# Fludarabine Accord

> Fludarabina · 25 mg/ml · Koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji

## Szczegóły leku

- **Nazwa:** Fludarabine Accord
- **Nazwa powszechna:** Fludarabini phosphas
- **Substancja czynna:** [Fludarabina](https://apteka.online/odpowiedniki/fludarabini-phosphas)
- **Moc:** 25 mg/ml
- **Postać farmaceutyczna:** Koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji
- **Droga podania:** dożylna
- **Kategoria dostępności:** Rp
- **Kod ATC:** L01BB05
- **Liczba opakowań:** 4
- **Numer pozwolenia:** 23072
- **Podmiot odpowiedzialny:** Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
- **Status RPL:** Produkt aktywny
- **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/fludarabine-accord-koncentrat-do-sporzadzan-25-mg-ml-accord
- **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/fludarabine-accord-koncentrat-do-sporzadzan-25-mg-ml-accord.md

## Dokumenty PDF

- Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/33699/leaflet
- ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/33699/characteristic

## Dostępne opakowania (3)

| Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz |
|---|---|---|---|---|---|
| 1 fiol. 2 ml | 5909991262365 | Rp | — | Trudno dostępny (2/5) | — |
| 5 fiol. 2 ml | 5909991262372 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — |
| 10 fiol. 2 ml | 5909991262389 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — |

## Wskaźnik dostępności

Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece.

- Bardzo dobrze dostępny (5/5)
- Dobrze dostępny (4/5)
- Trudno dostępny (2/5)
- Niedostępny (1/5)
- Brak danych

Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta.

## Ulotka dla pacjenta

### 1. Co to jest lek Fludarabine Accord i w jakim celu się go stosuje?
Lek Fludarabine Accord, 25 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań
lub infuzji zawiera substancję czynną fludarabiny fosforan., która hamuje wzrost nowych
komórek nowotworowych. Wszystkie komórki ciała tworzą nowe komórki poprzez własny podział.
Lek Fludarabine Accord pobierany przez komórki nowotworowe hamuje ich podział.

U pacjentów z nowotworem białych krwinek (np. w przewlekłej białaczce szpikowej) organizm
produkuje wiele nieprawidłowych białych krwinek (limfocytów), następuje powiększenie węzłów
chłonnych w różnych częściach ciała. Nieprawidłowe krwinki nie są w stanie spełniać prawidłowych
funkcji obronnych organizmu i mogą wypierać zdrowe krwinki z organizmu. Może to prowadzić do
zakażeń, zmniejszenia liczby czerwonych krwinek (niedokrwistość), powstawania siniaków, nadmiernego
krwawienia (krwotoków), a nawet niewydolności narządów.

Lek Fludarabine Accord jest stosowany do leczenia przewlekłej białaczki limfocytowej z limfocytów B
(B-PBL) u pacjentów, u których wytwarzanie zdrowych komórek krwi jest wystarczające.

Pierwszy kurs leczenia przewlekłej białaczki limfocytowej fludarabiny fosforanem można rozpocząć tylko
u pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową, którzy wykazują objawy z nią związane lub
wyraźny postęp choroby.

### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem Fludarabine Accord

Kiedy nie stosować leku Fludarabine Accord
- jeśli pacjent ma uczulenie na fludarabiny fosforan lub którykolwiek z pozostałych składników
tego leku (wymienionych w punkcie 6);
- jeśli pacjentka karmi piersią;

- jeśli u pacjenta występują ciężkie zaburzenia czynności nerek;
- jeśli u pacjenta występuje mała liczba czerwonych krwinek z powodu szczególnej postaci
niedokrwistości (niewyrównana niedokrwistość hemolityczna). Lekarz poinformuje pacjenta, jeśli
występuje ta choroba.
Należy poinformować lekarza, jeśli któreś z powyższych dotyczy pacjenta.
Ostrzeżenia i środki ostrożności
Kiedy należy porozmawiać z lekarzem przed zastosowaniem leku Fludarabine Accord
- Jeśli u pacjenta występują zaburzenia czynności szpiku kostnego lub zaburzenia czynności lub
zahamowanie układu immunologicznego lub w wywiadzie występują ciężkie zakażenia.
× Lekarz może zadecydować o niestosowaniu tego leku lub może podjąć odpowiednie środki
ostrożności.
- Jeśli pacjent ma złe samopoczucie, nietypowe siniaki, nadmierne krwawienie w wyniku
urazu, lub większą podatność na zakażenia.
- Jeśli w trakcie leczenia mocz pacjenta ma czerwony lub brązowawy kolor lub wystąpią
zmiany na skórze w postaci wysypki lub pęcherzy

Mogą to być objawy zmniejszenia liczby krwinek, spowodowanego samą chorobą lub leczeniem. Taki
stan może się utrzymywać do roku, niezależnie od tego, czy pacjent był wcześniej leczony fludarabiną,
czy nie. W czasie leczenia fludarabiną układ immunologiczny pacjenta może atakować różne części ciała
lub jego czerwone krwinki (tzw. „zaburzenia autoimmunologiczne”). Może to zagrażać życiu.
W przypadku wystąpienia powyższych stanów, lekarz zleci odstawienie leku i może wprowadzić inne
leczenie, np. przetoczenie napromieniowanej krwi (patrz poniżej) i podawanie adrenokortykosteroidów.

W czasie leczenia fludarabiną u pacjenta będą regularnie wykonywane badania krwi i pozostanie on pod
ścisłą obserwacją.

- Jeśli wystąpią nietypowe objawy ze strony układu nerwowego, takie jak zaburzenia
widzenia, ból głowy, dezorientacja lub drgawki.

Wpływ długotrwałego stosowania fludarabiny na ośrodkowy układ nerwowy nie jest znany. Jednakże,
pacjenci tolerowali zalecaną dawkę leku nawet przez 26 kursów leczenia.

Gdy lek Fludarabine Accord jest stosowany w zalecanych dawkach, po leczeniu niektórymi innymi
lekami lub w tym samym czasie zgłaszano następujące działania niepożądane: zaburzenia neurologiczne
pod postacią bólu głowy, nudności (mdłości), wymiotów, drgawek, zaburzeń widzenia, w tym utraty
wzroku, zmian stanu psychicznego (zaburzenia myślenia, splątanie, zaburzenia świadomości), a także
sporadycznie zaburzenia nerwowo-mięśniowe w postaci osłabienia mięśni w kończynach (w tym
nieodwracalny częściowy lub całkowity paraliż) (objawy leukoencefalopatii, ostrej toksycznej
leukoencefalopatii lub zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (ang. posterior reversible
leukoencephalopathy syndrome - RPLS)).

U pacjentów przyjmujących dawki leku czterokrotnie większe niż zalecane zaobserwowano utratę
wzroku, śpiączkę, a nawet zgon. Niektóre z tych objawów wystąpiły z opóźnieniem, po około 60 dniach
lub więcej po zakończeniu leczenia. U niektórych pacjentów przyjmujących lek Fludarabine Accord w
dawkach większych niż zalecane, zgłaszano również występowanie leukoencefalopatii (ang.
leukoencepalopathy - LE), ostrej toksycznej leukoencefalopatii (ang. acute toxic leukoencepalopathy -
ATL) oraz zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS). Mogą wystąpić te same objawy, jak
opisano powyżej.

Leukoencefalopatia, ostra toksyczna leukoencefalopatia oraz zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii
mogą być nieodwracalne, zagrażającego życiu lub śmiertelne.

W przypadku podejrzenia LE, ATL lub RPLS, należy przerwać stosowanie leku Fludarabine Accord do

czasu wykonania dalszych badań. Jeśli rozpoznanie LE, ATL lub RPLS zostanie potwierdzone, lekarz
całkowicie zaprzestanie stosowania leku Fludarabine Accord.

- Jeśli u pacjenta występuje ból w boku, krew w moczu lub zmniejszenie ilości wytwarzanego
moczu.

W razie ciężkiego przebiegu choroby, organizm może nie być zdolny do usunięcia wszystkich
wydalanych substancji z komórek zniszczonych przez fludarabinę. Nazywa się to zespołem rozpadu
guza i może spowodować niewydolność nerek i zaburzenia serca od pierwszego tygodnia kuracji.
Lekarz będzie o tym pamiętał i może podać inne leki w celu zapobiegania tym zaburzeniom.

- Jeśli konieczne jest pobranie szpiku kostnego, a pacjent jest (lub był) leczony fludarabiną.

- Jeżeli pacjent wymaga przetoczenia krwi i przyjmuje fludarabinę (albo ją otrzymywał)

W przypadku konieczności przetoczenia krwi lekarz zapewni, że pacjent otrzyma krew napromienianą. Po
przetoczeniu krwi nienapromienianej występowały ciężkie powikłania, a nawet zgon.

- Jeśli pacjent zauważy na skórze jakiekolwiek zmiany, zarówno w trakcie leczenia, jak i po
jego zakończeniu.

