# Gefitinib Synthon

> Gefitynib · 250 mg · Tabletki powlekane

## Szczegóły leku

- **Nazwa:** Gefitinib Synthon
- **Nazwa powszechna:** Gefitinibum
- **Substancja czynna:** [Gefitynib](https://apteka.online/odpowiedniki/gefitinibum)
- **Moc:** 250 mg
- **Postać farmaceutyczna:** Tabletki powlekane
- **Droga podania:** doustna
- **Kategoria dostępności:** Rpz
- **Kod ATC:** L01XE02
- **Liczba opakowań:** 2
- **Numer pozwolenia:** 25024
- **Podmiot odpowiedzialny:** Synthon B.V.
- **Producent:** Synthon B.V.
Synthon Hispania S.L., Holandia
Hiszpania
- **Status RPL:** Produkt aktywny
- **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/gefitinib-synthon-tabl-powl-250-mg-synthon
- **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/gefitinib-synthon-tabl-powl-250-mg-synthon.md

## Dokumenty PDF

- Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/39159/leaflet
- ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/39159/characteristic

## Dostępne opakowania (2)

| Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz |
|---|---|---|---|---|---|
| 30 tabl. w blistrze | 5909991385644 | Rpz | — | Brak danych | — |
| 30 tabl. w blistrze perforowanym | 5909991385637 | Rpz | — | Brak danych | — |

## Wskaźnik dostępności

Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece.

- Bardzo dobrze dostępny (5/5)
- Dobrze dostępny (4/5)
- Trudno dostępny (2/5)
- Niedostępny (1/5)
- Brak danych

Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta.

## Ulotka dla pacjenta

### 1. Co to jest lek Gefitinib Synthon i w jakim celu się go stosuje?
Lek Gefitinib Synthon zawiera jako substancję czynną gefitynib, który hamuje aktywność białka tzw.
receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR). Białko to wpływa na wzrost i rozprzestrzenianie
się komórek nowotworowych.

Lek Gefitinib Synthon stosowany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem
płuc. Ten rodzaj złośliwego nowotworu wywodzi się z komórek płuc.

### 2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Gefitinib Synthon

Kiedy nie przyjmować leku Gefitinib Synthon
- jeśli pacjent ma uczulenie (nadwrażliwość) na substancję czynną lub którykolwiek z
pozostałych składników leku Gefitinib Synthon (wymienionych w punkcie 6. Co zawiera lek
Gefitinib Synthon),
- u kobiet w okresie karmienia piersią.

Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed zastosowaniem leku Gefitinib Synthon należy porozmawiać z lekarzem lub farmaceutą czy u
pacjenta:
- kiedykolwiek występowała choroba płuc. Niektóre choroby płuc mogą ulec pogorszeniu
podczas leczenia lekiem Gefitinib Synthon.
- występują jakiekolwiek choroby wątroby.

Dzieci i młodzież
Leku Gefitinib Synthon nie należy stosować u dzieci oraz u młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Inne leki i Gefitinib Synthon
Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich przyjmowanych ostatnio lekach oraz o lekach, które
pacjent planuje przyjąć.

W szczególności należy poinformować lekarza lub farmaceutę, jeśli pacjent stosuje:
• fenytoinę lub karbamazepinę (leki stosowane w padaczce)
• ryfampicynę (lek stosowany w gruźlicy)
• itrakonazol (lek stosowany w zakażeniach grzybiczych)
• barbiturany (leki stosowane w zaburzeniach snu)
• lek ziołowy zawierający dziurawiec Hypericum perforatum (stosowany w leczeniu depresji i lęku)
• inhibitory pompy protonowej, leki będące antagonistami receptora H2 (stosowane w leczeniu
wrzodów, niestrawności, zgagi i zmniejszające kwaśność soku żołądkowego) i leki zobojętniające
Leki te mogą wpływać na działanie leku Gefitinib Synthon.
• Leki przeciwzakrzepowe w tym warfarynę (tzw. doustny lek przeciwzakrzepowy, stosowany w
zapobieganiu zakrzepom krwi). W tym przypadku lekarz może zalecić częstsze wykonywanie
badania krwi.

Jeśli którakolwiek z wymienionych sytuacji dotyczy pacjenta lub pacjent nie jest pewny czy go
dotyczy należy skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą przed zastosowaniem leku Gefitinib
Synthon.

Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność
Należy poinformować lekarza prowadzącego, jeśli pacjentka jest w ciąży, może zajść w ciążę lub
karmi piersią.

Zaleca się, aby pacjentka leczona lekiem Gefitinib Synthon unikała ciąży w okresie leczenia lekiem
Gefitinib Synthon, ponieważ może być on szkodliwy dla dziecka.

Nie należy stosować leku Gefitinib Synthon w okresie karmienia piersią.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Jeśli podczas stosowania tego leku wystąpi uczucie osłabienia, należy wówczas zachować ostrożność
podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługi maszyn lub posługiwania się narzędziami.

Lek Gefitinib Synthon zawiera laktozę.
Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien
skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.

Lek Gefitinib Synthon zawiera kroskarmelozę sodową i sodu laurylosiarczan
Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu".

### 3. Jak przyjmować lek Gefitinib Synthon?
Lek Gefitinib Synthon należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W przypadku
wątpliwości należy ponownie skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą.

• Zazwyczaj stosowana dawka leku Gefitinib Synthon, to jedna tabletka (250 mg), każdego dnia.
• Lek należy przyjmować codziennie, mniej więcej o tej samej porze.
• Tabletki można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.
• Nie należy stosować leków zobojętniających (zmniejszających kwaśność soku żołądkowego)
2 godziny przed i 1 godzinę po zażyciu leku Gefitinib Synthon.

W razie trudności z połykaniem tabletkę można rozpuścić w połowie szklanki wody niegazowanej.
Nie należy rozpuszczać tabletek w innym płynie. Nie należy kruszyć tabletki. Płyn należy mieszać, aż
tabletka rozpuści się. Może to trwać do 20 minut. Tak przygotowany płyn należy wypić niezwłocznie
po przygotowaniu. Aby mieć pewność, że przyjęto całą dawkę leku, ponownie napełnić szklankę
wodą do połowy, zamieszać i wypić płyn.

Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Gefitinib Synthon
Jeśli została zażyta dawka większa niż zalecana należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem
lub farmaceutą.

Pominięcie przyjęcia leku Gefitinib Synthon
Sposób postępowania zależy od tego ile czasu pozostało do przyjęcia następnej dawki leku.
• Jeśli do przyjęcia kolejnej dawki leku pozostało 12 godzin lub więcej, należy zażyć tabletkę tak
szybko, jak to możliwe. Kolejną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze.
• Jeśli do przyjęcia kolejnej dawki leku pozostało mniej niż 12 godzin, nie należy zażywać
pominiętej tabletki, należy przyjąć następną tabletkę o zwykłej porze.
Nie należy stosować dawki podwójnej (dwóch tabletek jednocześnie) w celu uzupełnienia pominiętej
dawki.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem leku należy zwrócić się do
lekarza lub farmaceuty.

### 4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, Gefitinib Synthon może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one
wystąpią.

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe działania niepożądane
niewymienione w ulotce, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty, gdyż może być konieczne
szybkie podjęcie leczenia:

• Reakcje alergiczne (często), szczególnie jeśli występuje obrzęk twarzy, warg, języka lub gardła,
trudności w połykaniu, pokrzywka, wysypka pokrzywkowa i trudność w oddychaniu.
• Ciężka duszność lub gwałtownie pogorszająca się duszność, której może towarzyszyć kaszel lub
gorączka. Może to oznaczać, że u pacjenta wystąpiło zapalenie płuc nazywane śródmiąższową
chorobą płuc. To działanie niepożądane może wystąpić u około 1 pacjenta na każdych 100
leczonych lekiem Gefitinib Synthon i może zagrażać życiu pacjenta.
• Ciężkie reakcje skórne (rzadko), obejmujące dużą powierzchnię ciała. Objawiają się:
zaczerwienieniem skóry, bólem, owrzodzeniami, pęcherzami, złuszczaniem skóry. Może być
zajęta okolica ust, nosa, oczu i narządów płciowych.
• Odwodnienie (często) spowodowane długotrwałą lub ciężką biegunką, wymiotami, nudnościami
lub utratą apetytu.
• Objawy ze strony oka (niezbyt często), takie jak ból, zaczerwienienie oka, łzawienie,
nadwrażliwość na światło, zaburzenia widzenia lub wrastanie rzęs w powiekę. Może to oznaczać,
że u pacjenta wystąpiło owrzodzenie na powierzchni oka (na rogówce)

