# Gefitinib Accord

> Gefitynib · 250 mg · Tabletki powlekane

## Szczegóły leku

- **Nazwa:** Gefitinib Accord
- **Nazwa powszechna:** Gefitinibum
- **Substancja czynna:** [Gefitynib](https://apteka.online/odpowiedniki/gefitinibum)
- **Moc:** 250 mg
- **Postać farmaceutyczna:** Tabletki powlekane
- **Droga podania:** doustna
- **Kategoria dostępności:** Rpz
- **Kod ATC:** L01EB01
- **Liczba opakowań:** 1
- **Numer pozwolenia:** 25254
- **Podmiot odpowiedzialny:** Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
- **Producent:** Laboratori FUNDACIO DAU
Pharmadox Healthcare Ltd.
Wessling Hungary Kft., Hiszpania
Malta
Węgry
- **Status RPL:** Produkt aktywny
- **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/gefitinib-accord-tabl-powl-250-mg-accord
- **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/gefitinib-accord-tabl-powl-250-mg-accord.md

## Dokumenty PDF

- Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/39475/leaflet
- ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/39475/characteristic

## Dostępne opakowania (1)

| Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz |
|---|---|---|---|---|---|
| 30 tabl. | 5909991400781 | Rpz | bezpłatnie w placówce | Trudno dostępny (2/5) | — |

## Leki refundowane

### 30 tabl. — EAN 5909991400781

Lek refundowany wydawany bezpłatnie w placówce (brak ceny detalicznej w obwieszczeniu).

> Ceny urzędowe (maksymalne) z obwieszczenia refundacyjnego MZ 82W. Rzeczywista dopłata zależy od poziomu odpłatności i wskazania na recepcie.

## Wskaźnik dostępności

Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece.

- Bardzo dobrze dostępny (5/5)
- Dobrze dostępny (4/5)
- Trudno dostępny (2/5)
- Niedostępny (1/5)
- Brak danych

Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta.

## Ulotka dla pacjenta

### 1. Co to jest Gefitinib Accord i w jakim celu się go stosuje?
Lek Gefitinib Accord zawiera jako substancję czynną gefitynib, która hamuje aktywność pewnego
białka tzw. receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR). Białko to wpływa na wzrost i
rozprzestrzenianie się komórek nowotworowych.

Lek Gefitinib Accord stosowany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z niedrobnokomórkowym
rakiem płuc. Ten rodzaj złośliwego nowotworu (raka) rozwija się w tkance płucnej.

### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Gefitinib Accord

Kiedy nie stosować leku Gefitinib Accord:
- jeśli pacjent ma uczulenie (nadwrażliwość) na gefitynib lub którykolwiek z pozostałych składników
tego leku (wymienionych w punkcie 6 „Co zawiera Gefitinib Accord”);
- jeśli pacjentka karmi piersią.

Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Gefitinib Accord należy porozmawiać z lekarzem, farmaceutą
lub pielęgniarką
- jeśli u pacjenta: kiedykolwiek występowała choroba płuc. Niektóre choroby płuc mogą ulec
pogorszeniu podczas leczenia lekiem Gefitinib Accord.
- jeśli u pacjenta występowały kiedykolwiek zaburzenia czynności wątroby.

Dzieci i młodzież
Lek Gefitinib Accord nie jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Gefitinib Accord a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta
obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować.

W szczególności należy poinformować lekarza lub farmaceutę, jeśli pacjent stosuje:

- fenytoinę lub karbamazepinę (leki stosowane w padaczce),
- ryfampicynę (lek stosowany w gruźlicy),
- itrakonazol (lek stosowany w zakażeniach grzybiczych),
- barbiturany (leki stosowane w zaburzeniach snu),
- lek roślinny zawierający dziurawiec (Hypericum perforatum, stosowany w leczeniu depresji i lęku),
- inhibitory pompy protonowej, leki będące antagonistami receptora H2i leki zobojętniające
(stosowane w leczeniu wrzodów, niestrawności, zgagi i zmniejszające kwaśność soku żołądkowego).
Leki te mogą wpływać na działanie leku Gefitinib Accord.
- warfarynę (tzw. doustny lek przeciwzakrzepowy, stosowany w zapobieganiu zakrzepom krwi).
W tym przypadku lekarz może zalecić częstsze wykonywanie badania krwi.

Jeśli którakolwiek z wymienionych sytuacji dotyczy pacjenta lub pacjent nie jest pewny czy go
dotyczy należy skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą przed zastosowaniem leku Gefitinib
Accord.

Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność
Należy poinformować lekarza prowadzącego, jeśli pacjentka jest w ciąży, może zajść w ciążę lub
karmi piersią.
Zaleca się, aby pacjentka leczona lekiem Gefitinib Accord unikała zajścia w ciążę w okresie leczenia
lekiem Gefitinib Accord, ponieważ może być on szkodliwy dla dziecka.
Nie należy przyjmować leku Gefitinib Accord w okresie karmienia piersią ze względu na
bezpieczeństwo dziecka.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Podczas leczenia lekiem Gefitinib Accord pacjent może czuć się osłabiony. W takim przypadku nie
należy prowadzić pojazdów mechanicznych, posługiwać się narzędziami ani obsługiwać maszyn.

Lek Gefitinib Accord zawiera laktozę
Jeśli lekarz poinformował pacjenta, że występuje u niego nietolerancja niektórych cukrów, przed
przyjęciem tego leku należy skontaktować się z lekarzem.

Lek Gefitinib Accord zawiera sód
Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od
sodu”

### 3. Jak stosować Gefitinib Accord?
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić
się do lekarza lub farmaceuty.
 
• Zalecana dawka leku to 250 mg (jedna tabletka) na dobę.
• Lek należy przyjmować codziennie, mniej więcej o tej samej porze.
• Tabletki można przyjmować niezależnie od posiłku.
• Nie należy przyjmować leków zobojętniających (zmniejszających ilość kwasu w żołądku) w ciągu 2
godzin przed przyjęciem leku Gefitinib Accord i w ciągu 1 godziny po jego przyjęciu.

W razie trudności z połykaniem tabletkę można rozpuścić w połowie szklanki wody niegazowanej.
Nie należy rozpuszczać tabletek w innym płynie. Tabletki nie wolno kruszyć. Wodę należy mieszać,
aż tabletka rozpuści się. Może to trwać do 20 minut. Tak przygotowany płyn należy wypić
niezwłocznie po przygotowaniu. Aby mieć pewność, że przyjęto całą dawkę leku, ponownie napełnić
szklankę wodą do połowy, zamieszać i wypić płyn.

Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Gefitinib Accord
Jeśli została zażyta dawka większa niż zalecana należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem lub
farmaceutą.

Pominięcie zastosowania leku Gefitinib Accord
Sposób postępowania zależy od tego ile czasu pozostało do przyjęcia następnej dawki leku.
• Jeśli do przyjęcia kolejnej dawki leku pozostało 12 godzin lub więcej, należy zażyć tabletkę tak
szybko, jak to możliwe. Kolejną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze.
• Jeśli do przyjęcia kolejnej dawki leku pozostało mniej niż 12 godzin, nie należy zażywać
pominiętej tabletki. Należy przyjąć następną tabletkę o zwykłej porze.

Nie należy stosować dawki podwójnej (dwóch tabletek jednocześnie) w celu uzupełnienia pominiętej
dawki.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się
do lekarza lub farmaceuty.

### 4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Jeśli wystąpi którykolwiek z wymienionych niżej objawów, należy poinformować lekarza
prowadzącego tak szybko, jak jest to możliwe, gdyż może być konieczne szybkie podjęcie
leczenia:
• Reakcje uczuleniowe (często), szczególnie jeśli występuje obrzęk twarzy, ust, języka lub gardła,
trudności w połykaniu, pokrzywka, wysypka pokrzywkowa i trudności w oddychaniu.
• Ciężka duszność lub gwałtowne pogarszająca się duszność, której może towarzyszyć kaszel lub
gorączka. Może to oznaczać, że u pacjenta wystąpiło zapalenie płuc nazywane śródmiąższową
chorobą płuc. To działanie niepożądane może wystąpić u około 1 pacjenta na każdych 100
leczonych lekiem Gefitinib Accord i może zagrażać życiu pacjenta.
• Ciężkie reakcje skórne (rzadko), obejmujące dużą powierzchnię ciała. Objawiają się:
zaczerwienieniem skóry, bólem, owrzodzeniami, pęcherzami, złuszczaniem skóry. Może być zajęta
także okolica ust, nosa, oczu i narządów płciowych.
• Odwodnienie (często) spowodowane długotrwałą lub ciężką biegunką, wymiotami, nudnościami
lub utratą apetytu.
• Objawy ze strony oka (niezbyt często), takie jak ból, zaczerwienienie oka, nadmierne łzawienie,
nadwrażliwość na światło, zaburzenia widzenia lub wrastanie rzęs. Może to oznaczać, że u pacjenta
wystąpiło owrzodzenie na powierzchni oka (na rogówce).

