# Erlotinib Krka

> Erlotynib · 100 mg · Tabletki powlekane

## Szczegóły leku

- **Nazwa:** Erlotinib Krka
- **Nazwa powszechna:** Erlotinibum
- **Substancja czynna:** [Erlotynib](https://apteka.online/odpowiedniki/erlotinibum)
- **Moc:** 100 mg
- **Postać farmaceutyczna:** Tabletki powlekane
- **Droga podania:** doustna
- **Kategoria dostępności:** Rpz
- **Kod ATC:** L01EB02
- **Liczba opakowań:** 1
- **Numer pozwolenia:** 25833
- **Podmiot odpowiedzialny:** Krka, d.d., Novo mesto
- **Status RPL:** Produkt aktywny
- **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/erlotinib-krka-tabl-powl-100-mg-krka
- **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/erlotinib-krka-tabl-powl-100-mg-krka.md

## Dokumenty PDF

- Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/41659/leaflet
- ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/41659/characteristic

## Dostępne opakowania (1)

| Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz |
|---|---|---|---|---|---|
| 30 tabl. | 3838989722128 | Rpz | — | Trudno dostępny (2/5) | — |

## Wskaźnik dostępności

Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece.

- Bardzo dobrze dostępny (5/5)
- Dobrze dostępny (4/5)
- Trudno dostępny (2/5)
- Niedostępny (1/5)
- Brak danych

Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta.

## Ulotka dla pacjenta

### 1. Co to jest lek Erlotinib Krka i w jakim celu się go stosuje?
Erlotinib Krka zawiera substancję czynną erlotynib. Erlotinib Krka jest lekiem stosowanym w leczeniu
chorych na raka. Mechanizm działania leku polega na hamowaniu aktywności białka nazywanego
receptorem naskórkowego czynnika wzrostu (ang. epidermal growth factor receptor - EGFR). Białko
to bierze udział w procesie wzrostu i rozprzestrzeniania się komórek nowotworowych.

Erlotinib Krka jest wskazany u dorosłych pacjentów. Lek ten może być przepisywany pacjentom
z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium zaawansowanym. Może być on zastosowany
w leczeniu pierwszego rzutu lub gdy choroba po pierwszej linii chemioterapii pozostaje w znacznym
stopniu bez zmiany i pod warunkiem, że komórki nowotworu wykazują specyficzne mutacje EGFR.
Lek Erlotinib Krka może być też zastosowany w przypadku, kiedy poprzednia chemioterapia nie
zdołała zahamować postępu choroby.

Lek ten może być również przepisywany wraz z innym lekiem o nazwie gemcytabina pacjentom
w raku trzustki z przerzutami.

### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Erlotinib Krka

Kiedy nie stosować leku Erlotinib Krka
- jeśli pacjent ma uczulenie na erlotynib lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku
(wymienionych w punkcie 6).

Ostrzeżenia i środki ostrożności
- jeśli pacjent przyjmuje inne leki, które mogą zwiększać lub zmniejszać stężenie erlotynibu we
krwi, bądź też wpływać na jego działanie (na przykład leki przeciwgrzybicze, takie jak
ketokonazol, inhibitory proteazy, erytromycyna, klarytromycyna, fenytoina, karbamazepina,
barbiturany, ryfampicyna, cyprofloksacyna, omeprazol, ranitydyna, ziele dziurawca lub
inhibiory proteasomów) należy zwrócić się do lekarza. W niektórych przypadkach leki te mogą

zmniejszać skuteczność lub nasilać działania niepożądane leku Erlotinib Krka. W takich
przypadkach lekarz musi zmodyfikować leczenie. Lekarz może zalecić powstrzymanie się od
stosowania wymienionych leków podczas przyjmowania leku Erlotinib Krka.
- jeśli pacjent przyjmuje leki przeciwzakrzepowe (leki, które pomagają zapobiegać zakrzepicy
lub zakrzepom krwi, np. warfaryna), lek Erlotinib Krka może zwiększać skłonność do
krwawienia. W takich przypadkach należy zwrócić się do lekarza, który będzie musiał
regularnie przeprowadzać kontrolne badania krwi.
- jeśli pacjent przyjmuje statyny (leki stosowane, aby zmniejszyć stężenie cholesterolu we krwi),
lek Erlotinib Krka może zwiększać ryzyko choroby mięśni wywołanej statynami, która
w rzadkich przypadkach może prowadzić do ciężkiego uszkodzenia mięśni (rabdomioliza),
powodującego uszkodzenie nerek. Należy zwrócić się do lekarza.
- jeśli pacjent stosuje soczewki kontaktowe i (lub) wcześniej występowały u niego problemy
z okiem, takie jak ciężka postać suchości oczu, zapalenie przedniej części oka (rogówka) lub
owrzodzenia w obrębie przedniej części oka, należy powiedzieć o tym lekarzowi.

Patrz także poniżej „Inne leki i Erlotinib Krka”.

Pacjent powinien poinformować lekarza:
- jeśli wystąpią nagłe trudności w oddychaniu z towarzyszącym kaszlem lub gorączką, ponieważ
może zachodzić konieczność zastosowania innych leków i przerwania leczenia lekiem
Erlotinib Krka;
- jeśli wystąpi biegunka, ponieważ może zachodzić konieczność zastosowania leku
przeciwbiegunkowego (na przykład loperamidu);
- natychmiast, jeśli występuje ciężka lub uporczywa biegunka, nudności, utrata apetytu lub
wymioty, ponieważ może zajść konieczność przerwania leczenia lekiem Erlotinib Krka oraz
może zajść konieczność przeprowadzenia leczenia w szpitalu;
- jeśli u pacjenta kiedykolwiek występowały problemy z wątrobą. Erlotynib może powodować
poważne problemy z wątrobą, a niektóre przypadki mogą być śmiertelne. Lekarz może wykonać
badania krwi podczas stosowania tego leku, aby monitorować, czy wątroba funkcjonuje
prawidłowo;
- jeśli wystąpi silny ból brzucha, nasilone powstawanie pryszczy na skórze lub łuszczenie skóry.
Może wystąpić konieczność czasowego przerwania lub całkowitego zaprzestania leczenia;
- jeśli wystąpi ostre lub pogarszające się zaczerwienienie i ból oka, zwiększone łzawienie,
nieostre widzenie i (lub) nadwrażliwość na światło, należy natychmiast powiedzieć o tym
lekarzowi lub pielęgniarce, ponieważ może być konieczne nagłe leczenie (patrz „Możliwe
działania niepożądane”);
- jeśli pacjent przyjmuje także statyny i wystąpi u niego ból mięśni o nieznanej przyczynie,
nadwrażliwość, osłabienie lub skurcze mięśni. W takich przypadkach lekarz może czasowo
przerwać lub całkowicie zaprzestać leczenia.

Patrz także punkt 4 „Możliwe działania niepożądane”.

Choroba wątroby lub nerek
Nie wiadomo, czy działanie leku Erlotinib Krka może ulec zmianie w przypadku nieprawidłowej
czynności wątroby lub nerek. Stosowanie tego leku nie jest zalecane u pacjentów z ciężką chorobą
wątroby lub z ciężką chorobą nerek.

Zaburzenia reakcji sprzęgania z kwasem glukuronowym, takie jak zespół Gilberta
Lekarz musi zachować ostrożność w przypadku pacjentów z zaburzeniami reakcji sprzęgania z
kwasem glukuronowym, np. u pacjentów z zespołem Gilberta.

Palenie tytoniu
Pacjentom leczonym lekiem Erlotinib Krka zaleca się zaprzestanie palenia papierosów, ponieważ
palenie może powodować zmniejszenie stężenia przyjmowanego leku we krwi.

Dzieci i młodzież
Lek Erlotinib Krka nie był badany u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Nie zaleca się stosowania tego

leku u dzieci i młodzieży.

Inne leki i Erlotinib Krka
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych obecnie lub
ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.

Erlotinib Krka z jedzeniem i piciem
Nie należy przyjmować leku Erlotinib Krka z jedzeniem. Patrz także punkt 3 „Jak stosować lek
Erlotinib Krka”.

Ciąża i karmienie piersią
Należy unikać zachodzenia w ciążę podczas stosowania leku Erlotinib Krka. Pacjentki, które mogą
zajść w ciążę, powinny stosować odpowiednie metody antykoncepcji w trakcie leczenia i co najmniej
przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej tabletki.
Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas stosowania leku Erlotinib Krka, powinna natychmiast
poinformować o tym lekarza prowadzącego, który zadecyduje, czy leczenie może być kontynuowane.
Nie należy karmić piersią podczas stosowania leku Erlotinib Krka oraz przez co najmniej 2 tygodnie po
przyjęciu ostatniej tabletki.
W ciąży i w okresie karmienia piersią lub gdy istnieje podejrzenie, że kobieta jest w ciąży, lub gdy
planuje ciążę, przed zastosowaniem tego leku należy poradzić się lekarza lub farmaceuty.

Prowadzenie pojazdów i obsługa maszyn
Lek Erlotinib Krka nie był badany pod kątem możliwego oddziaływania na zdolność prowadzenia
pojazdów i obsługi maszyn. Jest bardzo mało prawdopodobne, aby takie leczenie wpływało na zdolność
prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Erlotinib Krka zawiera laktozę i sód
Jeżeli u pacjenta stwierdzono nietolerancję pewnych cukrów, przed przyjęciem leku Erlotinib Krka
należy skontaktować się z lekarzem.
Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od
sodu”.

### 3. Jak stosować lek Erlotinib Krka?
Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy
zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

Tabletka powinna być przyjmowana co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub co najmniej dwie
godziny po posiłku.

Zazwyczaj stosowana dawka leku Erlotinib Krka to 150 mg na dobę w przypadku
niedrobnokomórkowego raka płuc.

W przypadku raka trzustki z przerzutami zazwyczaj stosowana dawka leku Erlotinib Krka to 100 mg
na dobę. Lek Erlotinib Krka jest podawany w skojarzeniu z innym lekiem – gemcytabiną.

Lekarz może dostosować dawkę leku, stopniowo o 50 mg. W celu umożliwienia różnych schematów
dawkowania lek Erlotinib Krka dostępny jest w tabletkach o dawkach 25 mg, 100 mg i 150 mg.

Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Erlotinib Krka
Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą.
Może wystąpić nasilenie działań niepożądanych i lekarz może przerwać stosowanie leku.

Pominięcie zażycia leku Erlotinib Krka
W przypadku pominięcia jednej lub więcej dawek leku Erlotinib Krka należy skontaktować się
z lekarzem lub farmaceutą tak szybko, jak to możliwe.

Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Przerwanie stosowania leku Erlotinib Krka
Lek Erlotinib Krka należy przyjmować codziennie, tak długo jak zaleci lekarz.

W razie wątpliwości związanych ze stosowaniem leku, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

### 4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

W razie wystąpienia któregokolwiek z wymienionych działań niepożądanych należy skontaktować się
z lekarzem tak szybko, jak to możliwe. W niektórych przypadkach lekarz może zmniejszyć dawkę leku
Erlotinib Krka lub przerwać leczenie:

- Biegunka i wymioty (bardzo często: mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób). Uporczywa
i ciężka biegunka może prowadzić do wystąpienia małego stężenia potasu we krwi i zaburzenia
czynności nerek, szczególnie jeśli pacjent otrzymuje chemioterapię innego rodzaju, w tym
samym czasie. Jeśli wystąpi bardziej nasilona lub uporczywa biegunka, należy natychmiast
skontaktować się z lekarzem prowadzącym, ponieważ może być konieczne leczenie w
szpitalu.

- Podrażnienie oczu z powodu zapalenia spojówki i rogówki (bardzo często: mogą wystąpić
u więcej niż 1 na 10 osób), zapalenia spojówki oraz zapalenia rogówki (często: mogą wystąpić
u nie więcej niż 1 na 10 osób).

