# Gefitinib Zentiva

> Gefitynib · 250 mg · Tabletki powlekane

## Szczegóły leku

- **Nazwa:** Gefitinib Zentiva
- **Nazwa powszechna:** Gefitinibum
- **Substancja czynna:** [Gefitynib](https://apteka.online/odpowiedniki/gefitinibum)
- **Moc:** 250 mg
- **Postać farmaceutyczna:** Tabletki powlekane
- **Droga podania:** doustna
- **Kategoria dostępności:** Rpz
- **Kod ATC:** L01EB01
- **Liczba opakowań:** 1
- **Numer pozwolenia:** 25124
- **Podmiot odpowiedzialny:** Zentiva, k.s.
- **Status RPL:** Produkt aktywny
- **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/gefitinib-zentiva-tabl-powl-250-mg-zentiva
- **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/gefitinib-zentiva-tabl-powl-250-mg-zentiva.md

## Dokumenty PDF

- Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/39145/leaflet
- ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/39145/characteristic

## Dostępne opakowania (1)

| Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz |
|---|---|---|---|---|---|
| 30 tabl. | 5350586001683 | Rpz | — | Trudno dostępny (2/5) | — |

## Wskaźnik dostępności

Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece.

- Bardzo dobrze dostępny (5/5)
- Dobrze dostępny (4/5)
- Trudno dostępny (2/5)
- Niedostępny (1/5)
- Brak danych

Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta.

## Ulotka dla pacjenta

### 1. Co to jest lek Gefitinib Zentiva i w jakim celu się go stosuje?
Lek Gefitinib Zentiva zawiera jako substancję czynną gefitynib, który hamuje aktywność białka
zwanego receptorem naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR). Białko to wpływa na wzrost i
rozprzestrzenianie się komórek nowotworowych.

Gefitinib Zentiva stosowany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem
płuc. Ten rodzaj złośliwego nowotworu wywodzi się z komórek płuc.

### 2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Gefitinib Zentiva

Kiedy nie przyjmować leku Gefitinib Zentiva
- jeśli pacjent ma uczulenie na gefitynib lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku
(wymienionych w punkcie 6).
- u kobiet w okresie karmienia piersią.

Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed rozpoczęciem stosowania Gefitinib Zentiva należy omówić z lekarzem lub farmaceutą czy u
pacjenta:
- kiedykolwiek występowała choroba płuc. Niektóre choroby płuc mogą ulec pogorszeniu
podczas leczenia lekiem Gefitinib Zentiva.
- występują jakiekolwiek choroby wątroby.

Dzieci i młodzież
Leku Gefitinib Zentiva nie należy stosować u dzieci oraz u młodzieży poniżej 18 roku życia.

Lek Gefitinib Zentiva a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta
obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.

W szczególności należy poinformować lekarza lub farmaceutę, jeśli pacjent stosuje:
- fenytoinę lub karbamazepinę (leki stosowane w padaczce),
- ryfampicynę (lek stosowany w gruźlicy),
- itrakonazol (lek stosowany w zakażeniach grzybiczych),
- barbiturany (leki stosowane w zaburzeniach snu),
- leki ziołowe zawierające dziurawiec (Hypericum perforatum) (stosowane w leczeniu depresji i
lęku),
- inhibitory pompy protonowej, leki będące antagonistami receptora H2 (stosowane w leczeniu
wrzodów, niestrawności, zgagi i zmniejszające kwaśność soku żołądkowego).

Leki te mogą wpływać na działanie leku Gefitinib Zentiva.
- warfarynę (tzw. doustny lek przeciwzakrzepowy, stosowany w zapobieganiu zakrzepom krwi).
W tym przypadku lekarz może zalecić częstsze wykonywanie badania krwi.

Jeśli którakolwiek z wymienionych sytuacji dotyczy pacjenta lub pacjent nie jest pewny, czy go
dotyczy, należy skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą przed zastosowaniem leku Gefitinib
Zentiva.

Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć
dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku.
Zaleca się, aby pacjentka leczona lekiem Gefitinib Zentiva unikała zajścia w ciążę w okresie leczenia
lekiem Gefitinib Zentiva, ponieważ może być on szkodliwy dla dziecka.
Dla bezpieczeństwa dziecka nie należy stosować leku Gefitinib Zentiva w okresie karmienia piersią.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Jeśli podczas stosowania tego leku wystąpi uczucie osłabienia, należy wówczas zachować ostrożność
podczas prowadzenia pojazdów, obsługiwania maszyn lub posługiwania się narzędziami.

Lek Gefitinib Zentiva zawiera laktozę i sód
Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien
skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

### 3. Jak przyjmować lek Gefitinib Zentiva?
Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy
zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

- Zazwyczaj stosowana dawka leku Gefitinib Zentiva to jedna tabletka (250 mg), każdego dnia.
- Lek należy przyjmować codziennie, mniej więcej o tej samej porze.
- Tabletki można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.
- Nie należy stosować leków zobojętniających (zmniejszających kwaśność soku żołądkowego)
2 godziny przed lub 1 godzinę po zażyciu leku Gefitinib Zentiva.

W razie trudności z połykaniem tabletkę można rozpuścić w połowie szklanki wody niegazowanej.
Nie należy rozpuszczać tabletek w innym płynie. Nie należy kruszyć tabletki. Płyn należy mieszać, aż
tabletka rozpuści się. Może to trwać do 20 minut. Tak przygotowany płyn należy wypić niezwłocznie
po przygotowaniu. Aby mieć pewność, że przyjęto całą dawkę leku, ponownie napełnić szklankę
wodą do połowy, zamieszać i wypić płyn.

Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Gefitinib Zentiva
Jeśli zażyto dawkę większą niż zalecana, należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem lub
farmaceutą.

Pominięcie przyjęcia leku Gefitinib Zentiva
Sposób postępowania zależy od tego, ile czasu pozostało do przyjęcia następnej dawki leku.
- Jeśli do przyjęcia kolejnej dawki leku pozostało 12 godzin lub więcej, należy zażyć tabletkę tak
szybko, jak to możliwe. Kolejną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze.
- Jeśli do przyjęcia kolejnej dawki leku pozostało mniej niż 12 godzin, nie należy zażywać
pominiętej tabletki. Należy przyjąć następną tabletkę o zwykłej porze.
Nie należy stosować dawki podwójnej (dwóch tabletek jednocześnie) w celu uzupełnienia pominiętej
dawki.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się
do lekarza lub farmaceuty.

### 4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Jeśli wystąpią jakiekolwiek spośród poniższych objawów niepożądanych, należy niezwłocznie
zwrócić się do lekarza, gdyż może być konieczne szybkie podjęcie leczenia:
- Reakcje alergiczne (często), szczególnie jeśli występuje obrzęk twarzy, warg, języka lub gardła,
trudności w połykaniu, pokrzywka, wysypka pokrzywkowa i trudność w oddychaniu.
- Ciężka duszność lub gwałtownie pogorszająca się duszność, której może towarzyszyć kaszel lub
gorączka. Może to oznaczać, że u pacjenta wystąpiło zapalenie płuc nazywane śródmiąższową
chorobą płuc. To działanie niepożądane może wystąpić u około 1 pacjenta na każdych
100 leczonych lekiem Gefitinib Zentiva i może zagrażać życiu pacjenta.
- Ciężkie reakcje skórne (rzadko), obejmujące dużą powierzchnię ciała. Objawiają się:
zaczerwienieniem skóry, bólem, owrzodzeniami, pęcherzami oraz złuszczaniem skóry. Może
być zajęta okolica ust, nosa, oczu i narządów płciowych.
- Odwodnienie (często) spowodowane długotrwałą lub ciężką biegunką, wymiotami,
nudnościami lub utratą apetytu.
- Objawy ze strony oka (niezbyt często), takie jak ból, zaczerwienienie oka, łzawienie,
nadwrażliwość na światło, zaburzenia widzenia lub wrastanie rzęs w powiekę. Może to
oznaczać, że u pacjenta wystąpiło owrzodzenie na powierzchni oka (na rogówce).

Należy jak najszybciej poinformować lekarza, jeśli wystąpi którykolwiek z wymienionych niżej
działań niepożądanych:

Bardzo często (może wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób)
- biegunka
- wymioty
- nudności
- reakcje skórne, takie jak: wysypka trądzikopodobna, czasami może być swędząca, może jej
towarzyszyć suchość skóry i (lub) pękanie skóry
- utrata apetytu
- osłabienie
- zaczerwienienie lub podrażnienie jamy ustnej
- w badaniach krwi zwiększenie aktywności enzymu wątrobowego nazywanego aminotransferazą
alaninową; jeśli będzie ono zbyt duże, lekarz może zadecydować o przerwaniu leczenia lekiem
Gefitinib Zentiva.

Często (może wystąpić z częstością do 1 na 10 osób)
- suchość w ustach
- suchość, zaczerwienienie i swędzenie oczu
- zaczerwienienie i bolesność powiek
- zaburzenia dotyczące paznokci
- utrata włosów

- gorączka
- krwawienia (np. z nosa lub obecność krwi w moczu)
- obecność białka w moczu (stwierdzana w badaniach laboratoryjnych)
- zwiększenie stężenia bilirubiny oraz aktywności enzymu wątrobowego - aminotransferazy
asparaginowej w badaniach krwi. Jeśli będzie ono zbyt duże, lekarz może zadecydować o
przerwaniu leczenia lekiem Gefitinib Zentiva
- zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi stwierdzane w badaniach laboratoryjnych (stężenie
kreatyniny świadczy o czynności nerek)
- zapalenie pęcherza moczowego (objawiające się pieczeniem podczas oddawania moczu i częstą,
nagłą potrzebą oddawania moczu).

Niezbyt często (może wystąpić z częstością do 1 na 100 osób)
- zapalenie trzustki. Objawy to bardzo silny ból brzucha zlokalizowany w górnej części
nadbrzusza oraz ciężkie nudności i wymioty
- zapalenie wątroby. Objawy mogą obejmować ogólne złe samopoczucie, z możliwością
wystąpienia żółtaczki (zażółcenie skóry i oczu) lub bez żółtaczki. To działanie niepożądane
występuje niezbyt często, jednak niektórzy pacjenci zmarli z tego powodu.
- perforacje przewodu pokarmowego
- reakcja skórna na dłoniach i podeszwach stóp, w tym mrowienie, drętwienie, ból, obrzęk lub
zaczerwienienie (znana jako zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej lub zespół rękastopa).

Rzadko (może wystąpić z częstością do 1 na 1000 osób)
- zapalenie naczyń skórnych. Mogą pojawiać się siniaki lub obszary nieblednącej wysypki na
skórze
- krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego (pieczenie podczas oddawania moczu i częste,
nagłe potrzeby oddania moczu podbarwionego krwią).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie, lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49-21-301,
fax: +48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

### 5. Jak przechowywać lek Gefitinib Zentiva?
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku, blistrze i folii
okrywającej po: EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać
farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić
środowisko.