W przypadku zauważenia któregokolwiek z następujących działań niepożądanych należy jak
najszybciej powiadomić lekarza:

Bardzo często: mogą występować częściej niż u 1 na 10 osób
• Biegunka
• Wymioty
• Nudności
• Reakcje skórne, takie jak wysypka trądzikopodobna, czasem swędząca, z suchością i (lub)
pęknięciami skóry
• Utrata apetytu
• Osłabienie
• Zaczerwienienie lub ból jamy ustnej
• Zwiększenie aktywności enzymu wątrobowego, tak zwanej aminotransferazy alaninowej w
badaniach krwi; w przypadku zbyt dużej aktywności tego enzymu lekarz może zalecić pacjentowi
przerwanie przyjmowania leku Gefitinib Accord.

Często: mogą występować nie częściej niż u 1 na 10 osób
• Suchość w jamie ustnej
• Suchość, zaczerwienienie lub swędzenie oczu
• Zaczerwienienie i bolesność powiek
• Problemy z paznokciami
• Wypadanie włosów
• Gorączka
• Krwawienia (takie jak krwawienia z nosa czy krew w moczu)
• Obecność białka w moczu (wykazana w badaniu moczu)
• Zwiększenie stężenia bilirubiny i aktywności enzymu wątrobowego, noszącego nazwę
aminotransferazy asparaginianowej w badaniach krwi; w przypadku zbyt dużej aktywności tego
enzymu lekarz może zalecić pacjentowi przerwanie przyjmowania leku Gefitinib Accord
• Zwiększenie stężenia kreatyniny w badaniach krwi (związane z czynnością nerek)
• Zapalenie pęcherza moczowego (uczucie pieczenia podczas oddawania moczu oraz częsta pilna
potrzeba oddania moczu)

Niezbyt często: mogą występować nie częściej niż u 1 na 100 osób
• Zapalenie trzustki. Objawy to bardzo silny ból brzucha zlokalizowany w górnej części
nadbrzusza oraz ciężkie nudności i wymioty
• Zapalenie wątroby. Objawy mogą obejmować ogólne złe samopoczucie, z żółtaczką (zażółcenie
skóry i białkówek oczu) lub bez żółtaczki. To działanie niepożądane występuje niezbyt często;
niemniej niektórzy pacjenci zmarli z tego powodu.
• Perforacja przewodu pokarmowego
• reakcja skórna na dłoniach i podeszwach stóp, w tym mrowienie, drętwienie, ból, obrzęk lub
zaczerwienienie (znana jako zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej lub zespół ręka-stopa).

Rzadko: mogą występować nie częściej niż u 1 na 1000 osób
• Zapalenie naczyń skórnych. Mogą pojawiać się siniaki lub obszary nieblednącej wysypki na
skórze
• Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego (pieczenie podczas oddawania moczu i częste,
nagłe potrzeby oddania moczu podbarwionego krwią)

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301
faks: + 48 22 49 21 309
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku

### 5. Jak przechowywać lek Gefitinib Accord?
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze i pudełku po: EXP.
Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących warunków przechowywania leku.
Po rozpuszczeniu tabletki w wodzie, zawiesinę należy wypic w ciągu 90 minut.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać
farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić
środowisko.

### 6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera Gefitinib Accord

Substancją czynną leku jest gefitynib (Gefitinibum).
Jedna tabletka zawiera 250 mg gefitynibu.
- Pozostałe składniki to:
Rdzeń tabletki: laktoza jednowodna, celuloza mikrokrystaliczna, kroskarmeloza sodowa, powidon K-
30, sodu laurylosiarczan, magnezu stearynian.
Otoczka: alkohol poliwinylowy, makrogol 4000/PEG 3350, talk, tytanu dwutlenek (E 171), żelaza
tlenek żółty (E 172), żelaza tlenek czerwony (E 172).

Jak wygląda Gefitinib Accord i co zawiera opakowanie

Lek Gefitinib Accord to brązowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczonym
napisem "LP 100" po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.
Średnica tabletki wynosi około 11,13 mm.

Tabletki są pakowane w perforowane, jednodawkowe blistry PVC/PVDC/Aluminium w saszetce
PET/Aluminium zawierające 30 x 1 tabletka.

Podmiot odpowiedzialny:
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 7
02-677 Warszawa

Wytwórca/importer:
Laboratori Fundació Dau
C/C, 12-14 Pol. Ind. Zona Franca
08040 Barcelona
Hiszpania

Wessling Hungary Kft.
Anonymus u. 6
1045 Budapeszt
Węgry

Pharmadox Healthcare Limited
KW20A Kordin Industrial Park
PLA 3000, Paola
Malta

Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego
Obszaru Gospodarczego oraz Wielkiej Brytanii (Irlandii Póonocnej) pod następującymi
nazwami:

Państwo Członkowskie Nazwa Produktu Leczniczego
Austria Gefitinib Accord 250 mg Filmtabletten
Belgia Gefitinib Accord 250 mg Filmtabletten/comprimés
pelliculés/filmomhulde tabletten
Czechy Gefitinib Accord
Dania Gefitinib Accord
Finlandia Gefitinib Accord 250 mg tabletti, kalvopäällysteinen
Francja Gefitinib Accord 250 mg comprimé pelliculé
Irlandia Gefitinib Accord 250 mg film-coated tablets
Niemcy Gefitinib Accord 250 mg Filmtabletten
Polska Gefitinib Accord
Portugalia Gefitinib Accord
Rumunia Gefitinib Accord 250 mg comprimate filmate
Szwecja Gefitinib Accord
Wielka Brytania (Irlandia
Północna)
Gefitinib Accord 250 mg film-coated tablets

Włochy Gefitinib Accord

Data ostatniej aktualizacji ulotki: luty 2022

## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL)

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Gefitinib Accord, 250 mg, tabletki powlekane

### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka powlekana zawiera 250 mg gefitinibu (Gefitinibum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna
Jedna tabletka zawiera 163,5 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Brązowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczonym napisem "LP 100"
po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.
Średnica tabletki wynosi około 11,13 mm.

### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

#### 4.1 Wskazania do stosowania

Produkt Gefitinib Accord jest wskazany w monoterapii leczenia dorosłych pacjentów
z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP), miejscowo zaawansowanym lub
z przerzutami, z aktywującą mutacją EGFR-TK (patrz punkt 4.4).

#### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem Gefitinib Accord powinno być rozpoczynane i prowadzone przez lekarza
posiadającego doświadczenie w stosowaniu leczenia przeciwnowotworowego.

Dawkowanie
Zalecana dawka to 250 mg (jedna tabletka) raz na dobę. W przypadku pominięcia dawki
produktu, powinna ona zostać przyjęta tak szybko jak pacjent sobie o tym przypomni. Jeśli
czas do zastosowania następnej dawki jest krótszy niż 12 godzin, pacjent nie powinien
zażywać pominiętej dawki. Pacjent nie powinien zażywać podwójnej dawki (w tym samym
czasie) w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Dzieci i młodzież
Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu Gefitinib Accord u dzieci i młodzieży w
wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone. Gefitynib nie ma zastosowania u dzieci i młodzieży
we wskazaniu NDRP.

Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością wątroby (stopień B lub C w skali
Child-Pugh) z powodu marskości wątroby występuje zwiększone stężenie gefitynibu
w osoczu. Należy dokładnie monitorować tych pacjentów ze względu na możliwość
wystąpienia działań niepożądanych. Stężenie w osoczu nie było zwiększone u pacjentów ze
zwiększoną aktywnością aminotransferazy asparaginowej (AspAT), fosfatazy alkalicznej lub
bilirubiny z powodu przerzutów w wątrobie (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek
Nie ma konieczności zmiany dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jeśli wartość
klirensu kreatyniny >20 ml/min. Dane dotyczące pacjentów z klirensem kreatyniny
≤ 20 ml/min są ograniczone i zaleca się zachowanie ostrożności u tych pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku
Nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od wieku pacjenta (patrz punkt 5.2).

Osoby z genotypem wolnego metabolizmu przy udziale enzymu CYP2D6
Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób z genotypem odpowiedzialnym za wolny
metabolizm CYP2D6, jednak należy bardzo ściśle monitorować działania niepożądane u tych
pacjentów (patrz punkt 5.2).

Dostosowanie dawki w zależności od toksyczności
U pacjentów źle tolerujących działania niepożądane leku takie, jak biegunka lub reakcje skórne
zaleca się krótką przerwę w leczeniu (do 14 dni) i ponowne rozpoczęcie leczenia
w dawce 250 mg (patrz punkt 4.8). U pacjentów, którzy nie tolerują leczenia po przerwie
w terapii, należy zaprzestać stosowania gefitynibu i rozważyć inny sposób leczenia.

