# Eribulin EVER Pharma > Erybulina · 0,44 mg/ml · Roztwór do wstrzykiwań ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Eribulin EVER Pharma - **Nazwa powszechna:** Eribulinum - **Substancja czynna:** [Erybulina](https://apteka.online/odpowiedniki/eribulinum) - **Moc:** 0,44 mg/ml - **Postać farmaceutyczna:** Roztwór do wstrzykiwań - **Droga podania:** dożylna - **Kategoria dostępności:** Rpz - **Kod ATC:** L01XX41 - **Liczba opakowań:** 4 - **Numer pozwolenia:** 28548 - **Podmiot odpowiedzialny:** EVER Valinject GmbH - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/eribulin-ever-pharma-rozt-wstrz-0-44-mg-ml-ever - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/eribulin-ever-pharma-rozt-wstrz-0-44-mg-ml-ever.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/47859/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/47859/characteristic ## Dostępne opakowania (4) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 1 fiol. 2 ml | 5909991552350 | Rpz | bezpłatnie w placówce | Trudno dostępny (2/5) | — | | 1 fiol. 3 ml | 5909991552367 | Rpz | — | Brak danych | — | | 6 fiol. 2 ml | 5909991552381 | Rpz | — | Brak danych | — | | 6 fiol. 3 ml | 5909991552374 | Rpz | — | Brak danych | — | ## Leki refundowane ### 1 fiol. 2 ml — EAN 5909991552350 Lek refundowany wydawany bezpłatnie w placówce (brak ceny detalicznej w obwieszczeniu). > Ceny urzędowe (maksymalne) z obwieszczenia refundacyjnego MZ 82W. Rzeczywista dopłata zależy od poziomu odpłatności i wskazania na recepcie. ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek Eribulin EVER Pharma i w jakim celu się go stosuje? Lek Eribulin EVER Pharma zawiera substancję czynną nazywaną erybuliną i jest lekiem stosowanym w leczeniu raka, działającym poprzez hamowanie wzrostu i rozprzestrzeniania się komórek raka. Jest stosowany u dorosłych w leczeniu zaawansowanego raka piersi lub raka piersi z przerzutami (raka piersi, który rozprzestrzenił się poza pierwotny guz), gdy co najmniej jedna inna terapia została wypróbowana, ale straciła swoją skuteczność. Jest również stosowany u dorosłych w leczeniu zaawansowanego tłuszczakomięsaka lub tłuszczakomięsaka z przerzutami (rodzaj nowotworu, który wywodzi się z tkanki tłuszczowej), gdy inna terapia została wypróbowana, ale straciła swoją skuteczność. ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Eribulin EVER Pharma Kiedy nie stosować leku Eribulin EVER Pharma: - jeśli pacjent ma uczulenie na erybuliny mezylan lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6) - jeśli pacjentka karmi piersią. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Eribulin EVER Pharma należy omówić to z lekarzem lub pielęgniarką: - jeśli u pacjenta występują choroby wątroby - jeśli u pacjenta występuje gorączka lub zakażenie - jeśli u pacjenta występowało drętwienie, mrowienie, uczucie kłucia skóry, wrażliwość na dotyk lub osłabienie mięśni - jeśli u pacjenta występują choroby serca Jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z powyższych objawów, należy powiedzieć o tym lekarzowi, który może wstrzymać leczenie lub zmniejszyć dawkę. Dzieci i młodzież Nie należy podawać tego leku dzieciom i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat z powodu braku skuteczności. Lek Eribulin EVER Pharma a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować. Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Lek Eribulin EVER Pharma może powodować ciężkie wady wrodzone i nie należy stosować go u kobiet w ciąży, chyba że jest to wyraźnie niezbędne, po uważnym rozważeniu całego ryzyka dla matki oraz dziecka. Lek może również powodować w przyszłości trwałe problemy z płodnością u mężczyzn, którzy go przyjmują. Mężczyźni powinni dokładnie omówić to ze swoim lekarzem przed rozpoczęciem leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie i do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia lekiem Eribulin EVER Pharma. Podczas karmienia piersią nie wolno stosować leku Eribulin EVER Pharma z uwagi na możliwe ryzyko dla dziecka. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lek Eribulin EVER Pharma może powodować działania niepożądane takie jak zmęczenie (bardzo często) i zawroty głowy (często). Nie wolno prowadzić pojazdów, ani obsługiwać maszyn w przypadku odczucia zmęczenia oraz zawrotów głowy. Lek Eribulin EVER Pharma zawiera etanol (alkohol) Fiolka 2 mL Ten lek zawiera 79 mg alkoholu (etanolu) w każdej fiolce. Ilość alkoholu w 2 mL tego leku jest równoważna mniej niż 2 mL piwa lub 1 mL wina. Fiolka 3 mL Ten lek zawiera 118,5 mg alkoholu (etanolu) w każdej fiolce. Ilość alkoholu w 3 mL tego leku jest równoważna mniej niż 3 mL piwa lub 1 mL wina. Mała ilość alkoholu w tym leku nie będzie powodowała zauważalnych skutków. Lek Eribulin EVER Pharma zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w każdym mL, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. ### 3. Jak stosować lek Eribulin EVER Pharma? Lek Eribulin EVER Pharma zostanie podany pacjentowi przez wykwalifikowany fachowy personel medyczny jako zastrzyk do żyły, trwający od 2 do 5 minut. Dawka, którą otrzyma pacjent, zależy od powierzchni ciała (pc.) pacjenta (wyrażonej w metrach kwadratowych lub m2), która obliczana jest na podstawie masy ciała oraz wzrostu. Zwykle stosowana dawka leku Eribulin EVER Pharma wynosi 1,23 mg/m2 pc., ale lekarz może dawkę dostosować indywidualnie w zależności od wyników badań krwi lub innych czynników. W celu zapewnienia podania całej dawki leku Eribulin EVER Pharma, po podaniu leku, należy wstrzyknąć przez zestaw do wkłucia dożylnego roztwór soli fizjologicznej. Jak często lek Eribulin EVER Pharma będzie podawany pacjentowi? Lek Eribulin EVER Pharma jest zazwyczaj podawany w 1. oraz 8. dniu każdego 21-dniowego cyklu leczenia. Lekarz prowadzący określi ilość cykli leczenia, jaką powinien otrzymać pacjent. W zależności od wyników badań krwi pacjenta lekarz może wstrzymać podanie leku, dopóki wyniki badań krwi nie powrócą do normy. Lekarz może również zadecydować o zmniejszeniu dawki podawanej pacjentowi. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić się do lekarza. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Jeżeli u pacjenta wystąpi którykolwiek z wymienionych poniżej, ciężkich objawów, powinien przerwać przyjmowanie leku Eribulin EVER Pharma i natychmiast skontaktować się z lekarzem: - Gorączka z przyspieszonym rytmem serca, nagły płytki oddech, uczucie zimna, bladość, wilgotna skóra lub plamy na skórze i (lub) uczucie splątania. Mogą to być objawy choroby nazywanej posocznicą – nasilonej i ciężkiej reakcji na zakażenie. Posocznica występuje niezbyt często (może wystąpić u nie więcej niż 1 osoby na 100), może zagrażać życiu i może zakończyć się zgonem. - Jakiekolwiek trudności z oddychaniem lub obrzęk twarzy, ust, języka lub gardła. Mogą być to objawy niezbyt często występującej reakcji alergicznej (może wystąpić u nie więcej niż 1 osoby na 100). - Ciężkie przypadki wysypki skórnej z pęcherzami na skórze, ustach, oczach i narządach płciowych. Mogą być to objawy choroby nazywanej zespołem Stevensa-Johnsona/toksycznym martwiczym oddzielaniem się naskórka. Częstość występowania tej choroby jest nieznana, jednak może ona zagrażać życiu. Inne działania niepożądane: Działaniami niepożądanymi występującymi bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 osoby na 10) są: - Zmniejszenie liczby białych lub czerwonych krwinek - Zmęczenie lub osłabienie - Nudności, wymioty, zaparcie, biegunka - Drętwienie, odczucia mrowienia i kłucia - Gorączka - Utrata apetytu, utrata masy ciała - Trudności z oddychaniem, kaszel - Ból stawów, mięśni oraz pleców - Ból głowy - Wypadanie włosów Działaniami niepożądanymi występującymi często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 osoby na 10) są: - Zmniejszenie liczby płytek krwi (mogące prowadzić do siniaczeń oraz dłuższego czasu potrzebnego do zatrzymania krwawienia) - Zakażenie z gorączką, zapalenie płuc, dreszcze - Szybka częstość akcji serca, uderzenia gorąca - Zawroty głowy - Łzawienie, zapalenie spojówek (zaczerwienienie i ból powierzchni oka), krwawienie z nosa - Odwodnienie, suchość w jamie ustnej, opryszka, pleśniawka w jamie ustnej, niestrawność, zgaga, ból lub obrzęk brzucha - Obrzęk tkanek miękkich, bóle (w szczególności klatki piersiowej, kręgosłupa i kości), skurcze lub osłabienie mięśni - Zakażenia jamy ustnej, dróg oddechowych i dróg moczowych, ból przy oddawaniu moczu - Zapalenie gardła, zapalenie nosa lub nieżyt nosa, objawy grypopodobne, ból gardła - Nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby, zmiany w stężeniu cukru (glukozy), bilirubiny, fosforanów, potasu, magnezu lub wapnia we krwi - Bezsenność, depresja, zmiana zmysłu smaku - Trudności w oddychaniu, kaszel, ból gardła - Wysypka, świąd, zmiany w obrębie paznokci, suchość lub zaczerwienienie skóry - Nadmierne pocenie (w tym nocne poty) - Dzwonienie w uszach - Zakrzepy krwi w płucach - Półpasiec - Obrzęk skóry oraz drętwienie dłoni i stóp Działaniami niepożądanymi występującymi niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 osoby na 100) są: - Zakrzepy krwi - Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (hepatotoksyczność) - Niewydolność nerek, obecność krwi lub białka w moczu - Rozległe zapalenie płuc, które może prowadzić do bliznowacenia - Zapalenie trzustki - Owrzodzenie jamy ustnej Działaniami niepożądanymi występującymi rzadko (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 osoby na 1 000) są: - Ciężkie zaburzenia krzepnięcia krwi, prowadzące do powstawania w obrębie całego ciała skrzepów oraz krwotoków wewnętrznych. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać lek Eribulin EVER Pharma? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i fiolce po: Termin ważności (EXP). Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność nierozcieńczonego roztworu w strzykawce przez okres do 8 godzin w temperaturze od 15 do 25°C w świetle pokojowym lub do 32 godzin w temperaturze od 2 do 8°C. Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność rozcieńczonego roztworu [od 0,012 mg/mL do 0,18 mg/mL erybuliny w 9 mg/mL (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań] przez 8 godzin w temperaturze od 15 do 25°C w świetle pokojowym oraz przez maksymalnie 48 godzin w temperaturze od 2 do 8°C, o ile rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik. Zwykle czas ten nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C, o ile rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Eribulin EVER Pharma - Substancją czynną leku jest erybulina. Każda fiolka z 2 mL roztworu zawiera erybuliny mezylan w ilości odpowiadającej 0,88 mg erybuliny. Każda fiolka z 3 mL roztworu zawiera erybuliny mezylan w ilości odpowiadającej 1,32 mg erybuliny. - Pozostałe składniki to: etanol bezwodny i woda do wstrzykiwań oraz ewentualnie kwas solny, stężony i sodu wodorotlenek w bardzo małych ilościach, w celu ustalenia pH. Jak wygląda lek Eribulin EVER Pharma i co zawiera opakowanie Lek Eribulin EVER Pharma to klarowny, bezbarwny, wodny roztwór do wstrzykiwań, praktycznie bez widocznych cząstek stałych dostępny w szklanych fiolkach zamkniętych gumowym korkiem i aluminiowym kapslem z plastikowym wieczkiem typu flip-off. Fiolki zawierają 2 mL lub 3 mL roztworu i umieszczone są w tekturowym pudełku. Każde tekturowe pudełko zawiera 1 lub 6 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny EVER Valinject GmbH Oberburgau 3 4866 Unterach am Attersee Austria Wytwórca Oncomed Manufacturing a.s. Karasek 2229/1b 621 00 Brno Rechkovice Republika Czeska EVER Pharma Jena GmbH Brüsseler Str. 18 07747 Jena Niemcy W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji dotyczących tego leku należy zwrócić się do miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego: EVER Pharma Poland Sp. z o.o. e-mail: office.pl@everpharma.com Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami: Austria: Eribulin EVER Pharma 0,44 mg/mL Injektionslösung Belgia: Eribulin EVER Pharma 0,44 mg/mL oplossing voor injectie / solution injectable / Injektionslösung Bułgaria: Ерибулин EVER Pharma 0,44 mg/mL инжекционен разтвор Chorwacja: Eribulin EVER Pharma 0,44 mg/mL otopina za injekciju Dania: Eribulin EVER Pharma Finlandia Eribulin EVER Pharma Francja: ERIBULINE EVER PHARMA 0,44 mg/mL, solution injectable Grecja: Eribulin/EVER Pharma Hiszpania: Eribulin EVER Pharma 0,44 mg/mL solución inyectable EFG Holandia: Eribulin EVER Pharma 0,44 mg/mL oplossing voor injectie Irlandia: Eribulin EVER Pharma 0.44 mg/mL solution for injection Litwa: Eribulin EVER Pharma 0,44 mg/mL injekcinis tirpalas Niemcy: Eribulin EVER Pharma 0,44 mg/mL Injektionslösung Norwegia: Eribulin EVER Pharma Polska: Eribulin EVER Pharma Portugalia: Eribulina Ever Pharma Republika Czeska: Eribulin EVER Pharma Rumunia: Eribulin EVER Pharma 0,44 mg/mL soluție injectabilă Słowenia: Eribulin EVER Pharma 0,44 mg/mL raztopina za injiciranje Słowacja: Eribulin EVER Pharma 0,44 mg/mL injekčný roztok Szwecja: Eribulin EVER Pharma Węgry: Eribulin EVER Pharma 0,44 mg/mL oldatos injekció Włochy: Eribulina EVER Pharma --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Poniższe informacje przeznaczone są wyłącznie dla fachowego personelu medycznego: W celu uzyskania szczegółowych informacji, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego. ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Eribulin EVER Pharma, 0,44 mg/mL, roztwór do wstrzykiwań ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden mL zawiera erybuliny mezylan w ilości odpowiadającej 0,44 mg erybuliny. Każda fiolka z 2 mL roztworu zawiera erybuliny mezylan w ilości odpowiadającej 0,88 mg erybuliny. Każda fiolka z 3 mL roztworu zawiera erybuliny mezylan w ilości odpowiadającej 1,32 mg erybuliny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każdy mL roztworu do wstrzykiwań zawiera 39,5 mg etanolu. Każda fiolka z 2 mL roztworu do wstrzykiwań zawiera 79 mg etanolu. Każda fiolka z 3 mL roztworu do wstrzykiwań zawiera 118,5 mg etanolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań). Klarowny, bezbarwny roztwór wodny, praktycznie bez widocznych cząstek stałych. pH = 6,0-9,0 ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Eribulin EVER Pharma jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z progresją choroby po zastosowaniu co najmniej jednego cyklu chemioterapii w zaawansowanej postaci choroby (patrz punkt 5.1). Poprzednio stosowane leczenie powinno obejmować substancję z grupy antracyklin oraz taksanów w terapii adjuwantowej lub w leczeniu przerzutowej choroby nowotworowej, chyba że pacjenci nie kwalifikowali się do takich terapii. Produkt leczniczy Eribulin EVER Pharma jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym tłuszczakomięsakiem, którzy otrzymali uprzednio terapię zawierającą antracyklinę (chyba, że była przeciwwskazana) w leczeniu choroby zaawansowanej lub dającej przerzuty (patrz punkt 5.1). #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Eribulin EVER Pharma powinien być przepisywany wyłącznie przez wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w odpowiednim stosowaniu terapii przeciwnowotworowej. Powinien być podawany wyłącznie przez odpowiednio wykwalifikowany fachowy personel medyczny. Dawkowanie Zalecana dawka erybuliny w postaci gotowego do użycia roztworu wynosi 1,23 mg/m2 pc., którą należy podać dożylnie w ciągu 2 do 5 minut, w 1. i 8. dniu każdego 21-dniowego cyklu. Uwaga Zalecana w UE dawka odnosi się do części zasadowej substancji czynnej (erybuliny). Wyliczenie indywidualnej dawki, jaką należy podać pacjentowi, należy przeprowadzić w oparciu o moc gotowego do użycia roztworu zawierającego 0,44 mg/mL erybuliny oraz zalecaną dawkę wynoszącą 1,23 mg/m2 pc. Przedstawione poniżej zalecenia, dotyczące zmniejszania dawki, są również podane jako dawka erybuliny, którą należy podać w oparciu o moc gotowego do użycia roztworu. W głównych badaniach, odpowiadających im publikacjach oraz w niektórych innych regionach np. w Stanach Zjednoczonych i Szwajcarii, zalecana dawka wyrażona jest w oparciu o formę soli (erybuliny mezylan). U pacjentów mogą wystąpić nudności i wymioty. