# Etopozyd Accord > Etopozyd · 20 mg/ml · Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Etopozyd Accord - **Nazwa powszechna:** Etoposidum - **Substancja czynna:** [Etopozyd](https://apteka.online/odpowiedniki/etoposidum) - **Moc:** 20 mg/ml - **Postać farmaceutyczna:** Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji - **Droga podania:** dożylna - **Kategoria dostępności:** Lz - **Kod ATC:** L01CB01 - **Liczba opakowań:** 6 - **Numer pozwolenia:** 22168 - **Podmiot odpowiedzialny:** Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/etopozyd-accord-konc-inf-20-mg-ml-accord - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/etopozyd-accord-konc-inf-20-mg-ml-accord.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/32941/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/32941/characteristic ## Dostępne opakowania (6) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 1 fiol. 5 ml | 5909991198121 | Lz | bezpłatnie w placówce | Niedostępny (1/5) | — | | 1 fiol. 10 ml | 5909991233297 | Lz | bezpłatnie w placówce | Trudno dostępny (2/5) | — | | 1 fiol. 20 ml | 5909991233303 | Lz | bezpłatnie w placówce | Trudno dostępny (2/5) | — | | 1 fiol. 12,5 ml | 5909991198138 | Lz | — | Niedostępny (1/5) | — | | 1 fiol. 25 ml | 5909991233310 | Lz | — | Niedostępny (1/5) | — | | 1 fiol. 50 ml | 5909991233327 | Lz | — | Niedostępny (1/5) | — | ## Leki refundowane ### 1 fiol. 10 ml — EAN 5909991233297 Lek refundowany wydawany bezpłatnie w placówce (brak ceny detalicznej w obwieszczeniu). ### 1 fiol. 20 ml — EAN 5909991233303 Lek refundowany wydawany bezpłatnie w placówce (brak ceny detalicznej w obwieszczeniu). ### 1 fiol. 5 ml — EAN 5909991198121 Lek refundowany wydawany bezpłatnie w placówce (brak ceny detalicznej w obwieszczeniu). > Ceny urzędowe (maksymalne) z obwieszczenia refundacyjnego MZ 82W. Rzeczywista dopłata zależy od poziomu odpłatności i wskazania na recepcie. ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek Etopozyd Accord i w jakim celu się go stosuje? Ten lek zawiera substancję czynną etopozyd. Ten lek należy do grupy leków zwanych cytostatykami, które stosowane są w leczeniu raka. Etopozyd Accord stosowany jest w leczeniu pewnych rodzajów raka u osób dorosłych, w tym: • raka jądra; • drobnokomórkowego raka płuc; • raka krwi (ostra białaczka szpikowa); • guza w układzie limfatycznym (chłoniak Hodgkina, chłoniak nieziarniczy); • raka układu rozrodczego (ciążowa choroba trofoblastyczna i raka jajnika). Etopozyd Accord stosowany jest w leczeniu pewnych rodzajów raka u dzieci: • raka krwi (ostra białaczka szpikowa); • guza w układzie limfatycznym (chłoniak Hodgkina, chłoniak nieziarniczy). Dokładny powód, dla którego zalecono przyjmowanie leku Etopozyd Accord, najlepiej jest przedyskutować z lekarzem. ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Etopozyd Accord Kiedy nie przyjmować leku Etopozyd Accord - jeśli pacjent ma uczulenie na etopozyd lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); - jeśli pacjent w ostatnim czasie był szczepiony, w tym szczepionką przeciwko żółtej febrze; - jeśli pacjentka karmi lub planuje karmić piersią. VAR/IA/021 2 Jeżeli którykolwiek z powyższych punktów dotyczy pacjenta lub pacjent ma co do tego wątpliwości należy zwrócić się po poradę do lekarza. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Etopozyd Accord należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką. Należy zachować ostrożność: • Jeśli u pacjenta występuje niski poziom białek zwanych albuminami we krwi; • Jeśli pacjent był poddany w ostatnim czasie radioterapii lub chemoterapii; • Jeśli pacjent ma zakażenie, powinno one zostać wyleczone przed podaniem leku Etopozyd Accord; • Jeśli pacjent ma chorobę nerek lub wątroby. Skuteczne leczenie przeciwrakowe może szybko zniszczyć dużą ilość komórek rakowych. W bardzo rzadkich przypadkach może to spowodować uwolnienie do krwi szkodliwych ilości substancji z komórek rakowych. W następstwie tego mogą wystąpić zaburzenia czynności wątroby, nerek, serca lub krwi, które mogą doprowadzić do zgonu, jeżeli nie będą leczone. Aby temu zapobiec, lekarz będzie musiał przeprowadzać regularne badania krwi w celu monitorowania stężenia tych substancji w trakcie leczenia tym lekiem. Ten lek może powodować zmniejszenie liczby pewnych komórek krwi, co z kolei może być przyczyną występowania infekcji lub sprawić, że w razie skaleczenia krew nie będzie krzepnąć tak dobrze jak powinna. Aby upewnić się, że tak się nie dzieje, na początku leczenia i przed przyjęciem każdej dawki leku przeprowadzane będą badania krwi. Jeżeli czynność wątroby lub nerek będzie zaburzona, lekarz może również zlecić regularne badania krwi w celu ich monitorowania. Lek Etopozyd Accord a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Jest to szczególnie istotne w następujących przypadkach: • Jednoczesne stosowanie innych leków o podobnym mechanizmie działania co Etopozyd Accord; • Niedawne zaszczepienie żywą szczepionką; • Jednoczesne stosowanie fenylbutazonu, salicylanu sodu lub kwasu acetylosalicylowego (aspiryny); • Jednoczesne stosowanie warfaryny (leku zapobiegającego tworzeniu się zakrzepów krwi); • Jednoczesne stosowanie fenytoiny lub jakiegokolwiek innego leku na padaczkę; • Jednoczesne stoswanie antracyklin (grupy leków stosowanej w leczeniu raka); • Leczenie cisplatyną (lekiem stosowanym w leczeniu raka); • Jednoczesne stosowanie leku zwanego cyklosporyną (leku stosowanego w celu osłabienia aktywności układu odpornościowego). Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Jeśli pacjentka jest w ciążylub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Leku Etopozyd Accord nie wolno przyjmować podczas ciąży, chyba że na wyraźne zalecenie lekarza. W okresie przyjmowania leku Etopozyd Accord nie wolno karmić piersią. Zarówno kobiety, jak i mężczyźni zdolni do posiadania potomstwa powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne (np. metodę bariery mechanicznej lub prezerwatywy) w trakcie i przez przynajmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia lekiem Etopozyd Accord. Mężczyźni leczeni za pomocą leku VAR/IA/021 3 Etopozyd Accord nie powinni płodzić dzieci w trakcie leczenia i przez okres do 6 miesięcy po jego zakończeniu. Ponadto przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni się skonsultować w kwestii przechowania nasienia. Zarówno kobiety, jak i mężczyźni rozważający ewentualność posiadania potomstwa po zakończeniu leczenia lekiem Etopozyd Accord powinni przedyskutować tę kwestię z lekarzem lub pielęgniarką. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie prowadzono badań nad wpływem leku na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku odczuwania zmęczenia, mdłości, zawrotów głowy, nie należy tego robić do czasu przedyskutowania tej kwestii z lekarzem. Etopozyd Accord zawiera alkohol Ten lek zawiera 30,5% alkoholu (etanolu), co odpowiada 240,64 mg etanolu w przeliczeniu na ml koncentratu tj. do 1,2 mg etanolu we fiolce o objętości 5ml, ekwiwalent 30 ml piwa lub 12,55 ml wina i do 3 mg etanolu we fiolce o objętości 12,5 ml, ekwiwalent 75 ml piwa lub 31,4 ml wina. Jest to szkodliwe dla pacjentów z chorobą alkoholową, uszkodzeniem mózgu, kobiet w ciąży oraz karmiących piersią, dzieci oraz pacjentów z grup ryzyka, takich jak pacjenci z chorobami wątroby lub padaczką. Ponadto działanie innych leków może być wzmocnione lub osłabione. Etopozyd Accord zawiera alkohol benzylowy Ten lek zawiera alkohol benzylowy w ilości 30 mg/ml. Podawanie alkoholu benzylowego małym dzieciom wiąże się z ryzykiem ciężkich działań niepożądanych w tym zaburzeń oddychania (tzw. ”gasping syndrome”). Nie należy podawać leku noworodkom (do 4 tygodnia życia) oraz nie stosować leku dłużej niż tydzień u małych dzieci (w wieku poniżej 3 lat) bez zalecenia lekarza. W przypadku ciąży, karmienia piersią, chorób wątroby lub nerek należy skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą przed zastosowaniem leku, ponieważ duża ilość alkoholu benzylowego może gromadzić się w ich organizmie i powodować działania niepożądane (tzw. kwasicę metaboliczną"). Alkohol benzylowy może powodować reakcje alergiczne. Etopozyd Accord zawiera polisorbat 80 Ten lek zawiera polisobat 80 w ilości 80 mg/ml. U wcześniaków, którym podano zastrzyk witaminy E zawierający polisorbat 80 odnotowano, zagrażający życiu, zespół z niewydolnością wątroby i nerek, zmniejszeniem czynności oddechowej, zmniejszeniem liczby płytek krwi i nabrzmiałym brzuchem. ### 3. Jak przyjmować lek Etopozyd Accord? Lek Etopozyd Accord powinien być podawany wyłącznie przez wykwalifikowany personel medyczny. Lek jest podawany drogą powolnej infuzji do żyły. Może to zająć od 30 do 60 minut. Dawka zostanie obliczona przez lekarza dla każdego indywidualnego przypadku. Typowa dawka, wyrażona w ilości etopozydu, to 50 do 100 mg/m2 powierzchni ciała, codziennie przez 5 kolejnych dni, lub 100 do 120 mg/m2 powierzchni ciała w dniach 1., 3. i 5. Ten cykl leczenia może zostać powtórzony w zależności od wyników badań krwi, ale nie wcześniej niż po upływie 21 dni od zakończenia pierwszego cyklu. W przypadku dzieci leczonych na raka krwi lub układu limfatycznego stosowana dawka to 75 do 150 mg/m2 powierzchni ciała, codziennie przez 2 do 5 dni. Czasami lekarz może przepisać inną dawkę, szczególnie w przypadku otrzymywania aktualnie lub wcześniej innego rodzaju leczenia raka lub w przypadku problemów z nerkami. VAR/IA/021 4 Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Etopozyd Accord Ponieważ lek jest podawany przez wykwalifikowany personel medyczny, przedawkowanie jest mało prawdopodobne. Jeżeli jednak tak się zdarzy, lekarz będzie leczył wszelkie objawy będące tego następstwem. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi lub pielęgniarce, jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z wymienionych objawów: obrzęk języka lub gardła, trudności z oddychaniem, szybkie bicie serca, wypieki na skórze lub wysypka. Mogą to być objawy silnej reakcji alergicznej. Poważne uszkodzenie wątroby, nerek lub serca w wyniku powikłania zwanego zespołem rozpadu guza, wywołanego uwolnieniem do krwiobiegu szkodliwych ilości substancji z komórek rakowych obserwowano czasami, gdy lek Etopozyd Accord przyjmowany był wraz z innymi lekami na raka. Do innych działań niepożądanych występujących w trakcie przyjmowania leku Etopozyd Accord należą: Bardzo często (mogą dotyczyć więcej niż 1 na 10 pacjentów): • Choroby krwi (z tego też powodu między cyklami leczenia wykonywane będą badania krwi); • Nudności i wymioty; • Utrata apetytu; • Ból brzucha; • Zaparcia; • Tymczasowa utrata włosów; • Uszkodzenie wątroby (hepatotoksyczność); • Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych; • Zmiany w kolorze skóry (przebarwienia); • Żółtaczka (podwyższone stężenie bilirubiny); • Osłabienie (astenia); • Ogólne złe samopoczucie. Często (mogą dotyczyć do 1 pacjenta na 10): • Ostra białaczka (ciężki nowotwór krwi); • Arytmia (nieregularne bicie serca) i zawał serca; • Zawroty głowy; • Wysokie ciśnienie krwi; • Niskie ciśnienie krwi; • Opryszczka wargowa, opryszczkowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie gardła; • Zaczerwienienie skóry; • Infekcja (w tym zakażenia obserwowane u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym, np. zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii); • Biegunka; • Podrażnienie skóry, takie jak swędzenie lub wysypka; • Zapalenie żył; • Ciężkie reakcje alergiczne; • Reakcje w miejscu podania. Niezbyt często (mogą dotyczyć do 1 pacjenta na 100): • Neuropatie obwodowe (drętwienie lub osłabienie rąk i nóg); VAR/IA/021 5 • Krwawienie. Rzadko (mogą dotyczyć do 1 pacjenta na 1000): • Drgawki (napady padaczkowe); • Uczucie zmęczenia, senność; • Zaburzenia smaku; • Trudności w połykaniu; • Poważne reakcje skóry i (lub) błon śluzowych, w tym z bolesnymi pęcherzami i gorączką, jak również odrywaniem się rozległych płatów naskórka (Zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczna martwica naskórka); • Wysypka podobna do oparzenia słonecznego, niekiedy ciężka, która może wystąpić na skórze poddanej wcześniej na działanie radioterapii (popromienne zapalenie skóry); • Gorączka; • Przemijająca ślepota; • Problemy z oddychaniem; • Refluks żołądkowy; • Uderzenia gorąca. Częstość nieznana (nie może zostać określona na podstawie dostępnych danych): • Zespół rozpadu guza (powikłanie w wyniku uwolnienia do krwi substancji z leczonych komórek raka); • Obrzęk twarzy i języka; • Bezpłodność; • Trudności z oddychaniem. • Ostra niewydolność nerek Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel: + 48 22 49 21 301 Fax: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https//:smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać lek Etopozyd Accord? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i fiolce po EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Przechowywać fiolki w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nie przechowywać w lodówce. Nie zamrażać. Wykazano fizyko-chemiczną stabilność roztworów rozcieńczonych do stężeń 0,2 mg/ml oraz 0,4 mg/ml w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań (0,9% w/v) oraz roztworze glukozy do wstrzykiwań (5% w/v) przez okres odpowiednio 96 oraz 48 godzin w temperaturze 20-25°C. VAR/IA/021 6 Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy zużyć natychmiast. Jeśli lek nie zostanie wykorzystany niezwłocznie, za czas i warunki przechowywania po przygotowaniu odpowiedzialny jest użytkownik. Nie przechowywać rozcieńczonego roztworu w lodówce (2-8°C) ze względu na ryzyko wytrącenia osadu. Nie stosować tego leku, jeśli zauważy się, że w roztworze wytrącił się osad lub jeśli zawiera widoczne cząstki. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Etopozyd Accord Substancją czynną leku jest etopozyd. 