Sposób podawania
Podanie doustne. Tabletka może być zażywana z posiłkiem lub bez posiłku, każdego dnia
mniej więcej o tej samej porze. Tabletkę można połknąć w całości popijając wodą, lub jeśli
podawanie całej tabletki nie jest możliwe, tabletka może być podana po rozpuszczeniu w
wodzie (niegazowanej). Nie należy używać innych płynów. Tabletkę należy wrzucić do
szklanki w połowie wypełnionej wodą, nie należy kruszyć tabletki. Można raz na jakiś czas
zamieszać, aż tabletka się rozpuści (może to trwać do 20 minut). Zawiesinę należy wypić
niezwłocznie po przygotowaniu (tj. w ciągu 90 minut). Szklankę należy ponownie napełnić do
połowy wodą i wypić. Roztwór można podawać także przez sondę nosowo-żołądkową lub
gastrostomię.

#### 4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1.
Karmienie piersią. Patrz punkt 4.6.

#### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Rozważając zastosowanie produktu Gefitinib Accord w leczeniu chorych na miejscowo
zaawansowanego lub rozsianego NDRP jest istotnym, aby u wszystkich pacjentów podjąć
próby badania w celu wykrycia obecności mutacji EGFR w tkance nowotworowej. Jeżeli
materiał z guza nowotworowego jest niezdatny do oceny, wtedy można wykorzystać krążący
DNA nowotworu (ang. circulating tumour DNA, ctDNA) uzyskany z krwi (osocza).

W celu uniknięcia fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich wyników oznaczeń do
określenia statusu mutacji EGFR w guzie nowotworowym lub na podstawie badania ctDNA

należy stosować wyłącznie solidny, wiarygodny i czuły test(y) o udowodnionej przydatności
(patrz punkt 5.1).

Choroba śródmiąższowa płuc (ChŚP)
U 1,3% pacjentów otrzymujących gefitynib zaobserwowano wystąpienie śródmiąższowej
choroby płuc. Początek choroby może być nagły, w niektórych przypadkach nastąpił zgon
pacjenta (patrz punkt 4.8). W razie nasilenia się u pacjenta takich objawów jak duszność,
kaszel i gorączka, należy przerwać leczenie produktem Gefitinib Accord i natychmiast
rozpocząć postępowanie diagnostyczne. Jeśli rozpoznano śródmiąższową chorobę płuc, należy
przerwać stosowanie produktu Gefitinib Accord i zastosować odpowiednie leczenie.

W badaniu farmakoepidemiologicznym przeprowadzonym w Japonii, u 3159 pacjentów
z niedrobnokomórkowym rakiem płuca otrzymujących gefitynib lub chemioterapię,
obserwowanych przez 12 tygodni, stwierdzono następujące czynniki ryzyka wystąpienia
choroby śródmiąższowej płuc niezależnie od tego, czy pacjent otrzymywał gefitynib czy
chemioterapię: palenie tytoniu, zły stan ogólny (ang. performance status, PS ≥ 2),
potwierdzone w tomografii komputerowej (CT) zmniejszenie ilości prawidłowego miąższu
płucnego (≤ 50%), niedługi czas od rozpoznania NDRP (˂ 6 miesięcy), istniejąca wcześniej
choroba śródmiąższowa płuc, starszy wiek (≥ 55 lat) i współistniejąca choroba serca.
Zwiększone ryzyko wystąpienia ChŚP po zastosowaniu gefitynibu, w porównaniu z
chemioterapią, występowało głównie podczas pierwszych 4 tygodni leczenia (skorygowany
OR 3,8; 95% CI 1,9 do 7,7), w późniejszym okresie względne ryzyko było mniejsze
(skorygowany OR 2,5; 95% CI 1,1 do 5,8).
Ryzyko zgonu u pacjentów, leczonych produktem Gefitinib Accord lub chemioterapią,
u których wystąpiła ChŚP, było większe w grupie z następującymi czynnikami ryzyka: palenie
tytoniu, potwierdzone w tomografii komputerowej (CT) zmniejszenie ilości prawidłowego
miąższu płucnego (≤ 50%), istniejąca wcześniej choroba śródmiąższowa płuc, starszy wiek (≥
65 lat), znaczne obszary przyrośnięte do opłucnej (≥50 %).

Hepatotoksyczność i zaburzenia czynności wątroby
Obserwowano nieprawidłowe wyniki badań diagnostycznych oceniających czynność wątroby
(w tym zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy
asparaginowej, stężenia bilirubiny), niezbyt często zmiany występowały jako zapalenie
wątroby (patrz punkt 4.8). Istnieją pojedyncze doniesienia dotyczące występowania
niewydolności wątroby prowadzącej w niektórych przypadkach do zgonu. Dlatego zaleca się
okresową kontrolę czynności wątroby. Gefitynib należy stosować ostrożnie u pacjentów ze
stwierdzonymi zmianami czynności wątroby o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu.
W przypadku znacznego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych należy rozważyć
zaprzestanie leczenia.

Wykazano, że zaburzenia czynności wątroby z powodu marskości wątroby prowadzą do
zwiększenia stężenia gefitynibu w osoczu (patrz punkt 5.2).

Interakcje z innymi lekami
Substancje zwiększające aktywność izoenzymu CYP3A4, mogą zwiększać metabolizm
gefitynibu i zmniejszać jego stężenie w osoczu. Dlatego należy unikać jednoczesnego
stosowania substancji zwiększających aktywność izoenzymu CYP3A4 (np. fenytoina,
karbamazepina, ryfampicyna, barbiturany i produkty roślinne zawierające ziele dziurawca
Hypericum perforatum), ponieważ substancje te mogą zmniejszać skuteczność leczenia (patrz
punkt 4.5).

U niektórych pacjentów z wolnym metabolizmem CYP2D6, leczenie silnym inhibitorem
enzymu CYP3A4 może spowodować zwiększenie stężenia gefitynibu w osoczu. Podczas
rozpoczynania leczenia inhibitorem enzymu CYP3A4, pacjenta należy ściśle monitorować pod

kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych ze zstosowaniem gefitynibu (patrz
punkt 4.5).
U niektórych pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę oraz gefitynib stwierdzano
krwawienia i (lub) zwiększone wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego
(INR) (patrz punkt 4.5). U pacjentów otrzymujących jednocześnie warfarynę i gefitynib,
należy systematycznie kontrolować wartości INR lub czasu protrombinowego (PT).

Leki powodujące znaczne i długotrwałe zwiększenie pH soku żołądkowego, takie jak
inhibitory pompy protonowej i antagoniści receptora H2, mogą zmniejszać biodostępność
i stężenie gefitynibu w osoczu, a tym samym zmniejszać jego skuteczność. Leki zobojętniające
podawane regularnie o tej samej porze dnia co gefitynib mogą mieć podobne działanie (patrz
punkty 4.5 i 5.2).

Wyniki badania klinicznego fazy II z jednoczesnym zastosowaniem gefitynibu i winorelbiny
wskazują, że gefitynib może nasilać neutropenię występującą po zastosowaniu winorelbiny.

Laktoza
Produkt Gefitinib Accord zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów
z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub
zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Sód
Produkt Gefitinib Accord zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce, to znaczy
produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Dalsze środki ostrożności
Należy poinformować pacjenta o konieczności niezwłocznego skontaktowania się z lekarzem
w razie wystąpienia ciężkiej lub utrzymującej się biegunki, nudności, wymiotów lub braku
łaknienia, ze względu na możliwość odwodnienia. W razie wystąpienia powyższych objawów
należy zastosować właściwe leczenie (patrz punkt 4.8).

Jeśli u pacjenta wystąpią nagle lub nasilą się objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące
na zapalenie rogówki, takie jak zapalenie oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło,
niewyraźne widzenie, ból i (lub) zaczerwienienie oka, należy niezwłocznie skontaktować się z
okulistą.

Jeśli u pacjenta zostanie zdiagnozowane wrzodziejące zapalenie rogówki, należy wstrzymać
podawanie gefitynibu, a jeśli objawy nie ustąpią lub pojawią się ponownie po wznowieniu
leczenia gefitynibem, należy rozważyć całkowite zaprzestanie leczenia gefitynibem.
W badaniu fazy I/II z zastosowaniem gefitynibu i leczenia napromienianiem u dzieci i
młodzieży z nowo rozpoznanym glejakiem pnia mózgu lub po niecałkowitym usunięciu
złośliwego glejaka nadnamiotowego, w grupie 45 pacjentów włączonych do badania
stwierdzono 4 przypadki krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego (w jednym
przypadku nastąpił zgon). Kolejny przypadek krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego
stwierdzono u dziecka z wyściółczakiem, które brało udział w badaniu z zastosowaniem
samego gefitynibu. Nie stwierdzono, aby u dorosłych pacjentów z NDRP otrzymujących
gefitynib istniało zwiększone ryzyko krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego.