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie leków przeciwwymiotnych, w tym kortykosteroidów. Opóźnienia podania dawki w trakcie leczenia W poniższych przypadkach podanie produktu leczniczego Eribulin EVER Pharma należy wstrzymać w 1. i 8. dniu: - całkowita liczba neutrofilów <1 x 109/L - płytki krwi <75 x 109/L - toksyczność niehematologiczna 3. lub 4. stopnia. Zmniejszenie dawki w trakcie leczenia W tabeli poniżej przedstawiono zalecenia dotyczące zmniejszenia dawki w trakcie leczenia. Zalecenia dotyczące zmniejszenia dawki Działanie niepożądane, które wystąpiło po poprzednim podaniu produktu leczniczego Eribulin EVER Pharma Zalecana dawka erybuliny Hematologiczne: Bezwzględna liczba neutrofilów (ang. Absolute neutrophil count, ANC) <0,5 x 109/L trwająca dłużej niż 7 dni 0,97 mg/m2 pc. ANC <1 x 109/L, z gorączką lub zakażeniem Trombocytopenia z liczbą płytek krwi <25 x 109/l Trombocytopenia z liczbą płytek krwi <50 x 109/l z krwotokiem lub wymagająca transfuzji krwi lub płytek krwi Niehematologiczne: Jakakolwiek reakcja 3. lub 4. stopnia w poprzednim cyklu Nawrót któregokolwiek z wymienionych wyżej działań niepożądanych - hematologicznych lub niehematologicznych Pomimo zmniejszenia dawki do 0,97 mg/m2 pc. 0,62 mg/m2 pc. Pomimo zmniejszenia dawki do 0,62 mg/m2 pc. Rozważyć przerwanie leczenia Dawki erybuliny nie należy ponownie zwiększać po jej zmniejszeniu. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby spowodowane przerzutami Zalecana dawka erybuliny u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugh) wynosi 0,97 mg/m2 pc. podana dożylnie w ciągu 2 do 5 minut, w 1. i 8. dniu 21-dniowego cyklu. Zalecana dawka erybuliny u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugh) wynosi 0,62 mg/m2 pc. podana dożylnie w ciągu 2 do 5 minut, w 1. i 8. dniu 21-dniowego cyklu. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania erybuliny w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh), należy się jednak spodziewać, że w przypadku stosowania erybuliny u takich pacjentów konieczne jest większe zmniejszenie dawki. Zaburzenia czynności wątroby spowodowane marskością wątroby Nie przeprowadzono badań w tej grupie pacjentów. Dawki wymienione powyżej mogą być stosowane w łagodnym i umiarkowanym zaburzeniu czynności, zaleca się jednak ścisłą kontrolę, ponieważ może zaistnieć konieczność ponownego dostosowania dawkowania. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U niektórych pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <50 mL/min) może wystąpić zwiększenie ekspozycji na erybulinę i może być wymagane zmniejszenie dawki. U wszystkich pacjentów z zaburzeniami nerek zaleca się ostrożność i ścisłą kontrolę (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Brak szczególnych zaleceń dotyczących dostosowania dawkowania w zależności od wieku pacjenta (patrz punkt 4.8). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Eribulin EVER Pharma u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu: rak piersi. Stosowanie produktu leczniczego Eribulin EVER Pharma u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu: mięsak tkanek miękkich (patrz punkt 5.1). Sposób podawania Produkt leczniczy Eribulin EVER Pharma jest przeznaczony do podawania dożylnego. Dawkę można rozcieńczyć w objętości do 100 mL roztworu do wstrzykiwań chlorku sodu 9 mg/mL (0,9%). Nie należy rozcieńczać w 5% roztworze glukozy do wlewów. Instrukcje dotyczące rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Przed podaniem produktu leczniczego należy upewnić się, czy jest odpowiedni obwodowy dostęp żylny lub drożny centralny dostęp żylny. Nie ma dowodów na powodowanie pęcherzy lub działanie drażniące erybuliny mezylanu. W przypadku wynaczynienia należy prowadzić leczenie objawowe. Informacje dotyczące obchodzenia się z produktami leczniczymi cytotoksycznymi, patrz punkt 6.6. #### 4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 - Karmienie piersią #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hematologia Mielosupresja jest zależna od dawki i początkowo przejawia się jako neutropenia (punkt 4.8). U wszystkich pacjentów, przed podaniem każdej dawki erybuliny, należy kontrolować morfologię krwi. Leczenie erybuliną można rozpocząć jedynie u pacjentów z bezwzględną liczbą neutrofilów ≥1,5 x 109/L oraz liczbą płytek krwi >100 x 109/L. Gorączka neutropeniczna wystąpiła u <5% pacjentów leczonych erybuliną. Pacjenci, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna, ciężka neutropenia lub trombocytopenia powinni być leczeni zgodnie z zaleceniami zawartymi w punkcie 4.2. U pacjentów z aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) >3 x górnej granicy normy (GGN) częściej występowała neutropenia 4. stopnia oraz gorączka neutropeniczna. Chociaż dane są ograniczone, również u pacjentów ze stężeniem bilirubiny >1,5 x GGN częściej występowała neutropenia 4. stopnia oraz gorączka neutropeniczna. Zgłaszano śmiertelne przypadki gorączki neutropenicznej, posocznicy z neutropenią, posocznicy oraz wstrząsu septycznego. Ciężką neutropenię można opanować stosując czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) lub lek równoważny, według uznania lekarza prowadzącego, zgodnie z odpowiednimi wytycznymi (patrz punkt 5.1). Neuropatia obwodowa Pacjentów należy ściśle kontrolować w kierunku wystąpienia objawów ruchowej i czuciowej neuropatii obwodowej. Wystąpienie ciężkiej neurotoksyczności obwodowej wymaga wstrzymania podania lub zmniejszenia dawki (patrz punkt 4.2). W badaniach klinicznych pacjenci, u których w chwili rozpoczęcia badania występowała neuropatia większa niż 2. stopnia, byli wykluczeni. Natomiast, u pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania występowała neuropatia 1. i 2. stopnia, nie występowały częściej nowe objawy ani nie obserwowano większego nasilenia istniejących objawów w porównaniu do pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania nie występowała neuropatia. Wydłużenie odstępu QT W niekontrolowanym, otwartym badaniu EKG u 26 pacjentów obserwowano wydłużenie odstępu QT w 8. dniu, niezależne od stężenia erybuliny, bez obserwacji wydłużenia odstępu QT w 1. dniu. W razie rozpoczęcia leczenia zaleca się kontrolę EKG u pacjentów z wrodzoną niewydolnością serca, bradyarytmiami lub u pacjentów leczonych jednocześnie lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, w tym, lekami przeciwarytmicznymi klasy Ia i III, oraz u pacjentów z zaburzeniami elektrolitów. Przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Eribulin EVER Pharma należy skorygować małe stężenie potasu (hipokaliemia), wapnia (hipokalcemia) i magnezu (hipomagnezemia) oraz okresowo monitorować wartości tych elektrolitów w trakcie leczenia. Należy unikać stosowania erybuliny u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT. Informacje dotyczące substancji pomocniczych o znanym działaniu Produkt leczniczy Eribulin EVER Pharma zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na mL, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu” Ten produkt leczniczy zawiera 39,5 mg etanolu na mL. Fiolka 2 mL Ten produkt leczniczy zawiera 79 mg alkoholu (etanolu) w każdej fiolce. Ilość alkoholu w 2 mL tego produktu leczniczego jest równoważna mniej niż 2 mL piwa lub 1 mL wina. Fiolka 3 mL Ten produkt leczniczy zawiera 118,5 mg alkoholu (etanolu) w każdej fiolce. Ilość alkoholu w 3 mL tego produktu leczniczego jest równoważna mniej niż 3 mL piwa lub 1 mL wina. Mała ilość alkoholu w tym produkcie leczniczym nie będzie powodowała zauważalnych skutków. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Erybulina jest wydalana głównie (do 70%) z żółcią. Nie jest znane białko transportowe uczestniczące w tym procesie. Erybulina nie jest substratem nośnika białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP), anionów organicznych (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3), białka oporności wielolekowej (ang. multi-drug resistance-associated protein, MRP2, MRP4) ani pompy eksportu soli kwasów żółciowych (ang. bile salt export pump, BSEP). Nie należy spodziewać się interakcji erybuliny z inhibitorami lub induktorami CYP3A4. Ketokonazol, będący inhibitorem CYP3A4 oraz glikoproteiny P (P-gp), a także ryfampicyna, będąca induktorem CYP3A4, nie wpływały na ekspozycję na erybulinę (AUC, Cmax). Wpływ erybuliny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Badania in vitro wskazują, że erybulina jest słabym inhibitorem CYP3A4, enzymu ważnego w metabolizmie leków. Nie są dostępne dane z badań in vivo. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania substancji o wąskim oknie terapeutycznym oraz substancji, które są usuwane głównie w wyniku metabolizmu przez CYP3A4 (np. alfentanyl, cyklosporyna, ergotamina, fentanyl, pimozyd, chinidyna, syrolimus, takrolimus) oraz zaleca się ścisłą kontrolę pacjenta w celu wykrycia działań niepożądanych. Erybulina w stężeniach stosowanych w praktyce klinicznej nie hamuje enzymów CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ani 2E1. Erybulina, w stężeniach mających znaczenie kliniczne, nie hamowała aktywności białek transportowych BCRP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 ani OATP1B3. #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania erybuliny u kobiet w okresie ciąży. Erybulina wykazuje działanie embriotoksyczne, fetotoksyczne i teratogenne u szczurów. Produkt leczniczy Eribulin EVER Pharma może być stosowany w okresie ciąży tylko w razie wyraźnej konieczności i po uprzedniej dokładnej ocenie korzyści dla matki oraz ryzyka dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą być poinformowane o konieczności unikania zajścia w ciążę podczas stosowania produktu leczniczego Eribulin EVER Pharma przez nie same lub przez ich partnerów oraz o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy erybulina i (lub) jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego lub mleka zwierząt. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci, dlatego produktu leczniczego Eribulin EVER Pharma nie wolno stosować w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność U szczurów i psów obserwowano toksyczny wpływ na jądra (patrz punkt 5.3). Przed leczeniem mężczyźni powinni poszukać informacji na temat możliwości konserwacji nasienia, ze względu na nieodwracalną niepłodność, którą może spowodować leczenie produktem leczniczym Eribulin EVER Pharma. #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Eribulin EVER Pharma może powodować takie działania niepożądane jak zmęczenie i zawroty głowy, które mogą wywierać niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjenta, aby nie prowadził pojazdów i nie obsługiwał maszyn, jeżeli czuje się zmęczony lub ma zawroty głowy. #### 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych występujących w związku ze stosowaniem erybuliny należy supresja szpiku kostnego, objawiająca się jako neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość oraz powiązane zakażenia. Zgłaszano również rozwój lub nasilenie się występującej wcześniej neuropatii obwodowej. Do zgłaszanych działań niepożądanych należy również działanie toksyczne na układ pokarmowy, co objawia się jako zaburzenia łaknienia, nudności, wymioty, biegunka, zaparcia oraz zapalenie jamy ustnej. Inne działania niepożądane to zmęczenie, łysienie, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, posocznica oraz ból mięśni szkieletowych. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych O ile nie wskazano inaczej, tabela przedstawia częstość działań niepożądanych obserwowanych u pacjentów z rakiem piersi oraz mięsakami tkanek miękkich, którzy otrzymali zalecaną dawkę w badaniach klinicznych II i III fazy. Kategorie częstości występowania działań niepożądanych zdefiniowano jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10000 do <1/1000) i bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej kategorii działania niepożądane wymieniono w kolejności od najczęściej występujących. W przypadku reakcji 3. lub 4. stopnia podane są rzeczywista częstość całkowita oraz częstość reakcji ### 3. lub 4. stopnia. Klasyfikacja układów i narządów Działania niepożądane – wszystkie stopnie Bardzo często (częstość %) Często (częstość %) Niezbyt często (częstość %) Rzadko lub częstość nieznana Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenie układu moczowego (8,5%) (G3/4: 0,7%) Zapalenie płuc (1,6%) (G3/4: 1,0%) Kandydoza jamy ustnej Opryszczka jamy ustnej Zakażenia górnych dróg oddechowych Zapalenie nosogardzieli Nieżyt nosa Półpasiec Posocznica (0,5%) (G3/4: 0,5%)a Posocznica z neutropenią (0,2%) (G3/4: 0,2%)a Wstrząs septyczny (0,2%) (G3/4:0,2%)a Zaburzenia krwi i układu chłonnego Neutropenia (53,6%) (G3/4: 46,0%) Leukopenia (27,9%) (G3/4: 17,0%) Niedokrwistość (21,8%) (G3/4: 3,0%) Limfopenia (5,7%) (G3/4: 2,1%) Gorączka neutropeniczna (4,5%) (G3/4: 4,4%)a Trombocytopenia (4,2%) (G3/4: 0,7%) *Rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczynioweb Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zmniejszony apetyt (22,5%) (G3/4: 0,7%)d Hipokaliemia (6,8%) (G3/4: 2,0%) Hipomagnezemia (2,8%) (G3/4: 0,3%) Odwodnienie (2,8%) (G3/4: 0,5%)d Zaburzenia psychiczne Bezsenność Depresja Zaburzenia układu nerwowego Neuropatia obwodowac (35,9%) (G3/4: 7,3%) Ból głowy (17,5%) (G3/4: 0,7%) Zaburzenia smaku Zawroty głowy (9,0%) (G3/4: 0,4%)d Hipestezja Letarg Neurotoksyczność Zaburzenia oka Zwiększone łzawienie (5,8%) (G3/4: 0,1%)d Zapalenie spojówek Zaburzenia ucha i błędnika Zawroty głowy Szumy uszne Zaburzenia serca Tachykardia Zaburzenia naczyniowe Uderzenia gorąca Zatorowość płucna (1,3%) (G3/4: 1,1%)a Zakrzepica żył głębokich Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Duszność (15,2%)a (G3/4: 3,5%)a Kaszel (15,0%) (G3/4: 0,5%)d Ból jamy ustnej i gardła Krwawienie z nosa Nieżyt nosa Śródmiąższowa choroba płuc (0,2%) (G3/4: 0,1%) Zaburzenia żołądka i jelit Nudności (35,7%) (G3/4: 1,1%)d Zaparcia (22,3%) (G3/4: 0,7%)d Biegunka (18,7%) (G3/4: 0,8%) Wymioty (18,1%) (G3/4: 1,0%) Ból brzucha Zapalenie jamy ustnej (11,1%) (G3/4: 1,0%)d Suchość ust Niestrawność (6,5%) (G3/4: 0,3%)d Refluks żołądkowoprzełykowy Wzdęcie brzucha Owrzodzenia jamy ustnej Zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększona aktywność AspAT (7,7%) (G3/4: 1,4%)d Zwiększona aktywność AlAT (7,6%) (G3/4: 1,9%)d Zwiększona aktywność GGT (1,7%) (G3/4: 0,9%)d Hiperbilirubinemia (1,4%) (G3/4: 0,4%) Hepatotoksyczność (0,8%) (G3/4: 0,6%) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Łysienie Wysypka (4,9%) (G3/4: 0,1%) Świąd (3,9%) (G3/4: 0,1%)d Choroby paznokci Nocne poty Suchość skóry Rumień Nadmierne pocenie się Erytrodyzestezja dłoniowopodeszwowa (1,0%) (G3/4: 0,1%)d Obrzęk naczynioruchowy **Zespół StevensaJohnsona/ Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórkab Zaburzenia mięśniowo- szki eletowe i tkanki łącznej Ból stawów i mięśni (20,4%) (G3/4: 1,0%) Ból pleców (12,8%) (G3/4: 1,5%) Ból kończyn (10,0%) (G3/4: 0,7%)d Ból kości (6,7%) (G3/4: 1,2%) Skurcze mięśni (5,3%) (G3/4: 0,1%)d Ból mięśniowoszkieletowy Mięśniowoszkieletowy ból klatki piersiowej Osłabienie mięśniowe Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bolesne oddawanie moczu Krwiomocz Białkomocz Niewydolność nerek Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zmęczenie/ Astenia (53,2%) (G3/4: 7,7%) Gorączka (21,8%) (G3/4: 0,7%) Zapalenie błon śluzowych (6,4%) (G3/4: 0,9%)d Obrzęk obwodowy Ból Dreszcze Ból w klatce piersiowej Choroba grypopodobna Badania diagnostyczne Zmniejszenie masy ciała (11,4%) (G3/4: 0,4%)d a W tym zdarzenia 5. stopnia b Spontaniczne zgłoszenia c Obejmuje klasyfikację z zastosowaniem zalecanych terminów neuropatii obwodowej, obwodowej neuropatii ruchowej, polineuropatii, parestezji, obwodowej neuropatii czuciowej, obwodowej neuropatii ruchowo-czuciowej oraz polineuropatii demielinizacyjnej d Brak zdarzeń 4. stopnia * Rzadko ** Częstość nieznana W ujęciu ogólnym, profil bezpieczeństwa był podobny w grupach pacjentów z nowotworem piersi oraz mięsakiem tkanek miękkich. Opis wybranych działań niepożądanych Neutropenia Obserwowana neutropenia była przemijająca i nie kumulowała się, średni czas do wystąpienia najniższego poziomu liczby neutrofilów wynosił 13 dni, natomiast średni czas do ustąpienia ciężkiej neutropenii (<0,5 x 109/L) wynosił 8 dni. Liczba neutrofilów <0,5 x 109/L, utrzymująca się dłużej niż 7 dni, wystąpiła u 13% pacjentów z rakiem piersi leczonych erybuliną w badaniu EMBRACE. Neutropenię zgłoszono jako zdarzenie niepożądane zaistniałe w trakcie leczenia (ang. Treatment Emergent Adverse Event; TEAE) u 151 z 404 pacjentów z grupy z mięsakiem (37,4% dla wszystkich stopni), w porównaniu do 902 z 1559 pacjentów z grupy z rakiem piersi (57,9% dla wszystkich stopni). Łączne częstości TEAE oraz nieprawidłowości w liczbie neutrofilów wynosiły odpowiednio, 307/404 (76,0%) oraz 1314/1559 (84,3%). Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 12 tygodni dla pacjentów z mięsakiem oraz 15,9 tygodnia dla pacjentów z rakiem piersi. Zgłaszano śmiertelne przypadki gorączki neutropenicznej, posocznicy z neutropenią, posocznicy oraz wstrząsu septycznego. Wśród 1963 pacjentów z rakiem piersi i mięsakiem tkanek miękkich, którzy otrzymywali erybulinę w dawce rekomendowanej w badaniach klinicznych, wystąpił jeden przypadek śmiertelny posocznicy z neutropenią (0,1%) oraz jeden przypadek śmiertelny gorączki neutropenicznej (0,1%). Ponadto, wystąpiły 3 przypadki śmiertelne posocznicy (0,2%) oraz jeden przypadek wstrząsu septycznego (0,1%). Ciężką neutropenię można opanować podając G-CSF lub lek równoważny, według uznania lekarza prowadzącego, zgodnie z odpowiednimi wytycznymi. G-CSF otrzymywało 18% lub 13% pacjentów leczonych erybuliną w dwóch badaniach klinicznych III fazy dotyczących raka piersi (odpowiednio, badanie 305 oraz 301). W badaniu III fazy dotyczącym mięsaka (badanie 309), 26% pacjentów leczonych erybuliną otrzymywało G-CSF. Neutropenia spowodowała przerwanie leczenia u <1% pacjentów otrzymujących erybulinę. Rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe Zgłaszano przypadki rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, zazwyczaj w połączeniu z neutropenią i (lub) sepsą. Neuropatia obwodowa Najczęściej występującym działaniem niepożądanym u 1559 pacjentów z rakiem piersi, które było powodem przerwania leczenia erybuliną, była neuropatia obwodowa (3,4%). Średni czas do wystąpienia neuropatii obwodowej 2. stopnia wynosił 12,6 tygodni (po 4 cyklach leczenia). Spośród 404 pacjentów z mięsakiem, 2 pacjentów przerwało leczenie erybuliną w związku z wystąpieniem neuropatii obwodowej. Mediana czasu do wystąpienia neuropatii obwodowej 2. stopnia wynosiła 18,4 tygodnia. Rozwój neuropatii obwodowej 3. i 4. stopnia wystąpił u 7,4% pacjentów z rakiem piersi oraz 3,5% pacjentów z mięsakiem. W badaniach klinicznych prawdopodobieństwo wystąpienia lub nasilenia objawów u pacjentów, u których występowała neuropatia w chwili rozpoczęcia badania, było takie same jak u pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania nie występowała neuropatia. U pacjentów z rakiem piersi, u których w chwili rozpoczęcia badania występowała neuropatia 1. lub ### 2. stopnia, częstość wystąpienia neuropatii 3. stopnia wynikającej z leczenia wynosiła 14%. Hepatotoksyczność U niektórych pacjentów, u których przed rozpoczęciem leczenia erybuliną stwierdzono prawidłową/nieprawidłową aktywność enzymów wątrobowych, po rozpoczęciu leczenia erybuliną zgłaszano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. W przypadku większości pacjentów należących do tej grupy, takie zwiększenie aktywności obserwowano na wczesnym etapie leczenia erybuliną, w 1. – 2. cyklu leczenia. Zakładano, że nie jest to objaw toksyczności, ale jest to prawdopodobnie efekt adaptacji wątroby do leczenia, jednakże u większości pacjentów zgłaszano również hepatotoksyczność. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Spośród 1559 pacjentów z rakiem piersi poddanych leczeniu erybuliną w zalecanej dawce, 283 pacjentów (18,2%) było w wieku ≥65 lat. Spośród 404 pacjentów z mięsakiem poddanych leczeniu erybuliną, 90 pacjentów (22,3%) było w wieku ≥65 lat. Profil bezpieczeństwa erybuliny u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) był podobny jak u pacjentów <65 lat, poza przypadkami astenii i (lub) zmęczenia, których częstość wzrastała z wiekiem. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z aktywnością AlAT i AspAT >3 x GGN, częściej występowała neutropenia 4. stopnia oraz neutropenia gorączkowa. Chociaż dane są ograniczone, również u pacjentów ze stężeniem bilirubiny >1,5 x GGN, częściej występowała neutropenia 4. stopnia oraz gorączka neutropeniczna (patrz również punkty 4.2 i 5.2). Dzieci i młodzież Przeprowadzono trzy badania otwarte, badania 113, 213 i 223, u dzieci i młodzieży z opornymi lub nawrotowymi guzami litymi i chłoniakami, ale z wyłączeniem guzów ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (patrz punkt 5.1). Bezpieczeństwo stosowania erybuliny w monoterapii oceniano u 4 pacjentów, którzy otrzymywali dawkę do 1,58 mg/m2 pc. w dniach 1. i 8. 21-dniowego cyklu (badania 113 i 223). Bezpieczeństwo stosowania erybuliny w skojarzeniu z irynotekanem oceniano również u 40 pacjentów, którzy otrzymywali erybulinę w dawce 1,23 mg/m2 pc. w dniach 1. i 8. oraz irynotekan w dawce 20 lub 40 mg/m2 pc. w dniach od 1. do 5. 21-dniowego cyklu lub w dawce 100 lub 125 mg/m2 pc. w dniach ### 1. i 8. 