# Farmorubicin PFS > Epirubicyna · 2 mg/ml \(10 mg/5 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml\) · Roztwór do wstrzykiwań i infuzji ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Farmorubicin PFS - **Nazwa powszechna:** Epirubicini hydrochloridum - **Substancja czynna:** [Epirubicyna](https://apteka.online/odpowiedniki/epirubicini-hydrochloridum) - **Moc:** 2 mg/ml \(10 mg/5 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml\) - **Postać farmaceutyczna:** Roztwór do wstrzykiwań i infuzji - **Droga podania:** dożylnie do pęcherza moczowego - **Kategoria dostępności:** Lz - **Kod ATC:** L01DB03 - **Liczba opakowań:** 4 - **Numer pozwolenia:** 07525 - **Podmiot odpowiedzialny:** Pfizer Europe MA EEIG - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/farmorubicin-pfs-roztwor-do-wstrzykiwan-i-2-mg-ml-10-mg-5-ml-50-mg-25-ml-200-mg-100-ml-pfizer - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/farmorubicin-pfs-roztwor-do-wstrzykiwan-i-2-mg-ml-10-mg-5-ml-50-mg-25-ml-200-mg-100-ml-pfizer.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/7938/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/7938/characteristic ## Dostępne opakowania (4) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 1 fiol. 5 ml | 5909991005276 | Lz | — | Niedostępny (1/5) | — | | 1 fiol. 25 ml | 5909990752515 | Lz | — | Niedostępny (1/5) | — | | 1 fiol. 25 ml | 5909990752522 | Lz | — | Brak danych | — | | 1 fiol. 100 ml | 5909991005283 | Lz | — | Niedostępny (1/5) | — | ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek FARMORUBICIN PFS i w jakim celu się go stosuje? Substancja czynna leku FARMORUBICIN PFS, epirubicyna jest cytotoksycznym antybiotykiem z grupy antracyklin o działaniu przeciwnowotworowym. Lek FARMORUBICIN PFS może być podawany jako jedyny lek lub w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi. Lek FARMORUBICIN PFS jest wskazany w leczeniu następujących typów nowotworów: - rak pęcherza moczowego wywodzący się z komórek nabłonka przejściowego - rak piersi wczesny, rak piersi zaawansowany i (lub) z przerzutami - rak żołądka - chemioterapia paliatywna raka połączenia przełykowo-żołądkowego - nowotwory głowy i szyi - białaczka - niedrobnokomórkowy rak płuca - drobnokomórkowy rak płuca - chłoniaki nieziarnicze złośliwe, ziarnica złośliwa - szpiczak mnogi - rak jajnika - rak trzustki w leczeniu skojarzonym wg schematu PEFG (cisplatyna, epirubicyna, 5-fluorouracyl i gemcytabina) - rak okrężnicy i odbytnicy - mięsaki tkanek miękkich. ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku FARMORUBICIN PFS Kiedy nie stosować leku FARMORUBICIN PFS jeśli pacjent ma uczulenie na epirubicynę lub na którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6), inne antracykliny lub antracenodiony, - w okresie karmienia piersią. Dożylne podanie leku FARMORUBICIN PFS jest przeciwwskazane u pacjentów: • z długotrwałym zahamowaniem czynności szpiku, • z ciężką niewydolnością wątroby, • z kardiomiopatią, • ze świeżym zawałem serca, • z ciężką arytmią, • po przebytym leczeniu maksymalnymi skumulowanymi dawkami leku FARMORUBICIN PFS i (lub) innymi antracyklinami lub antracenedionami, • z ostrymi zakażeniami ogólnoustrojowymi, • z dusznicą bolesną niestabilną. Dopęcherzowe podanie leku FARMORUBICIN PFS jest przeciwwskazane u pacjentów: • z zakażeniem dróg moczowych, • z zapaleniem pęcherza moczowego, • z krwiomoczem, • z inwazyjnymi nowotworami naciekającymi pęcherz moczowy, • u których występują trudności w założeniu cewnika. Ostrzeżenia i środki ostrożności Stosowanie leku FARMORUBICIN PFS powinno być rozpoczęte po ustąpieniu ostrych objawów działania toksycznego zastosowanego wcześniej leczenia cytotoksycznego, takich jak: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, neutropenia, małopłytkowość i uogólnione zakażenia. Lek FARMORUBICIN PFS powinien być podawany wyłącznie pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leczenia cytotoksycznego. Należy powiedzieć lekarzowi jeśli pacjent przyjmuje lub ostatnio przyjmował trastuzumab (lek stosowany w leczeniu niektórych nowotworów). Trastuzumab może pozostawać w organizmie do 7 miesięcy. Jako że trastuzumab może wpływać na serce, nie należy stosować leku FARMORUBICIN PFS przez okres do 7 miesięcy po zakończeniu przyjmowania trastuzumabu. Jeśli lek FARMORUBICIN PFS zostanie zastosowany przed upływem tego czasu, czynność serca powinna być ściśle monitorowana. Leczenie lekiem FARMORUBICIN PFS może wiązać się z wystąpieniem następujących zagrożeń: • Kardiotoksyczność poantracyklinowa (działanie toksyczne na serce) Kardiotoksyczność wczesna dotyczy głównie tachykardii zatokowej (przyspieszenie czynności pracy serca) i (lub) nieprawidłowości zapisu elektrokardiogramu (EKG). Obserwowano również tachyarytmię (zaburzenie rytmu serca), w tym przedwczesne skurcze komorowe, częstoskurcz komorowy, jak również bradykardię (zwolnienie czynności pracy serca), oraz zaburzenia przewodzenia. Działania te zwykle nie wiążą się z późniejszym rozwojem opóźnionej kardiotoksyczności, rzadko mają znaczenie kliniczne i na ogół nie wymagają przerwania leczenia lekiem FARMORUBICIN PFS. Kardiotoksyczność opóźniona zwykle rozwija się w późniejszej fazie leczenia lekiem FARMORUBICIN PFS lub w ciągu 2–3 miesięcy po zakończeniu leczenia. Opisywano powikłania występujące kilka miesięcy lub nawet lat po zakończeniu leczenia. Opóźniona kardiomiopatia (choroba mięśnia sercowego) objawia się zmniejszeniem frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) i (lub) objawami zastoinowej niewydolności serca (CHF), takimi jak duszność, obrzęk płuc, obrzęki obwodowe, powiększenie serca i wątroby, skąpomocz, wodobrzusze, wysięk opłucnowy oraz rytm cwałowy. Lekarz powinien ograniczyć maksymalną dawkę skumulowaną w przypadku zagrażającej życiu zastoinowej niewydolności serca będącej najcięższą postacią kardiomiopatii wywołanej antracyklinami. Ryzyko rozwoju CHF zwiększa się szybko wraz ze zwiększeniem całkowitej dawki skumulowanej leku FARMORUBICIN PFS powyżej 900 mg/m2; w przypadku przekraczania tej dawki skumulowanej lekarz powinien zachować szczególną ostrożność. Lekarz powinien ocenić czynność serca oraz kontrolować ją w trakcie leczenia w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia ciężkiej niewydolności serca. Lekarz powinien niezwłocznie przerwać leczenie po wystąpieniu pierwszych objawów zaburzeń czynności serca. Ocena czynności serca powinna być przeprowadzana przez lekarza z zastosowaniem tej samej techniki badania przez cały okres obserwacji. Należy zachować ostrożność stosując lek FARMORUBICIN PFS u pacjentów: z chorobami serca (w tym również bezobjawowymi klinicznie), z wcześniejszą lub równoczesną radioterapią na okolice śródpiersia i (lub) okolice osierdzia, z wcześniejszym leczeniem innymi antracyklinami lub antracenedionami, równocześnie stosujących inne leki, które mogą upośledzić czynność skurczową serca lub leki działające toksycznie na serce (np. trastuzumab) ze zwiększeniem ryzyka u osób starszych. Prawdopodobnie toksyczność leku FARMORUBICIN PFS i innych antracyklin lub antracenedionów sumuje się. U kobiet w ciąży pojawiło się kilka zgłoszeń, że epirubicyna jest związana z problemami z sercem u noworodków i nienarodzonych dzieci, w tym ze śmiercią płodu. • Toksyczność hematologiczna Podobnie jak inne leki cytotoksyczne, lek FARMORUBICIN PFS może spowodować zahamowanie czynności szpiku (supresję) szpiku. Przed każdym cyklem leczenia lekiem FARMORUBICIN PFS i w jego czasie lekarz powinien wykonać badania hematologiczne, w tym morfologię krwi z rozmazem. Głównym hematologicznym działaniem toksycznym leku FARMORUBICIN PFS jest zależna od dawki, odwracalna leukopenia (zmniejszenie liczby leukocytów we krwi obwodowej) i (lub) granulocytopenia (np. neutropenia – zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych), przy wystąpieniu których lekarz powinien ograniczyć dawkę leku. Leukopenia i neutropenia są na ogół cięższe przy stosowaniu schematów z dużymi dawkami leku. Leukopenia i neutropenia zazwyczaj są maksymalnie nasilone od 10. do 14. dnia po podaniu leku; działanie to ma zwykle charakter przemijający, a liczba leukocytów i (lub) neutrofilów wraca w większości przypadków do wartości prawidłowych około 21. dnia. Może również wystąpić małopłytkowość lub niedokrwistość. Klinicznymi następstwami ciężkiej supresji szpiku mogą być: gorączka, zakażenia, posocznica, wstrząs septyczny, krwawienia, niedotlenienie tkanek lub zgon. • Wtórna białaczka U pacjentów leczonych antracyklinami, w tym lekiem FARMORUBICIN PFS, opisywano wtórne białaczki, z fazą preleukemiczną lub bez tej fazy. Wtórna białaczka występuje częściej u pacjentów, u których leki te podaje się w połączeniu z lekami przeciwnowotworowymi uszkadzającymi DNA, w skojarzeniu z radioterapią, u pacjentów wcześniej intensywnie leczonych lekami cytotoksycznymi oraz gdy dawki antracyklin były zwiększane. W białaczkach tego typu okres utajenia może trwać od 1 do 3 lat. • Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego Lek FARMORUBICIN PFS może powodować wymioty. Zwykle wkrótce po podaniu leku występuje zapalenie błon śluzowych (w tym jamy ustnej), które w ciężkich postaciach po kilku dniach może przejść w owrzodzenia błon śluzowych. U większości pacjentów to działanie niepożądane ustępuje po około trzech tygodniach leczenia. • Czynność wątroby Główną drogą eliminacji leku FARMORUBICIN PFS jest wątroba i układ żółciowy. Przed rozpoczęciem leczenia lekiem FARMORUBICIN PFS i w jego trakcie lekarz powinien ocenić stężenie bilirubiny całkowitej i AspAT w osoczu. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny lub AspAT, lek FARMORUBICIN PFS może być wolniej usuwany z organizmu, czemu może towarzyszyć nasilenie jej ogólnych działań toksycznych. U pacjentów tych lekarz powinien zastosować mniejsze dawki. Lekarz nie powinien podawać leku FARMORUBICIN PFS pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt: Jak stosować lek FARMORUBICIN PFS - Zmiana dawki). • Czynność nerek Przed rozpoczęciem leczenia i w czasie jego trwania lekarz powinien ocenić stężenie kreatyniny w osoczu. U pacjentów, u których stężenie kreatyniny wynosi > 5 mg/dl, konieczne jest dostosowanie dawki. • Działanie w miejscu wstrzyknięcia W następstwie wstrzyknięcia leku do małego naczynia krwionośnego lub powtarzających się wstrzyknięć do tej samej żyły może dojść do stwardnienia ścian żyły. Przestrzeganie zalecanych procedur podawania leku przez personel medyczny pozwala zmniejszyć ryzyko wystąpienia zapalenia żył i (lub) zakrzepowego zapalenia żył w miejscu wstrzyknięcia. • Wynaczynienie Wydostanie się leku FARMORUBICIN PFS poza żyłę podczas wstrzykiwania może spowodować ból, ciężkie uszkodzenie tkanek (powstawanie pęcherzy, ciężkie zapalenie tkanki podskórnej) oraz martwicę. Jeżeli podczas dożylnego podawania leku FARMORUBICIN PFS wystąpią objawy wynaczynienia, lekarz powinien przerwać wlew. • Inne Podobnie jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, podczas stosowania leku FARMORUBICIN PFS obserwowano zakrzepowe zapalenie żył z powikłaniami zatorowymi, w tym zatorowością płucną (w niektórych przypadkach prowadzącą do śmierci). • Zespół lizy guza Lek FARMORUBICIN PFS może powodować hiperurykemię (zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi) w wyniku nasilonego rozkładu puryn (związki azotowe, których głównym produktem metabolizmu jest kwas moczowy), który towarzyszy szybkiemu rozpadowi komórek nowotworowych po podaniu cytostatyku (zespół lizy guza). Po leczeniu wstępnym lekarz powinien ocenić stężenie kwasu moczowego, potasu, fosforanu wapnia i kreatyniny we krwi. Nawodnienie, alkalizacja moczu oraz profilaktyka z zastosowaniem allopurinolu w celu zapobiegania hiperurykemii mogą ograniczyć do minimum potencjalne powikłania zespołu lizy guza. • Działanie immunosupresyjne (obniżenie odporności) i (lub) zwiększona podatność na zakażenia Podanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek pacjentom z upośledzeniem odporności na skutek stosowania leków chemioterapeutycznych, w tym leku FARMORUBICIN PFS może prowadzić do ciężkich lub śmiertelnych zakażeń. Pacjenci otrzymujący FARMORUBICIN PFS, nie powinni być szczepieni żywymi szczepionkami. Można podać szczepionki zawierające martwe lub inaktywowane drobnoustroje, jednak odpowiedź na takie szczepionki może być osłabiona. • Układ rozrodczy Zarówno kobiety, jak i mężczyźni przed rozpoczęciem leczenia powinni zasięgnąć porady na temat zachowania płodności. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia lekiem FARMORUBICIN PFS oraz przez co najmniej 6,5 miesiąca po przyjęciu ostatniej dawki. Mężczyźni powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia oraz przez co najmniej 3,5 miesiąca po przyjęciu ostatniej dawki. Dodatkowe ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące innych dróg podawania leku • Podanie dopęcherzowe Dopęcherzowe podanie leku FARMORUBICIN PFS może wywołać objawy chemicznego zapalenia pęcherza moczowego, takie jak: dyzuria (bolesne lub trudne oddawanie moczu), wielomocz, nykturia (oddawanie moczu w nocy), oddawanie moczu kroplami, krwiomocz, dyskomfort w obrębie pęcherza moczowego, martwica ściany pęcherza moczowego oraz skurcz pęcherza moczowego. Szczególnej uwagi lekarza wymagają problemy związane z cewnikowaniem (np. zwężenie cewki moczowej z powodu dużych guzów pęcherza). Lek FARMORUBICIN PFS a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Przed zastosowaniem nowego leku wraz z lekiem FARMORUBICIN PFS należy poinformować o tym lekarza. Lek FARMORUBICIN PFS stosuje się przede wszystkim w połączeniu z innymi lekami cytotoksycznymi. Może wystąpić zwiększona toksyczność, zwłaszcza pod względem wpływu na szpik kostny, elementy morfotyczne krwi i przewód pokarmowy. W przypadku stosowania leku FARMORUBICIN PFS jednocześnie z innymi lekami potencjalnie kardiotoksycznymi, a także jednoczesnego stosowania innych związków kardioaktywnych (np. blokerów kanału wapniowego), lekarz powinien kontrolować czynności serca w czasie leczenia. Lek FARMORUBICIN PFS jest głównie metabolizowany w wątrobie. Pacjenci powinni poinformować lekarza, farmaceutę lub pracownika opieki zdrowotnej, o stosowaniu leku FARMORUBICIN PFS. Zmiany czynności wątroby wywołane przez równocześnie stosowane inne leki mogą wpływać na metabolizm, farmakokinetykę (zmiany stężenia leku i jego metabolitów w ustroju), skuteczność terapeutyczną i (lub) toksyczność leku FARMORUBICIN PFS. Nie należy podawać jednocześnie antracyklin, w tym leku FARMORUBICIN PFS z innymi lekami o działaniu kardiotoksycznym, dopóki czynność serca pacjenta nie jest ściśle monitorowana. Pacjenci otrzymujący antracykliny po zakończeniu leczenia innymi lekami o działaniu kardiotoksycznym, np. trastuzumabu także mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia działań kardiotoksycznych (patrz podpunkt „Ostrzeżenia i środki ostrożności”). U pacjentów otrzymujących lek FARMORUBICIN PFS należy unikać szczepień z zastosowaniem żywych szczepionek. Można podawać szczepionki zawierające martwe lub inaktywowane drobnoustroje, jednak odpowiedź na takie szczepionki może być osłabiona. Przyjmowanie cymetydyny powinno być przerwane na czas leczenia lekiem FARMORUBICIN PFS. Paklitaksel podany przed lekiem FARMORUBICIN PFS może powodować zwiększenie stężenia leku FARMORUBICIN PFS i (lub) jego metabolitów w osoczu. Pewne dane wskazują na to, że działanie to jest słabsze w przypadku podania antracykliny przed paklitakselem. Skojarzenie takie lekarz może zastosować w przypadku naprzemiennego podawania obu leków. Podanie leku FARMORUBICIN PFS i paklitakselu zostanie wykonane z zachowaniem odstępu co najmniej 24 godzin pomiędzy podaniem każdego z tych dwóch leków. Dekswerapamil może zmieniać farmakokinetykę (zmiany stężenia leku i jego metabolitów w ustroju) leku FARMORUBICIN PFS oraz prawdopodobnie zwiększać jego wpływ hamujący na czynność szpiku kostnego. Jedno z badań wykazało, że docetaksel podawany bezpośrednio po leku FARMORUBICIN PFS może zwiększać stężenie metabolitów leku FARMORUBICIN PFS w osoczu. Chinina może przyspieszać początkowe rozprowadzanie leku FARMORUBICIN PFS z krwi do tkanek oraz wpływać na gromadzenie leku FARMORUBICIN PFS w krwinkach czerwonych (komórki krwi). Jednoczesne podawanie interferonu-α 2b może skrócić czas pozostawania leku w organizmie, jak i okres usuwania leku z organizmu. Lekarz weźmie pod uwagę możliwość wystąpienia wyraźnych zaburzeń procesu powstawania i różnicowania się komórek krwi w szpiku kostnym w trakcie, i po uprzednim leczeniu lekami wpływającymi na szpik kostny (tj. lekami cytotoksycznymi, sulfonamidami, chloramfenikolem, difenylohydantoiną, pochodnymi amidopiryny, lekami antyretrowirusowymi). U pacjentów otrzymujących jednocześnie epirubicynę i deksrazoksan może wystąpić zwiększenie mielosupresji (zmiany w obrazie krwi – zmniejszenie liczby leukocytów, granulocytów, granulocytów obojętnochłonnych, niedokrwistość, gorączka neutropeniczna). Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby Zaburzenia czynności wątroby Lek FARMORUBICIN PFS jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny lekarz powinien rozważyć zastosowanie mniejszych dawek leku FARMORUBICIN PFS (patrz punkt: Ostrzeżenia i środki ostrożności oraz punkt: Zmiana dawki). Zaburzenia czynności nerek Przed rozpoczęciem leczenia i w czasie jego trwania lekarz powinien ocenić stężenie kreatyniny w osoczu. U pacjentów, u których stężenie kreatyniny wynosi > 5 mg/dl, konieczne jest dostosowanie dawki. Nie przeprowadzono badań u pacjentów dializowanych. Inne U zwierząt obserwowano mutagenne, rakotwórcze oraz uszkadzające chromosomy działanie leku FARMORUBICIN PFS. Lek FARMORUBICIN PFS może spowodować brak miesiączki lub przedwczesną menopauzę u kobiet przed okresem menopauzy. Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Ciąża Lek FARMORUBICIN PFS podany kobiecie w ciąży może spowodować uszkodzenie płodu. Lekarz powinien poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu, jeżeli lek FARMORUBICIN PFS jest stosowany podczas ciąży lub pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania tego leku. Tego produktu leczniczego nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że w opinii lekarza natychmiastowe leczenie ma kluczowe znaczenie. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia lekiem FARMORUBICIN PFS oraz przez co najmniej 6,5 miesiąca po przyjęciu ostatniej dawki. Mężczyźni powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia oraz przez co najmniej 3,5 miesiąca po przyjęciu ostatniej dawki. Karmienie piersią Podczas stosowania tego leku nie należy karmić piersią i przez co najmniej 7 dni po przyjęciu ostatniej dawki, ponieważ nie wiadomo, czy lek FARMORUBICIN PFS przenika do mleka ludzkiego. Wpływ na płodność Zarówno kobiety, jak i mężczyźni przed rozpoczęciem leczenia powinni zasięgnąć porady na temat zachowania płodności. Mężczyźni powinni zasięgnąć porady dotyczącej przechowywania nasienia zebranego przed rozpoczęciem terapii, ze względu na możliwość nieodwracalnej niepłodności. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem leku FARMORUBICIN PFS na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Lek FARMORUBICIN PFS zawiera sód Lek FARMORUBICIN PFS, 10 mg/5 ml (2 mg/ml) roztwór do wstrzykiwań i infuzji, zawiera 17,7 mg sodu (głównego składnika soli kuchennej) w każdej fiolce 5 ml. Odpowiada to 0,9 % maksymalnej zalecanej dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych. Lek FARMORUBICIN PFS, 50 mg/25 ml (2 mg/ml) roztwór do wstrzykiwań i infuzji, zawiera 88,5 mg sodu (głównego składnika soli kuchennej) w każdej fiolce 25 ml. Odpowiada to 4,4 % maksymalnej zalecanej dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych. Lek FARMORUBICIN PFS, 200 mg/100 ml (2 mg/ml) roztwór do wstrzykiwań i infuzji, zawiera 354 mg sodu (głównego składnika soli kuchennej) w każdej fiolce 100 ml. Odpowiada to 17,7 % maksymalnej zalecanej dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych. Ten lek może być dalej przygotowywany do podania z roztworami zawierającymi sód. Jeśli pacjent stosuje dietę ubogosodową, należy powiedzieć o tym lekarzowi. ### 3. Jak stosować lek FARMORUBICIN PFS? Lek FARMORUBICIN PFS powinien być podawany wyłącznie pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leczenia cytotoksycznego. FARMORUBICIN PFS podaje się zazwyczaj w postaci wlewów dożylnych. Podanie dożylne Całkowita dawka leku FARMORUBICIN PFS w jednym cyklu leczenia może być różna w zależności od zastosowanego schematu leczenia (np. lek może być podawany jako jedyny lek lub jednocześnie z innymi lekami cytostatycznymi) oraz wskazania. Lek FARMORUBICIN PFS powinien być podawany do przewodu, przez który swobodnie przepływa roztwór (0,9% sodu chlorek lub 5% glukoza) stanowiący wlew dożylny. Czas wlewu wynosi zwykle od 3 do 20 minut (w zależności od dawki leku i objętości roztworu), co ma na celu zmniejszenie ryzyka zakrzepicy lub wydostania się leku poza żyłę. Bezpośrednie wstrzyknięcie leku nie jest zalecane z uwagi na ryzyko wynaczynienia, do którego może dojść nawet wówczas, gdy przed podaniem leku do strzykawki zostanie zaaspirowana odpowiednia ilość krwi. Schematy leczenia ze standardową dawką początkową Zalecana standardowa dawka początkowa leku FARMORUBICIN PFS stosowanego w monoterapii u dorosłych to 60–120 mg/m2 