- Jeśli u pacjenta występuje albo występował rak skóry, może dojść do pogorszenia albo
ponownego pojawienia się podczas terapii fludarabiną lub po niej. Podczas lub po terapii
fludarabiną może dojść do wystąpienia raka skóry.

W trakcie leczenia lekiem Fludarabine Accord należy również rozważyć inne kwestie:

- Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas
leczenia i co najmniej przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Nie można wykluczyć, że Fludarabine
Accord może mieć szkodliwy wpływ na płód. Lekarz rozważy stosunek korzyści dla pacjentki do ryzyka
dla płodu i zaleci stosowanie fludarabiny kobietom w ciąży, tylko jeśli jest to bezwzględnie konieczne.

- Nie należy rozpoczynać ani kontynuować karmienia piersią w trakcie leczenia lekiem Fludarabine
Accord.

- Jeżeli pacjent wymaga szczepienia, należy porozumieć się z lekarzem, ponieważ należy unikać
stosowania żywych szczepionek podczas i po leczeniu fludarabiną.

- Jeżeli u pacjenta występują zaburzenia nerek albo pacjent ma więcej niż 65 lat, przeprowadzane
będą regularnie badania krwi i (lub) badania laboratoryjne w celu sprawdzenia czynności nerek. W razie
występowania ciężkich zaburzeń nerek, nie wolno w ogóle podawać tego leku (patrz punkt 2 i 3).

Dzieci i młodzież:
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fosforanu fludarabiny u dzieci w wieku poniżej 18 lat nie
zostały ustalone, dlatego nie zaleca się stosowania tego leku u dzieci.

Osoby w podeszłym wieku:

Osoby w wieku powyżej 65 roku życia będą miały wykonywane regularne badania w celu oceny
czynności nerek (patrz także punkt 3: „Jak stosować lek Fludarabine Accord”).

Osoby w wieku powyżej 75 roku życia będą obserwowane szczególnie uważnie.

Fludarabine Accord a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach, stosowanych przez pacjenta obecnie
lub ostatnio, a także o lekach które pacjent planuje stosować, w tym o lekach dostępnych bez recepty.

Szczególnie ważne jest, żeby powiedzieć lekarzowi o przyjmowaniu następujących leków.

• pentostatyna (deoksykoformycyna), stosowana również w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej
B-komórkowej. Jednoczesne stosowanie tych dwóch leków może prowadzić do ciężkich chorób płuc;

• dipirydamol, lek zmniejszający krzepliwość krwi lub inne leki o podobnym działaniu. Mogą one
zmniejszać skuteczność fludarabiny;

• cytarabina (Ara-C) stosowana w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej. Jednoczesne stosowanie
fludarabiny z cytarabiną może powodować zwiększenie stężenia aktywnej postaci fludarabiny w
komórkach białaczki. Jednak nie zaobserwowano zmian w ogólnym stężeniu we krwi i eliminacji z krwi.

Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność

Ciąża

Nie należy stosować leku Fludarabine Accord, jeśli kobieta jest w ciąży, ponieważ badania
przeprowadzone na zwierzętach oraz ograniczone doświadczenie u ludzi wykazały możliwe ryzyko wad
rozwojowych u płodu, a także poronienia i przedwczesne porody.

• Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza ze może być w ciąży lub gdy
planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku.

Lekarz rozważy stosunek korzyści dla pacjentki do ryzyka dla płodu i zaleci stosowanie tego leku w ciąży,
tylko jeśli jest to bezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią
Nie należy rozpoczynać ani kontynuować karmienia piersią w trakcie leczenia lekiem Fludarabine
Accord, ponieważ lek ten może wpływać na wzrost i rozwój dziecka.

Płodność
Płodni mężczyźni i kobiety muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia oraz
przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
U niektórych pacjentów leczonych lekiem Fludarabine Accord występuje zmęczenie, osłabienie,
zaburzenia widzenia, splątanie, pobudzenie i napady drgawkowe. Nie należy podejmować prób
prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, dopóki pacjent nie upewni się, że nie występuje u niego
takie działanie leku.

Ważne informacje o niektórych składnikach leku Fludarabine Accord
Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu na dawkę, tj. w zasadzie jest „wolny od sodu”.

### 3. Jak przyjmować Fludarabine Accord?
Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości
należy zwrócić się do lekarza.

Fludarabinę należy podawać pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza, doświadczonego
w prowadzeniu terapii przeciwnowotworowej.

• Informacje dotyczące przygotowania rozcieńczeń roztworu, patrz punkt 6 „Zawartość opakowania i
inne informacje”.

Jaką ilość leku Fludarabine Accord należy podać:

Dawka leku Fludarabine Accord zależy od powierzchni ciała pacjenta. Jest ona mierzona w metrach
kwadratowych (m2) i jest obliczana przez lekarza na podstawie wzrostu i masy ciała pacjenta.

Zalecana dawka to 25 mg fosforanu fludarabiny/m2 powierzchni ciała.

W jaki sposób podawać lek Fludarabine Accord:

Fludarabine Accord podaje się w postaci roztworu, jako zastrzyk, lub najczęściej w postaci infuzji
dożylnej.

Infuzja dożylna oznacza, że lek podaje się bezpośrednio do żyły w postaci kroplówki. Jeden wlew trwa
około 30 minut.

Lekarz upewni się, że lek Fludarabine Accord nie jest podawany pozażylnie. Jednakże, w przypadku
takiego podania nie zgłaszano żadnych poważnych miejscowych działań niepożądanych.

Jak długo należy podawać lek Fludarabine Accord:

Zalecaną dawkę podaje się raz na dobę przez 5 kolejnych dni.

Ten 5-dniowy cykl leczenia będzie powtarzany co 28 dni do czasu, aż lekarz zdecyduje, że osiągnięto
już najlepszy możliwy wynik leczenia (zwykle po 6 cyklach leczenia).

Długość leczenia zależy od jego skuteczności oraz tolerancji pacjenta. W przypadku wystąpienia działań
niepożądanych można opóźnić podanie kolejnego cyklu.

Podczas leczenia pacjent będzie miał regularnie wyklonowane badania krwi. Indywidulana dawka
leku będzie starannie dostosowywana w zależności od liczby komórek krwi i odpowiedzi pacjenta na
leczenie.

Jeśli wystąpią działania niepożądane dawka może być zmniejszona.

Jeśli pacjent ma chorobę nerek lub jest w wieku powyżej 65 lat, pacjent będzie miał wykonywane
regularne badania w celu oceny czynności nerek. Jeśli nerki nie pracują prawidłowo, pacjent może
otrzymać mniejsza dawkę tego leku. Leku nie należy stosować, jeśli u pacjenta występują ciężkie
zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 2).

Jak postępować w razie przypadkowego rozlania roztworu leku Fludarabine Accord:
W przypadku kontaktu roztworu leku Fludarabine Accord ze skórą lub graniczącą błoną śluzową nosa lub
jamy ustnej, należy dokładnie przemyć te okolice wodą z mydłem. W przypadku dostania się roztworu do
oczu, należy je dokładnie przemyć dużą ilością wody. Należy unikać wdychania oparów wydobywających
się z roztworu.

Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Fludarabine Accord
Jeśli pacjent otrzymał zbyt dużą dawkę leku, lekarz przerwie leczenie i zastosuje leczenie objawów.
Stosowanie dużych dawek może prowadzić do poważnego zmniejszenia liczby komórek krwi.
Przedawkowanie leku Fludarabine Accord podawanego dożylnie powodowało opóźnioną ślepotę,
śpiączkę, a nawet zgon.

Pominięcie zastosowania leku Fludarabine Accord
Lekarz wyznaczy terminy podania leku. Jeśli pacjent uważa, że pominięto dawkę leku, należy jak
najszybciej skontaktować się z lekarzem.
Nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Przerwanie stosowania leku Fludarabine Accord
W razie wystąpienie ciężkich działań niepożądanych lekarz zadecyduje o przerwaniu leczenia.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do
lekarza.

### 4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
W razie jakichkolwiek wątpliwości związanych z niżej opisanymi działaniami niepożądanymi, należy
poprosić lekarza o wyjaśnienie.

Niektóre działania niepożądane mogą być zagrożeniem dla życia.