### 6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Gefitinib Zentiva

- Substancją czynną leku jest gefitynib. Każda tabletka zawiera 250 mg gefitynibu.
- Pozostałe składniki (substancje pomocnicze) to: laktoza jednowodna, celuloza
mikrokrystaliczna (E 460), kroskarmeloza sodowa (E 468), powidon K-30 (E 1201), sodu
laurylosiarczan, magnezu stearynian, alkohol poliwinylowy (E 1203), makrogol 3350 (E 1521),
talk (E 553b), tytanu dwutlenek (E 171), żelaza tlenek żółty (E 172), żelaza tlenek czerwony
(E 172).

Jak wygląda lek Gefitinib Zentiva i co zawiera opakowanie

Lek Gefitinib Zentiva występuje w postaci brązowych, okrągłych tabletek o wielkości 11,13 ±
0,5 mm. Z jednej strony tabletki jest wytłoczony napis „LP 100”, druga strona tabletki jest gładka.

Tabletki pakowane są w jednodawkowe blistry po 10 tabletek każdy, a następnie w woreczek foliowy
i umieszczane w pudełku tekturowym.
W opakowaniu znajduje się 30 tabletek leku Gefitinib Zentiva.

Podmiot odpowiedzialny
Zentiva k.s.
U Kabelovny 130
Dolni Měcholupy
102 37 Praga 10
Republika Czeska

Wytwórca / Importer
Pharmadox Healthcare Ltd.
KW20A Kordin Industrial Park
PLA 3000, Paola
Malta

S.C. Labormed - Pharma S.A.
44B Theodor Pallady Blvd, 3rd District
032266 Bukareszt
Rumunia

Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego
Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami:

Islandia Gefitinib Alvogen 250 mg filmuhúðaðar töflur
Bułgaria Гефитиниб Зентива 250 mg филмирани таблетки
Chorwacja Gefitinib Zentiva 250 mg filmom obložene tablete
Węgry Gefitinib Zentiva 250mg filmtabletta
Litwa Gefitinib Zentiva 250 mg plėvele dengtos tabletės
Polska Gefitinib Zentiva
Republika Czeska Gefitinib Zentiva
Rumunia Gefitinib Labormed 250 mg comprimate filmate

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do przedstawiciela
podmiotu odpowiedzialnego w Polsce:
Zentiva Polska Sp. z o.o.
ul. Bonifraterska 17
00-203 Warszawa
Tel. +48 22 375 92 00

Data ostatniej aktualizacji ulotki: styczeń 2023

## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL)

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Gefitinib Zentiva, 250 mg, tabletki powlekane

### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 250 mg gefitynibu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:
Każda tabletka zawiera 163,5 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Brązowe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki z wytłoczeniem „LP 100” na jednej stronie, gładkie na drugiej
stronie, o wymiarach 11,13 ± 0,5 mm.

### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

#### 4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Gefitinib Zentiva jest wskazany w monoterapii u dorosłych pacjentów
z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP), miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami,
z aktywującą mutacją EGFR-TK (patrz punkt 4.4).

#### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem Gefitinib Zentiva powinno być rozpoczynane i prowadzone przez lekarza
posiadającego doświadczenie w stosowaniu leczenia przeciwnowotworowego.

Dawkowanie

Zalecana dawka to 250 mg (jedna tabletka) raz na dobę. W przypadku pominięcia dawki, powinna
ona zostać przyjęta tak szybko, jak pacjent sobie o tym przypomni. Jeśli czas do zastosowania
następnej dawki jest krótszy niż 12 godzin, pacjent nie powinien zażywać pominiętej dawki. Pacjent
nie powinien zażywać podwójnej dawki (w tym samym czasie) w celu uzupełnienia pominiętej
dawki.

Dzieci i młodzież
Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu Gefitinib Zentiva u dzieci i młodzieży w wieku
poniżej 18 lat nie zostały ustalone. Gefitynib nie ma zastosowania u dzieci i młodzieży we wskazaniu
NDRP.

Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością wątroby (stopień B lub C w skali Child-

Pugh) z powodu marskości wątroby występuje zwiększone stężenie gefitynibu w osoczu. Należy
dokładnie monitorować tych pacjentów ze względu na możliwość wystąpienia działań
niepożądanych. Stężenie nie było zwiększone u pacjentów ze zwiększoną aktywnością
aminotransferazy asparaginowej (AspAT), fosfatazy alkalicznej lub bilirubiny z powodu przerzutów
w wątrobie (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek
Nie ma konieczności zmiany dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jeśli wartość
klirensu kreatyniny >20 ml/min. Dane dotyczące pacjentów z klirensem kreatyniny ≤20 ml/min są
ograniczone i zaleca się zachowanie ostrożności u tych pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku
Nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od wieku pacjenta (patrz punkt 5.2).

Osoby z genotypem wolnego metabolizmu CYP2D6
Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób z genotypem odpowiedzialnym za wolny
metabolizm CYP2D6, jednak należy ściśle monitorować działania niepożądane u tych pacjentów
(patrz punkt 5.2).

Dostosowanie dawki w zależności od toksyczności
U pacjentów źle tolerujących działania niepożądane leku takie, jak biegunka lub reakcje skórne
zaleca się krótką przerwę w leczeniu (do 14 dni) i ponowne rozpoczęcie leczenia produktem
Gefitinib Zentiva w dawce 250 mg (patrz punkt 4.8). U pacjentów, którzy nie tolerują leczenia po
przerwie w terapii, należy zaprzestać stosowania gefitynibu i rozważyć inny sposób leczenia.