U pacjentów stosujących gefitynib obserwowano perforacje przewodu pokarmowego. W
większości przypadków jest to związane z innymi znanymi czynnikami ryzyka, takimi jak:
jednoczesne stosowanie steroidów lub produktów z grupy NLPZ, owrzodzenie przewodu
pokarmowego w wywiadzie, wiek, palenie tytoniu lub przerzuty do jelita w miejscu perforacji.

#### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Gefitynib jest metabolizowany przez izoenzym CYP3A4 (przede wszystkim) i izoenzym
CYP2D6 układu cytochromu P450.

Substancje czynne, które mogą zwiększać stężenie gefitynibu w osoczu
Wyniki badań in vitro wykazały, że gefitynib jest substratem dla glikoproteiny-p (Pgp).
Dostępne dane nie wskazują, aby obserwacje in vitro miały znaczenie kliniczne.
Substancje, które hamują CYP3A4 mogą zmniejszać klirens gefitynibu. Jednoczesne
stosowanie z silnymi inhibitorami aktywności CYP3A4 (np. ketokonazolem, pozakonazolem,
worykonazolem, inhibitorami proteaz, klarytromycyną, telitromycyną) może zwiększać
stężenie gefitynibu. Zwiększenie to może mieć znaczenie kliniczne, ponieważ działania
niepożądane są zależne od dawki i ekspozycji. Zwiększenie może być jeszcze większe u osób z
genotypem odpowiedzialnym za wolny metabolizm przez izoenzym CYP2D6. Wcześniejsze
leczenie itrakonazolem (silnym inhibitorem CYP3A4) powodowało
u zdrowych ochotników zwiększenie średniej powierzchni pola pod krzywą
AUC o 80 %. W sytuacji jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami CYP3A4 należy ściśle
obserwować pacjentów ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych po
gefitynibie.

Brak danych klinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP2D6,
jednak silne inhibitory tego izoenzymu mogą powodować około 2-krotne zwiększenie stężenia
gefitynibu u osób z szybkim metabolizmem CYP2D6 (patrz punkt 5.2). Jeśli rozpoczyna się
jednoczesne leczenie silnym inhibitorem CYP2D6, należy ściśle obserwować pacjenta pod
kątem możliwości wystąpienia działań niepożądanych.

Substancje czynne, które mogą zmniejszać stężenie gefitynibu w osoczu
Substancje, które indukują aktywność CYP3A4 mogą zwiększać metabolizm i zmniejszać
stężenie gefitynibu w osoczu i w ten sposób zmniejszyć skuteczność gefitynibu. Należy unikać
jednoczesnego stosowania produktów leczniczych indukujących CYP3A4 (np. fenytoiny,
karbamazepiny, ryfampicyny, barbituranów lub ziela dziurawca (Hypericum perforatum).
Wcześniejsze leczenie ryfampicyną (silnie indukującą CYP3A4) powodowało
u zdrowych ochotników zmniejszenie średniej powierzchni pola pod krzywą AUC o 83%
(patrz punkt 4.4).

Leki, które powodują znaczne, trwałe zwiększenie pH soku żołądkowego mogą zmniejszać
stężenie gefitynibu i tym samym zmniejszać skuteczność gefitynibu. Duże dawki
krótkodziałających leków zobojętniających mogą mieć podobne działanie, jeśli są stosowane
regularnie w porze zbliżonej do czasu zażywania gefitynibu. Jednoczesne stosowanie
gefitynibu i ranitydyny w dawkach powodujących trwałe zwiększenie pH soku żołądkowego
> 5 u zdrowych ochotników powodowało zmniejszenie średniej powierzchni pola pod krzywą
AUC dla gefitynibu o 47% (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Substancje czynne, których stężenie w osoczu może być zmienione przez gefitynib
Wyniki badań in vitro wykazały, że gefitynib w niewielkim stopniu hamuje izoenzym
CYP2D6. W badaniu klinicznym pacjentom podawano jednocześnie gefitynib i metoprolol
(lek metabolizowany przez izoenzym CYP2D6). Zaobserwowano niewielkie zwiększenie
ekspozycji na metoprolol (35%). Takie zwiększenie może mieć znaczenie w przypadku
substancji o wąskim indeksie terapeutycznym, będących substratem izoenzymu CYP2D6.
Kiedy rozważa się zastosowanie substratów dla izoenzymu CYP2D6 jednocześnie z
gefitynibem, należy wziąć pod uwagę dostosowanie dawki substratu dla
CYP2D6 zwłaszcza dla produktów o wąskim indeksie terapeutycznym.

Gefitynib in vitro hamuje białko transportujące BCRP, jednak znaczenie kliniczne tego
działania jest nieznane.
Inne możliwe interakcje
U niektórych pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę stwierdzano zwiększone
wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) i (lub) krwawienia
(patrz punkt 4.4).

#### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Pacjentki w wieku rozrodczym
Pacjentkom w wieku rozrodczym należy doradzić, aby w trakcie leczenia nie zachodziły w
ciążę.

Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania gefitynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach
wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest
znane. Produktu Gefitinib Accord nie należy stosować w ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie
konieczne.

Karmienie piersią
Nie wiadomo czy gefitynib przenika do mleka karmiących kobiet. Gefitynib i jego metabolity
kumulowały się w mleku karmiących samic szczura (patrz punkt 5.3). Gefitynib jest
przeciwwskazanyw okresie karmienia piersią i dlatego karmienie powinno być przerwane
podczas leczenia gefitynibem (patrz punkt 4.3)

#### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Podczas stosowania gefitynibu obserwowano występowanie osłabienia. Pacjenci, u których
występuje ten objaw, powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub
obsługiwania urządzeń mechanicznych.

#### 4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Z łącznych danych pochodzących z badań klinicznych III fazy ISEL, INTEREST i IPASS
(2462 pacjentów leczonych gefitynibem) wynika, że najczęściej zgłaszanymi działaniami
niepożądanymi, stwierdzanymi u ponad 20% pacjentów, są biegunka i objawy skórne (w tym
wysypka, trądzik, suchość skóry i świąd). Działania niepożądane występują zazwyczaj podczas
pierwszego miesiąca leczenia i najczęściej są odwracalne. U około 8% pacjentów wystąpiły
ciężkie działania niepożądane (3. lub 4. stopnia według Wspólnej Skali Toksyczności -
Common Toxicity Criteria, CTC), a u 3% pacjentów przerwano leczenie
z powodu występowania działań niepożądanych.

U 1,3% pacjentów wystąpiła choroba śródmiąższowa płuc, często ciężka (3. do 4. stopnia
CTC). Stwierdzono przypadki zgonu z powodu śródmiąższowej choroby płuc.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Profil bezpieczeństwa przedstawiony w tabeli 1 opiera się na danych z zastosowania gefitynibu
w badaniach klinicznych i po dopuszczeniu go do obrotu. Działania niepożądane
przedstawione w tabeli 1 zostały w miarę możliwości podzielone według częstości
występowania na podstawie łącznej analizy zgłoszeń porównywalnych działań niepożądanych
z badań ISEL, INTEREST i IPASS (badania III fazy, 2462 pacjentów leczonych gefitinibem).

Częstość występowania działań niepożądanych została określona następująco: występujące
bardzo często ≥ 1/10), występujące często (≥ 1/100, ˂ 1/10), występujące niezbyt często (≥
1/1000, ˂ 1/100), występujące rzadko (≥ 1/10 000, ˂ 1/1000), występujące bardzo rzadko
(˂1/10000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W każdej grupie, działania niepożądane zostały przedstawione w kolejności malejącej
ciężkości.