1 ml roztworu zawiera 20 mg etopozydu. Każda fiolka o pojemności 5 ml zawiera 100 mg etopozydu. Każda fiolka o pojemności 10 ml zawiera 200 mg etopozydu. Każda fiolka o pojemności 12,5 ml zawiera 250 mg etopozydu. Każda fiolka o pojemności 20 ml zawiera 400 mg etopozydu. Każda fiolka o pojemności 25 ml zawiera 500 mg etopozydu. Każda fiolka o pojemności 50 ml zawiera 1000 mg etopozydu. Pozostałe składniki to: kwas cytrynowy bezwodny, alkohol benzylowy, polisorbat 80, makrogol 300 i etanol bezwodny. Jak wygląda lek Etopozyd Accord i co zawiera opakowanie Lek jest w postaci klarownego, bezbarwnego do jasnożółtego roztworu do wstrzykiwań lub infuzji. Dostępne wielkości opakowań: 1 fiolka po 5 ml 1 fiolka po 10 ml 1 fiolka po 12,5 ml 1 fiolka po 20 ml 1 fiolka po 25 ml 1 fiolka po 50 ml Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7 02-677 Warszawa Tel: + 48 22 577 28 00 Wytwórca/Importer: Accord Healthcare Polska Sp.z o.o. ul. Lutomierska 50 95-200 Pabianice Polska Accord Healthcare Single Member S.A. 64th Km National Road Athens, Lamia, 32009 Grecja VAR/IA/021 7 Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego i w Zjednoczonym Królestwie (Irlandii Północnej) pod następującymi nazwami: Nazwa Państwa Członkowskiego Nazwa produktu leczniczego Austria Etoposide Accord 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Belgia Etoposide Accord Healthcare 20 mg/ml, Concentraat voor oplossing voor infusie Bułgaria Etoposide Accord 20 mg/ml Concentrate for Solution for Infusion Cypr Etoposide Accord 20 mg/ml Concentrate for Solution for Infusion Czechy Etoposide Accord 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok Dania Etoposid Accord Estonia Etoposide Accord 20 mg/ml Finlandia Etoposide Accord 20 mg/ml Infuusiokonsentraatti, liuosta varten Hiszpania Etopósido Accord 20 mg/ml concentrado, para solución para perfusion Holandia Etoposide Accord 20 mg/ml, concentraat voor oplossing voor infusie Irlandia Etoposide 20 mg/ml Concentrate for Solution for Infusion Islandia Etópósíð Accord 20 mg / ml innrennslisþykkni, lausn til innrennslis Litwa Etoposide Accord 20 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui Łotwa Etoposide Accord 20 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Malta Etoposide 20 mg/ml Concentrate for Solution for Infusion Niemcy Etoposide Accord 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Norwegia Etoposide Accord Polska Etopozyd Accord Portugalia Etoposido Accord Rumunia Etoposid Accord 20 mg/ml Concentrat pentru soluţie perfuzabilă Słowacja Etoposide Accord 20 mg/ml Concentrate for Solution for Infusion Słowenia Etoposide Accord 20 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje Szwecja Etoposide Accord 20 mg/ml Concentrate for Solution for Infusion Węgry ETOPOSIDE Accord 20 mg/ml Koncentrátum oldatos infúzióhoz Zjednoczone Królestwo (Irlandia Północna) Etoposide Accord 20 mg/ml Concentrate for Solution for Infusion Włochy Etoposide Accord VAR/IA/021 8 Data ostatniej aktualizacji ulotki: wrzesien 2024 Informacje wyłącznie dla fachowego personelu medycznego lub pracowników służby zdrowia: Sposób podawania i dawkowanie Lek Etopozyd Accord podawany jest drogą powolnej infuzji dożylnej (zwykle przez okres 30 do 60 minut); zgłaszano przypadki nagłego spadku ciśnienia w przypadku szybkiego wstrzyknięcia. Leku Etopozyd Accord NIE NALEŻY PODAWAĆ W FORMIE SZYBKIEGO WSTRZYKNIĘCIA DOŻYLNEGO. Zalecane dawki leku Etopozyd Accord to 50 do 100 m2 pc./dobę (w równoważnikach etopozydu) w dniach 1 do 5 lub 100 do 120 mg/m2/ pc./dobę w dniach 1, 3 i 5 co 3 do 4 tygodni w skojarzeniu z innymi lekami wskazanymi do stosowania w przypadku leczonej choroby. Dawkowanie należy modyfikować, biorąc pod uwagę działanie hamujące czynności szpiku kostnego ze strony innych leków stosowanych w skojarzeniu lub efekty wcześniejszej radioterapii lub chemioterapii, które mogły zmniejszyć rezerwy szpiku kostnego. W celu uzyskania końcowego stężenia etopozydu 0,2-0,4 mg/ml należy dawkę rozcieńczyć 5% roztworem glukozy lub 0,9% roztworem chlorku sodu (tj. 1 ml lub 2 ml koncentratu rozcieńczyć 100 ml rozcieńczalnika w celu uzyskania odpowiednio stężeń 0,2 mg/ml i 0,4 mg/ml. Stężenie przygotowanego roztworu nie powinno przekraczać 0,4 mg/ml, ze względu na ryzyko wytrącenia się osadu. Podczas odtwarzania i przygotowywania roztworu należy zachować warunki jałowe. W trakcie podawania leku Etopozyd Accord nie należy go mieszać z innymi lekami. Przygotowanego roztworu nie mieszać z innymi roztworami poza wymienionymi powyżej. Osoby w podeszłym wieku W przypadku pacjentów w podeszłym wieku (> 65 lat) nie jest konieczne dostosowanie wielkości dawki ze względu na wiek, a jedynie w zależności od czynności nerek. Stosowanie u dzieci Etopozyd Accord stosowany był u pacjentów pediatrycznych w dawkach od 75 do 150 mg/m2/pc/dobę (w równoważnikach etopozydu) przez 2 do 5 dni w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. W celu ustalenia odpowiedniego schematu leczenia należy się zapoznać z aktualnymi specjalistycznymi protokołami i wytycznymi. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek należy rozważyć wprowadzenie następujących zmian do dawki początkowej w zależności od wyniku pomiaru klirensu kreatyniny. Wynik pomiaru klirensu kreatyniny Dawka etopozydu (ml/min) >50 ml/min 100% dawki 15-50 ml/min 75% dawki W przypadku pacjentów, u których klirens kreatyniny jest niższy niż 15 ml/min, oraz pacjentów poddawanych dializie należy rozważyć dalsze zmniejszenie wielkości dawki. Wielkość kolejnych dawek należy ustalać w zależności od stopnia tolerowania leku przez pacjenta i efektów klinicznych. Ponieważ etopozyd i jego metabolity nie są usuwane w procesie dializy, lek można podawać zarówno przed jak i po hemodializie. Instrukcja dotycząca podawania i przygotowywania Należy postępować zgodnie z procedurami prawidłowego postępowania i usuwania leków przeciwnowotworowych. VAR/IA/021 9 Wszelkie czynności dotyczące przygotowania roztworu leku Etopozyd Accord powinny być prowadzone zgodnie z wymaganiami dotyczącymi leków cytotoksycznych. Należy podejmować środki ostrożności, aby zapobiec ekspozycji na lek. Tak jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych związków, w obchodzeniu się z i podczas przygotowania roztworu leku Etopozyd Accord należy zachować ostrożność. Przypadkowa ekspozycja na lek może prowadzić do wystąpienia reakcji skórnych. Zalecane jest używanie rękawiczek ochronnych. W przypadku kontaktu roztworu leku ze skórą lub błoną śluzową należy natychmiast umyć skórę wodą z mydłem i przepłukać błonę śluzową wodą. Należy uważać, aby nie dopuścić do wynaczynienia. W przypadku wytrącenia się osadu lub obecności widocznych cząstek przygotowany roztwór należy wyrzucić. Wszelkie niewykorzystane resztki leku lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Okres ważności po rozcieńczeniu: Wykazano fizyko-chemiczną stabilność roztworów rozcieńczonych do stężeń 0,2 mg/ml oraz 0,4 mg/ml w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań (0,9% w/v) oraz roztworze glukozy do wstrzykiwań (5% w/v) przez okres odpowiednio 96 oraz 48 godzin w temperaturze 20-25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy zużyć natychmiast. Jeśli lek nie zostanie wykorzystany niezwłocznie, za czas i warunki przechowywania po przygotowaniu odpowiedzialny jest użytkownik. Nie przechowywać rozcieńczonego roztworu w lodówce (2-8°C) ze względu na ryzyko wytrącenia osadu. Warunki przechowywania: Przechowywać fiolki w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nie przechowywać w lodówce, nie zamrażać. ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Etopozyd Accord, 20 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu zawiera 20 mg etopozydu. Każda fiolka o pojemności 5 ml zawiera 100 mg etopozydu. Każda fiolka o pojemności 10 ml zawiera 200 mg etopozydu. Każda fiolka o pojemności 12,5 ml zawiera 250 mg etopozydu. Każda fiolka o pojemności 20 ml zawiera 400 mg etopozydu. Każda fiolka o pojemności 25 ml zawiera 500 mg etopozydu. Każda fiolka o pojemności 50 ml zawiera 1000 mg etopozydu Substancje pomocnicze o znanym działaniu: alkohol benzylowy: 30 mg/ml; etanol bezwodny: 240,64 mg/ml. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Lek jest w postaci klarownego i bezbarwnego do jasnożółtego roztworu bez widocznych cząstek. pH roztworu: 3,0 – 4,0. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Rak jądra Etopozyd Accord jest wskazany, w skojarzeniu z innymi zatwierdzonymi chemioterapeutykami, do stosowania w leczeniu pierwszego rzutu nawracającego lub opornego na terapię raka jądra u dorosłych. Drobnokomórkowy rak płuc Etopozyd Accord jest wskazany, w skojarzeniu z innymi zatwierdzonymi chemioterapeutykami, do stosowania w leczeniu drobnokomórkowego raka płuc u dorosłych. Chłoniak Hodgkina Etopozyd Accord jest wskazany, w skojarzeniu z innymi zatwierdzonymi chemioterapeutykami, do stosowania w leczeniu chłoniaka Hodgkina u pacjentów dorosłych i pediatrycznych. Chłoniak nieziarniczy Etopozyd Accord jest wskazany, w skojarzeniu z innymi zatwierdzonymi chemioterapeutykami, do stosowania w leczeniu chłoniaka nieziarniczego u pacjentów dorosłych i pediatrycznych. Ostra białaczka szpikowa Etopozyd Accord jest wskazany, w skojarzeniu z innymi zatwierdzonymi chemioterapeutykami, do stosowania w leczeniu ostrej białaczki szpikowej u pacjentów dorosłych i pediatrycznych. Ciążowa choroba trofoblastyczna Etopozyd Accord jest wskazany, w skojarzeniu z innymi zatwierdzonymi chemioterapeutykami, do stosowania w leczeniu pierwszego i drugiego rzutu ciążowej choroby trofoblastycznej o wysokim ryzyku u dorosłych. Rak jajnika Etopozyd Accord jest wskazany, w skojarzeniu z innymi zatwierdzonymi chemioterapeutykami, do stosowania w leczeniu nienabłonkowego raka jajnika u dorosłych. Etopozyd Accord jest wskazany do stosowania w leczeniu opornego na związki platyny nabłonkowego raka jajnika u dorosłych. #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Podawanie etopozydu i monitorowanie tego podawania powinno się odbywać wyłącznie pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych (patrz punkt 4.4). Dorośli Zalecane dla dorosłych pacjentów dawki leku Etopozyd Accord to 50 do 100 mg/m2 pc./dobę (w równoważnikach etopozydu) w dniach 1. do 5. lub 100 do 120 mg/m2 pc./dobę w dniach 1., 3. i 5. co 3 do 4 tygodni w skojarzeniu z innymi lekami wskazanymi do stosowania w przypadku leczonej choroby. Dawkowanie należy modyfikować, biorąc pod uwagę działanie hamujące czynność szpiku kostnego ze strony innych leków stosowanych w skojarzeniu lub efekty wcześniejszej radioterapii lub chemioterapii (patrz punkt 4.4), które mogły zmniejszyć rezerwy szpiku kostnego. Wielkość dawek po dawce początkowej należy dostosować, jeżeli liczba neutrofilów poniżej 500 komórek/mm3 utrzymuje się dłużej niż przez 5 dni. Wielkość dawki należy ponadto dostosować w przypadku wystąpienia gorączki, infekcji lub gdy liczba płytek krwi wynosi mniej niż 25 000 komórek/mm3 , gdy nie jest to spowodowane chorobą nowotworową. Wielkość kolejnych dawek należy dostosować w przypadku wystąpienia toksyczności 3. lub 4. stopnia lub gdy klirens nerkowy wynosi mniej niż 50 ml/min. W przypadku zmniejszenia klirensu kreatyniny od 15 do 50 ml/min zalecane jest zmniejszenie wielkości dawki o 25%. Środki ostrożności podczas podawania: Tak jak w przypadku innych toksycznych związków należy zachować ostrożność podczas postępowania z lekiem i podczas przygotowywania roztworu. Wskutek przypadkowego kontaktu z etopozydem mogą wystąpić reakcje skórne. Zaleca się stosowanie rękawiczek ochronnych. W przypadku kontaktu roztworu ze skórą, zanieczyszczone miejsce należy natychmiast przemyć wodą z mydłem i przepłukać błonę śluzową wodą (patrz punkt 6.6). Dzieci Ten produkt leczniczy zawiera alkohol benzylowy. Ostrzeżenia i środki ostrożności, które należy wziąć pod uwagę przed rozpoczęciem cyklu leczenia (patrz punkt 4.4). Chłoniak Hodgkina; chłoniak nieziarniczy; ostra białaczka szpikowa Etopozyd Accord stosowany był u pacjentów pediatrycznych w dawkach od 75 do 150 mg/m2 pc./dobę przez 2 do 5 dni w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. W celu ustalenia odpowiedniego schematu leczenia należy się zapoznać z aktualnymi specjalistycznymi protokołami i wytycznymi. Rak jajnika; drobnokomórkowy rak płuc; ciążowa choroba trofoblastyczna; rak jądra Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Aktualnie dostępne dane podano w punkcie 5.2, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku W przypadku pacjentów w podeszłym wieku (> 65 lat) nie jest konieczne dostosowanie wielkości dawki ze względu na wiek, a jedynie w zależności od czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, należy rozważyć wprowadzenie następujących zmian do dawki początkowej w zależności od wyniku pomiaru klirensu kreatyniny. Wynik pomiaru klirensu kreatyniny Dawka etopozydu >50 ml/min 100% dawki 15-50 ml/min 75% dawki W przypadku pacjentów, u których klirens kreatyniny jest mniejszy niż 15 ml/min, oraz pacjentów poddawanych dializie prawdopodobnie konieczne jest dalsze zmniejszenie wielkości dawki, ponieważ u tych pacjentów klirens etopozydu jest jeszcze bardziej zmniejszony (patrz punkt 4.4). Kolejne dawki w przypadku umiarkowanego i ciężkiego zaburzenia czynności nerek powinny być dostosowywane z uwzględnieniem efektu klinicznego i indywidualnej tolerancji pacjenta na lek (patrz punkt 4.4). Ponieważ etopozyd i jego metabolity nie są usuwane w procesie dializy, lek można podawać zarówno przed jak i po hemodializie (patrz punkt 4.9). Sposób podawania Etopozyd podawany jest drogą powolnej infuzji dożylnej (zwykle przez okres 30 do 60 minut) (patrz punkt 4.4). Informacje dotyczące rozcieńczania koncentratu przed podaniem, patrz punk 6.6. #### 4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. • Laktacja (patrz punkt 4.6) • Jednoczesne przyjęcie szczepionki przeciwko żółtej febrze lub innych żywych szczepionek jest przeciwwskazane u pacjentów z obniżoną odpornością (patrz punk 4.5) #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Podawanie etopozydu i monitorowanie tego podawania powinno się odbywać wyłącznie pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza, doświadczonego w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. We wszystkich przypadkach, w których rozważa się stosowanie etopozydu w ramach chemioterapii, lekarz musi rozważyć potrzebę zastosowania i przydatność leku w porównaniu z ryzykiem wystąpienia niepożądanych reakcji. Te niepożądane reakcje są w większości odwracalne, jeżeli zostaną wcześnie wykryte. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji należy zmniejszyć dawkę leku lub przerwać stosowanie oraz podjąć odpowiednie kroki i działania naprawcze, zgodnie z oceną kliniczną lekarza. Po wznowieniu leczenia za pomocą etopozydu należy zachować ostrożność i należycie rozważyć potrzebę dalszego stosowania leku oraz bacznie monitorować pacjenta w celu wykrycia potencjalnego nawrotu toksyczności. Mielosupresja Ograniczające wielkość dawki zahamowanie czynności szpiku to najwyższy stopień toksyczności związany z terapią etopozydem. Odnotowano śmiertelny przypadek mielosupresji w wyniku podawania etopozydu. Pacjenci leczeni etopozydem muszą być bacznie i często monitorowani w celu wykrycia mielosupresji zarówno w trakcie leczenia, jak i po jego zakończeniu. Należy dokonywać pomiarów następujących parametrów hematologicznych na początku leczenia i przed podaniem każdej kolejnej dawki etopozydu: liczby płytek krwi, poziomu hemoglobiny, liczby krwinek białych z rozmazem. Jeżeli przed rozpoczęciem leczenia za pomocą etopozydu stosowano radioterapię lub chemioterapię, należy odczekać odpowiednią ilość czasu, aby szpik kostny mógł wrócić do normy. Etopozydu nie należy podawać pacjentom, u których liczba neutrofilów jest mniejsza niż 1500 komórek/mm3 lub liczba płytek krwi jest mniejsza niż 100 000 komórek/mm3, chyba że jest to spowodowane złośliwą chorobą nowotworową. Wielkość kolejnych dawek podawanych po dawce początkowej należy odpowiednio dostosować w przypadku, gdy liczba neutrofilów jest mniejsza niż 500 komórek/mm3 przez ponad 5 dni lub równocześnie występuje gorączka lub infekcja, gdy liczba płytek krwi jest mniejsza niż 25 000 komórek/mm3, gdy występuje jakakolwiek toksyczność stopnia 3. lub 4. lub gdy klirens nerkowy jest mniejszy niż 50 ml/min. Może wystąpić silna mielosupresja, której następstwem będzie infekcja lub krwotok. Infekcje bakteryjne należy opanować, zanim rozpocznie się leczenie etopozydem. Wtórna białaczka U pacjentów leczonych za pomocą etopozydu w skojarzeniu z chemioterapią odnotowano przypadki ostrej białaczki z zespołem mielodysplastycznym lub bez. Skumulowane ryzyko oraz czynniki predysponujące do rozwoju wtórnej białaczki nie są znane. Wskazuje się wpływ stosowanych schematów dawkowania oraz skumulowanych dawek etopozydu, jednak ich rola nie została jasno określona. W niektórych przypadkach wtórnej białaczki u pacjentów otrzymujących epipodofilotoksyny zgłaszano przypadki aberracji chromosomu 11q23. Anomalia ta występuje również u pacjentów z wtórną białaczką, których schemat leczenia chemioterapeutycznego nie zawierał epipodofilotoksyn, jak również u pacjentów, u których białaczka rozwinęła się de novo. Inną cechą charakterystyczną związaną z wystąpieniem wtórnej białaczki u pacjentów, którzy otrzymywali epipodofilotoksyny jest krótki okres utajenia ze średnią medianą do czasu rozwoju choroby około 32 miesięcy. Nadwrażliwość Lekarze powinni zdawać sobie sprawę z możliwości wystąpienia reakcji anafilaktycznych w okresie przyjmowania etopozydu, których objawami są dreszcze, gorączka, tachykardia, skurcz oskrzeli, duszności i niedociśnienie mogące być przyczyną zgonu. Stosuje się leczenie objawowe. Należy natychmiast przerwać stosowanie etopozydu, podając następnie środki podwyższające ciśnienie tętnicze, kortykosteroidy, produkty antyhistaminowe lub płyny zwiększające objętość krwi, w zależności od decyzji lekarza. Obserwowano zwiększone ryzyko reakcji nadwrażliwości związanych z infuzją, gdy podczas podawania etopozydu stosowano zestaw z wbudowanym filtrem. Nie należy używać wbudowanych filtrów. Niedociśnienie Etopozyd należy podawać wyłącznie w powolnej infuzji (zwykle przez okres 30 do 60 minut), ponieważ odnotowano przypadki niedociśnienia jako możliwego działania niepożądanego szybkiego wstrzyknięcia dożylnego. Reakcja w miejscu wkłucia Mogą występować reakcje w miejscu wkłucia podczas podawania leku. Ponieważ istnieje możliwość wynaczynienia, zaleca się, aby podczas podawania leku bacznie monitorować miejsce wkłucia pod infuzję w celu wykrycia potencjalnych nacieków. Małe stężenie albumin w surowicy krwi Małe stężenie albumin w surowicy krwi związane jest ze zwiększoną ekspozycją na etopozyd. Pacjenci z małym stężeniem albumin w surowicy krwi mogą być narażeni na zwiększone ryzyko związane z toksycznością etopozydu. Zaburzenia czynności nerek Pacjentom z umiarkowanym (CrCl = 15 do 50 ml/min) lub ciężkim (CrCl < 15 ml/min) zaburzeniem czynności nerek poddawanym hemodializie należy podawać etopozyd w zmniejszonych dawkach (patrz punkt 4.2). W przypadku pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek należy mierzyć parametry hematologiczne i rozważać możliwość ewentualnego dostosowania wielkości dawki w kolejnych cyklach w zależności od toksyczności hematologicznej i klinicznych efektów. Ostra niewydolność nerek Po zastosowaniu dużej dawki (2220 mg/m2 pc. lub 60 mg/kg mc.) etopozydu i napromieniowaniu całego ciała w celu przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych głównie u dzieci zgłaszano odwracalną ostrą niewydolność nerek. Czynność nerek należy ocenić przed i po podaniu produktu Etopozyd Accord, aż do całkowitego przywrócenia czynności nerek (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby należy regularnie monitorować czynność wątroby ze względu na ryzyko kumulowania się etopozydu. Zespół rozpadu guza Odnotowano przypadki wystąpienia zespołu rozpadu guza (niekiedy śmiertelne) w następstwie przyjmowania etopozydu w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi. W celu wczesnego wykrycia zespołu rozpadu guza należy bacznie monitorować pacjentów, a w szczególności pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak występowanie dużych, wrażliwych na leczenie guzów oraz niewydolność nerek. Należy również zachować odpowiednie środki ostrożności w przypadku pacjentów z ryzykiem wystąpienia tego powikłania w wyniku leczenia. Działanie mutagenne Ze względu na mutagenne działanie etopozydu pacjenci obu płci powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia i przez okres do 6. miesięcy po jego zakończeniu. Jeżeli pacjent chciałby mieć dzieci po zakończeniu leczenia, zalecana jest lekarska konsultacja genetyczna. Ponieważ etopozyd może spowodować obniżenie płodności u mężczyzn, należy rozważyć ewentualność przechowania nasienia w celu wykorzystania go do zapłodnienia w późniejszym czasie (patrz punkt 4.6). Lekarz powinien być świadomy, że lek zawiera następujące składniki: Etanol Etopozyd Accord zawiera 30,5% alkoholu (etanolu), co odpowiada 240,64 mg etanolu w przeliczeniu na ml koncentratu tj. do 1,2 mg etanolu we fiolce o objętości 5ml, ekwiwalent 30 ml piwa lub 12,55 ml wina i do 3 mg etanolu we fiolce o objętości 12,5 ml, ekwiwalent 75 ml piwa lub 31,4 ml wina. Jest to szkodliwe dla pacjentów z chorobą alkoholową, uszkodzeniem mózgu, kobiet w ciąży oraz karmiących piersią, dzieci oraz pacjentów z grup ryzyka takich jak pacjenci z chorobami wątroby lub padaczką. Ponadto działanie innych leków może być wzmocnione lub osłabione. Alkohol benzylowy Etopozyd Accord zawiera alkohol benzylowy. Alkohol benzylowy może powodować reakcje alergiczne. Podawanie alkoholu benzylowego małym dzieciom wiąże się z ryzykiem ciężkich działań niepożądanych w tym zaburzeń oddychania (tzw. „gasping syndrome”). Nie podawać noworodkom (do 4 tygodnia życia). Nie podawać małym dzieciom (w wieku poniżej 3 lat) dłużej niż przez tydzień. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią oraz pacjenci z chorobami wątroby lub nerek powinni zachować ostrożność, gdyż duża ilość alkoholu benzylowego może gromadzić się w ich organizmie i powodować działania niepożądane (tzw. kwasicę metaboliczną). Polisorbat 80 Etopozyd Accord zawiera polisorbat 80. Podawanie noworodkom iniekcji witaminy E zawierających polisorbat 80 związane było z występowaniem zagrażających życiu zaburzeń funkcjonowania wątroby i nerek, cholestazy, pogorszenia czynności płuc, małopłytkowości i wodobrzusza. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych leków na farmakokinetykę fosforanu etopozydu Duże dawki cyklosporyny powodujące zwiększenie jej stężenia w osoczu powyżej 2000 ng/ml, podawane z doustnym etopozydem prowadziły do 80% zwiększenia ekspozycji na etopozyd (AUC) z 38% zmniejszeniem całkowitego klirensu etopozydu w porównaniu z monoterapią etopozydu. Jednoczesne stosowanie cisplatyny związane jest ze zmniejszeniem całkowitego klirensu etopozydu. Jednoczesne stosowanie fenytoiny lub fenobarbitalu związane jest ze zwiększeniem klirensu etopozydu i obniżeniem jego skuteczności, a inne pobudzające enzymy leczenie przeciwpadaczkowe może wiązać się ze zwiększeniem klirensu etopozydu oraz zmniejszeniem jego skuteczności. W warunkach in vitro stopień wiązania etopozydu z białkami osocza wynosi 97%. Fenylbutazon, salicylan sodu oraz kwas acetylosalicylowy mogą wypierać etopozyd z wiązania z białkami osocza. Wpływ etopozydu na farmakokinetykę innych leków Równoczesne podawanie leków przeciwpadaczkowych oraz etopozydu może prowadzić do zmniejszonej kontroli napadów padaczkowych z powodu interakcji farmakokinetycznych między lekami. Jednoczesne stosowanie warfaryny i etopozydu może skutkować zwiększeniem wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. International Normalized Ratio, INR). Zaleca się ścisłe monitorowanie wartości tego współczynnika. Interakcje farmakodynamiczne W przypadku wykonania szczepienia przeciwko żółtej febrze istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu ogólnoustrojowej choroby poszczepiennej. Stosowanie żywych szczepionek jest przeciwwskazane u pacjentów z obniżoną odpornością (patrz punkt 4.3). Wcześniejsze lub równoczesne stosowanie innych leków o podobnym działaniu mielosupresyjnym jak etopozyd może mieć skumulowany lub synergiczny efekt (patrz punkt 4.4). W badaniach nieklinicznych odnotowano oporność krzyżową między antracyklinami i etopozydem. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji prowadzono wyłącznie u dorosłych. #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety zdolne do posiadania potomstwa/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety zdolne do posiadania potomstwa powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne, aby uniknąć zajścia w ciążę podczas leczenia etopozydem. Etopozyd wykazuje teratogenne działanie u myszy i szczurów (patrz punkt 5.3). Ze względu na mutagenne działanie etopozydu pacjenci obu płci powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia i przez okres do 6 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4). Jeżeli pacjent chciałby mieć dzieci po zakończeniu leczenia, zalecana jest lekarska konsultacja genetyczna. Ciąża Zupełnie nie ma lub istnieją bardzo skąpe dane na temat stosowania etopozydu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Ogólnie rzecz biorąc, etopozyd może być szkodliwy dla płodu, jeżeli podany zostanie kobiecie w ciąży. Leku Etopozyd Accord nie należy stosować w czasie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia etopozydem. Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się, aby unikały zajścia w ciążę. Kobiety zdolne do posiadania potomstwa muszą stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia i przez okres do 6 miesięcy po jego zakończeniu. Jeśli lek jest stosowany w trakcie ciąży, lub pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie przyjmowania leku należy ją poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Etopozyd przenika do mleka matki. W przypadku karmienia piersią niemowląt istnieje możliwość wystąpienia poważnych reakcji niepożądanych spowodowanych przez etopozyd. Należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia lub przerwaniu podawania leku, biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią i korzyści dla matki wynikające z leczenia (patrz punkt 4.3) Alkohol benzylowy prawdopodobnie przenika dla mleka matki i może być wchłonięty przez niemowlę. Płodność Ponieważ etopozyd może obniżać płodność u mężczyzn należy rozważyć przekazanie nasienia do przechowania. #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Etopozyd może wywoływać reakcje niepożądane, wpływające na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, takie jak: osłabienie, senność, nudności, wymioty, ślepota korowa, reakcje nadwrażliwości z niedociśnieniem. Pacjentom, u których wystąpiły tego typu reakcje niepożądane, należy doradzić, aby unikali prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. #### 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ograniczające wielkość dawki zahamowanie czynności szpiku to najwyższy stopień toksyczności związany z terapią etopozydem. W badaniach klinicznych, w których etopozyd stosowany był samodzielnie w łącznej dawce wynoszącej ≥ 450 mg/m2 pc., najczęściej występującymi reakcjami niepożądanymi o jakimkolwiek stopniu ciężkości były leukopenia (91%), neutropenia (88%), niedokrwistość (72%), trombocytopenia (23%), astenia (39%), nudności i (lub) wymioty (37%), wypadanie włosów (33%) oraz dreszcze i (lub) gorączka (24%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W badaniach klinicznych nad etopozydem oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano niżej wymienione działania niepożądane. Działania te zestawiono według klasy organów ustrojowych oraz częstości występowania, którą pogrupowano w następujące kategorie: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 i <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 i <1/100), rzadko (≥1/10 000 i <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość występowania nie mogła zostać ustalona na podstawie dostępnych danych) Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działanie niepożądane (terminologia MedDRA) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze często Zakażenia***** Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) często Ostra białaczka Zaburzenia krwi i układu chłonnego bardzo często niedokrwistość, leukopenia, mielosupresja*, neutropenia, trombocytopenia Zaburzenia układu immunologicznego często reakcje anafilaktyczne** nieznana obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli Zaburzenia metabolizmu i odżywiania nieznana zespół rozpadu guza Zaburzenia układu nerwowego często zawroty głowy niezbyt często neuropatia obwodowa rzadko przemijająca ślepota korowa, neurotoksyczność (np. senność i zmęczenie), zapalenia nerwu wzrokowego, napady padaczkowe*** Zaburzenia serca często arytmia, zawał mięśnia sercowego Zaburzenia naczyniowe często nadciśnienie, przemijające niedociśnienie skurczowe w następstwie szybkiego dożylnego podania leku niezbyt często krwotok Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia rzadko śródmiąższowe zapalenie płuc, zwłóknienie płuc nieznana skurcz oskrzeli Zaburzenia żołądka i jelit bardzo często ból brzucha, jadłowstręt, zaparcia, nudności i wymioty często biegunka, zapalenie błon śluzowych (w tym zapalenie jamy ustnej i przełyku) rzadko zaburzenia odczuwania smaku, trudności z przełykaniem Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych bardzo często zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększone stężenie bilirubiny, hepatotoksyczność Zaburzenia skórne i tkanki podskórnej bardzo często wypadanie włosów, przebarwienia skóry często świąd, wysypka, pokrzywka rzadko nawracające popromienne zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna martwica naskórka