Sposób podawania
Tabletka może być zażywana doustnie z posiłkiem lub bez posiłku, codziennie, mniej więcej o tej
samej porze dnia. Tabletkę można połknąć w całości popijając wodą lub jeśli podawanie całej tabletki
nie jest możliwe, tabletka może być podana po rozpuszczeniu w wodzie (niegazowanej). Nie należy
używać innych płynów. Tabletkę należy wrzucić do szklanki w połowie wypełnionej wodą, nie
należy kruszyć tabletki. Można w razie potrzeby zamieszać do rozpuszczenia się tabletki (może to
trwać do 20 minut). Zawiesinę należy wypić niezwłocznie po przygotowaniu (tj. w ciągu 60 minut).
Szklankę należy ponownie napełnić do połowy wodą i wypić. Roztwór można podawać także przez
sondę nosowo-żołądkową lub gastrostomię.

#### 4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą,
wymienioną w punkcie 6.1.
- Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

#### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Rozważając zastosowanie produktu leczniczego Gefitinib Zentiva w leczeniu chorych na
miejscowo zaawansowanego lub rozsianego NDRP jest istotnym, aby u wszystkich pacjentów
podjąć próby badania w celu wykrycia obecności mutacji EGFR w tkance nowotworowej. Jeżeli
materiał z guza nowotworowego jest niezdatny do oceny, wtedy można wykorzystać krążący DNA
nowotworu (ang. circulating tumour DNA, ctDNA) uzyskany z krwi (osocza).

W celu uniknięcia fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich wyników oznaczeń do określenia
statusu mutacji EGFR w guzie nowotworowym lub na podstawie badania ctDNA należy stosować
wyłącznie solidny, wiarygodny i czuły test(y) o udowodnionej przydatności (patrz punkt 5.1).

Choroba śródmiąższowa płuc (ChŚP)
U 1,3% pacjentów otrzymujących gefitynib zaobserwowano wystąpienie śródmiąższowej choroby
płuc o początkowo ostrym przebiegu i w niektórych przypadkach prowadzącej do zgonu (patrz
punkt 4.8). W razie nasilenia się u pacjenta takich objawów jak duszność, kaszel i gorączka, należy
przerwać leczenie produktem leczniczym Gefitinib Zentiva i natychmiast rozpocząć postępowanie
diagnostyczne. Jeśli rozpoznano śródmiąższową chorobę płuc, należy przerwać stosowanie
produktu leczniczego Gefitinib Zentiva i zastosować odpowiednie leczenie.

W badaniu farmakoepidemiologicznym przeprowadzonym w Japonii, u 3159 pacjentów z
niedrobnokomórkowym rakiem płuca otrzymujących gefitynib lub chemioterapię, obserwowanych
przez 12 tygodni, stwierdzono następujące czynniki ryzyka wystąpienia choroby śródmiąższowej
płuc niezależnie od tego, czy pacjent otrzymywał gefitynib czy chemioterapię: palenie tytoniu, zły
stan ogólny (PS ≥2), potwierdzone w tomografii komputerowej (CT) zmniejszenie ilości
prawidłowego miąższu płucnego (≤50%), niedługi czas od rozpoznania NDRP (<6 miesięcy),
istniejąca wcześniej choroba śródmiąższowa płuc, starszy wiek (≥55 lat) i współistniejąca choroba
serca. Zwiększone ryzyko wystąpienia ChŚP po zastosowaniu gefitynibu, w porównaniu z
chemioterapią, występowało głównie podczas pierwszych 4 tygodni leczenia (skorygowany OR
3,8; 95% CI 1,9 do 7,7), w późniejszym okresie względne ryzyko było mniejsze (skorygowany OR
2,5; 95% CI 1,1 do 5,8). Ryzyko zgonu u pacjentów, leczonych gefitynibem lub chemioterapią, u
których wystąpiła ChŚP, było większe w grupie z następującymi czynnikami ryzyka: palenie
tytoniu, potwierdzone w tomografii komputerowej (CT) zmniejszenie ilości prawidłowego miąższu
płucnego (≤50%), istniejąca wcześniej choroba śródmiąższowa płuc, starszy wiek (≥65 lat),
znaczne obszary przyrośnięte do opłucnej (≥50%).

Hepatotoksyczność i zaburzenia czynności wątroby
Obserwowano nieprawidłowe wyniki badań diagnostycznych oceniających czynność wątroby (w
tym zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginowej,
stężenia bilirubiny), niezbyt często zmiany występowały jako zapalenie wątroby (patrz punkt 4.8).
Istnieją pojedyncze doniesienia dotyczące występowania niewydolności wątroby prowadzącej w
niektórych przypadkach do zgonu. Dlatego zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby.
Gefitynib należy stosować ostrożnie u pacjentów ze stwierdzonymi zmianami czynności wątroby o
niewielkim lub umiarkowanym nasileniu. W przypadku znacznego zwiększenia aktywności
enzymów wątrobowych należy rozważyć zaprzestanie leczenia produktem Gefitinib Zentiva.

Wykazano, że zaburzenia czynności wątroby z powodu marskości wątroby prowadzą do
zwiększenia stężenia gefitynibu w osoczu (patrz punkt 5.2).

Interakcje z innymi lekami
Substancje zwiększające aktywność izoenzymu CYP3A4, mogą zwiększać metabolizm gefitynibu i
zmniejszać jego stężenie w osoczu. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania substancji
zwiększających aktywność izoenzymu CYP3A4 (np. fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny,
barbituranów i produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca [Hypericum perforatum]),
ponieważ mogą zmniejszać skuteczność leczenia (patrz punkt 4.5).

U niektórych pacjentów z wolnym metabolizmem CYP2D6, leczenie silnym inhibitorem enzymu
CYP3A4 może spowodować zwiększenie stężenia gefitynibu w osoczu. Podczas rozpoczynania
leczenia inhibitorem enzymu CYP3A4, pacjenta należy uważnie monitorować pod kątem
wystąpienia działań niepożądanych związanych z gefitynibem (patrz punkt 4.5).