− Jeśli pacjent ma trudności w oddychaniu, kaszel lub ból w klatce piersiowej z gorączką lub
bez. Mogą to być objawy zakażenia płuc.
− Jeśli pacjent zauważy nietypowe siniaki, nadmierne krwawienie po urazie lub większą
podatność na zakażenia. Objawy te mogą być spowodowane zmniejszoną liczbą krwinek. Może
to prowadzić do zwiększonego ryzyka (ciężkich) zakażeń wywołanych drobnoustrojami, które
zazwyczaj nie powodują chorób u zdrowych osób (zakażenia oportunistyczne), włącznie z późną
reaktywacją wirusów, np. półpaśca.
− Jeśli pacjent odczuwa ból w boku, zauważy krew w moczu lub zmniejszenie ilości
wytwarzanego moczu. Mogą być to oznaki zespołu rozpadu guza (patrz punkt 2).
− Jeśli pacjent zauważy zmiany na skórze i (lub) błonach śluzowych w postaci
zaczerwienienia, zapalenia, pęcherzy i uszkodzenia tkanki. Mogą być to objawy ciężkiej
reakcji alergicznej (zespół Lyella, zespół Stevensa i Johnsona).
× Jeśli pacjent ma kołatanie serca (odczuwalne nietypowe bicie serca) lub ból w klatce
piersiowej. Mogą być to objawy zaburzeń serca. Należy natychmiast skontaktować się z
lekarzem w przypadku wystąpienia któregokolwiek z powyższych działań niepożądanych.

Poniższe działania niepożądane zostały wymienione według częstości ich występowania. Rzadkie
działania niepożądane (występujące u mniej niż 1 na 1000 pacjentów) zgłoszono głównie po
wprowadzeniu leku do obrotu.

Bardzo często (występujące częściej niż u 1 na 10 pacjentów):
- zakażenia (w tym ciężkie);
- zakażenia spowodowane zahamowaniem czynności układu odpornościowego (zakażenia
oportunistyczne);
- zakażenia płuc (zapalenie płuc), z takimi objawami jak trudności w oddychaniu i (lub) kaszel z gorączką
lub bez;
- zmniejszenie liczby płytek krwi (małopłytkowość), któremu może towarzyszyć powstawanie siniaków i
krwawień;
- zmniejszona liczba białych krwinek (neutropenia);
- zmniejszona liczba czerwonych krwinek (niedokrwistość);
- kaszel;
- wymioty, biegunka, nudności;
- gorączka;
- zmęczenie;
- osłabienie.

Często (występujące rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów):
- inne nowotwory krwi (zespół mielodysplastyczny, ostra białaczka szpikowa). Większość pacjentów,
u których występują te choroby, była leczona wcześniej lub jednocześnie innymi lekami
przeciwnowotworowymi (lekami alkilującymi, inhibitorami topoizomerazy) lub radioterapią;
- zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego (mielosupresja);
- ciężka utrata apetytu prowadząca do zmniejszenia masy ciała (jadłowstręt);
- drętwienie lub osłabienie kończyn (neuropatia obwodowa);
- zaburzenie widzenia;
- zapalenie wnętrza jamy ustnej;
- wysypka skórna;
- obrzęk związany z nadmiernym zatrzymywaniem płynów;
- zapalenie błony śluzowej w układzie pokarmowym od jamy ustnej do odbytu (zapalenie śluzówki);
- dreszcze;
- ogólnie złe samopoczucie.

Niezbyt często (występujące rzadziej niż u 1 na 100 pacjentów):
- choroby autoimmunologiczne (patrz punkt 2 „Ostrzeżenia i środki ostrożności”);
- zespół rozpadu guza (patrz punkt 2 „Ostrzeżenia i środki ostrożności);
- uczucie dezorientacji;
- uszkodzenie płuc; bliznowacenie płuc (włóknienie płuc), zapalenie płuc, duszność;
- krwawienie w jamie brzusznej lub w jelitach;
- nieprawidłowa aktywność enzymów wątrobowych lub trzustkowych.

Rzadko (występujące rzadziej niż u 1 na 1000 pacjentów):
- zaburzenia układu chłonnego na skutek zakażenia wirusowego (choroba limfoproliferacyjna, związana
z zakażeniem EBV);
- śpiączka;
- drgawki;
- niepokój;
- utrata wzroku;
- zapalenie lub uszkodzenie nerwu wzrokowego, neuropatia nerwu wzrokowego;
- niewydolność serca;
- nieregularne bicie serca (arytmia);
- rak skóry;
- zmiany na skórze i (lub) błonach śluzowych w postaci zaczerwienia, zapalenia, pęcherzy i uszkodzenia
tkanki (zespół Lyella, zespół Stevensa i Johnsona);

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych):
- zapalenie pęcherza moczowego, które może powodować ból podczas oddawania moczu i powodować
pojawienie się krwi w moczu (krwotoczne zapalenie pęcherza).
- krwawienie do tkanki mózgowej (krwotok mózgowy),
- krwawienie w płucach (krwotok płucny).

Zaburzenia neurologiczne pod postacią bólu głowy, nudności (mdłości), wymiotów, drgawek, zaburzeń
widzenia, w tym utraty wzroku, zmian stanu psychicznego (zaburzenia myślenia, splątanie, zaburzenia
świadomości), a także sporadycznie zaburzenia nerwowo-mięśniowe w postaci osłabienia mięśni w
kończynach (w tym nieodwracalny częściowy lub całkowity paraliż) (objawy leukoencefalopatii, ostrej
toksycznej leukoencefalopatii lub zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS)).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu
Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.
Al. Jerozolimskie 181C

02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301
faks: + 48 22 49 21 309
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

### 5. Jak przechowywać lek Fludarabine Accord?
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku, po upływie terminu ważności zamieszczonego na oznakowaniu ampułki/fiolki
oraz na pudełku po: EXP.
Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Warunki przechowywania produktu (nieotwarte fiolki):
Przechowywać w lodówce (2-8°C).
Nie zamrażać.

Warunki przechowywania produktu po rozcieńczeniu:
Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność roztworów o stężeniu 0,2 mg/ml i 6 mg/ml po rozcieńczeniu w
0,9% NaCl i 5% glukozie przez 7 dni w temperaturze 2-8°C i 5 dni w temperaturze 20-25°C w worku
infuzyjnym nie-PVC i szklanej butelce.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia ten produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeśli roztworu
nie zużyje się natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania,
który prawidłowo nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C, jeśli rozcieńczenia
dokonano w kontrolowanych i potwierdzonych warunkach aseptycznych.

Informacje przeznaczone wyłącznie dla personelu medycznego lub pracowników służby zdrowia patrz
punkt 6. Zawartość opakowania i inne informacje.

Roztworu nie należy używać, w przypadku, jeśli widoczne są oznaki zepsucia.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać
farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

### 6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Fludarabine Accord
Substancją czynną leku jest fludarabiny fosforan. 1 ml koncentratu zawiera 25 mg fludarabiny fosforanu.

Pozostałe składniki to: mannitol, disodu fosforan dwuwodny, woda do wstrzykiwań.

Fludarabine Accord pakowany jest w szklane fiolki o objętości 2 ml.

Jak wygląda lek Fludarabine Accord i co zawiera opakowanie

Fludarabine Accord to jałowy, przejrzysty, bezbarwny lub lekko brązowawo-żółty roztwór w fiolce z
bezbarwnego szkła.

Fludarabine Accord dostępny jest w trzech wielkościach opakowań: 1, 5 lub 10 fiolek w opakowaniu.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Podmiot odpowiedzialny
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 7
02-677 Warszawa
Tel: +48 22 577 28 00

Wytwórca/importer
Accord Healthcare Polska Sp.z o.o.
ul. Lutomierska 50
95-200 Pabianice

Accord Healthcare single member S.A.
64th Km National Road Athens, Lamia
Schimatari, 32009
Grecja

Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego
Obszaru Gospodarczego i Zjednoczonym Królestwie (Irlandii Północnej) pod następującymi
nazwami:

Nazwa Państwa
Członkowskiego
Nazwa produktu leczniczego

Austria Fludarabine Accord 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer
Injektions-oder Infusionslösung
Belgia Fludarabine Accord Healthcare 25 mg/ml Concentraat voor
oplossing voor injectie of infusie
Bułgaria Fludarabine Accord 25 mg/ml Concentrate for Solution for
Injection or Infusion
Chorwacja Fludarabin Accord 25 mg/ ml koncentrat za otopinu za injekciju
ili infuziju
Cypr Fludarabine Accord 25 mg/ml, Concentrate for Solution for
Injection or Infusion
Czechy Fludarabine Accord 25 mg/ml Koncentrát pro přípravu injekčního
nebo infuzního roztoku
Estonia Fludarabine Accord 25 mg/ml
Finlandia FLUDARABINE ACCORD 25 mg/ml
injektio/infuusiokonsentraatti, liuosta varten
Francja Fludarabine Accord 25 mg/ml, Concentré pour solution injectable
ou pour perfusion
Hiszpania Fludarabina Accord 25 mg/ml Concentrado para solución
inyectable o para perfusión
Holandia Fludarabine Accord 25 mg/ml, Concentraat voor oplossing voor
injectie of infusie
Irlandia Fludarabine 25 mg/ml Concentrate for Solution for Injection or
Infusion
Litwa Fludarabine Accord 25 mg/ml koncentratas
injekciniam/infuziniam tirpalui
Niemcy Fludarabin Accord 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer
Injektions-oder Infusionslösung
Polska Fludarabine Accord
Portugalia Fludarabina Accord

Rumunia Fludarabină Accord 25 mg/ml concentrat pentru soluție injectabilă
sau perfuzabilă
Szwecja Fludarabine Accord
Węgry Fludarabin Accord 25 mg/ml koncentrátum oldatos injekcióhoz
vagy infúzióhoz
Zjednoczone
Królestwo
(Irlandia
Północna)

Fludarabine phosphate 25 mg/ml Concentrate for Solution for
Injection or Infusion

Włochy Fludarabina Accord

Data ostatniej aktualizacji ulotki: październik 2025

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Informacje przeznaczone wyłącznie dla personelu medycznego lub pracowników służby zdrowia:

Fludarabine Accord jako lek cytoktoksyczny powinien być przygotowywany przez wykwalifikowany
personel, w wyznaczonym miejscu. Postępowanie z produktem leczniczym powinno być zgodne z lokalnie
obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi cytotoksycznych produktów leczniczych.