Tabela 1. Działania niepożądane

Działania niepożądane podzielone według układów i narządów oraz częstości
występowania
Zaburzenia metabolizmu
i odżywiania
Bardzo często Brak łaknienia (anoreksja), łagodny do
umiarkowanego (1. lub 2. stopnia w skali
CTC).
Zaburzenia oka Często Zapalenie spojówek, zapalenie powiek,
suchość oka*, zwykle łagodne (1. stopnia
CTC).
Niezbyt często Nadżerka rogówki, odwracalna i czasami
współistniejąca z nieprawidłowym
wzrostem rzęs.
Zapalenie rogówki (0,12%).
Zaburzenia naczyniowe Często Krwawienia takie jak krwawienie z nosa
i krwiomocz.
Zaburzenia układu
oddechowego, klatki
piersiowej i śródpiersia

Często Śródmiąższowa choroba płuc (1,3%),
często ciężka (3.-4. stopnia według CTC).
Stwierdzano przypadki zgonu.
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka, głównie łagodna i
umiarkowana (1. lub 2. stopnia według
CTC).
Wymioty, głównie łagodne i
umiarkowane (1. lub 2. stopnia według
CTC).
Nudności, głównie łagodne (1. stopnia
według CTC).
Zapalenie jamy ustnej, głównie łagodne
(1. stopnia według CTC).
Często Odwodnienie w związku z biegunką,
nudnościami, wymiotami lub brakiem
łaknienia.
Suchość w jamie ustnej*, przeważnie
łagodna (1. stopnia według CTC).
Niezbyt często Zapalenie trzustki
Perforacje przewodu pokarmowego.
Zaburzenia wątroby i
dróg żółciowych
Bardzo często Zwiększenie aktywności
aminotransferazy alaninowej, głównie
łagodne i umiarkowane.
Często Zwiększenie aktywności
aminotransferazy asparaginowej, głównie
łagodne do umiarkowanego.
Zwiększenie stężenia bilirubiny
całkowitej, głównie łagodne do
umiarkowanego.

Niezby często Zapalenie wątroby**
Zaburzenia skóry i tkanek
podskórnych
Bardzo często Reakcje skórne, głównie łagodne
lub umiarkowane (1. lub 2. stopnia
według CTC), wysypka krostkowa,
czasami swędząca z suchą
skórą, w tym również pęknięcia skórne,
na podłożu rumienia.
Często Zmiany w obrębie paznokci
Łysienie
Reakcje alergiczne (1,1%), w tym obrzęk
naczynioworuchowy i pokrzywka
Niezbyt często Zespół erytrodyzestezji dłoniowopodeszwowej
Rzadko Zmiany pęcherzowe, w tym: martwica
toksyczno-rozpływna naskórka, zespół
Stevensa-Johnsona i rumień
wielopostaciowy
Zapalenie naczyń skórnych
Zaburzenia nerek i dróg
moczowych
Często Bezobjawowe zwiększenie stężenia
kreatyniny w badaniach laboratoryjnych
Białkomocz
Zapalenie pęcherza moczowego
Rzadko Krwotoczne zapalenie pęcherza
moczowego
Zaburzenia ogóle i stany
w miejscu podania
Bardzo często Osłabienie, przeważnie łagodne (1.
stopnia według CTC).
Często Gorączka

Częstość działań niepożądanych, które dotyczą nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych odnosi się do
pacjentów ze zmianą o 2 lub więcej stopni w skali CTC dla poszczególnych badań.
* To działanie niepożądane może występować łącznie z suchością w innych miejscach (głównie skóry) po
zastosowaniu gefitynibu.
** W pojedynczych doniesieniach opisano niewydolność wątroby, prowadzącą w niektórych przypadkach do
zgonu.

Choroba śródmiąższowa płuc (ChŚP ang. Interstitial Lung Disease ILD)
W badaniu INTEREST częstość występowania zdarzeń niepożądanych zaliczanych do ChŚP
wynosiła 1,4% (10 pacjentów) w grupie gefitynibu versus 1,1% (8 pacjentów) w grupie
docetakselu. W jednym przypadku działania niepożądanego zaliczanego do ChŚP u pacjenta
otrzymującego gefitynib, wystąpił zgon.

W całej populacji badania ISEL częstość występowania zdarzeń niepożądanych zaliczanych do
ChŚP wynosiła około 1% w obu ramionach terapeutycznych. Większość zdarzeń zgłaszanych
jako ChŚP wystąpiło u pacjentów pochodzących z Azji. Częstość występowania ChŚP u
pacjentów pochodzących z Azji otrzymujących gefitynib i placebo wynosiła odpowiednio 3% i
4%. W jednym przypadku działania niepożądanego zaliczanego do ChŚP, u pacjenta
otrzymującego placebo, nastąpił zgon.

W badaniu oceniającym bezpieczeństwo, wykonanym po wprowadzeniu produktu do obrotu
w Japonii, częstość występowania ChŚP w grupie 3350 pacjentów leczonych gefitynibem
wynosiła 5,8%. Odsetek przypadków działań niepożądanych zaliczonych do ChŚP, w których
wystąpił zgon wynosił 38,6%.

W otwartym badanu klinicznym III fazy (IPASS) z udziałem 1217 pacjentów pochodzenia
azjatyckiego, w którym porównywano gefitinib i chemioterapię skojarzoną -

karboplatyna/paklitaksel w leczeniu pierwszego rzutu u wybranych pacjentów
z zaawansowanym NDRP, częstość występowania zdarzeń zaliczonych do ChŚP wynosiła
2,6% w grupie leczonej gefitinibem i 1,4% w grupie leczonej karboplatyną/paklitakselem.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych
działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do
ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego
powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem
pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301
faks: + 48 22 49 21 309
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.

#### 4.9 Przedawkowanie

Brak specyficznego leczenia w przypadku przedawkowania gefitynibu. Jednak w badaniach
klinicznych I fazy ograniczona liczba pacjentów otrzymywała produkt w dawce dobowej do
1000 mg. Obserwowano zwiększenie częstości i ciężkości nasilenia niektórych działań
niepożądanych, głównie biegunki i wysypki skórnej. Działania niepożądane występujące w
związku z przedawkowaniem produktu powinny być leczone objawowo, szczególnie w
przypadku ciężkiej biegunki należy zapewnić leczenie objawowe. W jednym badaniu
klinicznym określona liczba pacjentów była leczona co tydzień dawkami od 1500 mg do 3500
mg. W jednym badaniu, w którym ograniczona liczba pacjentów otrzymywała co tydzień
dawki od 1500 mg do 3500 mg, ekspozycja na gefitynib nie zwiększała się wraz ze
zwiększeniem dawki, działania niepożądane były najczęściej lekkie lub umiarkowane i
odpowiadały znanemu profilowi bezpieczeństwa gefitynibu.

5 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

#### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy proteinowej
Kod ATC: L01EB01

Mechanizm działania i aktywność farmakodynamiczna
Naskórkowy czynnik wzrostu (ang. Epidermal Growth Factor EGF) i jego receptor (ang
Epidermal Growth Factor Receptor EGFR [HER1; ErbB1]) zostały zidentyfikowane jako
główne czynniki odpowiedzialne za proces wzrostu i podziału w komórkach prawidłowych
i nowotworowych. Aktywująca mutacja EGFR w komórce nowotworowej jest ważnym
czynnikiem pobudzającym wzrost komórki, blokującym apoptozę, zwiększającym produkcję
czynników angiogenezy i ułatwiającym proces powstawania przerzutów.

Gefitynib jest wybiórczym, małocząsteczkowym inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora dla
naskórkowego czynnika wzrostu i jest skutecznym sposobem leczenia u pacjentów
z nowotworem z obecnością mutacji aktywującej domenę kinazy tyrozynowej EGFR,
niezależnie od rzutu leczenia. Nie stwierdzono istotnego klinicznie działania u pacjentów
z potwierdzonym brakiem mutacji EGFR w guzie.

Istnieją solidne dane wykazujące wrażliwość na gefitynib w przypadku częstych mutacji
aktywujących EGFR (delecje w egzonie 19; mutacja L858R); na przykład w porównaniu
gefitynibu do schematu chemioterapii dwulekowej iloraz ryzyk dla czasu wolnego od progresji
- HR (95% CI) – wyniósł 0,489 (0,336; 0,710) [WJTOG3405]. Dane dotyczące odpowiedzi na
leczenie gefitynibem u chorych, u których w tkance nowotworowej stwierdzono mniej częste
mutacje, są rzadsze; dostępne dane wskazują, że mutacje G719X, L861Q oraz S7681 są
mutacjami związanymi z wrażliwością na leczenie gefitynibem; natomiast mutacja punktowa
T790M lub insercje w egzonie 20 związane są
z mechanizmami oporności na gefitynib.

Oporność
W przypadku większości guzów w NDRP z uwrażliwiającymi mutacjami kinazy EGFR
wytworzy się oporność na leczenie gefitinibem, z medianą czasu do progresji choroby
wynoszącą 1 rok. W około 60% przypadków oporność jest związana z wtórną mutacją T790M,
w której inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR skierowane przeciwko T790M mogą być
stosowane jako leczenie kolejnego rzutu. Inne, potencjalne mechanizmy oporności, zgłoszone
w związku z leczeniem produktami leczniczymi blokującymi przewodzenie sygnału dla EGFR,
obejmują: przewodzenie sygnału innym szlakiem, np. poprzez amplifikację genów HER2 oraz
MET oraz mutacje genu PIK3CA. Zmiana fenotypu na
drobnokomórkowy rak płuca była obserwowano w 5-10% przypadków.