powierzchni ciała na jeden cykl leczenia. Zalecana dawka początkowa leku FARMORUBICIN PFS stosowanego jako składnik terapii dodanej u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych pachowych to 100–120 mg/m2. Całkowita dawka początkowa w danym cyklu może zostać podana jako dawka pojedyncza lub podzielona na 2–3 kolejne dni. Jeżeli skutki toksycznego działania leku (przede wszystkim supresja szpiku kostnego i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej) ustępują prawidłowo, cykle leczenia można powtarzać co 3–4 tygodnie. Jeżeli lek FARMORUBICIN PFS jest stosowany w leczeniu skojarzonym z innymi cytostatykami, których działania niepożądane mogą się nakładać, należy odpowiednio zmniejszyć zalecaną dawkę na jeden cykl (patrz referencje dla poszczególnych wskazań). Schematy leczenia z dużą dawką początkową Duże dawki początkowe leku FARMORUBICIN PFS mogą być stosowane w leczeniu raka piersi i płuca. Przy stosowaniu leku w monoterapii zalecana duża dawka początkowa leku FARMORUBICIN PFS na jeden cykl u dorosłych (do 135 mg/m2) powinna być podawana w dniu 1. lub podzielana na dni 1., 2. i 3., co 3–4 tygodnie. W leczeniu skojarzonym zalecana duża dawka początkowa (do 120 mg/m2) powinna być podawana w dniu 1., co 3–4 tygodnie. Zmiana dawki Zaburzenia czynności nerek Chociaż dane dotyczące pacjentów z niewydolnością nerek są ograniczone i nie pozwalają na sformułowanie ścisłych zaleceń, co do dawkowania, lekarz powinien rozważyć zastosowanie mniejszych dawek początkowych u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (stężenie kreatyniny w surowicy > 5 mg/dl). Zaburzenia czynności wątroby Zaleca się zmniejszenie dawki leku FARMORUBICIN PFS u pacjentów z następującymi wartościami stężeń w surowicy: • stężenie bilirubiny 1,2 - 3 mg/dl lub AspAT od 2 do 4 razy przekraczające górną granicę normy: 50% zalecanej dawki początkowej; • stężenie bilirubiny > 3 mg/dl lub AspAT > 4 razy przekraczające górną granicę normy: 25% zalecanej dawki początkowej. Inne szczególne grupy pacjentów U pacjentów wcześniej intensywnie leczonych (za pomocą chemioterapii) lub pacjentów, u których naciek nowotworowy zajmuje szpik kostny, może być konieczne rozważenie mniejszych dawek początkowych lub dłuższych odstępów pomiędzy cyklami. U osób w podeszłym wieku stosowano standardowe dawki początkowe i schematy leczenia. Podanie dopęcherzowe Lek FARMORUBICIN PFS należy podać przez cewnik, a następnie zatrzymać w pęcherzu moczowym przez 1 godzinę. Podczas wlewu chory powinien zmieniać pozycję ciała w celu zapewnienia jak najlepszego kontaktu błony śluzowej pęcherza moczowego z roztworem leku. Aby uniknąć nadmiernego rozcieńczenia leku w moczu, pacjent powinien zostać poinformowany, by nie pił żadnych płynów przez 12 godzin przed wlewem. Po zakończeniu zabiegu pacjent powinien oddać mocz. Dopęcherzowe podawanie leku nie powinno być wykorzystywane do leczenia nowotworów inwazyjnych, naciekających błonę mięśniową pęcherza moczowego. Powierzchowne nowotwory pęcherza moczowego Pojedynczy wlew: Zaleca się podanie pojedynczego wlewu 80–100 mg bezpośrednio po resekcji guza drogą przezcewkową (TUR). Cykl leczenia trwający 4–8 tygodni, a następnie wlewy comiesięczne: Zaleca się podanie 8 wlewów po 50 mg (w 25–50 ml roztworu soli fizjologicznej) w odstępach tygodniowych, rozpoczynając 2–7 dni po zabiegu TUR. W przypadku miejscowego działania toksycznego (chemicznego zapalenia pęcherza moczowego) należy zmniejszyć dawkę do 30 mg. Można podać lek 4 razy po 50 mg w odstępach tygodniowych, a następnie 11 razy tę samą dawkę w odstępach miesięcznych. Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku FARMORUBICIN PFS Zastosowanie większej niż zalecane dawki leku może prowadzić do ciężkiego zahamowania czynności szpiku (objawiającego się głównie leukopenią i trombocytopenią), zaburzeń ze strony układu pokarmowego (głównie zapalenia błony śluzowej) oraz serca (kardiotoksyczność). Po kilku miesiącach, a nawet kilku latach od zakończenia leczenia antracyklinami u pacjentów obserwowano opóźnioną niewydolność serca (patrz punkt 2). W związku z tym pacjenci będą uważnie monitorowani. W razie wystąpienia objawów niewydolności serca u pacjentów, będą oni leczeni zgodnie z obowiązującymi wytycznymi. Leczenie: Objawowe. Leku FARMORUBICIN PFS nie można usunąć drogą dializy. Pominięcie zastosowania leku FARMORUBICIN PFS W związku z tym, że lek będzie podawany pod ścisłą kontrolą medyczną, pominięcie dawki wydaje się mało prawdopodobne. Jednak w razie podejrzenia pominięcia dawki leku należy zawsze poinformować o tym lekarza lub pielęgniarkę. Przerwanie stosowania leku FARMORUBICIN PFS O przerwaniu leczenia decyduje lekarz. Nie należy przerywać leczenia bez konsultacji z lekarzem. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Możliwe działania niepożądane określono jako występujące: Bardzo często (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób) • zakażenie • zapalenie oka z zaczerwienieniem i nadmiernym łzawieniem • mała liczba czerwonych krwinek (niedokrwistość), która może powodować uczucie zmęczenia i ospałości • zmniejszenie liczby białych krwinek (leukopenia), które pełnią funkcje obronne przed zakażeniem, co zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia zakażenia i gorączki • zmniejszenie liczby określonych białych krwinek – neutrofili i granulocytów (neutropenia i granulocytopenia), • zmniejszenie liczby trombocytów (płytek krwi, które borą udział w krzepnięciu krwi), co może powodować łatwiejsze powstawanie siniaków i nietypowe krwawienie po skaleczeniu • zmniejszenie liczby określonych białych krwinek z towarzyszącą gorączką (gorączka neutropeniczna) • zapalenie przezroczystej warstwy oka zwanej rogówką • uderzenia gorąca • zapalenie żył • nudności • wymioty • zapalenie jamy ustnej • bolesne zapalenie błony śluzowej w przewodzie pokarmowym • biegunka • łysienie • uszkodzenie skóry • czerwone zabarwienie moczu 1-2 dni po podaniu leku • brak miesiączki • złe samopoczucie • gorączka • zmiany aktywności enzymów wątroby nazywanych aminotransferazami • chemiczne zapalenie pęcherza moczowego po podaniu dopęcherzowym Często (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób) • zmniejszone łaknienie/brak łaknienia • odwodnienie • ciężkie zaburzenie rytmu serca (arytmia komorowa) • zaburzenie przewodnictwa impulsów elektrycznych w sercu (blok przedsionkowo-komorowy, blok odnogi pęczka Hisa) • wolne bicie serca (bradykardia) • niewystarczające pompowanie krwi przez serce , co może powodować duszność, nagromadzenie płynu w nogach, płucach, jamie brzusznej oraz zmienione tony serca • krwotok • nagłe zaczerwienienie twarzy • ból i pieczenie w obrębie przewodu pokarmowego • nadżerki w przewodzie pokarmowym • wrzody w przewodzie pokarmowym • wysypka, swędzenie • nadmierna pigmentacja paznokci • zmiany skórne • nadmierna pigmentacja skóry • dreszcze • zmiany czynności serca (zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory) • rumień w miejscu podania Niezbyt często (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób) • wysoka gorączka, dreszcze, ogólne złe samopoczucie, możliwe zimne ręce i nogi w wyniku zakażenia krwi • zapalenie płuc • określone rodzaje nowotworów krwi (ostra białaczka mieloblastyczna, ostra białaczka limfoblastyczna) • zator w naczyniach krwionośnych • obrzęk i ból w nogach lub rękach w związku z zapaleniem naczyń krwionośnych, możliwie wynikający z zaburzeń zakrzepowo-zatorowych • zakrzepy krwi w płucach (zator w tętnicy płucnej), które powodują ból w klatce piersiowej i duszność • krwawienie w układzie pokarmowym • pokrzywka • zaczerwienienie skóry • uczucie osłabienia Rzadko (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1 000 osób) • nagła zagrażająca życiu reakcja alergiczna (reakcja anafilaktyczna) • zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi • zawroty głowy • działania toksyczne na serce objawiające się np. nieprawidłowościami w badaniu EKG zaburzeniami rytmu serca, kardiomiopatią • brak plemników w nasieniu Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) • zagrażający życiu stan obniżenia ciśnienia krwi (wstrząs) • uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej • występowanie ciemnych plamek na błonie śluzowej jamy ustnej • zaczerwienienie skóry lub inne reakcje przypominające poparzenie po ekspozycji na promienie słoneczne lub promieniowanie ultrafioletowe • nadwrażliwość skóry poddanej wcześniej promieniowaniu (wystąpienie odczynu zapalnego skóry po podaniu leku w miejscu wcześniej naświetlanym) • stan zagrażający życiu z powodu znacznego spadku ciśnienia krwi spowodowanego zakażeniem krwi (wstrząs septyczny) • krwotok i niedotlenienie tkanek na skutek mielosupresji (zahamowania czynności szpiku kostnego) • stwardnienie ścian żyły • miejscowy ból • ciężka postać zapalenia tkanki łącznej • martwica tkanki po przypadkowym wstrzyknięciu w okolicę żyły Po podaniu dopęcherzowym wchłaniana jest jedynie niewielka ilość składnika czynnego, dlatego ciężkie ogólnoustrojowe działania niepożądane leku, podobnie jak reakcje alergiczne, występują rzadko. Często obserwuje się reakcje miejscowe, takie jak uczucie pieczenia i częste oddawanie moczu (częstomocz). Rzadko obserwowano bakteryjne lub chemiczne zapalenie pęcherza moczowego (patrz punkt 2). Te działania niepożądane są zwykle odwracalne. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie, lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać lek FARMORUBICIN PFS? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku tekturowym i fiolce po: EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Lek należy przechowywać w temperaturze od 2°C do 8°C. Roztwór należy zużyć w ciągu 24 godzin od pierwszego przebicia gumowej zatyczki. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek FARMORUBICIN PFS - Substancją czynną leku jest epirubicyny chlorowodorek (Epirubicini hydrochloridum). 