# Fludara > Fludarabina · 10 mg · Tabletki powlekane ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Fludara - **Nazwa powszechna:** Fludarabini phosphas - **Substancja czynna:** [Fludarabina](https://apteka.online/odpowiedniki/fludarabini-phosphas) - **Moc:** 10 mg - **Postać farmaceutyczna:** Tabletki powlekane - **Droga podania:** doustna - **Kategoria dostępności:** Rp - **Kod ATC:** L01BB05 - **Liczba opakowań:** 2 - **Numer pozwolenia:** 11833 - **Podmiot odpowiedzialny:** Sanofi B.V. - **Producent:** Sanofi Winthrop Industrie, Francja - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/fludara-tabl-powl-10-mg-sanofi - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/fludara-tabl-powl-10-mg-sanofi.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/14539/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/14539/characteristic ## Dostępne opakowania (2) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 20 tabl. | 5909991183325 | Rp | bezpłatnie w placówce | Niedostępny (1/5) | — | | 15 tabl. | 5909991183318 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | ## Leki refundowane ### 20 tabl. — EAN 5909991183325 Lek refundowany wydawany bezpłatnie w placówce (brak ceny detalicznej w obwieszczeniu). > Ceny urzędowe (maksymalne) z obwieszczenia refundacyjnego MZ 82W. Rzeczywista dopłata zależy od poziomu odpłatności i wskazania na recepcie. ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek Fludara i w jakim celu się go stosuje? Lek Fludara stosowany jest w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL). Jest to rodzaj nowotworu krwinek białych, zwanych limfocytami. W chorobie tej wytwarzanych jest zbyt wiele nieprawidłowych limfocytów - niedojrzałych lub niefunkcjonujących prawidłowo - które nie są w stanie spełniać funkcji obronnych organizmu, właściwych krwinkom białym. Jeśli liczba nieprawidłowych krwinek białych jest za duża, wypierają one zdrowe krwinki ze szpiku kostnego, w którym są one w prawidłowych warunkach produkowane. Niewystarczająca liczba zdrowych białych krwinek może spowodować rozwój zakażeń, niedokrwistość, wybroczyny, nadmierne krwawienie lub nawet niewydolność niektórych narządów. Wszystkie komórki w organizmie, zarówno komórki prawidłowe jak i nowotworowe, dzieląc się wytwarzają nowe, podobne do siebie komórki. W tym celu materiał genetyczny (DNA) każdej komórki musi zostać skopiowany i odtworzony. Mechanizm działania leku Fludara polega na hamowaniu powstawania nowego DNA. W efekcie, po wychwyceniu leku Fludara przez komórki nowotworowe zahamowane zostaje powstawanie nowych komórek nowotworu. Wskazania do stosowania Lek Fludara jest wskazany w leczeniu początkowym chorych z przewlekłą białaczką limfocytową typu B-komórkowego (CLL) oraz u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową typu Bkomórkowego, u których po zastosowaniu co najmniej jednego standardowego cyklu leczenia zawierającego lek alkilujący, nie osiągnięto poprawy po leczeniu lub nastąpiła progresja choroby w trakcie lub po tym leczeniu. ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Fludara Kiedy nie stosować leku Fludara - jeśli pacjent ma uczulenie na substancję czynną lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); - jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią; - jeśli występują ciężkie zaburzenia nerek, niewydolność nerek znacznego stopnia (klirens kreatyniny < 30 ml/min); - jeśli występuje niewielka liczba krwinek czerwonych, z powodu niedokrwistości (niewyrównana niedokrwistość hemolityczna). Lekarz poinformuje pacjenta o takim stanie. Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować lekarza, jeżeli pacjent uważa, że powyższe przeciwwskazania dotyczą jego osoby. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Fludara należy omówić to z lekarzem. - u pacjentów z niewydolnością nerek lek stosuje się w zmniejszonej dawce; - w przypadku leczenia lekiem Fludara chorych z cechami uszkodzenia wątroby lub w złym stanie ogólnym należy zachować szczególną ostrożność; - mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i co najmniej przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia; - należy uzgodnić z lekarzem prowadzącym potrzebę wykonywania szczepień, ponieważ szczepionki zawierające żywe drobnoustroje nie powinny być stosowane w czasie i po leczeniu lekiem Fludara; - w przypadku transfuzji krwi lub konieczności pobrania szpiku kostnego należy poinformować swojego lekarza o tym, że jest się w trakcie leczenia lub po leczeniu lekiem Fludara; - w przypadku chorowania na raka skóry, w czasie leczenia lekiem Fludara lub po jego zakończeniu stan skóry może się pogorszyć. Należy poinformować swojego lekarza, jeśli zauważy się jakiekolwiek zmiany na skórze powstałe w czasie przyjmowania leku Fludara lub po zakończeniu leczenia. Należy poinformować swojego lekarza, jeżeli zauważy się jakiekolwiek, niewystępujące dotychczas wybroczyny, intensywne krwawienie z powodu skaleczenia lub zwiększoną podatność na zakażenia. W tych przypadkach mogła zmniejszyć się liczba prawidłowych krwinek i dlatego konieczna będzie regularna kontrola obrazu morfologicznego krwi. W bardzo wyjątkowych przypadkach dochodziło do zgonu pacjenta z powodu zmniejszenia liczby krwinek czerwonych. Należy poinformować swojego lekarza, jeżeli u pacjenta pojawi się ból głowy, nudności i wymioty, drgawki, zaburzenia widzenia lub utrata wzroku, zapalenie nerwu wzrokowego, dezorientacja, senność, pobudzenie, niedowład kończyn, nadmierne napięcie mięśni lub nietrzymanie moczu. Te objawy mogą świadczyć o wystąpieniu zagrażających życiu powikłań i wymagają bacznej obserwacji ze strony personelu medycznego. Obserwowano większą częstość występowania nudności i wymiotów po doustnym stosowaniu leku niż po podaniu dożylnym. Jeśli objawy te stanowią poważny problem kliniczny zaleca się dożylne stosowanie leku. Leku Fludara nie wolno przyjmować w ciąży, chyba że na wyraźnie zalecenie lekarza. Pacjentkom nie wolno zajść w ciążę podczas leczenia lekiem Fludara oraz muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas przyjmowania leku Fludara i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia, ponieważ lek Fludara może być szkodliwy dla nienarodzonego dziecka. Jeżeli w trakcie leczenia pacjentka zajdzie w ciążę, należy niezwłocznie poinformować o tym lekarza. Lekarz wspólnie z pacjentką zadecyduje, czy należy kontynuować przyjmowanie leku Fludara. Mężczyźni muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji oraz powinni zostać poinstruowani, aby nie spłodzili dziecka podczas przyjmowania leku Fludara i przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni uzyskać poradę dotyczącą zamrożenia nasienia, ponieważ lek Fludara może wpływać na płodność. Nie wolno karmić piersią podczas leczenia lekiem Fludara. Dzieci Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u