Należy jak najszybciej poinformować lekarza, jeśli wystąpi którykolwiek z wymienionych niżej
działań niepożądanych:

Bardzo często: może wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób
• utrata apetytu
• biegunka
• wymioty, nudności, zaczerwienienie lub podrażnienie jamy ustnej
• reakcje skórne, takie jak: wysypka trądzikopodobna, czasami może być swędząca, może jej
towarzyszyć suchość skóry i (lub) pękanie skóry
• osłabienie
• w badaniach krwi zwiększenie aktywności enzymu wątrobowego nazywanego aminotransferazą
alaninową; jeśli będzie ono zbyt duże lekarz może zadecydować o przerwaniu leczenia lekiem
Gefitinib Synthon

Często: może wystąpić z częstością do 1 na 10 osób
• suchość w ustach
• suchość, zaczerwienienie i swędzenie oczu
• zaczerwienienie i bolesność powiek
• zaburzenia dotyczące paznokci, utrata włosów
• gorączka
• krwawienia (np. z nosa lub obecność krwi w moczu)
• zwiększenie stężenia bilirubiny lub aktywności enzymu wątrobowego - aminotransferazy
asparaginowej w badaniach krwi. Jeśli będzie ono zbyt duże lekarz może zadecydować
o przerwaniu leczenia lekiem Gefitinib Synthon
• zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi stwierdzane w badaniach laboratoryjnych (stężenie
kreatyniny świadczy o czynności nerek), obecność białka w moczu (stwierdzana w badaniach
laboratoryjnych), zapalenie pęcherza moczowego (objawiające się pieczeniem podczas oddawania
moczu i częstą, nagłą potrzebą oddawania moczu)

Niezbyt często: może wystąpić z częstością do 1 na 100 osób
• zapalenie trzustki. Objawy to bardzo silny ból brzucha zlokalizowany w górnej części nadbrzusza
oraz ciężkie nudności i wymioty
• perforacje przewodu pokarmowego
• zapalenie wątroby. Objawy mogą obejmować złe samopoczucie ogólne, z możliwością
wystąpienia żółtaczki (zażółcenie skóry i oczu) lub bez żółtaczki. To działanie niepożądane
występuje niezbyt często, jednak niektórzy pacjenci zmarli z tego powodu.

Rzadko: może wystąpić z częstością do 1 na 1000 osób
• zapalenie naczyń skórnych. Mogą pojawiać się siniaki lub obszary nieblednącej wysypki na
skórze
• krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego (pieczenie podczas oddawania moczu i częste, nagłe
potrzeby oddania moczu podbarwionego krwią)

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane
niewymienione w ulotce, należy powiadomić lekarza lub farmaceutę. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do
Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji
Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02 - 222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
e-mail: ndl@urpl.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

### 5. Jak przechowywać lek Gefitinib Synthon?
Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować leku Gefitinib Synthon po upływie terminu ważności zamieszczonego na tekturowym
pudełku i blistrze. Termin ważności oznacza ostatni dzień danego miesiąca.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać
farmaceutę co zrobić z lekami, których się już nie potrzebuje. Takie postępowanie pomoże chronić
środowisko.

### 6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Gefitinib Synthon

• Substancją czynną leku jest gefitynib. Jedna tabletka zawiera 250 mg gefitynibu.
• Pozostałe składniki: sodu laurylosiarczan, laktoza jednowodna, celuloza mikrokrystaliczna,
powidon K-29/32, kroskarmeloza sodowa, magnezu stearynian, alkohol poliwinylowy,
makrogol 4000, talk, żelaza tlenek czerwony (E172), żelaza tlenek żółty (E172), żelaza tlenek
czarny (E172).

Jak wygląda lek Gefitinib Synthon i co zawiera opakowanie
Lek Gefitinib Synthon występuje w postaci brązowych, okrągłych i obustronnie wypukłych tabletek
(o średnicy około 11 mm) z wytłoczonym napisem G9FB 250 na jednej stronie.

W opakowaniu znajduje się 30 tabletek lub 30 x1 tabletek leku Gefitinib Synthon, w blistrach. Blister
może być z perforacją lub bez perforacji.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Podmiot odpowiedzialny i wytwórca

Podmiot odpowiedzialny:
Synthon BV
Microweg 22
6545 CM Nijmegen
Holandia

Wytwórca:
Synthon BV
Microweg 22
6545 CM Nijmegen
Holandia

Synthon Hispania S.L.
C/ Castelló no 1, Pol. Las Salinas
Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830
Hiszpania

## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL)

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Gefitinib Synthon, 250 mg, tabletki powlekane

### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka zawiera 250 mg gefitynibu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:
jedna tabletka zawiera 163,5 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).
jedna tabletka zawiera 1,9 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.
Brązowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki z wytłoczonym napisem „Gefitinib Synthon 250”
na jednej stronie tabletki.

### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

#### 4.1 Wskazania do stosowania

Produkt Gefitinib Synthon jest wskazany w monoterapii u dorosłych pacjentów z
niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP), miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami,
z aktywującą mutacją EGFR-TK (patrz punkt 4.4).

#### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem Gefitinib Synthon powinno być rozpoczynane i prowadzone przez lekarza
posiadającego doświadczenie w stosowaniu leczenia przeciwnowotworowego.
Dawkowanie
Zalecana dawka to 250 mg (jedna tabletka) raz na dobę. W przypadku pominięcia dawki produktu,
powinna ona zostać przyjęta tak szybko jak pacjent sobie o tym przypomni. Jeśli czas do zastosowania
następnej dawki jest krótszy niż 12 godzin, pacjent nie powinien zażywać pominiętej dawki. Pacjent nie
powinien zażywać podwójnej dawki (w tym samym czasie) w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Dzieci i młodzież
Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu Gefitinib Synthon u dzieci i młodzieży w wieku
poniżej 18 lat nie zostały ustalone. Gefitynib nie ma zastosowania u dzieci i młodzieży we wskazaniu
NDRP.

Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością wątroby (stopień B lub C w skali ChildPugh) z powodu marskości wątroby występuje zwiększone stężenie gefitynibu w osoczu. Należy
dokładnie monitorować tych pacjentów ze względu na możliwość wystąpienia działań
niepożądanych. Stężenie nie było zwiększone u pacjentów ze zwiększoną aktywnością
aminotransferazy asparaginowej (AspAT), fosfatazy alkalicznej lub bilirubiny z powodu przerzutów w
wątrobie (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności zmiany dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jeśli wartość
klirensu kreatyniny  20 ml/min. Dane dotyczące pacjentów z klirensem kreatyniny ≤ 20 ml/min są
ograniczone i zaleca się zachowanie ostrożności u tych pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku
Nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od wieku pacjenta (patrz punkt 5.2).

Osoby z genotypem wolnego metabolizmu CYP2D6
Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób z genotypem odpowiedzialnym za wolny metabolizm
CYP2D6, jednak należy ściśle monitorować działania niepożądane u tych pacjentów (patrz punkt 5.2).

Dostosowanie dawki w zależności od toksyczności
U pacjentów źle tolerujących działania niepożądane leku takie, jak biegunka lub reakcje skórne zaleca
się krótką przerwę w leczeniu (do 14 dni) i ponowne rozpoczęcie leczenia produktem Gefitinib Synthon
w dawce 250 mg (patrz punkt 4.8). U pacjentów, którzy nie tolerują leczenia po przerwie w terapii, należy
zaprzestać stosowania gefitynibu i rozważyć inny sposób leczenia.

Sposób podawania
Tabletka może być zażywana doustnie z posiłkiem lub bez posiłku, codziennie, mniej więcej o tej samej
porze dnia. Tabletkę można połknąć w całości popijając wodą, lub jeśli podawanie całej tabletki nie jest
możliwe, tabletka może być podana po rozpuszczeniu w wodzie (niegazowanej). Nie należy używać
innych płynów. Tabletkę należy wrzucić do szklanki w połowie wypełnionej wodą, nie należy kruszyć
tabletki. Można raz na jakiś czas zamieszać, aż tabletka się rozpuści (może to trwać do
20 minut). Zawiesinę należy wypić niezwłocznie po przygotowaniu (tj. w ciągu 60 minut). Szklankę
należy ponownie napełnić do połowy wodą i wypić. Roztwór można podawać także przez sondę
nosowo-żołądkową lub gastrostomię.