1 ml roztworu zawiera 2 mg epirubicyny chlorowodorku. - Pozostałe składniki to: sodu chlorek (patrz punkt 2 „Lek FARMORUBICIN PFS zawiera sód”), kwas chlorowodorowy (do ustalenia pH), woda do wstrzykiwań. Jak wygląda lek FARMORUBICIN PFS i co zawiera opakowanie Czerwony, przejrzysty roztwór. Opakowanie: 1 polipropylenowa fiolka o pojemności 5 ml, 25 ml lub 100 ml zamknięta gumowym korkiem (silikonowanym, halobutylowym) z aluminiowym kapslem i plastikową nakładką w tekturowym pudełku. Podmiot odpowiedzialny Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia Importer Pfizer Service Company BV Hoge Wei 10 1930 Zaventem Belgia W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji dotyczących tego leku należy zwrócić się do przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego: Pfizer Polska Sp. z o.o. tel. 22 335 61 00 --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego Leku FARMORUBICIN PFS nie należy łączyć z innymi lekami. Należy unikać kontaktu z roztworami zasadowymi, gdyż może to doprowadzić do hydrolizy leku. Leku FARMORUBICIN PFS nie należy łączyć z heparyną ze względu na niezgodność chemiczną, która może prowadzić do wytrącania osadu. Przygotowanie roztworu do podania dożylnego Przechowywanie roztworu do wstrzykiwań w lodówce może powodować przejście leku w postać żelu. Żel ten powraca do postaci roztworu (od nieznacznie lepkiego do całkowicie płynnego) po upływie od dwóch do maksymalnie czterech godzin pozostawienia w kontrolowanej temperaturze pokojowej (15–25°C). Lek FARMORUBICIN PFS należy zużyć w ciągu 24 godzin od pierwszego przebicia gumowej zatyczki. Pozostały (niezużyty) roztwór należy usunąć. Wszelkie pozostałości niewykorzystanego leku lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami. Zaleca się przestrzeganie następujących zasad bezpieczeństwa, dotyczących wszystkich leków przeciwnowotworowych: • personel powinien być przeszkolony w zakresie prawidłowej techniki rozpuszczania i obchodzenia się z lekiem; • kobiety w ciąży nie powinny być dopuszczane do pracy z tym lekiem; • osoby mające kontakt z lekiem FARMORUBICIN PFS powinny nosić odzież ochronną: okulary, fartuchy, jednorazowe rękawiczki i maseczki; • rozpuszczanie leku powinno odbywać się w wyznaczonym obszarze (najlepiej wyposażonym w system laminarnego przepływu powietrza); powierzchnia robocza powinna być chroniona jednorazowym papierem absorpcyjnym ze spodnią warstwą plastikową; • wszystkie materiały używane do rozpuszczania, podawania leku lub oczyszczania, w tym rękawiczki, powinny być umieszczane w workach na odpady wysokiego ryzyka, a następnie spalane w wysokiej temperaturze; • rozlany lub wyciekający lek powinien być zmyty rozcieńczonym roztworem podchlorynu sodu (1% dostępnego chloru), a następnie wodą; • wszystkie materiały używane do usunięcia zanieczyszczenia powinny zostać usunięte w sposób opisany powyżej; • w przypadku kontaktu leku ze skórą miejsce należy starannie umyć wodą z mydłem lub roztworem węglanu sodu. Nie należy jednak używać szczotki, aby nie spowodować otarcia naskórka; • w przypadku dostania się leku do oka należy odsunąć powiekę i przepłukiwać oko dużą ilością wody przez co najmniej 15 minut. Następnie należy poddać się badaniu lekarskiemu; • po zdjęciu rękawiczek należy zawsze umyć ręce. ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO FARMORUBICIN PFS, 2 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań i infuzji ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu zawiera 2 mg epirubicyny chlorowodorku (Epirubicini hydrochloridum). Każda fiolka o pojemności 5 ml zawiera 10 mg epirubicyny chlorowodorku. Każda fiolka o pojemności 25 ml zawiera 50 mg epirubicyny chlorowodorku. Każda fiolka o pojemności 100 ml zawiera 200 mg epirubicyny chlorowodorku. Substancja pomocnicza o znanym działaniu FARMORUBICIN PFS, 10 mg/ 5 ml (2 mg/ml), roztwór do wstrzykiwań i infuzji, zawiera 17,7 mg sodu w każdej fiolce 5 ml. FARMORUBICIN PFS, 50 mg/ 25 ml (2 mg/ml), roztwór do wstrzykiwań i infuzji, zawiera 88,5 mg sodu w każdej fiolce 25 ml. FARMORUBICIN PFS, 200 mg/ 100 ml (2 mg/ml), roztwór do wstrzykiwań i infuzji, zawiera 354 mg sodu w każdej fiolce 100 ml. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań i infuzji. Czerwony, przejrzysty roztwór. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania FARMORUBICIN PFS jest wskazany w leczeniu następujących typów nowotworów: − rak pęcherza moczowego wywodzący się z komórek nabłonka przejściowego − rak piersi wczesny, rak piersi zaawansowany i (lub) z przerzutami − rak żołądka − chemioterapia paliatywna raka połączenia przełykowo-żołądkowego − nowotwory głowy i szyi − białaczka − niedrobnokomórkowy rak płuca − drobnokomórkowy rak płuca − chłoniaki nieziarnicze złośliwe, ziarnica złośliwa − szpiczak mnogi − rak jajnika − rak trzustki w leczeniu skojarzonym wg schematu PEFG (cisplatyna, epirubicyna, 5-fluorouracyl i gemcytabina) − rak okrężnicy i odbytnicy − mięsaki tkanek miękkich #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Droga podania: dożylna, dopęcherzowa. Chlorowodorek epirubicyny jest zazwyczaj podawany w postaci wlewu dożylnego. Podawanie dopęcherzowe przynosi korzyści w leczeniu powierzchownych postaci raka pęcherza moczowego oraz zapobieganiu nawrotom nowotworu po resekcji przezcewkowej. Podanie dożylne (iv.) Całkowita dawka chlorowodorku epirubicyny w jednym cyklu leczenia może być różna w zależności od zastosowanego schematu leczenia (np. produkt może być podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami cytostatykami) oraz wskazania. Chlorowodorek epirubicyny powinien być podawany do przewodu, przez który swobodnie przepływa roztwór (0,9% sodu chlorek lub 5% glukoza) stanowiący wlew dożylny. Czas wlewu wynosi zwykle od 3 do 20 minut (w zależności od dawki produktu i objętości roztworu), co ma na celu zmniejszenie ryzyka zakrzepicy lub wydostania się produktu poza żyłę. Bezpośrednie wstrzyknięcie produktu nie jest zalecane z uwagi na ryzyko wynaczynienia, do którego może dojść nawet wówczas, gdy przed podaniem produktu do strzykawki zostanie zaaspirowana odpowiednia ilość krwi (patrz punkt 4.4). Schematy leczenia ze standardową dawką początkową Zalecana standardowa dawka początkowa chlorowodorku epirubicyny stosowana w monoterapii u dorosłych to 60–120 mg/m2 powierzchni ciała na jeden cykl leczenia. Zalecana dawka początkowa chlorowodorku epirubicyny stosowana jako składnik terapii uzupełniającej u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych pachowych to 100–120 mg/m2 pc. Całkowita dawka początkowa w danym cyklu może zostać podana jako dawka pojedyncza lub podzielona na 2–3 kolejne dni. Jeżeli skutki toksycznego działania produktu (przede wszystkim supresja szpiku kostnego i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej) ustępują prawidłowo, cykle leczenia można powtarzać co 3– 4 tygodnie. Jeżeli chlorowodorek epirubicyny jest stosowany w leczeniu skojarzonym z innymi cytostatykami, których działania niepożądane mogą się sumować, należy odpowiednio zmniejszyć zalecaną dawkę na jeden cykl (patrz referencje dla poszczególnych wskazań). Schematy leczenia z dużą dawką początkową Duże dawki początkowe chlorowodorku epirubicyny mogą być stosowane w leczeniu raka piersi i płuca. Przy stosowaniu produktu w monoterapii, zalecana duża dawka początkowa chlorowodorku epirubicyny na jeden cykl u dorosłych (do 135 mg/m2 pc.) powinna być podawana w dniu 1. lub podzielona na dni 1., 2. i 3., co 3–4 tygodnie. W leczeniu skojarzonym zalecana duża dawka początkowa (do 120 mg/m2 pc.) powinna być podawana w dniu 1., co 3–4 tygodnie. Modyfikacja dawki Zaburzenia czynności nerek Chociaż dane dotyczące pacjentów z niewydolnością nerek są ograniczone i nie pozwalają na sformułowanie ścisłych zaleceń co do dawkowania, należy rozważyć zastosowanie mniejszych dawek początkowych u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (stężenie kreatyniny w surowicy > 5 mg/dl). Zaburzenia czynności wątroby Zaleca się zmniejszenie dawki u pacjentów z następującymi wartościami stężeń w surowicy: • stężenie bilirubiny 1,2-3 mg/dl lub AspAT od 2 do 4 razy przekraczające górną granicę normy: 50% zalecanej dawki początkowej; • stężenie bilirubiny > 3 mg/dl lub AspAT > 4 razy przekraczające górną granicę normy: 25% zalecanej dawki początkowej. Inne specjalne grupy pacjentów U pacjentów wcześniej intensywnie leczonych lub pacjentów, u których naciek nowotworowy zajmuje szpik kostny, może być konieczne rozważenie mniejszych dawek początkowych lub dłuższych odstępów pomiędzy cyklami (patrz punkt 4.4). U osób w podeszłym wieku stosowano standardowe dawki początkowe i schematy leczenia. Podanie dopęcherzowe Chlorowodorek epirubicyny należy podać przez cewnik, a następnie zatrzymać w pęcherzu moczowym przez 1 godzinę. Podczas wlewu chory powinien zmieniać pozycję ciała w celu zapewnienia jak najlepszego kontaktu błony śluzowej pęcherza moczowego z roztworem produktu. Aby uniknąć nadmiernego rozcieńczenia produktu w moczu, pacjent powinien zostać poinformowany, by nie pił żadnych płynów przez 12 godzin przed wlewem. Po zakończeniu zabiegu pacjentowi należy polecić, by oddał mocz. Dopęcherzowe podawanie produktu nie powinno być wykorzystywane do leczenia nowotworów inwazyjnych, naciekających błonę mięśniową pęcherza moczowego. Powierzchowne nowotwory pęcherza moczowego Pojedynczy wlew Zaleca się podanie pojedynczego wlewu 80–100 mg bezpośrednio po przezcewkowej resekcji guza (TUR). Cykl leczenia trwający 4–8 tygodni, a następnie wlewy comiesięczne Zaleca się podanie 8 wlewów po 50 mg (w 25–50 ml roztworu soli fizjologicznej) w odstępach tygodniowych, rozpoczynając 2–7 dni po zabiegu TUR. W przypadku miejscowego działania toksycznego (chemicznego zapalenia pęcherza moczowego) należy zmniejszyć dawkę do 30 mg. Można podać lek 4 razy po 50 mg w odstępach tygodniowych, a następnie 11 razy tę samą dawkę w odstępach miesięcznych. #### 4.3 Przeciwwskazania Leczenie produktem FARMORUBICIN PFS jest przeciwwskazane: • u pacjentów z nadwrażliwością na epirubicynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, lub na inne antracykliny lub antracenediony, • w okresie laktacji. Dożylne podanie produktu FARMORUBICIN PFS jest przeciwwskazane u pacjentów: • z długotrwałym zahamowaniem czynności szpiku, • z ciężką niewydolnością wątroby, • z kardiomiopatią, • ze świeżym zawałem serca, • z ciężką arytmią, • po przebytym leczeniu maksymalnymi skumulowanymi dawkami chlorowodorku epirubicyny i (lub) innymi antracyklinami lub antracenedionami (patrz punkt 4.4), • z ostrymi zakażeniami ogólnoustrojowymi, • z dusznicą bolesną niestabilną. Dopęcherzowe podanie produktu FARMORUBICIN PFS jest przeciwwskazane u pacjentów: • z zakażeniem dróg moczowych, • z zapaleniem pęcherza moczowego, • z krwiomoczem, • z inwazyjnymi nowotworami naciekającymi pęcherz moczowy, • u których występują trudności w założeniu cewnika. #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania FARMORUBICIN PFS powinien być podawany wyłącznie pod nadzorem lekarzy, mających doświadczenie w zakresie leczenia cytotoksycznego. Leczenie produktem FARMORUBICIN PFS można rozpocząć po ustąpieniu ostrych objawów działania toksycznego leczenia cytotoksycznego, zastosowanego wcześniej, takich jak: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, neutropenia, trombocytopenia lub uogólnione zakażenie. Stosowanie dużych dawek chlorowodorku epirubicyny (np. ≥ 90 mg/m2 pc. co 3–4 tygodnie) prowadzi do