# Everolimus Vipharm

> Ewerolimus · 10 mg · Tabletki

## Szczegóły leku

- **Nazwa:** Everolimus Vipharm
- **Nazwa powszechna:** Everolimusum
- **Substancja czynna:** [Ewerolimus](https://apteka.online/odpowiedniki/everolimusum)
- **Moc:** 10 mg
- **Postać farmaceutyczna:** Tabletki
- **Droga podania:** doustna
- **Kategoria dostępności:** Rp
- **Kod ATC:** L01EG02
- **Liczba opakowań:** 3
- **Numer pozwolenia:** 25549
- **Podmiot odpowiedzialny:** Vipharm S.A.
- **Status RPL:** Produkt aktywny
- **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/everolimus-vipharm-tabl-10-mg-vipharm
- **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/everolimus-vipharm-tabl-10-mg-vipharm.md

## Dokumenty PDF

- Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/38175/leaflet
- ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/38175/characteristic

## Dostępne opakowania (3)

| Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz |
|---|---|---|---|---|---|
| 30 tabl. | 5901812161307 | Rp | bezpłatnie w placówce | Trudno dostępny (2/5) | — |
| 10 tabl. | 5901812161291 | Rp | — | Brak danych | — |
| 90 tabl. | 5901812161314 | Rp | — | Brak danych | — |

## Leki refundowane

### 30 tabl. — EAN 5901812161307

Lek refundowany wydawany bezpłatnie w placówce (brak ceny detalicznej w obwieszczeniu).

> Ceny urzędowe (maksymalne) z obwieszczenia refundacyjnego MZ 82W. Rzeczywista dopłata zależy od poziomu odpłatności i wskazania na recepcie.

## Wskaźnik dostępności

Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece.

- Bardzo dobrze dostępny (5/5)
- Dobrze dostępny (4/5)
- Trudno dostępny (2/5)
- Niedostępny (1/5)
- Brak danych

Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta.

## Ulotka dla pacjenta

### 1. Co to jest lek Everolimus Vipharm i w jakim celu się go stosuje?
Lek Everolimus Vipharm to lek przeciwnowotworowy zawierający substancję czynną ewerolimus.
Ewerolimus zmniejsza dopływ krwi do guza oraz spowalnia wzrost i rozprzestrzenianie się komórek
rakowych.
Lek Everolimus Vipharm jest stosowany w leczeniu dorosłych pacjentów z:
- zaawansowanym rakiem piersi z ekspresją receptorów hormonalnych u kobiet po menopauzie,
u których inne leki (tzw. „niesteroidowe inhibitory aromatazy”) przestały utrzymywać chorobę
pod kontrolą. Ten lek jest podawany razem z eksemestanem, lekiem zwanym steroidowym
inhibitorem aromatazy, stosowanym w hormonalnym leczeniu przeciwnowotworowym.
- zaawansowanymi nowotworami nazywanymi nowotworami neuroendokrynnymi, które
pochodzą z żołądka, jelit, płuca lub trzustki. Ten lek jest podawany, jeśli guzy są nieoperacyjne
i nie wydzielają nadmiernych ilości specyficznych hormonów lub innych powiązanych z nimi
naturalnych substancji.
- zaawansowanym rakiem nerki (zaawansowany rak nerkowo komórkowy) w sytuacji, gdy inne
leki (zwane terapią anty-VEGF) okazały się nieskuteczne.

### 2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Everolimus Vipharm

Lek Everolimus Vipharm może być przepisywany wyłącznie przez lekarza doświadczonego w
leczeniu nowotworów. Należy przestrzegać wszystkich zaleceń lekarza. Mogą one różnić się od
informacji ogólnych zawartych w tej ulotce. Gdy potrzebne są dodatkowe informacje o leku
Everolimus Vipharm i wyjaśnienie dlaczego właśnie ten lek został wybrany, należy skontaktować się
z lekarzem.

Kiedy nie przyjmować leku Everolimus Vipharm:
- jeśli pacjent ma uczulenie na ewerolimus, substancje podobne takie jak syrolimus lub
temsyrolimus, lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w

punkcie 6).
W przypadku podejrzenia uczulenia należy zapytać lekarza o radę.

Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Everolimus Vipharm należy omówić to z lekarzem:
- jeśli u pacjenta występują problemy z wątrobą lub choroby, które mogły wpłynąć na stan
wątroby. W takim przypadku lekarz może zmienić dawkę leku Everolimus Vipharm.
- jeśli u pacjenta występuje cukrzyca (za dużo cukru we krwi). Lek Everolimus Vipharm może
zwiększać stężenie cukru we krwi i nasilać cukrzycę. Taki stan może wymagać podawania
insuliny i (lub) doustnych leków przeciwcukrzycowych. Należy powiadomić lekarza, jeśli pacjent
odczuwa nadmierne pragnienie lub występuje częstsze oddawanie moczu.
- jeśli u pacjenta występuje konieczność przyjęcia szczepionek w czasie leczenia lekiem
Everolimus Vipharm.
- jeśli u pacjenta występuje duże stężenie cholesterolu. Lek Everolimus Vipharm może zwiększać
stężenie cholesterolu i (lub) innych tłuszczów obecnych we krwi.
- jeśli pacjent przebył ostatnio poważną operację lub ma niezagojone rany, będące wynikiem
operacji. Lek Everolimus Vipharm może utrudniać gojenie się ran.
- jeśli u pacjenta występuje zakażenie. Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Everolimus
Vipharm może być konieczne wyleczenie istniejącego zakażenia.
- jeśli pacjent przebył wcześniej zapalenie wątroby typu B, ponieważ może dojść do reaktywacji
choroby podczas leczenia lekiem Everolimus Vipharm (patrz punkt 4 „Możliwe działania
niepożądane”).
- jeśli pacjent otrzymał lub ma otrzymać radioterapię.

Lek Everolimus Vipharm może również:
- osłabiać układ odpornościowy. Dlatego pacjent może podlegać ryzyku zakażenia podczas
przyjmowania leku Everolimus Vipharm. Jeśli u pacjenta wystąpi gorączka lub inne objawy
zakażenia, należy skonsultować się z lekarzem. Niektóre zakażenia mogą być ciężkie i mogą
mieć śmiertelne skutki.
- wpływać na czynność nerek. Dlatego podczas stosowania leku Everolimus Vipharm lekarz będzie
kontrolował czynność nerek.
- wywoływać duszności, kaszel i gorączkę.
- powodować rozwój wrzodów jamy ustnej i owrzodzeń. Lekarz może przerwać lub zaprzestać
leczenie lekiem Everolimus Vipharm. Pacjent może potrzebować leczenia za pomocą płynów do
płukania jamy ustnej, żelu lub innych produktów. Niektóre płyny do płukania jamy ustnej i żele
mogą nasilać wrzody, dlatego nie należy próbować niczego bez konsultacji z lekarzem. Lekarz
może rozpocząć leczenie lekiem Everolimus Vipharm w tej samej lub niższej dawce.
- powodować powikłania radioterapii. Ciężkie reakcje popromienne (takie jak duszności, nudności,
biegunka, wysypka skórna oraz ból jamy ustnej, dziąseł i gardła), w tym przypadki śmiertelne,
obserwowano u niektórych pacjentów przyjmujących ewerolimus w tym samym czasie, co
radioterapię lub przyjmujących ewerolimus niedługo po radioterapii. Ponadto u pacjentów
poddawanych radioterapii w przeszłości zgłaszano tak zwany zespół popromienny (obejmujący
zaczerwienienie skóry lub zapalenie płuc w miejscu wcześniejszej radioterapii).
- Należy poinformować lekarza o planowanej radioterapii w najbliższej przyszłości lub o wcześniej
odbytej radioterapii.

Należy poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpią te objawy.

W czasie leczenia pacjent będzie poddawany regularnym badaniom krwi, w celu kontrolowania liczby
komórek krwi (białych krwinek, czerwonych krwinek i płytek krwi) i sprawdzenia, czy Everolimus
Vipharm nie ma negatywnego wpływu na komórki krwi. Badania krwi będą również wykonywane,
aby kontrolować czynność nerek (stężenie kreatyniny), czynność wątroby (aktywność transaminaz)
oraz stężenie cukru i cholesterolu we krwi, ponieważ Everolimus Vipharm może na nie wpływać.

Dzieci i młodzież
Leku Everolimus Vipharm nie podaje się dzieciom i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat).

Lek Everolimus Vipharm a inne leki
Everolimus Vipharm może wpływać na działanie innych leków. Jeżeli pacjent przyjmuje inne leki
równocześnie z lekiem Everolimus Vipharm, lekarz może zmienić dawkę leku Everolimus Vipharm
lub innych leków.

Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta
obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.

Niżej wymienione leki przyjmowane z lekiem Everolimus Vipharm mogą zwiększać ryzyko
wystąpienia działań niepożądanych:
- ketokonazol, itrakonazol, worykonazol lub flukonazol i inne leki przeciwgrzybicze stosowane
w leczeniu zakażeń grzybiczych.
- klarytromycyna, telitromycyna lub erytromycyna, antybiotyki stosowane w leczeniu zakażeń
bakteryjnych.
- rytonawir i inne leki stosowane w leczeniu zakażenia HIV/AIDS.
- werapamil lub diltiazem stosowane w leczeniu chorób serca lub nadciśnienia.
- dronedaron, lek, który pomaga przywrócić regularny rytm serca.
- cyklosporyna, lek stosowany w zapobieganiu odrzucenia przeszczepu przez organizm.
- imatynib, który hamuje wzrost nieprawidłowych komórek.
- inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) (takie jak ramipryl) stosowane w leczeniu
nadciśnienia lub innych problemów kardiologicznych.
- nefazodon, stosowany w leczeniu depresji.
- kannabidol (stosowany między innymi w leczeniu napadów padaczkowych).

Niżej wymienione leki mogą zmniejszać skuteczność leku Everolimus Vipharm:
- ryfampicyna stosowana w leczeniu gruźlicy.
- efawirenz lub newirapina, stosowane w leczeniu zakażenia HIV/AIDS.
- dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum), produkt ziołowy stosowany w leczeniu
depresji i innych zaburzeń.
- deksametazon, kortykosteroid stosowany w leczeniu różnych chorób, m.in. stanów zapalnych
lub zaburzeń immunologicznych.
- fenytoina, karbamazepina lub fenobarbital i inne leki przeciwpadaczkowe stosowane w
powstrzymywaniu różnego rodzaju drgawek.

Należy unikać przyjmowania tych leków w okresie leczenia lekiem Everolimus Vipharm. Jeżeli
pacjent przyjmuje którykolwiek z powyższych leków, lekarz może zamienić ten lek na inny lub
zmienić wielkość dawki leku Everolimus Vipharm.

Stosowanie leku Everolimus Vipharm z jedzeniem i piciem
Należy unikać jedzenia grejpfrutów i picia soku grejpfrutowego w okresie leczenia lekiem Everolimus
Vipharm. Może to zwiększyć ilość leku Everolimus Vipharm we krwi, potencjalnie do szkodliwego
poziomu.

Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność
Ciąża
Nie zaleca się przyjmowania leku Everolimus Vipharm w czasie ciąży, ponieważ może zaszkodzić
nienarodzonemu dziecku. Należy poinformować lekarza, jeśli pacjentka jest w ciąży lub uważa, że
może być w ciąży. Lekarz poinformuje pacjentkę czy może ona przyjmować ten lek w czasie ciąży.
Kobiety, które mogą zajść w ciążę w okresie leczenia, powinny stosować wysoce skuteczne metody
antykoncepcji w okresie leczenia i przez 8 tygodni po zakończeniu leczenia. Jeżeli, pomimo tych
środków, pacjentka podejrzewa, że mogła zajść w ciążę, należy skontaktować się z lekarzem przed
zażyciem leku Everolimus Vipharm.

Karmienie piersią
Lek Everolimus Vipharm może zaszkodzić karmionemu piersią dziecku. Nie należy karmić piersią w
okresie leczenia i przez 2 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki leku Everolimus Vipharm. Należy
poinformować lekarza o karmieniu piersią.

Płodność kobiet
U niektórych pacjentek przyjmujących ewerolimus obserwowano brak okresów menstruacyjnych
(miesiączek).
Lek Everolimus Vipharm może wpływać na płodność kobiet. Należy porozmawiać z lekarzem, jeśli
pacjentka chce mieć dzieci.

Płodność mężczyzn
Lek Everolimus Vipharm może wpływać na płodność mężczyzn. Należy powiedzieć lekarzowi o
zamiarze zostania ojcem.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
W przypadku odczuwania zmęczenia o niewyjaśnionej przyczynie (zmęczenie jest bardzo częstym
działaniem niepożądanym), należy zachować szczególną ostrożność podczas prowadzenia pojazdów
i obsługiwania maszyn.

Lek Everolimus Vipharm zawiera laktozę
Lek Everolimus Vipharm zawiera laktozę (cukier z mleka). Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta
nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem
leku.

### 3. Jak przyjmować lek Everolimus Vipharm?
Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy
zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

Zalecana dawka to 10 mg, przyjmowana raz na dobę. Lekarz ustali, ile tabletek należy przyjmować.

W przypadku problemów z wątrobą lekarz może rozpocząć leczenie od niższej dawki leku Everolimus
Vipharm (2,5, 5 lub 7,5 mg dziennie).

W przypadku wystąpienia pewnych działań niepożądanych w okresie stosowania leku Everolimus
Vipharm (patrz punkt 4), lekarz może zmniejszyć dawkę leku lub przerwać leczenie, na krótki czas
lub na stałe.