#### 4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w
punkcie 6.1.
Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

#### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Rozważając zastosowanie produktu Gefitinib Synthon w leczeniu chorych na miejscowo
zaawansowanego lub rozsianego NDRP jest istotnym, aby u wszystkich pacjentów podjąć próby
badania w celu wykrycia obecności mutacji EGFR w tkance nowotworowej. Jeżeli materiał z guza
nowotwrowego
jest niezdatny do oceny, wtedy można wykorzystać krążący DNA nowotworu (ang. circulating tumour
DNA, ctDNA) uzyskany z krwi (osocza).

W celu uniknięcia fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich wyników oznaczeń do określenia statusu
mutacji EGFR w guzie nowotworowym lub na podstawie badania ctDNA należy stosować wyłącznie
solidny, wiarygodny i czuły test(y) o udowodnionej przydatności (patrz punkt 5.1).

Choroba śródmiąższowa płuc (ChŚP)
U 1,3% pacjentów otrzymujących gefitynib zaobserwowano wystąpienie śródmiąższowej choroby płuc.
Początek choroby może być nagły, w niektórych przypadkach nastąpił zgon pacjenta (patrz punkt 4.8).
W razie nasilenia się u pacjenta takich objawów jak duszność, kaszel i gorączka, należy przerwać
leczenie produktem gefitynib i natychmiast rozpocząć postępowanie diagnostyczne. Jeśli
rozpoznano śródmiąższową chorobę płuc, należy przerwać stosowanie produktu gefitynib i zastosować
odpowiednie leczenie.

W badaniu farmakoepidemiologicznym przeprowadzonym w Japonii, u 3159 pacjentów
z niedrobnokomórkowym rakiem płuca otrzymujących gefitynib lub chemioterapię, obserwowanych
przez 12 tygodni, stwierdzono następujące czynniki ryzyka wystąpienia choroby śródmiąższowej płuc
niezależnie od tego, czy pacjent otrzymywał gefitynib czy chemioterapię: palenie tytoniu, zły stan

ogólny (PS ≥ 2), potwierdzone w tomografii komputerowej (CT) zmniejszenie ilości prawidłowego
miąższu płucnego (≤ 50%), niedługi czas od rozpoznania NDRP ( 6 miesięcy), istniejąca wcześniej
choroba śródmiąższowa płuc, starszy wiek (≥ 55 lat) i współistniejąca choroba serca. Zwiększone ryzyko
wystąpienia ChŚP po zastosowaniu gefitynibu, w porównaniu z chemioterapią, występowało głównie
podczas pierwszych 4 tygodni leczenia (skorygowany OR 3,8; 95% CI 1,9 do 7,7),
w późniejszym okresie względne ryzyko było mniejsze (skorygowany OR 2,5; 95% CI 1,1 do 5,8).
Ryzyko zgonu u pacjentów, leczonych produktem gefitynib lub chemioterapią, u których wystąpiła
ChŚP, było większe w grupie z następującymi czynnikami ryzyka: palenie tytoniu, potwierdzone
w tomografii komputerowej (CT) zmniejszenie ilości prawidłowego miąższu płucnego (≤ 50%),
istniejąca wcześniej choroba śródmiąższowa płuc, starszy wiek (≥ 65 lat), znaczne obszary przyrośnięte
do opłucnej (≥ 50 %).

Hepatotoksyczność i zaburzenia czynności wątroby
Obserwowano nieprawidłowe wyniki badań diagnostycznych oceniających czynność wątroby (w tym
zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginowej, stężenia
bilirubiny), niezbyt często zmiany występowały jako zapalenie wątroby (patrz punkt 4.8). Istnieją
pojedyncze doniesienia dotyczące występowania niewydolności wątroby prowadzącej w niektórych
przypadkach do zgonu. Dlatego zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby. Gefitynib należy
stosować ostrożnie u pacjentów ze stwierdzonymi zmianami czynności wątroby o niewielkim lub
umiarkowanym nasileniu. W przypadku znacznego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych
należy rozważyć zaprzestanie leczenia produktem Gefitinib Synthon.

Wykazano, że zaburzenia czynności wątroby z powodu marskości wątroby prowadzą do zwiększenia
stężenia gefitynibu w osoczu (patrz punkt 5.2).

Interakcje z innymi lekami
Substancje zwiększające aktywność izoenzymu CYP3A4, mogą zwiększać metabolizm gefitynibu i
zmniejszać jego stężenie w osoczu. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania substancji
zwiększających aktywność izoenzymu CYP3A4 (np. fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny,
barbituranów i produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca Hypericum perforatum),
ponieważ mogą zmniejszać skuteczność leczenia (patrz punkt 4.5).

U niektórych pacjentów z wolnym metabolizmem CYP2D6, leczenie silnym inhibitorem enzymu
CYP3A4 może spowodować zwiększenie stężenia gefitynibu w osoczu. Podczas rozpoczynania leczenia
inhibitorem enzymu CYP3A4, pacjenta należy ściśle monitorować pod kątem wystąpienia działań
niepożądanych związanych z gefitynibem (patrz punkt 4.5).

U niektórych pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę oraz gefitynib stwierdzano krwawienia i
(lub) zwiększone wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) (patrz punkt
4.5). U pacjentów otrzymujących jednocześnie warfarynę i gefitynib, należy systematycznie kontrolować
wartości INR lub czasu protrombinowego (PT).

Leki powodujące znaczne i długotrwałe zwiększenie pH soku żołądkowego, takie jak inhibitory pompy
protonowej i antagoniści receptora H2, mogą zmniejszać biodostępność i stężenie gefitynibu w osoczu, a
tym samym zmniejszać jego skuteczność. Leki zobojętniające podawane regularnie o tej samej porze
dnia co gefitynib mogą mieć podobne działanie (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Wyniki badania klinicznego fazy II z jednoczesnym zastosowaniem gefitynibu i winorelbiny wskazują,
że gefitynib może nasilać neutropenię występującą po zastosowaniu winorelbiny.

Laktoza
Gefitinib Synthon zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą
dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania
glukozy-galaktozy.

Dalsze środki ostrożności
Należy poinformować pacjenta o konieczności niezwłocznego skontaktowania się z lekarzem w razie
wystąpienia ciężkiej lub utrzymującej się biegunki, nudności, wymiotów lub braku łaknienia, ze względu

na możliwość odwodnienia.
W razie wystąpienia powyższych objawów należy zastosować właściwe leczenie (patrz punkt 4.8).
Jeżeli u pacjenta występują nagłe objawy takie jak: zapalenie oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło,
niewyraźne widzenie, ból i (lub) zaczerwienienie oka, lub jeśli objawy te nasilą się, mogą być to objawy
zapalenia rogówki. W takim przypadku należy niezwłocznie skontaktować się z okulistą.

W przypadku stwierdzenia u pacjenta wrzodziejącego zapalenia rogówki, należy wstrzymać podawanie
gefitynibu, a jeśli objawy nie ustąpią lub pojawią się ponownie po wznowieniu leczenia tym lekiem,
należy rozważyć zaprzestanie leczenia gefitynibem.

W badaniu fazy I/II z zastosowaniem gefitynibu i leczenia napromienianiem u dzieci z nowo
rozpoznanym glejakiem pnia mózgu lub po niecałkowitym usunięciu złośliwego glejaka
nadnamiotowego, w grupie 45 pacjentów włączonych do badania stwierdzono 4 przypadki krwawienia
do ośrodkowego układu nerwowego (w jednym przypadku nastąpił zgon). Kolejny przypadek
krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego stwierdzono u dziecka z wyściółczakiem, które brało
udział w badaniu z zastosowaniem samego gefitynibu. Nie stwierdzono, aby u dorosłych pacjentów
z NDRP otrzymujących gefitynib istniało zwiększone ryzyko krwawienia do ośrodkowego układu
nerwowego.

U pacjentów stosujących gefitynib obserwowano perforacje przewodu pokarmowego. W większości
przypadków jest to związane z innymi znanymi czynnikami ryzyka, takimi jak: jednoczesne stosowanie
steroidów lub produktów z grupy NLPZ, owrzodzenie przewodu pokarmowego
w wywiadzie, wiek, palenie tytoniu lub przerzuty do jelita w miejscu perforacji.

#### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Gefitynib jest metabolizowany przez izoenzym CYP3A4 (przede wszystkim) i izoenzym CYP2D6
układu cytochromu P450.