21-dniowego cyklu (badanie 213). W badaniu 113 (faza I) najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi leku były: zmniejszenie liczby białych krwinek, zmniejszenie liczby limfocytów, niedokrwistość i zmniejszenie liczby neutrofilów. W badaniu 213 (faza I/II) najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi leku były: neutropenia (faza I) oraz biegunka i zmniejszenie liczby neutrofilów (faza II). W badaniu 223 (faza II) najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi leku były: zmniejszenie liczby neutrofilów, niedokrwistość i zmniejszenie liczby białych krwinek. Profil bezpieczeństwa stosowania erybuliny w monoterapii lub w skojarzeniu z chlorowodorkiem irynotekanu w tej populacji dzieci i młodzieży był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa każdego z badanych leków w populacji dorosłych pacjentów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie W jednym przypadku przedawkowania pacjent nieumyślnie otrzymał 7,6 mg erybuliny (około czterokrotność planowanej dawki), co wywołało reakcję nadwrażliwości (3. stopnia) w 3. dniu oraz neutropenię (3. stopnia) w 7. dniu. Obydwa działania niepożądane ustąpiły po zastosowaniu leczenia podtrzymującego. Nie jest znane antidotum na przedawkowanie erybuliny. W przypadku przedawkowania należy ściśle kontrolować stan pacjenta. Postępowanie w przypadku przedawkowania powinno obejmować leczenie podtrzymujące, mające na celu leczenie widocznych objawów. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Pozostałe leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XX41 Erybuliny mezylan to inhibitor dynamicznej niestabilności mikrotubul, należący do klasy halichondrynowych leków przeciwnowotworowych. Erybulina jest strukturalnie uproszczonym syntetycznym analogiem halichondryny B, naturalnej substancji wyizolowanej z gąbek morskich Halichondria okadai. Erybulina hamuje fazę wzrostu mikrotubul bez wpływu na fazę skracania oraz rozdziela tubulinę w nieproduktywne agregaty. Erybulina działa poprzez mechanizm antymitotyczny bazujący na tubulinie, prowadzący do blokady cyklu komórkowego w fazie G2/M, rozerwania wrzeciona mitotycznego i w końcu apoptotycznej śmierci komórki w wyniku przedłużającej się i nieodwracalnej blokady mitozy. Skuteczność kliniczna Rak piersi Skuteczność erybuliny potwierdzono głównie w dwóch randomizowanych, porównawczych badaniach III. fazy. W zasadniczym badaniu III fazy EMBRACE (Badanie 305) uczestniczyło 762 pacjentek z miejscowo nawracającym lub dającym przerzuty rakiem piersi, które poprzednio otrzymały co najmniej dwa, ale nie więcej niż pięć schematów chemioterapii, obejmujących antracyklinę i taksan (jeśli nie było przeciwwskazań). U pacjentek musiała nastąpić progresja choroby w ciągu 6 miesięcy od ostatnio zastosowanego schematu chemioterapii. Status HER2 u pacjentek był następujący: 16,1% pozytywny, 74,2% negatywny oraz 9,7% nieznany; jednocześnie w przypadku 18,9% pacjentek obserwowano wynik potrójnie negatywny. Pacjentki randomizowano w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej erybulinę lub inne leczenie z wyboru lekarza (ang: treatment of physician’s choice, TPC), z czego 97% pacjentek otrzymywało chemioterapię (26% winorelbinę, 18% gemcytabinę, 18% kapecytabinę, 16% taksan, 9% antracyklinę, 10% inny rodzaj chemioterapii), a 3% leczenie hormonalne. Badanie osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy z całkowitym czasem przeżycia statystycznie istotnie dłuższym w grupie otrzymującej erybulinę w porównaniu do grupy TPC w 55% przypadków. Wynik ten został potwierdzony zaktualizowaną analizą całkowitego czasu przeżycia przeprowadzoną dla 77% przypadków. Badanie 305 – Uaktualniony całkowity czas przeżycia (Grupa pacjentów z zaplanowanym leczeniem ang. Intent to Treat, ITT) Zgodnie z niezależną analizą, mediana czasu przeżycia wolnego od progresji (ang. progression free survival, PFS) wynosiła 3,7 miesiąca dla grupy leczonej erybuliną, w porównaniu do 2,2 miesiąca dla grupy TPC (Współczynnik ryzyka 0,865, 95% CI: 0,714, 1,048, p=0,137). U pacjentek kwalifikujących się do oceny odpowiedzi na leczenie, obiektywny współczynnik odpowiedzi według kryteriów RECIST wynosił 12,2% (96% CI: 9,4%, 15,5%) w analizie niezależnej dla grupy otrzymującej erybulinę, w porównaniu do 4,7% (95% CI: 2,3%, 8,4%) dla grupy TPC. Korzystne zmiany w całkowitym czasie przeżycia (OS) obserwowano zarówno w grupie pacjentek opornych, jak i bez oporności na taksany. W analizie uaktualnionego całkowitego czasu przeżycia współczynnik ryzyka erybuliny w porównaniu do TPC wynosił 0,90 (95% CI: 0,71, 1,14) na korzyść erybuliny dla pacjentek opornych na taksany oraz 0,73 (95% CI: 0,56, 0,96) dla pacjentek bez oporności na taksany. Korzystne zmiany w całkowitym czasie przeżycia (OS) obserwowano zarówno w grupie pacjentek nigdy nieleczonych kapecytabiną, jak i leczonych wcześniej kapecytabiną. Analiza uaktualnionego całkowitego czasu przeżycia wskazywała na wydłużenie czasu przeżycia w grupie otrzymującej erybulinę w porównaniu do grupy TPC, zarówno u pacjentek leczonych wcześniej kapecytabiną, ze współczynnikiem ryzyka 0,787 (95% CI: 0,645, 0,961), jak i pacjentek nigdy nieleczonych kapecytabiną, ze wskaźnikiem ryzyka 0,865 (95% CI: 0,606, 1,233). Drugie badanie kliniczne fazy III przeprowadzono u pacjentek z dającym przerzuty rakiem piersi na wcześniejszym etapie choroby. To Badanie 301 było otwartym, randomizowanym badaniem, przeprowadzonym na pacjentkach (n=1102) z miejscowo zaawansowanym lub dającym przerzuty rakiem piersi. Badanie to miało na celu ocenę skuteczności erybuliny w monoterapii wobec kapecytabiny w monoterapii. Jako dwa pierwszorzędowe punkty końcowe leczenia przyjęto zmiany w czasie przeżycia oraz w czasie przeżycia wolnym od progresji. Pacjentki były uprzednio leczone chemioterapeutykami w nie więcej niż trzech cyklach, włączając leczenie substancjami z grupy antracyklin oraz taksanów, oraz nie więcej niż dwóch cyklach leczenia zaawansowanej choroby. Odsetek pacjentek, które przeszły 0, 1 lub 2 wcześniejsze cykle leczenia raka piersi z przerzutami chemioterapeutykami wynosił odpowiednio, 20,0%, 52,0% lub 27,2%. Status HER2 u pacjentek był następujący: 15,3% pozytywny, 68,5% negatywny oraz 16,2% nieznany; jednocześnie w przypadku 25,8% pacjentek obserwowano wynik potrójnie negatywny. Odsetek pacjentów pozostałych przy życiu Badanie 301 – Całkowity czas przeżycia (Grupa ITT) Czas przeżycia wolny od progresji, oceniony w niezależnej analizie, był podobny dla erybuliny oraz kapecytabiny, z medianą wynoszącą odpowiednio, 4,1 miesiąca wobec 4,2 miesiąca (współczynnik ryzyka 1,08; [95% CI: 0,932, 1,250]). Obiektywna ocena odpowiedzi została przeprowadzona w niezależnej analizie i również była podobna dla erybuliny oraz kapecytabiny; dla grupy otrzymującej erybulinę 11,0% (95% CI: 8,5, 13,9), dla grupy otrzymującej kapecytabinę 11,5% (95% CI: 8,9, 14,5). Całkowite przeżycie pacjentek HER2 negatywnych i HER2 pozytywnych, należących do grupy otrzymującej erybulinę lub grup kontrolnych w Badaniu 305 oraz Badaniu 301, przedstawiono poniżej: Współczynnik skuteczności Badanie 305 Uaktualniony całkowity czas przeżycia w grupie pacjentów ITT HER2 negatywni HER2 pozytywni Erybulina (n = 373) TPC (n = 192) Erybulina (n = 83) TPC (n = 40) Liczba zdarzeń 285 151 66 37 Mediana (miesiące) 13,4 10,5 11,8 8,9 Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,849 (0,695; 1,036) 0,594 (0,389; 0,907) wartość p (test logarytmiczny rang) 0,106 0,015 Szansa przeżycia Współczynnik skuteczności Badanie 301 