wystąpienia działań niepożądanych podobnych do obserwowanych po podaniu dawek standardowych (< 90 mg/m2 pc. co 3–4 tygodnie); nasilenie neutropenii i zapalenia błon śluzowych (w tym jamy ustnej) może jednak być większe. Leczenie chlorowodorkiem epirubicyny w dużych dawkach wymaga zwrócenia szczególnej uwagi na możliwe powikłania, zwłaszcza ciężką mielosupresję. Czynność serca Leczenie antracyklinami wiąże się z ryzykiem wystąpienia kardiotoksyczności, której objawem mogą być wczesne (ostre) lub późne działania niepożądane. Działania wczesne Wczesna kardiotoksyczność epirubicyny dotyczy głównie tachykardii zatokowej i (lub) nieprawidłowości zapisu EKG, takich jak niespecyficzne zmiany odcinka ST-T. Obserwowano również tachyarytmię, w tym przedwczesne skurcze komorowe, częstoskurcz komorowy, jak również bradykardię, blok przedsionkowo-komorowy oraz blok odnóg pęczka Hisa. Działania te zwykle nie wiążą się z późniejszym rozwojem opóźnionej kardiotoksyczności, rzadko mają znaczenie klinicznie i na ogół nie wymagają przerwania leczenia epirubicyną. Działania opóźnione Opóźniona kardiotoksyczność zwykle rozwija się w późniejszej fazie leczenia epirubicyną lub w ciągu 2–3 miesięcy po zakończeniu leczenia. Opisywano powikłania występujące kilka miesięcy lub nawet lat po zakończeniu leczenia. Opóźniona kardiomiopatia przejawia się zmniejszeniem frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) i (lub) objawami przedmiotowymi i podmiotowymi zastoinowej niewydolności serca (CHF), takimi jak: duszność, obrzęk płuc, obrzęki obwodowe, powiększenie serca i wątroby, skąpomocz, wodobrzusze, wysięk opłucnowy oraz rytm cwałowy. Zagrażająca życiu zastoinowa niewydolność serca jest najcięższą postacią kardiomiopatii powodowanej przez działanie antracykliny i stanowi działanie toksyczne produktu ograniczające maksymalną dawkę skumulowaną. Ryzyko rozwoju CHF zwiększa się szybko wraz ze zwiększeniem całkowitej dawki skumulowanej chlorowodorku epirubicyny powyżej 900 mg/m2 pc.; w przypadku przekroczenia tej dawki skumulowanej należy zachować szczególną ostrożność (patrz punkt 5.1). W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia ciężkiej niewydolności serca należy ocenić jego czynność przed rozpoczęciem leczenia epirubicyną i monitorować przez cały czas leczenia. Ryzyko to można zmniejszyć poprzez regularne monitorowanie czynności serca (ocena LVEF) w czasie leczenia i niezwłoczne przerwanie leczenia po stwierdzeniu pierwszych objawów zaburzeń czynności serca. Do odpowiednich metod ilościowych powtarzanej oceny czynności serca (ocena LVEF) należy angiografia bramkowa z zastosowaniem radionuklidu (MUGA) oraz echokardiografia (ECHO). Zalecana jest wyjściowa ocena czynności serca z badaniem EKG lub badaniem MUGA lub ECHO, szczególnie w przypadku pacjentów z czynnikami zwiększającymi ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności. Należy powtarzać ocenę LVEF w badaniach MUGA lub ECHO, zwłaszcza gdy zwiększa się skumulowana dawka antracyklin. Ocenę czynności serca należy prowadzić z zastosowaniem tej samej metody badania przez cały okres obserwacji. Z uwagi na ryzyko kardiomiopatii, dawkę skumulowaną chlorowodorku epirubicyny 900 mg/m2 pc. można przekraczać tylko z zachowaniem wyjątkowej ostrożności. Czynnikami zwiększającymi ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności są: choroby serca (w tym również bezobjawowe klinicznie), wcześniejsza lub równoczesna radioterapia na okolice śródpiersia i (lub) okolice osierdzia, wcześniejsze leczenie innymi antracyklinami lub antracenedionami, równoczesne stosowanie innych produktów leczniczych zaburzających czynność skurczową serca lub produktów działających kardiotoksycznie (np. trastuzumab) (patrz punkt 4.5), ze zwiększeniem ryzyka u osób starszych. U pacjentów otrzymujących trastuzumab w monoterapii lub w skojarzeniu z antracyklinami, takimi jak epirubicyna obserwowano niewydolność serca (klasa II-IV wg New York Heart Association [NYHA]), która może mieć nasilenie umiarkowane lub ciężkie, i która była związana ze zgonem. Nie należy stosować trastuzumabu w skojarzeniu z antracyklinami, takimi jak epirubicyna z wyjątkiem dobrze kontrolowanych badań klinicznych, w których monitoruje się czynność serca (patrz punkt 4.5). U pacjentów uprzednio leczonych antracyklinami występuje również ryzyko kardiotoksyczności w trakcie leczenia trastuzumabem, jednak ryzyko jest mniejsze niż jednoczesne stosowanie trastuzumabu i antracyklin. Raportowany okres półtrwania trastuzumabu jest zmienny. Trastuzumab może utrzymywać się w krwiobiegu do 7 miesięcy. Jeżeli jest to możliwe, lekarze powinni unikać terapii opartej na antracyklinach przez okres 7 miesięcy od zakończenia terapii trastuzumabem. Jeżeli nie jest to możliwe, czynność serca pacjenta powinna być ściśle monitorowana. Jeżeli w trakcie terapii trastuzumabem po wcześniejszym leczeniu epirubicyną rozwinie się objawowa niewydolność serca, należy zastosować standardowe produkty lecznicze. Czynność serca musi być szczególnie ściśle monitorowana u pacjentów otrzymujących duże dawki skumulowane oraz u pacjentów z czynnikami ryzyka. Kardiotoksyczność w następstwie stosowania epirubicyny może jednak wystąpić przy mniejszych dawkach skumulowanych, niezależnie od obecności czynników ryzyka. Zgłaszano sporadyczne przypadki zdarzeń kardiotoksycznych u płodów/noworodków, w tym zgon płodu po ekspozycji in utero na epirubicynę (patrz punkt 4.6). Prawdopodobnie toksyczność epirubicyny i innych antracyklin lub antracenedionów ma charakter addytywny. Toksyczność hematologiczna Podobnie jak inne leki cytotoksyczne, epirubicyna może spowodować supresję szpiku. Przed każdym cyklem leczenia epirubicyną i w jego czasie należy określić profil hematologiczny, w tym wzór odsetkowy krwinek białych. Zależna od dawki, odwracalna leukopenia i (lub) granulocytopenia (neutropenia) to najczęstsze ograniczające dawkę ostre działania toksyczne tego produktu. Leukopenia i neutropenia są na ogół cięższe przy stosowaniu schematów z dużymi dawkami produktu; leukopenia i neutropenia zazwyczaj są maksymalnie nasilone od 10. do 14. dnia po podaniu produktu; działanie to ma zwykle charakter przemijający, a liczba leukocytów i (lub) neutrofilów wraca w większości przypadków do wartości prawidłowych około 21. dnia. Może również wystąpić trombocytopenia lub niedokrwistość. Klinicznymi następstwami ciężkiej supresji szpiku mogą być: gorączka, zakażenia, posocznica, wstrząs septyczny, krwawienia, niedotlenienie tkanek lub zgon. Wtórna białaczka U pacjentów leczonych antracyklinami, w tym epirubicyną, opisywano wtórne białaczki, z fazą preleukemiczną lub bez tej fazy. Wtórna białaczka występuje częściej u pacjentów, u których produkty te podaje się w skojarzeniu z lekami przeciwnowotworowymi uszkadzającymi DNA, w skojarzeniu z radioterapią, u pacjentów wcześniej intensywnie leczonych lekami cytotoksycznymi oraz gdy dawki antracyklin były zwiększane. W białaczkach tego typu okres utajenia może trwać od 1 do 3 lat (patrz punkt 5.1). Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego Epirubicyna może powodować wymioty. Zwykle wkrótce po podaniu produktu występuje zapalenie błon śluzowych (w tym jamy ustnej), które w ciężkich postaciach po kilku dniach może przejść w owrzodzenia błon śluzowych. U większości pacjentów to działanie niepożądane ustępuje po około trzech tygodniach leczenia. Czynność wątroby Główną drogą eliminacji epirubicyny jest wątroba i układ żółciowy. Przed rozpoczęciem leczenia epirubicyną i w jego trakcie należy ocenić stężenie bilirubiny całkowitej i AspAT w osoczu. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny lub AspAT, klirens produktu może być zmniejszony, a jego ogólne działanie toksyczne bardziej nasilone. U takich pacjentów zaleca się zmniejszenie dawki (patrz punkty 4.2 i 5.2). Stosowanie epirubicyny u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Czynność nerek Przed rozpoczęciem leczenia i w czasie jego trwania należy ocenić stężenie kreatyniny w osoczu. U pacjentów, u których stężenie kreatyniny wynosi > 5 mg/dl, konieczne jest dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2). Działanie w miejscu wstrzyknięcia W następstwie wstrzyknięcia produktu do małego naczynia lub powtarzania wstrzyknięć do tej samej żyły może dojść do stwardnienia ścian żyły. Przestrzeganie zalecanych procedur podawania produktu może zmniejszyć ryzyko zapalenia żył i (lub) zakrzepowego zapalenia żył w miejscu wstrzyknięcia (patrz punkt 4.2). Wynaczynienie Wydostanie się chlorowodorku epirubicyny poza żyłę podczas wstrzykiwania może spowodować ból, ciężkie uszkodzenie tkanek (powstawanie pęcherzy, ciężkie zapalenie tkanki podskórnej) oraz martwicę. W przypadku wystąpienia przedmiotowych bądź podmiotowych objawów wynaczynienia podczas dożylnego podawania chlorowodorku epirubicyny, należy niezwłocznie przerwać podawanie produktu. Działaniom niepożądanym związanym z wynaczynieniem po zastosowaniu antracyklin można zapobiec, lub zmniejszyć ich nasilenie przez natychmiastowe podanie specyficznego leczenia np. deksrazoksanu (patrz odpowiednie druki informacyjne). Ból pacjenta można zmniejszyć poprzez ochłodzenie miejsca wkłucia, zastosowanie kwasu hialuronowego i DMSO. Należy ściśle obserwować pacjenta przez pewien czas, ponieważ martwica może wystąpić po kilku tygodniach od wystąpienia wynaczynienia. Należy skonsultować się z chirurgiem plastycznym w celu możliwego wycięcia. Inne Podobnie jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, podczas stosowania chlorowodorku epirubicyny obserwowano zakrzepowe zapalenie żył z powikłaniami zatorowymi, w tym zatorowością płucną (w niektórych przypadkach prowadzącą do śmierci). Zespół lizy guza Epirubicyna może powodować hiperurykemię w wyniku nasilenia katabolizmu puryn towarzyszącego szybkiemu rozpadowi komórek nowotworowych w wyniku działania produktu (zespół lizy guza). Po leczeniu wstępnym należy ocenić stężenie kwasu moczowego, potasu, fosforanu wapnia i kreatyniny we krwi. W celu ograniczenia potencjalnych powikłań zespołu lizy guza, należy nawadniać pacjenta, alkalizować mocz i zapobiegać hiperurykemii poprzez podawanie allopurinolu. Działanie immunosupresyjne i (lub) zwiększona podatność na zakażenia Podanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek pacjentom z zaburzeniem odporności na skutek stosowania produktów chemioterapeutycznych, w tym epirubicyny, może prowadzić do ciężkich lub prowadzących do śmierci zakażeń (patrz punkt 4.5). Należy unikać szczepienia żywymi szczepionkami pacjentów otrzymujących epirubicynę. Można podać szczepionki zawierające martwe lub inaktywowane drobnoustroje, jednak odpowiedź na takie szczepionki może