Substancje czynne, które mogą zwiększać stężenie gefitynibu w osoczu
Wyniki badań in vitro wykazały, że gefitynib jest substratem dla glikoproteiny-p (Pgp). Dostępne dane
nie wskazują, aby obserwacje in vitro miały znaczenie kliniczne.

Substancje, które hamują CYP3A4 mogą zmniejszać klirens gefitynibu. Jednoczesne stosowanie
z silnymi inhibitorami aktywności CYP3A4 (np. ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem,
inhibitorami proteaz, klarytromycyną, telitromycyną) może zwiększać stężenie gefitynibu.
Zwiększenie to może mieć znaczenie kliniczne, ponieważ działania niepożądane są zależne od dawki i
ekspozycji. Zwiększenie może być jeszcze większe u osób z genotypem odpowiedzialnym za wolny
metabolizm przez izoenzym CYP2D6. Wcześniejsze leczenie itrakonazolem (silnym inhibitorem
CYP3A4) powodowało u zdrowych ochotników zwiększenie średniej powierzchni pola pod krzywą
AUC o 80 %. W sytuacji jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami CYP3A4 należy ściśle
obserwować pacjentów ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych po gefitynibie.

Brak danych klinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP2D6, jednak silne
inhibitory tego izoenzymu mogą powodować około 2-krotne zwiększenie stężenia gefitynibu u osób
z szybkim metabolizmem CYP2D6 (patrz punkt 5.2). Jeśli rozpoczyna się jednoczesne leczenie silnym
inhibitorem CYP2D6, należy ściśle obserwować pacjenta pod kątem możliwości wystąpienia działań
niepożądanych.

Substancje czynne, które mogą zmniejszać stężenie gefitynibu w osoczu
Substancje, które indukują aktywność CYP3A4 mogą zwiększać metabolizm i zmniejszać stężenie
gefitynibu w osoczu i w ten sposób zmniejszyć skuteczność gefitynibu. Należy unikać jednoczesnego
stosowania produktów leczniczych indukujących CYP3A4 (np. fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny,
barbituranów lub ziela dziurawca (Hypericum perforatum). Wcześniejsze leczenie ryfampicyną (silnie
indukującą CYP3A4) powodowało u zdrowych ochotników zmniejszenie średniej powierzchni pola pod
krzywą AUC o 83% (patrz punkt 4.4).
Leki, które powodują znaczne, trwałe zwiększenie pH soku żołądkowego mogą zmniejszać stężenie
gefitynibu i tym samym zmniejszać skuteczność gefitynibu. Duże dawki krótkodziałających leków

zobojętniających mogą mieć podobne działanie, jeśli są stosowane regularnie w porze zbliżonej do czasu
zażywania gefitynibu. Jednoczesne stosowanie gefitynibu i ranitydyny w dawkach powodujących trwałe
zwiększenie pH soku żołądkowego ≥ 5 u zdrowych ochotników powodowało zmniejszenie średniej
powierzchni pola pod krzywą AUC dla gefitynibu o 47% (patrz punkty
#### 4.4 i 5.2).

Substancje czynne, których stężenie w osoczu może być zmienione przez gefitynib
Wyniki badań in vitro wykazały, że gefitynib w niewielkim stopniu hamuje izoenzym CYP2D6.
W badaniu klinicznym pacjentom podawano jednocześnie gefitynib i metoprolol (lek metabolizowany
przez izoenzym CYP2D6). Zaobserwowano niewielkie zwiększenie ekspozycji na metoprolol (35%).
Takie zwiększenie może mieć znaczenie w przypadku substancji o wąskim indeksie terapeutycznym,
będących substratem izoenzymu CYP2D6. Kiedy rozważa się zastosowanie substratów dla izoenzymu
CYP2D6 jednocześnie z gefitynibem, należy wziąć pod uwagę dostosowanie dawki substratu dla
CYP2D6 zwłaszcza dla produktów o wąskim indeksie terapeutycznym.

Gefitynib in vitro hamuje białko transportujące BCRP, jednak znaczenie kliniczne tego działania jest
nieznane.

Inne możliwe interakcje
U niektórych pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę stwierdzano krwawienia
i (lub) zwiększone wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) (patrz punkt
4.4).

#### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność
Pacjentki w wieku rozrodczym powinny być poinformowane o konieczności stosowania skutecznych
metod antykoncepcji w trakcie leczenia.

Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania gefitynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały
szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu
Gefitinib Synthon nie należy stosować w ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią
Nie wiadomo czy gefitynib przenika do mleka karmiących kobiet. Gefitynib i jego metabolity
kumulowały się w mleku karmiących samic szczura (patrz punkt 5.3). Gefitynib jest przeciwwskazany w
okresie karmienia piersią i dlatego karmienie powinno być przerwane podczas leczenia gefitynibem
(patrz punkt 4.3)

#### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Podczas stosowania gefitynibu obserwowano występowanie osłabienia. Pacjenci, u których występuje ten
objaw, powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania
urządzeń mechanicznych.

#### 4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Z łącznych danych pochodzących z badań klinicznych III fazy ISEL, INTEREST i IPASS (2462
pacjentów leczonych gefitynibem) wynika, że najczęściej zgłaszanymi działaniami
niepożądanymi, stwierdzanymi u ponad 20% pacjentów, są biegunka i objawy skórne (w tym
wysypka, trądzik, suchość skóry i świąd). Działania niepożądane występują zazwyczaj podczas
pierwszego miesiąca leczenia i najczęściej są odwracalne. U około 8% pacjentów wystąpiły ciężkie
działania niepożądane (3. lub 4. stopnia według Wspólnej Skali Toksyczności - Common Toxicity Criteria,
CTC), a u 3% pacjentów przerwano leczenie z powodu działań niepożądanych.

U 1,3% pacjentów wystąpiła choroba śródmiąższowa płuc, często ciężka (3. do 4. stopnia CTC).

Stwierdzono przypadki zgonu z powodu śródmiąższowej choroby płuc.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Profil bezpieczeństwa przedstawiony w tabeli 1 opiera się na danych z zastosowania gefitynibu w
badaniach klinicznych i po dopuszczeniu go do obrotu. Działania niepożądane przedstawione w
tabeli 1 zostały w miarę możliwości podzielone według częstości występowania na podstawie
łącznej analizy zgłoszeń porównywalnych działań niepożądanych z badań ISEL, INTEREST i IPASS
(badania III fazy, 2462 pacjentów leczonych gefitynibem).

Częstość występowania działań niepożądanych została określona następująco: występujące bardzo
często ≥ 1/10), występujące często (≥ 1/100,  1/10), występujące niezbyt często (≥ 1/1000,  1/100),
występujące rzadko (≥ 1/10 000,  1/1000), występujące bardzo rzadko ( 1/10000), częstość nieznana
(nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W każdej grupie, działania niepożądane zostały przedstawione w kolejności malejącej ciężkości.

Tabela 1 Działania niepożądane
Działania niepożądane podzielone według układów i narządów oraz częstości występowania

Zaburzenia metabolizmu
i odżywiania
Bardzo często Brak łaknienia, łagodny do umiarkowanego
(1. lub 2. stopnia CTC).
Zaburzenia oka Często Zapalenie spojówek, zapalenie powiek, suchość
oka*, zwykle łagodne (1. stopnia CTC).
Niezbyt często Nadżerka rogówki, odwracalna i czasami
współistniejąca z nieprawidłowym wzrostem
rzęs.
Zapalenie rogówki (0,12%).
Zaburzenia naczyniowe Często Krwawienia takie jak krwawienie z nosa i
krwiomocz.
Zaburzenia układu
oddechowego, klatki
piersiowej i śródpiersia

Często Śródmiąższowa choroba płuc (1,3%), często
ciężka (3.-4. stopnia według CTC). Stwierdzano
przypadki zgonu.
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka, głównie łagodna i umiarkowana (1. lub
### 2. stopnia według CTC).
Wymioty, głównie łagodne i umiarkowane (1. lub
### 2. stopnia według CTC).
Nudności, głównie łagodne (1. stopnia według
CTC).
Zapalenie jamy ustnej, głównie łagodne
(1. stopnia według CTC).
Często Odwodnienie w związku z biegunką,
nudnościami, wymiotami lub brakiem łaknienia.