- Podrażnienie tkanki płucnej, nazywane śródmiąższową chorobą płuc (niezbyt często
występujące u pacjentów populacji europejskiej i często u pacjentów populacji japońskiej: może
wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób populacji europejskiej i nie więcej niż 1 na 10 osób
populacji japońskiej). Choroba ta może być także związana z naturalnym postępem choroby
podstawowej i w niektórych przypadkach może zakończyć się zgonem. W razie wystąpienia
objawów takich, jak nagłe trudności w oddychaniu z towarzyszącym kaszlem lub gorączką,
należy natychmiast skontaktować się z lekarzem prowadzącym, ponieważ mogą to być oznaki
tej choroby. Lekarz może zdecydować o całkowitym zakończeniu stosowania leku
Erlotinib Krka.

- Perforacje przewodu pokarmowego (niezbyt często: mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na
100 osób). Należy poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpi silny ból brzucha. Należy
również poinformować lekarza, jeśli w przeszłości stwierdzono u chorego wrzody trawienne lub
chorobę uchyłkową jelit, ponieważ występowanie tych chorób może zwiększać ryzyko
perforacji przewodu pokarmowego.

- W rzadkich przypadkach obserwowano zapalenie wątroby (może dotyczyć nie więcej niż 1 na
1 000 osób). Objawy mogą obejmować ogólne złe samopoczucie, z lub bez możliwej żółtaczki
(zażółcenie skóry i oczu), ciemny mocz, nudności, wymioty i ból brzucha. W rzadkich
przypadkach obserwowano niewydolność wątroby. Może ona prowadzić do śmierci. Jeśli
badania krwi wskazują na ciężkie zmiany funkcji wątroby, lekarz może zalecić przerwanie
leczenia.

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób):
- Wysypka, która może pojawić się lub nasilać na skórze narażonej na działanie promieniowania
słonecznego. Pacjentom, którzy narażeni są na działanie promieniowania słonecznego, można
zalecić stosowanie odzieży ochronnej i (lub) kremów chroniących przed słońcem
(np. zawierających minerały)
- Zakażenia
- Utrata apetytu, spadek masy ciała

- Depresja
- Ból głowy, zaburzenia czucia skórnego lub drętwienie kończyn
- Trudności w oddychaniu, kaszel
- Nudności
- Podrażnienie jamy ustnej
- Ból brzucha, niestrawność i wzdęcia
- Nieprawidłowe wyniki badań krwi oceniających czynność wątroby
- Swędzenie
- Zmęczenie, gorączka, dreszcze

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób):
- Suchość skóry
- Wypadanie włosów
- Krwawienie z nosa
- Krwawienie z żołądka lub jelit
- Reakcje zapalne wokół paznokci
- Zapalenie mieszków włosowych
- Trądzik
- Pęknięcia skóry
- Niewydolność nerek (w przypadku przyjmowania leku Erlotinib Krka poza zarejestrowanymi
wskazaniami w skojarzeniu z chemioterapią)

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób):
- Zapalenie nerek
- Nadmierna ilość białka w moczu (białkomocz)
- Zmiany rzęs
- Nadmierne owłosienie ciała i twarzy typu męskiego
- Nadmierna pigmentacja skóry
- Zmiany brwi
- Łamliwe i wiotkie paznokcie

Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u niej więcej niż 1 na 1 000 osób):
- Zaczerwienienie lub ból dłoni lub podeszew stóp (zespół erytrodyzestezji dłoniowopodeszwowej)

Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u niej więcej niż 1 na 10 000 osób):
- Przypadki perforacji lub owrzodzenia rogówki
- Nasilone powstawanie pęcherzy na skórze lub łuszczenie skóry (przypominające zespół
Stevensa-Johnsona)
- Zapalenie zabarwionej części oka

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

### 5. Jak przechowywać lek Erlotinib Krka?
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu po skrócie
„EXP”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Przechowywać w oryginalnym blistrze w celu ochrony przed wilgocią.
Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania leku.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać
farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić
środowisko.

### 6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Erlotinib Krka
- Substancją czynną leku jest erlotynib.
Erlotinib Krka, 25 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg erlotynibu (w postaci erlotynibu chlorowodorku).
Erlotinib Krka, 100 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg erlotynibu (w postaci erlotynibu chlorowodorku).
Erlotinib Krka, 150 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg erlotynibu (w postaci erlotynibu chlorowodorku).
- Pozostałe składniki leku to: laktoza jednowodna, celuloza mikrokrystaliczna,
hydroksypropyloceluloza 240 mPas, sodu laurylosiarczan, karboksymetyloskrobia sodowa (typ
A), wapnia krzemian, magnezu stearynian w rdzeniu tabletki oraz hypromeloza 6 mPas, typ
2910, glikol propylenowy, tytanu dwutlenek (E 171), talk, żelaza tlenek czerwony (E 172)
(tylko dla tabletek 100 mg) i żelaza tlenek żółty (E 172) (tylko dla tabletek 25 mg i 100 mg)
w otoczce tabletki.
Patrz punkt 2 „Erlotinib Krka zawiera laktozę i sód”.

Jak wygląda lek Erlotinib Krka i co zawiera opakowanie

Erlotinib Krka, 25 mg, tabletki powlekane (tabletki)
Jasnożółte, okrągłe, lekko dwuwypukłe tabletki powlekane ze ściętymi krawędziami, z wytłoczonym
po jednej stronie napisem „25”. Wymiary tabletki: średnica około 6 mm.

Erlotinib Krka, 100 mg, tabletki powlekane (tabletki)
Jasno pomarańczowo-różowe, okrągłe, lekko dwuwypukłe tabletki powlekane ze ściętymi
krawędziami, z wytłoczonym po jednej stronie napisem „100”. Wymiary tabletki: średnica około
11 mm.

Erlotinib Krka, 150 mg, tabletki powlekane (tabletki)
Białe do prawie białych, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane ze ściętymi krawędziami,
z wytłoczonym po jednej stronie napisem „150”. Wymiary tabletki: średnica około 12 mm.

Lek Erlotinib Krka dostępny jest w blistrach zawierających 30 tabletek powlekanych, w tekturowym
pudełku.

Podmiot odpowiedzialny i wytwórca

Podmiot odpowiedzialny:
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia

Wytwórca:
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia
KRKA-FARMA d.o.o., V. Holjevca 20/E, 10450 Jastrebarsko, Chorwacja

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do przedstawiciela podmiotu
odpowiedzialnego:
KRKA-POLSKA Sp. z o.o.
ul. Równoległa 5
02-235 Warszawa
Tel. 22 57 37 500

Data ostatniej aktualizacji ulotki: 01.08.2024

## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL)

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Erlotinib Krka, 25 mg, tabletki powlekane
Erlotinib Krka, 100 mg, tabletki powlekane
Erlotinib Krka, 150 mg, tabletki powlekane

### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Erlotinib Krka, 25 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg erlotynibu (w postaci erlotynibu chlorowodorku).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Każda tabletka powlekana zawiera 15,72 mg laktozy.

Erlotinib Krka, 100 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg erlotynibu (w postaci erlotynibu chlorowodorku).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Każda tabletka powlekana zawiera 62,89 mg laktozy.

Erlotinib Krka, 150 mg tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg erlotynibu (w postaci erlotynibu chlorowodorku).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Każda tabletka powlekana zawiera 94,34 mg laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana (tabletka)

Erlotinib Krka, 25 mg, tabletki powlekane
Jasnożółte, okrągłe, lekko dwuwypukłe tabletki powlekane ze ściętymi krawędziami, z wytłoczonym
po jednej stronie napisem „25”. Wymiary tabletki: średnica około 6 mm.

Erlotinib Krka, 100 mg, tabletki powlekane
Jasnopomarańczowo-różowe, okrągłe, lekko dwuwypukłe tabletki powlekane ze ściętymi
krawędziami, z wytłoczonym po jednej stronie napisem „100”. Wymiary tabletki: średnica około
11 mm.

Erlotinib Krka, 150 mg, tabletki powlekane
Białe do prawie białych, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane ze ściętymi krawędziami, z
wytłoczonym po jednej stronie napisem „150”. Wymiary tabletki: średnica około 12 mm.

### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

#### 4.1 Wskazania do stosowania

Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP)
Produkt leczniczy Erlotinib Krka jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów z

niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z
aktywującymi mutacjami EGFR.

Produkt leczniczy Erlotinib Krka jest także wskazany w terapii podtrzymującej u pacjentów z
miejscowo zaawansowanym NDRP lub NDRP z przerzutami, z aktywującymi mutacjami EGFR, u
których nastąpiła stabilizacja choroby po chemioterapii pierwszego rzutu.

Erlotinib Krka jest także wskazany w leczeniu pacjentów z miejscowo zaawansowanym NDRP lub
NDRP z przerzutami, u których doszło do niepowodzenia leczenia po uprzednim zastosowaniu co
najmniej jednego schematu chemioterapii. Zastosowanie produktu leczniczego Erlotinib Krka u
pacjentów z nowotworami bez mutacji aktywujących EGFR jest wskazane tylko wtedy, gdy inne
opcje leczenia uznane są za nieodpowiednie.

Przy przepisywaniu produktu Erlotinib Krka należy wziąć pod uwagę czynniki związane z
wydłużeniem przeżycia.

Nie wykazano korzyści, co do czasu przeżycia ani innych istotnych klinicznie skutków leczenia u
pacjentów z nowotworami, w których w badaniu immunohistochemicznym (IHC) nie stwierdzano
ekspresji receptora dla naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) (patrz punkt 5.1).

Rak trzustki
Produkt leczniczy Erlotinib Krka w skojarzeniu z gemcytabiną jest wskazany w leczeniu pacjentów z
rakiem trzustki z przerzutami.

Przy przepisywaniu produktu Erlotinib Krka należy wziąć pod uwagę czynniki związane z
wydłużeniem przeżycia (patrz punkty 4.2 i 5.1).

Nie wykazano korzyści co do czasu przeżycia u pacjentów z chorobą miejscowo zaawansowaną.

#### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem Erlotinib Krka powinno być nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie
w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych.

Pacjenci z niedrobnokomórkowym rakiem płuca
Należy wykonać badanie na obecność mutacji EGFR zgodnie z zatwierdzonymi wskazaniami (patrz
punkt 4.1).

Zalecana dawka dobowa produktu Erlotinib Krka wynosi 150 mg i powinna być przyjmowana co
najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub co najmniej dwie godziny po posiłku.

Pacjenci z rakiem trzustki
Zalecana dawka dobowa produktu Erlotinib Krka wynosi 100 mg i powinna być przyjmowana co
najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub co najmniej dwie godziny po posiłku, w skojarzeniu
z gemcytabiną (patrz: charakterystyka produktu leczniczego dla gemcytabiny w raku trzustki).
W przypadku pacjentów, u których nie wystąpiła wysypka w ciągu pierwszych 4-8 tygodni terapii,
zasadność kontynuacji leczenia produktem Erlotinib Krka powinna być powtórnie oceniona (patrz
punkt 5.1).

Jeżeli konieczna jest modyfikacja dawki, należy ją zmniejszać stopniowo po 50 mg (patrz punkt 4.4).
Produkt leczniczy Erlotinib Krka jest dostępny w dawkach 25 mg, 100 mg i 150 mg.
W przypadku jednoczesnego stosowania substratów i leków wpływających na CYP3A4 może być
konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia czynności wątroby
Erlotynib jest metabolizowany w wątrobie i wydalany z żółcią. Pomimo że ekspozycja na erlotynib była
podobna w grupie pacjentów z umiarkowanie zaburzoną czynnością wątroby (punktacja Child- Pugh 7-

9) jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, należy zachować ostrożność podając produkt
Erlotinib Krka pacjentom z niewydolnością wątroby. W przypadku wystąpienia ciężkich działań
niepożądanych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania produktu Erlotinib
Krka. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności erlotynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami
czynności wątroby (aktywność AspAT i AIAT pięć razy większa niż wartości górnej granicy normy).
Nie należy stosować produktu Erlotinib Krka u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby
(patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek
Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania erlotynibu u pacjentów z zaburzeniami
czynności nerek (stężenie kreatyniny w surowicy > 1,5 razy większe niż górna granica wartości
prawidłowych). Na podstawie danych farmakokinetycznych nie wydaje się, aby zmiana dawkowania
była konieczna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz
punkt 5.2). Nie zaleca się stosowania produktu Erlotinib Krka u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami
czynności nerek.

Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności erlotynibu stosowanego w zarejestrowanych
wskazaniach u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Nie zaleca się stosowania produktu Erlotinib Krka
u dzieci i młodzieży.

Palacze tytoniu
Wykazano, że palenie tytoniu zmniejsza ekspozycję na erlotynib o 50-60%. Maksymalna tolerowana
dawka erlotynibu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy aktualnie palą papierosy
wynosiła 300 mg. Skuteczność dawki 300 mg w leczeniu drugiego rzutu po niepowodzeniu
chemioterapii w porównaniu z zalecaną dawką 150 mg nie była większa u pacjentów, którzy nadal palą
papierosy. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania były porównywalne pomiędzy dawkami 300 mg
i 150 mg; stwierdzono jednak liczbowe zwiększenie częstości występowania wysypki, choroby
śródmiąższowej płuc i biegunki u pacjentów otrzymujących większą dawkę erlotynibu.
Osobom aktualnie palącym należy zalecić zaprzestanie palenia (patrz punkty 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2).

#### 4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na erlotynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

#### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ocena statusu mutacji EGFR
Rozważając zastosowanie produktu Erlotinib Krka w leczeniu pierwszego rzutu lub leczeniu
podtrzymującym z powodu miejscowo zaawansowanego NDRP lub NDRP z przerzutami, ważne jest
określenie statusu mutacji EGFR u pacjenta.

Należy przeprowadzić zwalidowany, wiarygodny, rzetelny i czuły test z określonym progiem czułości i
o udowodnionej przydatności do określania statusu mutacji EGFR, z wykorzystaniem DNA guza
pochodzącego z próbki tkanki lub wolnego DNA znajdującego się w krwiobiegu (cfDNA)
pochodzącego z próbki krwi (osocza), zgodnie z lokalnie przyjętą praktyką medyczną.

W przypadku wykorzystania testu cfDNA z osocza i otrzymania wyniku ujemnego dla mutacji
aktywujących, należy w miarę możliwości wykonać test tkankowy z uwagi na możliwość otrzymania
wyników fałszywie ujemnych w badaniu osocza.

Palacze tytoniu
Osobom palącym tytoń należy doradzić, aby zaprzestały palenia, ponieważ stężenie erlotynibu w
osoczu osób palących jest mniejsze niż u osób niepalących. Prawdopodobnie stopień zmniejszenia
stężenia ma znaczenie kliniczne (patrz punkty 4.2, 4.5, 5.1 i 5.2).

Śródmiąższowa choroba płuc

U pacjentów otrzymujących erlotynib z powodu niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP), raka
trzustki lub z powodu innych zaawansowanych nowotworów litych, donoszono o niezbyt częstych
przypadkach śródmiąższowej choroby płuc (ang. interstitial lung disease - ILD) lub stanach o
podobnym obrazie chorobowym, w tym również przypadkach śmiertelnych. W badaniu głównym
BR.21 pacjentów z NDRP, częstość występowania ILD (0,8%) była taka sama w grupie otrzymującej
placebo jak w grupie otrzymującej erlotynib. W metaanalizie randomizowanych, kontrolowanych
badań klinicznych pacjentów z NDRP (wyłączając badanie fazy I i jednoramienne badanie fazy II z
powodu braku grupy kontrolnej) częstość występowania stanów o podobnym obrazie chorobowym do
ILD wynosiła 0,9% u otrzymujących erlotynib w porównaniu do 0,4% w ramionach kontrolnych. W
badaniu dotyczącym stosowania leku u pacjentów z rakiem trzustki w skojarzeniu z gemcytabiną,
częstość występowania przypadków podobnych do ILD wynosiła 2,5% w grupie otrzymującej produkt
erlotynib w skojarzeniu z gemcytabiną, w porównaniu do 0,4% w grupie otrzymującej placebo w
skojarzeniu z gemcytabiną. U pacjentów, u których podejrzewano przypadki podobne do ILD,
zgłaszano następujące rozpoznania: zapalenie płuc, popromienne zapalenie płuc, zapalenie płuc z
nadwrażliwości, śródmiąższowe zapalenie płuc, śródmiąższową chorobę płuc, obliteracyjne zapalenie
oskrzelików, zwłóknienie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ang. Acute Respiratory
Distress Syndrome - ARDS), zapalenie pęcherzyków płucnych i nacieki w płucach. Początek objawów
występował po kilku dniach do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia erlotynibem. Często
towarzyszyły im czynniki zakłócające lub współdziałające, takie jak jednocześnie lub uprzednio
stosowana chemioterapia, uprzednia radioterapia, występujące uprzednio zmiany miąższowe płuc,
przerzuty do płuc lub zakażenia płuc. Większą częstość występowania ILD (około 5%, ze wskaźnikiem
śmiertelności wynoszącym 1,5%) zaobserwowano wśród pacjentów w badaniach prowadzonych w
Japonii.

U pacjentów, u których nagle wystąpią nowe i (lub) narastające, niewyjaśnione objawy ze strony płuc,
takie jak duszność, kaszel i gorączka, należy przerwać stosowanie erlotynibu do czasu
przeprowadzenia oceny diagnostycznej. Pacjentów leczonych erlotynibem równocześnie z
gemcytabiną należy uważnie monitorować w kierunku możliwości wystąpienia śródmiąższowej
choroby płuc. W przypadku rozpoznania ILD, erlotynib należy odstawić i w razie konieczności
wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8).

Biegunka, odwodnienie, zaburzenia elektrolitów i zaburzenia czynności nerek
Biegunka (w tym bardzo rzadkie przypadki zakończone zgonem) występowała u około 50% pacjentów
przyjmujących erlotynib. W przypadku biegunki o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu, należy
wdrożyć leczenie, np. loperamidem. W niektórych przypadkach może zachodzić konieczność
zmniejszenia dawki. W badaniach klinicznych dawki zmniejszano stopniowo o 50 mg.

Nie przeprowadzano badań dotyczących zmniejszania dawki o 25 mg. W przypadku ciężkiej lub
uporczywej biegunki, nudności, jadłowstrętu lub wymiotów z towarzyszącym odwodnieniem, należy
przerwać stosowanie erlotynibu i wdrożyć postępowanie mające na celu przeciwdziałanie odwodnieniu
(patrz punkt 4.8). Rzadko donoszono o przypadkach hipokaliemii i niewydolności nerek (w tym z
przypadkami zgonów). Niektóre z nich były spowodowane ciężkim odwodnieniem wywołanym
biegunką, wymiotami i (lub) jadłowstrętem, podczas gdy inne były następstwem równocześnie
otrzymywanej chemioterapii. W przypadku ciężkiej lub uporczywej biegunki lub w przypadkach
prowadzących do odwodnienia, szczególnie w grupach pacjentów obciążonych czynnikami ryzyka (w
szczególności równoczesne przyjmowanie chemioterapii i innych leków, predysponujące objawy,
choroby lub inne czynniki, w tym podeszły wiek), leczenie erlotynibem należy przerwać i podjąć
odpowiednie działania w celu intensywnego nawodnienia pacjentów drogą dożylną. Ponadto, u
pacjentów zagrożonych odwodnieniem należy monitorować czynność nerek oraz stężenia elektrolitów w
surowicy krwi, w tym stężenie potasu.

Hepatotoksyczność
Podczas przyjmowania erlotynibu zgłaszano poważne przypadki polekowego uszkodzenia wątroby
(DILI), w tym zapalenie wątroby, ostre zapalenie wątroby i niewydolność wątroby (w tym przypadki
śmiertelne). Czynniki ryzyka mogą obejmować istniejącą wcześniej chorobę wątroby czy jednoczesne
przyjmowanie leków działających toksycznie na wątrobę. Zaleca się okresowe badanie czynności
wątroby podczas leczenia erlotynibem. Należy zwiększyć częstotliwość monitorowania czynności

wątroby u pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami funkcji wątroby lub niedrożnością dróg
żółciowych. U pacjentów zgłaszających objawy mogące świadczyć o uszkodzeniu wątroby należy
przeprowadzić szybką ocenę kliniczną i testy czynnościowe wątroby. Należy przerwać stosowanie
erlotynibu, jeśli wystąpią ciężkie zmiany parametrów czynności wątroby (patrz punkt 4.8). Erlotynib
nie jest zalecany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Perforacja przewodu pokarmowego
U pacjentów otrzymujących erlotynib istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia perforacji przewodu
pokarmowego, obserwowanych niezbyt często (łącznie z przypadkami zakończonymi zgonem
pacjenta). Zwiększone ryzyko dotyczy pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitory angiogenezy,
kortykosteroidy, NLPZ i (lub) chemioterapię z zastosowaniem taksanów, a także pacjentów z
wrzodem trawiennym lub chorobą uchyłkową jelit w wywiadzie. U pacjentów, u których dojdzie do
perforacji przewodu pokarmowego, należy całkowicie zaprzestać leczenia erlotynibem (patrz punkt
4.8).

Pęcherzowe oraz złuszczające zmiany skórne
Zgłaszano występowanie pęcherzowych i złuszczających zmian skórnych oraz zmian o charakterze
pryszczy, w tym bardzo rzadkich przypadków przypominających zespół Stevensa-Johnsona/martwicę
toksyczno-rozpływną naskórka, w niektórych przypadkach prowadzących do zgonu (patrz punkt 4.8).
Jeśli u pacjenta wystąpią nasilone zmiany skórne pęcherzowe, złuszczające lub o charakterze pryszczy,
należy czasowo przerwać lub całkowicie zaprzestać leczenia erlotynibem. Pacjenci z pęcherzowymi
oraz złuszczającymi zmianami skórnymi powinni być badani pod kątem zakażenia skóry i leczeni
zgodnie z obowiązującymi wytycznymi.

Zaburzenia oka
Pacjenci z objawami podmiotowymi i przedmiotowymi sugerującymi zapalenie rogówki, takimi jak
ostre lub pogarszające się: zapalenie oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, nieostre widzenie, ból
oka i (lub) zaczerwienienie oka powinni zostać niezwłocznie skonsultowani przez okulistę. W
przypadku potwierdzenia rozpoznania wrzodziejącego zapalenia rogówki, leczenie erlotynibem należy
przerwać lub zakończyć. W przypadku zdiagnozowania zapalenia rogówki, należy ocenić stosunek
korzyści do ryzyka dalszego stosowania erlotynibu. Szczególną ostrożność należy zachować w
przypadku stosowania erlotynibu u osób chorujących wcześniej na zapalenie rogówki, wrzodziejące
zapalenie rogówki lub ciężką postać suchości oka. Stosowanie soczewek kontaktowych jest również
czynnikiem ryzyka zapalenia rogówki oraz owrzodzenia.
Podczas stosowania erlotynibu zgłaszano występowanie bardzo rzadkich przypadków perforacji lub
owrzodzenia rogówki (patrz punkt 4.8).

Interakcje z innymi produktami leczniczymi
Substancje silnie indukujące CYP3A4 mogą zmniejszać skuteczność erlotynibu, natomiast silne
inhibitory CYP3A4 mogą prowadzić do nasilenia toksyczności. Należy unikać jednoczesnego
stosowania leków tego typu z erlotynibem (patrz punkt 4.5).