Produkt przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego.

Niezgodności farmaceutyczne
W związku z brakiem badań dotyczących zgodności produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi
produktami leczniczymi.

Rozcieńczanie
Wymagana dawka (obliczona na podstawie powierzchni ciała pacjenta) jest pobierana do strzykawki.

W przypadku bezpośredniego wstrzykniecia dożylnego (bolus) taka dawka jest później rozcieńczana
w 10 ml 0,9% (9 mg/ml) roztworu do wstrzykiwań chlorku sodu. Alternatywnie, do infuzji,
wymaganą dawkę można rozcieńczyć w 100 ml 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu i podawać
w ciągu około 30 minut.

W badaniach klinicznych produkt rozcieńczany był w 100 ml lub 125 ml 5% roztwory dekstrozy lub
0,9% chlorku sodu (9 mg/ml).

Przechowywanie
Termin ważności (nieotwarte fiolki): 2 lata

Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność roztworów o stężeniu 0,2 mg/ml i 6 mg/ml po rozcieńczeniu w
0,9% NaCl i 5% glukozie przez 7 dni w temperaturze 2-8°C i 5 dni w temperaturze 20-25°C w worku
infuzyjnym nie-PVC i szklanej butelce.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia ten produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeśli roztworu
nie zużyje się natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania,
który prawidłowo nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C, jeśli rozcieńczenia
dokonano w kontrolowanych i potwierdzonych warunkach aseptycznych.

Ocena prze użyciem
Rozcieńczony roztwór jest przejrzysty, bezbarwnym lub lekko brązowawo-żółty.
Należy go obejrzeć przed użyciem.

Należy stosować tylko przejrzysty i bezbarwny lub lekko brązowawo-żółty roztwór bez
widocznych stałych cząstek. Nie należy stosować produktu z uszkodzonego pojemnika.

Postępowanie z lekiem i usuwanie odpadów

Kobiety w ciąży nie powinny mieć kontaktu z fosforanem fludarabiny.

Postępowanie z produktem leczniczym powinno być zgodne z lokalnie obowiązującymi wytycznymi
dotyczącymi cytotoksycznych produktów leczniczych.

W trakcie postępowania z roztworem fludarabiny należy zachować ostrożność. Zaleca się używanie
lateksowych rękawiczek i okularów ochronnych, w celu uniknięcia ekspozycji w razie rozbicia fiolki lub
przypadkowego rozlania zawartości. Jeśli doszło do przypadkowego zetknięcia się roztworu ze skórą lub
graniczącą błoną śluzową, należy tę okolicę dokładnie obmyć wodą z mydłem. W razie kontaktu
z oczami trzeba je dokładnie przepłukać obfitą ilością wody. Należy unikać wdychania.

Produkt leczniczy jest przeznaczony tylko do jednorazowego użytku. Wszelkie niewykorzystane resztki
produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL)

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Fludarabine Accord, 25 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji

### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każdy ml koncentratu zawiera 25 mg fludarabiny fosforanu.

Każda fiolka o objętości 2 ml zawiera 50 mg fludarabiny fosforanu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 1 ml zawiera ˂ 1 mmol sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji

Roztwór przejrzysty, bezbarwny lub lekko brązowawo-żółty bez widocznych cząstek stałych.
pH roztworu: 6,0-7,1

### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

#### 4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie przewlekłej białaczki limfocytowej B-komórkowej (ang. Chronic Lymphocytic Leukaemia –
CLL,) u dorosłych pacjentów z wystarczającą rezerwą szpikową.

Leczenie fludarabiną jako leczenie pierwszego wyboru należy podejmować tylko u dorosłych
pacjentów z zaawansowaną chorobą w III/IV stopniu wg klasyfikacji Rai (C wg klasyfikacji Bineta)
lub I/II stopniu wg klasyfikacji Rai (A/B wg klasyfikacji Bineta), jeśli u pacjenta występują objawy
choroby lub cechy progresji choroby.

#### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie
Zalecana dawka wynosi 25 mg fludarabiny fosforanu /m2 powierzchni ciała (pc.), podawane dożylnie
raz na dobę przez 5 kolejnych dni w odstępach co 28 dni (patrz także punkt 6.6).

Wymaganą dawkę odtworzonego roztworu (wyliczoną na podstawie powierzchni ciała pacjenta)
nabiera się do strzykawki i rozcieńcza do jednorazowego wstrzyknięcia dożylnego (bolus) w 10 ml
0,9% roztworu chlorku sodu. Zamiennie, wymaganą dawkę pobraną do strzykawki można rozcieńczyć
w 100 ml 0,9% roztworu chlorku sodu i podać w infuzji przez około 30 minut.

Czas leczenia zależy od powodzenia terapii i tolerancji leczenia.

U pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową zaleca się podawanie fludarabiny aż do osiągnięcia
maksymalnej odpowiedzi na leczenie (całkowita lub częściowa remisja choroby, zwykle 6 cykli),
a następnie lek należy odstawić.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Dawki należy dostosować u pacjentów z osłabioną czynnością nerek. Jeżeli klirens kreatyniny wynosi
od 30 do 70 ml/min, dawkę należy zmniejszyć do 50% i dokładnie monitorować parametry
hematologiczne w celu oceny toksyczności (patrz punkt 4.4).

Leczenie fludarabiną jest przeciwwskazane w przypadkach, gdy klirens kreatyniny wynosi <30
ml/min (patrz punkt 4.3).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
Nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania fludarabiny u pacjentów z zaburzeniami
czynności wątroby. W tej grupie pacjentów fludarabinę należy stosować z zachowaniem ostrożności
(patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież
Nie zaleca się stosowania fludarabiny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z uwagi na brak
danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania.

Pacjenci w podeszłym wieku
Ponieważ dane dotyczące stosowania fludarabiny u pacjentów w podeszłym wieku (>75 lat) są
ograniczone, należy zachować ostrożność podczas podawania fludarabiny w tej grupie pacjentów.

U pacjentów w wieku powyżej 65 lat należy oznaczyć klirens kreatyniny (patrz podpunkt „Pacjenci
z zaburzeniami czynności nerek” oraz punkt 4.4).

Sposób podawania
Fludarabinę należy podawać pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza doświadczonego
w prowadzeniu terapii przeciwnowotworowej.

Zaleca się, aby fludarabinę podawać wyłącznie dożylnie. Nie odnotowano przypadków, w których
pozażylne podanie fludarabiny doprowadziło do ciężkich miejscowych działań niepożądanych.
Należy jednak unikać niezamierzonego podania pozażylnego.

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem produktu leczniczego
Informacje dotyczące odtwarzania i postępowania z produktem przed podaniem, patrz punkt 6.6.

#### 4.3 Przeciwwskazania

− Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1
− Zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).
− Niewyrównana niedokrwistość hemolityczna.
− Karmienie piersią.

#### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

U pacjentów leczonych fludarabiną opisywano ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego,
zwłaszcza niedokrwistość, małopłytkowość i neutropenię. W badaniu fazy I u pacjentów dorosłych
z guzem litym mediana czasu do osiągnięcia nadiru wynosiła 13 dni (zakres od 3 do 25 dni)

w odniesieniu do granulocytów i 16 dni (zakres od 2 do 32 dni) w odniesieniu do płytek krwi.
U większości pacjentów wyjściowe parametry hematologiczne były zmniejszone z powodu choroby
lub wcześniejszej terapii mielosupresyjnej.

Może być widoczna kumulacyjna mielosupresja. Wprawdzie mielosupresja indukowana chemioterapią
jest często odwracalna, jednak podawanie fludarabiny fosforanu wymaga uważnego monitorowania
hematologicznego.

Fludarabiny fosforan jest silnie działającym lekiem przeciwnowotworowym o potencjalnie znaczących
toksycznych działaniach niepożądanych. Należy obserwować, czy u leczonych pacjentów nie
występują objawy toksyczności hematologicznej lub niehematologicznej. Zaleca się okresową
kontrolę morfologii krwi obwodowej, w celu wykrycia niedokrwistości, neutropenii
i małopłytkowości.