Suchość w jamie ustnej*, przeważnie łagodna
(1. stopnia według CTC).
Niezbyt często Zapalenie trzustki.
Perforacje przewodu pokarmowego.

Zaburzenia wątroby i dróg
żółciowych
Bardzo często Zwiększenie aktywności aminotransferazy
alaninowej, głównie łagodne i umiarkowane.

Często Zwiększenie aktywności aminotransferazy
asparaginowej, głównie łagodne
do umiarkowanego.
Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej,
głównie łagodne do umiarkowanego.
Niezbyt często Zapalenie wątroby**
Zaburzenia skóry i tkanki
podskórnej
Bardzo często Reakcje skórne, głównie łagodne
lub umiarkowane (1. lub 2. stopnia według CTC),
wysypka krostkowa, czasami swędząca z suchą
skórą, w tym również pęknięcia skórne, na
podłożu rumienia.
Często Zmiany w obrębie paznokci
Łysienie
Reakcje alergiczne (1,1%), w tym obrzęk
naczynioworuchowy i pokrzywka
Rzadko Zmiany pęcherzowe, w tym: martwica
toksyczno-rozpływna naskórka, zespół
Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy
Zapalenie naczyń skórnych
Zaburzenia nerek i dróg
moczowych
Często Bezobjawowe zwiększenie stężenia kreatyniny
w badaniach laboratoryjnych
Białkomocz
Zapalenie pęcherza moczowego
Rzadko Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego
Zaburzenia ogólne i stany
w miejscu podania
Bardzo często Osłabienie, przeważnie łagodne (1. stopnia
według CTC).
Często Gorączka

Częstość działań niepożądanych, które dotyczą nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych
odnosi się do pacjentów ze zmianą o 2 lub więcej stopni w skali CTC dla poszczególnych badań.
* To działanie niepożądane może występować łącznie z suchością w innych miejscach (głównie skóry)
po zastosowaniu gefitynibu.
** W pojedynczych doniesieniach opisano niewydolność wątroby, prowadzącą w niektórych
przypadkach do zgonu.

Choroba śródmiąższowa płuc (ChŚP ang. Interstitial Lung Disease ILD)
W badaniu INTEREST częstość występowania zdarzeń niepożądanych zaliczanych do ChŚP
wynosiła 1,4% (10 pacjentów) w grupie gefitynibu versus 1,1% (8 pacjentów) w grupie
docetakselu. W jednym przypadku działania niepożądanego zaliczanego do ChŚP u pacjenta
otrzymującego gefitynib,
wystąpił zgon.

W całej populacji badania ISEL częstość występowania zdarzeń niepożądanych zaliczanych
do ChŚP wynosiła około 1%. Większość zdarzeń zgłaszanych jako ChŚP wystąpiło u
pacjentów pochodzących z Azji. Częstość występowania ChŚP u pacjentów pochodzących z
Azji otrzymujących gefitynib
i placebo wynosiła odpowiednio 3% i 4%. W jednym przypadku działania niepożądanego
zaliczanego do ChŚP, u pacjenta otrzymującego placebo, nastąpił zgon.

W badaniu oceniającym bezpieczeństwo, wykonanym po wprowadzeniu produktu do obrotu
w Japonii, częstość występowania ChŚP w grupie 3350 pacjentów leczonych gefitynibem

wynosiła 5,8%. Odsetek przypadków działań niepożądanych zaliczonych do ChŚP, w
których wystąpił zgon wynosił 38,6%.

W otwartym badanu klinicznym III fazy (IPASS) z udziałem 1217 pacjentów pochodzenia
azjatyckiego, w którym porównywano gefitynib i chemioterapię skojarzoną -
karboplatyna/paklitaksel w leczeniu pierwszego rzutu u wybranych pacjentów z
zaawansowanym NDRP, częstość występowania zdarzeń zaliczonych do ChŚP wynosiła 2,6%
w grupie leczonej gefitynibem i 1,4% w grupie leczonej karboplatyną/paklitakselem.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych
działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do
ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu
medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za
pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
e-mail: ndl@urpl.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

#### 4.9 Przedawkowanie

Nie ma specyficznego leczenia w przypadku przedawkowania gefitynibu. Jednak w badaniach
klinicznych I fazy ograniczona liczba pacjentów otrzymywała produkt w dawce dobowej do
1000 mg. Obserwowano zwiększenie częstości i ciężkości nasilenia niektórych działań
niepożądanych, głównie biegunki i wysypek skórnych. Działania niepożądane występujące w
związku z przedawkowaniem produktu powinny być leczone objawowo, szczególnie w
przypadku ciężkiej biegunki należy zapewnić leczenie objawowe. W jednym badaniu
klinicznym określona liczba pacjentów była leczona co tydzień dawkami od 1500 mg do
3500 mg. W tym badaniu ekspozycja na produkt gefitynib nie zwiększała się wraz ze
zwiększaniem dawki, działania niepożądane były przeważnie łagodne do umiarkowanych i
odpowiadały znanemu profilowi bezpieczeństwa produktu gefitynib.

### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

#### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy
proteinowej; kod ATC: L01XE02

Mechanizm działania i aktywność farmakodynamiczna
Naskórkowy czynnik wzrostu (ang. Epidermal Growth Factor EGF) i jego receptor (ang
Epidermal Growth Factor Receptor EGFR [HER1; ErbB1]) zostały zidentyfikowane jako
główne czynniki odpowiedzialne za proces wzrostu i podziału w komórkach prawidłowych i
nowotworowych.
Aktywująca mutacja EGFR w komórce nowotworowej jest ważnym czynnikiem pobudzającym
wzrost komórki, blokującym apoptozę, zwiększającym produkcję czynników angiogenezy i
ułatwiającym proces powstawania przerzutów.

Gefitynib jest wybiórczym, małocząsteczkowym inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora dla

naskórkowego czynnika wzrostu i jest skutecznym sposobem leczenia u pacjentów z
nowotworem
z obecnością mutacji aktywującej domenę kinazy tyrozynowej EGFR, niezależnie od rzutu
leczenia. Nie stwierdzono istotnego klinicznie działania u pacjentów z potwierdzonym
brakiem mutacji EGFR w guzie.

Istnieją solidne dane wykazujące wrażliwość na gefitynib w przypadku częstych mutacji
aktywujących EGFR (delecje w egzonie 19; mutacja L858R); na przykład w porównaniu
gefitynibu do schematu chemioterapii dwulekowej iloraz ryzyk dla czasu wolnego od
progresji - HR (95% CI) – wyniósł 0,489 (0,336; 0,710) [WJTOG3405]. Dane dotyczące
odpowiedzi na leczenie gefitynibem u chorych, u których w tkance nowotworowej
stwierdzono mniej częste mutacje, są rzadsze; dostępne dane wskazują, że mutacje G719X,
L861Q oraz S7681 są mutacjami związanymi z wrażliwością na leczenie gefitynibem;
natomiast mutacja punktowa T790M lub insercje w egzonie 20 związane są
z mechanizmami oporności na gefitynib.

Oporność
W przypadku większości guzów w NDRP z uwrażliwiającymi mutacjami kinazy EGFR
wytworzy się oporność na leczenie produktem gefitynib, z medianą czasu do progresji choroby
wynoszącą 1 rok. W około 60% przypadków oporność jest związana z wtórną mutacją T790M,
w której inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR skierowane przeciwko T790M mogą być
stosowane jako leczenie kolejnego rzutu. Inne, potencjalne mechanizmy oporności, zgłoszone
w związku z leczeniem produktami leczniczymi blokującymi przewodzenie sygnału dla EGFR,
obejmują: przewodzenie sygnału innym szlakiem, np. poprzez amplifikację genów HER2 oraz
MET oraz mutacje genu PIK3CA. Zmiana fenotypu na drobnokomórkowy rak płuca była
obserwowano w 5-10% przypadków.

Krążący DNA komórek nowotworowych (ctDNA)
W badaniu IFUM status mutacji był badany w materiale z guza nowotworowego oraz w
próbkach ctDNA pozyskanych z osocza przy użyciu zestawu testowego Therascreen EGFR
RGQ PCR (Qiagen). Spośród 1060 pacjentów poddanych badaniu - ocena zarówno ctDNA
jak i próbek z guza nowotworowego możliwa była u 652 pacjentów. Odsetek odpowiedzi
obiektywnych (ORR) u pacjentów, u których stwierdzono dodatni wynik analizy na obecność
mutacji w guzie nowotworowym i w ocenie ctDNA wyniósł 77% (95% CI: 66% do 86%), a u
tych, u których stwierdzono dodatni wynik na obecność mutacji wyłącznie w guzie
nowotworowym -60% (95% CI: 44% do 74%).