Inne rodzaje interakcji
Erlotynib charakteryzuje się zmniejszeniem rozpuszczalności przy pH powyżej 5. Produkty lecznicze,
które zmieniają pH górnego odcinka przewodu pokarmowego, jak: inhibitory pompy protonowej,
antagoniści receptora H2 czy leki zobojętniające kwas solny w żołądku mogą upośledzać
rozpuszczalność erlotynibu oraz ograniczać jego biodostępność. Zwiększenie dawki erlotynibu
podawanego razem ze wspomnianymi lekami, nie jest w stanie zrekompensować utraty ekspozycji na
lek. Należy unikać jednoczesnego leczenia erlotynibem i inhibitorami pompy protonowej. Nie badano
wpływu leków zobojętniających kwas solny w żołądku oraz antagonistów receptora H2 na
wchłanianie erlotynibu, lecz leki te mogą upośledzać biodostępność erlotynibu.
Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania erlotynibu z tymi lekami (patrz punkt 4.5). Jeżeli
podczas leczenia erlotynibem, konieczne jest podanie leków zobojętniających kwas solny w żołądku,
należy zastosować je co najmniej 4 godziny przed lub 2 godziny po dobowej dawce erlotynibu.

Substancje pomocnicze
Produkt leczniczy Erlotinib Krka zawiera laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z

rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego
wchłaniania glukozy-galaktozy.
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje
się za „wolny od sodu”.

#### 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Badania dotyczące interakcji prowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów.

Erlotynib i inne substraty CYP
Erlotynib jest silnie działającym inhibitorem CYP1A1 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i
CYP2C8, a w warunkach in vitro jest on również silnym inhibitorem reakcji sprzęgania z kwasem
glukuronowym, która przebiega za pośrednictwem UGT1A1.
Fizjologiczne znaczenie silnych właściwości hamujących wobec CYP1A1 nie jest znane, z uwagi na
znacznie ograniczoną ekspresję CYP1A1 w tkankach ludzkich.

Gdy erlotynib podawano z cyprofloksacyną, umiarkowanym inhibitorem CYP1A2, ekspozycja na
erlotynib [AUC] znacząco wzrosła o 39%, bez znamiennej statystycznie zmiany stężenia maksymalnego
Cmax. Podobnie, ekspozycja na jego aktywny metabolit wzrosła o około 60% i o 48% odpowiednio dla
AUC i Cmax. Nie wiadomo, jakie jest kliniczne znaczenie tego faktu. Należy zachować ostrożność,
stosując jednocześnie cyprofloksacynę lub silny inhibitor CYP1A2 (np. fluwoksaminę) w skojarzeniu z
erlotynibem. Jeżeli wystąpią działania niepożądane zależne od erlotynibu, można zmniejszyć jego dawkę.

Uprzednie leczenie lub jednoczesne stosowanie erlotynibu z prototypowymi substratami CYP3A4, jak
midazolam i erytromycyna nie wpływało na ich klirens. Powodowało jednak zmniejszenie
biodostępności podawanego doustnie midazolamu do 24%. W innym badaniu klinicznym wykazano,
że erlotynib nie wpływa na farmakokinetykę stosowanego jednocześnie substratu CYP3A4/2C8,
paklitakselu. Dlatego wystąpienie istotnych interakcji wpływających na klirens innych substratów
CYP3A4 jest mało prawdopodobne.

Hamowanie reakcji sprzęgania z kwasem glukuronowym może wywoływać interakcje z lekami, które
są substratami UGT1A1 i są wydalane wyłącznie na tej drodze. U pacjentów, u których stopień
ekspresji UGT1A1 jest niski lub u pacjentów z genetycznie uwarunkowanymi zaburzeniami reakcji
sprzęgania z kwasem glukuronowym (np. choroba Gilberta) mogą być zwiększone stężenia bilirubiny
w surowicy. Pacjenci ci muszą być leczeni z ostrożnością.

U ludzi, erlotynib jest metabolizowany przez układ cytochromów (CYP) w wątrobie, głównie przy
udziale CYP3A4 i w mniejszym stopniu CYP1A2. Metabolizm pozawątrobowy przebiegający z
udziałem CYP3A4 w jelicie, CYP1A1 w płucach i CYP1B1 w tkankach nowotworowych może
odgrywać rolę w klirensie metabolicznym erlotynibu. Mogą występować potencjalne interakcje z
substancjami aktywnymi, które są metabolizowane przez te enzymy lub są ich inhibitorami bądź
induktorami.

Silne inhibitory CYP3A4 powodują zmniejszenie metabolizmu erlotynibu i zwiększenie jego stężenia w
osoczu. W badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie erlotynibu i ketokonazolu (200 mg doustnie
dwa razy na dobę przez 5 dni), który jest silnym inhibitorem CYP3A4, zwiększało ekspozycję na
erlotynib (AUC o 86% i Cmax o 69%). Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego
leczenia erlotynibem i silnym inhibitorem CYP3A4, np. z azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi (tj.
ketokonazolem, itrakonazolem, worykonazolem), inhibitorami proteazy, erytromycyną lub
klarytromycyną. W razie konieczności należy zmniejszyć dawkę erlotynibu, zwłaszcza w przypadku
zaobserwowania objawów toksyczności.

Silne induktory aktywności CYP3A4 powodują zwiększenie metabolizmu erlotynibu i istotne
zmniejszenie jego stężenia w osoczu. W badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie erlotynibu i
ryfampicyny (600 mg doustnie raz na dobę przez 7 dni), która jest silnym induktorem CYP3A4,
spowodowało zmniejszenie o 69% mediany AUC erlotynibu. Równoczesne podawanie ryfampicyny z
pojedynczą dawką 450 mg erlotynibu spowodowało średnie obniżenie AUC erlotynibu do 57,5%

wartości występującej po podaniu pojedynczej dawki 150 mg erlotynibu bez równoczesnego
stosowania ryfampicyny. Z tego powodu należy unikać jednoczesnego podawania erlotynibu z silnymi
induktorami CYP3A4. U pacjentów wymagających jednoczesnego leczenia erlotynibem oraz silnym
induktorem CYP3A4 np. ryfampicyną należy rozważyć zwiększenie dawki erlotynibu do 300 mg.
Jednocześnie należy ściśle kontrolować u nich bezpieczeństwo leczenia (w tym czynność nerek i
wątroby oraz stężenie elektrolitów w surowicy krwi). Jeżeli takie leczenie jest dobrze tolerowane przez
okres dłuższy niż 2 tygodnie, można rozważyć kolejne zwiększenie dawki do 450 mg uważnie
kontrolując bezpieczeństwo leczenia. Zmniejszenie ekspozycji na erlotynib może również występować
pod wpływem innych induktorów CYP3A4, np. fenytoiny, karbamazepiny, barbituranów lub ziela
dziurawca (Hypericum perforatum). W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków z erlotynibem
należy zachować ostrożność. W miarę możliwości należy rozważyć zastosowanie innych leków, które
nie są induktorami CYP3A4.

Erlotynib i leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny
U pacjentów przyjmujących erlotynib zgłaszano interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi z grupy
pochodnych kumaryny, w tym z warfaryną, prowadzące do zwiększenia wartości znormalizowanego
współczynnika międzynarodowego (ang. International Normalised Ratio - INR) i incydentów
krwawień, niekiedy zakończonych zgonem. Pacjenci przyjmujący leki przeciwzakrzepowe z grupy
pochodnych kumaryny powinni być regularnie monitorowani pod kątem jakichkolwiek zmian
parametrów czasu protrombinowego lub INR.

Erlotynib i statyny
Skojarzenie erlotynibu i leków z grupy statyn może zwiększać ryzyko miopatii wywołanej statynami,
łącznie z rzadko występującą rabdomiolizą.

Erlotynib i palacze tytoniu
Wyniki farmakokinetycznego badania interakcji z udziałem palących i niepalących zdrowych
ochotników wykazały, że w wyniku palenia tytoniu po 24 godzinach po podaniu erlotynibu znacznie
zmniejsza się AUCinf, Cmax oraz stężenie leku w osoczu, odpowiednio 2,8-; 1,5- i 9-krotnie.
Dlatego pacjentów, którzy nadal palą tytoń należy zachęcać do jak najszybszego zaprzestania palenia
przed rozpoczęciem leczenia erlotynibem, ponieważ palenie papierosów może zmniejszać stężenie
leku w osoczu. Na podstawie danych z badania CURRENTS nie uzyskano dowodów na występowanie
jakichkolwiek korzyści ze stosowania większej dawki erlotynibu wynoszącej 300 mg w porównaniu z
zalecaną dawką 150 mg u czynnych palaczy tytoniu. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania były
porównywalne pomiędzy dawkami 300 mg a 150 mg; stwierdzono jednak liczbowe zwiększenie
częstości występowania wysypki, choroby śródmiąższowej płuc i biegunki u pacjentów otrzymujących
większą dawkę erlotynibu (patrz punkty 4.2, 4.4, 5.1 i 5.2).

Erlotynib i inhibitory glikoproteiny-P
Erlotynib jest substratem dla glikoproteiny-P transportującej substancję czynną. Jednoczesne
stosowanie inhibitorów glikoproteiny-P, np. cyklosporyny lub werapamilu może prowadzić do zmiany
dystrybucji i (lub) zmiany eliminacji erlotynibu. Następstwa tych interakcji z punktu widzenia np.
toksyczności dla OUN nie są ustalone. W takich sytuacjach należy zachować ostrożność.

Erlotynib i produkty lecznicze zmieniające pH
Erlotynib charakteryzuje się zmniejszeniem rozpuszczalności przy pH powyżej 5. Produkty lecznicze,
które zmieniają pH w górnym odcinku przewodu pokarmowego, mogą zmieniać rozpuszczalność
erlotynibu, a zatem także jego biodostępność. Jednoczesne podawanie erlotynibu z omeprazolem,
inhibitorem pompy protonowej, spowodowało zmniejszenie ekspozycji na erlotynib [AUC] oraz jego
stężenia maksymalnego [Cmax] odpowiednio o 46% i 61%. Nie zaobserwowano zmian czasu stężenia
maksymalnego Tmax czy okresu półtrwania. Jednoczesne podawanie erlotynibu z antagonistą receptora
H2 ranitydyną w dawce 300 mg, zmniejsza ekspozycję na erlotynib [AUC] oraz maksymalne stężenie
[Cmax] o odpowiednio 33% i 54%. Zwiększenie dawki erlotynibu podawanego razem ze
wspomnianymi lekami, nie jest w stanie zrekompensować utraty ekspozycji na lek. Jednakże, kiedy
podawano erlotynib naprzemiennie z ranitydyną, tzn. 2 godziny przed podaniem lub 10 godzin po
podaniu ranitydyny stosowanej w dawce 150 mg 2 razy na dobę, ekspozycja na erlotynib [AUC] oraz
stężenie maksymalne [Cmax] zmniejszały się odpowiednio tylko o 15% i 17%. Nie badano wpływu

leków zobojętniających kwas solny w żołądku oraz antagonistów receptora H2 na wchłanianie
erlotynibu, lecz leki te mogą upośledzać jego wchłanianie prowadząc do zmniejszenia stężenia leku w
osoczu. Podsumowując, należy unikać jednoczesnego leczenia erlotynibem i inhibitorami pompy
protonowej. Jeżeli podczas leczenia erlotynibem konieczne jest podanie leków zobojętniających kwas
solny w żołądku, należy zastosować je co najmniej 4 godziny przed podaniem lub 2 godziny po podaniu
dobowej dawki erlotynibu. W przypadku, kiedy rozważane jest podawanie ranitydyny oba leki
powinny być podawane naprzemiennie, tzn. erlotynib musi być przyjęty co najmniej 2 godziny przed
podaniem lub 10 godzin po podaniu ranitydyny.