U dorosłych pacjentów obserwowano kilka przypadków ciężkiej trójliniowej hipoplazji szpiku
kostnego lub aplazji, skutkującej pancytopenią, niekiedy zakończonych zgonem. Czas trwania
klinicznie istotnej cytopenii w udokumentowanych przypadkach wynosił od około 2 miesięcy do
około roku. Te epizody występowały zarówno u pacjentów wcześniej leczonych, jak i nieleczonych.

Tak jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, należy zachować ostrożność podczas stosowania
fludarabiny fosforanu, jeśli rozważa się wykonanie w przyszłości pobrania hematopoetycznych
komórek macierzystych.

Zaburzenia autoimmunologiczne
Niezależnie od zaburzeń autoimmunologicznych w wywiadzie i od wyników testu Coombsa,
u pacjentów w trakcie lub po zakończeniu leczenia fludarabiną obserwowano zagrażające życiu lub
w niektórych przypadkach zakończone zgonem powikłania autoimmunologiczne (patrz punkt 4.8).
U większości pacjentów z niedokrwistością hemolityczną po ponownym podaniu fludarabiny
występował nawrót procesu hemolitycznego. Należy obserwować, czy u pacjentów leczonych
fludarabiną nie występuje hemoliza.

W przypadku hemolizy zaleca się przerwanie leczenia fludarabiną. Najczęściej stosowanym leczeniem
w przypadku autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej jest przetoczenie krwi
(naświetlonej, patrz powyżej) oraz podanie steroidów.

Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby fludarabinę należy stosować ostrożnie, ponieważ
może wywoływać hepatotoksyczność. Fludarabinę należy podawać tylko wtedy, gdy spodziewane
korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem. Takich pacjentów należy uważnie kontrolować, czy
nie wystąpi nasilona toksyczność i odpowiednio modyfikować dawkę lub przerwać leczenie (patrz
także punkt 4.2).

Neurotoksyczność
Nie jest znany wpływ przewlekłego podawania fludarabiny na ośrodkowy układ nerwowy. Niemniej
jednak, w niektórych badaniach z względnie długim czasem leczenia, pacjenci dobrze tolerowali
zalecaną dawkę nawet do 26 kursów leczenia.

Pacjentów należy uważnie obserwować pod kątem wystąpienia objawów neurologicznych.

W badaniach określających zakres dawkowania, podczas których podawano duże dawki fludarabiny
dożylnie pacjentom z ostrą białaczką, dochodziło do ciężkich zaburzeń neurologicznych, w tym do
ślepoty, śpiączki i zgonów. Objawy występowały w ciągu 21 do 60 dni od ostatniej dawki. Tak ciężkie
działanie toksyczne na ośrodkowy układ nerwowy występowało u 36% pacjentów leczonych dawkami
około 4-krotnie większymi (96 mg/m2 p.c. na dobę przez 5–7 dni) niż zalecane. U pacjentów
leczonych dawkami mieszczącymi się w zakresie dawkowania zalecanego w CLL ciężkie działanie

toksyczne na ośrodkowy układ nerwowy (śpiączka, drgawki i pobudzenie) występowało rzadko lub
niezbyt często (splątanie) (patrz punkt 4.8).

W badaniach po wprowadzeniu fludarabiny do obrotu odnotowano występowanie neurotoksyczności
wcześniej bądź później niż w badaniach klinicznych.

Podawanie fludarabiny może wiązać się z występowaniem leukoencefalopatii (LE), ostrej toksycznej
leukoencefalopatii (ATL) oraz zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS).

Mogą one wystąpić:
• w zalecanej dawce
• kiedy fludarabina jest podawana po lub w połączeniu z lekami, które mają związek z
występowaniem LE, ATL i RPLS,
• kiedy fludarabina jest stosowana u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka, takimi jak naświetlanie
głowy lub całego ciała, transplantacja komórek krwiotwórczych, choroba przeszczep przeciw
gospodarzowi, zaburzenia czynności nerek lub encefalopatia wątrobowa,
• w dawkach większych niż zalecane.

Objawy LE, ATL i RPLS mogą obejmować: ból głowy, nudności i wymioty, drgawki, zaburzenia
widzenia, takie jak utrata wzroku, zaburzenia świadomości i ogniskowe deficyty neurologiczne.
Ponadto może wystąpić zapalenie nerwu wzrokowego i tarczy nerwu wzrokowego, dezorientacja,
senność, pobudzenie, paraplegia/tetraplegia, spastyczność mięśni i nietrzymanie moczu.
LE /ATL/RPLS mogą być nieodwracalne, zagrażającego życiu lub śmiertelne.

W przypadku podejrzenia LE, ATL lub RPLS należy przerwać leczenie fludarabiną. Pacjenci powinni
być monitorowani oraz poddani badaniom obrazowym mózgu, najlepiej z wykorzystaniem MRI. Jeśli
rozpoznanie zostanie potwierdzone, leczenie fludarabiną powinno zostać przerwane na stałe.

Zespół rozpadu guza
U pacjentów z dużymi guzami opisano zespół rozpadu guza. Ponieważ fludarabina może indukować
odpowiedź już w pierwszym tygodniu leczenia, należy zastosować środki ostrożności u pacjentów
obarczonych ryzykiem tego powikłania. Podczas pierwszego cyklu leczenia u tych pacjentów może
być zalecana hospitalizacja.

Reakcja przeszczep przeciw gospodarzowi związana z transfuzją krwi
Po podaniu nienaświetlanej krwi pacjentom leczonym fludarabiną obserwowano związaną z tym
zabiegiem reakcję przeszczep przeciw gospodarzowi (reakcję przetoczonych immunokompetentnych
limfocytów przeciwko gospodarzowi). Często prowadziło to do zgonu chorego. Z tego względu,
aby zminimalizować ryzyko reakcji przeszczep przeciw gospodarzowi związanej z przetoczeniem
krwi, pacjenci wymagający przetoczenia krwi, którzy są lub byli leczeni fludarabiną, powinni
otrzymywać tylko naświetlaną krew.

Rak skóry
U niektórych pacjentów podczas leczenia fludarabiną lub po jego zakończeniu obserwowano
pogorszenie lub zaostrzenie wcześniejszych nowotworowych zmian skórnych lub wystąpienie nowych
ognisk raka skóry.

Zły stan ogólny
U pacjentów w złym stanie ogólnym, fludarabinę należy stosować ostrożnie i po uważnym rozważeniu
stosunku korzyści do ryzyka. Dotyczy to zwłaszcza pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności
szpiku kostnego (małopłytkowość, niedokrwistość i (lub) granulocytopenia), niedoborem odporności
lub z zakażeniami oportunistycznymi w wywiadzie.

Zaburzenia czynności nerek
Całkowity klirens głównego metabolitu 2-F-ara-A wykazuje korelację z klirensem kreatyniny, co

wskazuje na znaczenie nerkowej drogi eliminacji związku. U pacjentów z zaburzeniami czynności
nerek występuje zwiększona ekspozycja na lek (AUC 2F-ara-A). Dane kliniczne na temat pacjentów
z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 70 ml/min) są ograniczone.

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek fludarabinę należy podawać z ostrożnością. U pacjentów
z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny od 30 do 70 ml/min) dawkę
należy zmniejszyć o 50% i pacjenta należy uważnie obserwować (patrz punkt 4.2). Leczenie
fludarabiną jest przeciwwskazane u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min (patrz punkt
4.3).

Pacjenci w podeszłym wieku
Ponieważ dane dotyczące stosowania fludarabiny u osób w podeszłym wieku (>75 lat) są ograniczone,
należy zachować ostrożność podczas podawania fludarabiny tym pacjentom.
U pacjentów w wieku 65 lat i starszych, przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić klirens
kreatyniny, patrz podpunkt „Zaburzenia czynności nerek" w punkcie 4.2.

Ciąża
Fludarabiny nie należy stosować u kobiet w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne (np.
w sytuacji zagrożenia życia, braku innej, bezpieczniejszej metody leczenia bez zmniejszenia
skuteczności, braku możliwości uniknięcia leczenia). Fludarabina może uszkadzać płód (patrz punkty
#### 4.6 i 5.3). Lekarz przepisujący fludarabinę może rozważyć jej podanie tylko w sytuacji, gdy
potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu.

Kobiety powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia fludarabiną.

Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.

Antykoncepcja
Kobiety w wieku rozrodczym oraz płodni mężczyźni podczas leczenia (a także do 6 miesięcy po jego
zakończeniu) muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji (patrz punkt 4.6).

Szczepienia
Podczas leczenia fludarabiną i po jego zakończeniu należy unikać szczepionek zawierających żywe
drobnoustroje.