U niektórych pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę oraz gefitynib stwierdzano
krwawienia i (lub) zwiększone wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego
(INR), (patrz punkt 4.5). U pacjentów otrzymujących jednocześnie warfarynę i gefitynib, należy
systematycznie kontrolować wartości INR lub czasu protrombinowego (PT).

Leki powodujące znaczne i długotrwałe zwiększenie pH soku żołądkowego, takie jak inhibitory
pompy protonowej i antagoniści receptora H2, mogą zmniejszać biodostępność i stężenie gefitynibu
w osoczu, a tym samym zmniejszać jego skuteczność. Leki zobojętniające podawane regularnie o tej
samej porze dnia, co gefitynib, mogą mieć podobne działanie (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Wyniki badania klinicznego fazy II z jednoczesnym zastosowaniem gefitynibu i winorelbiny
wskazują, że gefitynib może nasilać neutropenię występującą po zastosowaniu winorelbiny.

Dalsze środki ostrożności
Należy poinformować pacjenta o konieczności niezwłocznego skontaktowania się z lekarzem
w razie wystąpienia ciężkiej lub utrzymującej się biegunki, nudności, wymiotów lub braku
łaknienia, ze względu na możliwość odwodnienia. W razie wystąpienia powyższych objawów
należy zastosować właściwe leczenie (patrz punkt 4.8).

Jeżeli u pacjenta występują nagłe objawy podmiotowe i przedmiotowe sugerujące zapalenie
rogówki, takie jak ostre lub postępujące: zapalenie oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło,
niewyraźne widzenie, ból i (lub) zaczerwienienie oka, pacjent powinien niezwłocznie skontaktować
się z okulistą.

W razie potwierdzonej diagnozy wrzodziejącego zapalenia rogówki, należy wstrzymać podawanie
gefitynibu, a jeśli objawy nie ustąpią lub pojawią się ponownie po wznowieniu leczenia, należy
rozważyć zaprzestanie leczenia gefitynibem.

W badaniu fazy I/II z zastosowaniem gefitynibu i leczenia napromienianiem u dzieci z nowo
rozpoznanym glejakiem pnia mózgu lub po niecałkowitym usunięciu złośliwego glejaka
nadnamiotowego, w grupie 45 pacjentów włączonych do badania stwierdzono 4 przypadki
krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego (w jednym przypadku nastąpił zgon). Kolejny
przypadek krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego stwierdzono u dziecka z
wyściółczakiem, które brało udział w badaniu z zastosowaniem samego gefitynibu. Nie
stwierdzono, aby u dorosłych pacjentów z NDRP otrzymujących gefitynib istniało zwiększone
ryzyko krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego.

U pacjentów stosujących gefitynib obserwowano perforacje przewodu pokarmowego. W
większości przypadków jest to związane z innymi znanymi czynnikami ryzyka, takimi jak:
jednoczesne stosowanie steroidów lub produktów z grupy NLPZ, owrzodzenie przewodu
pokarmowego w wywiadzie, wiek, palenie tytoniu lub przerzuty do jelita w miejscu perforacji.

Laktoza
Produkt leczniczy Gefitinib Zentiva zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u
pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem
laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Sód
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy lek uznaje się
za „wolny od sodu”.

#### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Gefitynib jest metabolizowany przez izoenzym CYP3A4 (przede wszystkim) i izoenzym CYP2D6
układu cytochromu P450.

Substancje czynne, które mogą zwiększać stężenie gefitynibu w osoczu
Wyniki badań in vitro wykazały, że gefitynib jest substratem dla glikoproteiny-p (P-gp). Dostępne
dane nie wskazują, aby obserwacje in vitro miały znaczenie kliniczne.

Substancje, które hamują CYP3A4 mogą zmniejszać klirens gefitynibu. Jednoczesne stosowanie z
silnymi inhibitorami aktywności CYP3A4 (np. ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem,
inhibitorami proteaz, klarytromycyną, telitromycyną) może zwiększać stężenie gefitynibu w
osoczu. Zwiększenie to może mieć znaczenie kliniczne, ponieważ działania niepożądane są zależne
od dawki i ekspozycji. Zwiększenie może być jeszcze większe u osób z genotypem
odpowiedzialnym za wolny metabolizm przez izoenzym CYP2D6. Wcześniejsze leczenie
itrakonazolem (silnym inhibitorem CYP3A4) powodowało u zdrowych ochotników zwiększenie
średniej powierzchni pola pod krzywą AUC o 80%. W sytuacji jednoczesnego leczenia silnymi
inhibitorami CYP3A4 należy uważnie obserwować pacjentów ze względu na możliwość
wystąpienia działań niepożądanych po gefitynibie.

Brak danych klinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP2D6, jednak
silne inhibitory tego izoenzymu mogą powodować około 2-krotne zwiększenie stężenia gefitynibu u
osób z szybkim metabolizmem CYP2D6 (patrz punkt 5.2). Jeśli rozpoczyna się jednoczesne
leczenie silnym inhibitorem CYP2D6, należy uważnie obserwować pacjenta pod kątem możliwości
wystąpienia działań niepożądanych.