Lek Everolimus Vipharm należy przyjmować raz dziennie, o tej samej porze dnia, zawsze jednakowo
z jedzeniem lub bez.

Tabletkę(i) leku Everolimus Vipharm należy połykać w całości, popijając szklanką wody. Tabletek nie
wolno żuć ani rozgryzać.

Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Everolimus Vipharm
- W przypadku zażycia większej niż zalecana dawki leku Everolimus Vipharm lub jeżeli inna
osoba przypadkowo zażyje tabletki, należy natychmiast udać się do lekarza lub do szpitala.
Konieczna może być pilna interwencja medyczna.
- Należy pokazać lekarzowi kartonowe opakowanie leku i niniejszą ulotkę, aby można było
stwierdzić, który lek został przedawkowany.

Pominięcie przyjęcia leku Everolimus Vipharm
W przypadku pominięcia dawki leku, należy przyjąć kolejną zaplanowaną dawkę. Nie należy
stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej tabletki.

Przerwanie przyjmowania leku Everolimus Vipharm
Nie należy przerywać przyjmowania leku Everolimus Vipharm bez polecenia lekarza.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić
się do lekarza lub farmaceuty.

### 4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Należy ZAPRZESTAĆ stosowania leku Everolimus Vipharm i natychmiast zwrócić się po pomoc
medyczną jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek z niżej wymienionych objawów reakcji alergicznej:
- Trudności w oddychaniu lub połykaniu
- Obrzęk twarzy, warg, języka lub gardła
- Nasilające się swędzenie skóry, z czerwoną wysypką i pojawiającymi się guzkami

Do poważnych działań niepożądanych leku Everolimus Vipharm należą:
Bardzo częste (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 pacjentów)
- Podwyższona temperatura, dreszcze (objawy zakażenia)
- Gorączka, kaszel, trudności w oddychaniu, sapanie (objawy zapalenia płuc)

Częste (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów)
- Wzmożone pragnienie, oddawanie dużej ilości moczu, zwiększenie apetytu z utratą wagi,
zmęczenie (objawy cukrzycy)
- Krwawienie (krwotok) np. w ścianie jelita
- Poważne zmniejszenie ilości oddawanego moczu (objaw niewydolności nerek)

Niezbyt częste (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 100 pacjentów)
- Gorączka, wysypka skórna, ból i zapalenie stawów, jak również zmęczenie, utrata apetytu,
mdłości, żółtaczka (zażółcenie skóry), ból w górnej, prawej części brzucha, blade stolce, ciemne
zabarwienie moczu (mogą to być objawy reaktywacji zapalenia wątroby typu B)
- Brak tchu, trudności w oddychaniu w pozycji leżącej, obrzęk stóp lub nóg (objawy
niewydolności serca)
- Obrzęk i (lub) ból w jednej z nóg, zazwyczaj w łydce, zaczerwienienie lub ocieplenie skóry
w obszarze dotkniętym chorobą (objawy niedrożności naczynia krwionośnego (żyły) nóg,
spowodowanego krzepnięciem krwi)
- Duszność o nagłym początku, ból w klatce piersiowej lub odkrztuszanie krwi (potencjalne
objawy zatorowości płucnej, która pojawia się, kiedy jedna lub więcej tętnic w płucach ulega
zablokowaniu)
- Poważne zmniejszenie ilości oddawanego moczu, obrzęk nóg, uczucie dezorientacji, ból
w plecach (objawy nagłej niewydolności nerek)
- Wysypka, swędzenie, pokrzywka, trudności w oddychaniu lub połykaniu, zawroty głowy
(objawy poważnej reakcji alergicznej, znanej także jako nadwrażliwość)

Rzadkie (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 1000 pacjentów)
- Zadyszka lub szybki oddech (objawy zespołu ostrej niewydolności oddechowej)

Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek z
wymienionych działań niepożądanych, ponieważ mogą one spowodować konsekwencje
zagrażające życiu.

Do innych możliwych działań niepożądanych leku Everolimus Vipharm należą:

Bardzo częste (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 pacjentów)
- Duże stężenie cukru we krwi (hiperglikemia)
- Utrata apetytu
- Zaburzenie smaku
- Ból głowy
- Krwawienie z nosa (krwotok)
- Kaszel
- Owrzodzenie ust

- Rozstrój żołądka, w tym mdłości (nudności) i biegunka
- Wysypka skórna
- Swędzenie (świąd)
- Uczucie słabości lub zmęczenia
- Zmęczenie, zadyszka, zawroty głowy, bladość skóry, objawy małego stężenia czerwonych
komórek krwi (niedokrwistość)
- Obrzęk ramion, dłoni, stóp, kostek i innych części ciała (objawy obrzęku)
- Utrata wagi ciała
- Duże stężenie lipidów (tłuszczów) we krwi (hipercholesterolemia)

Częste (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów)
- Pojawienie się nagłego krwawienia lub siniaków (objawy małej liczby płytek krwi, znanej także
jako małopłytkowość)
- Zadyszka (duszność)
- Uczucie pragnienia, mała ilość oddawanego moczu, ciemne zabarwienie moczu, sucha
zaczerwieniona skóra, drażliwość (objawy odwodnienia)
- Problemy ze snem (bezsenność)
- Bóle głowy, zawroty głowy (objawy wysokiego ciśnienia krwi, znanego także jako nadciśnienie)
- Obrzęk części lub całości ręki (w tym palców) lub nogi (w tym palców), uczucie ciężkości,
ograniczenie ruchów, dyskomfort (możliwe objawy obrzęku limfatycznego)
- Gorączka, ból gardła, owrzodzenie ust wywołane zakażeniem (objawy małego stężenia białych
komórek krwi, leukopenii, limfopenii i (lub) neutropenii)
- Gorączka
- Zapalenia tkanki wyściełającej jamę ustną, żołądek, jelito
- Suchość jamy ustnej
- Zgaga (niestrawność)
- Wymioty
- Trudności w połykaniu (dysfagia)
- Ból brzucha
- Trądzik
- Wysypka i ból wewnętrznych części dłoni i spodnich części stóp (zespół ręka-stopa)
- Zaczerwienienie skóry (rumień)
- Ból stawów
- Ból w jamie ustnej
- Zaburzenia miesiączkowania, takie jak nieregularne krwawienia miesiączkowe
- Duże stężenie lipidów (tłuszczów) we krwi (hiperlipidemia, zwiększenie stężenia triglicerydów)
- Małe stężenie potasu we krwi (hipokaliemia)
- Małe stężenie fosforanu we krwi (hipofosfatemia)
- Małe stężenie wapnia we krwi (hipokalcemia)
- Suchość skóry, złuszczanie się skóry, zmiany chorobowe skóry
- Zaburzenia paznokci, łamliwość paznokci
- Utrata włosów o umiarkowanym natężeniu
- Nieprawidłowe wyniki krwi badań czynności wątroby (zwiększona aktywność
aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej)
- Nieprawidłowe wyniki krwi badań czynności nerek (zwiększenie stężenia kreatyniny)
- Obrzęk powiek
- Obecność białka w moczu

Niezbyt częste (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 100 pacjentów)
- Osłabienie, nieoczekiwane krwawienie lub siniaki i częste zakażenia, z takimi objawami jak
gorączka, dreszcze, ból gardła lub owrzodzenie ust (objawy małego stężenia krwinek, znanego
także jako pancytopenia)
- Utrata zmysłu smaku (brak smaku)
- Odkrztuszanie z krwią (krwioplucie)
- Zaburzenia miesiączkowania, takie jak brak miesiączki
- Częstsze oddawanie moczu w ciągu dnia
- Ból w klatce piersiowej

- Problemy z gojeniem się ran
- Uderzenia gorąca
- Wydzielina z oka, której towarzyszy swędzenie i zaczerwienienie, różowe oko lub czerwone oko
(zapalenie spojówki)
Rzadkie (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 1000 pacjentów)
- Zmęczenie, duszność, zawroty głowy, bladość skóry (objawy małego stężenia czerwonych
komórek krwi, prawdopodobnie spowodowane anemią zwaną wybiórczą aplazją
czerwonokrwinkową)
- Obrzęk twarzy, wokół oczu, ust, wewnątrz jamy ustnej i (lub) gardła, jak również języka oraz
trudności w oddychaniu i połykaniu (znany także jako obrzęk), mogą być objawami reakcji
alergicznej
Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
- Reakcja w miejscu wcześniejszej radioterapii, np. zaczerwienienie skóry lub zapalenie płuc (tzw.
zespół przypominający radioterapię)
- Nasilenie skutków ubocznych radioterapii

Jeśli wyżej wymienione działania niepożądane nasilą się, należy poinformować lekarza lub
farmaceutę. Większość działań niepożądanych ma nasilenie lekkie lub umiarkowane, i powinny
ustąpić po przerwaniu leczenia na klika dni.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Fax: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

### 5. Jak przechowywać lek Everolimus Vipharm?
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku lub blistrze. Termin
ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania leku. Przechowywać w
oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Blister należy otworzyć bezpośrednio przed przyjęciem tabletki.

Nie stosować tego leku, jeśli widoczne są oznaki uszkodzenia lub prób otwarcia.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać
farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić
środowisko.

### 6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Everolimus Vipharm
- Substancją czynną leku jest ewerolimus.
Każda tabletka leku Everolimus Vipharm, 2,5 mg zawiera 2,5 mg ewerolimusu.
Każda tabletka leku Everolimus Vipharm, 5 mg zawiera 5 mg ewerolimusu.
Każda tabletka leku Everolimus Vipharm, 10 mg zawiera 10 mg ewerolimusu.

- Pozostałe składniki to: butylohydroksytoluen (E 321), hypromeloza (typ 2910), laktoza,
krospowidon (typ A), magnezu stearynian.

Jak wygląda lek Everolimus Vipharm i co zawiera opakowanie
Lek Everolimus Vipharm 2,5 mg tabletki to białe lub białawe, owalne, płaskie tabletki z wytłoczonym
napisem „EVR” po jednej stronie i „2,5” po drugiej stronie.
Lek Everolimus Vipharm 5 mg tabletki to białe lub białawe, owalne, płaskie tabletki z wytłoczonym
napisem „EVR” po jednej stronie i „5” po drugiej stronie.
Lek Everolimus Vipharm10 mg tabletki to białe lub białawe, owalne, płaskie tabletki z wytłoczonym
napisem „EVR” po jednej stronie i „NAT” po drugiej.

Everolimus Vipharm 2,5 mg jest dostępny w opakowaniach zawierających 30 lub 90 tabletek.
Everolimus Vipharm 5 mg i Everolimus Vipharm 10 mg są dostępne w opakowaniach zawierających
10, 30 lub 90 tabletek.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Podmiot odpowiedzialny:
Vipharm S.A.
ul. A. i F. Radziwiłłów 9
05-850 Ożarów Mazowiecki
tel.: (+4822) 679 51 35
fax: (+4822) 678 92 87
e-mail: vipharm@vipharm.com.pl

Wytwórca / Importer:
Genepharm S.A
18 km Marathonos Avenue
153 51 Pallini Attiki
Grecja

Pharmacare Premium Ltd.
HHF003 Hal Far Industrial Estate
Birzebbugia, BBG3000
Malta

Pharmadox Healthcare Ltd.
KW20A Kordin Industrial Park
Paola, PLA 3000
Malta

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego
Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami:

Węgry: Everolimus Vipharm 2,5 mg tabletta

Everolimus Vipharm 5 mg tabletta

Everolimus Vipharm 10 mg tabletta

Czechy: Everolimus Vipharm

Polska: Everolimus Vipharm

Słowacja: Everolimus Vipharm 2,5 mg tablety

Everolimus Vipharm 5 mg tablety

Everolimus Vipharm 10 mg tablety

Data ostatniej aktualizacji ulotki: 11.2022

## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL)

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Everolimus Vipharm, 2,5 mg, tabletki
Everolimus Vipharm, 5 mg, tabletki
Everolimus Vipharm, 10 mg, tabletki

### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Everolimus Vipharm 2,5 mg tabletki
Każda tabletka zawiera 2,5 mg ewerolimusu.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu:
Każda tabletka zawiera 65,58 mg laktozy.

Everolimus Vipharm 5 mg tabletki
Każda tabletka zawiera 5 mg ewerolimusu.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu:
Każda tabletka zawiera 131,16 mg laktozy.

Everolimus Vipharm 10 mg tabletki
Każda tabletka zawiera 10 mg ewerolimusu.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu:
Każda tabletka zawiera 262,3 mg laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka.

Everolimus Vipharm 2,5 mg tabletki to białe lub białawe, owalne, płaskie tabletki z wytłoczonym
napisem „EVR” po jednej stronie i „2,5” po drugiej stronie o przybliżonej długości 10 mm i
szerokości 4 mm.
Everolimus Vipharm 5 mg tabletki to białe lub białawe, owalne, płaskie tabletki z wytłoczonym
napisem „EVR” po jednej stronie i „5” po drugiej stronie o przybliżonej długości 12 mm i szerokości
5 mm.
Everolimus Vipharm10 mg tabletki to białe lub białawe, owalne, płaskie tabletki z wytłoczonym
napisem „EVR” po jednej stronie i „NAT” po drugiej stronie o przybliżonej długości 15 mm i
szerokości 6 mm.

### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

#### 4.1 Wskazania do stosowania

Zaawansowany rak piersi z ekspresją receptorów hormonalnych
Produkt leczniczy Everolimus Vipharm jest wskazany w leczeniu zaawansowanego raka piersi
z ekspresją receptorów hormonalnych, bez nadekspresji HER2/neu, w skojarzeniu z eksemestanem
u kobiet po menopauzie bez objawowego zajęcia narządów wewnętrznych, po wystąpieniu wznowy
lub progresji po leczeniu niesteroidowym inhibitorem aromatazy.

Nowotwory neuroendokrynne trzustki
Everolimus Vipharm jest wskazany w leczeniu nieoperacyjnych lub z przerzutami wysoko lub średnio

zróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych trzustki u dorosłych pacjentów z chorobą
o przebiegu postępującym.

Nowotwory neuroendokrynne układu pokarmowego lub płuc
Everolimus Vipharm jest wskazany w leczeniu nieoperacyjnych lub z przerzutami, wysoko
zróżnicowanych (stopień G1 lub G2), hormonalnie nieczynnych nowotworów neuroendokrynnych
układu pokarmowego lub płuc u dorosłych pacjentów z chorobą o przebiegu postępującym (patrz
punkt 4.4 i 5.1).

Rak nerkowokomórkowy
Everolimus Vipharm jest wskazany w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem
nerkowokomórkowym, u których postęp choroby nastąpił w trakcie lub po przebytej terapii antyVEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego).

#### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem leczniczym Everolimus Vipharm powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez
lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Dawkowanie
W celu umożliwienia odpowiedniego dawkowania, lek Everolimus Vipharm jest dostępny w postaci
tabletek w dawkach 2,5 mg, 5 mg i 10 mg.

Zalecana dawka ewerolimusu wynosi 10 mg raz na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak
długo obserwuje się korzyści kliniczne lub do wystąpienia objawów niemożliwej do zaakceptowania
toksyczności.

W przypadku pominięcia dawki, nie należy przyjmować dodatkowej dawki, ale przyjąć kolejną dawkę
o zwykłej porze.

Dostosowanie dawkowania ze względu na działania niepożądane
W przypadku wystąpienia poważnych i (lub) niemożliwych do zaakceptowania działań
niepożądanych, może zajść konieczność zmniejszenia dawkowania i (lub) tymczasowego przerwania
leczenia produktem leczniczym Everolimus Vipharm. Dostosowanie dawki zazwyczaj nie jest
wymagane w przypadku działań niepożądanych 1. stopnia. Jeżeli konieczne jest zmniejszenie dawki,
zalecana dawka to 5 mg na dobę i nie może być mniejsza niż 5 mg na dobę.

W Tabeli 1 zestawiono zalecenia dotyczące dostosowania dawki w przypadku różnych działań
niepożądanych (patrz także punkt 4.4).

Tabela 1 Zalecenia dotyczące dostosowania dawki produktu leczniczego Everolimus Vipharm

Działanie
niepożądane
Nasilenie1 Zalecenia dotyczące dostosowania dawki produktu
leczniczego Everolimus Vipharm
Nieinfekcyjne
zapalenie płuc
### 2. stopień Rozważyć przerwanie leczenia, aż do czasu złagodzenia
objawów do ≤1 stopnia.
Wznowić leczenie w dawce 5 mg.
Zakończyć leczenie, jeśli poprawa nie nastąpi w ciągu
4 tygodni.
### 3. stopień Przerwać leczenie do czasu złagodzenia objawów do
≤1 stopnia.
Rozważyć wznowienie leczenia w dawce 5 mg. Jeśli
toksyczność 3. stopnia wystąpi ponownie, należy rozważyć
zakończenie leczenia.
### 4. stopień Zakończyć leczenie.

Zapalenie jamy
ustnej
### 2. stopień Okresowo przerwać podawanie leku aż do czasu
złagodzenia objawów do ≤1 stopnia. Wznowić leczenie w
tej samej dawce.
W przypadku nawrotu zapalenia jamy ustnej 2. stopnia
przerwać podawanie produktu leczniczego, aż do czasu
złagodzenia objawów do ≤1 stopnia. Wznowić leczenie
w dawce 5 mg.
### 3. stopień Okresowo przerwać podawanie produktu leczniczego, aż
do złagodzenia objawów do ≤1 stopnia.
Wznowić leczenie w dawce 5 mg.
### 4. stopień Zakończyć leczenie.
Inne
niehematologiczne
objawy
toksyczności
(z wyjątkiem
zaburzeń
metabolicznych)

### 2. stopień Jeśli objawy toksyczności są tolerowane, nie ma
konieczności dostosowania dawki.
Jeśli objawy toksyczności nie są tolerowane, należy
okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia
objawów do ≤1 stopnia. Wznowić leczenie w tej samej
dawce.
Jeśli objawy toksyczności 2. stopnia wystąpią ponownie,
należy przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia
objawów do ≤1 stopnia. Wznowić leczenie w dawce 5 mg.
### 3. stopień Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia
objawów do ≤1 stopnia.
Rozważyć wznowienie leczenia w dawce 5 mg. Jeśli
toksyczność 3. stopnia wystąpi ponownie, należy rozważyć
zakończenie leczenia.
### 4. stopień Zakończyć leczenie.
Zaburzenia
metaboliczne (np.
hiperglikemia
dyslipidemia)

### 2. stopień Brak konieczności dostosowania dawki.
### 3. stopień Okresowo przerwać leczenie.
Wznowić leczenie w dawce 5 mg.
### 4. stopień Zakończyć leczenie.
Trombocytopenia 2. stopień
(<75, ≥50x109/l)
Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia
objawów do ≤1 stopnia (≥75x109/l). Wznowić leczenie w
tej samej dawce.
### 3. i 4. stopień
(<50x109/l)
Okresowo przerwać leczenie, aż do złagodzenia objawów
do ≤1 stopnia (≥75x109/l). Wznowić leczenie w dawce
5 mg.
Neutropenia 2. stopień
(≥1x109/l)
Brak konieczności dostosowania dawki.

### 3. stopień
(<1, ≥0,5x109/l)
Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia
objawów do ≤2 stopnia (≥1x109/l). Wznowić leczenie w tej
samej dawce.
### 4. stopień
(<0,5x109/l)
Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia
objawów do ≤2 stopnia (≥1x109/l). Wznowić leczenie w
dawce 5 mg.
Gorączka
neutropeniczna
### 3. stopień Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia
objawów do ≤2 stopnia (≥1,25x109/l) i ustąpienia gorączki.
Wznowić leczenie w dawce 5 mg.
### 4. stopień Zakończyć leczenie.
1Stopniowanie nasilenia objawów według National Cancer Institute (NCI) Często
Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 3.0

Szczególne grupy pacjentów
Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat)
Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
- Łagodne zaburzenia czynności wątroby (A wg skali Child-Pugh) – zalecana dawka to 7,5 mg na
dobę.
- Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (B wg skali Child-Pugh) – zalecana dawka to
5 mg na dobę.
- Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh) – stosowanie produktu
Everolimus Vipharm jest zalecane tylko wtedy, kiedy pożądane korzyści z leczenia przewyższają
ryzyko. W takiej sytuacji nie należy przekraczać dawki 2,5 mg na dobę.
Jeśli w trakcie leczenia stan wątroby pacjenta (wg skali Child-Pugh) ulegnie zmianie, dawkowanie
należy dostosować (patrz także punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ewerolimusu u dzieci w wieku 0 do 18 lat.
Dane nie są dostępne.

Sposób podawania
Everolimus Vipharm powinien być podawany doustnie, raz na dobę o tej samej porze, z posiłkiem lub
bez (patrz punkt 5.2). Everolimus Vipharm w postaci tabletek należy połykać w całości popijając
szklanką wody. Tabletek nie należy żuć ani rozgryzać.

#### 4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, na inne pochodne rapamycyny lub na którąkolwiek substancję
pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

#### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nieinfekcyjne zapalenie płuc
Nieinfekcyjne zapalenie płuc jest efektem klasowym pochodnych rapamycyny, w tym ewerolimusu.
Przypadki wystąpienia nieinfekcyjnego zapalenia płuc (m.in. śródmiąższowego zapalenia płuc) były
często zgłaszane u pacjentów przyjmujących ewerolimus (patrz punkt 4.8). Niektóre przypadki były
niekiedy ciężkie, a w rzadkich przypadkach, choroba prowadziła do śmierci.
Rozpoznanie nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy rozważyć u pacjentów z niespecyficznymi
objawami przedmiotowymi i podmiotowymi ze strony układu oddechowego, takimi jak
niedotlenienie, wysięk do opłucnej, kaszel lub duszność oraz u pacjentów, u których wykluczono, za
pomocą odpowiednich metod diagnostycznych, zakaźne, nowotworowe lub niemedyczne przyczyny
występujących objawów. W diagnostyce różnicowej nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy
wykluczyć zakażenia oportunistyczne, takie jak pneumocystozowe zapalenie płuc wywołane przez
Pneumocystis jiroveci (carinii) (PJP/ PCP) (patrz punkt „Zakażenia” poniżej). Pacjentów należy
poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania nowych lub pogorszeniu istniejących
objawów ze strony układu oddechowego.

Jeżeli u pacjentów wystąpią zmiany w obrazie radiologicznym sugerujące nieinfekcyjne zapalenie
płuc, a jednocześnie występują nieliczne objawy kliniczne lub objawy nie występują, podawanie
ewerolimusu można kontynuować bez konieczności zmiany dawkowania. W przypadku wystąpienia
objawów o umiarkowanym nasileniu (2. stopnia) lub ciężkim nasileniu (3. stopnia) wskazane może
być podawanie kortykosteroidów, aż do momentu ustąpienia objawów klinicznych.

U pacjentów, u których konieczne jest podanie kortykosteroidów w leczeniu nieinfekcyjnego
zapalenia płuc należy rozważyć profilaktykę (PJP/PCP).

Zakażenia
Ewerolimus ma właściwości immunosupresyjne i może zwiększać podatność pacjentów na zakażenia
bakteryjne, grzybicze, wirusowe lub pierwotniakowe, w tym zakażenia patogenami oportunistycznymi

(patrz punkt 4.8). U pacjentów przyjmujących ewerolimus występowały zakażenia miejscowe i
ogólnoustrojowe, w tym zapalenie płuc, inne zakażenia bakteryjne, inwazyjne zakażenia grzybicze,
takie jak aspergiloza, kandydoza lub PJP/PCP i zakażenia wirusowe, w tym reaktywacja wirusowego
zapalenia wątroby typu B. Niektóre z wyżej wymienionych zakażeń charakteryzował ciężki przebieg
(np. wystąpienie posocznicy, niewydolności oddechowej lub niewydolności wątroby), a część z nich
prowadziła do śmierci.

Lekarze i pacjenci powinni być świadomi zwiększonego ryzyka wystąpienia zakażenia w trakcie
leczenia produktem leczniczym Everolimus Vipharm. Przed rozpoczęciem podawania produktu
leczniczego Everolimus Vipharm należy całkowicie wyleczyć wszystkie istniejące zakażenia. Podczas
podawania produktu leczniczego Everolimus Vipharm, należy uważnie obserwować, czy nie
pojawiają się podmiotowe i przedmiotowe objawy zakażenia: jeśli rozpoznano zakażenie, należy
natychmiast rozpocząć właściwe leczenie i rozważyć przerwanie lub zaprzestanie podawania produktu
leczniczego Everolimus Vipharm.

Jeżeli rozwinie się inwazyjne zakażenie grzybicze, należy natychmiast przerwać na stałe podawanie
produktu leczniczego Everolimus Vipharm, a pacjentowi podać odpowiednie leki przeciwgrzybicze.

U pacjentów otrzymujących ewerolimus zgłaszano PJP/ PCP, z których część zakończyła się
zgonem pacjenta. Występowanie PJP/PCP może być związane z jednoczesnym stosowaniem
kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych. Należy rozważyć profilaktykę PJP/ PCP
u pacjentów wymagających jednoczesnego stosowania kortykosteroidów lub innych leków
immunosupresyjnych.

Reakcje nadwrażliwości
U pacjentów stosujących ewerolimus obserwowano reakcje nadwrażliwości, obejmujące m. in.
anafilaksję, duszność, zaczerwienienie twarzy, ból w klatce piersiowej lub obrzęk naczynioruchowy
(np. obrzęk dróg oddechowych lub języka z zaburzeniami oddychania lub bez tych zaburzeń) (patrz
punkt 4.3).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE)
U pacjentów leczonych jednocześnie inhibitorem ACE (np. ramiprylem) może wystąpić zwiększone
ryzyko obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka z zaburzeniami układu
oddechowego lub bez zaburzeń) (patrz punkt 4.5).

Zapalenie jamy ustnej
Zapalenie jamy ustnej, w tym owrzodzenia jamy ustnej i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej jest
najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym u pacjentów leczonych ewerolimusem (patrz punkt
4.8). Zapalenie jamy ustnej występuje głównie w ciągu pierwszych 8 tygodni leczenia. Wyniki
badania z jedną grupą terapeutyczną z udziałem pacjentek po menopauzie z rakiem piersi leczonych
ewerolimusem w skojarzeniu z eksemestanem sugerowały, że stosowanie bezalkoholowego doustnego
roztworu kortykosteroidu podawanego jako płyn do płukania jamy ustnej w pierwszych 8 tygodniach
leczenia może zmniejszyć częstość występowania i nasilenie zapalenia jamy ustnej (patrz punkt 5.1).
Postępowanie w zapaleniu jamy ustnej może zatem obejmować profilaktyczne i (lub) terapeutyczne
stosowanie terapii miejscowych, takich jak bezalkoholowy doustny roztwór kortykosteroidu w postaci
płynu do płukania jamy ustnej. Należy jednak unikać stosowania produktów zawierających alkohol,
nadtlenek wodoru, jod i wyciągi z tymianku, ponieważ mogą one zaostrzać objawy. Zaleca się
monitorowanie pod kątem zakażenia grzybiczego i jego leczenia, zwłaszcza u pacjentów
otrzymujących leki na bazie steroidów. Nie należy stosować leków przeciwgrzybiczych, jeżeli nie
zdiagnozowano zakażenia grzybiczego (patrz punkt 4.5).