Tabela 2 Zestawienie wyjściowego statusu mutacji w odniesieniu do analizy próbek z
guza nowotworowego oraz ctDNA u wszystkich poddanych badaniu pacjentów, u
których możliwa była ocena z obu próbek.
Miara Definicja Odsetek IFUM
% (CI)
IFUM
N
Czułość Odsetek dodatnich wyników analizy
ctDNA (M+) w obrębie dodatnich
wyników analizy materiału z guza
(M+)

65,7 (55,8; 74,7) 105

Swoistość Odsetek ujemnych wyników analizy
ctDNA (M-) w obrębie ujemnych
wyników analizy materiału z guza
(M-)

99,8 (99,0; 100,0) 547

Dane te są spójne z wynikami zaplanowanej a priori, analizy zwiadowczej obejmującej
podgrupę chorych z Japonii włączonych do badania IPASS (Goto 2012). W tym badaniu
do analizy mutacji EGFR przy użyciu zestawu EGFR Mutation Test Kit (DxS)
wykorzystano ctDNA pozyskany
z surowicy, a nie z osocza (N=86). W badaniu tym czułość wyniosła 43,1%, a swoistość

wyniosła 100%.

Bezpieczeństwo i skuteczność kliniczna
Leczenie pierwszego rzutu
Randomizowane badanie kliniczne III fazy, w leczeniu pierwszego rzutu, IPASS,
przeprowadzono z udziałem pacjentów pochodzących z Azji1 z zaawansowanym (stadium IIIB
lub IV) NDRP o utkaniu gruczołowym, którzy w przeszłości palili papierosy w niewielkiej ilości
(rzucili palenie ≥ 15 lat temu i palili < 10 paczko-lat) lub nigdy nie palili (patrz tabela 3).

1Chiny, Hong Kong, Indonezja, Japonia, Malezja, Filipiny, Singapur, Taiwan i Tajlandia.

Tabela 3 Ocena skuteczności gefitynibu w porównaniu do leczenia
karboplatyną/paklitakselem w badaniua IPASS
Populacja N Odsetek
odpowiedzi
obiektywnych i
przedział ufności
95% dla różnicy
pomiędzy
sposobami
leczeniaa

Pierwszorzędowy
punkt końcowy
(PFS)
Czas przeżycia
wolny od
progresjia,b

Ogólne
przeżycie
abc

Ogólna 1217 43,0 % vs 32,2 %
[5,3 %, 16,1 %] HR 0,74 [0,65, 0,85]
5,7 m vs 5,8 m
p<0,0001

HR 0,90 [0,79, 1,02]
18,8 m vs 17,4 m
p=0,1087
Z mutacją EGFR 261 71,2% vs 47,3 %
[12,0 %, 34,9 %] HR 0,48 [0,36, 0,64]
9,5 m vs 6,3 m
p<0,0001

HR 1,00 [0,76, 1,33]
21,6 m vs 21,9 m

Bez mutacji EGFR 176 1,1 % vs 23,5 % [-
32,5 %, -13,3 %] HR 2,85 [2,05, 3,98]
1,5 m vs 5,5 m
p<0,0001

HR 1,18 [0,86, 1,63]
11,2 m vs 12,7 m

Mutacja EFGR nieznana 780 43,3 % vs 29,2% [7,3
%, 20,6 %] HR 0,68 [0,58 tot
0,81] 6,6 m vs 5,8 m
p<0,0001

HR 0,82 [0,70 tot
0,96] 18,9 m vs 17,2
m

a Przedstawiono wartości dla produktu gefitynib vs karboplatyna/paklitaksel.
b Mediana w miesiącach „m”. Liczby w nawiasach kwadratowych to przedział ufności 95% dla
współczynnika ryzyka.
N Liczba zrandomizowanych pacjentów
HR Współczynnik ryzyka (współczynnik ryzyka  1 oznacza, że produkt gefitynib jest lepszy)

Wyniki oceny jakości życia różniły się w zależności od statusu mutacji EGFR. W grupie
pacjentów
z mutacją EGFR, leczonych produktem gefitynib, u znacząco większej grupy pacjentów
poprawiła się jakość życia i objawy raka płuca w porównaniu do grupy leczonej
karboplatyną/paklitakselem
(patrz tabela 4).

Tabela 4 Wyniki badania jakości życia dla gefitynibu w porównaniu do leczenia
karboksyplatyną/paklitakselem w badaniu IPASS
Populacja N Odsetek popraw w
skali FACT-L
QoLa

Odsetek popraw objawów w
skali LCSa

Ogólna 1151 (48,0% vs 40,8%)
p=0,0148 (51,5 % vs 48,5 %) p=0,3037
Z mutacją EGFR 259 (70,2% vs 44,5%)

p<0,0001 (75,6 % vs 53,9 %) p=0,0003
Bez mutacji EGFR 169 (14,6% vs 36,3%)
p=0,0021
(20,2 % vs 47,5 %)
p=0,0002
Wyniki mierzone w skali TOI (Trial Outcome Index) potwierdzały wyniki uzyskane w skali FACT-L i
LCS
a Przedstawiono wartości dla produktu gefitynib vs. karboplatyna/paklitaksel.
N - Liczba pacjentów, u których możliwe było przeprowadzenie analizy jakości
życia. QoL – Jakość życia.
FACT-L – Czynnościowa ocena leczenia przeciwnowotworowego – płuca (ang. Functional Assessment
Cancer Therapy –Lung)
LCS – Podskala oceny raka płuca (ang. Lung Cancer Subscale)

W badaniu IPASS - u nieleczonych wcześniej pacjentów z NDRP miejscowo
zaawansowanym lub z przerzutami, z obecnością aktywującej mutacji kinazy tyrozynowej
EFGR – wykazano, że zastosowanie produktu gefitynib przynosi większe korzyści w
zakresie wskaźników takich, jak PFS, ORR, QoL, czy szybkość ustępowania objawów
choroby z nieistotną różnicą w zakresie przeżycia całkowitego w porównaniu z
karboplatyną/paklitakselem.

Pacjenci uprzednio leczeni
Przeprowadzono randomizowane badanie kliniczne III fazy INTEREST, u pacjentów z
miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami NDRP, którzy otrzymywali wcześniej leczenie
związkami platyny.
W ogólnej populacji nie stwierdzono znamiennej statystycznie różnicy pomiędzy gefitynibem
i docetakselem (75 mg/m2), jeśli chodzi o przeżycie całkowite, czas przeżycia wolny od
progresji i odsetek odpowiedzi obiektywnych (patrz tabela 5).

Tabela 5 Wyniki badania skuteczności gefitynibu w porównaniu do leczenia docetakselem
w badaniu INTEREST
Populacja N Odsetek
odpowiedzi
obiektywnych i
przedział
ufności 95% dla
różnicy
pomiędzy
sposobami
leczeniaa

Czas przeżycia
wolny od
progresjiab

Pierwszorzędowy
punkt końcowy
Ogólne przeżycieab

Ogólna 1466 9,1 % vs
7,6 %
[-1,5 %; 4,5 %]

HR 1,04
[0,93; 1,18]
2,2 m vs 2,7 m
p=0,4658

HR 1,020
[0,905; 1,150]c
7,6 m vs 8,0 m
p=0,7332
Z mutacją EGFR 44 42,1 % vs 21,1 %
[-8,2 %; 46,0 %]
HR 0,16
[0,05; 0,49]
7,0 m vs 4,1 m
p=0,0012

HR 0,83
[0,41; 1,67]
14,2 m vs 16,6 m
p=0,6043
Bez mutacji
EGFR
253 6,6 % vs 9,8 %
[-10,5 %; 4,4 %]
HR 1,24
[0,94; 1,64]
1,7 m vs 2,6 m
p=0,1353

HR 1,02
[0,78; 1,33]
6,4 m vs 6,0 m
p=0,9131
Azjacic 323 19,7 % vs 8,7 %
[3,1 %; 19,2 %]
HR 0,83
[0,64; 1,08]
HR 1,04
[0,80; 1,35]

2,9 m vs 2,8 m
p=0,1746
10,4 m vs 12,2 m
p=0,7711
Nie Azjaci 1143 6,2 % vs 7,3 %
[-4,3 %; 2,0 %]
HR 1,12
[0,98; 1,28]
2,0 m vs 2,7 m
p=0,1041