Substancje czynne, które mogą zmniejszać stężenie gefitynibu w osoczu
Substancje, które indukują aktywność CYP3A4 mogą zwiększać metabolizm i zmniejszać stężenie
gefitynibu w osoczu i w ten sposób zmniejszyć skuteczność gefitynibu. Należy unikać
jednoczesnego stosowania produktów leczniczych indukujących CYP3A4 (np. fenytoiny,
karbamazepiny, ryfampicyny, barbituranów lub ziela dziurawca [Hypericum perforatum]).
Wcześniejsze leczenie ryfampicyną (silnie indukującą CYP3A4) powodowało u zdrowych
ochotników zmniejszenie średniej powierzchni pola pod krzywą AUC o 83% (patrz punkt 4.4).

Leki, które powodują znaczne, trwałe zwiększenie pH soku żołądkowego mogą zmniejszać stężenie
gefitynibu w osoczu i tym samym zmniejszać skuteczność gefitynibu. Duże dawki krótko
działających leków zobojętniających sok żołądkowy mogą mieć podobne działanie, jeśli są
stosowane regularnie w porze zbliżonej do czasu zażywania gefitynibu. Jednoczesne stosowanie
gefitynibu i ranitydyny w dawkach powodujących trwałe zwiększenie pH soku żołądkowego ≥5 u
zdrowych ochotników powodowało zmniejszenie średniej powierzchni pola pod krzywą AUC dla
gefitynibu o 47% (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Substancje czynne, których stężenie w osoczu może być zmienione przez gefitynib
Wyniki badań in vitro wykazały, że gefitynib w niewielkim stopniu hamuje izoenzym CYP2D6. W
badaniu klinicznym pacjentom podawano jednocześnie gefitynib i metoprolol (lek metabolizowany
przez izoenzym CYP2D6). Zaobserwowano zwiększenie ekspozycji na metoprolol (35%). Takie
zwiększenie może mieć potencjalnie znaczenie w przypadku substancji o wąskim indeksie
terapeutycznym, będących substratami izoenzymu CYP2D6. W razie rozważania zastosowania
substratów izoenzymu CYP2D6 jednocześnie z gefitynibem, należy wziąć pod uwagę dostosowanie
dawki substratu dla CYP2D6, zwłaszcza dla produktów o wąskim indeksie terapeutycznym.

Gefitynib in vitro hamuje białko transportujące BCRP, jednak znaczenie kliniczne tego działania
jest nieznane.

Inne możliwe interakcje
U niektórych pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę stwierdzano krwawienia i (lub)
zwiększone wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) (patrz
punkt 4.4).

#### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Pacjentki w wieku rozrodczym
Pacjentki w wieku rozrodczym powinny być poinformowane o konieczności stosowania
skutecznych metod antykoncepcji w trakcie leczenia.

Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania gefitynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach
wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest
znane. Produktu leczniczego Gefitinib Zentiva nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to
bezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią
Nie wiadomo czy gefitynib przenika do mleka ludzkiego. Gefitynib i jego metabolity kumulowały
się w mleku karmiących samic szczura (patrz punkt 5.3). Gefitynib jest przeciwwskazany w okresie
karmienia piersią i dlatego karmienie piersią powinno być przerwane podczas leczenia gefitynibem
(patrz punkt 4.3).

#### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Podczas stosowania gefitynibu obserwowano występowanie osłabienie. Pacjenci, u których
występuje ten objaw, powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub
obsługiwania maszyn.

#### 4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Z łącznych danych pochodzących z badań klinicznych III fazy ISEL, INTEREST i IPASS (2462
pacjentów leczonych gefitynibem) wynika, że najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi,
stwierdzanymi u ponad 20% pacjentów, są biegunka i objawy skórne (w tym
wysypka, trądzik, suchość skóry i świąd). Działania niepożądane występują zazwyczaj podczas
pierwszego miesiąca leczenia i najczęściej są odwracalne. U około 8% pacjentów wystąpiły ciężkie
działania niepożądane (3. lub 4. stopnia według Wspólnej Skali Toksyczności - Common Toxicity
Criteria, CTC), a u 3% pacjentów przerwano leczenie z powodu działań niepożądanych.

U 1,3% pacjentów wystąpiła choroba śródmiąższowa płuc, często ciężka (3. do 4. stopnia CTC).
Stwierdzono przypadki zgonu z powodu śródmiąższowej choroby płuc.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Profil bezpieczeństwa przedstawiony w tabeli 1 opiera się na danych z zastosowania gefitynibu w
badaniach klinicznych i po dopuszczeniu go do obrotu. Działania niepożądane przedstawione w
tabeli 1 zostały w miarę możliwości podzielone według częstości występowania na podstawie
łącznej analizy zgłoszeń porównywalnych działań niepożądanych z badań ISEL, INTEREST i
IPASS (badania III fazy, 2462 pacjentów leczonych gefitynibem).

Częstość występowania działań niepożądanych została określona następująco: występujące bardzo
często ≥1/10), występujące często (≥1/100, <1/10), występujące niezbyt często (≥1/1000, <1/100),
występujące rzadko (≥1/10 000, <1/1000), występujące bardzo rzadko (<1/10000), częstość
nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W każdej grupie, działania niepożądane zostały przedstawione w kolejności malejącej ciężkości.

Tabela 1
Działania niepożądane

Działania niepożądane podzielone według układów i narządów oraz częstości występowania
Zaburzenia metabolizmu
i odżywiania
Bardzo często Brak łaknienia, łagodny do
umiarkowanego
(1. lub 2. stopnia CTC).
Zaburzenia oka Często Zapalenie spojówek, zapalenie
powiek, suchość
oka*, zwykle łagodne (1. stopnia
CTC).
Nadżerka rogówki, odwracalna i
czasami współistniejąca z
nieprawidłowym wzrostem
rzęs.