Przypadki niewydolności nerek
U pacjentów leczonych ewerolimusem obserwowano przypadki niewydolności nerek(w tym ostrą
niewydolność nerek), niektóre ze skutkiem śmiertelnym (patrz punkt 4.8). Należy kontrolować
czynność nerek szczególnie u pacjentów, u których występują inne czynniki ryzyka, które dodatkowo
mogą zaburzać czynność nerek.

Badania laboratoryjne

Czynność nerek
Zgłaszano zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy, najczęściej niewielkie, i białkomocz (patrz
punkt 4.8). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Everolimus Vipharm
oraz okresowo w trakcie leczenia kontrolować czynność nerek, w tym stężenie azotu mocznikowego
we krwi (BUN), stężenie białka w moczu i stężenie kreatyniny w surowicy.

Stężenie glukozy we krwi
Obserwowano przypadki hiperglikemii (patrz punkt 4.8). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem
podawania produktu leczniczego Everolimus Vipharm oraz okresowo w trakcie leczenia kontrolować
stężenie glukozy w surowicy na czczo. Częstsze kontrolowanie zaleca się, kiedy produkt leczniczy
Everolimus Vipharm jest podawany jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, które mogą
spowodować hiperglikemię. Jeśli jest to możliwe, należy dążyć do uzyskania optymalnej kontroli
glikemii przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Everolimus Vipharm.

Stężenie lipidów we krwi
U pacjentów przyjmujących ewerolimus obserwowano przypadki dyslipidemii (w tym
hipercholesterolemii i hipertriglicerydemii). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania produktu
leczniczego Everolimus Vipharm oraz okresowo w trakcie leczenia, kontrolować stężenie cholesterolu
i triglicerydów we krwi, a także zastosować odpowiednie leczenie.

Parametry hematologiczne
Zgłaszano zmniejszenie stężenia hemoglobiny i liczby limfocytów, neutrofilii i płytek krwi (patrz
punkt 4.8). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Everolimus Vipharm
oraz okresowo w trakcie leczenia kontrolować wyniki morfologii krwi.

Hormonalnie czynne rakowiaki
W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem pacjentów
z hormonalnie czynnymi rakowiakami, ewerolimus w skojarzeniu z długo działającym oktreotydem
porównywano z placebo w skojarzeniu z długo działającym oktreotydem. W badaniu nie uzyskano
pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności (PFS, ang. progression free survival),
a pośrednia analiza (OS, ang. overall survival) wykazała liczbową przewagę na korzyść grupy
otrzymującej placebo w skojarzeniu z długo działającym oktreotydem. Z tego względu,
bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ewerolimusu u pacjentów z hormonalnie czynnymi
rakowiakami nie zostały ustalone.

Czynniki prognostyczne w nowotworach neuroendokrynnych układu pokarmowego lub płuc
U pacjentów z hormonalnie nieczynnymi nowotworami neuroendokrynnymi układu pokarmowego lub
płuc i dobrymi wyjściowymi czynnikami prognostycznymi, np. guzem pierwotnym umiejscowionym
w jelicie krętym i prawidłowymi wartościami chromograniny A lub bez zajęcia kości, należy dokonać
indywidualnej oceny korzyści względem ryzyka przed rozpoczęciem leczenia ewerolimusem.
Odnotowano ograniczone dowody korzyści w zakresie PFS w podgrupie chorych na
nowotwory neuroendokrynne wywodzące się z jelita krętego (patrz punkt 5.1).

Interakcje
Należy unikać równoczesnego podawania inhibitorów i induktorów CYP3A4 i (lub) wielolekowej
pompy glikoproteiny P (PgP). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania umiarkowanych
inhibitorów lub induktorów CYP3A4 i (lub) PgP, należy ściśle kontrolować stan kliniczny pacjenta.
Należy rozważyć dostosowanie dawki produktu leczniczego Everolimus Vipharm w oparciu o
przewidywane AUC (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 skutkuje dramatycznym wzrostem stężenia
ewerolimusu w osoczu (patrz punkt 4.5). Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających na
dostosowanie dawkowania w takiej sytuacji. Dlatego jednoczesne podawanie produktu leczniczego
Everolimus Vipharm i silnych inhibitorów nie jest zalecane.

Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Everolimus Vipharm w skojarzeniu
z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym z uwagi na możliwość
wystąpienia interakcji. Jeśli produkt leczniczy Everolimus Vipharm jest podawany z doustnymi
substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. pimozydem, terfenadyną, astemizolem,
cisaprydem, chinidyną lub pochodnymi alkaloidów sporyszu), pacjenta należy monitorować
w kierunku działań niepożądanych opisanych w drukach informacyjnych doustnych substratów
CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia czynności wątroby
Ekspozycja na ewerolimus była zwiększona u pacjentów z łagodnymi (A wg skali Child-Pugh),
umiarkowanymi (B wg skali Child-Pugh) i ciężkimi (C wg skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności
wątroby (patrz punkt 5.2).

Stosowanie produktu Everolimus Vipharm jest zalecane wyłącznie u pacjentów z ciężkim
zaburzeniem czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh), jeśli potencjalna korzyść z leczenia
przewyższa ryzyko (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Aktualnie brak dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa lub skuteczności klinicznej
potwierdzających zalecenia dotyczące dostosowania dawkowania w przypadku działań niepożądanych
u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Szczepienia
Należy unikać podawania żywych szczepionek w trakcie leczenia produktem leczniczym Everolimus
Vipharm(patrz punkt 4.5).

Laktoza
Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną
nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Komplikacje związane z gojeniem się ran
Utrudnione gojenie się ran to efekt klasowy pochodnych rapamycyny, w tym ewerolimusu. Należy
zachować ostrożność podczas przyjmowania produktu leczniczego Everolimus Vipharm w okresie
okołooperacyjnym.

Powikłania radioterapii
Po zastosowaniu ewerolimusu w trakcie lub krótko po zakończeniu radioterapii zgłaszano poważne
i ciężkie reakcje popromienne (takie jak popromienne zapalenie przełyku, popromienne zapalenie płuc
i popromienne uszkodzenia skóry), w tym przypadki śmiertelne. Dlatego u pacjentów stosujących
ewerolimus należy zachować ostrożność w przypadku nasilenia toksyczności w ścisłym związku
czasowym z radioterapią.

Ponadto, u pacjentów leczonych ewerolimusem, którzy byli w przeszłości poddawani radioterapii,
zgłaszano zespół popromienny (RRS, ang. radiation recall syndrome). W przypadku wystąpienia RRS
należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia ewerolimusem.

#### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ewerolimus jest substratem CYP3A4. Jest również substratem i umiarkowanym inhibitorem PgP.
Tym samym, substancje, które działają na CYP3A4 i (lub) PgP wpływają na wchłanianie i wydalanie
ewerolimusu. W warunkach in vitro ewerolimus jest kompetencyjnym inhibitorem CYP3A4 oraz
mieszanym inhibitorem CYP2D6.

W Tabeli 2 poniżej przedstawiono zarówno znane, jak i teoretycznie możliwe interakcje z wybranymi
inhibitorami i induktorami CYP3A4 i PgP.

Inhibitory CYP3A4 i PgP zwiększające stężenie ewerolimusu
Substancje będące inhibitorami CYP3A4 lub PgP mogą zwiększać stężenie ewerolimusu we krwi
poprzez spowolnienie jego metabolizmu lub przenikanie ewerolimusu z komórek jelita.

Induktory CYP3A4 i PgP zmniejszające stężenie ewerolimusu
Substancje będące induktorami CYP3A4 i PgP mogą zmniejszać stężenie ewerolimusu we krwi
poprzez przyspieszenie jego metabolizmu lub nasilenie przenikania ewerolimusu z komórek jelita.

Tabela 2 Wpływ innych substancji czynnych na ewerolimus
Substancja czynna i
rodzaj interakcji
Interakcja – Zmiana AUC/Cmax
Ewerolimusu
Stosunek średnich
geometrycznych (obserwowany
zakres)

Zalecenia dotyczące leczenia
skojarzonego

Silne inhibitory CYP3A4/PgP
Ketokonazol AUC ↑15,3-krotnie
zakres 11,2-22,5)
Cmax ↑4.1-krotnie
(zakres 2,6-7,0)

Jednoczesne podawanie produktu
leczniczego Everolimus Vipharm i
silnych inhibitorów nie jest
zalecane.
Itrakonazol,
posakonazol,
worikonazol

Nie badano. Należy spodziewać
się dużego wzrostu stężenia
ewerolimusu.
Telitromycyna,
klarytromycyna
Nefazodon
Rytonawir, atazanawir,
sakwinawir, darunawir,
indinawir, nelfinawir

Umiarkowane inhibitory CYP3A4/PgP
Erytromycyna AUC ↑4,4-krotnie
(zakres 2,0-12,6)
Cmax ↑2,0-krotnie
(zakres 0,9-3,5)

Należy zachować ostrożność, kiedy
nie można uniknąć jednoczesnego
podawania umiarkowanych
inhibitorów CYP3A4 lub PgP.
U pacjentów wymagających
jednoczesnego podania
umiarkowanego inhibitora
CYP3A4 lub PgP, należy rozważyć
zmniejszenie dawki do 5 mg na
dobę lub 2,5 mg na dobę. Nie ma
danych klinicznych dotyczących
takiego dostosowania dawkowania.
W związku z różnicami pomiędzy
pacjentami, zalecane dostosowanie
dawkowania może nie być
optymalne dla wszystkich
pacjentów, dlatego też zaleca się
ścisłą obserwację działań
niepożądanych (patrz
punkty 4.2 i 4.4). W przypadku
odstawienia umiarkowanego
inhibitora CYP3A4 należy wziąć
pod uwagę okres wypłukiwania
leku z organizmu, trwający co
najmniej 2 do 3 dni (przeciętny
czas eliminacji większości

Imatinib AUC ↑ 3,7-krotnie
Cmax ↑ 2,2-krotnie
Verapamil AUC ↑3,5-krotnie
(zakres 2,2-6,3)
Cmax ↑2,3-krotnie
(zakres 1,3-3.8)
Cyklosporyna, doustnie AUC ↑2,7-krotnie
(zakres 1,5-4,7)
Cmax ↑1,8-krotnie
(zakres 1,3-2,6)
Kannabidiol (inhibitor Pgp)
AUC ↑ 2,5-krotnie
Cmax ↑ 2,5-krotnie
Flukonazol Nie badano. Przewidywany
wzrost AUC.Diltiazem
Dronedarone Nie badano. Przewidywana
zwiększona ekspozycja.
Amprenavir,
fosamprenavir
Nie badano. Przewidywany
wzrost AUC.

najczęściej stosowanych
umiarkowanych inhibitorów
CYP3A4) przed przywróceniem
dawki produktu leczniczego
Everolimus Vipharm do wielkości
stosowanej przed rozpoczęciem
leczenia skojarzonego.
Sok grejpfrutowy lub
inne pokarmy
wpływające na
CYP3A4/PgP

Nie badano. Przewidywany
wzrost AUC (znaczne
zróżnicowanie wpływu).

Należy unikać jednoczesnego
leczenia.

Silne i umiarkowane induktory CYP3A4/PgP
Ryfampicyna AUC ↓63%
(zakres 0-80%)
Cmax ↓58%
(zakres 10-70%)

Należy unikać równoczesnego
podawania produktu leczniczego
Everolimus Vipharm z silnymi
induktorami CYP3A4. Jeśli u
pacjenta konieczne jest podanie
produktu leczniczego Everolimus
Vipharm z silnym induktorem
CYP3A4 należy rozważyć
zwiększenie dawki produktu
leczniczego Everolimus Vipharm z
10 mg/dobę nawet do 20 mg/dobę,
etapami co 5 mg lub mniej,
podawanej w 4 i 8 dniu
następującej po podaniu
induktora. Przewiduje się, że taka
dawka produktu leczniczego
Everolimus Vipharm spowoduje
modyfikację AUC do zakresu
wielkości obserwowanych bez
podawania induktorów CYP3A4.
Brak jest jednak danych
klinicznych dotyczących takiej
modyfikacji dawkowania. W razie
przerwania leczenia induktorem
CYP3A4 należy wziąć pod uwagę
okres wypłukiwania leku z
organizmu, trwający co najmniej 3
do 5 dni (uzasadniony czas
odwrócenia indukcji enzymów)
przed przywróceniem dawki
produktu leczniczego Everolimus
Vipharm do wielkości sprzed
skojarzonego leczenia.

Deksametazon Nie badano. Przewidywana
zmniejszona ekspozycja.
Karbamazepina,
fenobarbital, fenytoina
Nie badano. Przewidywana
zmniejszona ekspozycja.
Efawirenz, newirapina Nie badano. Przewidywana
zmniejszona ekspozycja.