dzieci. Lek Fludara a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio a także lekach, które pacjent planuje stosować. Należy zapytać lekarza o radę przed przyjęciem leku. Nie należy stosować leku Fludara jednocześnie z pentostatyną (deoksykoformycyna), gdyż może to prowadzić do ciężkich chorób płuc. Niektóre leki, jak np. dipirydamol mogą zmniejszać skuteczność działania leku Fludara. W przypadku wątpliwości związanych z jednoczesnym stosowaniem innych leków, przed rozpoczęciem przyjmowania leku Fludara należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Pacjenci w podeszłym wieku a lek Fludara Należy zachować ostrożność przy podawaniu tego leku pacjentom powyżej 75 lat, ze względu na brak wystarczających danych, dotyczących zastosowania leku u osób w podeszłym wieku. Ciąża i karmienie piersią Ciąża Pacjentkom nie wolno zajść w ciążę podczas leczenia lekiem Fludara, ponieważ badania na zwierzętach wraz z bardzo ograniczonym doświadczeniem u ludzi wykazały możliwe ryzyko wystąpienia wad u nienarodzonego dziecka, jak również przedwczesną utratę ciąży lub przedwczesny poród. Jeżeli w trakcie leczenia pacjentka zajdzie w ciążę, należy niezwłocznie poinformować o tym lekarza. Lekarz wspólnie z pacjentką zadecyduje, czy należy kontynuować przyjmowanie leku Fludara. Karmienie piersią Nie wolno karmić piersią podczas leczenia lekiem Fludara. Płodność u mężczyzn i kobiet Kobiety muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas przyjmowania leku Fludara i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia, ponieważ lek Fludara może być szkodliwy dla nienarodzonego dziecka. Mężczyźni muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji oraz powinni zostać poinstruowani, aby nie spłodzili dziecka podczas przyjmowania leku Fludara i przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni uzyskać poradę dotyczącą zamrożenia nasienia, ponieważ lek Fludara może wpływać na płodność. Zarówno mężczyznom, jak i kobietom, które planują mieć dziecko po leczeniu, zaleca się konsultację z lekarzem przed rozpoczęciem leczenia lekiem Fludara. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Niektóre osoby leczone lekiem Fludara skarżyły się na zmęczenie, uczucie osłabienia, zaburzenia widzenia, dezorientację, pobudzenie lub ataki padaczkowe. Nie należy zatem prowadzić pojazdów i obsługiwać maszyn, dopóki pacjent nie upewni się, że nie występują u niego takie objawy. Szybkość reakcji może być szczególnie osłabiona z powodu niedostatecznej ilości snu, wrażliwości pacjenta na lek i dawkowania. Lek Fludarazawiera laktozę Lek Fludara Oral zawiera laktozę (rodzaj cukru). Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku. Lek Fludara zawiera sód Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. ### 3. Jak stosować lek Fludara? Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Jak stosować tabletki leku Fludara Należy połknąć całą tabletkę popijając wodą. Nie należy łamać ani żuć tabletek. Lek Fludara można przyjmować na czczo lub razem z jedzeniem. Ile tabletek przyjąć Dawka, którą należy przyjąć zależy od powierzchni ciała. Jest ona wyrażana w metrach kwadratowych (m2) i określana w praktyce przez lekarza na podstawie wzrostu i masy ciała pacjenta. Zalecana dawka to 40 mg na metr kwadratowy powierzchni ciała. Przyjmuje się ją raz na dobę przez 5 kolejnych dni, w cyklach co 28 dni. Dokładna liczba tabletek przyjmowanych przez pacjenta jest obliczana przez lekarza. Jak długo należy przyjmować lek Dawkę obliczoną przez lekarza należy przyjmować raz na dobę przez 5 kolejnych dni. Lekarz poinformuje ile tabletek raz na dobę należy przyjmować. Ten 5-dniowy cykl leczenia będzie powtarzany co 28 dni, aż lekarz zadecyduje, że osiągnięto najlepszy wynik leczenia (całkowita lub częściowa remisja, zazwyczaj po 6 cyklach). Czas trwania leczenia zależy od jego powodzenia oraz tolerancji leku Fludara. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych lekarz może zmniejszyć dawkę leku lub wydłużyć odstępy między kolejnymi cyklami. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dawkę leku dostosowuje się indywidualnie. Jeżeli klirens kreatyniny wynosi 30-70 ml/min, dawkę należy zmniejszyć o 50% oraz koniecznie wykonać dokładne badania hematologiczne w celu oceny działania toksycznego. Stosowanie leku Fludara jest przeciwwskazane w przypadkach, gdy klirens kreatyniny wynosi < 30 ml/min. Nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania leku Fludara u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. W tej grupie pacjentów lek należy stosować ostrożnie i tylko wówczas, gdy spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem wynikającym z podania leku. Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Fludara Należy niezwłocznie powiedzieć lekarzowi o zastosowaniu zbyt dużej liczby tabletek leku Fludara. Po podaniu dużych dawek leku obserwowano bóle głowy, nudności, wymioty, drgawki, zaburzenia widzenia włączając w to utratę wzroku, zaburzenia aparatu widzenia i ogniskowych deficytów neurologicznych. Dodatkowo mogą pojawić się: zapalenie nerwu wzrokowego, zapalenie wewnątrzgałkowe nerwu wzrokowego, dezorientacja, senność, pobudzenie, niedowład kończyn, nadmierne napięcie mięśni i nietrzymanie moczu, nieodwracalne zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym, które mogą powodować opóźnioną utratę wzroku (nie bezpośrednio po podaniu), śpiączkę i zgon. Duże dawki wywołują również ciężką małopłytkowość i neutropenię w wyniku zahamowania czynności szpiku kostnego. Nie jest znane specyficzne antidotum w przypadku przedawkowania leku. W przypadku zażycia większej ilości tabletek niż zalecił lekarz, należy natychmiast zwrócić się o pomoc medyczną: zadzwonić do swojego lekarza lub zgłosić się do najbliższego szpitala. Zawsze należy zabrać ze sobą oznakowane etykietą opakowanie leku, niezależnie czy znajdują się w nim jeszcze tabletki. Pominięcie zastosowania leku Fludara Należy jak najszybciej powiedzieć lekarzowi o możliwości pominięcia dawki lub zwymiotowania połkniętej tabletki. Lekarz zaleci stałą porę przyjmowania leku. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej tabletki. Przerwanie stosowania leku Fludara Nie należy przerywać stosowania leku Fludara bez konsultacji z lekarzem. Jeżeli działania niepożądane stają się zbyt poważne pacjent i lekarz mogą zadecydować o przerwaniu leczenia lekiem Fludara. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Na podstawie zdobytego doświadczenia po stosowaniu leku Fludara do najczęściej występujących działań niepożądanych należą: mielosupresja, czyli zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego (neutropenia, czyli zmniejszona liczba komórek obronnych krwi, trombocytopenia, czyli zmniejszona liczba płytek krwi i niedokrwistość), zakażenia, włączając w to zapalenie płuc, kaszel, gorączka, uczucie zmęczenia, osłabienie, nudności, wymioty i biegunka. Inne, często spotykane objawy, to: dreszcze, obrzęk, złe samopoczucie, neuropatia obwodowa, zaburzenia widzenia, jadłowstręt, zapalenie błon śluzowych i wysypki skórne. U pacjentów leczonych lekiem Fludara występowały ciężkie zakażenia oportunistyczne. Donoszono o przypadkach zgonu w wyniku ciężkich działań niepożądanych. Poniżej podano możliwe działania niepożądane podzielone według częstości ich występowania. Działania niepożądane występujące rzadko określono przede wszystkim w oparciu o doświadczenia uzyskane po wprowadzeniu leku do obrotu. Bardzo często (występujące częściej niż u 1 na 10 pacjentów): - zakażenia (niektóre ciężkie); - zakażenia z powodu osłabienia układu immunologicznego (zakażenia oportunistyczne) np. wirus opryszczki, wirus Epsteina-Barr, postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (zaburzenia czynności układu nerwowego); - zapalenie płuc z możliwymi objawami, takimi jak trudności w oddychaniu i (lub) kaszlem z gorączką lub bez gorączki; - zmniejszona liczba płytek krwi (trombocytopenia) z wybroczynami i krwawieniami; - zmniejszona liczba krwinek białych (neutropenia); - zmniejszona liczba krwinek czerwonych (niedokrwistość); - kaszel; - wymioty, biegunka, nudności; - gorączka; - uczucie zmęczenia; - osłabienie. Często (występujące rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów): - inne nowotwory krwi (zespół mielodysplastyczny, ostra białaczka szpikowa); większość pacjentów z tymi objawami była uprzednio, równolegle lub później leczona lekami przeciwnowotworowymi (leki alkilujące, inhibitory topoizomerazy) lub radioterapią; - zahamowanie czynności szpiku kostnego (mielosupresja); - znaczna utrata apetytu prowadząca do zmniejszenia masy ciała; - drętwienie lub osłabienie kończyn (neuropatia obwodowa); - zaburzenia widzenia; - zapalenie jamy ustnej; - wysypka skórna; - obrzęki z powodu nadmiernego nagromadzenia płynów; - zapalenie błon śluzowych; - dreszcze; - ogólne złe samopoczucie. Niezbyt często (występujące rzadziej niż u 1 na 100 pacjentów): - zaburzenia autoimmunologiczne, polegające na samoistnym niszczeniu własnych komórek i tkanek przez organizm, w tym: autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna, plamica małopłytkowa, pęcherzyca, zespół Evansa (choroba z grupy niedokrwistości), hemofilia nabyta (zaburzenie krzepnięcia krwi); - zespół lizy guza, w tym: uszkodzenie nerek, zwiększenie stężenia potasu we krwi, kwasica metaboliczna, obecność krwi w moczu, obecność kryształków w moczu, zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi, zwiększenie stężenia fosforanów we krwi, zmniejszenie stężenia wapnia we krwi; - krwawienie z przewodu pokarmowego; - dezorientacja (splątanie); - toksyczne działanie na płuca, włóknienie płuc, zapalenie płuc, duszność; - zmiany aktywności enzymów wątroby lub trzustki. Rzadko (występujące rzadziej niż u 1 na 1000 pacjentów): - zaburzenia układu limfatycznego z powodu infekcji wirusowej (zaburzenie limfoproliferacyjne związane z wirusem EBV); - śpiączka; - napady padaczkowe; - pobudzenie; - ślepota; - zapalenie lub uszkodzenie nerwu wzrokowego; - niewydolność serca; - niemiarowa czynność serca (arytmia); - nowotwór skóry; - reakcje skórne i (lub) dotyczące błon śluzowych połączone z zaczerwienieniem, zapaleniem, powstawaniem pęcherzy lub rozkładem tkanki (zespół Lyella, zespół Stevens-Johnsona). Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181 C, 02 - 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać lek Fludara? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na etykiecie pojemnika z nakrętką lub folii blistra po: EXP (termin ważności). Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Nie przechowywać w lodówce. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Fludara - Substancją czynną leku jest fosforan fludarabiny. Każda tabletka powlekana leku Fludara zawiera 10 mg fosforanu fludarabiny. - Pozostałe składniki to: - celuloza mikrokrystaliczna, laktoza jednowodna, koloidalny dwutlenek krzemu, sodu kroskarmeloza, magnezu stearynian; - skład otoczki: hypromeloza, talk, tytanu dwutlenek (E171), żelaza tlenek żółty (E172), żelaza tlenek czerwony (E172). Jak wygląda lek Fludara i co zawiera opakowanie Fludara to łososioworóżowe, tabletki powlekane w kształcie kapsułki, oznakowane po jednej stronie literami „LN” w sześciokącie. Opakowanie bezpośrednie typu blister zawiera po 5 tabletek powlekanych. W celu zabezpieczenia przed dostępem dzieci, blistry umieszczone są w pojemniku z nakrętką. Lek Fludara jest dostępny w opakowaniach zawierających: - 15 tabletek w 3 blistrach umieszczonych w pojemniku z nakrętką zabezpieczającą. - 20 tabletek w 4 blistrach umieszczonych w pojemniku z nakrętką zabezpieczającą. Pojemnik w tekturowym pudełku. Podmiot odpowiedzialny Sanofi B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Holandia Wytwórca SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36, avenue Gustave Eiffel 37100 Tours Francja W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego: Sanofi Sp. z o.o. ul. Marcina Kasprzaka 6 01-211 Warszawa Tel.: 022 280 00 00 ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Fludara, 10 mg, tabletki powlekane ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg fosforanu fludarabiny (Fludarabini phosphas). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 74,75 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane Tabletka łososioworóżowa w kształcie kapsułki, oznakowana po jednej stronie literami „LN” w sześciokącie. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Produkt Fludara jest wskazany w leczeniu początkowym chorych z przewlekłą białaczką limfocytową typu B-komórkowego (CLL) oraz u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową typu B-komórkowego, u których po zastosowaniu co najmniej jednego standardowego cyklu leczenia zawierającego produkt alkilujący, nie osiągnięto poprawy po leczeniu lub nastąpiła progresja choroby w trakcie lub po tym leczeniu. #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Fludarapowinien być stosowany pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza doświadczonego w prowadzeniu terapii przeciwnowotworowych. • Dorośli Zalecana dawka fosforanu fludarabiny wynosi 40 mg/m2 powierzchni ciała. Przyjmuje się ją doustnie raz na dobę przez 5 kolejnych dni, w cyklach co 28 dni. Ta dawka jest 1,6 razy większa od zalecanej dawki fosforanu fludarabiny podawanej dożylnie (25 mg/m2 pc./dobę). Poniższa tabela umożliwia obliczenie ilości tabletek produktu Fludara w przeliczeniu na powierzchnię ciała pacjenta: Powierzchnia ciała pacjenta (m2) Całkowita dawka leku (mg/dobę) w przeliczeniu na powierzchnię ciała pacjenta (w zaokrągleniu do liczb całkowitych) Ilość tabletek na dobę (całkowita dawka dobowa) 0,75-0,88 30-35 3 (30 mg) 0,89-1,13 36-45 4 (40 mg) 1,14-1,38 46-55 5 (50 mg) 1,39-1,63 56-65 6 (60 mg) 1,64-1,88 66-75 7 (70 mg) 1,89-2,13 76-85 8 (80 mg) 2,14-2,38 86-95 9 (90 mg) 2,39-2,50 96-100 10 (100 mg) Tabletki produktu Fludara można przyjmować na czczo lub w czasie posiłku. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Nie należy ich żuć ani łamać. Czas trwania leczenia zależy od uzyskanej odpowiedzi oraz tolerancji leku. Produkt Fludara należy przyjmować do czasu osiągnięcia najlepszej odpowiedzi na leczenie (całkowita lub częściowa remisja, zwykle 6 cykli) a następnie odstawić. Pacjentów leczonych produktem Fludara należy dokładnie obserwować w kierunku wystąpienia odpowiedzi na leczenie lub objawów toksyczności. W przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej indywidualną dawkę leku należy dostosować. Nie zaleca się dostosowania dawki w pierwszym cyklu leczenia (rozpoczęcie terapii produktem Fludara) z wyjątkiem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek - patrz punkt 4.2 „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby”. Jeżeli na początku kolejnego cyklu leczenia liczba krwinek jest zbyt mała by zastosować zalecane dawkowanie i wystąpienie mielosupresji ma związek z zastosowaniem produktu, to planowany cykl leczenia należy odłożyć do czasu, gdy liczba granulocytów osiągnie wartość powyżej 1,0 x 109/l a liczba płytek krwi powyżej 100 x 109/l. Cykl leczenia należy odłożyć maksymalnie na 2 tygodnie. Jeżeli mimo zastosowanej przerwy liczba granulocytów i płytek krwi nie powróci do podanych wartości, należy zredukować dawkę zgodnie z poniższą tabelą. Granulocyty i (lub) Płytki [109/l] Dawka fosforanu fludarabiny 0,5-1,0 50-100 30 mg/m2 pc./dobę < 0,5 < 50 20 mg/m2 pc./dobę Dawkowania nie należy zmniejszać, jeżeli trombocytopenia jest wynikiem choroby. Jeżeli po dwóch cyklach leczenia u pacjenta nie obserwuje się odpowiedzi na terapię ani toksyczności hematologicznej bądź toksyczność ta występuje w niewielkim stopniu, należy rozważyć zwiększenie dawki fosforanu fludarabiny w następnych cyklach leczenia. Szczególne populacje pacjentów • Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby Pacjentom z zaburzeniami czynności nerek należy indywidualnie dostosować dawkę produktu. Jeżeli klirens kreatyniny wynosi 30-70 ml/min, dawkę należy zmniejszyć o 50% oraz koniecznie wykonać dokładne badania hematologiczne w celu oceny działania toksycznego. Dalsze informacje podano w punkcie 4.4. Stosowanie produktu Fludara jest przeciwwskazane w przypadkach, gdy klirens kreatyniny wynosi < 30 ml/min (patrz punkt 4.3). Nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania produktu Fludara u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. W tej grupie pacjentów produkt należy stosować ostrożnie i tylko wówczas, gdy spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem wynikającym z podania produktu (patrz punkt 4.4). • Dzieci Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Fludara u dzieci w wieku do 18 lat ponieważ dotychczas nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego w tej grupie. • Pacjenci w podeszłym wieku Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu Fludara u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 75 lat) ze względu na ograniczone dane dotyczące stosowania leku w tej grupie pacjentów. U pacjentów powyżej 70 lat należy kontrolować klirens kreatyniny. Jeżeli wynosi on 30-70 ml/min, dawkę leku należy zmniejszyć o 50% oraz ściśle kontrolować hematologiczny obraz krwi w celu oceny działania toksycznego (patrz punkt 4.4). #### 4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Zaburzenia czynności nerek z klirensem kreatyniny < 30 ml/min. - Niewyrównana niedokrwistość hemolityczna. - Karmienie piersią. #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Mielosupresja U pacjentów leczonych produktem Fludara obserwowano ciężkie zahamowanie czynności szpiku, w wyniku którego dochodziło zwłaszcza do niedokrwistości, trombocytopenii i neutropenii. W badaniu I fazy po dożylnym podaniu dorosłym pacjentom z guzami litymi, średni czas osiągnięcia nadirów wyników badań laboratoryjnych, wynosił 13 dni (zakres 3-25 dni) dla granulocytów i 16 dni (zakres 2-32 dni) dla płytek krwi. U większości pacjentów pogorszenie hematologicznego obrazu krwi związane było z przebiegiem choroby lub nastąpiło w wyniku wcześniejszego leczenia hamującego czynność szpiku kostnego. Obserwowano kumulację działania hamującego czynność szpiku kostnego. Podczas gdy zahamowanie czynności szpiku spowodowane chemioterapią często jest odwracalne, stosowanie fosforanu fludarabiny wymaga dokładnego kontrolowania obrazu krwi. Fosforan fludarabiny jest silnym środkiem przeciwnowotworowym o potencjalnie ciężkich, toksycznych działaniach niepożądanych. Pacjenci poddawani leczeniu powinni być dokładnie obserwowani pod kątem wystąpienia hematologicznych i nie hematologicznych objawów przedmiotowych toksyczności. W celu wykrycia rozwoju niedokrwistości, neutropenii i trombocytopenii zaleca się okresową ocenę morfologii krwi obwodowej. U dorosłych pacjentów zaobserwowano kilka przypadków hipoplazji lub aplazji szpiku kostnego trzech linii komórek macierzystych, prowadzących do pancytopenii, która w niektórych przypadkach kończyła się śmiercią. W opisanych przypadkach czas trwania istotnej klinicznie cytopenii wahał się od około 2 miesięcy do około 1 roku. Objawy te występowały zarówno u wcześniej leczonych jak i nieleczonych pacjentów. Podobnie jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, należy zachować ostrożność z fosforanem fludarabiny w przypadku pobierania kolejnych próbek hematopoetycznych komórek macierzystych szpiku kostnego. Progresja choroby U pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową typu B-komórkowego zwykle dochodzi do progresji choroby lub jej przekształcenia (np. w zespół Richtera). Zaburzenia autoimmunologiczne Niezależnie od przebytych procesów autoimmunologicznych lub wyniku testu Coombsa, w czasie leczenia lub po zakończeniu leczenia produktem Fludara, donoszono o występowaniu zagrażających życiu, a czasem prowadzących do zgonu zjawisk autoimmunologicznych (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów, u których wystąpiła polekowa niedokrwistość hemolityczna, nastąpił nawrót procesów hemolizy po ponownej ekspozycji na produkt Fludara. Pacjenci leczeni produktem Fludara, powinni być dokładnie obserwowani pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych hemolizy. W przypadku wystąpienia hemolizy zaleca się odstawienie produktu Fludara. Najczęściej stosowanym leczeniem autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej jest transfuzja krwi (napromienionej, patrz wyżej) i podawanie preparatów zawierających adrenokortykosteroidy. Neurotoksyczność Wpływ długotrwałego stosowania produktu Fludara na