Schematy ponownego leczenia po leczeniu początkowym fludarabiną
Należy unikać zamiany początkowego leczenia fludarabiną na chlorambucyl u pacjentów opornych na
fludarabinę, ponieważ większość chorych opornych na fludarabinę wykazuje również oporność na
chlorambucyl.

Substancje pomocnicze
Każda fiolka produktu leczniczego Fludarabine Accord 25 mg/ml koncentrat do sporządzania
roztworu do wstrzykiwań lub infuzji zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg)/ml, można więc uznać,
że praktycznie go nie zawiera.

#### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Podczas badań klinicznych, kiedy w leczeniu opornych postaci przewlekłej białaczki limfocytowej
(CLL) stosowano fludarabinę w skojarzeniu z pentostatyną (deoksykoformycyną), stwierdzono
nieakceptowalnie dużą częstość toksyczności płucnej zakończonej zgonem. W związku z tym nie
zaleca się stosowania fludarabiny w skojarzeniu z pentostatyną.

Dipirydamol i inne inhibitory wychwytu adenozyny mogą zmniejszać skuteczność terapeutyczną
fludarabiny.

Obserwacje kliniczne oraz badania in vitro wykazały, że podczas leczenia fludarabiną w skojarzeniu
z cytarabiną zarówno maksymalne wewnątrzkomórkowe stężenie, jak ekspozycja
wewnątrzkomórkowa Ara-CTP (czynnego metabolitu cytarabiny) w komórkach białaczkowych
zwiększają się. Stężenie Ara-C w osoczu i szybkość eliminacji Ara-CTP nie były zmienione.

#### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność
Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.

Zarówno aktywne płciowo kobiety w wieku rozrodczym jak i mężczyźni muszą stosować skuteczne
metody antykoncepcyjne podczas leczenia fludarabiny fosforanem oraz co najmniej przez 6 miesięcy
po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4).

Ciąża
Dane z badań nieklinicznych na szczurach wykazały przenikanie fludarabiny i (lub) metabolitów przez
łożysko. Wyniki badań działania toksycznego na płód po podaniu dożylnym dawek terapeutycznych
u szczurów i królików wskazują na możliwość obumarcia zarodków i możliwe działanie uszkadzające
płód (patrz punkt 5.3).

Dane na temat stosowania fludarabiny u kobiet w pierwszym trymestrze ciąży są bardzo ograniczone.

Nie należy stosować fludarabiny fosforanu podczas ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne
(np. w sytuacji zagrożenia życia, braku innej, bezpieczniejszej metody leczenia bez zmniejszenia jego
skuteczności, braku możliwości uniknięcia leczenia). Fludarabina może powodować uszkodzenia
płodu. Lekarze przepisujący fludarabinę mogą rozważyć jej zastosowanie jedynie w przypadku, gdy
potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy ten produkt leczniczy lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego.
Niemniej jednak, istnieją dowody z badań nieklinicznych, że fludarabiny fosforan i (lub) jego
metabolity przenikają z krwi matki do mleka.
Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych fludarabiny u karmionego
dziecka, nie należy stosować fludarabiny u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3).

#### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Fludarabina może ograniczać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ
obserwowano reakcje takie, jak: zmęczenie, osłabienie, zaburzenia widzenia, splątanie,
pobudzenie i drgawki.

#### 4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
W oparciu o doświadczenie ze stosowania fludarabiny, najczęściej występujące działania niepożądane
obejmują zahamowanie szpiku kostnego (neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość), zakażenia,
w tym zapalenie płuc, kaszel, gorączkę, zmęczenie, osłabienie, nudności, wymioty i biegunkę. Do
innych często zgłaszanych działań niepożądanych należą: dreszcze, obrzęki, złe samopoczucie,
neuropatia obwodowa, zaburzenia widzenia, brak łaknienia, zapalenie błony śluzowej, w tym jamy
ustnej i wysypka skórna. U pacjentów leczonych fludarabiną występują ciężkie zakażenia
oportunistyczne. Opisano zgony spowodowane ciężkimi działaniami niepożądanymi.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Tabela poniżej przedstawia działania niepożądane pogrupowane według klasyfikacji układów
i narządów MedDRA. Częstości występowania są podane w oparciu o dane z badań klinicznych, bez
względu na związek przyczynowo-skutkowy z fludarabiną. Działania niepożądane występujące rzadko
zgłoszono głównie po wprowadzeniu fludarabiny do obrotu.

Klasyfikacja
układów i
narządów
MedDRA

Bardzo często
(≥1/10)
Często
(≥1/100 do
<1/10)

Niezbyt często
(≥1/1000 do
<1/100)

Rzadko
(≥1/10 000 do
<1/1000)

Nieznana
(częstość nie
może być
określona na
podstawie
dostępnych
danych)
Zakażenia i
zarażenia
pasożytnicze

Zakażenia/
zakażenia
oportunistyczne
(w tym
reaktywacja
wirusa utajonego,
np. postępująca
leukoencefalopatia
wieloogniskowa,
półpasiec, wirus
Epsteina i Barr),
zapalenie płuc

Zaburzenia
limfoproliferac
yjne (związane
z EBV)

Nowotwory
łagodne,
złośliwe i
nieokreślone
(w tym
torbiele i
polipy)

Zespół
mielodysplastyc
zny i ostra
białaczka
szpikowa
(głównie
związana z
wcześniejszym,
jednoczesnym
lub
późniejszym
leczeniem
lekami
alkilującymi,
inhibitorami
topoizomerazy
lub
naświetlaniami)
Zaburzenia
krwi i układu
chłonnego

Neutropenia,
niedokrwistość,
małopłytkowość

Zahamowanie
czynności
szpiku kostnego
Zaburzenia
układu
immunologicz
nego

Zaburzenia
autoimmunologi
czne (w tym
niedokrwistość
autoimmunohe
molityczna,
zespół Evansa,
zakrzepowa

plamica
małopłytkowa,
nabyta
hemofilia,
pęcherzyca)
Zaburzenia
metabolizmu i
odżywiania

Jadłowstręt Zespół rozpadu
guza (w tym
niewydolność
nerek, kwasica
metaboliczna,
hiperkaliemia,
hipokalcemia,
hiperurykemia,
krwiomocz,
wydalanie
kryształów
moczanowych z
moczem,
hiperfosfatemia)
Zaburzenia
układu
nerwowego

Neuropatia
obwodowa
Splątanie Śpiączka,
napady
drgawkowe,
pobudzenie

Krwotok
wewnątrzmó
zgowy,
leukoencefal
opatia (patrz
punkt 4.4),
ostra
toksyczna
leukoencefal
opatia (patrz
punkt 4.4),
zespół
odwracalnej
tylnej
leukoencefal
opatii
(RPLS)
(patrz punkt
4.4)
Zaburzenia
oka
Zaburzenia
widzenia
Ślepota,
zapalenie
nerwu
wzrokowego,
neuropatia
nerwu
wzrokowego
Zaburzenia
serca
Niewydolność
serca,
zaburzenia
rytmu
Zaburzenia
układu
oddechowego,
klatki
piersiowej i
śródpiersia

Kaszel Toksyczne
działanie na
płuca (w tym
włóknienie płuc,
zapalenie płuc,
duszność)

Krwotok
płucny

Zaburzenia
żołądka i jelit
Wymioty,
biegunka,
nudności

Zapalenie błony
jamy ustnej
Krwawienia z
przewodu
pokarmowego,
zmiany
aktywności
enzymów
trzustkowych
Zaburzenia
wątroby i
dróg
żółciowych

Zmiany
aktywności
enzymów
wątrobowych
Zaburzenia
skóry i tkanki
podskórnej

Wysypka Rak skóry,
martwica
toksyczna
naskórka (o
typie Lyella),
zespół
StevensaJohnsona
Zaburzenia
nerek i dróg
moczowych

Krwotoczne
zapalenie
pęcherza
moczowego
Zaburzenia
ogólne i stany
miejscu
podania

Gorączka,
zmęczenie,
osłabienie

Obrzęk,
zapalenie błon
śluzowych,
dreszcze, złe
samopoczucie

W celu opisania działania niepożądanego zastosowano najbardziej odpowiedni termin systemu
MedDRA. Należy brać także pod uwagę synonimy lub podobne stany niewymienione powyżej.
Opis działań niepożądanych został przygotowany w oparciu o terminologię MedDRA wersja 16.1

W obrębie każdej grupy częstości występowania, działania niepożądane wymieniono w kolejności
zmniejszającego się nasilenia.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301
faks: + 48 22 49 21 309
e-mail: ndl@urpl.gov.pl

#### 4.9 Przedawkowanie

Stosowanie dużych dawek fludarabiny miało związek z występowaniem leukoencefalopatii, ostrej
toksycznej leukoencefalopatii lub zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS). Objawy
mogą obejmować ból głowy, nudności i wymioty, drgawki, zaburzenia widzenia, takie jak utrata

wzroku, zaburzenia świadomości oraz ogniskowe deficyty neurologiczne. Ponadto może wystąpić
zapalenie nerwu wzrokowego i tarczy nerwu wzrokowego, dezorientacja, senność, pobudzenie,
paraplegia/tetraplegia, spastyczność mięśni, nietrzymanie moczu, paraplegia/tetraplegia,
nieodwracalne działanie toksyczne na ośrodkowy układ nerwowy, charakteryzujące się opóźnioną
ślepotą, śpiączką i prowadzące do zgonu. Duże dawki mają też związek z ciężką małopłytkowością i
neutropenią wskutek zahamowania szpiku kostnego.