Dziurawiec
(Hypericum Perforatum)
Nie badano. Przewidywane
duże zmniejszenie stężenia
ewerolimusu.

Podczas leczenia produktem
leczniczym Everolimus Vipharm
nie należy stosować preparatów
zawierających dziurawiec.

Leki, których stężenie w osoczu może ulec zmianie pod wpływem ewerolimusu
Na podstawie badań in vitro stężenia ogólnoustrojowe uzyskane po podaniu doustnych dawek
w wysokości 10 mg na dobę nie powinny spowodować zahamowania aktywności PgP, CYP3A4
i CYP2D6. Nie można jednak wykluczyć zahamowania CYP3A4 i PgP w jelicie. Badanie interakcji
u osób zdrowych wykazało, że jednoczesne podanie doustnej dawki midazolamu, przykładowego

wrażliwego substratu CYP3A, z ewerolimusem spowodowało 25% wzrost wartości Cmax midazolamu i
30% wzrost AUC(0-inf) midazolamu. Efekt ten jest prawdopodobnie wynikiem zahamowania CYP3A4
w jelicie przez ewerolimus. Dlatego Everolimus Vipharm może wpływać na dostępność biologiczną
jednocześnie stosowanych doustnych substratów CYP3A4. Nie należy się jednak spodziewać
wystąpienia klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na substraty CYP3A4 podawane
ogólnoustrojowo (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne podawanie ewerolimusu i długo działającego oktreotydu zwiększyło Cmin oktreotydu,
przy stosunku średniej geometrycznej (ewerolimus/placebo) wynoszącej 1,47. Nie udało się ustalić,
czy ma to istotny klinicznie wpływ na skuteczność odpowiedzi na leczenie ewerolimusem pacjentów
z zaawansowanymi nowotworami neuroendokrynnymi.

Jednoczesne podawanie ewerolimusu i eksemestanu spowodowało zwiększenie Cmin i C2h
eksemestanu odpowiednio o 45% i 64%. Jednak odpowiednie stężenia estradiolu w stanie
stacjonarnym (4 tygodnie) nie różniły się w obu grupach leczenia. U pacjentek z zaawansowanym
rakiem piersi z ekspresją receptorów hormonalnych, otrzymujących to leczenie skojarzone nie
obserwowano częściej zdarzeń niepożądanych związanych z podawaniem eksemestanu. Jest mało
prawdopodobne, by zwiększenie stężeń eksemestanu miało wpływ na skuteczność lub bezpieczeństwo
stosowania leku.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE)
U pacjentów leczonych jednocześnie inhibitorem ACE (np. ramiprylem) może wystąpić zwiększone
ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4).

Szczepienia
W trakcie leczenia produktem leczniczym Everolimus Vipharm odpowiedź immunologiczna na
szczepienie może być zmieniona i dlatego szczepionka może być mniej skuteczna. Należy unikać
stosowania żywych szczepionek w czasie podawania produktu leczniczego Everolimus Vipharm
(patrz punkt 4.4). Przykłady żywych szczepionek to: donosowa szczepionka przeciw grypie,
szczepionki przeciw odrze, nagminnemu zapaleniu przyusznic, różyczce, doustna szczepionka przeciw
polio, BCG (Bacillus Calmette-Guérin, szczepionka przeciw gruźlicy), przeciw żółtej febrze, ospie
wietrznej i szczepionki przeciw durowi brzusznemu TY21.

Powikłania radioterapii
U pacjentów otrzymujących ewerolimus zgłaszano nasilenie toksyczności radioterapii (patrz punkty
#### 4.4 i 4.8).

#### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet
Kobiety w wieku rozrodczym w trakcie przyjmowania ewerolimusu i w okresie do 8 tygodni po
zakończeniu leczenia muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję (np. doustną, iniekcyjną, lub
implantowaną niezawierającą estrogenów hormonalną metodę kontroli narodzin, antykoncepcję
opartą na progesteronie, histerektomię, podwiązanie jajowodów, całkowitą abstynencję, metody
barierowe, wkładkę wewnątrzmaciczną i (lub) sterylizację kobiet /mężczyzn). W przypadku mężczyzn
nie ma przeciwwskazań do poczęcia dziecka w trakcie leczenia ewerolimusem.

Ciąża
Nie ma wystarczających danych na temat stosowania ewerolimusu u kobiet w ciąży. Badania na
zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym działanie toksyczne na zarodek i płód
(patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane.
Nie zaleca się podawania Everolimus Vipharm kobietom w ciąży i kobietom w okresie rozrodczym,
które nie stosują antykoncepcji.

Karmienie piersią
Brak danych na temat przenikania ewerolimusu do mleka kobiet karmiących. U samic szczurów
ewerolimus i (lub) jego metabolity z łatwością przenikają do mleka (patrz punkt 5.3). Z tego względu

kobiety przyjmujące Everolimus Vipharm nie powinny karmić piersią podczas leczenia i przez 2
tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki.

Płodność
Nie wiadomo, czy ewerolimus powoduje niepłodność u mężczyzn i kobiet, jednak u pacjentek
obserwowano brak miesiączki (wtórny brak miesiączki i inne zaburzenia menstruacyjne) i związane
z tym zaburzenia równowagi hormonu luteinizującego (LH)/hormonu folikulotropowego (FSH). Na
podstawie obserwacji nieklinicznych stwierdza się możliwość upośledzenia płodności mężczyzn
i kobiet w trakcie podawania Everolimus Vipharm (patrz punkt 5.3).

#### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Everolimus Vipharm może wywierać niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia
pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy poinformować, że powinni zachować ostrożność
podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn, jeśli w trakcie leczenia produktem Everolimus
Vipharm będą odczuwać zmęczenie.

#### 4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Profil bezpieczeństwa jest oparty o dane zgromadzone od 2 879 pacjentów biorących udział
w jedenastu badaniach klinicznych z zastosowaniem ewerolimusu, w skład których wchodziło pięć
randomizowanych, z podwójnie zaślepioną próbą, kontrolowanych placebo badań III fazy oraz sześć
otwartych badań I fazy i II fazy w ramach zatwierdzonych wskazań.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (występującymi ≥1/10) zgromadzonymi z danych
dotyczących bezpieczeństwa stosowania są (w malejącej kolejności): zapalenie jamy ustnej, wysypka,
zmęczenie, biegunka, zakażenia, mdłości, zmniejszenie apetytu, niedokrwistość, zaburzenie smaku,
zapalenie płuc, obrzęk obwodowy, hiperglikemia, osłabienie, świąd, zmniejszenie wagi ciała,
hipercholesterolemia, krwawienie z nosa, kaszel i ból głowy.

Najczęstsze działania niepożądane stopnia 3-4 (częstość występowania ≥1/100 do <1/10) to zapalenie
jamy ustnej, niedokrwistość, hiperglikemia, zakażenia, zmęczenie, biegunka, zapalenie płuc,
osłabienie, małopłytkowość, neutropenia, duszność, białkomocz, limfopenia, krwotoki,
hipofosfatemia, wysypka, nadciśnienie, zapalenie płuc, wzrost aktywności aminotransferazy
alaninowej (ALT), wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AST) i cukrzyca.
Nasilenie działań niepożądanych stopniowano wg CTCAE, wersja 3.0 i 4.03.

Tabelaryczny spis działań niepożądanych
W Tabeli 3 przedstawiono częstość występowania działań niepożądanych na podstawie zbiorczych
danych w łącznej populacji ocenianej pod względem bezpieczeństwa. Wszystkie działania
niepożądane, zgłaszane w badaniu głównym, oparto na częstości występowania, zaczynając od
najczęściej występującego. Działania niepożądane zostały przedstawione zgodnie z klasyfikacją
układów i narządów MedDRA oraz klasyfikacją częstości. Kategorie częstości określone są zgodnie
z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000
do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może
być określana na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości
występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 3 Działanie niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych

Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia
pasożytnicze
Bardzo często Zakażenia a, *

Zaburzenia krwi i układu
chłonnego
Bardzo często Niedokrwistość
Często Małopłytkowość, neutropenia, leukopenia,
limfopenia

Niezbyt często Pancytopenia
Rzadko Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa
Zaburzenia układu
immunologicznego
Niezbyt często Nadwrażliwość

Zaburzenia metabolizmu i
odżywiania
Bardzo często Zmniejszenie apetytu, hiperglikemia,
hypercholesterolemia
Często Hipertriglicerydemia, hipofosfatemia,
cukrzyca, hiperlipidemia, hipokaliemia,
odwodnienie, hipokalcemia
Zaburzenia psychiczne Często Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Zaburzenia smaku, ból głowy
Niezbyt często Brak smaku
Zaburzenia oka Często Obrzęk powiek
Niezbyt często Zapalenie spojówek
Zaburzenia serca Niezbyt często Zastoinowa niewydolność serca
Zaburzenia naczyniowe Często Krwotok b, nadciśnienie, obrzęk limfatycznyg
Niezbyt często Uderzenia gorąca, zakrzepica żył głębokich
Zaburzenia układu
oddechowego, klatki
piersiowej i śródpiersia

Bardzo często Zapalenie płuc c, krwawienie z nosa, kaszel
Często Duszność
Niezbyt często Krwioplucie, zatorowość płucna
Rzadko Zespół ostrej niewydolności oddechowej
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Zapalenie jamy ustnej d, biegunka, mdłości
Często Wymioty, suchość jamy ustnej, ból brzucha,
zapalenie błon śluzowych, ból jamy ustnej,
niestrawność, utrudnienia połykania
Zaburzenia wątroby i dróg
żółciowych
Często Zwiększona aktywność aminotransferazy
asparaginianowej, zwiększona aktywność
aminotransferazy alaninowej
Zaburzenia skóry i tkanki
podskórnej
Bardzo często Wysypka, świąd
Często Suchość skóry, zmiany w obrębie paznokci,
łysienie o łagodnym nasileniu, trądzik,
rumień, łamliwość paznokci, zespół rękastopa, złuszczanie skóry, zmiany skórne
Rzadko Obrzęk naczynioruchowy*
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej
Często Ból stawów

Zaburzenia nerek i dróg
moczowych
Często Białkomocz*, zwiększenie stężenia kreatyniny
we krwi, niewydolność nerek*
Niezbyt często Zwiększona częstość oddawania moczu w
ciągu dnia, ostra niewydolność nerek*
Zaburzenia układu
rozrodczego i piersi
Często Nieregularne miesiączkowanie e
Niezbyt często Brak miesiączki e*
Zaburzenia ogólne i stany w
miejscu podania
Bardzo często Zmęczenie, osłabienie, obrzęk obwodowy
Często Gorączka
Niezbyt często Ból w klatce piersiowej nie pochodzenia
sercowego, utrudnione gojenie się ran
Badania diagnostyczne Bardzo często Zmniejszenie masy ciała
Urazy, zatrucie i powikłania
po zabiegach
Częstość
nieznana f
Zespół przypominający radioterapię,
nasilenie reakcji popromiennej

* Patrz także podpunkt „Opis wybranych działań niepożądanych”
a W tym wszystkie działania uwzględnione w klasyfikacji “zakażenia i zarażenia pasożytnicze”,
w tym (często) zapalenie płuc, zakażenie układu moczowego; (niezbyt często) zapalenie
oskrzeli, półpasiec, posocznica, ropnie i pojedyncze przypadki zakażeń oportunistycznych [np.
aspergiloza, kandydoza, pneumocystozowe zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis
jirovecii (carinii) (PJP, PCP) i zapalenie wątroby typu B (patrz także punkt 4.4)] oraz (rzadko)
wirusowe zapalenie mięśnia sercowego
b W tym inne krwawienia z różnych miejsc niewymienione osobno
c W tym (bardzo często) zapalenie płuc, (często) śródmiąższowe zapalenie płuc, nacieki w płucach
i (rzadko) krwotok do pęcherzyków płucnych, reakcje toksyczne ze strony płuc, zapalenie
pęcherzyków płucnych
d W tym (bardzo często) zapalenie jamy ustnej, (często) aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie
jamy ustnej i języka i (niezbyt często) ból języka, zapalenie języka
e Częstość w oparciu o liczbę kobiet w wieku od 10 do 55 lat w danych zbiorczych
f Działanie niepożądane zidentyfikowane po wprowadzeniu produktu do obrotu
g Działanie niepożądane określone na podstawie raportów po wprowadzeniu produktu do obrotu.
Częstość określono na podstawie puli danych dotyczących bezpieczeństwa badań onkologicznych.

Opis wybranych działań niepożądanych
W badaniach klinicznych oraz na podstawie zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu ewerolimusu
do obrotu, podawanie ewerolimusu wiązano z ciężkimi przypadkami reaktywacji wirusowego
zapalenia wątroby typu B, włącznie z przypadkami prowadzącymi do zgonu. Reaktywacja zakażenia
jest spodziewanym działaniem w okresie występowania immunosupresji.

W badaniach klinicznych oraz na podstawie zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu ewerolimusu
do obrotu, stwierdzono związek ewerolimusu z przypadkami niewydolności nerek(włącznie z
przypadkami prowadzącymi do śmierci) i białkomoczem. Zaleca się kontrolowanie czynności nerek
(patrz punkt 4.4).

W badaniach klinicznych i na podstawie zgłoszeń spontanicznych zebranych po wprowadzeniu
ewerolimusu do obrotu, podawanie ewerolimusu wiązano z przypadkami braku miesiączki
(wtórnego braku miesiączki i innych zaburzeń menstruacyjnych).