Erlotynib i gemcytabina
W badaniu fazy Ib nie obserwowano istotnego wpływu gemcytabiny na farmakokinetykę erlotynibu,
ani istotnego wpływu erlotynibu na farmakokinetykę gemcytabiny.

Erlotynib i karboplatyna/paklitaksel
Erlotynib zwiększa stężenie platyny w surowicy krwi. W badaniu klinicznym równoczesne stosowanie
erlotynibu z karboplatyną i paklitakselem prowadziło do zwiększenia całkowitej wartości AUC0-48
platyny o 10,6%. Pomimo znamienności statystycznej, kliniczne znaczenie tej zmiany nie jest istotne. W
praktyce klinicznej mogą występować inne czynniki prowadzące do zwiększonej ekspozycji na
karboplatynę, jak niewydolność nerek. Nie zanotowano znaczącego wpływu karboplatyny lub
pakalitakselu na właściwości farmakokinetyczne erlotynibu.

Erlotynib i kapecytabina
Kapecytabina może zwiększać stężenie erlotynibu w surowicy krwi. Gdy erlotynib podawano
jednocześnie z kapecytabiną, odnotowano statystycznie istotne zwiększenie AUC erlotynibu i graniczne
zwiększenie Cmax w porównaniu do tych wartości w innym badaniu, w którym erlotynib podawano jako
pojedynczy lek. Nie zaobserwowano istotnego wpływu erlotynibu na farmakokinetykę kapecytabiny.

Erlotynib i inhibitory proteasomów
Ze względu na mechanizm działania, inhibitory proteasomów, w tym bortezomib, mogą wpływać na
działanie inhibitorów EGFR, w tym erlotynibu. Istnieją nieliczne dane z badań klinicznych
i przedklinicznych ukazujące wpływ proteasomów na degradację EGFR.

#### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża
Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania erlotynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na
zwierzętach nie wykazały działania teratogennego, ani nieprawidłowego porodu. Jednakże nie można
wykluczyć niepożądanego działania leku na ciążę, ponieważ badania na szczurach i królikach wykazały
zwiększenie śmiertelności zarodka i płodu (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania leku u
ludzi nie jest znane.

Kobiety w wieku rozrodczym
Kobiety w wieku rozrodczym muszą być poinformowane, że należy unikać zachodzenia w ciążę
podczas stosowania erlotynibu. W trakcie leczenia i co najmniej przez 2 tygodnie po jego zakończeniu
należy stosować odpowiednie skuteczne metody antykoncepcji. U kobiet ciężarnych leczenie można
kontynuować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy erlotynib przenika do mleka matki. Nie przeprowadzono badań w celu oceny wpływu
erlotynibu na wytwarzanie mleka lub obecność erlotynibu w mleku matki. Ponieważ potencjalny
szkodliwy wpływ na karmione piersią niemowlę jest nieznany, należy odradzać karmienie piersią
podczas przyjmowania produktu leczniczego Erlotinib Krka oraz przez co najmniej 2 tygodnie po
przyjęciu ostatniej dawki.

Płodność
Badania na zwierzętach nie wykazały zaburzenia płodności. Nie można jednak wykluczyć
niepożądanego działania na płodność, ponieważ w badaniach na zwierzętach wykazano wpływ leku na

parametry związane z rozrodczością (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania leku u ludzi nie
jest znane.

#### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu na zdolność prowadzenia pojazdów
i obsługiwania maszyn; wiadomo jednak, że erlotynib nie powoduje upośledzenia sprawności
umysłowej.

#### 4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Ocenę bezpieczeństwa stosowania erlotynibu przeprowadzono na podstawie danych dotyczących
ponad 1500 pacjentów leczonych co najmniej jedną dawką 150 mg erlotynibu w monoterapii i ponad
300 pacjentów, którzy otrzymali erlotynib w dawce 100 mg lub 150 mg, w skojarzeniu z gemcytabiną.

Niedrobnokomórkowy rak płuca (erlotynib stosowany w monoterapii)

Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z mutacjami EGFR

W otwartym randomizowanym badaniu fazy III, ML20650, przeprowadzonym z udziałem
154 pacjentów, bezpieczeństwo stosowania erlotynibu w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów
z NDRP z mutacjami aktywującymi EGFR oceniano u 75 osób.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (ADR) obserwowanymi u pacjentów leczonych
erlotynibem w badaniu ML20650 były wysypka i biegunka, przy czym większość tych reakcji miała
nasilenie stopnia 1/2 i ustępowała bez interwencji. Pełne dane dotyczące stopnia nasilenia i częstości
występowania wysypki oraz biegunki we wszystkich badaniach klinicznych są dostępne w punkcie
„Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej.

Leczenie podtrzymujące

W dwóch innych randomizowanych badaniach klinicznych fazy III prowadzonych metodą podwójnie
ślepej próby z kontrolą placebo, BO18192 (SATURN) i BO25460 (IUNO), erlotynib był podawany
jako leczenie podtrzymujące po chemioterapii pierwszego rzutu. Badania te przeprowadzono z
udziałem łącznie 1532 pacjentów z zaawansowanym, nawracającym lub z przerzutami NDRP po
standardowej chemioterapii pierwszego rzutu, zawierającej związki platyny.

Najczęstszymi ADR obserwowanymi u pacjentów leczonych erlotynibem w badaniach BO18192
i BO25460 były wysypka i biegunka.

Leczenie drugiego rzutu i późniejsze linie leczenia

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu (BR.21; erlotynib stosowany w leczeniu
drugiego rzutu) do najczęściej zgłaszanych niepożądanych reakcji należały wysypka i biegunka.
W większości przypadków były to reakcje 1 lub 2 stopnia i dawały się opanować bez konieczności
leczenia.
Mediana czasu do wystąpienia wysypki wynosiła 8 dni, a mediana czasu do wystąpienia biegunki
12 dni.

Rak trzustki (erlotynib podawany jednocześnie z gemcytabiną)

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi w kluczowym badaniu PA.3 u pacjentów z rakiem trzustki
otrzymujących erlotynib w dawce 100 mg, w skojarzeniu z gemcytabiną były: zmęczenie, wysypka
i biegunka. Mediana czasu do wystąpienia wysypki i biegunki wyniosła odpowiednio 10 dni i 15 dni.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Częstość występowania ADR dotyczących erlotynibu w monoterapii lub w skojarzeniu
z chemioterapią w badaniach klinicznych i w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu,
podsumowano w Tabeli 1. Niepożądane działania polekowe są wymienione według klasyfikacji
układów i narządów MedDRA. Kategorie częstości występowania poszczególnych niepożądanych
reakcji polekowych oparto na następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do
< 1/10), niezbyt często (od ≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko
(< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W każdej grupie o określonej częstości występowania, działania niepożądane wymieniono
w kolejności według malejącego nasilenia.

Tabela 1: Podsumowanie działań niepożądanych występujących w badaniach klinicznych i w okresie
po wprowadzeniu produktu do obrotu pod względem częstości występowania:

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często zakażenie*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często jadłowstręt, zmniejszenie masy ciała
Zaburzenia psychiatryczne
Bardzo często depresja
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często neuropatia, ból głowy
Zaburzenia oka
Bardzo często suche zapalenie rogówki i spojówki
Często zapalenie rogówki, zapalenie spojówek
Niezbyt często zmiany dotyczące rzęs*
Bardzo rzadko perforacje rogówki, owrzodzenia rogówki, zapalenie błony naczyniowej
oka
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często duszność, kaszel
Często krwawienie z nosa
Niezbyt często śródmiąższowa choroba płuc*
Zaburzenia przewodu pokarmowego
Bardzo często biegunka*, nudności, wymioty, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, ból
brzucha, dyspepsja, wzdęcia
Często krwawienie z przewodu pokarmowego*
Niezbyt często perforacje przewodu pokarmowego*
Rzadko odma jelit
Zaburzenia wątroby i przewodów żółciowych
Bardzo często nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby*
Rzadko niewydolność wątroby*, zapalenie wątroby
Częstość nieznana
(częstość nie może być
określona na
podstawie dostępnych
danych)

ostre zapalenie wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często wysypka*, świąd
Często łysienie, suchość skóry, zanokcica, zapalenie mieszków włosowych,
trądzik/trądzikopodobne zapalenie skóry, bruzdy na skórze
Niezbyt często hirsutyzm, zmiany brwi, kruche i wiotkie paznokcie, łagodne reakcje
skórne, takie jak hiperpigmentacja
Rzadko zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej
Bardzo rzadko zespół Stevensa-Johnsona/toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka*

Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często niewydolność nerek
Niezbyt często zapalenie nerek, białkomocz
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często zmęczenie, gorączka, dreszcze
*Szczegółowe informacje, patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej.

Opis wybranych działań niepożądanych

Wysypka
Wysypka obejmuje trądzikopodobne zapalenie skóry. Wysypka najczęściej objawia się jako łagodne
lub umiarkowanie nasilone zmiany rumieniowe lub grudkowo-krostkowe, mogące pojawić się lub
nasilać na skórze wystawionej na działanie promieni słonecznych. Pacjentom, którzy narażeni są na
działanie promieni słonecznych można zalecić stosowanie odzieży ochronnej i (lub) kremów
chroniących przed słońcem (np. zawierających minerały).

Biegunka
Biegunka może prowadzić do odwodnienia, hipokaliemii i niewydolności nerek. Obejmuje przypadki
śmiertelne (patrz punkt 4.4).

Tabela 2: Podsumowanie częstości występowania i nasilenia wysypki i biegunki obserwowanych
w poszczególnych badaniach klinicznych

Badanie Wskazanie Wysypka (%) Biegunka (%)
Stopień nasilenia Podjęte
działanie
Stopień nasilenia Podjęte
działanie
Wszystkie 3 4 Zak.1 Mod.2 Wszystkie 3 4 Zak.1 Mod.2
ML20650 NDRP 80 9 0 1 11 57 4 0 1 7
BO18192 NDRP 49,2 6,0 0 1 8,3 20,3 1,8 0 <1 3
BO25460 NDRP 39,4 5,0 0 0 5,6 24,2 2,5 0 0 2.8
BR.21 NDRP 75 9 1 6 54 6 1 1
PA.3 Rak
trzustki
- 5 1 2 - 5 1 2

1 Zakończenie leczenia
2 Modyfikacja dawki

Zakażenie
Mogą wystąpić ciężkie zakażenia z neutropenią lub bez, obejmujące zapalenie płuc, posocznicę
i zapalenie tkanki łącznej.

Zmiany dotyczące rzęs
Zmiany obejmują wrastanie rzęs, nadmierny wzrost i pogrubienie rzęs.

Śródmiąższowa choroba płuc
Śródmiąższowa choroba płuc obejmuje przypadki śmiertelne u pacjentów otrzymujących erlotynib
z powodu NDRP lub innych zaawansowanych nowotworów litych (patrz punkt 4.4). Większą częstość
występowania zaobserwowano wśród pacjentów w Japonii (patrz punkt 4.4).

Krwawienie z przewodu pokarmowego
Krwawienie z przewodu pokarmowego obejmuje przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.4). W badaniach
klinicznych niektóre przypadki były związane z jednoczesnym podaniem warfaryny, a niektóre
z jednoczesnym podaniem NLPZ (patrz punkt 4.5). Perforacje przewodu pokarmowego również
obejmują przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.4).

Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby

Nieprawidłowości obejmują zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej [AlAT],
zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej [AspAT] i zwiększenie stężenia
bilirubiny. Zaburzenia te miały zazwyczaj nasilenie łagodne do umiarkowanego, były przemijające lub
wiązały się z obecnością przerzutów w wątrobie.

Niewydolność wątroby
Obejmuje przypadki śmiertelne. Czynniki ryzyka mogą obejmować występującą wcześniej chorobę
wątroby lub jednoczesne przyjmowanie leków działających toksycznie na wątrobę (patrz punkt 4.4).