Krążący DNA komórek nowotworowych (ctDNA)
W badaniu IFUM status mutacji był badany w materiale z guza nowotworowego oraz
w próbkach ctDNA pozyskanych z osocza przy użyciu zestawu testowego Therascreen EGFR
RGQ PCR (Qiagen). Spośród 1060 pacjentów poddanych badaniu - ocena zarówno ctDNA jak
i próbek z guza nowotworowego możliwa była u 652 pacjentów. Odsetek odpowiedzi
obiektywnych (ORR) u pacjentów, u których stwierdzono dodatni wynik analizy na obecność
mutacji w guzie nowotworowym i w ocenie ctDNA wyniósł 77% (95% CI: 66% do 86%),
a u tych, u których stwierdzono dodatni wynik na obecność mutacji wyłącznie w guzie
nowotworowym - 60% (95% CI: 44% do 74%).

Tabela 2 Zestawienie wyjściowego statusu mutacji w odniesieniu do analizy próbek z guza
nowotworowego oraz ctDNA u wszystkich poddanych badaniu pacjentów, u których możliwa
była ocena z obu próbek.

Miara Definicja Odsetek IFUM
% (CI)
IFUM
N
Czułość Odsetek dodatnich wyników analizy
ctDNA (M+) w obrębie dodatnich
wyników analizy materiału z guza
(M+)

65,7 (55,8; 74,7) 105

Swoistość Odsetek ujemnych wyników analizy
ctDNA (M-) w obrębie ujemnych
wyników analizy materiału z guza
(M-)

99,8 (99,0; 100,0) 547

Dane te są spójne z wynikami zaplanowanej a priori, analizy zwiadowczej obejmującej
podgrupę chorych z Japonii włączonych do badania IPASS (Goto 2012). W tym badaniu do
analizy mutacji EGFR przy użyciu zestawu EGFR Mutation Test Kit (DxS) wykorzystano
ctDNA pozyskanyz surowicy, a nie z osocza (N=86). W badaniu tym czułość wyniosła 43,1%,
a swoistość wyniosła 100%.

Bezpieczeństwo i skuteczność kliniczna
Leczenie pierwszego rzutu
Randomizowane badanie kliniczne III fazy, w leczeniu pierwszego rzutu, IPASS,

przeprowadzono z udziałem pacjentów pochodzących z Azji1 z zaawansowanym (stadium IIIB
lub IV) NDRP o utkaniu gruczołowym, którzy w przeszłości palili papierosy
w niewielkiej ilości (rzucili palenie ≥ 15 lat temu i palili < 10 paczko-lat) lub nigdy nie palili
(patrz tabela 3).
1Chiny, Hong Kong, Indonezja, Japonia, Malezja, Filipiny, Singapur, Tajwan i Tajlandia.

Tabela 3 Ocena skuteczności gefitynibu w porównaniu do leczenia karboplatyną z
paklitakselem w badaniu IPASS

Populacja N Odsetek odpowiedzi
obiektywnych i 95%
przedział ufności dla
różnicy pomiędzy
sposobami leczeniaa

Pierwszorzędowy
punkt końcowy:
Przeżycie wolne
od progresji
(PFS)a,b

Przeżycie
całkowitea,b

Wszyscy
pacjenci
1217 43,0% vs 32,2% [5,3%,
16,1%]
HR 0,74
[0,65, 0,85]
5,7 m vs 5,8 m
p< 0,0001

HR 0,90
[0,79, 1,02]
18,8 m vs 17,4m
p = 0,1087
Z mutacją
EGFR
261 71,2 % vs 47,3%
[12,0%; 34,9%]
HR 0,48
[0,36, 0,64]
9,5 m vs 6,3 m
p< 0,0001

HR 1,00
[0,76, 1,33]
21,6 m vs 21,9
m
Bez mutacji
EGFR
176 1,1% vs 23,5%
[-32,5%; -13,3%]
HR 2,85
[2,05, 3,98]
1,5 m vs 5,5 m
p< 0,0001

HR 1,18
[0,86, 1,63]
11,2 m vs 12,7
m
Nieznany status
mutacji EGFR
780 43,3% vs 29,2%
[7,3%; 20,6%]
HR 0,68
[0,58 do 0,81]
6,6 m vs 5,8 m
p< 0,0001

HR 0,82
[0,70 do 0,96]
18,9 m vs 17,2m

a Przedstawiono wartości dla produktu gefitynib vs karboplatyna z paklitaksel.
b „m” oznacza medianę w miesiącach. Liczby w nawiasach kwadratowych to 95% przedział ufności dla
współczynnika ryzyka.
N - liczba pacjentów zrandomizowanych.
HR - współczynnik ryzyka (współczynnik ryzyka < 1 oznacza przewagę gefitynibu)

Wyniki oceny jakości życia różniły się w zależności od statusu mutacji EGFR. W grupie
pacjentów z mutacją EGFR, leczonych gefitynibem, u znacząco większej grupy pacjentów
poprawiła się jakość życia i objawy raka płuca w porównaniu do grupy leczonej karboplatyną z
paklitakselem (patrz tabela 4).

Tabela 4 Wyniki badania jakości życia dla gefitynibu w porównaniu do leczenia
karboksyplatyną z paklitakselem w badaniu IPASS

Populacja N Odsetek przypadków
poprawy w skali FACT-L
QoLa
%

Odsetek przypadków
poprawy objawów w skali
LCSa
%
Wszyscy pacjenci 1151 (48,0% vs 40,8%)
p = 0,0148
(51,5% vs 48,5%)
p = 0,3037

Z mutacją EGFR 259 (70,2% vs 44,5%)
p< 0,0001
(75,6% vs 53,9%)
p = 0,0003
Bez mutacji EGFR 169 (14,6% vs 36,3%)
p = 0,0021
(20,2% vs 47,5%)
p = 0,0002

Indeks wyników badania (Trial Outcome Index; TOI) potwierdzał wyniki FACT-L i LCS
a Przedstawiono wartości dla gefitynibu vs karboplatyna z paklitaksel.
N liczba pacjentów, u których możliwe było przeprowadzenie analizy jakości życia.
QoL jakość życia.
FACT-L czynnościowa ocena leczenia przeciwnowotworowego - płuca (ang. Functional Assessment of Cancer
Therapy - Lung)
LCS podskala oceny raka płuca (ang. Lung Cancer Subscale)

W badaniu IPASS wykazano przewagę gefitynibu w odniesieniu do PFS, ORR, QoL i
złagodzenia objawów przy braku istotnej różnicy przeżycia całkowitego w porównaniu do
schematu karboplatyna z paklitakselem u nieleczonych uprzednio pacjentów z NDRP
zaawansowanym miejscowo lub z przerzutami, z aktywującymi mutacjami kinazy tyrozynowej
EGFR w komórkach guza.

Pacjenci uprzednio leczeni
Przeprowadzono randomizowane badanie kliniczne III fazy INTEREST, u pacjentów z
miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami NDRP, którzy otrzymywali wcześniej leczenie
związkami platyny. W ogólnej populacji nie stwierdzono znamiennej statystycznie różnicy
pomiędzy gefitynibem i docetakselem (75 mg/m2)w odniesieniu do przeżycia całkowitego,
czasu przeżycia wolnego od progresji i odsetka odpowiedzi obiektywnych (patrz Tabela 5).

Tabela 5 Wyniki badania skuteczności gefitynibu w porównaniu do leczenia docetakselem w
badaniu INTEREST

Populacja N Odsetek
odpowiedzi
obiektywnych i
przedział
ufności 95%
dla różnicy
pomiędzy
sposobami
leczeniaa

Czas przeżycia
wolny od
progresjia,b

Pierwszorzędowy
punkt końcowy:
przeżycie
całkowite a,b

Wszyscy
pacjenci
1466 9,1% vs 7,6%
[-1,5%; 4,5%]
HR 1,04
[0,93, 1,18]
2,2 m vs 2,7 m
p = 0,4658

HR 1,020
[0,905, 1,150]c
7,6 m vs 8,0 m
p = 0,7332
mutacja EGFR -
wynik dodatni
44 42,1% vs 21,1%
[-8,2%; 46,0%]
HR 0,16
[0,05, 0,49]
7,0 m vs 4,1 m
p = 0,0012

HR 0,83
[0,41, 1,67]
14,2 m vs 16,6 m
p = 0,6043
mutacja EGFR -
wynik ujemny
253 6,6% vs 9,8%
[-10,5%; 4,4%]
HR 1,24
[0,94, 1,64]
1,7 m vs 2,6 m
p = 0,1353

HR 1,02
[0,78, 1,33]
6,4 m vs 6,0 m
p = 0,9131
Populacja
azjatyckac
323 19,7% vs 8,7%
[3,1%; 19,2%]
HR 0,83
[0,64, 1,08]
2,9 m vs 2,8 m
p = 0,1746