ośrodkowy układ nerwowy nie jest znany. Jednakże w niektórych badaniach pacjenci tolerowali zalecane dawki przez stosunkowo długi czas leczenia (do 26 cykli terapeutycznych). Należy ściśle obserwować pacjentów pod kątem wystąpienia neurologicznych objawów przedmiotowych. U pacjentów z ostrą białaczką, którym w celu doboru odpowiedniej dawki podawano dożylnie duże dawki produktu Fludara, stwierdzano poważne zaburzenia neurologiczne, między innymi utratę wzroku, śpiączkę i zgon. Objawy podmiotowe występowały w ciągu 21 do 60 dni od podania ostatniej dawki. Te ciężkie objawy toksyczności ze strony ośrodkowego układu nerwowego wystąpiły u 36% pacjentów leczonych dożylnie dawkami około czterokrotnie większymi (96 mg/m2 pc. na dobę przez 5 do 7 dni) od dawki zalecanej. U pacjentów, którym podawano dawki zalecane w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej, objawy ciężkiej toksyczności ze strony ośrodkowego układu nerwowego występowały rzadko (śpiączka, drgawki, pobudzenie) lub niezbyt często (splątanie) (patrz punkt 4.8). Z doświadczeń po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, wynika, że działanie neurotoksyczne występowało wcześniej lub później niż w badaniach klinicznych. Podawanie Fludara może wiązać się z wystąpieniem leukoencefalopatii (LE), ostrej toksycznej leukoencefalopatii (ATL) lub zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS). Powyższe mogą wystąpić: • przy stosowaniu zalecanej dawki o gdy produkt leczniczy Fludara stosowano po lub w kombinacji z lekami związanymi z występowaniem LE, ATL, RPLS, o gdy produkt leczniczy Fludara podawano pacjentom z innymi czynnikami ryzyka takimi jak napromieniowanie czaszki lub całego ciała, transplantacja komórek krwiotwórczych, choroba przeszczep przeciw gospodarzowi, zaburzenia czynności nerek lub wątroby; • przy stosowaniu dawek większych niż zalecane. Objawy LE, ATL lub RPLS mogą być następujące: ból głowy, nudności i wymioty, drgawki, zaburzenia widzenia, takie jak utrata wzroku, zaburzenia aparatu widzenia i ogniskowych deficytów neurologicznych. Dodatkowo mogą pojawić się: zapalenie nerwu wzrokowego, zapalenie wewnątrzgałkowe nerwu wzrokowego, dezorientacja, senność, pobudzenie, parapareza i (lub) niedowład czterokończynowy, spastyczność mięśni i nietrzymanie moczu. LE / ATL / RPLS mogą być nieodwracalne, zagrażające życiu lub prowadzące do śmierci. Ilekroć pojawią się podejrzenia o wystąpienie LE, ATL lub RPLS, należy przerwać leczenie fludarabiną. Pacjenci powinni zostać poddani monitorowaniu pracy mózgu, najlepiej obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI). Jeśli badania potwierdzą diagnozę, należy definitywnie zaprzestać stosowania leczenia fludarabiną. Zespół lizy guza U pacjentów z dużą masą guza obserwowano zespół lizy guza. Ponieważ produkt Fludara może wywołać reakcję lizy już w pierwszym tygodniu leczenia, u pacjentów zagrożonych tym powikłaniem należy zachować ostrożność. Poprzetoczeniowa choroba przeszczep przeciw gospodarzowi Po transfuzji krwi nienapromienionej u pacjentów leczonych produktem Fludara, obserwowano poprzetoczeniową chorobę przeszczep przeciw gospodarzowi (reakcja spowodowana przetoczeniem, immunokompetentnych limfocytów w stosunku do gospodarza). W wyniku tej choroby bardzo często dochodziło do zgonu. Dlatego, aby zminimalizować ryzyko poprzetoczeniowej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi, pacjenci, u których wymagana jest transfuzja krwi lub poddawani są transfuzji, lub którzy leczeni są produktem Fludara, powinni otrzymywać tylko napromienioną krew. Rak skóry U niektórych pacjentów w trakcie leczenia lub po zakończeniu leczenia produktem Fludara, występowało pogorszenie lub nawrót wcześniej występujących zmian nowotworowych skóry, jak również zgłaszano nowe zachorowania na raka skóry. Zły stan ogólny Przed podaniem produktu Fludara pacjentom w ogólnie złym stanie zdrowia, należy dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko związane z leczeniem i zachować ostrożność w czasie stosowania leku. Dotyczy to w szczególności pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności szpiku kostnego (trombocytopenia, niedokrwistość, i (lub) granulocytopenia), zaburzeniami odporności lub przebytym zakażeniem oportunistycznym. Należy rozważyć leczenie profilaktyczne u pacjentów zagrożonych rozwinięciem zakażeń oportunistycznych (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności nerek Całkowity klirens 2-fluoro-ara-adeniny (2F-ara-A) – głównego metabolitu w osoczu – jest zgodny z klirensem kreatyniny, co świadczy o tym, że podstawowe znaczenie dla eliminacji związku z organizmu ma wydalanie przez nerki. U pacjentów z pogorszeniem czynności nerek wykazano zwiększenie całkowitej ekspozycji organizmu (AUC 2F-ara-A). Istnieją ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 70 ml/min). Produkt Fludara należy ostrożnie stosować u pacjentów z niewydolnością nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym (klirens kreatyniny wynosi pomiędzy 30 a 70 ml/min) należy zredukować dawkę fludarabiny do 50% i dokładnie monitorować stan pacjenta (patrz punkt 4.2). Leczenie produktem Fludara jest przeciwwskazane w przypadkach, gdy klirens kreatyniny wynosi < 30 ml/min (patrz punkt 4.3). Pacjenci w podeszłym wieku Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Fludara u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 75 lat), ze względu na istnienie ograniczonych danych, dotyczących podawania produktu Fludara tej grupie pacjentów. U pacjentów w wieku 65 lat lub starszych przed rozpoczęciem leczenia należy zmierzyć klirens kreatyniny, patrz „Zaburzenia czynności nerek” oraz punkt 4.2. Ciąża Wykazano, że fosforanu fludarabiny ma działanie genotoksyczne. Wykazano również, że fosforan fludarabiny jest zarówno embriotoksyczny, jak i fetotoksyczny u królików i szczurów (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Fludara podawany kobietom w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Dlatego produktu leczniczego Fludara nie wolno stosować w czasie ciąży, chyba że potencjalna korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Kobietom w wieku rozrodczym stosującym produkt leczniczy Fludara należy zalecić unikanie zajścia w ciążę, oraz niezwłoczny kontakt z lekarzem w przypadku gdy pacjentka podejrzewa, że może być w ciąży (patrz punkty 4.6 i 5.3). Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Ze względu na ryzyko genotoksyczności fosforanu fludarabiny, kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie i co najmniej przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Mężczyźni muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji i powinni zostać poinstruowani, aby nie spłodzili dziecka podczas przyjmowania produktu leczniczego Fludara i przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.6). Karmienie piersią Nie należy rozpoczynać karmienia piersią podczas leczenia produktem Fludara. Kobiety karmiące powinny przerwać karmienie piersią. Szczepienia W trakcie leczenia i po zakończeniu leczenia produktem Fludara należy unikać szczepień szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje. Możliwości terapeutyczne po wcześniejszym leczeniu produktem Fludara W przypadku braku odpowiedzi na leczenie produktem Fludara należy unikać leczenia naprzemiennego i stosowania chlorambucylu, ponieważ u większości pacjentów z opornością na fludarabinę zastosowanie chlorambucylu będzie również nieskuteczne. Laktoza Każda tabletka powlekana produktu Fludara, 10 mg, zawiera 74,75 mg laktozy jednowodnej. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Tabletki powlekane produktu Fludara, 10 mg, zawierają sód. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za wolny od sodu. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W badaniu klinicznym, w którym w terapii opornej na leczenie przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL), zastosowano dożylnie produkt Fludara w skojarzeniu z pentostatyną (deoksykoformycyną), zanotowano niedopuszczalnie dużą ilość przypadków śmiertelnej toksyczności płucnej. Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu Fludara w skojarzeniu z pentostatyną. Dipirydamol i inne inhibitory wychwytu adenozyny mogą zmniejszać skuteczność terapeutyczną produktu Fludara. Podczas badań klinicznych i doświadczeń przeprowadzonych w warunkach in vitro wykazano, że podczas stosowania produktu Fludara w skojarzeniu z cytarabiną w komórkach białaczkowych wzrosło maksymalne stężenie wewnątrzkomórkowe oraz wewnątrzkomórkowa ekspozycja Ara-CTP (aktywny metabolit cytarabiny). Nie wpłynęło to na stężenia Ara-C w osoczu oraz szybkość eliminacji Ara-CTP. W badaniu klinicznym parametry farmakokinetyczne po podaniu doustnym nie zmieniły się znacząco pod wpływem przyjmowanego równocześnie posiłku (patrz punkt 5.2). #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet. Kobiety w wieku rozrodczym muszą zostać poinformowane o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Ze względu na ryzyko genotoksyczności fosforanu fludarabiny kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie i co najmniej przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Mężczyźni muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji i zostać poinstruowani, aby nie spłodzili dziecka podczas przyjmowania produktu leczniczego Fludara i przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu leczenia. Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania fosforanu fludarabiny u kobiet w ciąży. Wykazano, że fosforanu fludarabiny ma działanie genotoksyczne. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Fludara może powodować uszkodzenie płodu u kobiet w ciąży. Dlatego produktu leczniczego Fludara nie wolno stosować w czasie ciąży, chyba że potencjalna korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Kobietom w wieku rozrodczym stosującym produkt leczniczy Fludara należy zalecić unikanie zajścia w ciążę, oraz niezwłoczny kontakt z lekarzem w przypadku gdy pacjentka podejrzewa, że może być w ciąży (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy fosforan fludarabiny lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Jednak z danych pochodzących z badań nieklinicznych wynika, że fosforan fludarabiny i (lub) jego metabolity przenikają z krwi matki do mleka. Ze względu na ryzyko występowania ciężkich działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, produkt leczniczy Fludara jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Dlatego nie należy rozpoczynać karmienia piersią w trakcie leczenia produktem leczniczym Fludara. Kobiety karmiące powinny przerwać karmienie piersią (patrz punkt 4.4). Płodność Produkt leczniczy Fludara wpływa na płodność zarówno mężczyzn, jak i kobiet. Pacjentkom planującym ciążę, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Fludara, zaleca się skorzystanie z poradnictwa genetycznego. Mężczyźni, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Fludara, muszą zasięgnąć poradę na temat możliwości zachowania płodności. #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Fludara może zmniejszać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ obserwowano np. uczucie zmęczenia, osłabienie, zaburzenia widzenia, splątanie, pobudzenie i ataki padaczkowe. Szybkość reakcji może być szczególnie osłabiona z powodu niedostatecznego czasu trwania snu, wrażliwości osobniczej i dawkowania. #### 4.8 Działania niepożądane Na podstawie zdobytego doświadczenia po zastosowaniu produktu Fludara, do najczęściej występujących działań niepożądanych należą: mielosupresja (neutropenia, trombocytopenia i niedokrwistość), zakażenia, w tym zapalenie płuc, kaszel, gorączka, uczucie zmęczenia, osłabienie, nudności, wymioty i biegunka. Inne, często spotykane działania to: dreszcze, obrzęk, złe samopoczucie, neuropatia obwodowa, zaburzenia widzenia, jadłowstręt, zapalenie błon śluzowych, zapalenie jamy ustnej i wysypka skórna. U pacjentów leczonych produktem Fludara występowały ciężkie zakażenia oportunistyczne. Donoszono o przypadkach zgonów w wyniku ciężkich działań niepożądanych. W tabeli poniżej podano działania niepożądane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (klasyfikacja układów i narządów MedDRA). Częstość występowania podano na podstawie danych z badań klinicznych bez względu na związek przyczynowy ze stosowaniem produktu Fludara. Działania niepożądane występujące rzadko określono przede wszystkim w oparciu o doświadczenia uzyskane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często ≥ 1/10 Często ≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często ≥ 1/1000 do < 1/100 Rzadko ≥ 1/10 000 do < 1/1000 Zakażenia i zarażenia pasożytnicze zakażenia / zakażenia oportunistyczne (w wyniku uaktywnienia się latentnego wirusa, np. postępująca wieloogniskowa leukoencefalopat ia, wirus Herpes zoster, wirus Epsteina-Barr), zapalenie płuc zaburzenia limfoproliferacyjne (związane z wirusem EBV) Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) zespół mielodysplastyczny i ostra białaczka szpikowa (głównie związana z wcześniejszym, równoległym lub późniejszym leczeniem lekami alkilującymi, inhibitorami topoizomerazy lub radioterapią) Zaburzenia krwi i układu chłonnego neutropenia, niedokrwistość, trombocytopenia mielosupresja Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często ≥ 1/10 Często ≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często ≥ 1/1000 do < 1/100 Rzadko ≥ 1/10 000 do < 1/1000 Zaburzenia układu immunologicznego zaburzenia autoimmunologiczne (w tym autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna, zespół Evansa, plamica małopłytkowa, hemofilia nabyta, pęcherzyca) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania jadłowstręt zespół lizy guza (w tym niewydolność nerek, kwasica metaboliczna, hiperkaliemia, hipokalcemia, hiperurykemia, hematuria, obecność kryształków w moczu, hiperfosfatemia) Zaburzenia układu nerwowego neuropatia obwodowa splątanie śpiączka, napady padaczkowe, pobudzenie Zaburzenia oka zaburzenia widzenia ślepota, zapalenie nerwu wzrokowego, neuropatia nerwu wzrokowego Zaburzenia serca niewydolność serca, arytmia Zaburzenia naczyniowe krwawienie z przewodu pokarmowego Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia kaszel toksyczne działanie na płuca (w tym włóknienie płuc, zapalenie płuc, duszność) Zaburzenia żołądka i jelit wymioty, biegunka, nudności zapalenie jamy ustnej zmiany aktywności enzymów trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych zmiany aktywności enzymów wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypka rak skóry, martwica toksycznorozpływna naskórka (zespół Lyella), zespół Stevens-Johnsona Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania gorączka, uczucie zmęczenia, osłabienie obrzęk, zapalenie błon śluzowych, dreszcze, złe samopoczucie Do opisu poszczególnych działań niepożądanych zastosowano najbardziej odpowiedni termin zgodnie z klasyfikacją MedDRA. Nie wymieniono synonimów ani stanów pokrewnych, jednak należy je również wziąć pod uwagę. Określenia działań niepożądanych są zgodne z wersją 12.0 klasyfikacji MedDRA. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Działania niepożądane o nieznanej częstości występowania zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu: • zaburzenia układu nerwowego: o leukoencefalopatia (patrz punkt 4.4) o ostra toksyczna leukoencefalopatia (patrz punkt 4.4) o zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS) (patrz punkt 4.4) • zaburzenia naczyniowe: o krwotok (w tym krwotok mózgowy, krwotok płucny, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce. #### 4.9 Przedawkowanie Objawy Po podaniu dużych dawek produktu Fludara obserwowano leukoencefalopatię, ostrą toksyczną leukoencefalopatię lub zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS). Objawy mogą obejmować bóle głowy, nudności, wymioty, drgawki, zaburzenia widzenia włączając w to utratę wzroku, zaburzenia aparatu widzenia i ogniskowych deficytów neurologicznych. Dodatkowo mogą pojawić się: zapalenie nerwu wzrokowego, zapalenie wewnątrzgałkowe nerwu wzrokowego, dezorientacja, senność, pobudzenie, parapareza i (lub) niedowład czterokończynowy, spastyczność mięśni i nietrzymanie moczu, nieodwracalne zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym cechujące się opóźnioną utratą wzroku, śpiączką i zgonem. Duże dawki produktu leczniczego wywołują również ciężką trombocytopenię i neutropenię w wyniku zahamowania czynności szpiku kostnego. Leczenie Nie jest znane swoiste antidotum w przypadku przedawkowania produktu Fludara. Postępowanie polega na odstawieniu produktu leczniczego i leczeniu objawowym. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące; Cytostatyki; Antymetabolity; Analogi puryn; Fludarabina Kod ATC: L01BB05 Produkt Fludara zawiera fosforan fludarabiny, fluorowany analog nukleotydowy widarabiny, produktu leczniczego o działaniu przeciwwirusowym – 9-beta-D-arabinofuranozyloadenina (ara-A). Jest ona częściowo oporna na deaminację przez deaminazę adenozynową. Fosforan fludarabiny jest szybko defosforylowany do 2F-ara-A, który jest pobierany przez komórki organizmu i następnie fosforylowany wewnątrzkomórkowo przez kinazę deoksycytydynową do aktywnego trifosforanu, 2F-ara-ATP. Metabolit ten hamuje reduktazę rybonukleotydową, polimerazę α, δ i ε DNA. Prymaza DNA i ligaza DNA hamują tym samym syntezę DNA. Ponadto następuje częściowe zahamowanie polimerazy II RNA i w konsekwencji zmniejszenie syntezy białek. Pomimo, że niektóre z aspektów mechanizmu działania 2F-ara-ATP nie są dotychczas znane, uznaje się, że wpływając na syntezę DNA, RNA i białek, hamuje on wzrost komórek, przy czym dominującym czynnikiem jest hamowanie syntezy DNA. Dodatkowo, w badaniach in vitro w limfocytach w przewlekłej białaczce limfocytowej typu B-komórkowego (CLL) po ekspozycji na 2F-ara-A, stwierdzono charakterystyczną dla apoptozy rozległą fragmentację DNA i śmierć komórki. #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka fludarabiny (2F-ara-A) w osoczu i w moczu Farmakokinetykę fludarabiny (2F-ara-A) badano po dożylnym podaniu związku w formie szybkiego wstrzyknięcia w bolusie, krótkiej infuzji jak również po ciągłym wlewie oraz po podaniu doustnym. Nie stwierdzono wyraźnego związku pomiędzy farmakokinetyką 2F-ara-A a skutecznością leczenia chorych na raka. Natomiast występowanie neutropenii i zmian hematokrytu wskazuje na zależny od dawki toksyczny wpływ fosforanu fludarabiny, hamujący hematopoezę. Dystrybucja i metabolizm 2F-ara-AMP jest rozpuszczalnym w wodzie prekursorem fludarabiny (2F-ara-A), który w organizmie ulega szybkiej i ilościowej defosforylacji do nukleozydu fludarabiny (2F-ara-A). Inny metabolit, 2F-ara-hipoksantyna, będąca głównym metabolitem u psów, w organizmie człowieka występuje tylko w niewielkiej ilości. U pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową po podaniu 25 mg/m2 pc. 2F-ara-AMP w jednorazowej, trwającej 30 minut infuzji, uzyskano po zakończeniu infuzji średnie maksymalne stężenie w osoczu krwi - 3,5-3,7 μM. Po podaniu 5. dawki, kolejne stężenia 2F-ara-A wskazywały na umiarkowaną kumulację związku, ze średnim stężeniem maksymalnym 4,4-4,8 μM pod koniec infuzji. Podczas pięciodniowego schematu leczenia, stężenie 2F-ara-A w osoczu wzrosło dwukrotnie. Można wykluczyć, że 2F-ara-A kumuluje się w czasie kilku cykli leczenia. Po osiągnięciu maksimum stężenia zmniejszały się w 3 fazach z początkowym okresem półtrwania wynoszącym około 5 minut, pośrednim okresem półtrwania wynoszącym 1-2 godzin oraz końcowym okresem półtrwania wynoszącym około 20 godzin. Porównano parametry farmakokinetyczne 2F-ara-A uzyskane z różnych badań – całkowity średni klirens osoczowy (Cl), wynoszący 79 ml/min/m2 pc. (2,2 ml/min/kg) oraz średnią objętość dystrybucji (Vss) wynoszącą 83 l/m2 (2,4 l/kg). Dane wykazywały dużą zmienność osobniczą. Po dożylnym podaniu fosforanu fludarabiny stężenia 2F-ara-A w osoczu oraz pola powierzchni pod krzywą wykresu stężenia w osoczu względem czasu zwiększały się liniowo wraz z wielkością dawki. Okresy półtrwania, klirens osoczowy oraz objętości dystrybucji pozostały stałe niezależnie od dawki, co wskazuje na charakterystykę liniową. Po podaniu doustnym fosforanu fludarabiny, stężenie 2F-ara-A w osoczu osiąga maksimum w czasie 1-2 godzin po podaniu. Stanowi to około 20-30% stężenia 2F-ara-A po podaniu dożylnym, oznaczanego pod koniec infuzji. Po podaniu dawki pojedynczej i wielokrotnej, dostępność układowa 2F-ara-A wynosiła około 50-65% i