W badaniach klinicznych i spontanicznych doniesieniach po wprowadzeniu ewerolimusu do
obrotu stwierdzono związek ewerolimusu z przypadkami pneumocystozowego zapalenia płuc
wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), z których część zakończyła się
zgonem pacjenta (patrz punkt 4.4).

W badaniach klinicznych i spontanicznych doniesieniach po wprowadzeniu ewerolimusu do obrotu
zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego, wraz z jednoczesnym stosowaniem inhibitorów
ACE i bez (patrz punkt 4.4).

Osoby w podeszłym wieku
W łączonej populacji, ocenianej pod względem bezpieczeństwa, 37% pacjentów leczonych
ewerolimusem było w wieku ≥65 lat. Liczba pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane
prowadzące do zakończenia leczenia była wyższa w grupie pacjentów w wieku ≥65 lat(20% vs. 13%).
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zakończenia leczenia były: zapalenie
płuc (w tym choroba śródmiąższowa płuc), zapalenie jamy ustnej, uczucie zmęczenia i duszność.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C

02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
e-mail: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

#### 4.9 Przedawkowanie

Dane na temat przedawkowania u ludzi są bardzo ograniczone. Po podaniu pojedynczej dawki do
70 mg obserwowano akceptowalną tolerancję. W każdym przypadku przedawkowania należy
stosować ogólne środki wspomagające.

### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

#### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC:
L01EG02

Mechanizm działania
Ewerolimus jest selektywnym inhibitorem mTOR (mammalian target of rapamycin). mTOR jest
kluczową kinazą serynowo-treoninową, której aktywność jest nasilona w wielu ludzkich nowotworach
złośliwych. Ewerolimus wiąże się z międzykomórkowym białkiem FKBP-12, tworząc kompleks,
który hamuje działanie kompleksu 1 kinazy mTOR (mTORC1). Zahamowanie szlaku przekazywania
sygnałów mTORC1 zaburza translację i syntezę białek, hamując działanie rybosomalnej kinazy S6
(S6K1) oraz 4EBP1 (białka wiążącego eukariotyczny czynnik elongacyjny 4E), które regulują
aktywność białek uczestniczących w cyklu komórkowym, angiogenezie i glikolizie. Uważa się, że
substrat S6K1 fosforyluje domenę aktywacyjną 1 receptora estrogenowego, odpowiedzialną za
aktywację receptora niezależną od ligandu. Ewerolimus zmniejsza stężenie czynnika wzrostu
śródbłonka naczyniowego (VEGF), nasilającego procesy angiogenezy guza. Ewerolimus jest silnym
inhibitorem wzrostu i namnażania komórek guza, komórek śródbłonka, fibroblastów i komórek mięśni
gładkich naczyń krwionośnych. Wykazano również, że ewerolimus hamuje glikolizę guzów litych in
vitro i in vivo.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Zaawansowany rak piersi z ekspresją receptorów hormonalnych
BOLERO-2 (badanie CRAD001Y2301) było randomizowanym, z podwójnie ślepą próbą,
wieloośrodkowym badaniem III fazy z zastosowaniem ewerolimusu w skojarzeniu z eksemestanem w
porównaniu do placebo w skojarzeniu z eksemestanem, w którym uczestniczyły kobiety po
menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi z ekspresją receptorów estrogenowych, bez
nadekspresjii receptora HER2/neu, u których wystąpiła wznowa lub progresja choroby po
wcześniejszym leczeniu letrozolem lub anastrozolem. Randomizacja była stratyfikowana względem
udokumentowanej wrażliwości na wcześniej stosowaną terapię hormonalną oraz obecności
przerzutów w narządach wewnętrznych. Wrażliwość na wcześniej stosowaną terapię hormonalną
definiowano jako (1) udokumentowaną korzyść kliniczną (odpowiedź całkowita [CR], odpowiedź
częściowa [PR], stabilizacja choroby ≥24 tygodnie) w trakcie stosowania co najmniej jednej terapii
hormonalnej w chorobie zaawansowanej lub (2) co najmniej 24 miesiące hormonalnej terapii
uzupełniającej przed wystąpieniem wznowy.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było przeżycie bez progresji choroby (progression –
free survival, PFS) oceniane wg kryteriów RECIST (Kryteria Odpowiedzi na Leczenie w Guzach
Litych) na podstawie oceny badacza (badanie radiologiczne oceniane lokalnie). Dodatkowe analizy
PFS prowadzono w oparciu o niezależną centralną ocenę radiologiczną.

Do drugorzędowych punktów końcowych należało przeżycie całkowite (OS), wskaźnik obiektywnej
odpowiedzi na leczenie, wskaźnik korzyści klinicznej, bezpieczeństwo, zmiana jakości życia (QoL)

oraz czas do pogorszenia stanu sprawnościowego wg ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group).

Łącznie 724 pacjentki zostały zrandomizowane w stosunku 2:1 do grupy leczenia skojarzonego
przyjmującej ewerolimus (10 mg/dobę) + eksemestan (25 mg/dobę) (n=485) lub do grupy
przyjmującej placebo + eksemestan (25 mg/dobę) (n=239). W momencie przeprowadzania ostatecznej
analizy OS, mediana czasu trwania leczenia ewerolimusem wyniosła 24,0 tygodnie (zakres 1,0–
199,1 tygodni). Mediana czasu trwania leczenia eksemestanem była dłuższa w grupie przyjmującej
ewerolimus + eksemestan i wyniosła 29,5 tygodni (1,0-199,1) w porównaniu do 14,1 tygodni
(1,0-156,0) w grupie przyjmującej placebo + eksemestan.

W odniesieniu do pierwszorzędowych punktów końcowych wyniki dotyczące skuteczności otrzymano
po przeprowadzeniu ostatecznej analizy PFS (patrz Tabela 4 i Rycina 1). W chwili progresji pacjentki
z grupy otrzymującej placebo + eksemestan nie przechodziły do grupy przyjmującej ewerolimus.

Tabela 4 Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu BOLERO-2
Analiza Ewerolimusa
n=485
Placeboa
n=239
Współczynnik
ryzyka
Wartość p

Mediana przeżycia bez progresji choroby (miesiące) (95% CI)
Lokalna ocena radiologiczna 7,8
(6,9 to 8,5)
3,2
(2,8 to 4,1)
0,45
(0,38 to 0,54) <0,0001

Niezależna ocena radiologiczna 11,0
(9,7 to 15,0)
4,1
(2,9 to 5,6) 0,38
(0,31 to 0,48) <0,0001
Mediana całkowitego przeżycia (miesiące) (95% CI)
Mediana całkowitego przeżycia 31,0
(28,0 – 34,6)
26,6
(22,6 – 33,1)
0,89
(0,73 – 1,10) 0,1426
Najlepsza odpowiedź całkowita (%) (95% CI)
Wskaźnik odpowiedzi
obiektywnejb
12,6%
(9,8 to 15,9)
1,7%
(0,5 to 4,2)
n/ad
<0,0001e

Wskaźnik korzyści klinicznejc 51,3%
(46,8 to 55,9)
26,4%
(20,9 to 32,4) n/ad <0,0001e
a W skojarzeniu z eksemestanem
b Wskaźnik odpowiedzi obiektywnej = odsetek pacjentek z odpowiedzią całkowitą lub częściową
c Wskaźnik korzyści klinicznej = odsetek pacjentek z odpowiedzią całkowitą lub częściową, lub
chorobą stabilną ≥24 tygodnie
d Nie dotyczy
e Wartość p jest otrzymywana na podstawie dokładnego testu Cochrana-Mantela-Haenszela z
użyciem stratyfikowanej wersji testu permutacji Cochrana-Armitage’a.

Ryc. 1 Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące przeżycia bez progresji choroby w badaniu
BOLERO-2 (ocena wyniku badania radiologicznego dokonana przez badacza)

Szacowany wpływ leczenia na PFS został potwierdzony wynikami planowanej analizy podgrup w
odniesieniu do PFS wg oceny badacza. We wszystkich analizowanych podgrupach (wiek, wrażliwość
na wcześniej stosowaną terapię hormonalną, liczba zajętych narządów, obecność zmian
zlokalizowanych wyłącznie w kościach oraz przerzutów do narządów wewnętrznych oraz
występowanie we wszystkich najważniejszych podgrupach demograficznych i prognostycznych)
pozytywny wpływ leczenia obserwowano w grupie terapii skojarzonej ewerolimusem z eksemestanem
z szacowanym współczynnikiem ryzyka (HR) wynoszącym od 0,25 do 0,60 w porównaniu z grupą
otrzymującą placebo z eksemestanem.

Nie obserwowano różnic w czasie do pogorszenia (≥5%) wyników funkcjonalnych domen QLQ- C30
w obu ramionach.

BOLERO-6 (badanie CRAD001Y2201), trójramienne, randomizowane, otwarte badanie II fazy,
oceniające ewerolimus w skojarzeniu z eksemestanem w porównaniu z monoterapią ewerolimusem i
w porównaniu z kapecytabiną w leczeniu kobiet po menopauzie z miejscowo zaawansowanym,
nawrotowym lub rozsianym rakiem piersi z ekspresją receptorów estrogenowych, bez nadekspresji
HER2/neu, po wystąpieniu wznowy lub progresji w trakcie wcześniejszego leczenia letrozolem lub
anastrozolem.

Głównym celem badania było oszacowanie HR dla PFS po zastosowaniu leczenia skojarzonego
ewerolimusem z eksemestanem w porównaniu z samym ewerolimusem. Najważniejszym
drugorzędowym celem badania było oszacowanie HR dla PFS po zastosowaniu leczenia skojarzonego
ewerolimusem z eksemestanem w porównaniu z kapecytabiną.

Inne drugorzędowe cele badania obejmowały ocenę OS, odsetka obiektywnych odpowiedzi, odsetka
korzyści klinicznej, bezpieczeństwa stosowania, czasu do pogorszenia stanu sprawności wg ECOG,
czasu do pogorszenia jakości życia oraz satysfakcji z leczenia (TSQM). Nie planowano
przeprowadzenia formalnych porównań statystycznych.

Łącznie 309 pacjentek zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1:1 do grupy otrzymującej
leczenie skojarzone ewerolimusem (w dawce 10 mg na dobę) z eksemestanem (w dawce 25 mg na
dobę) (n=104), samym ewerolimusem (10 mg na dobę) (n=103) lub kapecytabiną (w dawce 1250
mg/m2 pc. dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, po których następował jeden tydzień przerwy, w
cyklach trwających 3 tygodnie) (n=102). W chwili zakończenia zbierania danych mediana czasu
trwania leczenia wyniosła 27,5 tygodnia (zakres: 2,0-165,7) w grupie otrzymującej ewerolimus w
skojarzeniu z eksemestanem, 20 tygodni (1,3-145,0) w grupie otrzymującej ewerolimus i 26,7
tygodnia (1,4-177,1) w grupie otrzymującej kapecytabinę.

Wyniki ostatecznej analizy PFS przy 154 zdarzeniach PFS obserwowanych w oparciu o lokalną ocenę
badacza wykazała szacunkową wartość HR = 0,74 (90% CI: 0,57; 0,97) na korzyść grupy
otrzymującej leczenie skojarzone ewerolimusem z eksemestanem w porównaniu z grupą otrzymującą
ewerolimus. Mediana PFS wyniosła odpowiednio 8,4 miesiąca (90% CI: 6,6; 9,7) i 6,8 miesiąca (90%
CI: 5,5; 7,2).

Rycina 2 Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od progresji choroby w badaniu
BOLERO-6 (ocena wyniku badania radiologicznego przeprowadzona przez badacza)

Różnice liczbowe obserwowano w odniesieniu do najważniejszego drugorzędowego punktu
końcowego PFS na korzyść kapecytabiny w porównaniu z grupą leczenia skojarzonego ewerolimusem
z eksemestanem. Po uwzględnieniu łącznie 148 zdarzeń PFS szacunkowa wartość HR wyniosła 1,26
(90% CI: 0,96; 1,66).

Wyniki dotyczące drugorzędowego punktu końcowego OS nie były spójne z pierwszorzędowym
punktem końcowym PFS i obserwowano tendencję na korzyść grupy otrzymującej sam ewerolimus.
Szacunkowa wartość HR wyniosła 1,27 (90% CI: 0,95; 1,70) dla porównania OS w grupie
otrzymującej sam ewerolimus z grupą leczenia skojarzonego ewerolimusem z eksemestanem.
Szacunkowa wartość HR dla porównania OS w grupie otrzymującej leczenie skojarzone ewerolimus z
eksemestanem z grupą otrzymującą kapecytabinę wyniosła 1,33 (90% CI: 0,99; 1,79).

Zaawansowane nowotwory neuroendokrynne trzustki (pNET)
RADIANT-3 (badanie CRAD001C2324), wieloośrodkowe, randomizowane badanie III fazy,
prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem ewerolimus plus najlepsze leczenie
wspomagające (BSC, ang. best supportive care) w porównaniu do zastosowania placebo plus BSC u
pacjentów z zaawansowanymi nowotworami neuroendokrynnymi trzustki, wykazało istotną
statystycznie korzyść kliniczną ewerolimusu nad placebo, przejawiającą się 2,4 –krotnym
wydłużeniem mediany przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS, ang. progression free-survival)
(11,04 miesiąca wobec 4,6 miesiąca), (HR 0,35; 95% CI; 0,27, 0,45; p<0,0001) (patrz Tabela 5 i
Rycina 3).