Zespół Stevensa-Johnsona/ Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka
Obejmuje przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

#### 4.9 Przedawkowanie

Objawy
Tolerowane były pojedyncze dawki doustne erlotynibu do 1000 mg u zdrowych osób i do 1600 mg u
chorych na nowotwory. Dawki 200 mg podawane dwa razy na dobę zdrowym osobom były źle
tolerowane po zaledwie kilku dniach stosowania. Jak wynika z danych uzyskanych na podstawie tych
badań, ciężkie działania niepożądane, takie jak biegunka, wysypka i ewentualnie zwiększona
aktywność aminotransferaz, mogą występować po podaniu dawki większej niż zalecana.

Postępowanie
W przypadku, gdy podejrzewane jest przedawkowanie, należy zaprzestać leczenia erlotynibem i
wdrożyć leczenie objawowe.

### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

#### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, Inhibitory kinazy białkowej, kod ATC:
L01EB02

Mechanizm działania
Erlotynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora dla naskórkowego czynnika
wzrostu/receptora typu 1 dla ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR znanego także jako
HER1). Erlotynib silnie hamuje wewnątrzkomórkową fosforylację EGFR. EGFR ulega ekspresji na
powierzchni komórek prawidłowych i nowotworowych. W modelach nie-klinicznych hamowanie
fosfotyrozyny EGFR prowadzi do zatrzymania podziałów komórki i (lub) jej śmierci.

Mutacje EGFR mogą prowadzić do istotnej aktywacji antyapoptotycznych oraz proliferacyjnych
szlaków sygnałowych. Znacząca skuteczność erlotynibu w blokowaniu przekaźnictwa sygnału poprzez
ścieżkę związaną z EGFR w komórkach guzów nowotworowych wykazujących mutację EGFR jest

przypisywana ścisłemu wiązaniu się erlotynibu z miejscem wiążącym ATP w zmutowanej domenie
kinazowej receptora EGFR. W wyniku blokowania przekaźnictwa zstępującego zostaje zatrzymana
proliferacja komórek oraz indukowana śmierć komórki poprzez wewnętrzną ścieżkę apoptozy. W
modelach mysich z wymuszoną ekspresją receptora EGFR wykazującego aktywującą mutację,
obserwuje się regresję guza.

Skuteczność kliniczna

- Leczenie pierwszego rzutu pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z aktywującymi
mutacjami EGFR (erlotynib podawany w monoterapii)

Skuteczność erlotynibu w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z NDRP z mutacjami aktywującymi
EGFR, wykazano w otwartym, randomizowanym badaniu III fazy (ML20650, EURTAC). Badanie to
przeprowadzono z udziałem pacjentów rasy kaukaskiej z przerzutowym lub miejscowo
zaawansowanym NDRP (stadium IIIB i IV), którzy nie otrzymywali dotychczas chemioterapii ani
żadnego układowego leczenia przeciwnowotworowego w związku z zaawansowanym nowotworem i, u
których występują mutacje w domenie kinazy tyrozynowej EGFR (delecja w egzonie 19. lub mutacja w
egzonie 21.). Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grup mających otrzymywać
erlotynib w dawce 150 mg na dobę lub do 4 cykli dwulekowego schematu chemioterapii opartego na
pochodnych platyny.
Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był oceniany przez badaczy czas przeżycia bez
progresji choroby (PFS).
Wyniki dotyczące skuteczności zestawiono w Tabeli 3.

Wykres 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla ocenianego przez badaczy PFS w badaniu ML20650
(EURTAC) (data zakończenia zbierania danych: kwiecień 2012)

Tabela 3: Wyniki dotyczące skuteczności erlotynibu względem chemioterapii w badaniu ML20650
(EURTAC)
Erlotynib Chemioterapia
Hazard
względny
(95% CI)

Wartość
p

Wcześniej zaplanowana
analiza pośrednia
(35% dojrzałość danych
dotyczących przeżycia
całkowitego) (n=153)

data zakończenia zbierania
danych: sierpień 2010

n=77 n=76
Pierwszorzędowy punkt
końcowy:
Przeżycie bez progresji choroby
(PFS, mediana w miesiącach)*
Ocena badacza **

Niezależna ocena**

9,4

10,4

5,2

5,4

0,42
[0,27-0,64]
0,47
[0,27-0,78]

p<0,0001

p=0,003

Całkowity odsetek najlepszych
odpowiedzi (CR/PR) 54,5% 10,5% p<0,0001
Przeżycie całkowite (OS)
(miesiące) 22,9 18,8 0,80
[0,47-1,37] p=0,4170
Analiza eksploracyjna
(40% dojrzałość danych
dotyczących przeżycia
całkowitego)
(n=173)

data zakończenia zbierania
danych: styczeń 2011

n=86 n=87

PFS (mediana w miesiącach),
Ocena badacza 9,7 5,2 0,37
[0,27-0,54] p<0,0001
Całkowity odsetek najlepszych
odpowiedzi (CR/PR) 58,1% 14,9% p<0,0001
Przeżycie całkowite (OS)
(miesiące) 19,3 19,5 1,04
[0,65-1,68] p=0,8702
Analiza zaktualizowana
(62% dojrzałość danych
dotyczących przeżycia
całkowitego)
(n=173)

n=86 n=87

PFS (mediana w miesiącach) 10,4 5,1 0,34
[0,23-0,49] p<0,0001

data zakończenia zbierania
danych: kwiecień 2012
OS*** (miesiące) 22,9 20,8 0,93
[0,64-1,36] p=0,7149

CR (ang. complete response) = odpowiedź całkowita; PR (ang. partial response) = odpowiedź częściowa
* Odnotowano zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu o 58%.
** Ogólny współczynnik zgodności pomiędzy oceną badaczy i niezależnej komisji wyniósł 70%.
*** W wyniku nasilonego zjawiska “crossover”, 82% pacjentów otrzymało późniejsze leczenie z zastosowaniem
inhibitora kinazy tyrozynowej EGFR; wszyscy pacjenci z wyjątkiem 2, otrzymali erlotynib.

Leczenie podtrzymujące pacjentów NDRP po chemioterapii pierwszego rzutu (erlotynib podawany w
monoterapii)

Skuteczność i bezpieczeństwo erlotynibu w leczeniu podtrzymującym po chemioterapii pierwszego
rzutu pacjentów z NDRP, badano w randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą,
kontrolowanym placebo (BO18192, SATURN). Badanie to przeprowadzono u 889 pacjentów z
miejscowo zaawansowanym NDRP lub NDRP z przerzutami, u których nie doszło do progresji
choroby po otrzymaniu czterech cykli chemioterapii składających się z dwóch leków, opartych na
pochodnych platyny. Pacjenci byli randomizowani w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej doustnie
erlotynib w dawce 150 mg lub placebo raz na dobę, dopóki nie wystąpiła progresja choroby.
Pierwszorzędowy punkt końcowy badania uwzględniał czas przeżycia bez progresji choroby (ang.
progression-free survival) w całej grupie pacjentów. Cechy demograficzne oraz cechy opisujące
chorobę nowotworową były równomiernie rozłożone w obu grupach pacjentów. Pacjenci, u których
stwierdzano stan sprawności >1 stopnia wg ECOG oraz pacjenci z istotnymi współistniejącymi
chorobami wątroby lub nerek nie byli włączani do badania.

W badaniu wykazano korzyść pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim był PFS
(HR=0,71 p< 0,0001), oraz drugorzędowego punktu końcowego, jakim był OS (HR=0,81 p=0,0088) w
całej populacji pacjentów. Jednakże największą korzyść obserwowano, na podstawie zaplanowanej
wcześniej analizy eksploracyjnej, u pacjentów z aktywującymi mutacjami EGFR (n=49), u których
wykazano znaczącą korzyść pod względem PFS (HR=0,10, 95% CI, 0,04 do 0,25; p<0,0001), a HR

dotyczący czasu przeżycia całkowitego wyniósł 0,83 (95% CI, 0,34 do 2,02). 67% pacjentów
przyjmujących placebo w podgrupie z aktywująca mutacją EGFR otrzymało leczenie drugiego lub
dalszego rzutu inhibitorami kinazy tyrozynowej EGFR (IKT EGFR).

Badanie BO25460 (IUNO) przeprowadzono z udziałem 643 pacjentów z zaawansowanym NDRP, u
których w guzach nowotworowych nie stwierdzono obecności aktywującej mutacji EGFR (delecja w
eksonie 19 lub mutacja L858R w eksonie 21) oraz, u których nie doszło do progresji choroby po
czterech cyklach chemioterapii opartej na pochodnych platyny.

Celem badania było porównanie czasu przeżycia całkowitego w leczeniu podtrzymującym z udziałem
erlotynibu do czasu przeżycia całkowitego w przypadku erlotynibu podawanego w momencie
progresji choroby. Badanie nie osiągnęło pierwszorzędowego punktu końcowego. Czas przeżycia
całkowitego u pacjentów przyjmujących erlotynib w leczeniu podtrzymującym nie był lepszy niż u
pacjentów przyjmujących erotynib w drugim rzucie, u których w guzach nowotworowych nie
stwierdzono obecności aktywującej mutacji EGFR (HR= 1,02, 95% CI, 0,85 do 1,22, p=0,82).
Drugorzędowy punkt końcowy jakim był PFS nie wykazał żadnej różnicy pomiędzy erlotynibem i
placebo w leczeniu podtrzymującym (HR=0,94, 95% CI, 0,80 do 1,11; p=0,48).

Na podstawie wyników badania BO25460 (IUNO), erlotynib nie jest zalecany w leczeniu
podtrzymującym u pacjentów bez aktywującej mutacji EGFR.

Leczenie pacjentów z NDRP po niepowodzeniu przynajmniej jednej wcześniejszej chemioterapii
(erlotynib podawany w monoterapii)

Skuteczność i bezpieczeństwo erlotynibu w leczeniu drugiego i trzeciego rzutu wykazano w
randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo (BR.21),
przeprowadzonym u 731 pacjentów z miejscowo zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem
płuca lub niedrobnokomórkowym rakiem płuca z przerzutami, u których doszło do niepowodzenia po
uprzednim zastosowaniu co najmniej jednego schematu chemioterapii. Pacjenci byli losowo
przydzielani w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej doustnie erlotynib w dawce 150 mg lub placebo raz
na dobę. Punkty końcowe badania obejmowały czas przeżycia całkowitego, czas przeżycia bez
progresji choroby (PFS), odsetek odpowiedzi, czas trwania odpowiedzi, czas do wystąpienia nasilenia
objawów raka płuca (kaszel, duszność i ból) i bezpieczeństwo. Pierwszoplanowym punktem
końcowym był czas przeżycia.

Cechy demograficzne były równomiernie rozłożone w obu grupach pacjentów. Około dwie trzecie
pacjentów stanowili mężczyźni i u około jednej trzeciej wyjściowy stan sprawności (PS) wg ECOG
wynosił 2, a u 9% pacjentów stwierdzano stan sprawności 3 stopnia wg ECOG. 93% i 92% wszystkich
pacjentów, odpowiednio, z grupy otrzymującej erlotynib i placebo, uprzednio poddawano leczeniu z
zastosowaniem schematów zawierających pochodne platyny, a u odpowiednio 36% i 37% wszystkich
pacjentów zastosowano uprzednio taksany.

Skorygowany stosunek ryzyka HR zgonu w grupie pacjentów otrzymujących erlotynib w stosunku do
grupy otrzymującej placebo wynosił 0,73 (95% przedział ufności - CI, 0,60 do 0,87) (p = 0,001).
Odsetek pacjentów pozostających przy życiu po 12 miesiącach wynosił 31,2% oraz 21,5%,
odpowiednio dla grupy leczonej erlotynibem i grupy otrzymującej placebo. Mediana czasu przeżycia
całkowitego wynosiła 6,7 miesięcy w grupie otrzymującej erlotynib (95% przedział ufności - CI; 5,5
do 7,8 miesięcy) w porównaniu do 4,7 miesięcy w grupie otrzymującej placebo (95% CI; 4,1 do 6,3
miesięcy).