Całkowity czas przeżycia w grupie pacjentów ITT HER2 negatywni HER2 pozytywni Erybulina (n = 375) Kapecytabina (n = 380) Erybulina (n = 86) Kapecytabina (n = 83) Liczba zdarzeń 296 316 73 73 Mediana (miesiące) 15,9 13,5 14,3 17,1 Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,838 (0,715; 0,983) 0,965 (0,688; 1,355) wartość p (test logarytmiczny rang) 0,030 0,837 Uwaga: W badaniach 305 oraz 301 nie rozpoczęto jednoczesnej terapii anty-HER2. Tłuszczakomięsak W przypadku tłuszczakomięsaka skuteczność erybuliny potwierdzono w głównym badaniu fazy III (Badanie 309). Pacjenci uczestniczący w tym badaniu (n=452) mieli miejscowo nawracający, nieoperacyjny i (lub) dający przerzuty mięsak tkanek miękkich, należący do jednego z dwóch podtypów – mięśniakomięsak gładkokomórkowy lub tłuszczakomięsak. Pacjenci otrzymywali wcześniej przynajmniej dwa cykle chemioterapii, z których przynajmniej w jednym stosowano antracyklinę (chyba, że była przeciwwskazana). U pacjentów musiała nastąpić progresja choroby w ciągu 6 miesięcy od ostatnio zastosowanego cyklu chemioterapii. Pacjentów randomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej erybulinę w dawce 1,23 mg/m2 pc. w dniach 1 i 8 cyklu leczenia trwającego 21 dni lub dakarbazynę w dawce 850 mg/m2 pc., 1000 mg/m2 pc. lub 1200 mg/m2 pc. (dawka określona przez badacza przed randomizacją), co 21 dni. W Badaniu 309 obserwowano statystycznie istotną poprawę w zakresie całkowitej przeżywalności u pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej erybulinę, w porównaniu do grupy kontrolnej. Przekładało się to na zwiększenie mediany całkowitego czasu przeżycia o 2 miesiące (13,5 miesiąca u pacjentów leczonych erybuliną wobec 11,5 miesiąca u pacjentów leczonych dakarbazyną). W całej badanej populacji nie stwierdzono znaczącej różnicy w czasie przeżycia wolnym od progresji lub całkowitej odpowiedzi na leczenie między leczonymi grupami. Efekty działania erybuliny ograniczały się do pacjentów z tłuszczakomięsakiem (45% nisko zróżnicowany, 37% śluzowaty/okrągłokomórkowy oraz 18% wielopostaciowy w Badaniu 309) w oparciu o zaplanowaną wcześniej analizę podgrup w kierunku całkowitego czasu przeżycia oraz czasu przeżycia wolnego od progresji. Nie stwierdzono różnicy skuteczności między erybuliną i dakarbazyną u pacjentów z zaawansowanymi lub dającymi przerzuty mięśniakomięsakami gładkokomórkowymi. Badanie 309 Podgrupa pacjentów z tłuszczakomięsakiem Badanie 309 Podgrupa pacjentów z mięśniakomięsakiem gładkokomórkowym Badanie 309 Grupa ITT Erybulina (n=71) Dakarbazyna (n=72) Erybulina (n=157) Dakarbazyna (n=152) Erybulina (n=228) Dakarbazyna (n=224) Całkowity czas przeżycia Liczba zdarzeń 52 63 124 118 176 181 Mediana (miesiące) 15,6 8,4 12,7 13,0 13,5 11,5 Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,511 (0,346; 0,753) 0,927 (0,714; 1,203) 0,768 (0,618; 0,954) Nominalna wartość p 0,0006 0,5730 0,0169 Czas przeżycia bez progresji Liczba zdarzeń 57 59 140 129 197 188 Mediana (miesiące) 2,9 1,7 2,2 2,6 2,6 2,6 Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,521 (0,346; 0,784) 1,072 (0,835; 1,375) 0,877 (0,710; 1,085) Nominalna wartość p 0,0015 0,5848 0,2287 Badanie 309 – Całkowity czas przeżycia w grupie pacjentów z tłuszczakomięsakiem SZANSA PRZEŻYCIA Badanie 309 – Czas przeżycia wolny od progresji w grupie pacjentów z tłuszczakomięsakiem Dzieci i młodzież Rak piersi Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego erybulinę we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu: rak piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Mięsak tkanek miękkich Skuteczność erybuliny była oceniana, ale nie została ustalona w trzech badaniach otwartych: Badanie 113 było wieloośrodkowym, otwartym badaniem fazy I. z ustalaniem dawki, w którym oceniano erybulinę u dzieci i młodzieży z opornymi na leczenie lub nawrotowymi guzami litymi i chłoniakami, ale z wyłączeniem guzów OUN. Do badania włączono i leczono łącznie 22 pacjentów (w wieku od 3 do 17 lat). Pacjentom podawano erybulinę dożylnie w dniach 1. i 8. 21-dniowego cyklu w trzech dawkach (0,97, 1,23 i 1,58 mg/m2 pc.). Ustalono maksymalną tolerowaną dawkę (ang. maximum tolerated dose, MTD)/zalecaną dawkę w fazie II (RP2D) erybuliny na 1,23 mg/m2 pc. w dniach 1. i 8. 21-dniowego cyklu. Badanie 223 było wieloośrodkowym, otwartym badaniem fazy II., oceniającym bezpieczeństwo stosowania i wstępną aktywność erybuliny u dzieci i młodzieży z opornym na leczenie lub nawrotowym mięsakiem prążkowanokomórkowym (ang. rabdomyosarcoma, RMS), mięsakiem tkanek miękkich innym niż mięsak prążkowanokomórkowy (ang. non-rhabdomyosarcoma soft tissue sarcoma, NRSTS) lub mięsakiem Ewinga (ang. Ewing sarcoma, EWS). Do badania włączono 21 pacjentów (w wieku od 2 do 17 lat), którym podawano erybulinę w dawce 1,23 mg/m2 pc. dożylnie w dniach 1. i 8. 21-dniowego cyklu (RP2D z Badania 113). U żadnego pacjenta nie uzyskano SZANSA PRZEŻYCIA potwierdzonej częściowej odpowiedzi (PR) ani całkowitej odpowiedzi (CR). Badanie 213 było wieloośrodkowym, otwartym badaniem fazy I/II., oceniającym bezpieczeństwo stosowania i skuteczność erybuliny w skojarzeniu z chlorowodorkiem irynotekanu u dzieci i młodzieży z nawrotowymi/opornymi na leczenie guzami litymi i chłoniakami, ale z wyłączeniem guzów OUN (faza 1.), oraz oceniającym skuteczność leczenia skojarzonego u dzieci i młodzieży z nawrotowymi/opornymi na leczenie RMS, NRSTS i EWS (faza II). Do badania włączono i leczono łącznie 40 pacjentów. W fazie I do badania włączono i leczono 13 pacjentów (w wieku od 4 do 17 lat); RP2D ustalono jako erybulinę w dawce 1,23 mg/m2 pc. w dniach 1. i 8. i chlorowodorek irynotekanu w dawce 40 mg/m2 pc. w dniach od 1. do 5. 21-dniowego cyklu. W fazie II do badania włączono 27 pacjentów (w wieku od 4 do 17 lat), którzy byli leczeni zgodnie z RP2D. U trzech pacjentów potwierdzono PR (po 1 pacjencie w kohorcie histologicznej RMS, NRSTS i EWS). Obiektywny odsetek odpowiedzi (ORR) wyniósł 11,1%. W trzech badaniach prowadzonych w populacji dzieci i młodzieży nie zaobserwowano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa (patrz punkt 4.8), jednak ze względu na małe populacje pacjentów nie można wyciągać jednoznacznych wniosków. #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Farmakokinetyka erybuliny charakteryzuje się fazą szybkiej dystrybucji, po której następuje wydłużona faza wydalania, ze średnim końcowym czasem półtrwania około 40 h. Erybulina ma dużą objętość dystrybucji (średnia w zakresie 43 do 114 L/m2 pc.). Erybulina słabo wiąże się z białkami osocza. Wiązanie erybuliny (100-1000 ng/mL) z białkami osocza wynosi od 49% do 65% w ludzkim osoczu. Metabolizm Po podaniu pacjentom erybuliny znaczonej izotopem węgla 14C, w krążeniu występowała głównie erybulina w formie niezmienionej. Stężenie metabolitu poniżej 0,6% substancji wyjściowej potwierdza brak ważniejszych metabolitów erybuliny u ludzi. Eliminacja Erybulina ma małą wartość klirensu (średnio w zakresie od 1,16 do 2,42 L/h/m2 pc.). Podczas dawkowania raz na tydzień nie obserwowano znaczącej kumulacji erybuliny. W zakresie dawek od 0,22 do 3,53 mg/m2 pc. właściwości farmakokinetyczne erybuliny nie są zależne ani od dawki, ani od czasu. Erybulina jest eliminowana głównie na drodze wydalania żółciowego. Dotychczas nie poznano białka transportującego, które bierze udział w wydalaniu erybuliny. Badania niekliniczne w warunkach in vitro wskazują, że erybulina jest transportowana przez glikoproteinę P. Jakkolwiek, w warunkach in vitro wykazano, że erybulina w