W badaniu RADIANT-3 uczestniczyli pacjenci z wysoko lub średnio zróżnicowanymi nowotworami
neuroendokrynnymi trzustki, u których wystąpiła progresja choroby w ciągu 12 miesięcy. Dozwolone
było leczenie analogami somatostatyny jako leczenie w ramach BSC.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był PFS, oceniony za pomocą kryteriów RECIST
(Kryteria Odpowiedzi na Leczenie w przypadku Guzów Litych). Po udokumentowaniu
radiologicznym progresji choroby, badacz mógł ujawnić, jaki produkt leczniczy przyjmują pacjenci.
Pacjenci zrandomizowani do grupy przyjmującej placebo mogli następnie przyjmować ewerolimus w
otwartej fazie badania.

Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały: bezpieczeństwo stosowania, wskaźnik obiektywnej
odpowiedzi na leczenie, czas trwania odpowiedzi na leczenie oraz przeżycie całkowite (OS).

Łącznie 410 pacjentów zostało randomizowanych w stosunku 1:1 do grupy przyjmującej ewerolimus
(n=207) lub placebo (n=203). Dane dotyczące charakterystyki demograficznej pacjentów były dobrze
zrównoważone (mediana wieku 58 lat, 55% mężczyzn, 78,5% pacjentów rasy białej). Pięćdziesiąt
osiem procent pacjentów w obu ramionach badania otrzymało wcześniejsze leczenie systemowe.
Mediana czasu trwania zaślepionego leczenia w badaniu wyniosła 37,8 tygodni (zakres 1,1-129,9
tygodni) dla pacjentów otrzymujących ewerolimus oraz 16,1 tygodni (zakres 0,4-147,0 tygodni) dla
pacjentów otrzymujących placebo.

Po wystąpieniu progresji choroby lub po rozkodowaniu badania, 172 z 203 pacjentów (84,7%)
pierwotnie zrandomizowanych do grupy placebo przeszło do grupy otrzymującej otwarte leczenie
ewerolimusem. Mediana czasu trwania leczenia otwartego wyniosła 47,7 tygodni u wszystkich
pacjentów; 67,1 tygodni u 53 pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej ewerolimus,
którzy przeszli na otwarte leczenie ewerolimusem oraz 44,1 tygodni u 172 pacjentów
zrandomizowanych do grupy placebo, którzy przeszli do grupy otwartego leczenia ewerolimusem.

Tabela 5 Badanie RADIANT-3 - Wyniki w zakresie skuteczności

Populacja Ewerolimus
n=207
Placebo
n=203
Współczynnik
ryzyka (95%
CI)
Wartość
p
Mediana przeżycia wolnego od progresji (miesiące) (95% CI)
Ocena radiologiczna
przeprowadzona przez
badacza
11,04
(8,41, 13,86)
4,60
(3,06, 5,39)
0,35
(0,27, 0,45) <0,0001
Niezależna ocena
radiologiczna
13,67
(11,17, 18,79)
5,68
(5,39, 8,31)
0,38
(0,28, 0,51) <0,0001
Mediana całkowitego przeżycia (miesiące) (95% CI)
Mediana całkowitego
przeżycia
44,02
(35,61, 51,75)
37,68
(29,14, 45,77)
0,94
(0,73, 1,20) 0,300

Rycina 3 Badanie RADIANT-3 - Krzywe Kaplana-Meiera przeżycia wolnego do progresji

(ocena radiologiczna przeprowadzona przez badacza)

Ewerolimus 207 189 153 126 114 80 49 36 28 21 10 6 2 0 0 0
Placebo 203 117 98 59 52 24 16 7 4 3 2 1 1 1 1 0

Zaawansowane nowotwory neuroendokrynne układu pokarmowego lub płuc
RADIANT-4 (badanie CRAD001T2302), wieloośrodkowe, randomizowane badanie III fazy,
prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem ewerolimus plus najlepsze leczenie
wspomagające (BSC) w porównaniu do zastosowania placebo plus BSC zostało przeprowadzone z
udziałem chorych na zaawansowane, wysoko zróżnicowane (stopnia 1 lub stopnia 2), hormonalnie
nieczynne nowotwory neuroendokrynne układu pokarmowego lub płuc, bez wcześniejszego, ani
obecnego występowania aktywnych objawów związanych z zespołem rakowiaka.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było przeżycie wolne od progresji (PFS), oceniane
za pomocą Kryteriów Odpowiedzi na Leczenie w przypadku Guzów Litych (RECIST), na podstawie
niezależnej oceny radiologicznej. Analiza wspomagająca PFS opierała się na ocenie dokonywanej
lokalnie przez badacza. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały: przeżycie całkowite (OS),
całkowity wskaźnik odpowiedzi, stopień kontroli choroby, bezpieczeństwo stosowania, zmianę
w jakości życia (FACT-G) oraz czas do pogorszenia stanu sprawności wg Światowej Organizacji
Zdrowia (WHO PS).

Łącznie 302 pacjentów zostało zrandomizowanych w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej ewerolimus
(10 mg na dobę) (n=205) lub placebo (n=97). Dane demograficzne i dane dotyczące choroby były na
ogół zrównoważone (mediana wieku wynosiła 63 lata [zakres 22 do 86], 76% stanowiły osoby rasy
białej, stosowanie analogu somatostatyny [SSA] w wywiadzie). Mediana czasu trwania zaślepionego
leczenia w badaniu wyniosła 40,4 tygodni dla pacjentów otrzymujących ewerolimus oraz 19,6 tygodni
dla pacjentów otrzymujących placebo. Sześciu pacjentów z grupy placebo przeszło do grupy
otwartego leczenia ewerolimusem po pierwotnej analizie PFS.

Wsp. ryzyka=0,35
95% CI [0,27; 0,45]
p w log. teście rang = <0,001

Mediany Kaplana-Meiera
Ewerolimus: 11,04 mies.
Placebo: 4,60 mies

Punkty ujęcia
Ewerolimus (n=207)
Placebo (n=203)

Wyniki dotyczące skuteczności w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego PFS
(niezależna ocena radiologiczna) otrzymano po przeprowadzeniu ostatecznej analizy PFS (patrz
Tabela 6 i Rycina 4). Wyniki skuteczności dla PFS (ocena radiologiczna przeprowadzona przez
badacza) uzyskano z końcowej analizy OS (patrz Tabela 6).

Tabela 6 RADIANT-4 – Wyniki w zakresie przeżycia wolnego od progresji

Populacja Ewerolimus
n=205
Placebo
n=97
Współczynnik
ryzyka (95% CI) Wartość pa
Mediana przeżycia wolnego od progresji (miesiące) (95% CI)
Niezależna ocena
radiologiczna
11,01
(9,2, 13,3)
3,91
(3,6, 7,4)
0,48
(0,35, 0,67) <0,001
Ocena radiologiczna
przeprowadzona przez
badacza

14,39
(11,24, 17,97)
5,45
(3,71, 7,39)
0,40
(0,29, 0,55) <0,001
aJednostronna wartość p ze stratyfikowanego logarytmicznego testu rang

Rycina 4 RADIANT-4 – Krzywe Kaplana-Meiera przeżycia wolnego do progresji (niezależna
ocena radiologiczna

W analizach wspomagających obserwowano pozytywny wpływ leczenia we wszystkich podgrupach z
wyjątkiem podgrupy pacjentów z guzem pierwotnym pochodzącym z jelita krętego (jelito kręte:
HR=1,22 [95% CI: 0,56 do 2,65]; inne miejsca poza jelitem krętym: HR=0,34 [95% CI: 0,22 do0,54];
Płuco: HR=0,43 [95% CI: 0,24 do 0,79]) (patrz Rycina 5).

Rycina 5 RADIANT-4 – Wyniki dotyczące przeżycia bez progresji choroby z uwzględnieniem

predefiniowanych podgrup pacjentów (niezależna ocena radiologiczna)

*Nie jelito kręte: żołądek, okrężnica, odbytnica, wyrostek robaczkowy, kątnica, dwunastnica, jelito
czcze, nowotwór nieznanego pochodzenia lub pochodzący z innych części układu pokarmowego
GGN: Górna granica normy
CgA: Chromogranina A
NSE: Neuronospecyficzna enolaza
Współczynnik ryzyka (95% CI) ze stratyfikowanego modelu Coxa.

Ostateczna analiza przeżycia całkowitego (OS) nie wykazała statystycznie istotnej różnicy między
tymi pacjentami, którzy otrzymywali ewerolimus, a otrzymującymi placebo podczas zaślepionego
okresu leczenia w badaniu (HR=0,90 [95% CI: 0,66 do 1,22]).

Nie obserwowano różnic pomiędzy dwiema grupami w zakresie czasu do definitywnego pogorszenia
stanu sprawności wg WHO (HR=1,02; [95% CI: 0,65, 1,61]) i czasu do definitywnego pogorszenia
jakości życia (całkowitego wyniku FACT-G HR=0,74; [95% CI: 0,50, 1,10]).

Zaawansowany rak nerkowokomórkowy
RECORD-1 (badanie CRAD001C2240), wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie
III fazy, z podwójnie ślepą próbą, w którym porównywano podawanie ewerolimusu w dawce
10 mg/dobę i placebo, w połączeniu z najlepszym leczeniem wspomagającym pacjentów raka
nerkowokomórkowego z przerzutami, u których nastąpił postęp choroby podczas lub po leczeniu
inhibitorami kinazy tyrozynowej receptora naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFRTKI, vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor), (sunitynibem, sorafenibem
lub zarówno sunitynibem, jak i sorafenibem). Dozwolone było również wcześniejsze leczenie
bewacyzumabem i interferonem alfa. Pacjentów stratyfikowano według skali prognostycznej
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center – MSKCC (rokowanie dobre – pośrednie – niekorzystne) i
według rodzaju przebytego leczenia przeciwnowotworowego (1 lub 2 leki z grupy VEGFR-TKI).

Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie bez progresji choroby, oceniane na podstawie

kryteriów RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, kryteria oceny odpowiedzi na
leczenie guzów litych) i które oceniano w ogólnym, niezależnym przeglądzie ze ślepą próbą.
Drugorzędowe punkty końcowe badania to bezpieczeństwo stosowania, wskaźnik obiektywnych
odpowiedzi guza na leczenie, przeżywalność całkowita, objawy związane z chorobą i jakość życia. Po
potwierdzonej radiologicznie progresji choroby badacz mógł ujawnić przynależność pacjenta do
grupy: pacjentom, którzy zostali randomizowani do grupy przyjmującej placebo, mogło być
zaoferowane leczenie ewerolimusem w dawce 10 mg/dobę. Niezależna Komisja ds. Monitorowania
Danych (ang. Independent Data Monitoring Committee) zaleciła zakończenie badań w czasie drugiej
analizy w trakcie trwania badania, gdyż osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy.

Ogółem, 416 pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do grupy przyjmującej ewerolimus (n=277)
lub placebo (n=139). Pacjenci byli odpowiednio dobrani pod względem demograficznym (zbiorcza
mediana wieku: 61 lat; zakres 27-85, 78% mężczyzn, 88% rasy białej, liczba wcześniejszych terapii
VEGFR-TKI: [1-74%, 2-26%]. Mediana czasu trwania leczenia zaślepionego wyniosła 141 dni
(zakres 19-451 dni) dla pacjentów otrzymujących ewerolimus oraz 60 dni (zakres 21-295 dni) dla
pacjentów otrzymujących placebo.

Ewerolimus wykazał przewagę w porównaniu do placebo, jeśli chodzi o pierwszorzędowy punkt
końcowy, czyli przeżywalność bez progresji choroby, ze statystycznie istotnym 67% zmniejszeniem
ryzyka progresji choroby lub śmierci (patrz Tabela 7 i Rycina 6).

Tabela 7 RECORD-1 – Wyniki przeżywalności bez progresji choroby
Populacja n Ewerolimus
n=277
Placebo
n=139
Współczynnik
ryzyka
(95%CI)
Wartość
p
Średni czas przeżycia bez
progresji (miesiące) (95% CI)
Analiza pierwszorzędowa
Cała (ogólna
niezależna analiza
zaślepionej grupy
pacjentów)

416 4,9
(4,0-5,5)
1,9
(1,8-1,9)
0,33
(0,25-0,43)
<0,0001a

Analizy wspomagające/czułości
Cała (przeglądy
częściowe dokonane
przez badaczy)

416 5,5
(4,6-5,8)
1,9
(1,8-2,2)
0,32
(0,25-0,41)
<0,0001a

Skala prognostyczna MSKCC ( zaślepione niezależne przeglądy dokonane centralnie)
Małe ryzyko 120 5,8
(4,0-7,4)
1,9
(1,9-2,8)
0,31
(0,19-0,50)
<0,0001

Umiarkowane ryzyko 235 4,5
(3,8-5,5)
1,8
(1,8-1,9)
0,32
(0,22-0,44)
<0,0001

Duże ryzyko 61 3,6
(1,9-4,6)
1,8
(1,8-3,6)
0,44
(0,22-0,85)
0,007

aLogarytmiczny test rang z warstwowym doborem prób

Rycina 6 RECORD-1 – Krzywe Kaplana-Meiera przeżywalności bez postępu choroby

(niezależna ocena centralna)

Czas (mies.) 0 2 4 6 8 10 12 14
Ewerolimus 277 192 115 51 26 10 1 0
Placebo 139 47 15 6 2 0 0 0

Wskaźniki przeżywalności bez progresji choroby w okresie sześciu miesięcy wyniosły 36% w grupie
przyjmującej ewerolimus w porównaniu z 9% w grupie przyjmującej placebo.