być osłabiona. Układ rozrodczy Epirubicyna może wykazywać działania genotoksyczne. Zarówno mężczyźni, jak i kobiety leczeni epirubicyną powinni stosować odpowiednie metody antykoncepcyjne (patrz punkt 4.6). Pacjentom, którzy planują posiadanie dzieci po zakończeniu leczenia, należy zalecić konsultację w poradni genetycznej. Dodatkowe ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące innych dróg podawania produktu Podanie dopęcherzowe Dopęcherzowe podanie chlorowodorku epirubicyny może wywołać objawy chemicznego zapalenia pęcherza moczowego (takie jak dyzuria, wielomocz, nykturia, oddawanie moczu kroplami, krwiomocz, dyskomfort w obrębie pęcherza moczowego, martwica ściany pęcherza moczowego) oraz skurcz pęcherza moczowego. Szczególnej uwagi wymagają problemy związane z cewnikowaniem (np. zwężenie cewki moczowej z powodu dużych guzów pęcherza). Specjalne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczej Sód Produkt leczniczy FARMORUBICIN PFS, 10 mg/ 5 ml (2 mg/ml) roztwór do wstrzykiwań i infuzji, zawiera 17,7 mg sodu na każdą fiolkę 5 ml, co odpowiada 0,9% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt leczniczy FARMORUBICIN PFS, 50 mg/ 25 ml (2 mg/ml) roztwór do wstrzykiwań i infuzji, zawiera 88,5 mg sodu na każdą fiolkę 25 ml, co odpowiada 4,4% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt leczniczy FARMORUBICIN PFS, 200 mg/ 100 ml (2 mg/ml) roztwór do wstrzykiwań i infuzji, zawiera 354 mg sodu na każdą fiolkę 100 ml, co odpowiada 17,7% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Ten produkt leczniczy może być dalej przygotowywany do podania z roztworami zawierającymi sód (patrz punkt 4.2) i należy wziąć to pod uwagę w odniesieniu do całkowitej zawartości sodu ze wszystkich źródeł, które zostaną podane pacjentowi. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Epirubicyna jest zwykle stosowana w leczeniu skojarzonym z innymi lekami cytotoksycznymi. Może wystąpić addytywne działanie toksyczne, w szczególności na szpik kostny i (lub) układ krwiotwórczy, oraz układ pokarmowy (patrz punkt 4.4). Stosowanie epirubicyny w leczeniu skojarzonym z innymi lekami potencjalnie kardiotoksycznymi, jak również jednoczesne stosowanie innych leków kardioaktywnych (np. blokerów kanału wapniowego), wymaga monitorowania czynności serca przez cały czas leczenia. Epirubicyna jest głównie metabolizowana w wątrobie. Zaburzenia czynności wątroby wywołane przez inne jednocześnie stosowane leki mogą wpływać na metabolizm, farmakokinetykę, skuteczność i (lub) toksyczność epirubicyny (patrz punkt 4.4). Nie należy podawać antracyklin, w tym epirubicyny, w skojarzeniu z innymi produktami o działaniu kardiotoksycznym, dopóki czynność serca pacjenta nie jest ściśle monitorowana. Pacjenci otrzymujący antracykliny po zakończeniu leczenia innymi lekami o działaniu kardiotoksycznym, zwłaszcza charakteryzującymi się długim okresem półtrwania, tak jak w przypadku trastuzumabu, mogą też być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia działań kardiotoksycznych (patrz punkt 4.4). U pacjentów otrzymujących epirubicynę należy unikać szczepień z zastosowaniem żywych szczepionek. Można podawać szczepionki zawierające martwe lub inaktywowane drobnoustroje, jednak odpowiedź na takie szczepionki może być osłabiona. Cymetydyna powodowała zwiększenie pola pod krzywą zależności stężenia epirubicyny od czasu (AUC) o 50%; podawanie tego produktu należy przerwać na czas leczenia epirubicyną. Paklitaksel podawany przed epirubicyną może powodować zwiększenie stężenia niezmienionej epirubicyny i jej metabolitów w surowicy, choć metabolity te nie są ani toksyczne, ani aktywne. Równoczesne podawanie paklitakselu lub docetakselu nie wpływało na farmakokinetykę epirubicyny w przypadku podawania epirubicyny przed taksanem. Skojarzenie takie można stosować w przypadku naprzemiennego podawania obu produktów. Wlewy epirubicyny i paklitakselu należy wykonywać z zachowaniem odstępu co najmniej 24 godzin pomiędzy podaniem każdego z tych dwóch produktów. Dekswerapamil może zmieniać farmakokinetykę epirubicyny oraz prawdopodobnie zwiększać jej wpływ supresyjny na szpik kostny. Jedno z badań wykazało, że docetaksel podawany bezpośrednio po zastosowaniu epirubicyny może zwiększać stężenie metabolitów epirubicyny w osoczu. Chinina może przyspieszać początkową dystrybucję epirubicyny z krwi do tkanek oraz wpływać na gromadzenie epirubicyny w krwinkach czerwonych. Jednoczesne podawanie interferonu-α 2b może zmniejszać zarówno końcowy okres półtrwania, jak i całkowity klirens epirubicyny. Należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia wyraźnych zaburzeń hematopoezy w trakcie i po uprzednim leczeniu lekami wpływającymi na szpik kostny (tj. lekami cytotoksycznymi, sulfonamidami, chloramfenikolem, difenylohydantoiną, pochodnymi amidopiryny, produktami antyretrowirusowymi). U pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie antracykliną i deksrazoksanem może wystąpić zwiększenie mielosupresji. #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania epirubicyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dane eksperymentalne z badań na zwierzętach wskazują, że epirubicyna podana kobiecie w ciąży może spowodować uszkodzenie płodu. Epirubicyny nie należy stosować podczas pierwszego trymestru. Dostępne dane dotyczące stosowania epirubicyny u ludzi nie wskazują, aby wywoływała ona ciężkie wady wrodzone lub poronienia związane z jej stosowaniem w drugim i trzecim trymestrze. Jeżeli epirubicyna jest stosowana podczas ciąży lub pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania tego produktu, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Epirubicyny nie należy stosować podczas ciąży, chyba że potencjalna korzyść uzasadnia potencjalne ryzyko wobec płodu. Zgłaszano sporadyczne przypadki przemijającej hipokinezy komorowej u płodów i (lub) noworodków, przemijającego zwiększenia aktywności enzymów sercowych oraz zgonu płodu z powodu podejrzewanej kardiotoksyczności wywołanej antracyklinami po ekspozycji in utero na epirubicynę w drugim i (lub) trzecim trymestrze (patrz punkt 4.4). Płód i (lub) noworodka należy monitorować w kierunku działań kardiotoksycznych i przeprowadzać badania zgodne ze standardowymi zasadami postępowania. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy epirubicyna przenika do mleka ludzkiego. W związku z tym, że wiele produktów, w tym inne antracykliny, przenika do mleka ludzkiego oraz z uwagi na możliwość wywołania przez epirubicynę ciężkich działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, kobiety w okresie laktacji należy poinformować, aby nie karmiły piersią podczas leczenia epirubicyną i przez co najmniej 7 dni po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność Epirubicyna może uszkadzać chromosomy ludzkich plemników. Epirubicyna może powodować brak miesiączki lub przedwczesną menopauzę u kobiet przed okresem menopauzy. Na podstawie badań przeprowadzonych na zwierzętach stwierdzono, że płodność samców i samic może być nieodwracalnie upośledzona (patrz punkt 5.3). Przed rozpoczęciem leczenia zdecydowanie zaleca się zasięgnąć porady dotyczącej zachowania płodności u mężczyzn i kobiet. Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować, aby podczas leczenia unikały zachodzenia w ciążę i stosowały skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia oraz przez co najmniej 6,5 miesiąca po przyjęciu ostatniej dawki. Mężczyzn leczonych epirubicyną należy poinformować o konieczności stosowania skutecznych metod antykoncepcji podczas leczenia oraz przez co najmniej 3,5 miesiąca po przyjęciu ostatniej dawki. #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Wpływ epirubicyny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn nie został zbadany. #### 4.8 Działania niepożądane Poniżej wymieniono działania niepożądane, które były obserwowane i zgłaszane podczas leczenia epirubicyną, wg częstości ich występowania: Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często ≥ 1/10 Często ≥1/100 do < 1/10 Niezbyt często ≥1/1 000 do <1/100 Rzadko ≥1/10 000 do <1/1 000 Bardzo rzadko < 1/ 10 000 Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenie, zapalenie spojówek Posocznica*, zapalenie płuc* Wstrząs septyczny Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele polipy) Ostra białaczka mieloblastyczna, ostra białaczka limfoblastyczna Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość, leukopenia, granulocytopenia, neutropenia, trombocytopenia, gorączka neutropeniczna Krwotok i niedotlenienie tkanek na skutek mielosupresji Zaburzenia układu immunologiczn ego Reakcja anafilaktyczna* Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zmniejszone łaknienie, odwodnienie* Hiperurykemia* Zaburzenia Zawroty układu nerwowego głowy Zaburzenia oka Zapalenie rogówki Zaburzenia serca Częstoskurcz komorowy, blok przedsionkowokomorowy, blok odnogi pęczka Hisa, bradykardia, zastoinowa niewydolność serca (duszność, obrzęki, powiększenie wątroby, wodobrzusze, obrzęk płuc, wysięk opłucnowy, rytm cwałowy) Działania kardiotoksyczne (np. nieprawidłowości w badaniu EKG, zaburzenia rytmu serca, kardiomiopatia) Zaburzenia naczyniowe Uderzenia gorąca, zapalenie żył* Krwotok*, nagłe zaczerwienienie twarzy* Zator, zator tętniczy*, zakrzepowe zapalenie żył* Wstrząs* Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zatorowość płucna* Zaburzenia żołądka i jelit Nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej, zapalenie błon śluzowych, biegunka Ból żołądka i jelit*, nadżerka w przewodzie pokarmowym*, owrzodzenie żołądka i jelit* Krwawienie z przewodu pokarmowego* Uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, pigmentacja błony śluzowej* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Łysienie, miejscowe działania toksyczne na skórę Wysypka/świąd, nadmierna pigmentacja paznokci, zmiany skórne, nadmierna pigmentacja skóry Pokrzywka*, rumień* Nadwrażliwość na światło* Zaburzenia nerek i dróg moczowych Chromaturia*† Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Brak miesiączki Brak plemników w nasieniu Zaburzenia ogólne i stany Złe samopoczucie, Dreszcze*, rumień w Astenia Stwardnienie ścian w miejscu podania gorączka* miejscu podania żyły, miejscowy ból, ciężka postać zapalenia tkanki łącznej, martwica tkanki po przypadkowym wstrzyknięciu w okolicę żyły Badania diagnostyczne Zmiany aktywności aminotransferaz Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Chemiczne zapalenie pęcherza moczowego*§ Nadwrażliwość skóry poddanej wcześniej promieniowaniu (wystąpienie odczynu zapalnego skóry po podaniu leku w miejscu wcześniej naświetlanym)* *Działania niepożądane zidentyfikowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. † Czerwone zabarwienie moczu 1-2 dni po podaniu produktu leczniczego. § Po podaniu dopęcherzowym. Podanie dopęcherzowe Ponieważ po podaniu dopęcherzowym wchłaniana jest jedynie niewielka ilość substancji czynnej, ciężkie ogólnoustrojowe działania niepożądane produktu, podobnie jak reakcje alergiczne, występują rzadko. Często obserwuje się reakcje miejscowe, takie jak uczucie pieczenia i częste oddawanie moczu (częstomocz). Rzadko obserwowano bakteryjne lub chemiczne zapalenie pęcherza moczowego (patrz punkt 4.4). Te działania niepożądane są zwykle odwracalne. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego. #### 4.9 Przedawkowanie Ostre przedawkowanie chlorowodorku epirubicyny prowadzi do ciężkiego zahamowania czynności szpiku (objawiającego się głównie leukopenią i trombocytopenią), zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego (głównie zapalenia błony śluzowej) i ostrych powikłań kardiologicznych. Po kilku miesiącach, a nawet kilku latach od zakończenia leczenia antracyklinami u pacjentów obserwowano opóźnioną niewydolność serca (patrz punkt 4.4). W związku z tym pacjenci powinni być uważnie monitorowani. W razie wystąpienia objawów niewydolności serca u pacjentów, należy ich leczyć zgodnie z obowiązującymi wytycznymi. Leczenie: Objawowe. Epirubicyny nie można usunąć drogą dializy. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: antybiotyki cytotoksyczne i związki pochodne, kod ATC: L01DB03. Epirubicyna jest lekiem cytotoksycznym z grupy antracyklin. Chociaż wiadomo, że antracykliny mogą zaburzać szereg biochemicznych i biologicznych funkcji komórek eukariotycznych, dokładne mechanizmy cytotoksycznego i (lub) antyproliferacyjnego działania epirubicyny nie zostały całkowicie wyjaśnione. Epirubicyna tworzy kompleks z DNA poprzez interkalację (wsunięcie) planarnych elementów cząsteczki (pierścieni) pomiędzy pary zasad nukleinowych, co powoduje zahamowanie syntezy kwasów nukleinowych (DNA i RNA) oraz białek. Interkalacja uruchamia proces rozszczepiania DNA przez topoizomerazę II, przez co powoduje śmierć komórki. Epirubicyna hamuje również aktywność helikazy DNA, zapobiegając enzymatycznemu rozdzieleniu podwójnej nici DNA i zakłócając replikację i transkrypcję. Epirubicyna bierze również udział w reakcjach utleniania i redukcji poprzez wytwarzanie cytotoksycznych wolnych rodników. Uważa się, że antyproliferacyjne i cytotoksyczne działanie epirubicyny jest wynikiem powyższych lub innych możliwych mechanizmów. Epirubicyna wykazuje aktywność cytotoksyczną in vitro wobec wielu mysich i ludzkich linii komórkowych, oraz pierwotnych hodowli ludzkich komórek nowotworowych. Jest również aktywna in vivo wobec wielu mysich nowotworów oraz przeszczepów ludzkich nowotworów (ksenograftów), w tym guzów sutka, u myszy bezgrasiczych. Badania kliniczne Leczenie uzupełniające u pacjentów z wczesnym rakiem piersi W dwóch randomizowanych, otwartych badaniach wieloośrodkowych oceniano zastosowanie chlorowodorku epirubicyny w dawce 100–120 mg/m2 w skojarzeniu z cyklofosfamidem i fluorouracylem w leczeniu uzupełniającym u pacjentek z rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych pachowych, bez stwierdzonych przerzutów odległych (stopień zaawansowania II lub III). W badaniu MA-5 oceniano chlorowodorek epirubicyny w dawce 120 mg/m2 na jeden cykl leczenia skojarzonego z cyklofosfamidem i fluorouracylem (schemat CEF-120). W badaniu tym kobiety przed okresem menopauzy lub w okresie okołomenopauzalnym, u których stwierdzono obecność przerzutów w przynajmniej jednym węźle chłonnym, przydzielano losowo do grupy otrzymującej schemat leczenia CEF-120 zawierający chlorowodorek epirubicyny bądź schemat CMF. W badaniu GFEA-05 oceniano zastosowanie chlorowodorku epirubicyny w dawce 100 mg/m2 na jeden cykl leczenia skojarzonego z fluorouracylem i cyklofosfamidem (FEC-100). W badaniu tym kobiety przed okresem menopauzy i po nim przydzielano losowo do grupy otrzymującej schemat FEC-100 bądź schemat FEC-50 z zastosowaniem niższych dawek. W badaniu GFEA-05 kryterium włączenia stanowiła obecność przerzutów w ≥4 węzłach chłonnych lub – w przypadku zajęcia 1–3 węzłów – brak stwierdzonych receptorów dla estrogenów lub progesteronu oraz stopień zróżnicowania histologicznego nowotworu 2 lub 3. W obu badaniach brało udział łącznie 1281 kobiet. Pacjentki z miejscowym zaawansowaniem guza odpowiadającym stopniowi T4 nie były włączane do badań. Tabela 1 przedstawia schematy leczenia stosowane u pacjentek. Głównym punktem końcowym badań był czas przeżycia wolnego od nawrotu, tj. czas do pojawienia się miejscowej, regionalnej lub odległej wznowy, lub zgonu na skutek choroby. Pacjentki, u których pojawił się rak piersi po stronie przeciwnej, inny nowotwór pierwotny lub doszło do zgonu z przyczyn innych niż rak piersi, wyłączano z badania przyjmując jako czas zakończenia udziału ostatnią wizytę przed tym zdarzeniem. Tabela 1. Schematy leczenia stosowane w badaniach fazy 3 z udziałem pacjentek z wczesnym rakiem sutka Grupy badane Lek Schemat MA-51 N = 716 CEF-120 (łącznie 6 cykli)2 N = 356 CMF (łącznie 6 cykli) N = 360 Cyklofosfamid Chlorowodorek epirubicyny Fluorouracyl Cyklofosfamid Metotreksat Fluorouracyl 75 mg/m2 po., d. 1–14, co 28 dni 60 mg/m2 iv., d. 1 i 8, co 28 dni 500 mg/m2 iv., d. 1 i 8, co 28 dni 100 mg/m2 po., d. 1-14, co 28 dni 40 mg/m2 iv., d. 1 i 8, co 28 dni 600 mg/m2 iv., d. 1 i 8, co 28 dni GFEA-053 N = 565 FEC-100 (łącznie 6 cykli) N = 276 FEC-50 (łącznie 6 cykli) N = 289 Tamoksifen 30 mg dziennie x 3 lata; kobiety po menopauzie, niezależnie od wyniku badania receptorów Fluorouracyl Chlorowodorek epirubicyny Cyklofosfamid Fluorouracyl Chlorowodorek epirubicyny Cyklofosfamid 500 mg/m2 iv., d. 1, co 21 dni 100 mg/m2 iv., d. 1, co 21 dni 500 mg/m2 iv., d. 1, co 21 dni 500 mg/m2 iv., d. 1, co 21 dni 50 mg/m2 iv., d. 1, co 21 dni 500 mg/m2 iv., d. 1, co 21 dni 1 U kobiet poddanych lumpektomii zaplanowano radioterapię piersi po zakończeniu chemioterapii w ramach badania. 2 Pacjentki otrzymywały również fluorochinolon bądź trimetoprym i sulfametoksazol w ramach profilaktycznej antybiotykoterapii przez cały czas chemioterapii. 3 U wszystkich kobiet zaplanowano radioterapię piersi po zakończeniu chemioterapii. Mediana wieku pacjentek uczestniczących w badaniu MA-5 wynosiła 45 lat. U około 60% pacjentek 1 do 3 węzłów chłonnych było zajęte przez nowotwór, a u około 40% – ≥ 4 węzły. W badaniu GEFA- 05 mediana wieku pacjentek wynosiła 51 lat; około połowę pacjentek stanowiły kobiety po menopauzie. Około 17% pacjentek miało 1 do 3 zajętych węzłów, zaś 80% pacjentek miało ≥ 4 zajęte węzły. W obu badaniach grupy były dobrze zrównoważone pod względem danych demograficznych i charakterystyki nowotworów. W każdym z badań punkty końcowe dotyczące skuteczności, tj. przeżycie wolne od nawrotu (Relapse Free Survival; RFS) i przeżycie całkowite (Overall Survival; OS), analizowano metodą KaplanaMeiera zgodnie z zakładanym leczeniem (Intent-To-Treat; ITT). Wstępnej analizy wyników dotyczących punktów końcowych dokonano po obserwacji trwającej do 5 lat; wyniki te przedstawiono w tekście poniżej oraz w tabeli 2. Wyniki dla obserwacji trwającej do 10 lat przedstawiono w tabeli 2. W badaniu MA-5 wykazano znamiennie wyższe RFS dla schematu leczenia skojarzonego zawierającego chlorowodorek epirubicyny (CEF-120) w porównaniu z CMF (oceniany odsetek po 5 latach wynosił 62% wobec 53%, p = 0,013 dla całkowitego RFS w teście log-rank z uwzględnieniem stratyfikacji). Oceniana redukcja ryzyka nawrotu w ciągu 5 lat wynosiła 24%. Również całkowite przeżycie (OS) było wyższe dla zawierającego chlorowodorek epirubicyny schematu CEF-120 niż dla schematu CMF (ocena po 5 latach – 77% wobec 70%; p = 0,043 dla przeżycia całkowitego w teście log-rank z uwzględnieniem stratyfikacji; bez uwzględnienia stratyfikacji p = 0,13). Oceniana redukcja ryzyka zgonu w ciągu 5 lat wynosiła 29%. W badaniu GFEA-05 pacjentki leczone zgodnie ze schematem zawierającym wyższą dawkę chlorowodorku epirubicyny (FEC-100) uzyskały po 5 latach istotnie wyższe RFS (oceniany odsetek wynosił 65% wobec 52%, p = 0,007 dla całkowitego RFS w teście log-rank) oraz OS (76% wobec 65%, p = 0,007 dla całkowitego przeżycia w teście log-rank) w porównaniu z pacjentkami otrzymującymi niższe dawki (schemat FEC-50). Oceniana redukcja ryzyka nawrotu w ciągu 5 lat wynosiła 32%. Oceniana redukcja ryzyka zgonu w ciągu 5 lat wynosiła 31%. Wyniki dla obserwacji trwającej do 10 lat (mediana czasu obserwacji w badaniu MA-5 i GFEA-05 wyniosła odpowiednio 8,8 lat i 8,3 lat) przedstawiono w tabeli 2. Chociaż moc badań nie pozwalała na analizy w podgrupach, w badaniu MA-5 obserwowano poprawę w grupie CEF-120 w porównaniu z CMF w zakresie RFS i OS zarówno wśród pacjentek z zajęciem przez nowotwór 1–3 węzłów, jak i ≥ 4 węzłów. W badaniu GFEA-05 obserwowana poprawa w zakresie RFS i OS wśród pacjentek leczonych schematem FEC-100 w porównaniu z FEC-50 dotyczyła zarówno kobiet przed menopauzą, jak i po menopauzie. Analizę statystyczną danych po 5 i 10 latach przedstawiono w tabeli 2. Tabela 2. Wyniki dotyczące skuteczności – badania fazy 3 z udziałem pacjentek z wczesnym rakiem sutka* Badanie MA-5 Badanie GFEA-05 CEF-120 N = 356 CMF N = 360 FEC-100 N = 276 FEC-50 N = 289 RFS po 5 latach (%) 62 53 65 52 Hazard względny† 0,76 0,68 Dwustronny 95% przedział ufności (CI) (0,60; 0,96) (0,52; 0,89) Test log-rank z uwzględnieniem stratyfikacji** (p = 0,013) (p = 0,007) OS po 5 latach (%) 77 70 76 65 Hazard względny† 0,71 0,69 Dwustronny 95% przedział ufności (CI) (0,52; 0,98) (0,51; 0,92) Test log-rank z uwzględnieniem stratyfikacji** (p = 0,043) (bez stratyfikacji p = 0,13) (p = 0,007) RFS po 10 latach (%) 51 44 49 43 Hazard względny† 0,78 0,78 Dwustronny 95% przedział ufności (CI) (0,63; 0,95) (0,62; 0,99) Test log-rank z uwzględnieniem stratyfikacji** (p = 0,017) (bez stratyfikacji p = 0,023) (p = 0,040) (bez stratyfikacji p = 0,09) OS po 10 latach (%) 61 57 56 50 Hazard względny† 0,82 0,75 Dwustronny 95% przedział ufności (CI) (0,65; 1,04) (0,58; 0,96) Test log-rank z uwzględnieniem stratyfikacji** (p = 0,100) (bez stratyfikacji p = 0,18) (p = 0,023) (bez stratyfikacji p = 0,039) * Ocena metodą Kaplana-Meiera. ** W badaniu MA-5 stratyfikowano pacjentki według liczby zajętych węzłów chłonnych (1–3, 4–10 i > 10), rodzaju zabiegu chirurgicznego (lumpektomia lub mastektomia) oraz obecności receptorów dla hormonów (obecne ER lub PR (≥ 10 fmol), obydwa nieobecne (< 10 fmol) lub status nieznany). W badaniu GFEA-05 stratyfikowano pacjentki według liczby zajętych węzłów chłonnych (1–3, 4–10 i > 10). † Hazard względny: CMF:CEF-120 w badaniu