HR 1,04
[0,80, 1,35]
10,4 m vs 12,2 m
p = 0,7711
Populacja
nieazjatycka
1143 6,2% vs 7,3%
[-4,3%; 2,0%]
HR 1,12
[0,98, 1,28]
HR 1,01
[0,89, 1,14]

2,0 m vs 2,7 m
p = 0,1041
6,9 m vs 6,9 m
p = 0,9259

a Przedstawiono wartości dla porównania gefitynib vs docetaksel
b „m” oznacza medianę w miesiącach. Liczby w nawiasach kwadratowych to 96% przedział ufności dla przeżycia
całkowitego
HR w całej populacji, w pozostałych przypadkach 95% przedziały ufności dla HR
c przedział ufności w całości poniżej marginesu co najmniej równoważności (non-inferiority) wynoszącego 1,154
N liczba pacjentów zrandomizowanych
HR współczynnik ryzyka (współczynnik ryzyka < 1 oznacza przewagę gefitynibu)
Ryciny 1 i 2 Wyniki w zakresie skuteczności leczenia w podgrupach populacji pacjentów
nieazjatyckich badania INTEREST (N pacjentów = liczba pacjentów zrandomizowanych)

Randomizowane badanie kliniczne III fazy ISEL było przeprowadzone u pacjentów z
zaawansowanym NDRP, którzy otrzymywali wcześniej 1 lub 2 cykle chemioterapii i nie

tolerowali lub nie zareagowali na ostatni cykl leczenia. Schemat „gefitynib + najlepsza opieka
podtrzymująca” porównano ze schematem „placebo + najlepsza opieka podtrzymująca”.
Gefitynib nie przedłużał przeżycia w całej populacji. Wyniki przeżycia były różne w
zależności od palenia tytoniu i rasy (patrz tabela 6).

Tabela 6 Wyniki skuteczności leczenia gefitynibem w porównaniu z placebo w badaniu ISEL

Populacja N Odsetek
odpowiedzi
obiektywnych i
95% przedział
ufności dla
różnicy
pomiędzy
sposobami
leczeniaa

Czas do
stwierdzenia
niepowodzenia
leczenia a,b

Pierwszorzędowy
punkt końcowy:
przeżycie
całkowite a,b,c

Wszyscy
pacjenci
1692 8,0% vs 1,3%
[4,7%; 8,8%]
HR 0,82
[0,73, 0,92]
3,0 m vs 2,6 m
p = 0,0006

HR 0,89
[0,77; 1,02]
5,6 m vs 5,1 m
p = 0,0871
Mutacja EGFR
wynik dodatni
26 37,5% vs 0%
[-15,1%; 61,4%]
HR 0,79
[0,20, 3,12]
10,8 m vs 3,8m
p = 0,7382

HR NC
NR vs 4,3 m

Mutacja EGFR
wynik ujemny
189 2,6% vs 0%
[-5,6%; 7,3%]
HR 1,10
[0,78, 1,56]
2,0 m vs 2,6 m
p=0,5771

HR 1,16
[0,79, 1,72]
3,7 m vs 5,9 m
p=0,4449
Osoby nigdy nie
palące
375 18,1% vs 0%
[12,3 %; 24,0
%]

HR 0,55
[0,42, 0,72]
5,6 m vs 2,8 m
p< 0,0001

HR 0,67
[0,49, 0,92]
8,9 m vs 6,1 m
p=0,0124
Osoby palące
(kiedykolwiek)
1317 5,3% vs 1,6%
[1,4%; 5,7%]
HR 0,89
[0,78, 1,01]
2,7 m vs 2,6 m
p=0,0707

HR 0,92
[0,79, 1,06]
5,0 m vs 4,9 m
p = 0,2420
Populacja
azjatyckad
342 12,4% vs 2,1%
[4,0 %; 15,8 %]
HR 0,69
[0,52, 0,91]
4,4 m vs 2,2 m
p = 0,0084

HR 0,66
[0,48, 0,91]
9,5 m vs 5,5 m
p = 0,0100
Populacja
nieazjatycka
1350 6,8% vs 1,0%
[3,5%; 7,9%]
HR 0,86
[0,76, 0,98]
2,9 m vs 2,7 m
p = 0,0197

HR 0,92
[0,80, 1,07]
5,2 m vs 5,1 m
p = 0,2942

a Przedstawiono wartości dla gefitynibu w porównaniu z placebo.
b „m” oznacza medianę w miesiącach. Liczby w nawiasach kwadratowych to przedział ufności 95 %dla
współczynnika ryzyka.
c Stratyfikowany test log-rank dla całej populacji; w pozostałych przypadkach model proporcjonalnego ryzyka
Coxa.
d W grupie pacjentów pochodzenia azjatyckiego nie uwzględniono pacjentów pochodzących z Indii i odnoszono się
do rasy a nie do miejsca urodzenia.

N Liczba pacjentów zrandomizowanych
NC Współczynnik ryzyka dla przeżycia całkowitego nieliczony z powodu zbyt małej liczby zdarzeń.
NR Nie osiągnięto.
HR Współczynnik ryzyka (współczynnik ryzyka < 1 oznacza przewagę gefitynibu).

Badanie IFUM to jednoramienne, wieloośrodkowe badanie przeprowadzone w grupie
pacjentów rasy kaukaskiej (n=106) chorujących na NDRP z dodatnim wynikiem oznaczenia
aktywującej, uwrażliwiającej mutacji EGFR mające na celu potwierdzenie, że aktywność
gefitynibu jest podobna w populacjach kaukaskiej i azjatyckiej. Według oceny badacza
wartość ORR wyniosła 70%, a mediana PFS - 9,7 miesiąca. Te dane są podobne do danych
podanych w badaniu IPASS.

Status mutacji EGFR i charakterystyka kliniczna
W analizie badań klinicznych nad gefitynibem*, obejmującej 786 pacjentów rasy kaukaskiej,
uwzględniającej różne czynniki, niezależnym czynnikiem klinicznym wskazującym na
obecność mutacji EGFR okazał się być brak palenia tytoniu w wywiadzie, rak gruczołowy i
płeć żeńska (patrz tabela 7). Guzy z mutacją EGFR częściej występują u pacjentów
pochodzenia azjatyckiego.

Tabela 7 Podsumowanie wieloczynnikowej analizy regresji logistycznej w celu identyfikacji
niezależnych czynników klinicznych wskazujących na obecność mutacji EGFR u 786 pacjentów
rasy kaukaskiej*.

Czynniki
wskazujące na
obecność mutacji
EGFR

Wartość p Prawdopodobieństwo
występowania
mutacji EGFR

Wartość pozytywnie
predestynująca (u
9,5 % ogólnej
populacji występuje
mutacja EGFR
(M+))
Osoby palące tytoń < 0,0001 6,5 raza większa u
osób, które nigdy nie
paliły niż u osób, które
kiedykolwiek paliły

mutacja (M+)
występuje u 28/70
(40%) osób nigdy nie
palących i u 47/716
(7%) osób
kiedykolwiek
palących
Histologia < 0,0001 prawdopodobieństwo
4,4 raza większe u
osób z rakiem
gruczołowym niż
niegruczołowym

mutacja (M+)
występuje u 63/396
(16%) pacjentów z
rakiem gruczołowym
i u 12/390 (3%)
pacjentów z rakiem
niegruczołowym
Płeć 0,0397 prawdopodobieństwo
1,7 raza większe u
kobiet niż u mężczyzn

mutacja (M+)
występuje u 40/235
(17%) kobiet i u
35/551 (6%)
mężczyzn
*na podstawie następujących badań klinicznych: INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2,
INVITE

#### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie
Po podaniu doustnym gefitynib jest umiarkowanie wolno wchłaniany, a maksymalne stężenie
gefitynibu w osoczu występuje zazwyczaj po 3 do 7 godzinach od zażycia. Średnia
bezwzględna biodostępność u pacjentów chorujących na nowotwór wynosi 59%. Posiłki nie
wpływają istotnie na ekspozycję na gefitynib. W badaniu przeprowadzonym z udziałem
zdrowych ochotników, gdy utrzymywano pH soku żołądkowego powyżej 5, ekspozycja na
gefitynib zmniejszyła się o 47%, prawdopodobnie ze względu na zaburzoną rozpuszczalność
gefitynibu w żołądku (patrz punkt 4.4 i 4.5).

Dystrybucja
Średnia objętość dystrybucji gefitynibu w stanie stacjonarnym wynosi 1400 l, co wskazuje na
znaczną dystrybucję do tkanek. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 90%. Gefitynib
wiąże się z albuminami osocza i kwaśną alfa 1-glikoproteiną.

Dane z badań in vitro wskazują, że gefitynib jest substratem dla białka Pgp odpowiedzialnego
za transport przezbłonowy.

Metabolizm
Dane z badań in vitro wskazują, że izoenzymy CYP3A4 i CYP2D6 są głównymi izoenzymami
układu cytochromu P450 biorącymi udział w metabolizmie tlenowym gefitynibu.

