawka leku dla dorosłych pacjentów w fazie przewlekłej PBSz wynosi 100 mg przyjmowane doustnie raz na dobę. Zalecana początkowa dawka leku dla dorosłych pacjentów w fazie akceleracji lub w fazie przełomu blastycznego PBSz, lub z ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia to 140 mg przyjmowane doustnie raz na dobę. Dawkowanie u dzieci z PBSz w fazie przewlekłej oraz Ph+ ALL ustala się w zależności od masy ciała. Nie zaleca się stosowania tabletek leku Dasatinib SUN u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 10 kg. U pacjentów o masie ciała mniejszej niż 10 kg i u pacjentów, którzy nie są w stanie połykać tabletek, należy stosować inny lek zawieracjący dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Przy zmianie postaci leku (tj. tabletek oraz proszku do sporządzania zawiesiny doustnej) może nastąpić zmiana dawki, w takim przypadku nie należy zmieniać z jednej postaci leku na drugą. Na podstawie masy ciała pacjenta, działań niepożądanych i odpowiedzi na leczenie lekarz ustali odpowiednią postać leku i dawkę. Dawka początkowa leku Dasatinib SUN u dzieci przeliczana jest na masę ciała, jak pokazano poniżej: Masa ciała (kg)a Dawka dobowa (mg) 10 do mniej niż 20 kg 40 mg 20 do mniej niż 30 kg 60 mg 30 do mniej niż 45 kg 70 mg co najmniej 45 kg 100 mg a Nie zaleca się stosowania tabletek u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 10 kg; u tych pacjentów należy stosować proszek do sporządzania zawiesiny doustnej. Nie ma zaleceń dotyczących dawki leku Dasatinib SUN u dzieci w wieku poniżej 1 roku. Var 009 4 W zależności od odpowiedzi na leczenie lekarz może podjąć decyzję o zwiększeniu lub zmniejszeniu dawki, a nawet na krótko przerwać leczenie. W celu przyjęcia większych lub mniejszych dawek może być konieczne stosowanie kombinacji tabletek o różnej mocy. Jak przyjmować lek Dasatinib SUN Tabletki należy przyjmować o tej samej porze każdego dnia. Tabletki należy połykać w całości. Nie należy ich rozkruszać, dzielić ani żuć. Nie należy przyjmować rozdrobnionych tabletek. Jeśli tabletki są rozkruszone, pocięte, przeżute lub rozdrobnione, nie ma pewności, że pacjent otrzymał odpowiednią dawkę. Tabletki leku Dasatinib SUN można przyjmować zarówno z posiłkiem jak i bez posiłku. Specjalne zalecenia dotyczące postępowania z lekiem Dasatinib SUN Jest mało prawdopodobne, aby tabletki leku Dasatinib SUN zostały uszkodzone. Jednak w takim przypadku osoby mające styczność z lekiem Dasatinib SUN powinny używać rękawic ochronnych. Jak długo należy przyjmować lek Dasatinib SUN Lek Dasatinib SUN należy przyjmować codziennie dopóki lekarz nie zdecyduje, że należy zaprzestać przyjmowania. Należy upewnić się, że lek Dasatinib SUN przyjmowany jest tak długo, jak zostało to zalecone przez lekarza. Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Dasatinib SUN Jeśli przypadkowo pacjent przyjął więcej tabletek niż zostało to zalecone, należy natychmiast powiadomić o tym lekarza, ponieważ pacjent może wymagać opieki medycznej. Pominięcie przyjęcia leku Dasatinib SUN Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej tabletki. Należy przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Wszystkie poniżej wymienione objawy mogą wskazywać na ciężkie działania niepożądane. - gdy wystąpi ból w klatce piersiowej, trudności w oddychaniu, kaszel oraz omdlenie - gdy wystąpi niespodziewane krwawienie lub siniaczenie bez wcześniejszego urazu - gdy w wymiotach, stolcu lub moczu będzie obecna krew lub stolec będzie miał czarne zabarwienie - gdy pojawią się objawy zakażenia takie jak gorączka, silne dreszcze - gdy pojawi się gorączka, ból jamy ustnej lub gardła, powstawanie pęcherzy lub złuszczanie się skóry i (lub) błon śluzowych Należy niezwłocznie poinformować lekarza w przypadku wystąpienia któregokolwiek z objawów wymienionych powyżej. Bardzo częste działania niepożądane (mogą występować częściej niż u 1 na 10 osób) - Zakażenia (w tym zakażenia bakteryjne, wirusowe i grzybicze) - Serce i płuca: duszność - Zaburzenia trawienia: biegunka, nudności lub wymioty - Skóra, włosy, oczy, objawy ogólne: wysypka skórna, gorączka, obrzęk twarzy, rąk i stóp, bóle głowy, uczucie zmęczenia lub osłabienia, krwawienie - Ból: bóle mięśni (w trakcie leczenia lub po jego przerwaniu), bóle brzucha Var 009 5 - Badania laboratoryjne mogą wykazywać: zbyt małą liczbę płytek krwi, zbyt małą liczbę białych krwinek (neutropenia), niedokrwistość, obecność płynu wokół płuc Częste działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 osób) - Zakażenia: zapalenie płuc, zakażenie wirusem opryszczki (w tym cytomegalowirusem - CMV), zakażenia górnych dróg oddechowych, ciężkie zakażenie krwi lub tkanek (w tym niezbyt częste przypadki zakończone zgonem) - Serce oraz płuca: kołatanie serca, nieregularne bicie serca, zastoinowa niewydolność serca, osłabienie mięśnia sercowego, wysokie ciśnienie krwi, zwiększenie ciśnienia krwi w płucach, kaszel - Zaburzenia trawienia: zaburzenia apetytu, zaburzenia smaku, wzdęcie lub rozdęcie brzucha, zapalenie jelita grubego, zaparcia, zgaga, owrzodzenie jamy ustnej, zwiększenie masy ciała, zmniejszenie masy ciała, zapalenie żołądka - Skóra, włosy, oczy, objawy ogólne: mrowienie, swędzenie skóry, suchość skóry, trądzik, zapalenie skóry, uporczywy szum w uszach, wypadanie włosów, nadmierne pocenie się, zaburzenia widzenia (w tym zamglone i zaburzone widzenie), suchość oczu, powstawanie siniaków, depresja, bezsenność, nagłe zaczerwienienie skóry, zawroty głowy, urazy (stłuczenia), brak łaknienia, senność, obrzęk uogólniony - Ból: bóle stawów, osłabienie mięśni, bóle w klatce piersiowej, bóle rąk i stóp, dreszcze, sztywność mięśni i stawów, skurcz mięśni - Badania laboratoryjne mogą wykazywać: obecność płynu wokół serca, obecność płynu w płucach, zaburzenia rytmu serca, gorączkę neutropeniczną, krwawienie z przewodu pokarmowego, duże stężenie kwasu moczowego we krwi Niezbyt częste działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 100 osób) - Serce i płuca: zawał serca (w tym zakończony zgonem), zapalenie wyściółki (włóknistego worka) wokół serca, nieregularne bicie serca, ból w klatce piersiowej z powodu braku dopływu krwi do serca (dławica piersiowa), niskie ciśnienie krwi, zwężenie dróg oddechowych, które może powodować trudności w oddychaniu, astma, zwiększenie ciśnienia krwi w tętnicach płuc (naczynia krwionośne) - Zaburzenia trawienia: zapalenie trzustki, choroba wrzodowa, zapalenie przełyku, obrzęk brzucha, pęknięcie skóry kanału odbytu, trudności w przełykaniu, zapalenie pęcherzyka żółciowego, niedrożność dróg żółciowych, refluks żołądkowo-przełykowy (stan, w którym kwas i inne składniki treści żołądka cofają się do gardła) - Skóra, włosy, oczy, objawy ogólne: reakcje alergiczne, w tym powstawanie tkliwych, czerwonych guzków na skórze (rumień guzowaty), lęk, dezorientacja, zmiany nastroju, zmniejszenie popędu płciowego, omdlenie, drżenie, zapalenie oka, które powoduje zaczerwienienie lub ból, choroba skóry charakteryzująca się obecnością tkliwych, czerwonych, wyraźnych plam na skórze z nagłym wystąpieniem gorączki i zwiększoną ilością białych krwinek (dermatoza neutrofilowa), utrata słuchu, wrażliwość na światło, zaburzenie widzenia, zwiększone łzawienie, zaburzenia zabarwienia skóry, zapalenie tkanki tłuszczowej pod skórą, owrzodzenie skóry, powstawanie pęcherzy na skórze, zaburzenia w obrębie paznokci, zaburzenia w obrębie włosów, zaburzenia w obrębie dłoni i stóp, niewydolność nerek, częste oddawanie moczu, powiększenie piersi u mężczyzn, zaburzenia miesiączkowania, ogólne osłabienie i dyskomfort, zmniejszona czynność tarczycy, utrata równowagi podczas chodzenia, martwica kości (choroba, w której występuje zmniejszony przepływ krwi do kości, co powoduje utratę masy kostnej i śmierć kości), zapalenie stawów, obrzęk skóry w dowolnym miejscu na ciele - Ból: zapalenie żył, które może powodować zaczerwienienie, bolesność i obrzęk, zapalenie ścięgna - Mózg: utrata pamięci - Badania laboratoryjne mogą wykazywać: nieprawidłowe wyniki badań krwi i możliwe zaburzenia czynności nerek spowodowane przez produkty rozpadu guza (zespół lizy guza), niskie stężenie albuminy we krwi, niskie stężenie limfocytów (rodzaj białych krwinek) we krwi, wysokie stężenie cholesterolu we krwi, obrzęk węzłów chłonnych, krwawienia w obrębie mózgu, nieregularną czynność elektryczną serca, powiększenie mięśnia sercowego, zapalenie wątroby, obecność białka w moczu, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (enzymu obecnego głównie w sercu, mózgu i mięśniach szkieletowych), zwiększenie stężenia troponiny (enzymu obecnego głównie w sercu i mięśniach szkieletowych), zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy (enzymu obecnego głównie w wątrobie), płyn o mlecznym zabarwieniu wokół płuc (chłonkotok). Var 009 6 Rzadkie działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 1000 osób) - Serce i płuca: powiększenie prawej komory serca, zapalenie mięśnia sercowego, zespół objawów wynikających z zablokowania dopływu krwi do mięśnia sercowego (ostry zespół wieńcowy), zatrzymanie akcji serca (zatrzymanie wypływu krwi z serca), choroba tętnic wieńcowych (serca), zapalenie tkanki pokrywającej serce i płuca, skrzepy krwi, skrzepy krwi w płucach - Zaburzenia trawienia: utrata z przewodu pokarmowego niezbędnych składników odżywczych takich jak białka, niedrożność jelit, przetoka odbytu (nieprawidłowe wytworzenie się kanału między odbytem a skórą go otaczającą), zaburzenie czynności nerek, cukrzyca - Skóra, włosy, oczy, objawy ogólne: drgawki, zapalenie nerwu wzrokowego, które może spowodować całkowitą lub częściową utratę wzroku, niebiesko-fioletowe plamki na skórze, nadczynność tarczycy, zapalenie gruczołu tarczowego, niezborność ruchów (stan związany z brakiem koordynacji mięśniowej), trudności w chodzeniu, poronienie, zapalenie naczyń krwionośnych skóry, zwłóknienie skóry - Mózg: udar mózgu, przemijające wystąpienie zaburzeń neurologicznych spowodowanych brakiem przepływu krwi, porażenie nerwu twarzowego, otępienie - Układ immunologiczny: ciężka reakcja alergiczna - Układ mięśniowo-szkieletowy i tkanka łączna: opóźnienie zrastania się zaokrąglonych końców kości (nasady kości) które tworzą stawy; spowolnienie lub opóźnienie wzrostu Inne obserwowane działania niepożądane o nieznanej częstości występowania (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) - Zapalenie płuc - Krwawienie z żołądka lub jelit, które może prowadzić do zgonu - Nawrót (reaktywacja) zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (zakażenia wątroby) u pacjentów, którzy przebyli tę chorobę w przeszłości - Reakcja przebiegająca z gorączką, powstawaniem pęcherzy na skórze i owrzodzeniem błon śluzowych - Choroba nerek z objawami obejmującymi obrzęk i nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, takie jak białko w moczu i małe stężenie białka we krwi - Uszkodzenie naczyń krwionośnych znane jako mikroangiopatia zakrzepowa (TMA, ang. thrombotic microangiopathy), w tym zmniejszenie liczby czerwonych krwinek, zmniejszenie liczby płytek krwi i tworzenie się zakrzepów krwi W trakcie trwania leczenia lekarz będzie sprawdzał, czy nie wystąpiły wymienione działania niepożądane. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie, lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: 22 49-21-301, faks: 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać lek Dasatinib SUN? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze lub pudełku po: EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Var 009 7 Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Dasatinib SUN - Substancją czynną leku jest dazatynib. Każda powlekana tabletka zawiera 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg lub 140 mg dazatynibu. - Pozostałe składniki to: - Rdzeń tabletki: laktoza jednowodna (patrz punkt 2 „Dasatinib SUN zawiera laktozę”), kroskarmeloza sodowa, hydroksypropyloceluloza, magnezu stearynian, krzemionka koloidalna bezwodna, wapnia wodorofosforan. - Otoczka tabletki: hypromeloza 2910, tytanu dwutlenek (E 171), triacetyna (E 1518). Jak wygląda lek Dasatinib SUN i co zawiera opakowanie Dasatinib SUN, 20 mg to biała lub biaława, obustronnie wypukła, okrągła tabletka powlekana o średnicy 5,5 mm z wytłoczonym oznaczeniem „851” po jednej stronie i gładka po drugiej stronie. Dasatinib SUN, 50 mg: to biała lub biaława, obustronnie wypukła, owalna tabletka powlekana o wymiarach 10,8 x 5,7 mm, z wytłoczonym oznaczeniem „852” po jednej stronie i gładka po drugiej stronie. Dasatinib SUN, 70 mg to biała lub biaława, obustronnie wypukła, okrągła tabletka powlekana o średnicy 8,5 mm z wytłoczonym oznaczeniem „853” po jednej stronie i gładka po drugiej stronie. Dasatinib SUN, 80 mg: to biała lub biaława, dwustronnie wypukła, trójkątna tabletka powlekana o wymiarach 10,210 x 9,916 mm, z wytłoczonym oznaczeniem „854” wytłoczonym po jednej stronie i gładka po drugiej stronie. Dasatinib SUN, 100 mg: to biała lub biaława, obustronnie wypukła, owalna tabletka powlekana o wymiarach 14,7 x 7,0 mm, z wytłoczonym oznaczeniem „855” po jednej stronie i gładka po drugiej stronie. Dasatinib SUN, 140 mg: to biała lub biaława, obustronnie wypukła, okrągła tabletka powlekana o średnicy 11,0 mm, z wytłoczonym oznaczeniem „856” po jednej stronie i gładka po drugiej stronie. Dasatinib SUN 20 mg, 50 mg lub 70 mg tabletki powlekane są dostępne w pudełkach tekturowych zawierających 60 x 1 tabletka powlekana w blistrach jednodawkowych. Dasatinib SUN 80 mg lub 140 mg tabletki powlekane są dostępne w pudełkach tekturowych zawierających 30 x 1 tabletka powlekana w blistrach jednodawkowych. Dasatinib SUN 100 mg tabletki powlekane są dostępne w pudełkach tekturowych zawierających 30 x 1, 60 x 1 tabletka powlekana w blistrach jednodawkowych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Holandia Wytwórca/Importer Var 009 8 Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Holandia Terapia S.A. 124 Fabricii Street 400632, Cluj-Napoca Cluj County Rumunia Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami: Rumunia: Dasatinib SUN Data ostatniej aktualizacji ulotki: 22.12.2025 ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) RO/H/0188/ 005/IB/009/G CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Dasatinib SUN, 20 mg, tabletki powlekane Dasatinib SUN, 50 mg, tabletki powlekane Dasatinib SUN, 70 mg, tabletki powlekane Dasatinib SUN, 80 mg, tabletki powlekane Dasatinib SUN, 100 mg, tabletki powlekane Dasatinib SUN, 140 mg, tabletki powlekane ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Dasatinib SUN, 20 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg dazatynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 27 mg laktozy jednowodnej. Dasatinib SUN, 50 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg dazatynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 67 mg laktozy jednowodnej. Dasatinib SUN, 70 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 70 mg dazatynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 94 mg laktozy jednowodnej. Dasatinib SUN, 80 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg dazatynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 108 mg laktozy jednowodnej. Dasatinib SUN, 100 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg dazatynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 134 mg laktozy jednowodnej. Dasatinib SUN, 140 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 140 mg dazatynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 188 mg laktozy jednowodnej. RO/H/0188/ 005/IB/009/G Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Dasatinib SUN, 20 mg, tabletki powlekane Biała lub biaława, obustronnie wypukła, okrągła tabletka powlekana o średnicy 5,5 mm z wytłoczonym oznaczeniem „851” po jednej stronie i gładka po drugiej stronie. Dasatinib SUN, 50 mg, tabletki powlekane Biała lub biaława, obustronnie wypukła, owalna tabletka powlekana o wymiarach 10,8 x 5,7 mm, z wytłoczonym oznaczeniem „852” po jednej stronie i gładka po drugiej stronie. Dasatinib SUN, 70 mg, tabletki powlekane Biała lub biaława, obustronnie wypukła, okrągła tabletka powlekana o średnicy 8,5 mm z wytłoczonym oznaczeniem „853” po jednej stronie i gładka po drugiej stronie. Dasatinib SUN, 80 mg, tabletki powlekane Biała lub biaława, obustronnie wypukła, trójkątna tabletka powlekana o wymiarach 10,210 x 9,916 mm, z wytłoczonym oznaczeniem „854” po jednej stronie i gładka po drugiej stronie. Dasatinib SUN, 100 mg, tabletki powlekane Biała lub biaława, obustronnie wypukła, owalna tabletka powlekana o wymiarach 14,7 x 7,0 mm, z wytłoczonym oznaczeniem „855” po jednej stronie i gładka po drugiej stronie. Dasatinib SUN, 140 mg, tabletki powlekane Biała lub biaława, obustronnie wypukła, okrągła tabletka powlekana o średnicy 11,0 mm, z wytłoczonym oznaczeniem „856” po jednej stronie i gładka po drugiej stronie. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Dasatinib SUN jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z: - nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (ang. chronic myelogenous leukemia, CML) z chromosomem Philadelphia (ang. Philadelphia chromosome positive, Ph+) w fazie przewlekłej (ang. chronic phase, CP), - przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej, w fazie akceleracji lub w fazie przełomu blastycznego w przypadku oporności lub nietolerancji na uprzednie leczenie, w tym leczenie imatynibem, - ostrą białaczką limfoblastyczną (ang. acute lymphoblastic leukaemia, ALL) z chromosomem Philadelphia (Ph+) oraz z limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego CML, w przypadku oporności lub nietolerancji wcześniejszej terapii. Produkt leczniczy Dasatinib SUN jest wskazany do leczenia dzieci i młodzieży z: - nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej (ang. Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukaemia in chronic phase, Ph+ CML CP) lub Ph+ CML CP w przypadku oporności lub nietolerancji na uprzednie leczenie, w tym leczenie imatynibem. - nowo rozpoznaną Ph+ ALL w skojarzeniu z chemioterapią. RO/H/0188/ 005/IB/009/G #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu białaczki. Dawkowanie Dorośli pacjenci Zalecana dawka początkowa dazatynibu w fazie przewlekłej CML wynosi 100 mg raz na dobę. Zalecana dawka początkowa dazatynibu w fazie akceleracji, mieloblastycznej lub limfoblastycznej postaci przełomu blastycznego (faza zaawansowana) CML, lub w ostrej białaczce limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) wynosi 140 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież (Ph+ CML CP i Ph+ ALL) Dawkowanie u dzieci i młodzieży ustala się w zależności od masy ciała (patrz Tabela 1). Dazatynib jest podawany doustnie raz na dobę. Dawkę należy przeliczać co 3 miesiące z uwzględnieniem zmian masy ciała lub częściej, o ile jest to konieczne. Nie zaleca się stosowania tabletek u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 10 kg. U tych pacjentów należy stosować inne produkty leczniczego zawierające dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Zaleca się zwiększenie lub zmniejszenie dawki w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie i tolerancji. Nie ma doświadczenia w leczeniu dazatynibem dzieci w wieku poniżej 1 roku. Dazatynib w postaci tabletek powlekanych i dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej nie są biorównoważne. Pacjenci, którzy są w stanie połykać tabletki i chcą zmienić stosowanie dazatynibu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej na stosowanie dazatynibu w postaci tabletek lub pacjenci, którzy nie są w stanie połykać tabletek i chcą zamienić dazatynib w postaci tabletek na zawiesinę doustną, mogą to zrobić pod warunkiem, że będą przestrzegać prawidłowych zaleceń dotyczących dawkowania danej postaci farmaceutycznej. Zalecane początkowe dawkowanie dobowe dazatynibu w tabletkach u dzieci i młodzieży przedstawiono w Tabeli 1. Tabela 1.: Dawkowanie dazatynibu w tabletkach u dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP lub Ph+ ALL Masa ciała (kg)a Dawka dobowa (mg) 10 do mniej niż 20 kg 40 mg 20 do mniej niż 30 kg 60 mg 30 do mniej niż 45 kg 70 mg co najmniej 45 kg 100 mg a Nie zaleca się stosowania tabletek u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 10 kg; u tych pacjentów należy stosować proszek do sporządzania zawiesiny doustnej. Czas trwania leczenia W badaniach klinicznych, leczenie z użyciem dazatynibu u dorosłych z Ph+ CML-CP, w fazie akceleracji, z mieloblastyczną lub limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego (faza zaawansowana) CML lub Ph+ ALL oraz u dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP prowadzono do czasu progresji choroby lub wystąpienia nietolerancji leczenia przez pacjenta. Nie badano wpływu zaprzestania leczenia po osiągnięciu cytogenetycznej lub molekularnej odpowiedzi [w tym pełnej odpowiedzi cytogenetycznej (ang. complete cytogenetic response, CCyR), większej odpowiedzi molekularnej (ang. major molecular response, MMR i MR4.5)] na odległe skutki choroby. W badaniach klinicznych, leczenie z użyciem dazatynibu u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL stosowano w sposób ciągły, w uzupełnieniu do kolejnych bloków chemioterapii podstawowej, maksymalnie przez dwa RO/H/0188/ 005/IB/009/G lata. U pacjentów, którzy przechodzą następnie przeszczepienie komórek macierzystych, dazatynib można podawać dodatkowo przez rok po przeszczepieniu. Produkt leczniczy Dasatinib SUN jest dostępny w postaci tabletek powlekanych o mocy 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg i 140 mg, aby umożliwić podanie zalecanej dawki. Zaleca się zwiększenie lub zmniejszenie dawki w zależności od odpowiedzi pacjenta na leczenie i tolerancji. Zwiększanie dawki W badaniach klinicznych obejmujących pacjentów dorosłych z CML oraz z Ph+ ALL zezwalano na zwiększenie dawki do 140 mg raz na dobę (faza przewlekła CML) lub do 180 mg raz na dobę (faza zaawansowana CML lub Ph+ ALL) u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej lub cytogenetycznej stosując zalecaną dawkę początkową. Następujące zwiększanie dawkowania, które przedstawiono w Tabeli 2., zalecane jest u dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej i molekularnej w zalecanych punktach w czasie, zgodnie z aktualnymi wytycznymi terapeutycznymi a którzy tolerowali leczenie. Tabela 2.: Zwiększanie dawki u dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP Dawka (maksymalna dawka dobowa) Dawka początkowa Zwiększanie dawki Tabletki 40 mg 50 mg 60 mg 70 mg 70 mg 90 mg 100 mg 120 mg Nie zaleca się zwiększania dawki u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, gdyż u tych pacjentów dazatynib podaje się w skojarzeniu z chemioterapią. Zmiana dawkowania ze względu na działania niepożądane Zahamowanie czynności szpiku kostnego W przypadku wystąpienia zahamowania czynności szpiku kostnego podczas badań klinicznych stosowano przerwy w dawkowaniu, zmniejszenie dawki lub zakończenie terapii. Stosowano także, w zależności od wskazań, przetoczenia masy czerwonokrwinkowej oraz przetoczenia płytek krwi. U pacjentów z przedłużającym się zahamowaniem czynności szpiku kostnego stosowano hematopoetyczny czynnik wzrostu. W Tabeli 3. podsumowano wytyczne dotyczące zmiany dawkowania u dorosłych a w Tabeli 4. u dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP. Wytyczne dotyczące dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych w skojarzeniu z chemioterapią znajdują się w oddzielnym akapicie pod tabelami. RO/H/0188/ 005/IB/009/G Tabela 3.: Dostosowanie dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości u dorosłych Dorośli z CML w fazie przewlekłej (dawka początkowa 100 mg raz na dobę) ANC < 0,5 x 109/L i (lub) liczba płytek < 50 x 109/L Przerwać leczenie do czasu, gdy ANC ≥ 1,0 x 109/L oraz liczba płytek krwi ≥ 50 x 109/L. Ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce. W przypadku spadku liczby płytek krwi < 25 x 109/L oraz (lub) ANC < 0,5 x 109/L utrzymujących się przez > 7 dni, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1 i włączyć leczenie w mniejszej dawce, 80 mg raz na dobę w przypadku drugiego epizodu. W przypadku trzeciego epizodu należy zmniejszyć dawkę do 50 mg raz na dobę (u nowo zdiagnozowanych pacjentów) lub zaprzestać leczenia (u pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie zawierające imatynib). Dorośli z CML w fazie akceleracji lub fazie przełomu blastycznego i Ph+ ALL (dawka początkowa 140 mg raz na dobę) ANC < 0,5 x 109/L i (lub) liczba płytek krwi < 10 x 109/L ### 1. Sprawdzić, czy cytopenia jest związana z białaczką (aspiracja szpiku kostnego lub biopsja). ### 2. Jeśli cytopenia nie jest związana z białaczką, należy wstrzymać leczenie aż do czasu, gdy ANC ≥ 1,0 x 109/L i liczba płytek krwi ≥ 20 x 109/L oraz ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce początkowej. ### 3. W przypadku nawrotu cytopenii, powtórzyć punkt 1 i ponownie rozpocząć leczenie w mniejszej dawce, 100 mg raz na dobę (drugi epizod) lub 80 mg raz na dobę (trzeci epizod). ### 4. Jeśli cytopenia związana jest z białaczką należy rozważyć zwiększenie dawki do 180 mg raz na dobę ANC (ang. absolute neutrophil count): bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych RO/H/0188/ 005/IB/009/G V002 Tabela 4.: Dostosowanie dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości u dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP ### 1. Jeśli cytopenia utrzymuje się dłużej niż 3 tygodnie, należy sprawdzić, czy cytopenia nie jest związana z białaczką (aspiracja szpiku kostnego lub biopsja). ### 2. Jeśli cytopenia nie jest związana z białaczką, należy wstrzymać leczenie aż do czasu, gdy ANC* ≥ 1,0 x 109/L i liczba płytek krwi ≥ 75 x 109/L oraz ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce początkowej lub w zmniejszonej dawce. ### 3. W przypadku nawrotu cytopenii, powtórzyć aspirację szpiku kostnego lub biopsję i ponownie rozpocząć leczenie w mniejszej dawce. Dawka (maksymalna dawka dobowa) Pierwotna dawka początkowa Zmniejszenie dawki o jeden poziom Zmniejszenie dawki o dwa poziomy Tabletki 40 mg 20 mg * 60 mg 40 mg 20 mg 70 mg 60 mg 50 mg 100 mg 80 mg 70 mg ANC: bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych *tabletka o mniejszej dawce nie jest dostępna U dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP, w przypadku nawrotu neutropenii lub małopłytkowości stopnia ≥3 w trakcie całkowitej odpowiedzi hematologicznej (ang. complete haematologic response, CHR), należy przerwać stosowanie dazatynibu i później można wznowić leczenie w zmniejszonej dawce. Jeśli konieczne, należy stosować tymczasowe zmniejszenie dawki w przypadku cytopenii pośrednich stopni i odpowiedzi terapeutycznej. U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL w przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej stopnia 1 do 4 nie zaleca się modyfikacji dawki. Jeśli kolejny blok leczenia opóźni się o ponad 14 dni z powodu neutropenii i (lub) małopłytkowości, leczenie dazatynibem należy przerwać i wznowić w tej samej dawce po rozpoczęciu kolejnego bloku leczenia. Jeśli neutropenia i (lub) małopłytkowość będą się utrzymywać i nastąpi opóźnienie kolejnego bloku leczenia o następne 7 dni, należy ocenić komórkowość i odsetek blastów w szpiku kostnym. W przypadku komórkowości szpiku kostnego <10%, leczenie dazatynibem należy przerwać do czasu, gdy ANC >500/mikrolitr (0,5 x 109/L), kiedy to można będzie wznowić leczenie pełną dawką. W przypadku komórkowości szpiku kostnego >10%, można rozważyć wznowienie leczenia dazatynibem. Niehematologiczne działania niepożądane Jeśli po podaniu dazatynibu wystąpi umiarkowane., niehematologiczne działanie niepożądane stopnia 2, należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub powrotu do stanu wyjściowego. Jeśli działanie niepożądane wystąpiło pierwszy raz, należy wznowić leczenie podając tę samą dawkę. Jeśli działanie niepożądane pojawia się kolejny raz należy zmniejszyć dawkę. W RO/H/0188/ 005/IB/009/G V002 przypadku wystąpienia ciężkiego niehematologicznego działania niepożądanego stopnia 3. lub 4. w związku ze stosowaniem dazatynibu, należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego. Następnie, jeśli jest to wskazane, można powrócić do leczenia z zastosowaniem zmniejszonej dawki w zależności od początkowej ciężkości zdarzenia niepożądanego. U pacjentów w fazie przewlekłej CML, którzy otrzymywali 100 mg raz na dobę, zaleca się zmniejszenie dawki do 80 mg raz na dobę, z kolejnym zmniejszeniem dawki z 80 mg raz na dobę do 50 mg raz na dobę, jeśli jest to konieczne. U pacjentów w fazie zaawansowanej CML lub z Ph+ ALL, którzy otrzymywali 140 mg raz na dobę zaleca się zmniejszenie dawki do 100 mg raz na dobę, z kolejnym zmniejszeniem dawki ze 100 mg raz na dobe do 50 mg raz na dobę, jeśli jest to konieczne. U dzieci i młodzieży z CML-CP, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy przestrzegać opisanych powyżej zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych. U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy przestrzegać opisanych powyżej zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę o jeden poziom. Wysięk w jamie opłucnej Jeśli stwierdzi się wysięk w jamie opłucnej, należy przerwać leczenie dazatynibem do czasu, gdy pacjent zostanie przebadany, ustąpią objawy lub pacjent powróci do stanu wyjściowego. Jeśli nie nastąpi poprawa w okresie około jednego tygodnia należy rozważyć podanie leków moczopędnych lub glikokortykosteroidów lub obu równocześnie (patrz punkty 4.4 i 4.8). Po wyleczeniu pierwszego epizodu należy rozważyć wznowienie podawania dazatynibu w tej samej dawce. Po wyleczeniu kolejnego epizodu należy wznowić podawanie dazatynibu w dawce o jeden poziom mniejszej. W przypadku wyleczenia ciężkiego epizodu (stopnia 3. lub 4.) leczenie można wznowić w zmniejszonej dawce w zależności od początkowej ciężkości działania niepożądanego. Zmniejszenie dawki w przypadku jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 i soku grejpfrutowego z dazatynibem (patrz punkt 4.5). Jeśli to możliwe, należy wybrać do jednoczesnego stosowania inny lek, który nie ma działania hamującego enzymy lub który hamuje enzymy jedynie minimalnie. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie dazatynibu z silnym inhibitorem CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki do: - 40 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących dazatynib w postaci tabletek w dawce 140 mg na dobę. - 20 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących dazatynib w postaci tabletek w dawce 100 mg na dobę. - 20 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących dazatynib w postaci tabletek w dawce 70 mg na dobę. W przypadku pacjentów przyjmujących dazatynib w dawce 60 mg lub 40 mg na dobę należy rozważyć przerwanie podawania dazatynibu do czasu odstawienia inhibitora CYP3A4, bądź też zamianę na mniejszą dawkę w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej). Po odstawieniu inhibitora wymagany jest okres eliminacji leku trwający około 1 tygodnia, a następnie można wznowić stosowanie dazatynibu. Zmniejszone dawki dazatynibu powinny sprawić, że pole pod krzywą (AUC) znajdzie się w zakresie obserwowanym bez inhibitorów CYP3A4, jednak nie są dostępne dane kliniczne dotyczące takich zmian dawek u pacjentów stosujących silne inhibitory CYP3A4. Jeśli leczenie dazatynibem nie będzie tolerowane po zmniejszeniu dawki, należy odstawić silny inhibitor CYP3A4 lub przerwać leczenie dazatynibem do momentu odstawienia inhibitora. Po odstawieniu inhibitora wymagany jest okres eliminacji leku trwający około 1 tygodnia, a następnie można zwiększyć dawkę dazatynibu. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku RO/H/0188/ 005/IB/009/G V002 Nie obserwowano u tych pacjentów żadnych klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych zależnych od wieku. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u osób w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową. Jednakże, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dazatynib należy stosować z ostrożnością (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań klinicznych z zastosowaniem dazatynibu u pacjentów z niewydolnością nerek (z badań wykluczono nowo zdiagnozowanych pacjentów z CML w fazie przewlekłej ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 3 razy większym niż górna granica normy oraz pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 raza większym niż górna granica normy). Ponieważ klirens nerkowy dazatynibu i jego metabolitów wynosi < 4%, u pacjentów z niewydolnością nerek nie należy spodziewać się zmniejszenia całkowitego klirensu ogólnoustrojowego. Sposób podawania Dasatinib SUN musi być podawany doustnie. Nie wolno rozkruszać, ciąć lub żuć tabletek powlekanych, aby zachować zgodność dawkowania i zminimalizować ryzyko narażenia skóry na kontakt z lekiem; tabletki muszą być połykane w całości. Tabletek powlekanych nie należy rozdrabniać, ponieważ ekspozycja u pacjentów przyjmujących tabletkę w postaci rozdrobnionej jest mniejsza niż u tych, którzy połykają ją w całości. Dasatinib SUN może być podawany niezależnie od posiłków i należy podawać go o tej samej porze rano lub wieczorem (patrz punkt 5.2). Produktu leczniczego Dasatinib SUN nie należy stosować z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym (patrz punkt 4.5). #### 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Klinicznie istotne interakcje Dazatynib jest substratem i inhibitorem cytochromu P450 (CYP)3A4. Dlatego istnieje możliwość wystąpienia interakcji z innymi równocześnie stosowanymi produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP3A4 lub takimi, które wpływają na jego aktywność (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie dazatynibu i innych produktów leczniczych lub substancji, które silnie hamują CYP3A4 (np. ketokonazolu, itrakonazolu, erytromycyny, klarytromycyny, rytonawiru, telitromycyny, soku grejpfrutowego) może zwiększać ekspozycję na dazatynib. Dlatego, nie zaleca się stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 u pacjentów przyjmujących dazatynib (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie dazatynibu i leków, które indukują CYP3A4 (np. deksametazonu, fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, fenobarbitalu lub produktów roślinnych zawierających ziela dziurawca Hypericum perforatum) może znacznie zmniejszyć ekspozycję na dazatynib, zwiększając potencjalnie ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Dlatego u pacjentów otrzymujących dazatynib należy stosować inne, alternatywne produkty lecznicze, o słabszym działaniu indukującym CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie dazatynibu i substratów CYP3A4 może zwiększyć ekspozycję na substrat CYP3A4. Dlatego, należy zachować ostrożność stosując dazatynib równocześnie z substratami RO/H/0188/ 005/IB/009/G V002 CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym, takimi jak astemizol, terfenadyna, cisapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl lub alkaloidy sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina) (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie dazatynibu i antagonistów receptora histaminowego typu 2 (H2) (np. famotydyny), inhibitorów pompy protonowej (np. omeprazolu), lub glinu wodorotlenku/wodorotlenku magnezu może zmniejszyć ekspozycję na dazatynib. Dlatego, nie zaleca się stosowania antagonistów receptora H2 i inhibitorów pompy protonowej, a leki zawierające glinu wodorotlenek /wodorotlenek magnezu powinny być podawane do 2 godzin przed lub w 2 godziny po podaniu dazatynibu (patrz punkt 4.5). Szczególne populacje Na podstawie wyników badań farmakokinetycznych, po jednorazowym podaniu, pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową (patrz punkt 5.2). Ze względu na ograniczenia tego badania klinicznego, zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania dazatynibu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. Ważne działania niepożądane Zahamowanie czynności szpiku kostnego Stosowanie dazatynibu wiąże się z wystąpieniem niedokrwistości, neutropenii oraz małopłytkowości. Do ich wystąpienia dochodzi wcześniej i częściej u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL, niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej. U dorosłych pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL leczonych dazatynibem w monoterapii badanie morfologii krwi z rozmazem (ang. complete blood counts, CBCs) należy wykonywać co tydzień w trakcie pierwszych 2 miesięcy leczenia, a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. U dorosłych oraz u dzieci i młodzieży z CML w fazie przewlekłej badanie morfologii krwi z rozmazem należy wykonywać co 2 tygodnie przez 12 tygodni, a następnie co 3 miesiące lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych dazatynibem w skojarzeniu z chemioterapią badanie CBC należy wykonywać przed rozpoczęciem każdego bloku chemioterapii, a także zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W trakcie konsolidacyjnych bloków chemioterapii badanie CBC należy wykonywać co 2 dni aż do czasu ustąpienia objawów (patrz punkty 4.2 i 4.8). Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest zasadniczo odwracalne i ustępowało po tymczasowym wstrzymaniu podawania dazatynibu lub po zmniejszeniu dawki. Krwawienie U pacjentów z CML w fazie przewlekłej (n=548), krwawienie stopnia 3. lub 4. wystąpiło u 5 pacjentów (1%) otrzymujących dazatynib. W badaniach klinicznych u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej, otrzymujących zalecaną dawkę dazatynibu (n=304), ciężkie krwawienie w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) wystąpiło u 1% pacjentów. W jednym przypadku zakończyło się ono zgonem, a związane było z małopłytkowością stopnia 4. według kryteriów CTC (ang. Common Toxicity Criteria). Krwawienie z przewodu pokarmowego stopnia 3. lub 4. wystąpiło u 6% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej i w większości przypadków konieczne było przerwanie leczenia i podanie preparatów krwi. Inne krwawienia stopnia 3. lub 4. wystąpiły u 2% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej. Większość działań niepożądanych związanych z krwawieniem u tych pacjentów związanych było zazwyczaj z małopłytkowością stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.8). Ponadto, badania z zastosowaniem płytek krwi w warunkach in vitro i in vivo sugerują, że stosowanie dazatynibu wpływa w odwracalny sposób na aktywację płytek. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których konieczne jest stosowanie produktów leczniczych hamujących czynność płytek krwi lub przeciwzakrzepowych. Retencja płynów Dazatynib powoduje retencję płynów. W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, retencję płynów stopnia 3. lub 4. obserwowano u 13 pacjentów (5%) w badanej RO/H/0188/ 005/IB/009/G V002 grupie stosującej dazatynib i u 2 pacjentów (1%) w badanej grupie stosującej imatynib po co najmniej 60 miesiącach obserwacji (patrz punkt 4.8). Spośród wszystkich pacjentów z CML w fazie zaawansowanej leczonych dazatynibem ciężka retencja płynów wystąpiła u 32 pacjentów (6%) otrzymujących dazatynib w zalecanej dawce (n=548). W badaniach klinicznych u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL otrzymujących dazatynib w zalecanej dawce (n=304), retencję płynów stopnia 3. lub 4. obserwowano u 8% pacjentów, włącznie z wysiękiem w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. u 7% oraz do osierdzia u 1% pacjentów. Wśród tych pacjentów, niekardiogenny obrzęk płuc stopnia 3. lub 4. i nadciśnienie płucne obserwowano u 1% pacjentów. U pacjentów z objawami wskazującymi na wysięk w jamie opłucnej, takimi jak duszność oraz suchy kaszel, należy wykonać zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej. W przypadku wysięku w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. konieczny może być drenaż jamy opłucnej i podanie tlenu. Działania niepożądane związane z retencją płynów były zazwyczaj leczone objawowo, lekami moczopędnymi i krótkimi kursami glikokortykosteroidów (patrz punkty 4.2 i 4.8). U pacjentów w wieku 65 lat i starszych wystąpienie wysięku opłucnowego, duszności, kaszlu, wysięku osierdziowego i zastoinowej niewydolności serca jest bardziej prawdopodobne niż u młodszych pacjentów i dlatego należy dokładnie monitorować ich stan. U pacjentów z wysiękiem w jamie opłucnej odnotowano również przypadki chłonkotoku (patrz punkt 4.8). Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP) TNP (przedwłośniczkowe tętnicze nadciśnienie płucne potwierdzone poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca) zgłaszano w związku z leczeniem dazatynibem (patrz punkt 4.8). W tych przypadkach TNP było zgłaszane po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, w tym po ponad roku leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem należy ocenić, czy u pacjentów nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe podstawowej choroby sercowo-płucnej. U każdego pacjenta z objawami choroby serca należy wykonać badanie echokardiograficzne na początku leczenia oraz rozważyć jego wykonanie u pacjentów z czynnikami ryzyka choroby serca lub płuc. U pacjentów, u których po rozpoczęciu leczenia wystąpiła duszność i zmęczenie, należy ocenić czynniki etiologiczne, w tym wysięk w jamie opłucnej, obrzęk płuc, niedokrwistość lub nacieki w płucach. Zgodnie z zaleceniami dotyczącymi postępowania w przypadku niehematologicznych działań niepożądanych (patrz punkt 4.2) należy zmniejszyć dawkę dazatynibu lub przerwać leczenie podczas przeprowadzania oceny. W przypadku niestwierdzenia innej przyczyny albo braku poprawy po przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki leku należy rozważyć rozpoznanie TNP. Sposób diagnozowania powinien być zgodny z wytycznymi dotyczącymi standardowego postępowania. W przypadku potwierdzenia TNP, należy na stałe zaprzestać leczenia dazatynibem. Dalszą obserwację należy przeprowadzać zgodnie z wytycznymi dotyczącymi standardowego postępowania. U pacjentów z TNP leczonych dazatynibem obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po zaprzestaniu leczenia tym lekiem. Wydłużenie odstępu QT Z badań in vitro wynika, że dazatynib może wydłużać czas repolaryzacji komór serca (odstęp QT) (patrz punkt 5.3). W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, obejmującym 258 pacjentów leczonych dazatynibem i 258 pacjentów leczonych imatynibem z co najmniej 60-miesięczną obserwacją, wydłużenie odcinka QTc jako działanie niepożądane stwierdzono u 1 pacjenta (<1%) w każdej z grup. Mediana zmian QTcF w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła 3,0 msec u pacjentów leczonych dazatynibem w porównaniu do 8,2 msec u pacjentów leczonych imatynibem. U jednego pacjenta (<1%) w każdej z grup stwierdzono QTcF > 500 msec. W badaniach klinicznych II fazy przeprowadzonych u 865 chorych na białaczkę, leczonych dazatynibem, średnia zmiana odcinka QTc w porównaniu z wartościami wyjściowymi, obliczonego zgodnie z wzorem Fridericia'a (QTcF) wynosiła 4 - 6 msec; górne 95% przedziału ufności dla wszystkich średnich zmian w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosił < 7 msec (patrz punkt 4.8). RO/H/0188/ 005/IB/009/G V002 U 15 (1%) z 2182 pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem, którzy otrzymywali dazatynib w badaniach klinicznych zgłoszono wydłużenie QTc jako działanie niepożądane. U dwudziestu jeden z tych pacjentów (1%) obserwowano wydłużenie QTcF > 500 msec. U pacjentów, którzy mają wydłużony odstęp QTc lub, u których może dojść do jego wydłużenia należy stosować dazatynib z ostrożnością. Pacjenci to osoby z hipokalemią lub hipomagnezemią, z wrodzonym wydłużeniem odstępu QT, pacjenci przyjmujący produkty lecznicze przeciwarytmiczne lub inne produkty lecznicze, które powodują wydłużenie odstępu QT, a także osoby leczone dużą dawką skumulowaną antracykliny. Przed podaniem dazatynibu należy uzupełnić niedobór potasu oraz magnezu. Działania niepożądane związane z sercem Dazatynib badano w randomizownym badaniu klinicznym u 519 pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, obejmującym pacjentów z chorobami serca w wywiadzie. U pacjentów otrzymujących dazatynib stwierdzono działania niepożądane związane z sercem, takie jak zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca, wysięk osierdziowy, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca, wydłużenie odstępu QT i zawał serca (w tym zakończony zgonem). Działania niepożądane związane z sercem występowały dużo częściej u pacjentów z czynnikami ryzyka lub chorobą serca w wywiadzie. Pacjentów z czynnikami ryzyka (np. nadciśnienie, hiperlipidemia, cukrzyca) lub z chorobą serca w wywiadzie (np. wcześniejsza przezskórna interwencja wieńcowa, udokumentowana choroba naczyń wieńcowych) należy dokładnie monitorować w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z niewydolnością serca, takich jak ból w piersiach, skrócenie oddechu i obfite pocenie się. Jeśli wystąpią ww. objawy podmiotowe i przedmiotowe, zaleca się aby lekarz przerwał podawanie dazatynibu i rozważył konieczność zastosowania alternatywnego, swoistego leczenia CML. Po powrocie do zdrowia, przed wznowieniem podawania dazatynibu, należy wykonać ocenę czynnościową. Dazatynib można podać w niezmienionej dawce w przypadku działań niepożądanych łagodnych do umiarkowanych (≤ stopnia 2.), a w przypadku ciężkich działań niepożądanych (≥ stopnia 3.) w zmniejszonej dawce (patrz punkt 4.2). Pacjentów kontynuujących leczenie należy okresowo badać. Pacjenci z niewyrównaną lub poważną chorobą układu sercowo-naczyniowego nie byli włączani do badań klinicznych. Mikroangiopatia zakrzepowa (ang. thrombotic microangiopathy, TMA) Inhibitory kinazy tyrozynowej BCR-ABL związane były z mikroangiopatią zakrzepową (TMA), w tym zgłoszenia pojedynczych przypadków dla dazatynibu (patrz punkt 4.8). Jeśli u pacjenta stosującego dazatynib wyniki badań laboratoryjnych lub klinicznych wskazują na wystąpienie TMA, należy przerwać leczenie dazatynibem i przeprowadzić dokładną ocenę TMA, w tym oznaczenie aktywności ADAMTS13 (ang. a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motif) i przeciwciał przeciwko ADAMTS13. Nie należy wznawiać leczenia dazatynibem w przypadku zwiększonego miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13 w połączeniu z niską aktywnością ADAMTS13. Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta. U pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia wirusem HBV w trakcie leczenia należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia dazatynibem, powinni być poddawani RO/H/0188/ 005/IB/009/G V002 ścisłej obserwacji pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.8). Wpływ na wzrost i rozwój dzieci i młodzieży W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży oceniających stosowanie dazatynibu u pacjentów z Ph+ CML-CP z opornością lub nietolerancją imatynibu oraz u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP dotychczas nieleczonych, po co najmniej 2 latach leczenia zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, dotyczące wzrostu kości i rozwoju, zgłoszono u 6 (4,6%) pacjentów, przy czym jedno z nich miało nasilenie ciężkie (opóźnienie wzrostu stopnia 3). Te 6 przypadków obejmowało opóźnienie zrastania się nasad kości, osteopenię, opóźnienie wzrostu i ginekomastię (patrz punkt 5.1). Wyniki te są trudne do zinterpretowania w kontekście chorób przewlekłych, takich jak CML i wymagają długotrwałej obserwacji. W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży oceniających stosowanie dazatynibu w skojarzeniu z chemioterapią u dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną Ph+ ALL, po maksymalnie 2 latach leczenia zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, dotyczące wzrostu kości i rozwoju, zgłoszono u 1 (0,6%) pacjenta. Była to osteopenia stopnia 1. U dzieci i młodzieży leczonych w badaniach klinicznych dazatynibem obserwowano opóźnienie wzrostu (patrz punkt 4.8). Po maksymalnie 2 latach leczenia zaobserwowano trend spadkowy oczekiwanego wzrostu w takim samym stopniu, jak przy zastosowaniu samej chemioterapii, bez wpływu na oczekiwaną wagę i BMI oraz bez związku z zaburzeniami hormonalnymi lub nieprawidłowościami w innych parametrach laboratoryjnych. Zaleca się monitorowanie wzrostu i rozwoju kości u dzieci i młodzieży. Substancje pomocnicze Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy całkowitej lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Substancje czynne, które mogą zwiększać stężenie dazatynibu w osoczu Z badań przeprowadzonych in vitro wynika, że dazatynib jest substratem CYP3A4. Jednoczesne stosowanie dazatynibu i produktów leczniczych lub substancji, które silnie hamują CYP3A4 (np. ketokonazolu, itrakonazolu, erytromycyny, klarytromycyny, rytonawiru, telitromycyny, soku grejpfrutowego) może zwiększać ekspozycję na dazatynib. Dlatego, nie zaleca się ogólnoustrojowego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 u pacjentów przyjmujących dazatynib (patrz punkt 4.2). Biorąc pod uwagę badania in vitro, dazatynib, w stężeniach istotnych klinicznie, wiąże się z białkami osocza w około 96%. Nie wykonano badań oceniających interakcje dazatynibu z innymi produktami leczniczymi wiążącymi się z białkami. Potencjał wypierania i jego kliniczne znaczenie nie są znane. Substancje czynne, które mogą zmniejszać stężenie dazatynibu w osoczu W przypadku, gdy dazatynib był podany po uprzednim 8 dniowym podawaniu wieczorem 600 mg ryfampicyny, leku silnie indukującego CYP3A4, pole pod krzywą (AUC) dazatynibu zmniejszyło się o 82%. Inne produkty lecznicze zwiększające aktywność CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital lub produkty roślinne zawierające ziele dziurawca Hypericum perforatum) mogą także zwiększać metabolizm i zmniejszać stężenie dazatynibu w osoczu. Dlatego, nie zaleca się stosowania silnych induktorów CYP3A4 z dazatynibem. W przypadku pacjentów, u których wskazane jest stosowanie ryfampicyny lub innych induktorów CYP3A4, należy stosować alternatywne produkty lecznicze o słabszym działaniu indukującym enzymy. Dozwolone jest jednoczesne stosowanie deksametazonu, słabego induktora CYP3A4, z RO/H/0188/ 005/IB/009/G V002 dazatynibem; przewiduje się, że w przypadku jednoczesnego stosowania deksametazonu AUC dla dazatynibu zmniejszy się o około 25%, co prawdopodobnie nie będzie miało znaczenia klinicznego. Antagoniści receptora histaminowego typu 2 oraz inhibitory pompy protonowej Przewlekłe hamowanie wydzielania żołądkowego, przez antagonistów H2 lub inhibitory pompy protonowej (np. famotydyny i omeprazolu) może, prawdopodobnie, zmniejszać ekspozycję na dazatynib. Badanie, w którym podawano pojedynczą dawkę leku zdrowym ochotnikom wykazało, że podanie famotydyny 10 godzin przed podaniem jednorazowej dawki dazatynibu zmniejszało ekspozycję na dazatynib o 61%. W badaniu na 14 zdrowych ochotnikach, którym podano pojedynczą dawkę 100 mg dazatynibu w 22 godziny po 4-dniowym podawaniu 40 mg omeprazolu w stanie stacjonarnym, stwierdzono zmniejszenie wartości AUC dazatynibu o 43% i wartości Cmax dazatynibu o 42%. U pacjentów leczonych dazatynibem, zamiast stosowania antagonistów receptora H2 lub inhibitorów pompy protonowej należy rozważyć leki zobojętniające sok żołądkowy (patrz punkt 4.4). Leki zobojętniające sok żołądkowy Z danych nieklinicznych wynika, że rozpuszczalność dazatynibu zależy od pH. Równoczesne podanie glinu wodorotlenku/wodorotlenku magnezu z dazatynibem u zdrowych ochotników zmniejszało AUC pojedynczej dawki dazatynibu o 55%, a Cmax o 58%. Jednakże, w przypadku podawania leków zobojętniających kwas żołądkowy 2 godziny przed dawką jednorazową dazatynibu nie obserwowano żadnych istotnych zmian w stężeniu lub w ekspozycji na dazatynib. W związku z tym, leki zobojętniające mogą być podawane do 2 godzin przed lub w 2 godziny po podaniu dazatynibu (patrz punkt 4.4). Substancje czynne, których stężenie w osoczu może ulec zmianie pod wpływem dazatynibu Jednoczesne stosowanie dazatynibu i substratów CYP3A4 może zwiększyć ekspozycję na substrat CYP3A4. W badaniu przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach, podanie dazatynibu w dawce 100 mg zwiększało ekspozycję na symwastatynę, która jest znanym substratem CYP3A4, przez zwiększenie AUC o 20% oraz Cmax o 37%. Nie można wykluczyć, że działanie to jest silniejsze po wielokrotnym podaniu dazatynibu. Dlatego należy zachować ostrożność stosując substraty CYP3A4 o wąskim zakresie dawek terapeutycznych (jak np. astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydil lub alkaloidy sporyszu [ergotamina, dihydroergotamina]) u pacjentów otrzymujących produkt dazatynibu (patrz punkt 4.4). Z danych in vitro wynika możliwe ryzyko interakcji z substratami CYP2C8, takimi jak glitazony. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych. #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Zarówno mężczyźni aktywni seksualnie, jak i kobiety w wieku rozrodczym, w trakcie leczenia powinni stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży. Ciąża Na podstawie danych dotyczących stosowania u ludzi istnieje podejrzenie, że dazatynib wywołuje wady wrodzone, w tym wady cewy nerwowej i ma szkodliwe działanie farmakologiczne na płód, gdy jest podawany podczas ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Dasatinib SUN nie wolno stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia dazatynibem. W przypadku stosowania produktu leczniczego Dasatinib SUN w czasie ciąży, pacjentka musi być poinformowana o potencjalnym ryzyku dla płodu. Karmienie piersią RO/H/0188/ 005/IB/009/G V002 Dane dotyczące wydzielania dazatynibu w mleku kobiecym lub mleku zwierząt są niewystarczające/ograniczone. Dane fizyko-chemiczne oraz dostępne dane farmakodynamiczne/toksykologiczne dotyczące dazatynibu wskazują na wydzielanie z mlekiem kobiecym, w związku z czym nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia z użyciem produktu leczniczego Dasatinib SUN należy przerwać karmienie piersią. Płodność W badaniach na zwierzętach leczenie dazatynibem nie miało wpływu na płodność samców i samic szczurów (patrz punkt 5.3). Lekarze i inni pracownicy ochrony zdrowia powinni udzielić porad pacjentom płci męskiej w odpowiednim wieku na temat możliwego wpływu produktu leczniczego Dasatinib SUN na płodność, przy czym porady te mogą uwzględniać możliwość oddania nasienia do banku. #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Dasatinib SUN wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia w trakcie leczenia dazatynibem takich działań niepożądanych jak zawroty głowy lub zaburzenia widzenia. Dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. #### 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dane opisane poniżej dotyczą ekspozycji na dazatynib stosowany w monoterapii, we wszystkich dawkach ocenianych w badaniach klinicznych (N=2900), w tym u 324 dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, 2388 dorosłych pacjentów z opornością lub nietolerancją imatynibu z CML w fazie przewlekłej lub zaawansowanej, lub z Ph+ ALL oraz 188 dzieci i młodzieży. U 2712 dorosłych pacjentów z CML w fazie przewlekłej, CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL, mediana czasu leczenia wynosiła 19,2 miesiąca (zakres 0 do 93,2 miesiąca). W randomizowanym badaniu obejmującym pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej mediana czasu leczenia wynosiła około 60 miesięcy. U 1618 dorosłych pacjentów z CML w fazie przewlekłej mediana czasu leczenia wynosiła 29 miesięcy (zakres 0 do 92,9 miesiąca). U 1094 dorosłych pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL mediana czasu leczenia wynosiła 6,2 miesiąca (zakres 0 do 93,2 miesiąca). Spośród 188 pacjentów w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży mediana czasu leczenia wynosiła 26,3 miesiąca (zakres 0 do 99,6 miesiąca). W podgrupie obejmującej 130 dzieci i młodzieży z CML w fazie przewlekłej leczonych dazatynibem mediana czasu leczenia wynosiła 42,3 miesiąca (zakres 0,1 do 99,6 miesiąca). U większości pacjentów leczonych dazatynibem w pewnym okresie leczenia występowały działania niepożądane. W ogólnej populacji 2712 pacjentów leczonych dazatynibem, u 520 (19%) pacjentów wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia. Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania dazatynibu u dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP był podobny do profilu bezpieczeństwa w populacji dorosłych, bez względu na postać farmaceutyczną, z wyjątkiem braku opisanych przypadków wysięku osierdziowego, wysięku opłucnowego, obrzęku płuc czy nadciśnienia płucnego u dzieci i młodzieży. Ze 130 dzieci i młodzieży z CML-CP leczonych dazatynibem u 2 (1,5%) wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych U pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych leczonych dazatynibem w monoterapii oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu wystąpiły następujące działania niepożądane, z wyjątkiem RO/H/0188/ 005/IB/009/G V002 nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, (Tabela 5.). Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych po wprowadzeniu do obrotu). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 5.: Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często zakażenia (w tym bakteryjne, wirusowe, grzybicze, niespecyficzne) Często zapalenie płuc (w tym bakteryjne, wirusowe oraz grzybicze), zakażenia/zapalenie górnych dróg oddechowych, zakażenia wirusem Herpes (w tym cytomegalowirusem - CMV), zakażenia przewodu pokarmowego, posocznica/sepsa (w tym niezbyt częste przypadki zakończone zgonem) Częstość nieznana reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często mielosupresja (w tym niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość) Często gorączka neutropeniczna Niezbyt często limfadenopatia (uogólnione powiększenie węzłów chłonnych), limfopenia Rzadko aplazja układu czerwonokrwinkowego Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często nadwrażliwość (w tym rumień guzowaty) Rzadko wstrząs anafilaktyczny Zaburzenia endokrynologiczne Niezbyt często niedoczynność tarczycy Rzadko nadczynność tarczycy, zapalenie tarczycy Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często zaburzenia łaknieniaa, hiperurykemia Niezbyt często zespół rozpadu guza, odwodnienie, hipoalbuminemia, hipercholesterolemia Rzadko cukrzyca Zaburzenia psychiczne Często depresja, bezsenność Niezbyt często lęk, stan splątania, niestabilność emocjonalna, zmniejszenie libido Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często bóle głowy Często neuropatia (w tym neuropatia obwodowa), zawroty głowy, zaburzenia smaku, senność RO/H/0188/ 005/IB/009/G V002 Niezbyt często krwawienie w OUN*b, omdlenie, drżenia, niepamięć, zaburzenia równowagi Rzadko udar naczyniowy mózgu, przemijające napady niedokrwienne , drgawki, zapalenie nerwu wzrokowego, porażenie nerwu VII, otępienie, ataksja Zaburzenia oka Często zaburzenia widzenia (w tym zaburzenia widzenia, zamglone widzenie i zmniejszenie ostrości wzroku), suchość oczu Niezbyt często upośledzenie widzenia, zapalenia spojówek, światłowstręt, nasilone łzawienie Zaburzenia ucha i błędnika Często szumy uszne Niezbyt często utrata słuchu, zawroty głowy Zaburzenia serca Często zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca*c, wysięk osierdziowy*, zaburzenia rytmu serca (w tym tachykardia), kołatanie serca Niezbyt często zawał serca (czasem zakończony zgonem)*, wydłużenie odstępu QT*, zapalenie osierdzia, arytmia komorowa (w tym tachykardia komorowa), dławica piersiowa, powiększenie serca, nieprawidłowości załamka T w EKG, zwiększenie aktywności troponiny Rzadko przerost prawej komory, zapalenia mięśnia sercowego, ostry zespół wieńcowy, wydłużenie odstępu PR w elektrokardiogramie, choroba wieńcowa, zapalenie opłucnej i osierdziaCzęstość nieznana migotanie przedsionków/trzepotanie przedsionków Zaburzenia naczyniowe Bardzo często krwotok*b Często nadciśnienie tętnicze, zaczerwienienie twarzy Niezbyt często niedociśnienie, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica Rzadko zakrzepica żył głębokich, zatorowość, sinica marmurkowata Częstość nieznana mikroangiopatia zakrzepowa Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często wysięk w jamie opłucnej*, duszność Często obrzęk płuc*, nadciśnienie płucne*, nacieki w płucach, zapalenie płuc, kaszel Niezbyt często nadciśnienie tętnicze płucne, skurcz oskrzeli, astma, chłonkotok* Rzadko zakrzepica płucna, ostry zespół zaburzeń oddychania Częstość nieznana śródmiąższowa choroba płuc Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha Często krwawienie z przewodu pokarmowego*, zapalenie okrężnicy (w tym agranulocytowe zapalenie okrężnicy), zapalenie błony śluzowej żołądka, zapalenie błony śluzowej (w tym zapalenie śluzówki/zapalenie jamy ustnej), niestrawność, wzdęcia, zaparcia, zaburzenia tkanek miękkich jamy ustnej RO/H/0188/ 005/IB/009/G V002 Niezbyt często zapalenie trzustki (w tym ostre zapalenie trzustki), owrzodzenie górnego odcinka przewodu pokarmowego, zapalenie przełyku, wodobrzusze*, szczelina odbytu, dysfagia, choroba refluksowa przełyku Rzadko gastroenteropatia związana z utratą białka, niedrożność jelita, przetoka odbytu Częstość nieznana krwawienie z przewodu pokarmowego zakończone zgonem* Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często zapalenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego, cholestaza Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często wysypka skórnae Często łysienie, zapalenie skóry (w tym wyprysk), świąd, trądzik, suchość skóry, pokrzywka, nadmierna potliwość Niezbyt często agranulocytowe zapalenie skóry, nadwrażliwość na światło, zaburzenia pigmentacji, zapalenie tkanki podskórnej, owrzodzenia skóry, zmiany pęcherzowe, zmiany dotyczące paznokci, zespół erytrodystezji dłoniowo-podeszwowej, zaburzenia dotyczące włosów Rzadko leukoklastyczne zapalenie naczyń, zwłóknienie skóry Częstość nieznana zespół Stevensa-Johnsonaf Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często bóle kostno-mięśnioweg Często bóle stawów, bóle mięśni, osłabienie mięśni, sztywność mięśniowo-szkieletowa, skurcz mięśni Niezbyt często rabdomioliza, martwica kości, zapalenie mięśni, zapalenie ścięgien, zapalenie stawów Rzadko opóźnienie zrastania się nasad kościh, opóźnienie wzrostuh Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często zaburzenie czynności nerek (w tym niewydolność nerek), częste oddawanie moczu, proteinuria Częstość nieznana zespół nerczycowy Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Rzadko aborcja Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często ginekomastia, zaburzenia miesiączkowania Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często obrzęk obwodowyi, zmęczenie, gorączka, obrzęk twarzyj Często osłabienie, ból, ból w klatce piersiowej, obrzęk uogólniony*k, dreszcze Niezbyt często złe samopoczucie, inne obrzęki powierzchniowel Rzadko zaburzenia chodu RO/H/0188/ 005/IB/009/G V002 Badania diagnostyczne Często zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała Niezbyt często zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej w krwi, zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Często stłuczenia RO/H/0188/ 005/IB/009/G a W tym zmniejszenie apetytu, wczesne uczucie sytości, zwiększenie apetytu. b W tym krwotok w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, krwiak mózgowy, krwotok mózgowy, krwiak nadtwardówkowy, krwotok śródczaszkowy, udar krwotoczny, krwotok podpajęczynówkowy, krwiak podtwardówkowy i krwotok podtwardówkowy. c W tym zwiększone stężenie mózgowego peptydu natriuretycznego, zaburzenia czynności komór, zaburzenie czynności lewej komory, zaburzenie czynności prawej komory, niewydolność serca, ostra niewydolność serca, przewlekła niewydolność serca, zastoinowa niewydolność serca, kardiomiopatia, kardiomiopatia zastoinowa, niedomoga rozkurczowa, zmniejszenie frakcji wyrzutowej i niewydolność komorowa, niewydolność lewej komory, niewydolność prawej komory, zmniejszona ruchliwość komór. d Bez krwawień z przewodu pokarmowego i krwawień w OUN, te działania niepożądane wymieniono odpowiednio w „Zaburzeniach żołądka i jelit” i „Zaburzeniach układu nerwowego”. e W tym wysypka polekowa, rumień, rumień wielopostaciowy, erytroza, wysypka złuszczająca, rumień uogólniony, wysypka narządów płciowych, potówka czerwona, prosaki, potówki, łuszczyca krostkowa, wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka pęcherzykowa, uogólniona wysypka, wysypka plamista, wysypka grudkowo-plamista, wysypka grudkowa, wysypka swędząca, wysypka krostkowa, wysypka pęcherzykowa, złuszczanie się skóry, podrażnienie skóry, toksyczne wykwity skórne, pokrzywka pęcherzykowa i wysypka pochodzenia naczyniowego. f Po wprowadzeniu do obrotu, odnotowano pojedyncze przypadki wystąpienia zespołu StevensaJohnsona. Nie można było ustalić, czy te śluzówkowo-skórne działania niepożądane były bezpośrednio związane z dazatynibem czy z produktami leczniczymi stosowanymi jednocześnie. g W trakcie leczenia lub po jego przerwaniu odnotowano ból mięśniowo-szkieletowy. h W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży częstość występowania odnotowana jako często. i Obrzęk opadowy, obrzęk miejscowy, obrzęk obwodowy. j Obrzęk spojówek, obrzęk oczu, opuchnięcie oczu, obrzęk powiek, obrzęk twarzy, obrzęk warg, obrzęk plamki, obrzęk ust, obrzęk oczodołu, obrzęk okołooczodołowy, opuchnięcie twarzy. k Przeciążenie płynami, zatrzymanie płynów, obrzęki w przewodzie pokarmowym, obrzęk uogólniony, obrzęki obwodowe, obrzęk, obrzęk z powodu choroby serca, wysięk okołonerkowy, obrzęk pozabiegowy, obrzęk trzewny. l Opuchnięcie narządów płciowych, obrzęk w miejscu nacięcia, obrzęk narządów płciowych, obrzęk prącia, opuchnięcie prącia, obrzęk moszny, opuchnięcie skóry, opuchnięcie jądra, opuchnięcie sromu i pochwy. *Dodatkowe dane patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych” Opis wybranych działań niepożądanych Mielosupresja Leczenie dazatynibem jest związane z występowaniem niedokrwistości, neutropenii i małopłytkowości. Występują one wcześniej i częściej u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej (patrz punkt 4.4). Krwawienia U pacjentów przyjmujących dazatynib zgłoszono działania niepożądane związane z krwawieniem po stosowanym leczeniu, począwszy od wybroczyn i krwawienia z nosa po krwotoki z przewodu pokarmowego oraz krwawienie w ośrodkowym układzie nerwowym stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.4). Retencja płynów Różne działania niepożądane, takie jak wysięk opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc oraz wysięk osierdziowy z obrzękiem powierzchownym lub bez, można określić łącznie jako „zatrzymanie płynów”. W badaniu dotyczącym nowo rozpoznanej CML w fazie przewlekłej, po co najmniej 60 miesiącach obserwacji, działania niepożądane związane z zatrzymaniem płynów po leczeniu dazatynibem obejmowały wysięk opłucnowy (28%), obrzęki powierzchowne (14%), nadciśnienie płucne (5%), obrzęk uogólniony (4%) i wysięk osierdziowy (4%). Zastoinową niewydolność serca/zaburzenia czynności serca i obrzęk płuc odnotowano u < 2% pacjentów. Skumulowana w czasie częstość występowania wysięku opłucnowego (dowolnego stopnia) u pacjentów leczonych dazatynibem wynosiła 10% po 12 miesiącach, 14% po 24 miesiącach, 19% po 36 miesiącach, 24% po 48 miesiącach i 28% po 60 miesiącach. Nawrotowy wysięk opłucnowy wystąpił łącznie u 46 pacjentów leczonych dazatynibem. U siedemnastu pacjentów wystąpiły 2 osobne działania niepożądane, u 6 wystąpiły 3 działania niepożądane, u 18 od 4 do 8 działań niepożądanych, a u 5 > 8 epizodów wysięku opłucnowego. RO/H/0188/ 005/IB/009/G Mediana czasu do wystąpienia pierwszego związanego z dazatynibem wysięku opłucnowego stopnia 1. lub 2. wynosiła 114 tygodni (zakres 4 do 299 tygodni). Wysięk opłucnowy związany z dazatynibem oceniono jako ciężki (stopnia 3. lub 4.) u mniej niż 10% pacjentów z wysiękiem opłucnowym. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego związanego z dazatynibem wysięku opłucnowego stopnia ≥ 3 wynosiła 175 tygodni (zakres 114 do 274 tygodni). Mediana czasu trwania związanego z dazatynibem wysięku opłucnowego (dowolnego stopnia) wynosiła 283 dni (około 40 tygodni). Wysięk opłucnowy był zazwyczaj odwracalny i ustępował po odstawieniu dazatynibu i zastosowaniu diuretyków lub innych odpowiednich metod leczenia wspomagającego (patrz punkty #### 4.2 i 4.4). Wśród pacjentów leczonych dazatynibem, u których wystąpił związany z lekiem wysięk opłucnowy (n=73), u 45 (62%) przerwano podawanie leku, a u 30 (41%) zmniejszono jego dawkę. Dodatkowo 34 (47%) pacjentów otrzymało diuretyki, 23 (32%) otrzymało kortykosteroidy, a 20 (27%) otrzymało zarówno kortykosteroidy, jak i diuretyki. U dziewięciu (12%) pacjentów wykonano terapeutyczny drenaż jamy opłucnej. Sześć procent pacjentów leczonych dazatynibem przerwało leczenie z powodu związanego z lekiem wysięku opłucnowego. Wysięk opłucnowy nie miał niekorzystnego wpływu na zdolność pacjentów do uzyskania odpowiedzi. Wśród pacjentów leczonych dazatynibem z wysiękiem opłucnowym u 96% uzyskano odpowiedź cCCyR, u 82% – MMR, a u 50% osiągnięto odpowiedź MR4.5 pomimo przerwania leczenia lub zmodyfikowania dawki. Dodatkowe informacje na temat pacjentów z CML w fazie przewlekłej oraz z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL przedstawiono w punkcie 4.4. U pacjentów z wysiękiem w jamie opłucnej odnotowano przypadki chłonkotoku. Niektóre przypadki chłonkotoku ustąpiły po odstawieniu dazatynibu, przerwaniu stosowania lub po zmniejszeniu dawki, niemniej jednak większość przypadków wymagała dodatkowego leczenia. Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP) TNP (przedwłośniczkowe tętnicze nadciśnienie płucne potwierdzone poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca) zgłaszano w związku z leczeniem dazatynibem. W tych przypadkach TNP było zgłaszane po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, w tym po ponad roku leczenia. Pacjenci, u których zgłaszano występowanie TNP podczas leczenia dazatynibem, zwykle przyjmowali inne produkty lecznicze lub występowały u nich choroby współistniejące z podstawową chorobą nowotworową. U pacjentów z TNP obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po zaprzestaniu leczenia dazatynibem. Wydłużenie odstępu QT W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej 1 pacjent (<1%) leczony dazatynibem miał QTcF > 500 msec po co najmniej 12 miesiącach obserwacji (patrz punkt 4.4). Nie zgłoszono żadnych dodatkowych pacjentów z wartością QTcF > 500 msec po co najmniej 60 miesiącach obserwacji. W 5 badaniach klinicznych II fazy u pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem, kilkakrotne zapisy EKG wykonywane przed przystąpieniem do leczenia i we wcześniej wyznaczonych odstępach czasowych, wykonano u 865 pacjentów otrzymujących dazatynib w dawce 70 mg dwa razy na dobę. Wyniki badań EKG odczytywano centralnie. Obliczając długość odstępu QT stosowano poprawkę, uwzględniającą częstość rytmu serca, zgodnie ze wzorem Fridericia. We wszystkich punktach czasowych w 8. dniu od rozpoczęcia podawania leku, średnia zmiana odstępu QTcF w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła 4 - 6 msec, przy górnym 95% przedziale ufności < 7 msec. W badaniach klinicznych u 15 (1%) z 2182 pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem, którzy otrzymywali dazatynib zgłoszono wydłużenie QTc jako działanie niepożądane. U dwudziestu jeden pacjentów (1%) obserwowano wydłużenie QTcF > 500 msec (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane związane z sercem RO/H/0188/ 005/IB/009/G Pacjentów z czynnikami ryzyka lub z chorobą serca w wywiadzie należy dokładnie monitorować w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z niewydolnością serca oraz należy w odpowiedni sposób oceniać i leczyć (patrz punkt 4.4). Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B Opisywano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B powiązaną ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta (patrz punkt 4.4). W badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania, u pacjentów w fazie przewlekłej CML z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem (mediana czasu leczenia 30 miesięcy), częstość występowania wysięku w jamie opłucnej i zastoinowej niewydolności serca/zaburzenia czynności serca była mniejsza u pacjentów leczonych dazatynibem w dawce 100 mg raz na dobę niż u pacjentów leczonych dazatynibem w dawce 70 mg podawanej dwa razy na dobę. Również mielosupresję obserwowano rzadziej w leczonych grupach po podaniu 100 mg raz na dobę (patrz poniżej Badania diagnostyczne). Mediana czasu leczenia w grupie z zastosowaniem dawki 100 mg raz na dobę wynosiła 37 miesięcy (zakres 1–91 miesięcy). Skumulowana częstość występowania wybranych działań niepożądanych, które zaobserwowano po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej wynoszącej 100 mg raz na dobę, przedstawiono w Tabeli 6a. Tabela 6a: Wybrane działania niepożądane obserwowane w badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania (nietolerancja lub oporność na imatynib w fazie przewlekłej CML)a Co najmniej 2-letni okres obserwacji Co najmniej 5-letni okres obserwacji Co najmniej 7-letni okres obserwacji Wszystkie stopnie Stopień 3/4 Wszystki e stopnie Stopień 3/4 Wszystki e stopnie Stopień 3/4 Zalecane określenie Odsetek pacjentów (%) Biegunka 27 2 28 2 28 2 Retencja płynów 34 4 42 6 48 7 Obrzęk powierzchowny 18 0 21 0 22 0 Wysięk opłucnowy 18 2 24 4 28 5 Obrzęk uogólniony 3 0 4 0 4 0 Wysięk osierdziowy 2 1 2 1 3 1 Nadciśnienie płucne 0 0 0 0 2 1 Krwotok 11 1 11 1 12 1 Krwawienie z przewodu 2 1 2 1 2 1 pokarmowego a Wyniki badania III fazy dotyczącego optymalizacji dawkowania w populacji z zastosowaniem zalecanej dawki początkowej 100 mg raz na dobę (n=165) W badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania, u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej i Ph+ ALL, mediana czasu trwania leczenia wynosiła 14 miesięcy dla fazy RO/H/0188/ 005/IB/009/G akceleracji w CML, 3 miesiące dla mieloblastycznej postaci przełomu blastycznego w CML, 4 miesiące dla limfoblastycznej postaci przełomu blastycznego w CML i 3 miesiące dla Ph+ ALL. Wybrane działania niepożądane, które zaobserwowano po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej 140 mg raz na dobę przedstawiono w Tabeli 6b. Oceniano również schemat dawkowania 70 mg dwa razy na dobę. Schemat dawkowania 140 mg raz na dobę miał profil skuteczności porównywalny ze schematem dawkowania 70 mg dwa razy na dobę, lecz z korzystniejszym profilem bezpieczeństwa. Tabela 6b: Wybrane działania niepożądane obserwowane w badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania: CML w fazie zaawansowanej i Ph+ ALLa 140 mg raz na dobę n = 304 Wszystkie stopnie Stopień 3/4 Odsetek pacjentów (%) Zalecane określenie Biegunka 28 3 Retencja płynów 33 7 Obrzęk powierzchniowy 15 < 1 Wysięk opłucnowy 20 6 Obrzęk uogólniony 2 0 Zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności sercab 1 0 Wysięk osierdziowy 2 1 Obrzęk płuc 1 1 Krwotok 23 8 Krwawienie z przewodu pokarmowego 8 6 a Wyniki badania III fazy dotyczącego optymalizacji dawkowania w populacji z zastosowaniem zalecanej dawki początkowej 140 mg raz na dobę (n=304) w 2-letnim okresie końcowej obserwacji. b W tym zaburzenia czynności komór, niewydolność serca, zastoinowa niewydolność serca, kardiomiopatia, kardiomiopatia zastoinowa, niedomoga rozkurczowa, zmniejszenie frakcji wyrzutowej i niewydolność komorowa. Ponadto, przeprowadzono dwa badania w grupie 161 dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, którym podawano dazatynib w skojarzeniu z chemioterapią. W badaniu głównym wzięło udział 106 dzieci i młodzieży, którzy otrzymywali dazatynib w skojarzeniu z chemioterapią w sposób ciągły. W badaniu wspomagającym wzięło udział 55 dzieci i młodzieży, z czego 35 pacjentów otrzymywało dazatynib w skojarzeniu z chemioterapią w schemacie leczenia przerywanego (dwa tygodnie leczenia, a następnie jeden do dwóch tygodni bez leczenia), a 20 pacjentów otrzymywało dazatynib w skojarzeniu z chemioterapią w sposób ciągły. W grupie 126 dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych dazatynibem w sposób ciągły, mediana czasu trwania leczenia wynosiła 23,6 miesiąca (zakres 1,4 do 33 miesięcy). U 2 (1,6%) ze 126 dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych w sposób ciągły wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia. W Tabeli 7. wymieniono działania niepożądane zgłaszane w tych dwóch badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z częstością ≥10% u pacjentów leczonych w sposób ciągły. Warto zauważyć, że wysięk opłucnowy odnotowano u 7 (5,6%) pacjentów w tej grupie i dlatego też nie został ujęty w tabeli. RO/H/0188/ 005/IB/009/G Tabela 7.: Działania niepożądane odnotowane u ≥10% dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych dazatynibem w sposób ciągły w skojarzeniu z chemioterapią (N=126)a Odsetek pacjentów (%) Działanie niepożądane Wszystkie stopnie Stopień 3/4 Gorączka neutropeniczna 27,0 26,2 Nudności 20,6 5,6 Wymioty 20,6 4,8 Ból brzucha 14,3 3,2 Biegunka 12,7 4,8 Gorączka 12,7 5,6 Bóle głowy 11,1 4,8 Zmniejszenie łaknienia 10,3 4,8 Zmęczenie 10,3 0 a W badaniu głównym łącznie 24 ze 106 pacjentów stosowało proszek do sporządzania zawiesiny doustnej przynajmniej raz, z czego 8 pacjentów stosowało wyłącznie proszek do sporządzania zawiesiny doustnej. Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych Hematologia W badaniu III fazy dotyczącym nowo rozpoznanej CML w fazie przewlekłej, u pacjentów otrzymujących dazatynib, po co najmniej 12 miesiącach obserwacji stwierdzono następujące nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych stopnia 3. lub 4.: neutropenia (21%), małopłytkowość (19%) i niedokrwistość (10%). Po co najmniej 60 miesiącach obserwacji łączne wskaźniki występowania neutropenii, małopłytkowości i niedokrwistości wynosiły, odpowiednio 29%, 22% i 13%. U pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej leczonych dazatynibem, u których stwierdzono mielosupresję stopnia 3. lub 4., powrót do stanu wyjściowego następował zwykle po krótkim zaprzestaniu podawania i (lub) zmniejszeniu dawki, natomiast u 1,6% pacjentów, po co najmniej 12 miesiącach obserwacji, zaprzestano leczenia na stałe. Po co najmniej 60 miesiącach obserwacji łączny wskaźnik zaprzestania leczenia na stałe z powodu mielosupresji stopnia 3. lub 4. wynosił 2,3%. U pacjentów z CML z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem stwierdzano zgodnie niedobór krwinek (małopłytkowość, neutropenię oraz niedokrwistość). Jednakże, występowanie niedoboru krwinek było oczywiście zależne od stadium choroby. Częstość występowania zaburzeń hematologicznych stopnia 3. lub 4. przedstawiono w Tabeli 8. Tabela 8.: Zaburzenia hematologiczne stopnia 3./4. wg CTC w badaniach klinicznych u pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibema Faza przewlekła (n= 165)b Faza akceleracji (n= 157)c Mieloblastyczna postać przełomu blastycznego (n= 74)c Limfoblastyczna postać przełomu blastycznego i Ph+ ALL (n= 168)c Odsetek pacjentów (%) Wskaźniki hematologiczne Neutropenia 36 58 77 76 Małopłytkowość 23 63 78 74 Niedokrwistość 13 47 74 44 a Wyniki badania III fazy dotyczącego optymalizacji dawkowania odnotowane w 2-letnim okresie RO/H/0188/ 005/IB/009/G obserwacji. b Wyniki badania CA180-034 w zalecanej dawce początkowej wynoszącej 100 mg raz na dobę. c Wyniki badania CA180-035 w zalecanej dawce początkowej wynoszącej 140 mg raz na dobę. Stopnie wg CTC: neutropenia (stopień 3. ≥ 0,5 – < 1,0 × 109/L, stopień 4. < 0,5 × 109/L); małopłytkowość (stopień 3. ≥ 25 – < 50 × 109/L, stopień 4. < 25 × 109/L); niedokrwistość (hemoglobina stopień 3. ≥ 65 – < 80 g/L, stopień 4. < 65 g/L). Łączne wskaźniki dotyczące cytopenii stopnia 3. lub 4. wśród pacjentów leczonych dawką 100 mg raz na dobę były podobne po 2 i 5 latach, w tym dla: neutropenii (35% vs. 36%), małopłytkowości (23% vs. 24%) i niedokrwistości (13% vs. 13%). U pacjentów, u których wystąpiło zahamowanie czynności szpiku kostnego stopnia 3. lub 4., powrót do wartości prawidłowych następował w większości przypadków po krótkotrwałym zaprzestaniu podawania leku i (lub) zmniejszeniu dawki.. W przypadku 5% pacjentów konieczne było całkowite zakończenie podawania preparatu. W przeważającej części pacjenci kontynuowali leczenie bez nawrotu objawów supresji szpiku kostnego. Biochemia W badaniu dotyczącym nowo rozpoznanej CML w fazie przewlekłej, hipofosfatemię stopnia 3. lub ### 4. stwierdzono u 4% pacjentów otrzymujących dazatynib, a zwiększenie aktywności aminotransferaz oraz stężenia kreatyniny i bilirubiny stopnia 3. lub 4. stwierdzono u ≤ 1% pacjentów po co najmniej 12 miesiącach obserwacji. Po co najmniej 60 miesiącach obserwacji łączny wskaźnik występowania hipofosfatemii stopnia 3. lub 4. wynosił 7%, zwiększonego stężenia kreatyniny i bilirubiny stopnia 3. lub 4. wynosił 1%, a zwiększenia aktywności aminotransferaz stopnia 3. lub 4. pozostał na poziomie 1%. Nie zaprzestano leczenia dazatynibem z powodu zaburzeń tych biochemicznych wskaźników laboratoryjnych. 2-letni okres obserwacji Podwyższoną aktywność aminotransferaz lub stężenie bilirubiny stopnia 3. lub 4. obserwowano u 1% pacjentów z CML (opornych na lub nietolerujących imatynib) w fazie przewlekłej, natomiast u 1 do 7% pacjentów z zaawansowanymi postaciami CML oraz z Ph+ ALL. Poziomy te wyrównywały się zazwyczaj po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. W badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania w fazie przewlekłej CML podwyższoną aktywność aminotransferaz lub stężenie bilirubiny stopnia 3. lub 4. obserwowano u ≤ 1% pacjentów z podobnie małą częstością w czterech leczonych grupach. W badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania w fazie zaawansowanej CML i Ph+ ALL, podwyższoną aktywność aminotransferaz lub stężenie bilirubiny stopnia 3. lub 4. obserwowano u od 1% do 5% pacjentów w grupach badanych. U około 5% pacjentów leczonych dazatynibem, u których wyjściowe stężenie wapnia w surowicy krwi było prawidłowe, w którymś momencie leczenia występowała przemijająca hipokalcemia stopnia 3. lub 4. W przeważającej większości przypadków nie obserwowano związku pomiędzy obniżeniem stężenia wapnia a objawami klinicznymi. U pacjentów z hipokalcemią stopnia 3. lub 4. uzyskiwano zazwyczaj prawidłowe stężenie wapnia po doustnej suplementacji wapniem. Hipokalcemię, hipokaliemię i hipofosfatemię stopnia 3 i 4 obserwowano u pacjentów we wszystkich fazach CML, ale u pacjentów z mieloblastyczną lub limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego CML oraz z Ph+ ALL ze zwiększoną częstością. Zwiększenie stężenia kreatyniny stopnia 3. lub 4. obserwowano u < 1% pacjentów w fazie przewlekłej CML, a u pacjentów w fazie zaawansowanej CML ze wzrastającą częstością od 1 do 4%. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa dazatynibu stosowanego w monoterapii u dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP był porównywalny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych. Profil bezpieczeństwa dazatynibu stosowanego w skojarzeniu z chemioterapią u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa dazatynibu dorosłych oraz oczekiwanymi działaniami związanymi z RO/H/0188/ 005/IB/009/G chemioterapią, z wyjątkiem niższego odsetka przypadków wysięku opłucnowego u dzieci i młodzieży w porównaniu do dorosłych. W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z CML częstość występowania nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych była zgodna ze znanym profilem parametrów laboratoryjnych u dorosłych. W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z ALL częstość występowania nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych była zgodna ze znanym profilem parametrów laboratoryjnych u dorosłych pacjentów z ostrą białaczką stosujących chemioterapię zasadniczą. Szczególne populacje Chociaż profil bezpieczeństwa dazatynibu u osób w podeszłym wieku i w populacji młodszych pacjentów był podobny, u pacjentów w wieku 65 lat i starszych wystąpienie częściej obserwowanych działań niepożądanych, takich jak zmęczenie, wysięk opłucnowy, duszność, kaszel, krwotok w dolnym odcinku przewodu pokarmowego, zaburzenia apetytu jest bardziej prawdopodobne i wystąpienie rzadziej obserwowanych działań niepożądanych takich jak wzdęcia, zawroty głowy, wysięk osierdziowy, zastoinowa niewydolność serca, zmniejszenie masy ciała jest bardziej prawdopodobne i dlatego należy ich dokładnie monitorować (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, faks: +48 22 49-21-309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie Doświadczenie z przedawkowaniem dazatynibu w badaniach klinicznych jest ograniczone do pojedynczych przypadków. Największe przedawkowanie po podaniu 280 mg na dobę przez jeden tydzień opisano u dwóch pacjentów i u obu stwierdzono istotne zmniejszenie ilości płytek krwi. Ponieważ podawanie dazatynibu jest związane z mielosupresją stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.4), pacjenci, którzy przyjmują dawkę większą niż zalecana powinni być ściśle monitorowani w kierunku mielosupresji i należy wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy proteinowej, kod ATC: L01EA02 Farmakodynamika Dazatynib hamuje aktywność kinazy BCR-ABL oraz rodziny kinaz SRC równocześnie hamuje też inne, liczne, wybrane kinazy onkogenne, w tym c-KIT, kinazy receptora efryny (EPH) oraz receptora PDGFβ. Dazatynib jest silnym, subnanomolarnym inhibitorem kinazy BCR-ABL, RO/H/0188/ 005/IB/009/G działającym w zakresie stężeń 0,6-0,8 nM. Łączy się on zarówno z nieaktywną jak i aktywną postacią enzymu BCR-ABL. Mechanizm działania In vitro, dazatynib wykazuje aktywność w liniach komórek białaczkowych, reprezentujących odmiany zarówno białaczki wrażliwej jak i opornej na imatynib. Badania przedkliniczne wskazują, że dazatynib może przełamać oporność wynikającą ze zwiększonej ekspresji BCR-ABL, z mutacji domeny kinazy BCR-ABL, aktywacji alternatywnych dróg sygnalizacyjnych obejmujących kinazy rodziny SRC (LYN, HCK) oraz zwiększoną ekspresję genu determinującego oporność wielolekową. Dodatkowo, dazatynib hamuje kinazy rodziny SRC w stężeniach subnanomolarnych. In vivo, w kilku oddzielnych badaniach in vitro z zastosowaniem mysiego modelu CML, dazatynib zapobiegał progresji fazy przewlekłej CML do fazy blastycznej i przedłużał czas przeżycia myszy z przeniesionymi od pacjentów komórkami CML rozwijającymi się w różnych miejscach, w tym także w ośrodkowym układzie nerwowym. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W badaniach I fazy uzyskano odpowiedź hematologiczną i cytogenetyczną we wszystkich fazach CML i w Ph+ ALL u pierwszych 84 pacjentów, którzy byli leczeni i obserwowani aż do 27 miesięcy. Odpowiedź była trwała w przypadku wszystkich faz CML i Ph+ ALL. Przeprowadzono cztery otwarte badania kliniczne II fazy, z jednym ramieniem, bez grupy kontrolnej, w celu określenia bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dazatynibu u pacjentów z CML w fazie przewlekłej, w fazie akceleracji lub w mieloblastycznej postaci przełomu blastycznego, u których stwierdzono oporność lub nietolerancję imatynibu. Przeprowadzono także jedno nieporównawcze badanie z randomizacją pacjentów w fazie przewlekłej, u których nie uzyskano odpowiedzi po wstępnym leczeniu imatynibem w dawce 400 lub 600 mg. Początkowa dawka wynosiła 70 mg dazatynibu dwa razy na dobę. Dopuszczalne były zmiany dawki w celu poprawy skuteczności działania lub opanowania toksyczności (patrz punkt 4.2). Przeprowadzono dwa randomizowane, otwarte badania III fazy oceniające skuteczność dazatynibu podawanego raz na dobę w porównaniu do dazatynibu podawanego dwa razy na dobę. Ponadto przeprowadzono jedno otwarte, randomizowane, porównawcze badanie III fazy u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej. Skuteczność dazatynibu oceniana jest na podstawie współczynnika odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej. Trwałość odpowiedzi i oszacowany wskaźnik przeżycia dostarcza dodatkowych dowodów klinicznej skuteczności dazatynibu. Badaniami klinicznymi objęto 2712 pacjentów, 23% pośród nich miało ≥ 65 lat, a 5% miało ≥ 75 lat. Faza przewlekła CML - Pacjenci nowo zdiagnozowani Przeprowadzono międzynarodowe, otwarte, wieloośrodkowe, randomizowane, porównawcze badanie III fazy u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej. Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej dazatynib w dawce 100 mg raz na dobę lub imatynib w dawce 400 mg raz na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym był procent potwierdzonej całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej (ang. complete cytogenetic response, cCCyR) w ciągu 12 miesięcy. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas trwania cCCyR (miara trwałości odpowiedzi), czas do wystąpienia cCCyR, odsetek chorych z większą odpowiedzią molekularną (ang. major molecular response, MMR), czas do wystąpienia MMR, czas przeżycia wolny od progresji (ang. progression free survival, PFS) i całkowite przeżycie (ang. overall survival, OS). Inne istotne wyniki skuteczności obejmowały odsetek chorych z CCyR i z całkowitą odpowiedzią molekularną (CMR). Badanie jest w toku. RO/H/0188/ 005/IB/009/G Do badanych grup zrandomizowano 519 pacjentów: 259 do dazatynibu i 260 do imatynibu. Wyjściowa charakterystyka pacjentów była dobrze zrównoważona między obu badanymi grupami w odniesieniu do wieku (mediana wieku wynosiła 46 lat w grupie dazatynibu i 49 lat w grupie imatynibu; odpowiednio, 10% i 11% stanowili pacjenci w wieku 65 lat i więcej), płci (kobiety odpowiednio 44% i 37%) i rasy (odpowiednio, 51% i 55% rasa kaukaska; 42% i 37% rasa azjatycka). Na początku badania rozkład wg skali Hasforda był podobny w grupach otrzymujących dazatynib i imatynib (odpowiednio, niskie ryzyko: 33% i 34%; pośrednie ryzyko 48% i 47%; wysokie ryzyko: 19% i 19%,). W minimalnym okresie obserwacji wynoszącym 12 miesięcy, 85% pacjentów randomizowanych do grupy dazatynibu i 81% pacjentów randomizowanych do grupy imatynibu wciąż otrzymywało leczenie pierwszej linii. Zaprzestanie leczenia w ciągu 12 miesięcy z powodu progresji wystąpiło u 3% pacjentów leczonych dazatynibem i 5% pacjentów leczonych imatynibem. W co najmniej 60-miesięcznym okresie obserwacji, 60% pacjentów randomizowanych do grupy dazatynibu i 63% pacjentów randomizowanych do grupy imatynibu wciąż otrzymywało leczenie pierwszej linii. Zaprzestanie leczenia w ciągu 60 miesięcy z powodu progresji wystąpiło u 11% pacjentów leczonych dazatynibem i 14% pacjentów leczonych imatynibem. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 9. W ciągu pierwszych 12 miesięcy leczenia cCCyR osiągnięto u statystycznie większego odsetka pacjentów w grupie otrzymującej dazatynib w porównaniu do grupy otrzymującej imatynib. Skuteczność dazatynibu konsekwentnie wykazano w różnych podgrupach, w tym dotyczących wieku, płci i stopnia ryzyka wg skali Hasforda przed rozpoczęciem leczenia. Tabela 9.: Wyniki skuteczności uzyskane w badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej dazatynib n= 259 imatinib n= 260 wartość p Odsetek odpowiedzi (95% CI) Odpowiedź cytogeniczna w ciągu 12 miesięcy cCCyRa 76,8% (71,2-81,8) 66,2% (60,1-71,9) p< 0.007* CCyRb 85,3% (80,4-89,4) 73,5% (67,7-78,.7) − w ciągu 24 miesięcy cCCyRa 80,3% 74,2% − CCyRb 87,3% 82,3% − w ciągu 36 miesięcy cCCyRa 82,6% 77,3% − CCyRb 88,0% 83,5% − w ciągu 48 miesięcy cCCyRa 82,6% 78,5% − CCyRb 87,6% 83,8% − w ciągu 60 miesięcy cCCyRa 83,0% 78,5% − CCyRb 88,0% 83,8% − Większa odpowiedźc 12 miesięcy 52,1% (45,9-58,3) 33,8% (28,1-39,9) p< 0,0003* 24 miesięce 64,5% (58,3-70,3) 50% (43,8-56,2) − 36 miesięcy 69,1% (63,1-74,7) 56,2% (49,9-62,3) − 48 miesięcy 75,7% (70,0-80,8) 62,7% (56,5-68,6) − 60 miesięcy 76,4% (70,8-81,5) 64,2% (58,1-70,1) p=0,0021 RO/H/0188/ 005/IB/009/G Współczynnik ryzyka (HR) w ciągu 12 miesięcy (99.99% CI) Czas do cCCyR 1,55 (1,0-2,3) p< 0,0001* Czas do MMR 2,01 (1,2-3,4) p< 0,0001* Trwałość cCCyR 0,7 (0,4-1,4) p< 0,035 w ciągu 24 miesięcy (95% CI) Czas do cCCyR 1,49 (1,22-1,82) − Czas do MMR 1,69 (1,34-2,12) − Trwałość cCCyR 0,77 (0,55-1,10) − w ciągu 36 miesięcy (95% CI) Czas do cCCyR 1,48 (1,22-1,80) − Czas do MMR 1,59 (1,28-1,99) − Trwałość cCCyR 0,77 (0,53-1,11) − w ciągu 48 miesięcy (95% CI) Czas do cCCyR 1,45 (1,20-1,77) − Czas do MMR 1,55 (1,26-1,91) − Trwałość cCCyR 0,81 (0,56-1,17) − w ciągu 60 miesięcy(95% CI) Czas do cCCyR 1,46 (1,20-1,77) p=0,0001 Czas do MMR 1,54 (1,25-1,89) p< 0,0001 Trwałość cCCyR 0,79 (0,55-1,13) p=0,1983 a Potwierdzona pełna odpowiedź cytogenetyczna (cCCyR) jest definiowana jako odpowiedź stwierdzona w dwóch kolejnych oznaczeniach (w co najmniej 28 dniowym odstępie czasowym). b Pełna odpowiedź cytogenetyczna (CCyR) oceniana jest na podstawie jednorazowej oceny cytogenetycznej szpiku kostnego. c Większa odpowiedź molekularna (w jakimkolwiek czasie) była definiowana wg współczynnika BCR-ABL ≤ 0,1% w oznaczeniu metodą RQ-PCR w próbkach krwi obwodowej ze standaryzacją zgodnie ze skalą międzynarodową. Są to łączne wskaźniki reprezentujące minimalny okres obserwacji w ciągu określonego czasu. d *Dostosowany do skali Hasforda i wskazujący istotność statystyczną w określonym na początku nominalnym poziomie istotności. CI = przedział ufności U pacjentów z potwierdzoną CCyR mediana czasu do wystąpienia cCCyR po 60-miesięcznym okresie obserwacji wynosiła 3,1 miesiąca w grupie dazatynibu i 5,8 miesiąca w grupie imatynibu. U pacjentów z MMR mediana czasu do uzyskania MMR po 60-miesięcznym okresie obserwacji wynosiła 9,3 miesiąca w grupie dazatynibu i 15,0 miesięcy w grupie imatynibu. Wyniki te są zgodne z wartościami uzyskanymi po 12, 24 i 36 miesiącach. Czas do uzyskania odpowiedzi MMR przedstawiono graficznie na Wykresie 1. Czas do uzyskania MMR był stale krótszy u pacjentów leczonych dazatynibem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi imatynib. RO/H/0188/ 005/IB/009/G ODSETEK ODPOWIADAJĄCYCH Wykres 1.: Kaplana-Meiera estymator czasu do większej odpowiedzi molekularnej (MMR) Dazatynib ------ Imatynib Cenzurowane Cenzurowane GRUPA # ODPOWIADAJĄCY/ ## Z RANDOMIZACJĄ WSPÓŁCZYNNIK RYZYKA (95% CI) DAZATYNIB 198/259 IMATYNIB 167/260 DAZATYNIB WOBEC IMATYNIBU 1,54 (1,25 – 1,89) Wskaźniki cCCyR, odpowiednio, w grupach leczonych dazatynibem i imatynibem w ciągu 3 miesięcy (54% i 30%), 6 miesięcy (70% i 56%), 9 miesięcy (75% i 63%), 24 miesięcy (80% i 74%), 36 miesięcy (83% i 77%), 48 miesięcy (83% i 79%) i 60 miesięcy (83% i 79%) były współmierne z pierwszorzędowym punktem końcowym. Wskaźniki MMR, odpowiednio, w grupach leczonych dazatynibem i imatynibem w ciągu 3 miesięcy (8% i 0,4%), 6 miesięcy (27% i 8%), 9 miesięcy (39% i 18%), 12 miesięcy (46% i 28%), 24 miesięcy (64% i 46%), 36 miesięcy RO/H/0188/ 005/IB/009/G (67% i 55%), 48 miesięcy (73% i 60%) i 60 miesięcy (76% i 64%) były także współmierne z pierwszorzędowym punktem końcowym. Wskaźniki MMR w poszczególnych punktach czasowych przedstawiono graficznie na Wykresie 2. Wskaźniki MMR były stale wyższe wśród pacjentów leczonych dazatynibem w porównaniu z pacjentami leczonymi imatynibem. Wykres 2.: Wskaźniki MMR w czasie – wszyscy zrandomizowani pacjenci w badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłe Odsetek pacjentów osiągających współczynnik BCR-ABL o wartości ≤ 0,01% (zmniejszenie 4-log) w każdym czasie był większy w grupie leczonych dazatynibem w porównaniu z grupą leczonych imatynibem (54,1% w stosunku do 45%). Odsetek pacjentów osiągających współczynnik BCR-ABL o wartości ≤0,0032% (zmniejszenie 4,5-log) w każdym czasie był większy w grupie leczonych dazatynibem w porównaniu z grupą leczonych imatynibem (44% w stosunku do 34%). Wskaźniki MR4.5 w czasie przedstawiono graficznie na Wykresie 3. Odsetki MR4.5 w czasie były stale wyższe wśród pacjentów leczonych dazatynibem w porównaniu z pacjentami leczonymi imatynibem. RO/H/0188/ 005/IB/009/G Wykres 3.: Wskaźniki MR4.5 w czasie - wszyscy zrandomizowani pacjenci w badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej Wskaźnik MMR w każdym czasie, w każdej z grup ryzyka określonych przez wskaźnik Hasforda był większy w grupie leczonych dazatynibem w porównaniu z grupą leczonych imatynibem (niskiego ryzyka: 90% i 69%; pośredniego ryzyka: 71% i 65%; wysokiego ryzyka: 67% i 54%, odpowiednio). W dodatkowej analizie, więcej pacjentów leczonych dazatynibem (84%) uzyskało wczesną odpowiedź molekularną (definiowaną jako poziom BCR-ABL ≤ 10% po 3 miesiącach) w porównaniu do pacjentów leczonych imatynibem (64%). Pacjenci uzyskujący wczesną odpowiedź molekularną mieli mniejsze ryzyko transformacji, wyższy wskaźnik czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) oraz wyższy wskaźnik całkowitego przeżycia (OS), jak przedstawiono w Tabeli 10. Tabela 10.: Pacjenci leczeni dazatynibem z BCR-ABL ≤ 10% i > 10% po 3 miesiącach Dazatynib N = 235 Pacjenci z BCR-ABL ≤ 10% po 3 miesiącach Pacjenci z BCR-ABL > 10% po 3 miesiącach Liczba pacjentów (%) 198 (84,3) 37 (15,7) Transformacja po 60 miesiącach, n/N (%) RO/H/0188/ 005/IB/009/G Wskaźnik PFS po 60 miesiącach (95% CI) Wskaźnik OS po 60 miesiącach 6/198 (3,0) 5/37 (13,5) 92,0% (89,6; 95,2) 73,8% (52,0; 86,8) 93,8% (89,3; 96,4) 80,6% (63,5; 90,2) (95%CI) Wartość OS w poszczególnych punktach czasowych przedstawiono graficznie na Wykresie 4. Wartość OS była stale wyższa wśród pacjentów leczonych dazatynibem, u których osiągnięto poziom BCR-ABL ≤10% po 3 miesiącach, niż wśród pacjentów, u których nie osiągnięto takiego poziomu. Wykres 4.: Orientacyjny wykres całkowitego czasu przeżycia dla dazatynibu w zależności od poziomu BCR-ABL (≤10% lub > 10%) po 3 miesiącach w badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej GRUPA # ZGONY/# PACJENCI MEDIANA (95% CI) WSPÓLCZYNNIK RYZYKA (95% CI) ≤ 10% 14/198 .(.-.) > 10% 8/37 .(.-.) 0,29 (0,12 – 0,69) Progresję choroby definiowano jako zwiększenie liczby białych krwinek pomimo odpowiedniego leczenia, utratę CHR, częściowej CyR lub CCyR, przejście do fazy akceleracji lub przełomu blastycznego lub zgon. Szacowany 60-miesięczny odsetek przeżyć wolnych od progresji wynosił 88,9% (CI: 84% - 92,4%) zarówno w grupie leczonej dazatynibem jak i imatynibem. Przejście w ciągu 60 miesięcy do fazy akceleracji lub przełomu blastycznego występowało u mniejszej liczby pacjentów leczonych dazatynibem (n=8; 3%) w porównaniu z pacjentami leczonymi imatynibem (n=15; 5,8%). Szacowany 60-miesięczny odsetek przeżyć pacjentów leczonych dazatynibem i imatynibem wynosił odpowiednio 90,9% (CI: 86,6% - 93,8%) i 89,6% (CI: 85,2% - 92,8%). Nie było różnic w całkowitym RO/H/0188/ 005/IB/009/G czasie przeżycia (OS) (HR 1,01; 95% CI: 0,58 - 1,73; p=0,9800) i czasie przeżycia bez progresji choroby (PFS) (HR 1,00; 95% CI: 0,58 - 1,72; p=0,9998) między dazatynibem a imatynibem. W przypadku pacjentów, którzy zgłosili progresję choroby lub przerwali leczenie dazatynibem lub imatynibem, przeprowadzono sekwencjonowanie BCR-ABL na próbkach krwi pacjentów, o ile były dostępne. W obu grupach leczenia zaobserwowano podobne wskaźniki mutacji. Mutacje wykryte wśród pacjentów leczonych dazatynibem obejmowały T315I, F317I/L i V299L. W grupie leczonych imatynibem stwierdzono odmienny zakres mutacji. W oparciu o dane in vitro wydaje się, że dazatynib nie jest aktywny przeciw mutacji T315I. RO/H/0188/ 005/IB/009/G Faza przewlekła CML - Oporność lub nietolerancja na wcześniejsze leczenie imatynibem U pacjentów z opornością lub nietolerancją imatynibu przeprowadzono dwa badania kliniczne. Pierwszorzędnym punktem końcowym dotyczącym skuteczności w tych badaniach była duża odpowiedź cytogenetyczna (ang. major cytogenetic response, MCyR): Badanie 1 U pacjentów, u których wstępne leczenie imatynibem w dawce 400 mg lub 600 mg było nieskuteczne przeprowadzono badanie otwarte randomizowane, nieporównawcze wieloośrodkowe. Pacjenci byli losowo przydzielani (2:1) do grupy otrzymującej dazatynib (70 mg dwa razy na dobę) lub imatynib (400 mg dwa razy na dobę). Przeniesienie do alternatywnego ramienia badania było dopuszczalne, jeśli u pacjentów stwierdzano progresję choroby lub nietolerancję leczenia mimo zmiany dawkowania. Pierwszorzędnym punktem końcowym był MCyR w 12 tygodniu. Otrzymane wyniki obejmują grup 150 pacjentów: 101 było randomizowanych do grupy otrzymującej dazatynib, a 49 do grupy otrzymującej imatynib (wszyscy byli oporni na imatynib). Mediana czasu od momentu rozpoznania do randomizacji wynosiła 64 miesiące dla pacjentów otrzymujących dazatynib i 52 miesiące dla pacjentów otrzymujących imatynib. Wszyscy pacjenci byli wcześniej intensywnie leczeni. Po wcześniejszym leczeniu imatynibem całkowitą odpowiedź hematologiczną (ang. complete haematologic response, CHR) po leczeniu uzyskano u 93% spośród wszystkich pacjentów. Wcześniejszą dużą odpowiedź cytogenetyczną (MCyR) po leczeniu imatynibem osiągnęło 28% pacjentów w ramieniu dazatynibu i 29% pacjentów w ramieniu imatynibu. Mediana czasu leczenia wyniosła 23 miesiące dla dazatynibu (przy 44% pacjentów leczonych > 24 do chwili obecnej) oraz 3 miesiące dla imatynibu (przy 10% pacjentów leczonych > 24 do chwili obecnej). Dziewięćdziesiąt trzy procent pacjentów w ramieniu dazatynibu i 82% pacjentów w ramieniu imatynibu osiągnęło całkowitą odpowiedź hematologiczną (CHR) przed przeniesieniem do innego ramienia leczenia. W 3 miesiącu w ramieniu dazatynibu obserwowano częściej dużą odpowiedź cytogenetyczną (MCyR) (36%) niż w ramieniu imatynibu (29%). Warto zauważyć, że w ramieniu dazatynibu 22% pacjentów osiągnęło całkowitą odpowiedź cytogenetyczną (ang. complete cytogenetic response, CCyR), podczas gdy w ramieniu imatynibu tylko 8% pacjentów osiągnęło taką odpowiedź. Po dłuższym czasie leczenia i okresie obserwacji (mediana 24 miesięcy) MCyR osiągnęło 53% pacjentów leczonych dazatynibem (CCyR u 44%) i 33% pacjentów leczonych imatynibem (CCyR u 18%) przed przeniesieniem do innego ramienia leczenia. Spośród pacjentów, którzy przed włączeniem do badania otrzymywali imatynib w dawce 400 mg, MCyR osiągnęło 61% pacjentów otrzymujących dazatynib i 50% pacjentów otrzymujących imatynib. Na podstawie oceny wg Kaplana-Meiera, procent pacjentów, u których MCyR utrzymała się przez 1 rok wynosił 92% (95% CI: [85%-100%]) dla dazatynibu (CCyR 97%, 95% CI: [92%-100%]) i 74% (95% CI: [49%-100%]) dla imatynibu (CCyR 100%). Procent pacjentów, u których MCyR utrzymał się przez 18 miesięcy wynosił 90% (95% CI: [82%-98%]) dla dazatynibu (CCyR 94%, 95% CI: [87%-100%]) i 74% (95% CI: [49%-100%]) dla imatynibu (CCyR 100%). Na podstawie oceny wg Kaplana-Meiera, procent pacjentów, którzy mieli roczny okres przeżycia bez postępu choroby (ang. progression-free survival, PFS) wynosił 91% (95% CI: [85%-97%]) dla dazatynibu i 73% (95% CI: [54%-91%]) dla imatynibu. Procent pacjentów, którzy mieli dwuletni PFS wynosił 86% (95% CI: [78%-93%]) dla dazatynibu i 65% (95% CI: [43%-87%]) dla imatynibu. Niepowodzenie leczenia, zdefiniowane jako progresja choroby lub przeniesienie do innego programu leczenia (brak odpowiedzi, nietolerancja badanego produktu leczniczego, itp), obserwowano u 43% pacjentów z ramienia dazatynibu oraz u 82% pacjentów z ramienia imatynibu. Procent większej odpowiedzi molekularnej (definiowanej jako BCR-ABL/kontrolowane transkrypty ≤ 0,1% przez RQ-PCR w próbkach krwi obwodowej) przed przeniesieniem do innego ramienia leczenia wynosił 29% dla dazatynibu i 12% dla imatynibu. RO/H/0188/ 005/IB/009/G Badanie 2. U pacjentów wykazujących oporność lub nietolerancję na imatynib przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte badanie jednoramienne (tj. pacjentów, u których w czasie leczenia imatynibem wystąpiły istotne objawy toksyczności, uniemożliwiające dalsze leczenie). Sumarycznie 387 pacjentów otrzymywało dazatynib w dawce 70 mg dwa razy na dobę (288 z opornością oraz 99 z brakiem tolerancji). Mediana czasu od momentu rozpoznania do momentu rozpoczęcia leczenia wyniosła 61 miesięcy. Większość pacjentów (53%) otrzymywała wcześniej imatynib przez ponad 3 lata. Większość pacjentów z opornością (72%) otrzymywała > 600 mg imatynibu. Dodatkowo do leczenia imatynibem, 35% pacjentów otrzymywało wcześniejszą chemioterapię, 65% otrzymywało wcześniej interferon, a u 10% wykonywano uprzednio przeszczepienie komórek macierzystych szpiku. U trzydziestu ośmiu procent pacjentów stwierdzono obecność podstawowych mutacji, o których wiadomo, że są odpowiedzialne za oporność na imatynib. Mediana czasu leczenia dazatynibem wyniosła 24 miesiące, przy 51% pacjentów leczonych > 24 do chwili obecnej. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 11. MCyR osiągnięto u 55% pacjentów 270 opornych na imatynib i u 82% pacjentów, którzy nie tolerowali imatynibu. Po minimalnym czasie obserwacji wynoszącym 24 miesiące, u 21 spośród 240 pacjentów, którzy osiągnęli dużą odpowiedź cytogenetyczną (MCyR) stwierdzono progresję choroby i u tych pacjentów nie osiągnięta została mediana czasu trwania dużej odpowiedzi cytogenetycznej (MCyR). Na podstawie oceny wg Kaplana-Meiera, 95% (95% CI: [92%-98%]) procent pacjentów utrzymało MCyR przez 1 rok, a 88% (95% CI: [83%-93%]) utrzymała MCyR przez 2 lata. Procent pacjentów, u których CCyR utrzymał się przez 1 rok wynosił 97% (95% CI: [94%-99%]), a przez 2 lata 90% (95% CI: [86%-95%]). Czterdzieści dwa procent pacjentów opornych na imatynib, którzy nie uzyskali wcześniej MCyR po zastosowaniu imatynibu (n= 188) uzyskało MCyR po podaniu dazatynibu. Stwierdzono 45 różnych typów mutacji BCR-ABL u 38% pacjentów włączonych do tego badania. Całkowitą odpowiedź hematologiczną lub MCyR uzyskano u pacjentów z licznymi typami mutacji BCR-ABL związanymi z opornością na imatynib z wyjątkiem T315I. Procent MCyR w 2 roku był podobny, bez względu czy na początku leczenia pacjenci mieli mutacje BCR-ABL, P-loop mutacje czy nie mieli mutacji (odpowiednio 63%, 61% i 62%). Dla pacjentów opornych na imatynib, przewidywany PFS wynosił 88% (95% CI: [84%-92%]) dla 1 roku i 75% (95% CI: [69%-81%]) dla 2 lat. Dla pacjentów, którzy nie tolerują imatynibu przewidywany PFS wynosił 98% (95% CI: [95%-100%]) dla 1 roku i 94% (95% CI: [88%-99%]) dla 2 lat. Większa odpowiedź molekularna po 24 miesiącach wynosiła 45% (35% u pacjentów opornych na imatynib i 74% u pacjentów, którzy nie tolerują imatynibu). Faza akceleracji CML U pacjentów wykazujących oporność lub nietolerancję imatynibu przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte jednoramienne badanie. Sumarycznie 174 pacjentów otrzymywało dazatynib w dawce 70 mg dwa razy na dobę (161 z opornością oraz 13 z nietolerancją imatynibu). Mediana czasu od momentu rozpoznania do momentu rozpoczęcia leczenia wynosiła 82 miesiące. Mediana czasu leczenia dazatynibem wyniosła 14 miesięcy przy 31% pacjentów leczonych > 24 do chwili obecnej. Współczynnik większej odpowiedzi molekularnej po 24 miesiącach wynosił 46% (oceniony u 41 pacjentów z CCyR). Inne wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 11. Mieloblastyczna postać przełomu blastycznego CML U pacjentów wykazujących oporność lub nietolerancję imatynibu przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte badanie z jednym ramieniem. Sumarycznie 109 pacjentów otrzymywało dazatynib w dawce 70 mg dwa razy na dobę (99 z opornością oraz 10 z nietolerancją imatynibu). Mediana czasu od momentu rozpoznania do momentu rozpoczęcia leczenia wynosiła 48 miesięcy. Mediana czasu leczenia dazatynibem wyniosła 3,5 miesiąca przy 12% pacjentów leczonych > 24 do chwili obecnej. Współczynnik większej odpowiedzi molekularnej po 24 miesiącach wynosił 68% (oceniony u 19 pacjentów z CCyR). Inne wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 11. RO/H/0188/ 005/IB/009/G Limfoblastyczna postać przełomu blastycznego CML i Ph+ ALL U pacjentów z limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego CML oraz z Ph+ ALL wykazujących oporność lub nietolerancję na wcześniejsze leczenie imatynibem przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte badanie z jednym ramieniem. Sumarycznie 48 pacjentów z limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego CML otrzymywało dazatynib w dawce 70 mg dwa razy na dobę (42 z opornością oraz 6 z nietolerancją imatynibu). Mediana czasu od momentu rozpoznania do momentu rozpoczęcia leczenia wynosiła 28 miesięcy. Mediana czasu leczenia dazatynibem wyniosła 3 miesiące przy 2% pacjentów leczonych > 24 miesięce do chwili obecnej. Współczynnik większej odpowiedzi molekularnej po 24 miesiącach wynosił 50% (oceniony u wszystkich 22 leczonych pacjentów z CCyR). Dodatkowo 46 pacjentów z Ph+ ALL otrzymywało dazatynib w dawce 70 mg dwa razy na dobę (44 z opornością oraz 2 z brakiem tolerancji imatynibu). Mediana czasu od momentu rozpoznania do momentu rozpoczęcia leczenia wynosiła 18 miesięcy. Mediana czasu leczenia dazatynibem wyniosła 3 miesiące przy 7% pacjentów leczonych > 24 miesięcy do chwili obecnej.Współczynnik większej odpowiedzi molekularnej po 24 miesiącach wynosił 52% (oceniony u wszystkich 25 leczonych pacjentów z CCyR). Inne wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 11. Warto zauważyć, że szybko osiągano dużą odpowiedź hematologiczną (MaHR) (w większości przypadków w ciągu 35 dni od pierwszej dawki dazatynibu dla pacjentów z limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego CML oraz w ciągu 55 dni dla pacjentów z Ph+ ALL). Tabela 11.:Skuteczność w badaniach II fazy z jednym ramieniem dazatynibua Faza przewlekła (n= 387) Faza akceleracji (n= 174) Mieloblasty -czna postać przełomu blastycznego (n= 109) Limfoblasty -czna postać przełomu blastycznego (n= 48) Ph+ ALL (n= 46) Wskaźnik odpowiedzi hematologicznejb (%) MaHR (95% CI) n/a 64% (57-72) 33% (24-43) 35% (22-51) 41% (27-57) CHR (95% CI) 91% (88-94) 50% (42-58) 26% (18-35) 29% (17-44) 35% (21-50) NEL (95% CI) n/a 14% (10-21) 7% (3-14) 6% (1-17) 7% (1-18) Czas trwania MaHR (%; ocena wg Kaplana Meiera) 1 rok n/a 79% (71-87) 71% (55-87) 29% (3-56) 32% (8-56) 2 lata n/a 60% (50-70) 41% (21-60) 10% (0-28) 24% (2-47) Odpowiedź cytogenetycznac (%) MCyR (95% CI) 62% (57-67) 40% (33-48) 34% (25-44) 52% (37-67) 57% (41-71) CCyR (95% CI) 54% (48-59) 33% (26-41) 27% (19-36) 46% (31-61) 54% (39-69) Przeżycie (%; ocena wg Kaplana-Meiera) Bez postępu choroby 1 rok 91% (88-94) 64% (57-72) 35% (25-45) 14% (3-25) 21% (9-34) 2 lata 80% (75-84) 46% (38-54) 20% (11-29) 5% (0-13) 12% (2-23) Sumarycznie 1 rok 97% (95-99) 83% (77-89) 48% (38-59) 30% (14- 47) 35% (20-51) 2 lata 94% (91-97) 72% (64-79) 38% (27-50) 26% (10- 42) 31% (16-47) Dane zebrane w tej tabeli pochodzą z badań, w których dawką początkową było 70 mg podawane dwa razy na dobę. Zalecana dawka początkowa patrz punkt 4.2. a Wyniki zebrane dla pierwszorzędowych punktów końcowych zostały wytłuszczone. b Kryteria odpowiedzi hematologicznej (wszystkie potwierdzone po 4 tygodniach): Duża odpowiedź hematologiczna: (ang. Major hematologic response, MaHR) = całkowita odpowiedź hematologiczna (ang. complete haematologic response, CHR ) + brak objawów białaczki (ang. no evidence of leukemia, NEL). CHR (faza przewlekła CML): Krwinki białe (WBC) ≤ GGN laboratoryjnej w danej instytucji, płytki krwi < 450000/mm3, brak blastów lub promielocytów w krwi obwodowej, < 5% mielocytów oraz metamielocytów w krwi obwodowej, < 20% granulocytów zasadochłonnych w krwi obwodowej oraz brak ognisk białaczkowych poza szpikiem. CHR (zaawansowana CML/Ph+ ALL): WBC ≤ GGN laboratoryjnej w danej instytucji, ANC ≥ 1000/mm3, płytki ≥ 100000/mm3, brak blastów lub promielocytów w krwi obwodowej, liczba blastów w szpiku kostnym ≤ 5%, < 5% mielocytów oraz metamielocytów w krwi obwodowej, < 20% bazofili w krwi obwodowej oraz brak ognisk białaczkowych poza szpikiem. RO/H/0188/ 005/IB/009/G NEL: te same kryteria jak w przypadku CHR, ale ANC ≥ 500/mm3 i < 1000/mm3, lub płytki krwi ≥ 20000/mm3 i ≤ 100000/mm3. c Kryteria odpowiedzi cytogenetycznej: całkowita (0% metafaz Ph+) lub częściowa (> 0%-35%). MCyR (0%–35%) obejmuje zarówno odpowiedź całkowitą jak i częściową. n/a = nie dotyczy; CI = przedział ufności; GGN = górna granica normy. Wyniki u pacjentów z przeszczepem szpiku po leczeniu dazatynibem nie zostały w pełni ocenione. Badania kliniczne III fazy u pacjentów z CML w fazie przewlekłej, w fazie akceleracji lub w fazie przełomu blastycznego i Ph+ ALL, którzy byli oporni lub nie tolerowali imatynibu Wykonano dwa randomizowane, otwarte badania oceniające skuteczność dazatynibu podawanego raz na dobę w porównaniu do dazatynibu podawanego dwa razy na dobę. Poniżej opisane wyniki pochodzą z co najmniej 2-letniej i 7-letniej obserwacji od rozpoczęcia leczenia dazatynibem. Badanie 1. W badaniu fazy przewlekłej CML, u pacjentów opornych na imatynib, pierszorzędowym punktem końcowym był MCyR. Drugorzędowym punktem końcowym był MCyR podzielony przez dawkę dobową u pacjentów z opornością na imatynib. Do innych punktów drugorzędowych należały czas trwania MCyR, PFS, całkowity czas przeżycia. Całkowitą liczbę 670 pacjentów, z których 497 było opornych na imatynib, randomizowano do grup otrzymujących dazatynib w dawce 100 mg raz na dobę, 140 mg raz na dobę, 50 mg dwa razy na dobę lub 70 mg dwa razy na dobę. Mediana czasu leczenia dla wszystkich pacjentów nadal leczonych z co najmniej 5-letnim okresem obserwacji (n=205) wynosiła 59 miesięcy (zakres 28 66 miesięcy). Mediana czasu leczenia dla wszystkich pacjentów po 7-letniej obserwacji wynosiła 29,8 miesięcy (zakres < 1–92,9 miesięcy). Skuteczność osiągnięto we wszystkich grupach leczonych dazatynibem podawanym jeden raz na dobę. Dla pierwszorzędowego punktu końcowego (różnica w MCyR 1,9%; z 95% przedziałem ufności [-6,8% - 10,6%]) wykazano porównywalną skuteczność (nie stwierdzono mniejszej) z podawaniem 2 razy na dobę; jednakże przy zastosowaniu schematu dawkowania 100 mg raz na dobę wykazano zwiększone bezpieczeństwo i tolerancję. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabelach ### 12. i 13. Tabela 12.: Skuteczność dazatynibu w badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania: oporność lub nietolerancja na imatynib w fazie przewlekłej CML (wyniki po 2 latach)a Wszyscy pacjenci n=167 Pacjenci oporni na imatynib n=124 Odsetek odpowiedzi hematologicznejb (%) (95% CI) CHR 92% (86-95) Odpowiedź cytogenetycznac (%) (95% CI) MCyR Wszyscy pacjenci 63% (56-71) Pacjenci oporni na imatynib 59% (50-68) CCyR Wszyscy pacjenci 50% (42-58) Pacjenci oporni na imatynib 44% (35-53) Większa odpowiedź molekularna u pacjentów osiągających CCyRd (%) (95% CI) Wszyscy pacjenci 69% (58-79) Pacjenci oporni na imatynib 72% (58-83) a Wyniki odnotowane po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej wynoszącej 100 mg raz na dobę. b Kryteria odpowiedzi hematologicznej (wszystkie potwierdzone po 4 tygodniach): całkowita odpowiedź hematologiczna (CHR) (faza przewlekła CML): Krwinki białe (WBC) ≤ GGN laboratoryjnej w danej instytucji, płytki krwi < 450000/mm3, brak blastów lub promielocytów w krwi obwodowej, < 5% mielocytów oraz metamielocytów w krwi obwodowej, liczba granulocytów zasadochłonnych w krwi obwodowej < 20% oraz brak ognisk białaczkowych poza szpikiem. c Kryteria odpowiedzi cytogenetycznej: całkowita (0% metafaz Ph+) lub częściowa (> 0%–35%). Duża odpowiedź cytogenetyczna (MCyR) (0%–35%) obejmuje zarówno odpowiedź całkowitą jak i częściową. d Kryteria większej odpowiedzi molekularnej: określona jako współczynnik BCR-ABL/gen kontrolny ≤ 0,1% RO/H/0188/ 005/IB/009/G oznaczony metodą RQ-PCR w próbkach krwi obwodowej. Tabela 13.: Długoterminowa skuteczność dazatynibu w badaniu fazy III dotyczącym optymalizacji dawkowania: pacjenci z CML w fazie przewlekłej z opornością lub nietolerancją na imatyniba Minimalny okres obserwacji 1 rok 2 lata 5 lata 7 lata Większa odpowiedź molekularnaWszyscy pacjenci NA 37% (57/154) 44% (71/160) 46% (73/160) Pacjenci oporni na NA 35% (41/117) 42% (50/120) 43% (51/120) imatynib Pacjenci z nietolerancją NA 43% (16/37) 53% (21/40) 55% (22/40) imatynibu Czas przeżycia bez progresji chorobyb Wszyscy pacjenci 90% (86, 95) 80% (73, 87) 51% (41, 60) 42% (33, 51) Pacjenci oporni na 88% (82, 94) 77% (68, 85) 49% (39, 59) 39% (29, 49) imatynib Pacjenci z nietolerancją 97% (92, 100) 87% (76, 99) 56% (37, 76) 51% (32, 67) imatynibu Całkowity czas przeżycia Wszyscy pacjenci 96% (93, 99) 91% (86, 96) 78% (72, 85) 65% (56, 72) Pacjenci oporni na 94% (90, 98) 89% (84, 95) 77% (69, 85) 63% (53, 71) imatynib Pacjenci z nietolerancją 100% (100, 100) 95% (88, 100) 82% (70, 94) 70% (52, 82) imatynibu a Wyniki odnotowane po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej wynoszącej 100 mg raz na dobę. b Progresję definiowano jako zwiększenie liczby białych krwinek (WBC), utratę CHR lub MCyR, ≥30% zwiększenie metafaz Ph+, potwierdzoną chorobę AP/BP lub zgon. PFS oceniano według zasad zgodnych z zaplanowanym leczeniem a pacjenci byli obserwowani pod względem zdarzeń łącznie z kolejną terapią. Na podstawie oceny wg Kaplana-Meiera, procent pacjentów utrzymujących MCyR przez 18 miesięcy, leczonych dazatynibem w dawce 100 mg raz na dobę wynosił 93% (95% CI: [88%-98%]). Skuteczność oceniano również u pacjentów, którzy nie tolerowali imatynibu. W tej populacji pacjentów, którzy otrzymywali 100 mg raz na dobę, MCyR uzyskano u 77% a CCyR u 67%. Badanie 2. W badaniu fazy zaawansowanej CML i Ph+ ALL głównym punktem końcowym była MaHR. Całkowitą liczbę 611 pacjentów randomizowano albo do grupy otrzymującej dazatynib w dawce 140 mg raz na dobę lub 70 mg dwa razy na dobę. Mediana czasu leczenia wynosiła około 6 miesięcy (zakres 0,03–31 miesięcy). Dla głównego punktu końcowego określającego skuteczność podawanie raz na dobę miało porównywalną skuteczność (nie stwierdzono mniejszej) do podawania dwa razy na dobę (różnica MaHR 0,8%; z 95% przedziałem ufności [-7,1% - 8,7%]); jednakże przy zastosowaniu schematu dawkowania 140 mg raz na dobę wykazano zwiększone bezpieczeństwo i tolerancję. Wskaźniki odpowiedzi przedstawiono w Tabeli 14. Tabela 14.: Skuteczność dazatynibu w badaniach III fazy dotyczących optymalizacji dawkowania: faza zaawansowana CML i Ph+ ALL (wyniki po 2 latach)a Faza akceleracji (n= 158) Mieloblastyczna postać przełomu blastycznego (n= 75) Limfoblastyczna postać przełomu blastycznego (n= 33) Ph+ALL (n= 40) MaHRb 66% 28% 42% 38% RO/H/0188/ 005/IB/009/G (95% CI) (59-74) (18-40) (26-61) (23-54) CHRb 47% 17% 21% 33% (95% CI) (40-56) (10-28) (9-39) (19-49) NELb 19% 11% 21% 5% (95% CI) (13-26) (5-20) (9-39) (1-17) MCyRc 39% 28% 52% 70% (95% CI) (31-47) (18-40) (34-69) (54-83) CCyR 32% 17% 39% 50% (95% CI) (25-40) (10-28) (23-58) (34-66) a Wyniki odnotowane po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej wynoszącej 140 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2). b Kryteria odpowiedzi hematologicznej (wszystkie potwierdzone po 4 tygodniach): Duża odpowiedź hematologiczna: (ang. Major hematologic response, MaHR) = całkowita odpowiedź hematologiczna (ang. complete haematologic response, CHR) + brak objawów białaczki (ang. no evidence of leukemia, NEL). CHR: Krwinki białe (WBC) ≤ GGN laboratoryjnej w danej instytucji, ANC ≥ 1000/mm3 płytki krwi ≥ 100 000/mm3, brak blastów lub promielocytów w krwi obwodowej, liczba blastów w szpiku kostnym ≤ 5%, < 5% mielocytów oraz metamielocytów w krwi obwodowej, < 20% granulocytów zasadochłonnych w krwi obwodowej oraz brak ognisk białaczkowych poza szpikiem. NEL: te same kryteria jak w przypadku CHR, ale ANC ≥ 500/mm3 i < 1000/mm3, lub płytki krwi ≥ 20000/mm3 I ≤ 100000/mm3. c MCyR obejmuje zarówno odpowiedź całkowitą (0% metafaz Ph+) jak częściową (> 0%–35%). CI = przedział ufności; GGN = górna granica normy. U pacjentów z CML w fazie akceleracji leczonych schematem 140 mg raz na dobę nie osiągnięto mediany MaHR i mediany całkowitego przeżycia, a mediana PFS wynosiła 25 miesięcy. U pacjentów z mieloblastyczną postacią przełomu blastycznego leczonych schematem 140 mg raz na dobę mediana MaHR wynosiła 8 miesięcy, mediana PFS wynosiła 4 miesiące, a mediana całkowitego przeżycia 8 miesięcy. U pacjentów z limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego leczonych zgodnie ze schematem 140 mg raz na dobę mediana MaHR wynosiła 5 miesięcy, mediana PFS wynosiła 5 miesięcy, a mediana całkowitego przeżycia wynosiła 11 miesięcy. U pacjentów z Ph+ ALL leczonych schematem 140 mg raz na dobę mediana MaHR wynosiła 5 miesięcy, mediana PFS wynosiła 4 miesiące, a mediana całkowitego przeżycia 7 miesięcy. Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież z CML Spośród 130 pacjentów z CML w fazie przewlekłej (CML-CP) leczonych w dwóch badaniach z udziałem dzieci i młodzieży: w badaniu I fazy prowadzonym metodą otwartej próby bez randomizacji, mającym na celu ustalenie właściwej dawki leku, oraz w badaniu II fazy prowadzonym metodą otwartej próby bez randomizacji, 84 pacjentów (wyłącznie z badania II fazy) to pacjenci z nowo rozpoznaną CML-CP, a 46 pacjentów (17 z badania I fazy i 29 z badania II fazy) z nietolerancją lub opornością na wcześniejsze leczenie imatynibem. Dziewięćdziesięcioro siedmioro ze 130 dzieci i młodzieży z CML-CP leczono dazatynibem w tabletkach w dawce 60 mg/m2 pc. raz na dobę (dawka maksymalna 100 mg raz na dobę u pacjentów z dużą powierzchnią ciała). Pacjenci byli leczeni do chwili wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Kluczowymi punktami końcowymi dotyczącymi skuteczności były: całkowita odpowiedź cytogenetyczna (CCyR), większa odpowiedź cytogenetyczna (MCyR) i większa odpowiedź molekularna (MMR). Wyniki przedstawiono w Tabeli 15. RO/H/0188/ 005/IB/009/G Tabela 15.: Wyniki skuteczności dazatynibu u dzieci i młodzieży z CML CP Łączna odpowiedź w czasie uwzględniając minimalny okres obserwacji a Pacjenci z badania II fazy z udziałem dzieci i młodzieży, dotyczącego nowo rozpoznanej CML CP otrzymujący produkt leczniczy w postaci tabletek doustnych b Pacjenci z badania II fazy z udziałem dzieci i młodzieży, dotyczącego nowo rozpoznanej CML CP otrzymujący produkt leczniczy w postaci tabletek doustnych W badaniu I fazy z udziałem dzieci i młodzieży po co najmniej 7 latach obserwacji, u 17 pacjentów z CML-CP z opornością lub nietolerancją imatynibu, mediana czasu trwania PFS wynosiła 53,6 miesiąca, a wskaźnik OS wynosił 82,4%. W badaniu II fazy z udziałem dzieci i młodzieży, u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy w postaci tabletek, oszacowany wskaźnik 24-miesięcznych PFS wśród 51 pacjentów z nowo rozpoznaną CML CP wynosił 94,0% (82,6; 98,0), a wśród 29 pacjentów z CML CP z opornością lub nietolerancją imatynibu wynosił 81,7% (61,4; 92,0). Po 24 miesiącach obserwacji wskaźnik OS u pacjentów z nowo rozpoznaną chorobą wynosił 100%, a u pacjentów z opornością lub nietolerancją imatynibu wynosił 96,6%. W badaniu II fazy z udziałem dzieci i młodzieży u 1 pacjenta z nowo rozpoznaną chorobą i u 2 pacjentów z opornością lub nietolerancją imatynibu nastąpiła progresja choroby do CML w fazie blastycznej. U 33 dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną CML-CP stosowano dazatynib proszek do sporządzania zawiesiny doustnej w dawce 72 mg/m2 pc. Ta dawka odpowiada ekspozycji mniejszej o 30% w porównaniu z zalecaną dawką (patrz punkt 5.2 Charakterystyki Produktu Leczniczego dla dazatynib, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej). U tych pacjentów wskaźnik CCyR wynosił 87,9% [95% CI: (71,8-96,6)], a wskaźnik MMR 45,5% [95% CI: (28,1-63,6)] po 12 miesiącach. 3 miesiące 6 miesięcy 12 miesięcy 24 miesiące CCyR (95% CI) Nowo 43,1% 66,7 % 96,1% 96,1% zdiagnozowani (N = 51)a (29,3; 57,8) (52,1; 79,2) (86,5; 99,5) (86,5; 99,5) Leczeni wcześniej 45,7% 71,7 % 78,3 % 82,6% imatynibem (30,9; 61,0) (56,5; 84,0) (63,6; 89,1) (68,6; 92,2) (N = 46)b MCyR (95% CI) Nowo 60,8% 90,2 % 98,0% 98,0% zdiagnozowani (46,1; 74,2) (78,6; 96,7) (89,6; 100) (89,6; 100) (N = 51)a Leczeni wcześniej 60,9% 82,6 % 89,1 % 89,1% imatynibem (45,4; 74,9) (68,6; 92,2) (76,4; 96,4) (76,4; 96,4) (N = 46)b MMR (95% CI) Nowo 7,8% 31,4% 56,9% 74,5% zdiagnozowani (2,2; 18,9) (19,1; 45,9) (42,2; 70,7) (60,4; 85,7) (N = 51)a Leczeni wcześniej 15,2% 26,1% 39,1% 52,2% imatynibem (N = 46)b (6,3; 28,9) (14,3; 41,1) (25,1; 54,6) (36,9; 67,1) RO/H/0188/ 005/IB/009/G Wśród dzieci i młodzieży z CML-CP leczonych dazatynibem, którzy wcześniej otrzymywali imatynib, mutacjami wykrywanymi pod koniec leczenia były: T315A, E255K i F317L. Jednak przed leczeniem mutacje E255K i F317L również były wykrywane. U pacjentów z nowo rozpoznaną CML-CP nie wykryto żadnych mutacji pod koniec leczenia. Dzieci i młodzież z ALL Skuteczność dazatynibu w skojarzeniu z chemioterapią oceniano w badaniu głównym z udziałem dzieci powyżej jednego roku życia i młodzieży z nowo rozpoznaną Ph+ ALL. W tym wieloośrodkowym badaniu II fazy, z historyczną grupą kontrolną oceniano dazatynib podawany w uzupełnieniu do chemioterapii standardowej; 106 dzieciom i młodzieży z nowo rozpoznaną Ph+ ALL, z czego 104 pacjentów miało potwierdzoną Ph+ ALL; podawano dazatynib w dawce dobowej 60 mg/m2 w sposób ciągły przez maksymalnie 24 miesiące, w skojarzeniu z chemioterapią. Osiemdziesięciu dwóch pacjentów otrzymywało wyłącznie dazatynib w postaci tabletek, a 24 pacjentów przynajmniej raz przyjęło dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej, z czego 8 pacjentów stosowało wyłącznie dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Schemat chemioterapii podstawowej był taki sam jak w badaniu AIEOP-BFM ALL 2000 (protokół standardowej chemioterapii wielolekowej). Pierwszorzędowym punktem końcowym do oceny skuteczności był odsetek 3-letnich przeżyć wolnych od zdarzeń (ang. event-free survival, EFS), który wynosił 65,5% (55,5; 73,7). Odsetek ujemnych wyników badania w kierunku minimalnej choroby resztkowej (ang. minimal residual disease, MRD) oceniany na podstawie rearanżacji genów Ig/TCR wyniósł 71,7% do końca konsolidacji u wszystkich leczonych pacjentów. Kiedy odsetek ten określono u 85 pacjentów z możliwymi do oceny wynikami badania Ig/TCR, jego szacunkowa wartość wyniosła 89,4%. Odsetek ujemnych wyników badania w kierunku minimalnej choroby resztkowej na koniec indukcji i konsolidacji mierzony metodą cytometrii przepływowej wyniósł odpowiednio 66,0% i 84,0%. #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu oceniano w grupie 229 zdrowych, dorosłych ochotników oraz w grupie 84 pacjentów. Wchłanianie Dazatynib jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym u pacjentów; stężenie maksymalne osiąga po 0,5–3 godzinach. Po podaniu doustnym, zwiększenie średniej ekspozycji (AUCτ) jest w przybliżeniu proporcjonalne do zwiększenia dawki, w zakresie dawek od 25 mg do 120 mg dwa razy na dobę. Średni końcowy okres półtrwania dazatynibu u pacjentów wynosił w przybliżeniu 5–6 godzin. Dane uzyskane u zdrowych ochotników po podaniu jednorazowej dawki 100 mg dazantynibu w 30 minut po posiłku bogatotłuszczowym wykazały 14% wzrost średniej wartości AUC dazatynibu. Ubogotłuszczowy posiłek podany 30 minut przed dawką dazatynibu powodował 21% wzrost średniej wartości AUC dazatynibu. Obserwowany wpływ pożywienia nie zmienia ekspozycji w sposób klinicznie istotny. Zmienność ekspozycji na dazatynib jest większa w przypadku podawania na czczo (47% CV) w porównaniu do podawania z posiłkiem o małej zawartości tłuszczu (39% CV) i z posiłkiem wysokotłuszczowym (32% CV). Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej pacjentów oszacowano, że zmienność ekspozycji na dazatynib wynika głównie ze zmienności w biodostępności (44% CV), a w mniejszym stopniu ze względu na zmienność osobniczą w biodostępności i zmienność osobniczą wartości klirensu (odpowiednio 30% i 32% CV). Nie należy oczekiwać, że losowa zmienność ekspozycji wpłynie na wartość łącznej ekspozycji oraz skuteczność lub bezpieczeństwo. Dystrybucja RO/H/0188/ 005/IB/009/G Objętość dystrybucji dazatynibu u pacjentów jest duża (2505 l), współczynnik zmienności (CV% 93%) co wskazuje, że lek ten jest szeroko rozprowadzany w przestrzeni pozanaczyniowej. Z badań in vitro wynika, że dazatynib w klinicznie istotnych stężeniach wiąże się z białkami osocza w przybliżeniu w 96%. Metabolizm Dazatynib jest u ludzi w znacznym stopniu metabolizowany, z udziałem licznych enzymów. Po podaniu zdrowym ochotnikom 100 mg dazatynibu znakowanego węglem [14C], dazatynib w postaci niezmienionej stanowił 29% z całości radioaktywnej krążącej w osoczu. Stężenia metabolitów w osoczu oraz ich aktywność oznaczana in vitro wskazują, że metabolity nie mogą odgrywać istotnej roli w obserwowanych właściwościach farmakologicznych dazatynibu. Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm dazatynibu jest CYP3A4. Eliminacja Średni końcowy okres półtrwania dazatynibu wynosi 3 godziny do 5 godzin. Średni pozorny klirens po podaniu doustnym wynosi 363,8 l/godz. (CV% 81,3%). Dazatynib wydalany jest w przeważającej części z kałem, głównie w postaci metabolitów. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki dazatynibu znakowanego węglem [14C] około 89% tej dawki zostało wydalone w ciągu 10 dni, przy 4% radioaktywności stwierdzanej w moczu i 85% stwierdzanej w kale. Dazatynib w postaci niezmienionej stanowił 0,1% całości wydalanej z moczem i 19% całości wydalanej w kale, przy czym pozostałą część stanowiły metabolity. Zaburzenia czynności wątroby i nerek Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dazatynibu po podaniu jednorazowym oceniono u 8 osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, którym podano dawkę 50 mg oraz u 5 osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, którym podawano dawkę 20 mg i porównywano z odpowiednio dobranymi zdrowymi osobami, którym podano dawkę 70 mg dazatynibu. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby średnie wartości Cmax i AUC dazatynibu, dostosowane do dawki 70 mg, były zmniejszone odpowiednio o 47% i 8%. U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby średnie wartości Cmax i AUC dazatynibu, dostosowane do dawki 70 mg, były zmniejszone odpowiednio o 43% i 28% (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dazatynib i jego metabolity są w znikomym stopniu wydalane przez nerki. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę dazatynibu oceniano u 104 dzieci i młodzieży z białaczką lub guzami litymi (72 z nich otrzymywało produkt w postaci tabletek, a 32 w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej). W badaniu farmakokinetyki z udziałem dzieci i młodzieży ekspozycja na dazatynib z normalizacją dawki (Cavg, Cmin i Cmax) wydawała się być zbliżona u 21 pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej (CP-CML) oraz 16 pacjentów z Ph+ ALL. Farmakokinetykę dazatynibu w postaci tabletek oceniano u 72 dzieci i młodzieży z nawrotową lub oporną na leczenie białaczką lub z guzami litymi. Lek podawano w dawkach doustnych od 60 do 120 mg/m2 pc. raz na dobę i od 50 do 110 mg/m2 pc. dwa razy na dobę. Połączono dane z dwóch badań, które wykazały, że dazatynib był szybko wchłaniany. Średnią wartość Tmax obserwowano po upływie od 0,5 do 6 godzin, a średni czas półtrwania wynosił od 2 do 5 godzin w przypadku wszystkich poziomów dawkowania i wszystkich grup wiekowych. Farmakokinetyka dazatynibu była proporcjonalna do dawki, stwierdzono zależne od dawki zwiększenie ekspozycji u dzieci i młodzieży. Nie stwierdzono istotnych różnic dotyczących farmakokinetyki dazatynibu pomiędzy dziećmi a młodzieżą. Średnia geometryczna wartości Cmax, AUC (0-T) i AUC (INF) znormalizowanych względem dawki dazatynibu okazała się podobna u dzieci i młodzieży po zastosowaniu różnych poziomów dawkowania. Na podstawie symulacji opartej na modelu farmakokinetyki populacyjnej RO/H/0188/ 005/IB/009/G przewidziano, że zalecane dawkowanie zależne od przedziałów masy ciała, opisane dla tabletek w punkcie 4.2, powinno zapewnić podobną ekspozycję, jak dawka tabletek wynosząca 60 mg/m2 pc. Dane te należy wziąć pod uwagę, jeśli u pacjentów planuje się zmianę z tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej lub odwrotnie. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Profil bezpieczeństwa stosowania dazatynibu oceniano w nieklinicznych badaniach in vitro oraz in vivo przeprowadzonych na myszach, szczurach, małpach oraz królikach. Toksyczność pierwotna wystąpiła w układzie pokarmowym, krwiotwórczym i limfatycznym. U szczurów i małp czynnikiem ograniczającym dawkę była toksyczność dotycząca układu pokarmowego, ponieważ u obu tych gatunków jelito było organem docelowym. U szczurów, nieznaczne do umiarkowanych zmiany parametrów krwinek czerwonych towarzyszyły zmianom w obrębie szpiku kostnego; podobne zmiany, lecz z mniejszą częstością, obserwowano u małp. Toksyczność dotycząca układu limfatycznego obejmowała u szczurów zmniejszenie liczby limfocytów w węzłach chłonnych, śledzionie oraz grasicy i zmniejszeniu się masy organów limfatycznych. Zmiany dotyczące układu pokarmowego, krwiotwórczego i limfatycznego były odwracalne i ustępowały po zakończeniu leczenia. Zmiany w nerkach obserwowane u małp leczonych aż do 9 miesięcy ograniczały się do zwiększenia śródmiąższowej mineralizacji nerek. W badaniu przeprowadzonym na małpach, w którym oceniano ostrą toksyczność, po doustnym podaniu pojedynczej dawki leku wystąpił krwotok skórny. Podobnych objawów nie obserwowano ani w badaniach przeprowadzonych na małpach ani na szczurach, w których podawano wielokrotne dawki leku. U szczurów, dazatynib hamował agregację płytek krwi in vitro i wydłużał czas krwawienia in vivo, lecz nie powodował samoistnych krwotoków. Działanie dazatynibu na kanał potasowy hERG oraz na włókna Purkinje'go stwierdzone w badaniach in vitro wskazuje na możliwość wydłużania czasu repolaryzacji komór (odstęp QT). Jednakże, w badaniu przeprowadzonym in vivo po podaniu jednorazowej dawki dazatynibu małpom, z zachowanym stanem świadomości, u których metodą telemetryczną uzyskiwano zapis EKG, nie stwierdzono zmian odstępu QT ani innych zmian w zapisie EKG. Nie wykazano mutagenności dazatynibu w badaniach przeprowadzonych in vitro na komórkach bakteryjnych (test Amesa). Nie wykazano także genotoksyczności dazatynibu w teście mikrojądrowym przeprowadzonym in vivo u szczurów. Dazatynib wywoływał in vitro efekt klastogenny na dzielące się komórki jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Ovary, CHO). Dazatynib nie wpływał na płodność samców i samic w standardowych badaniach płodności i rozwoju wczesnopłodowego u szczurów, ale w dawkach podobnych do stosowanych u ludzi, indukował obumieranie płodów. W badaniach dotyczących rozwoju embrionalno-płodowego, dazatynib powodował również obumieranie embrionów oraz związaną z tym mniejszą liczebność miotów u szczurów, jak też zmiany kośćca płodu u szczurów i u królików. Zmiany te występowały po dawkach, które nie powodowały toksyczności u matek wskazując, że dazatynib wykazuje selektywną toksyczność w okresie od implantacji do zakończenia organogenezy. U myszy dazatynib powodował immunosupresję, która była zależna od dawki i którą można było skutecznie kontrolować zmniejszając dawkę i (lub) zmieniając schemat dawkowania. Dazatynib wykazywał działanie fototoksyczne w badaniach przeprowadzonych in vitro na mysich fibroblastach, w których oceniano fototoksyczność w oparciu o wychwyt neutralnego promieniowania czerwonego. Stwierdzono, że dazatynib nie ma działania fototoksycznego in vivo po jednorazowym podaniu samicom bezwłosych myszy dawek powodujących narażenie do 3 razy większe niż narażenie występujące u ludzi po podaniu zalecanych dawek leczniczych (na podstawie AUC). RO/H/0188/ 005/IB/009/G W trwającym dwa lata badaniu działania rakotwórczego dazatynib podawano doustnie szczurom w dawkach 0,3; 1 i 3 mg/kg/dobę. Największa dawka powodowała ekspozycję w osoczu (AUC) zasadniczo równoważną z ekspozycją u ludzi po podaniu dawki początkowej z zalecanego zakresu od 100 mg do 140 mg na dobę. Zaobserwowano statystycznie istotny wzrost łącznej częstości występowania raka płaskonabłonkowego oraz brodawczaków w macicy i szyjce macicy u samic otrzymujących duże dawki, a także gruczolaka prostaty u samców otrzymujących małe dawki. Znaczenie wyników badań rakotwórczości prowadzonych na szczurach dla ludzi nie jest znane. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Hydroksypropyloceluloza Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna Wapnia wodorofosforan Otoczka tabletki Hypromeloza 2910 Tytanu dwutlenek tytanu (E 171) Triacetyna (E 1518) #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. #### 6.3 Okres ważności 2 lata #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Dasatinib SUN 20 mg, Dasatinib SUN 50 mg i Dasatinib SUN 70 mg tabletki powlekane Blistry OPA/Aluminium/HDPE/ PE + środek pochłaniający wilgoć/HDPE/Aluminium/PE (blister jednodawkowy). Pudełko tekturowe zawierające 60 x1 tabletek powlekanych w blistrach jednodawkowych. Dasatinib SUN 80 mg i Dasatinib SUN 140 mg tabletki powlekane Blistry OPA/Aluminium/HDPE/PE + środek pochłaniający wilgoć/HDPE/Aluminium/PE (blister jednodawkow). Pudełko tekturowe zawierające 30 x 1 tabletek powlekanych w blistrach jednodawkowych. Dasatinib SUN 100 mg tabletki powlekane Blistry OPA/Aluminium/HDPE/ PE + środek pochłaniający wilgoć/HDPE/Aluminium/PE (blister jednodawkowy). RO/H/0188/ 005/IB/009/G Pudełko tekturowe zawierające 30 x 1, 60 x 1 tabletek powlekanych w blistrach jednodawkowych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Tabletki powlekane złożone są z rdzenia pokrytego otoczką, która zapobiega narażeniu personelu medycznego na substancje czynną. Zaleca się stosowanie rękawiczek lateksowych lub nitrylowych do prawidłowego usunięcia produktu leczniczego w przypadku zetknięcia się z tabletkami, które zostały przypadkowo rozkruszone lub połamane, w celu zmniejszenia ryzyka narażenia na kontakt ze skórą. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Holandia ### 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 20 mg pozwolenie nr 26817 50 mg pozwolenie nr 26818 70 mg pozwolenie nr 26819 80 mg pozwolenie nr 26820 100 mg pozwolenie nr 26821 140 mg pozwolenie nr 26822 ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 22/12/2021 ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 22.12.2025 --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.