Badano wpływ na czas przeżycia całkowitego w różnych podgrupach pacjentów. Wpływ leczenia
erlotynibem na czas przeżycia całkowitego był podobny u pacjentów z wyjściowym stopniem
sprawności PS 2-3 wg ECOG (HR = 0,77; 95% CI 0,6-1,0) i PS 0-1 (HR = 0,73; 95% CI 0,6-0,9), u
mężczyzn (HR = 0,76; 95% CI 0,6-0,9) i u kobiet (HR = 0,80; 95% CI 0,6-1,1), u pacjentów w wieku
<65 lat (HR = 0,75; 95% CI 0,6-0,9) i u starszych pacjentów (HR = 0,79; 95% CI 0,6-1,0), u
pacjentów, u których wcześniej zastosowano jeden schemat chemioterapii (HR = 0,76; 95% CI 0,6-
1,0) lub więcej niż jeden schemat chemioterapii (HR = 0,75; 95% CI 0,6-1,0), u pacjentów rasy

kaukaskiej (HR = 0,79; 95% CI 0,6-1,0) i u pacjentów rasy azjatyckiej (HR = 0,61; 95% CI 0,4-1,0), u
pacjentów z rakiem gruczołowym (HR = 0,71; 95% CI 0,6-0,9) i u pacjentów z rakiem
płaskonabłonkowym (HR = 0,67; 95% CI 0,5-0,9), lecz nie u pacjentów z innymi typami
histologicznymi (HR = 1,04; 95% CI 0,7-1,5), u pacjentów w IV stopniu klinicznego zaawansowania
przy rozpoznaniu choroby (HR = 0,92; 95% CI 0,7-1,2) i u pacjentów ze stopniem klinicznego
zaawansowania < IV przy rozpoznaniu choroby (HR = 0,65; 95% CI 0,5-0,8). Pacjenci, którzy nigdy
nie palili tytoniu odnieśli dużo większą korzyść z leczenia erlotynibem (HR dla przeżycia = 0,42; 95% CI
0,28-0,64) w porównaniu do pacjentów, którzy obecnie lub w przeszłości palili tytoń (HR = 0,87; 95%
CI 0,71-1,05).
U 45% pacjentów, u których oznaczono ekspresję receptora EGFR, współczynnik ryzyka wynosił 0,68
(95% CI 0,49-0,94) dla pacjentów, u których wykazano ekspresję receptora EGFR, i 0,93 (95% CI
0,63-1,36) dla pacjentów, u których wyniki oznaczenia ekspresji receptora EGFR były negatywne
(oznaczane w badaniu immunohistochemicznym przy użyciu zestawu EGFR pharmDx i definiujące
status EGFR-ujemny jako mniej niż 10% wybarwionych komórek nowotworowych). U pozostałych
55% pacjentów, u których stopień ekspresji receptora EGFR był nieznany, iloraz ryzyka wynosił 0,77
(95% CI 0,61-0,98)

Mediana PFS wynosiła 9,7 tygodni w grupie leczonej erlotynibem (95% CI, 8,4 do 12,4 tygodni) w
porównaniu do 8 tygodni w grupie otrzymującej placebo (95% CI, 7,9 do 8,1 tygodni).

Odsetek obiektywnych odpowiedzi oceniany wg skali RECIST w grupie pacjentów leczonych
erlotynibem wynosił 8,9% (95% CI, 6,4 do 12,0%).
Pierwszych 330 pacjentów oceniano centralnie (odsetek odpowiedzi 6,2%); 401 pacjentów oceniali
badacze (odsetek odpowiedzi 11,2%).
Mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 34,3 tygodni i wahała się od 9,7 do 57,6+ tygodni.
Odsetek pacjentów, u których uzyskano całkowitą odpowiedź, częściową odpowiedź lub stabilizację
choroby wynosił 44,0% i 27,5% odpowiednio w grupie leczonej erlotynibem i w grupie otrzymującej
placebo (p = 0,004).

Korzyść z leczenia erlotynibem pod względem przeżycia obserwowano także u pacjentów, u których
nie uzyskano obiektywnej odpowiedzi ze strony nowotworu (wg skali RECIST). Dowodzi tego
wartość stosunku ryzyka zgonu wynosząca 0,82 (95% CI, 0,68 do 0,99) u pacjentów, u których
najlepszą uzyskaną odpowiedzią była stabilizacja lub progresja choroby.

Leczenie erlotynibem przyniosło korzyści dotyczące objawów choroby poprzez znaczące wydłużenie
czasu do wystąpienia nasilenia kaszlu, duszności i bólu w porównaniu do placebo.

W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu III fazy (MO22162,
CURRENTS), w którym porównywano dwie dawki erlotynibu (300 mg i 150 mg) u pacjentów
aktualnie palących tytoń (średnio 38 paczkolat) z miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami NDRP
w leczeniu drugiego rzutu po niepowodzeniu chemioterapii, nie wykazano przewagi dawki 300 mg
erlotynibu pod względem korzystnego wpływu na PFS w porównaniu do dawki zalecanej
(odpowiednio 7,00 i 6,86 tygodnia).

Wszystkie drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności były spójne z pierwszorzędowym
punktem końcowym i nie stwierdzono różnicy w OS pomiędzy pacjentami leczonymi erlotynibem w
dawce 300 mg a 150 mg na dobę (HR 1,03, 95% CI 0,80 do 1,32). Dane dotyczące bezpieczeństwa
stosowania były porównywalne pomiędzy dawkami 300 mg a 150 mg; odnotowano jednak liczbowe
zwiększenie częstości występowania wysypki, choroby śródmiąższowej płuc i biegunki u pacjentów
otrzymujących większą dawkę erlotynibu. Na podstawie danych z badania CURRENTS nie uzyskano
dowodów na występowanie jakiejkolwiek korzyści z zastosowania większej dawki erlotynibu
wynoszącej 300 mg w porównaniu z zalecaną dawką 150 mg u czynnych palaczy tytoniu.
Pacjenci w tym badaniu nie byli dobierani na podstawie statusu mutacji EGF. Patrz punkty 4.2, 4.4,
#### 4.5 i 5.2.

Rak trzustki (erlotynib podawany równocześnie z gemcytabiną w badaniu PA.3)

Skuteczność i bezpieczeństwo erlotynibu w skojarzeniu z gemcytabiną w leczeniu pierwszego rzutu
oceniano w randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo,
przeprowadzonym z udziałem pacjentów z miejscowo zaawansowanym, nieoperacyjnym rakiem
trzustki lub rakiem trzustki z przerzutami. Pacjenci byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej
erlotynib lub placebo raz na dobę w sposób ciągły oraz gemcytabinę dożylnie (1000 mg/m2; cykl 1. –
dni 1, 8, 15, 22, 29, 36 i 43 w cyklu trwającym 8 tygodni; cykl 2. i następne – dni 1, 8 i 15 w cyklu
trwającym 4 tygodnie [dawka i sposób podawania zatwierdzone dla raka trzustki – patrz
charakterystyka produktu leczniczego dla gemcytabiny]). Erlotynib lub placebo przyjmowane były
doustnie raz na dobę do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwych do zaakceptowania
objawów toksyczności. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia całkowitego.

Cechy demograficzne i charakterystyka choroby były wyjściowo podobne w obu grupach pacjentów –
grupie otrzymującej erlotynib w dawce 100 mg wraz z gemcytabiną oraz w grupie otrzymującej
placebo wraz z gemcytabiną – z wyjątkiem nieznacznie większego odsetka kobiet w grupie
erlotynib/gemcytabina w porównaniu z grupą placebo/gemcytabina:

Dane wyjściowe Erlotynib Placebo
Kobiety 51% 44%
Wyjściowy stan sprawności wg ECOG (PS) = 0 31% 32%
Wyjściowy stan sprawności wg ECOG (PS) = 1 51% 51%
Wyjściowy stan sprawności wg ECOG (PS) = 2 17% 17%
Choroba rozsiana wyjściowo 77% 76%

Przeżycie oceniano w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ang. Intent-to-treat – ITT) na
podstawie danych dotyczących przeżycia zebranych w okresie obserwacji. Wyniki przedstawiono w
poniższej tabeli (wyniki dla grup pacjentów z chorobą rozsianą i miejscowo zaawansowaną pochodzą z
analizy podgrup).

Parametr Erlotynib
(miesiące)
Placebo
(miesiące)

(miesiące) CI dla  HR CI dla HR wartość p
Cała populacja
Mediana czasu
przeżycia
całkowitego
6,4 6,0 0,41 -0,54-1.64
0,82 0,69-0,98 0,028
Średni czas
przeżycia
całkowitego
8,8 7,6 1,16 -0,05-2,34

Populacja z chorobą rozsianą
Mediana czasu
przeżycia
całkowitego
5,9 5,1 0,87 -0,26-1,56
0,80 0,66-0,98 0,029
Średni czas
przeżycia
całkowitego
8,1 6,7 1,43 0,17-2,66

Populacja z chorobą miejscowo zaawansowaną
Mediana czasu
przeżycia
całkowitego
8,5 8,2 0,36 -2,43-2,96
0,93 0,65-1,35 0,713
Średni czas
przeżycia
całkowitego
10,7 10,5 0,19 -2,43-2,69

W analizie retrospektywnej („post-hoc”) stwierdzono, że pacjenci z korzystnym wyjściowym stanem
klinicznym (ból o małym nasileniu, dobra jakość życia, dobry stan sprawności) mogą uzyskać większą
korzyść ze stosowania erlotynibu. Korzyść ta jest szczególnie silnie skorelowana z małym nasileniem
bólu.

W analizie retrospektywnej („post-hoc”) wykazano, że pacjenci przyjmujący erlotynib, u których
pojawiła się wysypka, osiągali dłuższy czas przeżycia całkowitego w porównaniu z pacjentami, u
których wysypka nie wystąpiła (mediana OS = 7,2 mies. vs 5 mies., HR: 0,61).
U 90% pacjentów leczonych erlotynibem wysypka wystąpiła w ciągu pierwszych 44 dni.
Mediana czasu do wystąpienia wysypki wynosiła 10 dni.

Czas przeżycia (miesiące)
360 6 12 18 24 30

Placebo + gemcytabina

(n = 260)

Mediana OS = 6.0 miesięcy

#### 0.2 0.1

erlotynib + gemcytabina (n = 261)

Mediana OS = 6.4 miesięcy

#### 0.5 0.4

HR = 0.82

(95% CI: 0.69, 0.98), p = 0.028

#### 1.0 0.9

#### 0.8 Czas przeżycia całkowitego – wszyscy pacjenci

Czas przeżycia (miesiące)

#### 0.0 0 6 12 18 24

Placebo +

gemcytabina

(n = 197)

Mediana OS = 5.06 miesięcy
#### 0.1 0.2

erlotynib + gemcitabina (n = 200)

Mediana OS = 5.93 miesięcy

#### 0.5 0.4

HR = 0.80

(95% CI: 0.66, 0.98), p = 0.029

#### 1.0 0.9

#### 0.8 Czas przeżycia całkowitego –pacjenci z odległymi przerzutami

Prawdopodobieństwo przeżycia Prawdopodobieństwo przeżycia

Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu
leczniczego zawierającego erlotynib we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży, we
wskazaniu niedrobnokomórkowy rak płuca i rak trzustki (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt
4.2).

#### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie
Maksymalne stężenia erlotynibu w osoczu uzyskuje się w ciągu około 4 godzin po podaniu doustnym.
Badanie przeprowadzone u zdrowych ochotników pozwoliło uzyskać szacunkową wartość
biodostępności całkowitej równą 59%. Ekspozycja po podaniu doustnym może ulegać zwiększeniu pod
wpływem pożywienia.