Badania in vitro wykazały, że gefitynib ma ograniczony wpływ hamujący na izoenzym
CYP2D6. W badaniach na zwierzętach gefitynib nie wykazuje działania pobudzającego
enzymy ani istotnego działania hamującego (badania in vitro) na jakikolwiek inny enzym
układu cytochromu P450.

U ludzi gefitynib jest intensywnie metabolizowany. W pełni określono pięć metabolitów
znajdujących się w wydzielinach i 8 występujących w osoczu. Głównym zidentyfikowanym
metabolitem jest O-demetylowany gefitynib, który ma 14-krotnie słabsze działanie hamujące
wzrost komórki powodowany przez pobudzenie EGFR, jak również nie wykazuje działania
hamującego wzrost komórek guza u myszy. Dlatego wydaje się, że nie bierze on udziału
w działaniu klinicznym gefitynibu.

W badaniach in vitro wykazano, że O-demetylowany gefitynib powstaje z udziałem CYP2D6.
Rola CYP2D6 w przemianach metabolicznych gefitynibu była określona w badaniu
klinicznym z udziałem zdrowych ochotników z określonym genotypem enzymu CYP2D6. U
osób wolno metabolizujących nie stwierdzono wykrywalnych stężeń O-demetylowanego
gefitynibu. Zakresy ekspozycji stwierdzane u osób wolno i szybko metabolizujących były
szerokie i częściowo pokrywały się, jednak średnia ekspozycja na gefitynib była 2-krotnie
większa u osób wolno metabolizujących. Większa średnia ekspozycja u osób z nieaktywnym
CYP2D6 może mieć znaczenie kliniczne, ponieważ działania niepożądane są zależne od dawki
i ekspozycji.

Eliminacja
Gefitynib jest wydalany głównie w postaci zmetabolizowanej z kałem, mniej niż 4% podanej
dawki jest wydalane przez nerki w postaci gefitynibu i jego metabolitów.

Całkowity klirens osoczowy gefitynibu wynosi mniej więcej 500 ml/min, a średni okres
półtrwania u pacjentów z nowotworem wynosi 41 godzin. Podawanie gefitynibu raz na dobę
powodowało 2- do 8-krotną kumulację, a typowa dla stanu stacjonarnego ekspozycja została
osiągnięta po podaniu 7 do 10 dawek. W stanie stacjonarnym, stężenie w osoczu jest 2- do 3-
krotnie większe, przez cały okres 24 godzin między kolejnymi dawkami.

Szczególne grupy pacjentów
W analizach uwzględniających dane farmakokinetyczne populacji pacjentów z nowotworem
nie stwierdzono zależności między przewidywanym minimalnym stężeniem leku w stanie
stacjonarnym a wiekiem, masą ciała, płcią, rasą lub wartością klirensu kreatyniny (powyżej 20
ml/min).

Zaburzenia czynności wątroby
W otwartym badaniu I fazy przeprowadzonym z udziałem pacjentów z łagodną, umiarkowaną
i ciężką niewydolnością wątroby z powodu marskości (zgodnie z klasyfikacją Child-Pugh), po
podaniu pojedynczej dawki gefitynibu 250 mg obserwowano zwiększenie ekspozycji we
wszystkich grupach w porównaniu z ekspozycją u osób zdrowych. U osób z umiarkowaną i
ciężką niewydolnością wątroby obserwowano średnio 3,1-krotne zwiększenie ekspozycji na
gefitynib. U żadnego z pacjentów nie występował nowotwór, u wszystkich stwierdzano
marskość, a u niektórych zapalenie wątroby. Zwiększenie ekspozycji może mieć znaczenie
kliniczne, ponieważ działania niepożądane są zależne od dawki i ekspozycji na gefitynib.

Gefitynib był badany w grupie 41 pacjentów z litymi guzami nowotworowymi, którzy mieli
prawidłową czynność wątroby albo umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby
(sklasyfikowane zgodnie z Common Toxicity Criteria, w oparciu o stwierdzone na początku
badania wartości AST, fosfatazy alkalicznej i bilirubiny) z powodu przerzutów do wątroby.
Wykazano, że gdy podawano gefitynib w dawce 250 mg na dobę, czas do osiągnięcia stanu
stacjonarnego, całkowity klirens osoczowy (CmaxSS), ekspozycja na lek w stanie
stacjonarnym (AUC24SS), były porównywalne w przypadku pacjentów z prawidłową
czynnością wątroby i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Dane od 4 pacjentów
z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby z powodu przerzutów sugerują, że ekspozycja w
stanie stacjonarnym u tych pacjentów jest zbliżona do ekspozycji u osób z prawidłową
czynnością wątroby.

#### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działania niepożądane, które nie występowały w badaniach klinicznych, natomiast były
obserwowane u zwierząt po ekspozycji porównywalnej do ekspozycji klinicznej i które mogą
mieć znaczenie w praktyce klinicznej:
- zanik nabłonka rogówki i ścieńczenie rogówki,
- martwica brodawek nerkowych,
- martwica komórek wątroby i nacieki eozynofilowe makrofagów w zatokach
wątrobowych.

Dane z badań nieklinicznych (in vitro) wskazują, że gefitynib ma potencjalne działanie
hamujące repolaryzację mięśnia serca (np. odcinek QT). Doświadczenie kliniczne nie
wykazuje związku przyczynowego między wydłużeniem odstępu QT a gefitynibem.

U szczurów po dawce 20 mg/kg/dobę obserwowano zmniejszenie płodności samic.

Wyniki opublikowanych badań wskazują, że genetycznie modyfikowane myszy, u których
brak jest ekspresji EGFR wykazują zaburzenia rozwojowe związane z niedojrzałością
nabłonka w wielu narządach, w tym skórze, przewodzie pokarmowym i płucach. Gefitynib
podawany szczurom w okresie organogenezy w największej dawce (30 mg/kg/dobę) nie
wpływał na rozwój płodów, jednak u królików otrzymujących dawki 20 mg/kg na dobę i
większe stwierdzono zmniejszoną masę ciała płodów. U żadnego z tych gatunków nie
obserwowano występowania wad rozwojowych wywołanych przez podawany lek. Stosowany
u szczurów w dawce 20 mg/kg na dobę w okresie ciąży i podczas porodu zmniejsza przeżycie
nowo narodzonych szczurów.

Po doustnym podaniu, 14 dni po porodzie, karmiącym samicom szczura, znakowanego C-14
gefitynibu stwierdzano, że radioaktywność mleka była 11-19 razy większa niż krwi.

Gefitynib nie wykazuje działania genotoksycznego.

W trwającym 2-lata badaniu nad potencjalnym działaniem rakotwórczym przeprowadzonym
na szczurach obserwowano małe, ale statystycznie znamienne zwiększenie częstości
występowania gruczolaka wątroby u szczurów obu płci oraz naczyniakomięsaka krwionośnego
węzłów krezki u samic szczura tylko po największej zastosowanej dawce (10 mg/kg/dobę).
Występowanie gruczolaka wątroby obserwowano także u myszy w trwającym 2 lata badaniu,
gdzie stwierdzono niewielkie zwiększenie częstości jego występowania u samców myszy po
zastosowaniu średniej dawki, u myszy obu płci po zastosowaniu największej dawki. Działanie
to osiągnęło poziom istotności statystycznej w grupie samic myszy, natomiast w grupie
samców nie osiągnęło znamienności statystycznej. Dawki nie wywołujące zmian u szczurów
ani myszy były poza zakresem ekspozycji klinicznej. Nie jest znane kliniczne znaczenie tych
wyników.

Wyniki przeprowadzonego in vitro badania nad fototoksycznością wskazują, że gefitynib może
mieć działanie fototoksyczne.

6 DANE FARMACEUTYCZNE

#### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:
Laktoza jednowodna
Celuloza mikrokrystaliczna
Kroskarmeloza sodowa
Powidon K-30
Sodu laurylosiarczan
Magnezu stearynian

Otoczka
Alkohol poliwinylowy
Makrogol 4000/PEG 3350
Talk
Tytanu dwutlenek (E 171)
Żelaza tlenek żółty (E 172)
Żelaza tlenek czerwony (E 172)

#### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

#### 6.3 Okres ważności

3 lata.
Po rozpuszczeniu tabletki w wodzie, zawiesinę należy wypic w ciągu 90 minut.

#### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

#### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister jednodawkowy PVC/PVDC/Aluminium w saszetce PET/Aluminium , w tekturowym
pudełku zawierający 30 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

#### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu
leczniczego do stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć
zgodnie z lokalnymi przepisami.

7 PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 7
02-677 Warszawa

8 NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Numer pozwolenia: 25254

9 DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO
OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia: 11.04.2019

10 DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

17.02.2022

---

> Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.