Potwierdzoną odpowiedź obiektywną zaobserwowano u 5 pacjentów (2%) przyjmujących ewerolimus,
podczas gdy nie zaobserwowano jej w ogóle w grupie przyjmującej placebo. Tym samym,
przeżywalność bez progresji choroby dotyczy głównie populacji z ustabilizowaną chorobą
(odpowiadającej 67% grupy przyjmującej ewerolimus).

Nie zaobserwowano statystycznie istotnej różnicy w przeżywalności ogólnej (współczynnik
ryzyka 0,87; przedział ufności: 0,65–1,17; p=0,177). Po stwierdzeniu progresji choroby i podaniu
ewerolimusa pacjentom przydzielonym pierwotnie do grupy placebo, wykazano brak różnic w ogólnej
przeżywalności związanych z rodzajem leczenia.

Inne badania
Zapalenie jamy ustnej jest najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym u pacjentów leczonych
ewerolimusem (patrz punkt 4.4 i 4.8). W badaniu z jedną grupą terapeutyczną przeprowadzonym po
wprowadzeniu leku do obrotu z udziałem kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi
(n=92) stosowano miejscowe leczenie bezalkoholowym doustnym roztworem deksametazonu o
stężeniu 0,5 mg/5 ml w postaci płynu do płukania jamy ustnej (4 razy na dobę przez pierwsze 8
tygodni), od chwili rozpoczynania leczenia ewerolimusem (w dawce 10 mg/dobę) w skojarzeniu z
eksemestanem (w dawce 25 mg/dobę), aby zmniejszyć częstość występowania i nasilenie zapalenia
jamy ustnej. Częstość występowania zapalenia jamy ustnej stopnia ≥2. po 8 tygodniach wyniosła 2,4%
(n=2/85 pacjentek, u których możliwe było dokonanie oceny), co było wartością mniejszą niż odsetek
zgłaszany w przeszłości. Częstość występowania zapalenia jamy ustnej stopnia 1. wyniosła 18,8%
(n=16/85) i nie zgłaszano żadnych przypadków zapalenia jamy ustnej o 3. lub 4. stopniu nasilenia.
Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania w tym badaniu był spójny z profilem bezpieczeństwa
ustalonym dla ewerolimusu we wskazaniachonkologicznych i w stwardnieniu guzowatym (TSC, ang.

tuberous sclerosis complex), z wyjątkiem nieznacznie zwiększonej częstości występowania kandydozy
jamy ustnej, którą zgłaszano u 2,2% (n=2/92) pacjentek.

Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań ewerolimusu we
wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z nowotworami neuroendokrynnymi trzustki,
nowotworami neuroendokrynnymi klatki piersiowej i z rakiem nerkowokomórkowym (stosowanie u
dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

#### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie
Mediana czasu do osiągnięcia szczytowych wartości stężeń ewerolimusu Cmax po podaniu doustnym w
dawce 5 mg lub 10 mg na czczo lub z lekkim posiłkiem beztłuszczowym wynosiła 1 godzinę. Wartość
Cmax jest proporcjonalna do dawki w zakresie dawek od 5 mg do 10 mg. Ewerolimus jest substratem i
umiarkowanym inhibitorem PgP.

Wpływ pokarmu
U zdrowych pacjentów, pokarmy bogate w tłuszcze zmniejszały ogólnoustrojową ekspozycję na
ewerolimus w dawce 10 mg (mierzoną wartością pola pod krzywą stężeń, AUC) o 22%, a
maksymalne stężenie w osoczu Cmax o 54%. Pokarmy ubogie w tłuszcze zmniejszały AUC o 32%, a
Cmax o 42%. Mimo to, jedzenie nie miało wyraźnego wpływu na profil zależności stężenia od czasu po
fazie wchłaniania.

Dystrybucja
Stosunek stężenia ewerolimusu we krwi do stężenia w osoczu, zależny od stężenia w zakresie dawek
od 5 do 5 000 ng/ml, wyniósł od 17% do 73%. Około 20% stężenia ewerolimusu we krwi pełnej
zawiera się w osoczu pacjentów z rakiem leczonych ewerolimusem w dawce 10 mg/dobę. Wiązanie z
białkami osocza wynosi około 74% zarówno u zdrowych osób, jak i pacjentów z umiarkowanym
zaburzeniem czynności wątroby. U pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, objętość dystrybucji
Vd wyniosła 191 l dla kompartmentu centralnego i 517 l dla kompartmentu obwodowego.

Metabolizm
Ewerolimus jest substratem CYP3A4 i PgP. Po podaniu doustnym, ewerolimus jest głównym
związkiem obecnym we krwi. W ludzkiej krwi zidentyfikowano sześć głównych metabolitów
substancji ewerolimus, m.in. trzy monohydroksylowe pochodne ewerolimusu, dwa produkty
hydrolityczne z otwartymi łańcuchami i postać ewerolimusu sprzężonego z fosfatydylocholiną.
Wymienione metabolity wykryto również u zwierząt w badaniach toksyczności. Wykazywały one
aktywność około 100 razy mniejszą niż ewerolimus. W związku z tym, uważa się, że ewerolimus jest
głównie odpowiedzialny za całą farmakologiczną aktywność ewerolimusu.

Eliminacja
Średni klirens po podaniu doustnym (CL/F) ewerolimusu w dawce 10 mg/dobę u pacjentów z
zaawansowanym nowotworem litym wyniósł 24,5 l/h. Średni okres półtrwania ewerolimusu wynosi
około 30 godzin.

Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących wydalania ewerolimusu u pacjentów z rakiem,
jednak dostępne są dane z badań przeprowadzonych z udziałem pacjentów po przeszczepach. Po
podaniu jednej dawki ewerolimusu znakowanego izotopowo w połączeniu z cylosporyną 80%
radioaktywnej substancji znaleziono w kale, a 5% zostało wydalone z moczem. W moczu i kale nie
wykryto leku w postaci niezmienionej.

Właściwości farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym
Po podaniu ewerolimusu pacjentom z zaawansowanymi guzami litymi AUC0-τ w stanie stacjonarnym
było proporcjonalne do dawki w zakresie dawek od 5 mg do 10 mg na dobę. Stan stacjonarny
osiągano w ciągu 2 tygodni. Wartości Cmax są proporcjonalne do dawki w zakresie od 5 mg do 10 mg.
Tmax występuje od 1 do 2 godzin po podaniu. Stwierdzono znaczącą korelację pomiędzy AUC0-τ

oraz minimalnym stężeniem w stanie stacjonarnym, przed podaniem kolejnej dawki leku.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby
Bezpieczeństwo stosowania, tolerancja i farmakokinetyka ewerolimusu były oceniane w dwóch
badaniach z podaniem pojedynczej doustnej dawki ewerolimusu w postaci tabletek 8 i 34 pacjentom z
zaburzeniami czynności wątroby i porównane z działaniem leku u osób z prawidłową czynnością
wątroby.

W pierwszym badaniu średnia AUC ewerolimusu podanego 8 pacjentom z umiarkowanymi
zaburzeniami czynności wątroby (B w skali Child-Pugh) wzrosła dwukrotnie w porównaniu z
8 pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.

W drugim badaniu z udziałem 34 pacjentów z innym zaburzeniem czynności wątroby w porównaniu z
osobami zdrowymi odnotowano 1,6-krotny; 3,3-krotny oraz 3,6-krotny wzrost ekspozycji na lek (tzn.
AUC0-inf) odpowiednio u pacjentów z łagodnymi (A wg skali Child-Pugh), umiarkowanymi (B wg
skali Child-Pugh) i ciężkimi (C wg skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby.

Symulacje dotyczące farmakokinetyki po podaniu wielokrotnych dawek leku uzasadniają zalecenia
dotyczące dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby na podstawie klasyfikacji w
skali Child-Pugh.

Na podstawie wyników osiągniętych z dwóch badań, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby
zaleca się dostosowanie dawki leku (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Zaburzenia czynności nerek
W populacyjnej analizie farmakokinetycznej przeprowadzonej u 170 pacjentów z zaawansowanym
rakiem litym nie wykryto znaczącego wpływu klirensu kreatyniny (25-178 ml/min) na klirens
ewerolimusu. Zaburzenia czynności nerek po przeszczepie (klirens kreatyniny w zakresie
11-107 ml/min) nie wpływały na właściwości farmakokinetyczne ewerolimusu u pacjentów po
przebytym przeszczepie.

Pacjenci w podeszłym wieku
W badaniu właściwości farmakokinetycznych u pacjentów z rakiem nie wykryto znaczącego wpływu
wieku (27-85 lat) na klirens ewerolimusu podanego doustnie.

Przynależność etniczna
Klirens po podaniu doustnym (CL/F) jest podobny u pacjentów pochodzenia japońskiego i pacjentów
rasy białej z podobną czynnością wątroby. W analizie właściwości farmakokinetycznych wykazano,
że CL/F jest średnio o 20% większy u pacjentów rasy czarnej po przeszczepie.

#### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Niekliniczny profil bezpieczeństwa ewerolimusu oceniano u myszy, szczurów, miniaturowych świń,
małp i królików. Głównymi narządami docelowymi były układy rozrodcze samców i samic
(zwyrodnieniowe zmiany w jądrach, zmniejszona zawartość plemników w najądrzach i zanik macicy)
u kilku gatunków; płuca (zwiększona liczba makrofagów w pęcherzykach płucnych) szczurów i
myszy; trzustka (degranulacja i wakuolizacja komórek zewnątrzwydzielniczych odpowiednio u małp i
świnek miniaturowych oraz zwyrodnienie komórek Langerhansa u małp) oraz oczy (zmętnienia
przednich szwów soczewki) - tylko u szczurów. U szczurów (nasilenie powstawania lipofuscyny wraz
z wiekiem w nabłonku cewek nerkowych zwiększa się w wodonerczu) i u myszy (zaostrzenie stanu
wcześniej istniejących zmian) zaobserwowano nieznaczne zmiany w obrębie nerek. Nie obserwowano
toksyczności w obrębie nerek u małp i miniaturowych świń.

Ewerolimus wydaje się zaostrzać stan chorób współistniejących (przewlekłe zapalenie mięśnia
sercowego u szczurów, zakażenie osocza i serca wirusem Coxsackie u małp, zakażenie żołądka i jelit

miniaturowych świń kokcydiami, zmiany skórne u myszy i małp). Opisane wyżej przypadki
obserwowano na ogół przy ekspozycji ogólnoustrojowej w zakresie dawek terapeutycznych lub
powyżej tego zakresu, poza przypadkami u szczurów, które wystąpiły poniżej dawek terapeutycznych
ze względu na wysoką dystrybucje wewnątrz tkanek.

W badaniu płodności samców szczurów, morfologia jąder była zmieniona przy dawce 0,5 mg/kg mc.
i większej; przy 5 mg/kg mc. zmniejszona była ruchliwość plemników, liczba plemników, stężenie
testosteronu w osoczu. Dawki te ograniczały płodność samców. Udowodniono odwracalność tego
stanu.

Badania rozrodczości u zwierząt nie wykazały wpływu na płodność samic. Jednak doustne dawki
ewerolimusu podane samicom szczurów wynoszące ≥0,1 mg/kg (około 4% AUC0-24h u pacjentów
otrzymujących dawkę dobową 10 mg) skutkowały zwiększeniem ilości poronień.

Ewerolimus przenikał przez łożysko i wykazywał działanie toksyczne na płód. U szczurów
ewerolimus wykazywał toksyczność dla embrionu i płodu przy ekspozycji ogólnoustrojowej poniżej
zakresu terapeutycznego, co odzwierciedlała śmiertelność i zmniejszona masa płodów. Ryzyko
wystąpienia zmian szkieletowych i wad wrodzonych (np. rozszczepu mostka) wzrosło przy dawce 0,3
i 0,9 mg/kg mc. U królików działanie toksyczne na embriony objawiało się zwiększeniem późnych
resorpcji.

W badaniach genotoksyczności spełniających kryteria zakończenia badań w związku z
genotoksycznością nie zaobserwowano działania klastogennego i mutagennego. Podawanie
ewerolimusu myszom i szczurom przez okres do 2 lat nie spowodowało działania rakotwórczego
nawet przy najwyższych dawkach, będących odpowiednio 3,9 i 0,2 razy większe od szacowanej
ekspozycji u ludzi.

### 6. DANE FARMACEUTYCZNE

#### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Butylohydroksytoluen (E 321)
Hypromeloza (typ 2910)
Laktoza
Krospowidon (typu A)
Magnezu stearynian

#### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

#### 6.3 Okres ważności

2 lata

#### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

#### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z OPA/Al/PVC/Al

Everolimus Vipharm 2,5 mg jest dostępny w opakowaniach zawierających 30 lub 90 tabletek.

Everolimus Vipharm 5 mg i Everolimus Vipharm 10 mg są dostępne w opakowaniach zawierających
10, 30 lub 90 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

#### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie
z lokalnymi przepisami.

### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Vipharm S.A.
ul. A. i F. Radziwiłłów 9
05-850 Ożarów Mazowiecki
tel.: (+4822) 679 5135
fax: (+4822) 678 92 87
e-mail: vipharm@vipharm.com.pl

### 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Everolimus Vipharm, 2,5 mg:
Everolimus Vipharm, 5 mg:
Everolimus Vipharm, 10 mg:

### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

16.11.2022

---

> Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.