MA-5, FEC-50:FEC-100 w badaniu GFEA-05. Czynność serca W badaniu retrospektywnym obejmującym 9144 pacjentów, w większości z zaawansowanymi guzami litymi, prawdopodobieństwo rozwoju zastoinowej niewydolności serca (Congestive Heart Failure; CHF) zwiększało się wraz ze zwiększeniem skumulowanej dawki chlorowodorku epirubicyny (rysunek 5). Oszacowane ryzyko rozwoju klinicznie jawnej CHF u pacjentów leczonych chlorowodorkiem epirubicyny wynosiło 0,9% przy dawce skumulowanej 550 mg/m2, 1,6% przy 700 mg/m2 i 3,3% przy 900 mg/m2. Maksymalna dawka skumulowana stosowana w badaniach klinicznych dotyczących leczenia uzupełniającego w raku piersi wynosiła 720 mg/m2. Ryzyko rozwoju CHF przy nieobecności innych sercowych czynników ryzyka zwiększało się gwałtownie po przekroczeniu skumulowanej dawki chlorowodorku epirubicyny równej 900 mg/m2. W innym badaniu retrospektywnym obejmującym 469 leczonych chlorowodorkiem epirubicyny pacjentów z rakiem piersi wczesnym lub z przerzutami ryzyko CHF było porównywalne z obserwowanym w większym badaniu, w którym udział wzięło ponad 9000 pacjentów. Białaczka wtórna Analiza danych 7110 pacjentów, którzy w ramach kontrolowanych badań klinicznych otrzymywali chlorowodorek epirubicyny jako składnik schematu wielolekowej chemioterapii uzupełniającej we wczesnym raku piersi, wykazała, że skumulowane ryzyko rozwoju ostrej białaczki mieloblastycznej lub zespołu mielodysplastycznego (Acute Myelogenous Leukemia/Myelodysplastic Syndrom; AML/MDS) wynosi 0,27% (przybliżony 95% CI: 0,14–0,40) po 3 latach, 0,46% (przybliżony 95% CI: 0,28–0,65) po 5 latach i 0,55% (przybliżony 95% CI: 0,33–0,78) po 8 latach. Częstość AML/MDS wzrastała wraz z dawką chlorowodorku epirubicyny na jeden cykl oraz dawką skumulowaną. Na przykład w badaniu MA-5 u pacjentów otrzymujących duże dawki chlorowodorku epirubicyny (120 mg/m2) zapadalność na AML/MDS wyniosła 1,1% w ciągu 5 lat; w ciągu kolejnych 5 lat obserwacji (lata 6–10) nie stwierdzono dalszych zachorowań. Szczególnie duże skumulowane prawdopodobieństwo rozwoju AML/MDS obserwowano u pacjentów, którzy otrzymali większą niż maksymalna zalecana dawka skumulowana chlorowodorku epirubicyny (720 mg/m2) lub cyklofosfamidu (6300 mg/m2), jak przedstawiono w tabeli 3. Tabela 3. Skumulowane prawdopodobieństwo AML/MDS w odniesieniu do skumulowanych dawek chlorowodorku epirubicyny i cyklofosfamidu Lata od początku leczenia Skumulowane prawdopodobieństwo rozwoju AML/MDS % (95% CI) Skumulowana dawka cyklofosfamidu ≤ 6300 mg/m2 Skumulowana dawka cyklofosfamidu > 6300 mg/m2 Skumulowana dawka chlorowodorku epirubicyny ≤ 720 mg/m2 N = 4760 Skumulowana dawka chlorowodorku epirubicyny > 720 mg/m2 N = 111 Skumulowana dawka chlorowodorku epirubicyny ≤ 720 mg/m2 N = 890 Skumulowana dawka chlorowodorku epirubicyny > 720 mg/m2 N = 261 3 0,12 (0,01–0,22) 0,00 (0,00–0,00) 0,12 (0,00–0,37) 4,37 (1,69–7,05) 5 0,25 (0,08–0,42) 2,38 (0,00–6,99) 0,31 (0,00–0,75) 4,97 (2,06–7,87) 8 0,37 (0,13–0,61) 2,38 (0,00–6,99) 0,31 (0,00–0,75) 4,97 (2,06–7,87) #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka epirubicyny ma charakter liniowy w zakresie dawek od 60 do 150 mg/m2 chlorowodorku epirubicyny; na klirens osoczowy nie wpływa czas trwania infuzji ani schemat podawania. Dystrybucja Po podaniu dożylnym epirubicyna ulega szybkiej i szerokiej dystrybucji do tkanek. Epirubicyna wiąże się z białkami osocza, głównie albuminami, w około 77%, niezależnie od stężenia produktu. Epirubicyna kumuluje się również w erytrocytach – stężenia produktu we krwi pełnej są około dwa razy wyższe niż w osoczu. Metabolizm Epirubicyna jest intensywnie i szybko metabolizowana w wątrobie; jest także metabolizowana przez inne narządy i komórki, w tym erytrocyty. Zidentyfikowano cztery główne szlaki metaboliczne: (1) redukcja grupy ketonowej C-13 z wytworzeniem 13(S)-dihydropochodnej – epirubicynolu; (2) sprzężenie niezmienionego leku oraz epirubicynolu z kwasem glukuronowym; (3) utrata grupy aminocukrowej poprzez hydrolizę z wytworzeniem aglikonów doksorubicyny i doksorubicynolu; (4) utrata grupy aminocukrowej poprzez proces utleniania/redukcji z wytworzeniem 7-deoksyaglikonu doksorubicyny i 7-deoksyaglikonu doksorubicynolu. Aktywność cytotoksyczna epirubicynolu in vitro jest dziesięciokrotnie mniejsza niż epirubicyny. Ponieważ stężenia epirubicynolu w osoczu są niższe niż leku niezmienionego, jest mało prawdopodobne, aby osiągał on stężenia cytotoksyczne in vivo. Nie stwierdzono istotnej aktywności lub toksyczności innych metabolitów. Eliminacja Epirubicyna i jej główne metabolity wydalane są z żółcią oraz – w mniejszym stopniu – z moczem. Po podaniu produktu znakowanego radioaktywnym izotopem u 1 pacjenta wykazano obecność około 60% całkowitej dawki w kale (34%) i moczu (27%). Dane te są zgodne z uzyskanymi u 3 pacjentów z pozawątrobową obstrukcją dróg żółciowych i drenażem przezskórnym; w ciągu 4 dni od podania produktu około 35% i 20% podanej dawki wykryto w postaci epirubicyny lub jej głównych metabolitów odpowiednio w żółci i w moczu. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Niewydolność wątroby Epirubicyna jest eliminowana poprzez metabolizm w wątrobie i wydalanie z żółcią; jej klirens jest zmniejszony u pacjentów z dysfunkcją wątroby. W badaniu dotyczącym wpływu dysfunkcji wątroby pacjentów z guzami litymi podzielono na 3 grupy. U pacjentów w grupie 1 (n = 22) poziom AspAT (SGOT) w surowicy przekraczał górną granicę normy (mediana: 93 IU/l), zaś poziom bilirubiny w surowicy był normalny (mediana: 0,5 mg/dl); otrzymywali oni chlorowodorek epirubicyny w dawkach 12,5–90 mg/m2. U pacjentów w grupie 2 stwierdzono zwiększone stężenia zarówno AspAT (mediana: 175 IU/l), jak i bilirubiny (mediana: 2,7 mg/dl) w surowicy i otrzymywali chlorowodorek epirubicyny w dawce 25 mg/m2 (n = 8). Farmakokinetykę produktu u tych pacjentów porównywano z danymi uzyskanymi u pacjentów z prawidłowymi stężeniami AspAT i bilirubiny w osoczu, którzy otrzymywali chlorowodorek epirubicyny w dawkach 12,5–120 mg/m2. Mediana klirensu osoczowego epirubicyny była (w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją wątroby) mniejsza o około 30% u pacjentów w grupie 1. i o 50% u pacjentów w grupie 2. Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby nie byli w ten sposób badani (patrz punkty 4.2 i 4.4). Niewydolność nerek U pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy < 5 mg/dl nie obserwowano istotnych zmian farmakokinetyki epirubicyny ani jej głównego metabolitu, epirubicynolu. U czterech pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 5 mg/dl obserwowano zmniejszenie klirensu osoczowego o 50% (patrz punkty 4.2 i 4.4). Nie badano pacjentów dializowanych. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U zwierząt obserwowano mutagenne, rakotwórcze oraz uszkadzające chromosomy działanie epirubicyny. Głównymi narządami, na których wykazano działanie toksyczne po podaniu epirubicyny u zwierząt są: układ krwiotwórczy, przewód pokarmowy, serce, nerki, wątroba i narządy rozrodcze. W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach wykazano, że epirubicyna działała toksycznie na męskie i żeńskie narządy rozrodcze. U samców szczurów podawanie epirubicyny powodowało zmniejszenie wielkości/masy jąder i (lub) najądrzy oraz zahamowanie spermatogenezy. U samic epirubicyna powodowała znaczne zmiany w jajnikach i macicy u szczurów oraz zanik macicy u szczurów i psów. Epirubicyna podawana ciężarnym szczurom w okresie organogenezy miała działanie embriotoksyczne i teratogenne, przy czym obserwowano zwiększoną częstość występowania zaburzeń rozwojowych narządów trzewnych. Jednak, u królików nie zaobserwowano wad rozwojowych. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych sodu chlorek kwas chlorowodorowy (do ustalenia pH) woda do wstrzykiwań #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Chlorowodorku epirubicyny nie należy mieszać z innymi lekami. Należy unikać mieszania z roztworami zasadowymi, ponieważ dochodzi wówczas do hydrolizy chlorowodorku epirubicyny. Chlorowodorku epirubicyny nie należy mieszać z heparyną z powodu niezgodności chemicznej, która może prowadzić do precypitacji. #### 6.3 Okres ważności 3 lata #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze od 2°C do 8°C. Roztwór należy zużyć w ciągu 24 godzin od pierwszego przebicia gumowej zatyczki. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 1 polipropylenowa fiolka o pojemności 5 ml, 25 ml lub 100 ml zamknięta gumowym korkiem (silikonowanym, halobutylowym ) z aluminiowym kapslem i plastikową nakładką w tekturowym pudełku. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Chlorowodorek epirubicyny należy zużyć w ciągu 24 godzin od pierwszego przebicia gumowej zatyczki. Pozostały (niezużyty) roztwór należy usunąć. Środki ochronne Z uwagi na toksyczność substancji zaleca się przestrzeganie następujących reguł: • personel powinien być przeszkolony w zakresie prawidłowej techniki rozpuszczania i obchodzenia się z produktem; • kobiety w ciąży nie powinny być dopuszczane do pracy z tym produktem; • osoby mające kontakt z chlorowodorkiem epirubicyny powinny nosić odzież ochronną: okulary, fartuchy, jednorazowe rękawiczki i maseczki; • rozpuszczanie produktu powinno odbywać się w wyznaczonym obszarze (najlepiej wyposażonym w system laminarnego przepływu powietrza); powierzchnia robocza powinna być chroniona jednorazowym papierem absorpcyjnym ze spodnią warstwą plastikową; • wszystkie materiały używane do rozpuszczania, podawania produktu lub oczyszczania, w tym rękawiczki, powinny być umieszczane w workach na odpady wysokiego ryzyka, a następnie spalane w wysokiej temperaturze; • rozlany lub wyciekający produkt powinien być zmyty rozcieńczonym roztworem podchlorynu sodu (1% dostępnego chloru), a następnie wodą; • wszystkie materiały używane do usunięcia zanieczyszczenia powinny zostać usunięte w sposób opisany powyżej; • w przypadku kontaktu produktu ze skórą miejsce należy starannie umyć wodą z mydłem lub roztworem węglanu sodu. Nie należy jednak używać szczotki, aby nie spowodować otarcia naskórka; • w przypadku dostania się produktu do oka należy odsunąć powiekę i przepłukiwać oko dużą ilością wody przez co najmniej 15 minut. Następnie należy poddać się badaniu lekarskiemu; • po zdjęciu rękawiczek należy zawsze umyć ręce. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia ### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA. Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 05 lutego 1998 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 04 października 2013 ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 29.03.2023 --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.