HR 1,01
[0,89;
1,14]
6,9 m vs 6,9 m
p=0,9259
a Przedstawiono wartości dla gefitynibu vs. docetaksel
b Mediana w miesiącach. Liczby w nawiasach kwadratowych to przedział ufności 96% dla ogólnego
przeżycia,
HR w ogólnej populacji, lub jeśli nie to przedział ufności 95% dla HR
c przedział ufności całkowicie poniżej zakładanego limitu non-inferiority 1,154
N Liczba zrandomizowanych pacjentów
HR Współczynnik ryzyka (współczynnik ryzyka  1 oznacza, że gefitynib jest lepszy)

Rysunek 1 i 2 Wyniki badań skuteczności w podgrupach pacjentów nie-Azjatów w
badaniu INTEREST (N=liczba pacjentów)

Randomizowane badanie kliniczne III fazy ISEL, było przeprowadzone u pacjentów
z zaawansowanym NDRP, którzy otrzymywali wcześniej 1 lub 2 kursy chemioterapii i nie
tolerowali lub nie zareagowali na ostatni kurs leczenia. Gefitynib i najlepsze leczenie objawowe
było porównywane z placebo i najlepszym leczeniem objawowym. W ogólnej populacji

gefitynib nie wydłużała przeżycia. Wyniki przeżycia były różne w zależności od palenia tytoniu
i rasy
(patrz tabela 6).

Tabela 6 Wyniki skuteczności gefitynibu versus placebo w badaniu ISEL
Populacja N Odsetek odpowiedzi
obiektywnych i
przedział ufności
95% dla różnicy
pomiędzy
sposobami
leczeniaa

Czas do
niepowodzenia
leczeniaab

Pierwszorzędowy
punkt końcowy
Ogólne
przeżycieabc

Ogólna 1692 8,0% vs 1,3% [4,7%;
8,8%] HR 0,82 [0,73; 0,92]
3,0 m vs 2,6 m
p=0,0006

HR 0,89 [0,77; 1,02]
5,6 m vs 5,1 m
p=0,0871
Obecna mutacja EGFR 26 37,5% vs 0% [-15,1%;
61,4%] HR 0,79 [0,20; 3,12]
10,8 m vs 3,8 m
p=0,7382

HR NC

NR vs 4,3 m

Bez mutacji EGFR 189 2,6% vs 0% [-5,6%;
7,3%] HR 1,10 [0,78; 1,56]
2,0 m vs 2,6 m
p=0,5771

HR 1,16 [0,79; 1,72]
3,7 m vs 5,9 m
p=0,4449
Osoby nigdy nie paląc 375 18,1% vs 0% [12,3%;
24,0 %] HR 0,55 [0,42; 0,72]
5,6 m vs 2,8 m
p<0,0001

HR 0,67 [0,49; 0,92]
8,9 m vs 6,1 m
p=0,0124
Osoby palące
(kiedykolwiek) 1317 5,3 % vs 1,6% [1,4%;
5,7%] HR 0,89 [0,78; 1,01]
2,7 m vs 2,6 m
p=0,0707

HR 0,92 [0,79; 1,06]
5,0 m vs 4,9 m
p=0,2420
Azjacicd 342 12,4% vs 2,1% [4,0%;
15,8%] HR 0,69 [0,52; 0,91]
4,4 m vs 2,2 m
p=0,0084

HR 0,66 [0,48; 0,91]
9,5 m vs 5,5 m
p=0,0100
Nie-Azjaci 1350 6,8% vs 1,0% [3,5%;
7,9%] HR 0,86 [0,76; 0,98]
2,9 m vs 2,7 m
p=0,0197

HR 0,92 [0,80; 1,07]
5,2 m vs 5,1 m
p=0,2942
a Przedstawiona wartości dla gefitynibu versus placebob
Mediana jest podana w miesiącach. Liczby w nawiasach kwadratowych to przedział ufności
95% dla HRc
dla populacji ogólnej stratyfikowany test logarytmiczny rang, w innym wypadku model
proporcjonalnego ryzyka Coxa
d W grupie pacjentów pochodzenia azjatyckiego nie uwzględniono pacjentów pochodzących z
Indii i odnoszonosię do rasy a nie do miejsca urodzenia
N - Liczba zrandomizowanych pacjentów
NC - współczynnik ryzyka ogólnego przeżycia nieliczony z powodu zbyt małej liczby
zdarzeń NR – nie osiągnięto
HR Współczynnik ryzyka (współczynnik ryzyka  1 oznacza, że gefitynib jest lepszy)

Badanie IFUM było nieporównawczą, jednoramienną próbą wieloośrodkową przeprowadzoną
na pacjentach rasy białej (n=106) z niedrobnokomórkowym rakiem płuca z aktywującą
mutacją w genie dla EGFR. Celem badania było potwierdzenie, że skuteczność gefitynibu jest
taka sama dla rasy białej i żółtej. Odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR) w ocenie badaczy
wyniósł 70%, a mediana przeżycia bez progresji (PFS) 9,7 miesiąca. Wyniki te są podobne do
uzyskanych w badaniu IPASS.

Status mutacji EGFR i charakterystyka kliniczna
W analizie badań klinicznych nad gefitynibem*, przeprowadzonej u 786 pacjentów rasy
kaukaskiej, uwzględniającej różne czynniki, niezależnym czynnikiem klinicznym wskazującym
na obecność mutacji EGFR okazał się być brak palenia tytoniu w wywiadzie, rak gruczołowy i
płeć żeńska (patrz tabela 7). Guzy z mutacją EGFR częściej występują u pacjentów pochodzenia
azjatyckiego.

Tabela 7 Podsumowanie wieloczynnikowej analizy regresji logistycznej w celu identyfikacji
niezależnych czynników klinicznych wskazujących na obecność mutacji EGFR u 786
pacjentów

Czynniki
wskazujące na
obecność mutacji
EGFR

Wartość p Szansa mutacji
EGFR Wartość pozytywnie
predestynująca
(u 9,5% ogólnej populacji
występuje mutacja EGFR
(M+))
Palenie tytoniu <0,0001 6,5 razy większa u
osób, które nigdy nie
paliły niż u osób, które
kiedykolwiek paliły

u 28/70 (40%) osób nigdy nie
palących M+
u 47/716 (7%) osób kiedykolwiek
palących M+

Histologia <0,0001 4,4 razy większa u
osób z rakiem
gruczołowym

u 63/396 (16%) pacjentów z
rakiem gruczołowym
występuje M+
u 12/390 (3%) pacjentów z
rakiem niegruczołowym
występuje M+
Płeć 0,0397 1,7 razy większa u
kobiet niż u mężczyzn u 40/235 (17%) kobiet M+
u 35/551 (6%) mężczyzn M+

* badania kliniczne: INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2, INVITE

#### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie
Po podaniu doustnym gefitynib jest umiarkowanie wolno wchłaniany, a maksymalne stężenie
gefitynibu w osoczu występuje zazwyczaj po 3 do 7 godzinach od zażycia leku. Średnia
bezwzględna biodostępność u pacjentów z nowotworem wynosi 59%. Pokarm nie wpływa
istotnie na ekspozycję na gefitynib. W badaniu przeprowadzonym z udziałem zdrowych
ochotników, gdy utrzymywano pH
soku żołądkowego powyżej 5, ekspozycja na gefitynib zmniejszyła się o 47%,
prawdopodobnie ze względu na zaburzoną rozpuszczalność gefitynibu w żołądku (patrz
punkt 4.4 i 4.5).

Dystrybucja
Średnia objętość dystrybucji gefitynibu w stanie stacjonarnym wynosi 1400 l, co wskazuje na
znaczną dystrybucję do tkanek. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 90%. Gefitynib
wiąże się z albuminami osocza i kwaśną α1-glikoproteiną.

Dane z badań in vitro wskazują, że gefitynib jest substratem dla białka Pg-p
odpowiedzialnego za transport przezbłonowy.

Metabolizm
Dane z badań in vitro wskazują, że izoenzym CYP3A4 i CYP2D6 są głównymi izoenzymami
układu cytochromu P450 biorącymi udział w metabolizmie tlenowym gefitynibu.