była podobna do dostępności układowej uzyskanej po doustnym podaniu roztworu lub tabletki o natychmiastowym uwalnianiu. Po doustnym podaniu 2F-ara-AMP jednocześnie z pożywieniem obserwowano nieznaczne zwiększenie (<10%) dostępności układowej (AUC), niewielkie zmniejszenie i opóźnione wystąpienie maksymalnego stężenia (Cmax) 2F-ara-A w osoczu; końcowe okresy półtrwania nie uległy zmianie Eliminacja Nukleozyd fludarabiny 2F-ara-A wydalany jest głównie przez nerki. Od 40% do 60% dożylnie podanej dawki wydalane jest w moczu. Badania przeprowadzone na zwierzętach laboratoryjnych z zastosowaniem znakowanego izotopem wodoru 3H-2F-ara-AMP wykazały, iż całkowita ilość znakowanego związku wydala się w moczu. Sytuacje szczególne U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek całkowity klirens związku jest mniejszy, co wskazuje na konieczność zmniejszenia dawki. Badania w warunkach in vitro z użyciem białek osocza ludzkiego nie wykazały wyraźnej tendencji do wiązania 2F-ara-A z białkami. Wewnątrzkomórkowa farmakokinetyka trifosforanu fludarabiny 2F-ara-A jest aktywnie transportowana do komórek białaczkowych, gdzie ulega ponownej fosforylacji do monofosforanu a następnie do di- i trifosforanu. Trifosforan 2F-ara-ATP jest głównym wewnątrzkomórkowym metabolitem fludarabiny i jedynym metabolitem o potwierdzonym działaniu cytotoksycznym. Maksymalne stężenia 2F-ara-ATP w białaczkowych limfocytach u pacjentów z CLL obserwowano średnio po 4 godzinach; charakteryzowało się ono znaczną zmiennością – średnie maksymalne stężenie wynosiło około 20 μM. Stężenia 2F-ara-ATP w komórkach białaczkowych były zawsze znacznie większe niż maksymalne stężenia 2F-ara-ATP w osoczu, co wskazuje na kumulację tej substancji w miejscach docelowych. Inkubacja limfocytów białaczkowych w warunkach in vitro wykazała istnienie liniowego związku pomiędzy zewnątrzkomórkową ekspozycją na 2F-ara-A (pochodna stężenia 2F-ara-A oraz czasu trwania inkubacji) a zwiększeniem stężenia 2F-ara-ATP w środowisku wewnątrzkomórkowym. Eliminacja 2F-ara-ATP z komórek docelowych wykazywała średnie wartości okresu półtrwania 15 i 23 godziny. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność układowa W badaniach toksyczności ostrej jednorazowe podanie fosforanu fludarabiny w dawkach 2-krotnie przekraczających dawkę terapeutyczną wywołało ciężkie objawy toksyczności lub śmierć. Działanie cytotoksyczne dotyczyło szpiku kostnego, narządów limfatycznych, błony śluzowej przewodu pokarmowego, nerek oraz męskich gonad. U pacjentów obserwowano występowanie ciężkich działań niepożądanych po dawkach bardziej zbliżonych do terapeutycznych (wskaźnik 3 do 4), w tym ciężkie działanie neurotoksyczne, w części przypadków prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.9). Badania toksyczności układowej po wielokrotnym podawaniu fosforanu fludarabiny wykazały, również zgodnie z oczekiwaniem, że związek w dawce powyżej dawki progowej wpływa na szybko proliferujące tkanki. Zmiany w obrazie morfologicznym krwi nasilały się ze zwiększeniem dawki i czasem jej stosowania, ale ogólnie uznano je za odwracalne. Doświadczenie wynikające z terapeutycznego stosowania produktu Fludara wskazuje na podobny profil działania toksycznego u ludzi, chociaż u pacjentów obserwowano dodatkowe działania niepożądane, jak np. działania neurotoksyczne (patrz punkt 4.8). Embriotoksyczność Wyniki badań embriotoksycznego działania na płody szczurów i królików po podaniu dożylnym wykazały, że fosforan fludarabiny działa potencjalnie embrioletalnie i teratogennie, co objawiało się wadami rozwojowymi szkieletu, ubytkiem masy ciała płodu oraz utratą zarodka po jego implantacji. Z uwagi na niewielki margines bezpieczeństwa między dawkami teratogennymi u zwierząt a dawką terapeutyczną stosowaną u ludzi, jak również na analogię z innymi antymetabolitami, które, jak się przypuszcza, wpływają na procesy różnicowania, terapeutyczne stosowanie produktu Fludara związane jest z istotnym ryzykiem działania teratogennego u ludzi (patrz punkt 4.6). Uszkodzenie materiału genetycznego, działanie rakotwórcze W badaniu cytogenetycznym w warunkach in vitro fosforan fludarabiny wywołuje aberracje chromosomalne, powoduje uszkodzenie DNA w teście wymiany chromatyd siostrzanych, a w badaniach na myszach w warunkach in vivo wzrost częstości występowania małych jąder komórkowych. Wynik badania mutacji genowych oraz testu letalnej dominacji u samców myszy był jednak ujemny. Wykazano, zatem potencjał mutagenny w komórkach somatycznych, ale nie w komórkach zarodkowych. Znana aktywność fosforanu fludarabiny na poziomie DNA oraz wyniki badań oceniających mutagenne działanie związku stanowią podstawę przypuszczeń, że wykazuje on działanie rakotwórcze. Nie badano bezpośrednio działania rakotwórczego na zwierzętach a zatem ryzyko wystąpienia drugiego nowotworu w wyniku leczenia produktem Fludara można jedynie zweryfikować na podstawie danych epidemiologicznych. Tolerancja miejscowa Zgodnie z wynikami badań na zwierzętach po dożylnym podaniu fosforanu fludarabiny nie należy spodziewać się istotnego podrażnienia w miejscu wstrzyknięcia. Nawet w przypadku niewłaściwego wstrzyknięcia roztworu wodnego o stężeniu 7,5 mg/ml w okolicę żyły, do tętnicy oraz domięśniowo, nie obserwowano podrażnienia w miejscu podania. Zmiany obserwowane w przewodzie pokarmowym po dożylnym lub dożołądkowym podaniu produktu u zwierząt potwierdzają tezę, że zapalenie jelit wywoływane przez fosforan fludarabiny jest działaniem ogólnoustrojowym. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Krzemu dwutlenek koloidalny Sodu kroskarmeloza Magnezu stearynian Skład otoczki Hypromeloza Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. #### 6.3 Okres ważności 3 lata. #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Nie przechowywać w lodówce. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowanie bezpośrednie typu blister zawiera po 5 tabletek powlekanych. Opakowanie zewnętrzne stanowi pojemnik zamykany w sposób, który zabezpiecza produkt przed dostępem dzieci. W pojemniku znajdują się 3 lub 4 blistry. Pojemnik w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Posługiwanie się produktem i usuwanie pozostałości W posługiwaniu się produktem leczniczym nie powinny uczestniczyć kobiety ciężarne. Należy dokładnie przestrzegać procedury posługiwania się produktem leczniczym oraz jego usuwania. Postępowanie z produktem leczniczym powinno być zgodne z instrukcją dotyczącą leków cytotoksycznych. Niewykorzystany materiał należy spalić. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Sanofi B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Holandia ### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 30.04.2004 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 14.03.2014 r. ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.