Nie jest znana swoista odtrutka w razie przedawkowania fludarabiny. Postępowanie polega na
przerwaniu podawania produktu leczniczego i zastosowaniu terapii podtrzymującej.

### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

#### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, analogi puryny
kod ATC: L01B B05

Mechanizm działania
Fludarabina zawiera fludarabiny fosforan, rozpuszczalny w wodzie fluorowany nukleotydowy analog
przeciwwirusowego produktu leczniczego, widarabiny, 9-β-D-arabinofuranozyladeninę (ara-A), która
jest stosunkowo oporna na dezaminację spowodowaną przez dezaminazę adenozynową.

Fludarabiny fosforan ulega szybkiej defosforylacji do 2F-ara-A, który jest wychwytywany przez
komórki, a następnie w ich wnętrzu fosforylowany przez kinazę deoksycytydynową do czynnego
trifosforanu 2F-ara-ATP. Wykazano, że metabolit ten hamuje reduktazę rybonukleotydową,
polimerazę DNA α/δ i ε, primazę DNA i ligazę DNA, hamując w ten sposób syntezę DNA. Ponadto,
dochodzi do częściowego hamowania polimerazy II RNA, co pociąga za sobą zmniejszenie syntezy
białka.

Chociaż nie poznano jeszcze w pełni mechanizmu działania 2F-ara-ATP, zakłada się, że jego wpływ
na syntezę DNA, RNA i białek przyczynia się do zahamowania podziału komórek, przy czym rolę
dominująca odgrywa zablokowanie syntezy DNA. Dodatkowo, wykazano w trakcie badań in vitro, że
ekspozycja limfocytów CLL na 2F-ara-A powoduje silną fragmentację DNA i śmierć komórek typową
dla apoptozy.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo
W toku badań fazy III u pacjentów z dotychczas nieleczoną przewlekłą białaczką limfocytową typu B
porównywano leczenie fludarabiną i leczenie chlorambucylem (40 mg/m2 p.c. co 4 tygodnie).
W grupach liczących odpowiednio 195 i 199 pacjentów stwierdzono następujący wynik końcowy:
łączna częstość odpowiedzi i częstość pełnej odpowiedzi po leczeniu fludarabiną jako lekiem
pierwszego rzutu była statystycznie znamiennie wyższa niż po chlorambucylu (odpowiednio 61,1%
wzgl. 37,6% i 14,9% wzgl. 3,4%). W grupie fludarabiny stwierdzono też statystycznie znamienny
dłuższy czas trwania odpowiedzi (19 wzgl. 12,2 miesiąca) oraz czas do wystąpienia progresji (17
wzgl. 13,2 miesiąca). Mediana przeżycia w obu grupach pacjentów wyniosła 56,1 miesięcy dla
fludarabiny i 55,1 miesięcy dla chlorambucylu. W obu grupach nie stwierdzono różnicy sprawności
pacjentów. Odsetek pacjentów uskarżających się na objawy toksyczności był porównywalny w grupie
otrzymującej fludarabinę (89,7%) i leczonej chlorambucylem (89,9 %). Choć łączna częstość
tych objawów ze strony układu krwiotwórczego w obu grupach nie różniła się istotnie,
u znamiennie większego odsetka pacjentów otrzymujących fludarabinę – w porównaniu z grupą
chlorambucylu – występowały odczyny toksyczne ze strony krwinek białych (p = 0,0054) i ze strony
limfocytów (p = 0,0240). Odsetek pacjentów uskarżających się na nudności, wymioty i biegunkę był
znamiennie mniejszy w grupie fludarabiny (odpowiednio p <0,0001, p <0,0001 i p=0,0489)
w porównaniu z grupą chlorambucylu. Stwierdzono też, że objawy działania toksycznego ze strony
wątroby dotyczyły znamiennie mniejszego (p=0,0487) odsetka pacjentów z grupy fludarabiny

w porównaniu z grupą chlorambucylu.

Pacjenci, którzy wstępnie reagowali na fludarabinę, mają szanse ponownej odpowiedzi na
monoterapię fludarabiną.

W randomizowanym badaniu klinicznym nad fludarabiną w porównaniu z cyklofosfamidem,
doksorubicyną i prednizonem (schemat CAP), którym objęto 208 pacjentów z CLL w stadium B lub C
według klasyfikacji Bineta, uzyskano w podgrupie 103 poprzednio leczonych pacjentów następujące
wyniki: ogólna liczba odpowiedzi i liczba całkowitej odpowiedzi była wyższa po fludarabinie niż po
CAP (odpowiednio 45% wzgl. 26% i 13% wzgl. 6%); czas trwania odpowiedzi i ogólna
przeżywalność po fludarabinie i po CAP były podobne. W założonym 6-miesięcznym okresie leczenia
liczba zgonów wyniosła 9 (w grupie fludarabiny) wzgl. 4 (w grupie CAP).

W podgrupie wcześniej leczonych pacjentów w stadium C według klasyfikacji Bineta, analizy krzywej
przeżywalności uzyskanej post hoc na podstawie danych z okresu do 6 miesiąca od początku leczenia
wykazały różnicę na korzyść leczonych CAP w porównaniu z fludarabiną.

#### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne fludarabiny (2F-ara-A) w osoczu i w moczu
Właściwości farmakokinetyczne 2F-ara-A badano po dożylnym wstrzyknięciu pojedynczej dawki
(bolus) i po krótkotrwałej infuzji, jak i po ciągłej infuzji fludarabiny fosforanu (fludarabina, 2F-araAMP).

Nie stwierdzono wyraźnego związku między farmakokinetyką 2F-ara-A i skutecznością leczenia
chorych na raka. Jednakże, występowanie neutropenii i zmiany hematokrytu wskazują,
że cytotoksyczność fludarabiny fosforanu hamuje hematopoezę w sposób zależny od dawki.

Dystrybucja i metabolizm
2F-ara-AMP to rozpuszczalny w wodzie prekursor leku, który w organizmie człowieka szybko
i w stosunku ilościowym jest defosforylowany do nukleozydu fludarabiny (2F-ara-A).

Inny metabolit 2F-ara-hipoksantyna, który stanowi czynny metabolit u psów występuje u ludzi,
tylko w niewielkiej ilości.

Po infuzji jednej dawki 25 mg 2F-ara-AMP/m2 powierzchni ciała przez 30 minut u pacjenta
z CLL uzyskuje się pod koniec infuzji maksymalne stężenie 2F-ara-A w osoczu wynoszące
3,5–3,7 μM. Odpowiadające temu stężenia 2F-ara-A po piątej dawce wykazują umiarkowaną
akumulację, także pod koniec infuzji średnie stężenie maksymalne wynosi 4,4–4,8 μM. W trakcie
5-dniowego leczenia najmniejsze stężenie 2F-ara-A w osoczu wzrasta o współczynnik około 2. Można
wykluczyć kumulację 2F-ara-A w trakcie kilku cykli leczenia. Po osiągnięciu stężenia maksymalnego
zmniejszały się w trzech fazach usuwania, przy czym początkowy okres półtrwania wynosił około 5
minut, pośredni 1-2 godz., a końcowy około 20 godz.

Z porównania wyników różnych badań właściwości farmakokinetycznych 2F-ara-A wynika, że średni
całkowity klirens osoczowy (CL) wynosi 79 ± 40 ml/min/m2 (2,2 ± 1,2 ml/min/kg), a średnia objętość
dystrybucji (Vss) 83 ± 55 l/m2 (2,4 ± 1,6 l/kg). Dane wykazują dużą zmienność wyników
poszczególnych badań. Zarówno po podaniu dożylnym jak i doustnym stężenie 2F-ara-A w osoczu
i krzywe relacji czasu do obszaru pod krzywą (AUC) narastają wraz z dawką w sposób liniowy,
natomiast okresy półtrwania, klirens osoczowy i objętości dystrybucji pozostają stałe niezależnie od
dawki, co wskazuje na liniową charakterystykę dawki.

Eliminacja
Eliminacja 2F-ara-A następuje głównie przez nerki - z moczem wydalane jest 40% do 60% podanej
dożylnie dawki. W przeprowadzonych u zwierząt laboratoryjnych badaniach metodą bilansu
masowego przy użyciu 3H-2F-ara-AMP odzyskiwano z moczu pełną ilość podanych substancji
promieniotwórczych.