Dystrybucja
Średnia pozorna objętość dystrybucji erlotynibu wynosi 232 l. Erlotynib jest dystrybuowany do tkanki
nowotworowej u ludzi. W badaniu przeprowadzonym z udziałem 4 pacjentów (3 z
niedrobnokomórkowym rakiem płuc - NDRP i 1 z rakiem krtani) otrzymujących erlotynib doustnie w
dawce 150 mg na dobę, stężenie erlotynibu w próbkach guza po wycięciu chirurgicznym w 9 dniu
leczenia wynosiły średnio 1185 ng/g tkanki. Odpowiada to ogólnej średniej wartości sięgającej 63%
(zakres 5-161%) maksymalnych stężeń w osoczu w stanie stacjonarnym. Główne czynne metabolity
były obecne w guzie nowotworowym w stężeniach wynoszących średnio 160 ng/g tkanki, co
odpowiada ogólnej średniej wartości 113% (zakres 88-130%) maksymalnych stężeń w osoczu w
stanie stacjonarnym. Erlotynib wiąże się z białkami osocza w około 95%. Erlotynib wiąże się z
albuminami surowicy i z kwaśną α1-glikoproteiną (AAG).

Metabolizm
U ludzi erlotynib jest metabolizowany w wątrobie przez układ enzymatyczny cytochromu (CYP),
głównie przez CYP3A4 i w mniejszym stopniu CYP1A2. Metabolizm pozawątrobowy przebiegający z
udziałem CYP3A4 w jelicie, CYP1A1 w płucach i CYP1B1 w tkankach nowotworowych, może być
elementem klirensu metabolicznego erlotynibu.

Zidentyfikowano trzy główne szlaki metaboliczne: 1) O-demetylację po jednej lub obu stronach
łańcucha, z późniejszym utlenianiem do kwasów karboksylowych; 2) utlenianie grupy acetylenowej, a
następnie hydroliza do kwasu arylokarboksylowego; 3) hydroksylację pierścienia aromatycznego
grupy fenyloacetylenowej. Główne metabolity erlotynibu, OSI-420 i OSI-413, powstałe w wyniku
O-demetylacji po jednej stronie łańcucha, wykazywały siłę działania porównywalną do erlotynibu w
nie-klinicznych testach in vitro oraz w modelach nowotworów in vivo. Występują one w osoczu w
stężeniach <10% stężenia erlotynibu i wykazują podobną farmakokinetykę jak erlotynib.

Wydalanie
Erlotynib jest wydalany przede wszystkim w postaci metabolitów z kałem (>90%), a wydalanie
nerkowe stanowi tylko niewielką część (około 9%) dawki doustnej. Mniej niż 2% dawki doustnej
wydala się w postaci macierzystego leku. Farmakokinetyczna analiza populacyjna u 591 pacjentów
przyjmujących erlotynib jako jedyny lek wykazała, że średni całkowity klirens wynosi 4,47 l/h, a
mediana okresu półtrwania wynosi 36,2 godzin. Można więc oczekiwać, że czas potrzebny do
uzyskania stanu stacjonarnego stężenia w osoczu będzie wynosił około 7-8 dni.

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach

Na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej nie stwierdzono klinicznie istotnej zależności
pomiędzy przewidywaną wartością całkowitego klirensu a wiekiem, masą ciała, płcią i grupą etniczną
pacjenta. Czynniki zależne od pacjenta, które korelowały z farmakokinetyką erlotynibu, obejmowały
stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy, AAG i aktualne palenie papierosów. Zwiększone stężenia

bilirubiny całkowitej i AAG były związane z wolniejszym wydalaniem erlotynibu. Kliniczne znaczenie
tych różnic nie jest jasne. Jednakże, u palaczy szybkość wydalania erlotynibu była większa.
Potwierdzono to w badaniu farmakokinetycznym osób zdrowych niepalących i aktualnie palących
papierosy, które otrzymały pojedynczą dawkę doustną 150 mg erlotynibu. Średnia geometryczna Cmax
wynosiła 1056 ng/ml u osób niepalących i 689 ng/ml u osób palących, przy średnim stosunku osób
palących do niepalących wynoszącym 65,2% (95% CI: 44,3 do 95,9, p = 0,031). Średnia
geometryczna AUC0-inf wynosiła 18726 ng•h/ml wśród osób niepalących i 6718 ng•h/ml wśród osób
palących, przy średnim stosunku wynoszącym 35,9% (95% CI: 23,7 do 54,3, p < 0,0001). Średnia
geometryczna C24h wynosiła 288 ng/ml wśród osób niepalących i 34,8 ng/ml wśród osób palących,
przy średnim stosunku wynoszącym 12,1% (95% CI: 4,82 do 30,2, p = 0,0001). W badaniu
rejestracyjnym III fazy u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, u osób aktualnie palących
papierosy, średnie wartości najmniejszych stężeń leku w surowicy krwi wynosiły 0,65 μg/ml (n=16) i
były one około dwukrotnie mniejsze niż u pacjentów uprzednio palących papierosy lub nigdy
niepalących (1,28 μg/ml, n=108). Efektowi temu towarzyszyło zwiększenie klirensu erlotynibu o 24%.
W badaniu I fazy z eskalacją dawki erlotynibu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca,
którzy byli aktualnymi palaczami papierosów, na podstawie analiz farmakokinetycznych wykazano
proporcjonalny wzrost średnich stężeń erlotynibu wraz ze zwiększeniem dawki erlotynibu ze 150 mg
do maksymalnej dawki tolerowanej 300 mg. Po podaniu dawki 300 mg średnie wartości
najmniejszych stężeń leku w surowicy krwi u pacjentów aktualnie palących papierosy wynosiły
1,22 μg/ml (n=17). Patrz punkty 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1.

Na podstawie wyników badań dotyczących farmakokinetyki, osobom palącym papierosy należy radzić
zaprzestanie palenia w trakcie przyjmowania erlotynibu, ponieważ palenie tytoniu może zmniejszać
stężenie leku w osoczu.

Na podstawie wyników populacyjnej analizy dotyczącej farmakokinetyki, obecność opioidów wydaje
się zwiększać ekspozycję o około 11%.

Inna farmakokinetyczna analiza populacyjna została przeprowadzona na podstawie danych
dotyczących erlotynibu zebranych u 204 pacjentów z rakiem trzustki, którzy otrzymywali erlotynib
wraz z gemcytabiną. Analiza ta wykazała, że czynniki wpływające na klirens erlotynibu u pacjentów w
badaniu dotyczącym raka trzustki były bardzo podobne do czynników obserwowanych we
wcześniejszej analizie farmakokinetycznej gdzie stosowano lek w monoterapii. Nie zidentyfikowano
nowych działań zależnych od zmiennych towarzyszących. Równoczesne podawanie gemcytabiny nie
wpływało na klirens osoczowy erlotynibu.

Zaburzenia czynności nerek
Erlotynib i jego metabolity nie są w znaczącym stopniu wydalane przez nerki, ponieważ mniej niż 9%
pojedynczej dawki jest wydalane z moczem. W farmakokinetycznej analizie populacyjnej nie
stwierdzono klinicznie istotnej zależności między klirensem erlotynibu a klirensem kreatyniny, ale nie
ma danych dotyczących pacjentów, u których klirens kreatyniny wynosi <15 ml/min.

Zaburzenia czynności wątroby
Erlotynib jest wydalany przede wszystkim przy udziale wątroby. W grupie pacjentów z litymi guzami
i umiarkowaną niewydolnością wątroby (punktacja w skali Child-Pugh 7-9), średnie geometryczne
AUC0-t i Cmax erlotynibu wynosiły odpowiednio: 27000 ng•h/ml i 805 ng/ml, w porównaniu do
29300 ng•h/ml i 1090 ng/ml w grupie pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, w tym pacjentów
z pierwotnym rakiem wątroby lub przerzutami do wątroby. Pomimo że Cmax było znamiennie mniejsze
w grupie pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby, różnica ta nie jest klinicznie istotna. Brak
danych dotyczących wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę erlotynibu.
W farmakokinetycznej analizie populacyjnej zwiększone stężenia całkowitej bilirubiny w surowicy
wiązały się z wolniejszym wydalaniem erlotynibu.

Pacjenci w podeszłym wieku
Nie prowadzono specjalnych badań u pacjentów w podeszłym wieku.

Dzieci i młodzież
Nie prowadzono specjalnych badań u dzieci i młodzieży.

#### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działania toksyczne po podaniu wielokrotnym, obserwowane u co najmniej jednego gatunku zwierząt
lub w co najmniej jednym badaniu, obejmowały zmiany w rogówce (zanik, owrzodzenie), skórze
(zwyrodnienie i zapalenie mieszków włosowych, zaczerwienienie, łysienie), jajnikach (zanik), wątrobie
(martwica wątroby), nerkach (martwica brodawek nerkowych i poszerzenie cewek) i przewodzie
pokarmowym (opóźnione opróżnianie żołądka i biegunka). Parametry czerwonokrwinkowe były
obniżone, natomiast liczba krwinek białych, głównie granulocytów obojętnochłonnych, ulegała
zwiększeniu. Stwierdzano związane z leczeniem zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i stężenia
bilirubiny we krwi. Wyniki te obserwowano przy ekspozycji na lek znacznie poniżej wartości
istotnych klinicznie.

Na podstawie mechanizmu działania erlotynibu można wnioskować, że może on mieć właściwości
teratogenne. Dane pochodzące z badań działania toksycznego na reprodukcję u szczurów i królików w
dawkach zbliżonych do maksymalnej dawki tolerowanej i (lub) dawek toksycznych dla matki
wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (embriotoksyczność u szczurów, resorpcję zarodka i
działanie toksyczne na płód u królików) i rozwój (zmniejszenie wzrastania i przeżywalności potomstwa
u szczurów), ale nie wykazały działania teratogennego i szkodliwego wpływu na płodność.
Obserwowano to przy ekspozycji na lek na poziomie wartości istotnych klinicznie.

Erlotynib dawał negatywne wyniki w konwencjonalnych badaniach genotoksyczności. Dwuletnie
badania dotyczące działania rakotwórczego z zastosowaniem erlotynibu u szczurów i myszy w
dawkach nieprzekraczających dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi, dały negatywne wyniki
(do dawek dwukrotnie i dziesięciokrotnie większych, odpowiednio, na podstawie Cmax i (lub) AUC).

Skórną reakcję fototoksyczną o niewielkim nasileniu obserwowano u szczurów po naświetlaniu
promieniowaniem UV.

### 6. DANE FARMACEUTYCZNE

#### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki
Laktoza jednowodna
Celuloza mikrokrystaliczna
Hydroksypropyloceluloza 240 mPas
Sodu laurylosiarczan
Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)
Wapnia krzemian
Magnezu stearynian

Otoczka tabletki
Hypromeloza 6 mPas, typ 2910
Glikol propylenowy
Tytanu dwutlenek (E 171)
Talk
Żelaza tlenek czerwony (E 172) - tylko dla tabletek 100 mg
Żelaza tlenek żółty (E 172) - tylko dla tabletek 25 mg i 100 mg

#### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

#### 6.3 Okres ważności

3 lata

#### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym blistrze w celu ochrony przed wilgocią.
Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

#### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister (OPA/Aluminium/PVC//Papier/Aluminium) zawierający 30 i 60 tabletek powlekanych, w
tekturowym pudełku.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

#### 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z
lokalnymi przepisami.

### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE
DO OBROTU

KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6
8501 Novo mesto
Słowenia

### 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Erlotinib Krka, 25 mg, tabletki powlekane
Pozwolenie nr 25832

Erlotinib Krka, 100 mg, tabletki powlekane
Pozwolenie nr 25833

Erlotinib Krka, 150 mg, tabletki powlekane
Pozwolenie nr 25834

### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I
DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia: 21.04.2020 r.

### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI
PRODUKTU LECZNICZEGO

01.08.2024

---

> Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.