Badania in vitro wykazały, że gefitynib ma ograniczony wpływ hamujący na izoenzym
CYP2D6. W badaniach na zwierzętach gefitynib nie wykazuje działania pobudzającego
enzymy ani istotnego działania hamującego (badania in vitro) na jakikolwiek inny enzym
układu cytochromu P450.
U ludzi gefitynib jest intensywnie metabolizowany. W pełni określono pięć metabolitów
znajdujących się w wydzielinach i 8 występujących w osoczu. Głównym zidentyfikowanym
metabolitem jest
O-desmetylogefitynib. Ma on 14-krotnie słabsze działanie hamujące wzrost komórki
powodowany przez pobudzenie EGFR, jak również nie wykazuje działania hamującego
wzrost komórek guza
u myszy. Dlatego wydaje się, że nie bierze on udziału w istotnym klinicznie działaniu gefitynibu.

W badaniach in vitro wykazano, że O-desmetylogefitynib powstaje z udziałem CYP2D6. Rola
CYP2D6 w przemianach metabolicznych gefitynibu była określona w badaniu klinicznym z
udziałem zdrowych ochotników z określonym genotypem enzymu CYP2D6. U osób wolno
metabolizujących nie stwierdzono wykrywalnych stężeń O-desmetylogefitynibu. Zakresy
ekspozycji stwierdzane u osób wolno i szybko metabolizujących były szerokie i częściowo
pokrywały się, jednak średnia ekspozycja na gefitynib była 2-krotnie większa u osób wolno
metabolizujących. Większa średnia ekspozycja
u osób z nieaktywnym CYP2D6 może mieć znaczenie kliniczne, ponieważ działania
niepożądane są zależne od dawki i ekspozycji.

Wydalanie
Gefitynib jest wydalany głównie w postaci zmetabolizowanej z kałem, mniej niż 4% podanej
dawki jest wydalane przez nerki w postaci gefitynibu i jego metabolitów.

Całkowity klirens osoczowy gefitynibu wynosi mniej więcej 500 ml/min, a średni okres
półtrwania u pacjentów z nowotworem wynosi 41 godzin. Podawanie gefitynibu raz na dobę
powodowało 2- do 8-krotną kumulację, a typowa dla stanu stacjonarnego ekspozycja została
osiągnięta po podaniu 7 do 10 dawek. W stanie stacjonarnym, stężenie w osoczu jest 2 do 3-
krotnie większe, przez cały okres 24 godzin między kolejnymi dawkami.

Specjalne grupy pacjentów
W analizach uwzględniających dane farmakokinetyczne populacji pacjentów z nowotworem
nie stwierdzono zależności między przewidywanym minimalnym stężeniem leku w stanie
stacjonarnym a wiekiem, masą ciała, płcią, rasą lub wartością klirensu kreatyniny (powyżej
20 ml/min).

Zaburzenia czynności wątroby
W otwartym badaniu I fazy przeprowadzonym z udziałem pacjentów z łagodną, umiarkowaną i
ciężką niewydolnością wątroby z powodu marskości (zgodnie z klasyfikacją Child-Pugh), po
podaniu pojedynczej dawki gefitynibu 250 mg obserwowano zwiększenie ekspozycji we
wszystkich grupach w porównaniu z ekspozycją u osób zdrowych. U osób z umiarkowaną i
ciężką niewydolnością wątroby obserwowano średnio 3,1–krotne zwiększenie ekspozycji na
gefitynib. U żadnego z pacjentów nie występował nowotwór, u wszystkich stwierdzano
marskość, a u niektórych zapalenie wątroby. Zwiększenie ekspozycji może mieć znaczenie
kliniczne, ponieważ działania niepożądane są zależne od dawki i ekspozycji na gefitynib.

Gefitynib był badany w grupie 41 pacjentów z litymi guzami nowotworowymi, którzy mieli
prawidłową czynność wątroby albo umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby
(sklasyfikowane zgodnie z Common Toxicity Criteria, w oparciu o stwierdzone na początku
badania wartości AspAT, fosfatazy alkalicznej i bilirubiny) z powodu przerzutów do wątroby.
Wykazano, że gdy podawano gefitynib w dawce 250 mg na dobę, czas do osiągnięcia stanu
stacjonarnego, całkowity klirens osoczowy (Cmaxss), ekspozycja na lek w stanie stacjonarnym
(AUC24ss), były porównywalne w przypadku pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i
umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Dane uzyskane od 4 pacjentów z ciężkimi

zaburzeniami czynności wątroby z powodu przerzutów sugerują, że ekspozycja w stanie
stacjonarnym u tych pacjentów jest zbliżona do ekspozycji u osób z prawidłową czynnością
wątroby.

#### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działania niepożądane, które nie występowały w badaniach klinicznych, natomiast były
obserwowane u zwierząt po ekspozycji porównywalnej do ekspozycji klinicznej, i które mogą
mieć znaczenie w praktyce klinicznej:
- zanik nabłonka rogówki i ścieńczenie rogówki,
- martwica brodawek nerkowych,
- martwica komórek wątroby i nacieki eozynofilowe makrofagów w zatokach
wątrobowych.

Dane z badań nieklinicznych (in vitro) wskazują, że gefitynib ma potencjalne działanie
hamujące potencjału czynnościowego procesu repolaryzacji mięśnia serca (np. odcinek QT).
Doświadczenie kliniczne nie wykazuje związku przyczynowego między wydłużeniem odstępu
QT a gefitynibem.

U szczurów po dawce 20 mg/kg mc. na dobę obserwowano zmniejszenie płodności samic.

Wyniki opublikowanych badań wskazują, że genetycznie modyfikowane myszy, u których brak
jest ekspresji EGFR, wykazują zaburzenia rozwojowe związane z niedojrzałością nabłonka w
wielu narządach, w tym skórze, przewodzie pokarmowym i płucach. Gefitynib podawany
szczurom
w okresie organogenezy w największej dawce (30 mg/kg mc. na dobę) nie wpływał na rozwój
płodów, jednak u królików otrzymujących dawki 20 mg/kg na dobę i większe stwierdzono
zmniejszoną masę ciała płodów. U żadnego z tych gatunków nie obserwowano występowania
wad rozwojowych wywołanych przez podawany lek. Stosowany u szczurów w dawce 20 mg/kg
na dobę w okresie ciąży i podczas porodu zmniejsza przeżycie nowo narodzonych szczurów.

Po doustnym podaniu, 14 dni po porodzie, karmiącym samicom szczura, znakowanego C-14
gefitynibu stwierdzano, że radioaktywność mleka była 11-19 razy większa niż krwi.

Gefitynib nie wykazuje działania genotoksycznego.

W trwającym dwa lata badaniu nad potencjalnym działaniem rakotwórczym
przeprowadzonym na szczurach obserwowano małe, ale statystycznie znamienne zwiększenie
częstości występowania gruczolaka wątroby u szczurów obu płci oraz naczyniakomięsaka
krwionośnego węzłów krezki
u samic szczura tylko po największej zastosowanej dawce (10 mg/kg mc. na dobę). W
trwającym dwa lata badaniu rakotwórczości u myszy obserwowano także występowanie
gruczolaka wątroby, stwierdzono niewielkie zwiększenie częstości jego występowania u
samców myszy po zastosowaniu średniej dawki i u myszy obu płci po zastosowaniu
największej dawki. Działanie to osiągnęło poziom istotności statystycznej w grupie samic
myszy, natomiast w grupie samców nie osiągnęło znamienności statystycznej. Dawki
niewywołujące zmian u szczurów ani myszy były poza zakresem ekspozycji klinicznej.
Znaczenie kliniczne tych działań nie jest znane.

Wyniki przeprowadzonego in vitro badania nad fototoksycznością wskazują, że gefitynib może
mieć działanie fototoksyczne.

### 6. DANE FARMACEUTYCZNE

#### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Tabletka
Sodu laurylosiarczan
Laktoza jednowodna
Celuloza mikrokrystaliczna
Powidon K-29/32
Kroskarmeloza sodowa
Magnezu stearynian

Otoczka tabletki
Alkohol poliwinylowy
Makrogol 4000
Talk
Żelaza tlenek czerwony (E172)
Żelaza tlenek żółty (E172)
Żelaza tlenek czarny (E172)

#### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

#### 6.3 Okres ważności

3 lata

#### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

#### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

OPA/Aluminium/PVC/Aluminium blister z perforacją lub blister bez perforacji.

Opakowanie zawiera 30 tabletek lub 30 x 1 tabletek.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

#### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z
lokalnymi przepisami.

### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY
POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Synthon BV
Microweg 22
6545 CM Nijmegen
Holandia

### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO
OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY
TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

---

> Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.