Szczególne grupy pacjentów
U osób z zaburzoną czynnością nerek dochodzi do zmniejszenia całkowitego klirensu ustrojowego, co
nakazuje zmniejszenie dawkowania. Z badań białek ludzkiego osocza in vitro wynika, że nie istnieje
wyraźna tendencja do wiązania się 2F-ara-A z białkami.

Farmakokinetyka komórkowa fludarabiny trifosforanu
2F-ara-A jest czynnie transportowana do komórek białaczkowych, gdzie ulega refosforylacji do
monofosforanu, a następnie do di- i trifosforanu. Trifosforan 2F-ara-ATP stanowi jego najważniejszy
metabolit śródkomórkowy i jednocześnie jedyny, o którym wiemy, że wykazuje aktywność
cytotoksyczną. Największe stężenie 2F-ara-ATP w limfocytach białaczkowych u pacjentów z CLL
stwierdzano średnio po 4 godz., zaobserwowano jednak znaczne różnice średniego maksymalnego
stężenia, sięgające około 20 μM. Stężenie 2F-ara-ATP w komórkach białaczkowych było
zawsze znacznie wyższe niż maksymalne stężenie 2F-ara-A w osoczu, co dowodzi akumulacji tego
związku w miejscach docelowych. Inkubacja in vitro limfocytów białaczkowych wykazuje liniową
zależność między zewnątrzkomórkową ekspozycją na 2F-ara-A (iloczyn stężenia 2F-ara-A i czasu
trwania inkubacji) a zwiększeniem ilości 2F-ara-ATP w komórce. Średni okres półtrwania
2F-ara-ATP w komórkach docelowych wynosi od 15 do 23 godzin.

#### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność układowa
W badaniach ostrej toksyczności, pojedyncze dawki fludarabiny fosforanu powodowały ciężkie
objawy zatrucia lub zgon po dawkach dwukrotnie przekraczających dawki terapeutyczne. Jak
można się spodziewać w przypadku związku cytotoksycznego, wykazano wpływ na szpik kostny,
narządy limfoidalne, błonę śluzową żołądka i jelit, nerki oraz gonady samców. U pacjentów ciężkie
działania niepożądane obejmujące ciężką toksyczność neurologiczną, w części przypadków
zakończoną zgonem (patrz punkt 4.9), występowały po dawkach bardziej zbliżonych do dawek
terapeutycznych (czynnik 3 do 4).

Badania toksyczności układowej po wielokrotnym podaniu dawek fludarabiny fosforanu powyżej
dawki progowej wykazały również spodziewany wpływ na szybko rozrastające się tkanki. Nasilenie
zmian morfologicznych zwiększało się wraz z dawką oraz czasem stosowania leczenia,
a obserwowane zmiany były na ogół uważane za odwracalne. Ogólnie, dostępne doświadczenia ze
stosowania fludarabiny fosforanu w celach terapeutycznych wskazują na porównywalne profile
toksykologiczne u ludzi, chociaż u pacjentów obserwowano dodatkowe działania niepożądane, takie
jak neurotoksyczność (patrz punkt 4.8).

Embriotoksyczność
Wyniki badań embriotoksyczności przeprowadzonych po dożylnym podaniu fludarabiny fosforanu na
szczurach i królikach wskazują na jego letalne i teratogenne działanie, które objawiało się
występowaniem wad rozwojowych, utratą masy ciała płodu czy stratą zarodków po implantacji.
Ze względu na mały margines bezpieczeństwa między dawkami teratogennymi u zwierząt i dawkami
terapeutycznymi u ludzi, jak również analogię w stosunku do innych antymetabolitów, w przypadku
których zakłada się wpływ na proces różnicowania, terapeutyczne zastosowanie fludarabiny fosforanu
wiąże się ze znaczącym ryzykiem działania teratogennego u ludzi (patrz punkt 4.6).

Genotoksyczność, rakotwórczość
Wykazano, że fludarabiny fosforan powoduje aberracje chromosomalne w analizie cytogenetycznej in
vitro, uszkodzenia DNA w teście wymiany chromatydy siostrzanej oraz zwiększenie liczby mikrojąder
w teście mikrojądrowym in vivo u myszy, jednak wynik badań mutacji genów oraz test śmiertelności
dominującej u samców myszy był negatywny. Dlatego też wykazano możliwość wystąpienia działania
mutagennego w komórkach somatycznych, ale nie została wykazana w komórkach drobnoustrojów.

Znana czynność fludarabiny fosforanu na poziomie DNA oraz wyniki badania mutagenności dają
podstawę, aby podejrzewać możliwość działania rakotwórczego. Nie przeprowadzono żadnych badań
na zwierzętach bezpośrednio dotyczących kwestii działania rakotwórczego, ponieważ podejrzenie
zwiększonego ryzyka wystąpienia przerzutów guzów wywołanych leczeniem fludarabiny fosforanem
można zweryfikować wyłącznie na podstawie danych epidemiologicznych.

Tolerancja miejscowa
Zgodnie z wynikami badań po podaniu dożylnym fludarabiny fosforanu u zwierząt nie należy się
spodziewać wyjątkowego podrażnienia w miejscu podania. Nawet po wstrzyknięciu
w nieprawidłowym miejscu, nie obserwowano znaczącego podrażnienia miejscowego po
okołożylnym, dotętniczym oraz domięśniowym podaniu wodnego roztworu zawierającego 7,5 mg/ml
fludarabiny fosforanu.

Podobieństwo charakteru obserwowanych zmian patologicznych w przewodzie pokarmowym po
podaniu dożylnym lub dożołądkowym u zwierząt potwierdza tezę, że zapalenie jelit spowodowane
stosowaniem fludarabiny fosforanu jest działaniem ogólnoustrojowym.

### 6. DANE FARMACEUTYCZNE

#### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Mannitol
Disodu fosforan dwuwodny
Woda do wstrzykiwań

#### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w
punkcie 6.6.

#### 6.3 Okres ważności

Fiolka przed otwarciem: 2 lata

Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność roztworów o stężeniu 0,2 mg/ml i 6 mg/ml po
rozcieńczeniu w 0,9% NaCl i 5% glukozie przez 7 dni w temperaturze 2-8°C i 5 dni w temperaturze
20-25°C w worku infuzyjnym nie-PVC i szklanej butelce.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia ten produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeśli
roztworu nie zużyje się natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki
przechowywania, które prawidłowo nie powinny przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2°C do
8°C, jeśli rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych i potwierdzonych warunkach aseptycznych.

#### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2-8°C).

Nie zamrażać.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

#### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Szklana fiolka (typu I) o objętości 2 ml, zamknięta korkiem z gumy fluorotec i aluminiowym
zamknieciem typu flip-off w tekturowym pudełku.

Fiolka o objętości 2 ml zawiera 50 mg fosforanu fludarabiny i dostępne są w opakowaniach
zawierających 1, 5 lub 10 fiolek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

#### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowania

• Rozcieńczanie

Wymagana dawka (obliczona na podstawie powierzchni ciała pacjenta) jest pobierana do strzykawki.

W przypadku bezpośredniego wstrzyknięcia dożylnego (bolus) taka dawka jest później rozcieńczana
w 10 ml 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu . Alternatywnie, do infuzji, wymaganą dawkę można
rozcieńczyć w 100 ml 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu i podawać w ciągu około 30 minut.

W badaniach klinicznych produkt rozcieńczany był w 100 ml lub 125 ml 5% roztwory dekstrozy lub
0,9% chlorku sodu (9 mg/ml).

• Ocena przed użyciem

Rozcieńczony koncentrat jest przejrzystym, bezbarwnym lub lekko brązowawo-żółtym roztworem.
Należy go obejrzeć przed użyciem.

Należy stosować tylko przezroczysty i bezbarwny lub lekko brązowawo-żółty roztwór bez
widocznych nierozpuszczonych cząstek. Nie należy stosować produktu z uszkodzonego pojemnika.

• Postępowanie z lekiem i usuwanie odpadów

Kobiety w ciąży nie powinny mieć kontaktu z fludarabiny fosforanem.

Postępowanie z produktem leczniczym powinno być zgodne z lokalnie obowiązującymi wytycznymi
dotyczącymi cytotoksycznych produktów leczniczych.

W trakcie postępowania z roztworem fludarabiny należy zachować ostrożność. Zaleca się używanie
lateksowych rękawiczek i okularów ochronnych, w celu uniknięcia ekspozycji w razie rozbicia fiolki
lub przypadkowego rozlania zawartości. Jeśli doszło do przypadkowego zetknięcia się roztworu ze
skórą lub błoną śluzową, należy tę okolicę dokładnie obmyć wodą z mydłem. W razie kontaktu
z oczami trzeba je dokładnie przepłukać obfitą ilością wody. Należy unikać wdychania produktu.

Produkt leczniczy jest przeznaczony tylko do jednorazowego użytku. Wszelkie niewykorzystane
resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 7
02-677 Warszawa

### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 05.04.2016
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia:

### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

---

> Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.