stężeniach istotnych klinicznie nie jest inhibitorem glikoproteiny P. Dodatkowo, w warunkach in vivo, jednoczesne podawanie ketokonazolu, inhibitora glikoproteiny P, nie miało wpływu na ekspozycję na erybulinę (AUC i Cmax). Badania w warunkach in vitro wskazują również, że erybulina nie jest substratem dla OCT1. Po podaniu pacjentom erybuliny znakowanej izotopem węgla 14C około 82% dawki wydalane było z kałem i 9% z moczem, co wskazuje, że klirens nerkowy nie jest znaczącą drogą wydalania erybuliny. Większość radioaktywności w kale i moczu stanowiła erybulina w postaci niezmienionej. Zaburzenia czynności wątroby W badaniu oceniano farmakokinetykę erybuliny u pacjentów z łagodnymi (klasa A wg skali Child- Pugh, n=7) i umiarkowanymi (klasa B wg skali Child-Pugh, n=4) zaburzeniami czynności wątroby spowodowanymi przerzutami do wątroby. W porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby (n=6), ekspozycja na erybulinę wzrastała 1,8- oraz 3-krotnie u pacjentów odpowiednio, z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Podanie erybuliny pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby w dawce 0,97 mg/m2 pc. i pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w dawce 0,62 mg/m2 pc., powodowało nieco wyższą ekspozycję niż po dawce 1,23 mg/m2 pc. u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Nie przeprowadzono badań erybuliny u pacjentów z ciężkimi (klasa C wg skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby z powodu marskości wątroby. Zalecenia dotyczące dawkowania, patrz punkt 4.2. Zaburzenia czynności nerek U niektórych pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami nerek obserwowano zwiększenie ekspozycji na erybulinę z dużą zmiennością międzyosobniczą. Farmakokinetykę erybuliny oceniono w badaniu fazy I u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny: ≥80 mL/min; n=6), z umiarkowanymi zaburzeniami nerek (30-50 mL/min; n=7) i z ciężkimi zaburzeniami nerek (15-<30 mL/min; n=6). Klirens kreatyniny szacowano według wzoru Cockcrofta-Gaulta. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami nerek obserwowano 1,5-krotne (90% CI: 0,9-2,5) zwiększenie AUC(0-inf) znormalizowanego względem dawki. Zalecenia dotyczące dawkowania, patrz punkt 4.2. Dzieci i młodzież Stężenie erybuliny w osoczu badano u 83 pacjentów (w wieku od 2 do 17 lat) z opornymi na leczenie/nawrotowymi guzami litymi i chłoniakami, którzy otrzymywali erybulinę w Badaniach 113, 213 i 223. Farmakokinetyka (PK) erybuliny u dzieci i młodzieży była porównywalna do PK u dorosłych pacjentów z STS i pacjentów z innymi rodzajami nowotworów. Ekspozycja na erybulinę u dzieci i młodzieży była podobna do ekspozycji u pacjentów dorosłych. Jednoczesne stosowanie irynotekanu nie miało wpływu na PK erybuliny u dzieci i młodzieży z opornymi na leczenie i (lub) nawrotowymi guzami litymi. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Erybulina nie wykazywała działania mutagennego in vitro w teście mutacji bakteryjnych (test Amesa). W badaniu na komórkach chłoniaka u myszy erybulina uzyskała wynik pozytywny, a także wykazywała właściwości klastogenne in vivo w teście mikrojąderkowym u szczura. Nie przeprowadzono badań rakotwórczości erybuliny. Nie przeprowadzono badań wpływu erybuliny na płodność, jednakże dane niekliniczne z badań po podaniu wielokrotnym, w których badano wpływ toksyczny na jądra zarówno u szczurów (zmniejszona ilość komórek nabłonka plemnikotwórczego wraz z hipospermią i aspermią) jak i u psów, wskazują, że może dojść do zmniejszenia płodności u mężczyzn na skutek leczenia erybuliną. Badania dotyczące rozwoju embrionalno-płodowego u szczurów potwierdziły właściwości embriotoksyczne i teratogenne erybuliny. Ciężarnym szczurom podawano erybuliny mezylan w ilości erybuliny odpowiadającej 0,009, 0,027, 0,088 i 0,133 mg/kg mc., w 8., 10., i 12. dniu ciąży. Zależny od dawki wzrost ilości resorpcji oraz zmniejszenie masy ciała płodu obserwowano dla dawek ≥0,088 mg/kg mc., a także odnotowano zwiększoną częstość występowania wad wrodzonych (brak żuchwy, języka, żołądka i wątroby) dla dawek 0,133 mg/kg mc. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Etanol bezwodny Woda do wstrzykiwań Kwas solny, stężony (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi oprócz wymienionych w punkcie 6.6, ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności. #### 6.3 Okres ważności Zamknięte fiolki 3 lata Okres ważności po otwarciu fiolki Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność nierozcieńczonego roztworu w strzykawce przez okres do 8 godzin w temperaturze od 15 do 25°C w świetle pokojowym lub do 32 godzin w temperaturze od 2 do 8°C. Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność rozcieńczonego roztworu [od 0,012 mg/mL do 0,18 mg/mL erybuliny w 9 mg/mL (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań] przez 8 godzin w temperaturze od 15 do 25°C w świetle pokojowym oraz przez maksymalnie 48 godzin w temperaturze od 2 do 8°C, o ile rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik. Zwykle czas ten nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C, o ile rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu lub rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 2 mL roztworu w fiolce z bezbarwnego szkła typu I o pojemności 5 mL, zamkniętej korkiem z gumy bromobutylowej pokrytym fluoropolimerem i aluminiowym karbowanym kapslem z plastikowym wieczkiem typu flip-off, w tekturowym pudełku. 3 mL roztworu w fiolce z bezbarwnego szkła typu I o pojemności 5 mL, zamkniętej korkiem z gumy bromobutylowej pokrytym fluoropolimerem i aluminiowym karbowanym kapslem z plastikowym wieczkiem typu flip-off, w tekturowym pudełku. Wielkości opakowań: 1 lub 6 fiolek, w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt leczniczy Eribulin EVER Pharma jest cytotoksycznym, przeciwnowotworowym lekiem i podobnie jak w przypadku innych toksycznych związków, należy zachować ostrożność podczas obchodzenia się z nim. Zalecane jest stosowanie rękawiczek, okularów i odzieży ochronnej. W przypadku kontaktu skóry z roztworem należy ją natychmiast i dokładnie umyć wodą z mydłem. W przypadku kontaktu z błonami śluzowymi należy je dokładnie przepłukać wodą. Produkt leczniczy Eribulin EVER Pharma powinien być przygotowywany i podawany wyłącznie przez personel odpowiednio przeszkolony w zakresie obchodzenia się ze środkami cytotoksycznymi. Kobiety z personelu medycznego, będące w ciąży, nie powinny obchodzić się z produktem leczniczym Eribulin EVER Pharma. Produkt leczniczy Eribulin EVER Pharma można rozcieńczyć do objętości 100 mL roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/mL (0,9%), stosując zasady aseptyki. Po podaniu zaleca się przepłukanie zestawu do wkłucia dożylnego roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/mL (0,9%), aby zapewnić podanie całej dawki. Tego produktu leczniczego nie należy mieszać z innymi produktami leczniczymi i nie należy go rozcieńczać w 5% roztworze glukozy do infuzji. W przypadku stosowania kolca do podania produktu leczniczego należy zapoznać się z instrukcją dostarczoną przez producenta urządzenia. Fiolki z produktem leczniczym Eribulin EVER Pharma mają korek o średnicy 13 mm. Wybrane urządzenie powinno być kompatybilne z małymi korkami do fiolek. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EVER Valinject GmbH Oberburgau 3 4866 Unterach am Attersee Austria ### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Pozwolenie nr: ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.