Zaburzenia nerek i dróg moczowych nieznana ostra niewydolność nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi nieznana bezpłodność Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania bardzo często astenia, złe samopoczucie często wynaczynienie****, zapalenie żyły rzadko gorączka * Odnotowano przypadek mielosupresji zakończony zgonem. ** Reakcje anafilaktyczne mogą być przyczyną zgonu. *** Napady padaczkowe są niekiedy powiązane z reakcjami alergicznymi. **** W okresie po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano przypadek wynaczynienia, w tym miejscowa toksyczność w tkance miękkiej, obrzęk, ból, zapalenie tkanki łącznej i martwica, w tym martwica skóry. ***** w tym zakażenia oportunistyczne, takie jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii Opis wybranych działań niepożądanych Poniżej wymieniono częstości występowania zdarzeń niepożądanych, podane jako średnie wartości procentowe, pochodzą z badań, w których stosowano wyłącznie etopozyd. Toksyczność hematologiczna Odnotowano przypadek mielosupresji (patrz punkt 4.4) zakończony zgonem po podaniu etopozydu. Mielosupresja jest często czynnikiem ograniczającym wielkość dawki. Całkowity powrót czynności szpiku następuje po 20 dniach, nie zgłaszano przypadków kumulowania się toksyczności. Nadir granulocytów i płytek krwi występuje zwykle po około 10- 14 dniach od rozpoczęcia leczenia i zależy od sposobu podawania leku i zastosowanego schematu leczenia. W porównaniu do podawania doustnego nadir występuje wcześniej w przypadku dożylnej drogi podania. Leukopenię i ciężką leukopenię (mniej niż 1000 komórek/mm3) zaobserwowano odpowiednio u 91% i 17% pacjentów leczonych etopozydem. Trombocytopenię i ciężką trombocytopenię (mniej niż 50 000 płytek krwi/mm3) zaobserwowano odpowiednio u 23% i 9% pacjentów leczonych etopozydem. U pacjentów z neutropenią leczonych etopozydem bardzo często zgłaszano występowanie gorączki i zakażenia. Odnotowano przypadki krwawienia. Toksyczność układu pokarmowego Nudności i wymioty są głównymi objawami toksyczności ze strony układu pokarmowego. Nudności i wymioty zwykle można kontrolować za pomocą terapii przeciwwymiotnej. Łysienie Przemijające łysienie, czasami rozwijające się w łysienie całkowite, obserwowano u 66% pacjentów leczonych etopozydem. Niedociśnienie Zgłaszano przypadki przemijającego niedociśnienia wskutek szybkiego dożylnego podania etopozydu, nie było ono związane z kardiotoksycznością lub zmianami w EKG. Zwykle skuteczne jest zaprzestanie wlewu i (lub) zastosowanie leczenia wspomagającego. W przypadku wystąpienia niedociśnienia w trakcie wlewu należy zmniejszyć jego szybkość. Nadciśnienie W badaniach klinicznych z zastosowaniem etopozydu zgłaszano przypadki nadciśnienia. Jeśli u pacjentów otrzymujących etopozyd wystąpi klinicznie istotne nadciśnienie tętnicze należy wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące. Nadwrażliwość Zgłaszano przypadki wystąpienia reakcji anafilaktycznej w trakcie lub tuż po dożylnym podaniu etopozydu. Wpływ stężenia leku lub szybkości jego podania na rozwój reakcji anafilaktycznej nie jest potwierdzony. Ciśnienie zwykle stabilizuje się w ciągu kilku godzin po zaprzestaniu podawania leku. Reakcja anafilaktyczna może również wystąpić po podaniu dawki początkowej. Występowanie reakcji anafilaktycznych (patrz 4.4) przejawiających się dreszczami, tachykardią, skurczem oskrzeli, dusznością, obfitym poceniem się, gorączką, świądem, nadciśnieniem lub niedociśnieniem, omdleniami, nudnościami i wymiotami odnotowano u 3% [7 z 245 pacjentów leczonych etopozydem w 7 badaniach klinicznych] pacjentów leczonych etopozydem. U 2% pacjentów odnotowano wypieki na twarzy, a u 3% wysypkę na skórze. Reakcje te zwykle szybko ustępowały po wstrzymaniu infuzji i podaniu środków podwyższających ciśnienie tętnicze, kortykosteroidów, leków antyhistaminowych lub płynów zwiększających objętość krwi. Zgłaszano powodujące zgon działania niepożądane związane ze skurczem oskrzeli. Odnotowano również przypadki wystąpienia bezdechu ze spontanicznym wznowieniem oddychania w następstwie wstrzymania infuzji. Ostra niewydolność nerek Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego etopozyd do obrotu zgłaszano odwracalną ostrą niewydolność nerek (patrz punkt 4.4). Powikłania metaboliczne Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu rozpadu guza (czasami zakończonego zgonem) po podaniu etopozydu razem z innymi lekami przeciwnowotworowymi (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Oczekuje się, że profil bezpieczeństwa leku w przypadku pacjentów pediatrycznych i dorosłych będzie taki sam. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane do podmiotu odpowiedzialnego lub za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel:+ 48 22 49 21 301 Fax: +48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożadane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego. #### 4.9 Przedawkowanie Dożylne podawanie dawki 2,4 do 3,5 mg/m2 przez 3 dni powodowało ostre zapalenie błony śluzowej i mielotoksyczność. Zgłaszano przypadki ciężkiej toksyczności dla wątroby oraz kwasicy metabolicznej po podawaniu dawki dożylnej etopozydu większej niż zalecana. Nie ma specyficznego antidotum. Leczenie powinno być objawowe i wspomagające, a pacjent powinien być pod ścisłą obserwacją. Etopozyd i jego metabolity nie są usuwane w procesie dializy. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: cytostatyki, alkaloidy roślinne i inne produkty naturalne, pochodne podofilotoksyny kod ATC: L01C B01. Mechanizm działania Główny efekt działania etopozydu wydaje się mieć miejsce w późnej części fazy S i wczesnej części fazy G2 cyklu komórkowego u ssaków. Obserwuje się dwa rodzaje odpowiedzi w zależności od wielkości dawki: w dużych stężeniach (>10 μg/ml lub wyższych) komórki rozpoczynające mitozę rozpuszczają się; w małych stężeniach (0,3 do 10 μg/ml) komórki powstrzymywane są od przejścia do profazy. Zespół mikrotubul pozostaje nienaruszony. Dominującym makromolekularnym efektem działania etopozydu wydaje się być rozerwanie łańcucha podwójnego w wyniku interakcji z topoizomerazą II DNA lub tworzenia się wolnych rodników. Wykazano, że etopozyd powoduje zatrzymanie metafazy w fibroblastach u kurcząt. #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Średnie objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym wahają się w granicach od 18 do 29 litrów. Etopozyd wykazuje niski stopień wnikania do płynu mózgowo-rdzeniowego. In vitro etopozyd wiąże się bardzo łatwo (97%) z białkami osocza ludzkiego. Stopień wiązania etopozydu jest bezpośrednio zależny od poziomu albumin w surowicy krwi u pacjentów chorych na raka i u zdrowych ochotników (patrz punkt 4.4). Niezwiązana część etopozydu jest zależna w dużym stopniu od stężenia bilirubiny u pacjentów chorych na raka. Po dożylnej infuzji wartości Cmax i AUC wykazują wyraźną zmienność zarówno u indywidualnych pacjentów, jak i między pacjentami. Metabolizm W moczu dorosłych i dzieci stwierdza się obecność metabolitu hydroksykwasu [9-(4,6-0-etylideno-βd-glukopiranozyd) kwasu 4'-dimetylo-epipodofilowego], tworzonego w wyniku przerwania pierścienia laktonowego. Jest on również obecny w osoczu krwi ludzkiej, prawdopodobnie jako izomer trans. Z moczem ludzkim wydalane są również glukoronid i (lub) koniugaty siarkowe etopozydu. Ponadto ma miejsce O-demetylacja pierścienia dimetoksyfenolowego na szlaku izoenzymu CYP450 3A4, w wyniku której wytwarzany jest odpowiedni katechol. Eliminacja Po podaniu dożylnym losy etopozydu w organizmie można najlepiej opisać jako dwufazowy proces, w którym okres półtrwania dystrybucji wynosi około 1,5 godziny, a biologiczny okres półtrwania od 4 do 11 godzin. Wartości całkowitego klirensu wahają się w granicach od 33 do 48 ml/min lub 16 do 36 ml/min/m2 pc. i, jak w przypadku biologicznego okresu półtrwania, są niezależne od wielkości dawki w zakresie od 100 do 600 mg/m2 pc. Po podaniu dożylnym etopozydu znakowanego 14C (w dawce od 100 do 124 mg/m2 pc.) materiał radioaktywny wydalany był z moczem średnio w 56% (45% dawki wydalanych było jako etopozyd) i z kałem w 44% podanej dawki po upływie 120 godzin. Liniowość lub nieliniowość Całkowity klirens i biologiczny okres półtrwania są niezależne od wielkości dawki w zakresie od 100 do 600 mg/m2 pc. W tym samym zakresie wielkości dawek wartości pola powierzchni pod krzywą stężenia leku w osoczu krwi w funkcji czasu (AUC) i maksymalnego stężenia leku w osoczu (Cmax ) rosną liniowo wraz ze zwiększeniem wielkości dawki. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek otrzymujących etopozyd obserwowano zmniejszenie całkowitego klirensu, zwiększenie wartości AUC oraz większą objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów chorych na raka z zaburzeniami czynności wątroby całkowity klirens etopozydu nie zmniejsza się. Populacja osób w podeszłym wieku Chociaż obserwowano niewielkie różnice w parametrach farmakokinetycznych między pacjentami w wieku ≤ 65 lat a pacjentami w wieku > 65 lat, nie uważa się ich za klinicznie istotne. Dzieci i młodzież W przypadku dzieci mniej więcej 55% dawki wydalana jest z moczem jako etopozyd w ciągu 24 godzin. Średni klirens nerkowy etopozydu wynosi od 7 do 10 ml/min/m2 pc, czyli mniej więcej 35% całkowitego klirensu w zakresie wielkości dawek od 80 do 600 mg/m2 pc. Etopozyd jest w związku z tym wydalany zarówno w procesach zachodzących w nerkach, jak i poza nimi, tj. w procesach przemiany materii i z żółcią. Wpływ choroby nerek na klirens etopozydu z osocza u dzieci nie jest znany. Podwyższony poziom SGPT u dzieci związany jest ze zmniejszonym całkowitym klirensem leku. Zmniejszenie całkowitego klirensu etopozydu u dzieci może również być wynikiem wcześniejszego stosowania cisplatyny. W przypadku dzieci stwierdzono odwrotną zależność między poziomem albumin w osoczu krwi a klirensem nerkowym etopozydu. Płeć Chociaż obserwowano niewielkie różnice w parametrach farmakokinetycznych między osobnikami różnej płci, nie uważa się ich za klinicznie istotne. Interakcje z lekami W pewnym badaniu nad wpływem innych środków terapeutycznych na wiązanie się w warunkach in vitro etopozydu znakowanego 14C z białkami surowicy krwi ludzkiej jedynie fenylobutazon, salicylan, sodu i kwas acetylosalicylowy wypierały etopozyd z wiązań z białkami w stężeniach zwykle osiąganych w warunkach in vivo (patrz punkt 4.5). #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność przewlekła U szczurów i myszy obserwowano występowanie anemii, leukopenii i trombocytopenii, podczas gdy u psów łagodne, odwracalne pogorszenie się czynności wątroby i nerek. Dawka (wyrażona w mg/m2 pc.), po której w tych ustaleniach nie były obserwowane działania niepożądane w badaniach nieklinicznych, była większa lub równa około 0,05 największej dawki stosowanej w warunkach klinicznych. Historycznie, zwierzęta wykorzystywane w badaniach nieklinicznych były bardziej wrażliwe niż ludzie na środki cytotoksyczne. U szczurów i myszy odnotowano występowanie atrofii jąder, zatrzymanie spermatogenezy oraz zahamowanie wzrostu. Mutagenność Etopozyd powoduje mutacje w komórkach ssaków. Toksyczny wpływ na rozrodczość W badaniach nad zwierzętami etopozyd wiązano z zależną od wielkości dawki embriotoksycznością i teratogennością. Rakotwórczość Biorąc pod uwagę mechanizm działania etopozydu, należy go uważać za potencjalny czynnik rakotwórczy u ludzi. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas cytrynowy bezwodny Alkohol benzylowy Polisorbat 80 Makrogol 300 Etanol bezwodny #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne W trakcie podawania produktu leczniczego Etopozyd Accord nie mieszać z innymi lekami. Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. #### 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka: 3 lata Okres trwałości po rozcieńczeniu: Wykazano fizyko-chemiczną stabilność roztworów rozcieńczonych do stężeń 0,2 mg/ml oraz 0,4 mg/ml w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań (0,9% w/v) oraz roztworze glukozy do wstrzykiwań (5% w/v) przez okres odpowiednio 96 oraz 48 godzin w temperaturze 20-25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy zużyć natychmiast. Jeśli lek nie zostanie wykorzystany niezwłocznie, za czas i warunki przechowywania po przygotowaniu odpowiedzialny jest użytkownik. Nie przechowywać rozcieńczonego roztworu w lodówce (2-8°C) ze względu na ryzyko wytrącenia osadu. #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać fiolki w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nie przechowywać w lodówce. Nie zamrażać. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Koncentrat znajduje się w fiolce z bezbarwnego szkła o objętości 5 ml, 10 ml 12,5 ml, 20 ml, 25 ml lub 50 ml zamkniętej korkiem pokrytym powłoką teflonową z aluminiowym uszczelnieniem typu flipoff. Dostępne wielkości opakowań: 1 fiolka po 5 ml 1 fiolka po 10 ml 1 fiolka po 12,5 ml 1 fiolka po 20 ml 1 fiolka po 25 ml 1 fiolka po 50 ml Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Należy postępować zgodnie z procedurami dotyczącymi właściwego obchodzenia się z lekami przeciwnowotworowymi i właściwego ich usuwania. Obchodząc się z produktami cytostatycznymi należy zachować ostrożność. Zawsze należy podejmować odpowiednie kroki w celu zapobiegnięcia ekspozycji. Tak jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych związków, w obchodzeniu się z i podczas sporządzania roztworu etopozydu należy zachować ostrożność. Przypadkowa ekspozycja na etopozyd może prowadzić do wystąpienia reakcji skórnych. Zalecane jest używanie rękawiczek ochronnych. W przypadku kontaktu etopozydu ze skórą lub błoną śluzową należy natychmiast umyć skórę wodą z mydłem i przepłukać błonę śluzową wodą. W przypadku wytrącenia się osadu lub obecności widocznych cząstek przygotowany roztwór należy wyrzucić. Przed użyciem koncentrat należy rozcieńczyć 5% roztworem glukozy lub 0,9% roztworem chlorku sodu do uzyskania stężenia w zakresie od 0,2-0,4 mg/ml. Stężenie przygotowanego roztworu nie powinno być większe niż 0,4 mg/ml, ze względu na ryzyko wytrącenia się osadu. Podczas odtwarzania i przygotowywania roztworu należy zachować warunki jałowe. Wszelkie niewykorzystane resztki leku lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7 02-677 Warszawa ### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Pozwolenie nr 22168 ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 03.11.2014 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 20.11.2019 r. ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 12.01.2024 --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.