Niezbyt często

Zapalenie rogówki (0,12%).
Zaburzenia naczyniowe Często Krwawienia takie jak krwawienie
z nosa i krwiomocz.
Zaburzenia układu
oddechowego, klatki
piersiowej i śródpiersia

Często Śródmiąższowa choroba płuc
(1,3%), często
ciężka (3.-4. stopnia według
CTC). Stwierdzano
przypadki zgonu.
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka, głównie łagodna i
umiarkowana (1. lub
### 2. stopnia według CTC).
Wymioty, głównie łagodne i
umiarkowane (1. Lub 2. stopnia
według CTC).
Nudności, głównie łagodne (1.
stopnia według CTC).
Zapalenie jamy ustnej, głównie
łagodne (1. stopnia według
CTC).
Często Odwodnienie w związku z
biegunką, nudnościami,
wymiotami lub brakiem
łaknienia.
Suchość w jamie ustnej,
przeważnie łagodna (1. stopnia
według CTC).
Niezbyt często Zapalenie trzustki.
Perforacje przewodu
pokarmowego.
Zaburzenia wątroby i dróg
żółciowych
Bardzo często Zwiększenie aktywności
aminotransferazy
alaninowej, głównie łagodne i
umiarkowane.
Zwiększenie aktywności
aminotransferazy
asparaginowej, głównie łagodne
do umiarkowanego.
Zwiększenie stężenia bilirubiny
całkowitej, głównie łagodne do
umiarkowanego.
Zapalenie wątroby**
Zaburzenia skóry i tkanki
podskórnej
Bardzo często Reakcje skórne, głównie łagodne
lub umiarkowane (1. lub 2.
stopnia według CTC),

wysypka krostkowa, czasami
swędząca z suchą
skórą, w tym również pęknięcia
skórne, o podłożu rumienia.
Często Zmiany w obrębie paznokci.
Łysienie.
Reakcje alergiczne (1,1%), w
tym obrzęk
naczynioworuchowy i
pokrzywka.

Niezbyt często Zespół erytrodyzestezji
dłoniowo-podeszwowej
Rzadko Zmiany pęcherzowe, w tym:
martwica toksyczno-rozpływna
naskórka, zespół StevensaJohnsona i rumień
wielopostaciowy.
Zapalenie naczyń skórnych
Zaburzenia nerek i dróg
moczowych
Często Bezobjawowe zwiększenie
stężenia kreatyniny
w badaniach laboratoryjnych.
Białkomocz
Zapalenie pęcherza moczowego
Rzadko Krwotoczne zapalenie pęcherza
moczowego.
Zaburzenia ogólne i stany
w miejscu podania
Bardzo często Osłabienie, przeważnie łagodne
(1. Stopnia według CTC).
Często Gorączka
Częstość działań niepożądanych, które dotyczą nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych, odnosi się
do pacjentów ze zmianą o 2 lub więcej stopni w skali CTC dla poszczególnych badań.
* To działanie niepożądane może występować łącznie z suchością w innych miejscach (głównie skóry) po
zastosowaniu gefitynibu.
** W pojedynczych doniesieniach opisano niewydolność wątroby, prowadzącą w niektórych przypadkach do
zgonu.

Choroba śródmiąższowa płuc (ChŚP ang. Interstitial Lung Disease ILD)
W badaniu INTEREST częstość występowania zdarzeń niepożądanych zaliczanych do ChŚP
wynosiła 1,4% (10 pacjentów) w grupie gefitynibu versus 1,1% (8 pacjentów) w grupie
docetakselu. W jednym przypadku działania niepożądanego zaliczanego do ChŚP u pacjenta
otrzymującego gefitynib, wystąpił zgon.

W całej populacji badania ISEL częstość występowania zdarzeń niepożądanych zaliczanych do
ChŚP wynosiła około 1% w obydwóch ramionach badania. Większość zdarzeń zgłaszanych jako
ChŚP wystąpiło u pacjentów pochodzących z Azji. Częstość występowania ChŚP u pacjentów
pochodzących z Azji otrzymujących gefitynib i placebo wynosiła odpowiednio 3% i 4%. W jednym
przypadku działania niepożądanego zaliczanego do ChŚP, u pacjenta otrzymującego placebo,
nastąpił zgon.

W badaniu oceniającym bezpieczeństwo, wykonanym po wprowadzeniu produktu do obrotu w
Japonii, częstość występowania ChŚP w grupie 3350 pacjentów leczonych gefitynibem wynosiła
5,8%. Odsetek przypadków działań niepożądanych zaliczonych do ChŚP, w których wystąpił zgon
wynosił 38,6%.

W otwartym badanu klinicznym III fazy (IPASS) z udziałem 1217 pacjentów pochodzenia
azjatyckiego, w którym porównywano gefitynib z chemioterapią skojarzoną −
karboplatyna/paklitaksel w leczeniu pierwszego rzutu u wybranych pacjentów z zaawansowanym
NDRP, częstość występowania zdarzeń zaliczonych do ChŚP wynosiła 2,6% w grupie leczonej
gefitynibem i 1,4% w grupie leczonej karboplatyną w skojarzeniu z paklitakselem.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za Departamentu Monitorowania Niepożądanych
Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów
Medycznych i Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C,
02-222 Warszawa,
tel.: + 48 22 49-21-301,
fax: +48 22 49-21-309,
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

#### 4.9 Przedawkowanie

Nie ma specyficznego leczenia w przypadku przedawkowania gefitynibu. Jednak w badaniach
klinicznych I fazy ograniczona liczba pacjentów otrzymywała produkt leczniczy w dawce
dobowej do 1000 mg. Obserwowano zwiększenie częstości i ciężkości nasilenia niektórych
działań niepożądanych, głównie biegunki i wysypek skórnych. Działania niepożądane
występujące w związku z przedawkowaniem produktu powinny być leczone objawowo,
szczególnie w przypadku ciężkiej biegunki należy zapewnić leczenie objawowe. W jednym
badaniu klinicznym określona liczba pacjentów była leczona co tydzień dawkami od 1500 mg do
3500 mg. W tym badaniu ekspozycja na gefitynib nie zwiększała się wraz ze zwiększaniem
dawki, działania niepożądane były przeważnie łagodne do umiarkowanych i odpowiadały
znanemu profilowi bezpieczeństwa gefitynibu.

### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

#### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy proteinowej;
kod ATC: L01EB01

Mechanizm działania i aktywność farmakodynamiczna
Naskórkowy czynnik wzrostu (ang. Epidermal Growth Factor EGF) i jego receptor (ang.
Epidermal Growth Factor Receptor EGFR [HER1; ErbB1]) zostały zidentyfikowane jako główne
czynniki odpowiedzialne za proces wzrostu i podziału w komórkach prawidłowych i
nowotworowych. Aktywująca mutacja EGFR w komórce nowotworowej jest ważnym
czynnikiem pobudzającym wzrost komórki, blokującym apoptozę, zwiększającym produkcję
czynników angiogenezy i ułatwiającym proces powstawania przerzutów.

Gefitynib jest wybiórczym, małocząsteczkowym inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora
naskórkowego czynnika wzrostu i jest skutecznym sposobem leczenia u pacjentów z
nowotworem z obecnością mutacji aktywującej domenę kinazy tyrozynowej EGFR, niezależnie
od rzutu leczenia. Nie stwierdzono istotnego klinicznie działania u pacjentów z potwierdzonym
brakiem mutacji EGFR w guzie.

Istnieją solidne dane wykazujące wrażliwość na gefitynib w przypadku częstych mutacji
aktywujących EGFR (delecje w egzonie 19; mutacja L858R); na przykład w porównaniu
gefitynibu do schematu chemioterapii dwulekowej współczynnik hazardu dla czasu wolnego od
progresji - HR (95% CI) – wyniósł 0,489 (0,336; 0,710) [WJTOG3405]. Dane dotyczące
odpowiedzi na leczenie gefitynibem u chorych, u których w tkance nowotworowej stwierdzono

mniej częste mutacje, są rzadsze; dostępne dane wskazują, że mutacje G719X, L861Q oraz S7681
są mutacjami związanymi z wrażliwością na leczenie gefitynibem; natomiast mutacja punktowa
T790M lub insercje w egzonie 20 związane są z mechanizmami oporności na gefitynib.

Oporność
W przypadku większości guzów w NDRP z uwrażliwiającymi mutacjami kinazy EGFR wytworzy
się oporność na gefitynib, z medianą czasu do progresji choroby wynoszącą 1 rok. W około 60%
przypadków oporność jest związana z wtórną mutacją T790M, w której inhibitory kinazy
tyrozynowej EGFR skierowane przeciwko T790M mogą być stosowane jako leczenie kolejnego
rzutu. Inne, potencjalne mechanizmy oporności, zgłoszone w związku z leczeniem produktami
leczniczymi blokującymi przewodzenie sygnału dla EGFR, obejmują: przewodzenie sygnału innym
szlakiem, np. poprzez amplifikację genów HER2 oraz MET oraz mutacje genu PIK3CA. Zmiana
fenotypu na drobnokomórkowy rak płuca była obserwowana w 5-10% przypadków.

Krążący DNA komórek nowotworowych (ctDNA)
W badaniu IFUM status mutacji był badany w materiale z guza nowotworowego oraz w próbkach
ctDNA pozyskanych z osocza przy użyciu zestawu testowego Therascreen EGFR RGQ PCR
(Qiagen). Spośród 1060 pacjentów poddanych badaniu - ocena zarówno ctDNA jak i próbek z guza
nowotworowego możliwa była u 652 pacjentów. Odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR) u
pacjentów, u których stwierdzono dodatni wynik analizy na obecność mutacji w guzie
nowotworowym i w ocenie ctDNA wyniósł 77% (95% CI: 66% do 86%), a u tych, u których
stwierdzono dodatni wynik na obecność mutacji wyłącznie w guzie nowotworowym - 60%
(95% CI: 44% do 74%).

Tabela 2
Zestawienie wyjściowego statusu mutacji w odniesieniu do analizy próbek z guza
nowotworowego oraz ctDNA u wszystkich poddanych badaniu pacjentów, u których możliwa
była ocena z obu próbek

Miara Definicja Odsetek IFUM % (Cl) IFUM N
Czułość Odsetek dodatnich wyników
analizy
ctDNA (M+) w obrębie dodatnich
wyników analizy materiału z guza
(M+)

65,7 (55,8 do 74,7) 105

Swoistość Odsetek ujemnych wyników
analizy
ctDNA (M-) w obrębie ujemnych
wyników analizy materiału z guza
(M-)

99,8 (99,0 do 100,0) 547

Dane te są spójne z wynikami zaplanowanej a priori, analizy zwiadowczej obejmującej
podgrupę chorych z Japonii włączonych do badania IPASS (Goto 2012). W tym badaniu do
analizy mutacji EGFR przy użyciu zestawu EGFR Mutation Test Kit (DxS) wykorzystano
ctDNA pozyskany z surowicy, a nie z osocza (N=86). W badaniu tym czułość wyniosła
43,1%, a swoistość wyniosła 100%.

Bezpieczeństwo i skuteczność kliniczna
Leczenie pierwszego rzutu
Randomizowane badanie kliniczne III fazy, w leczeniu pierwszego rzutu, IPASS,
przeprowadzono z udziałem pacjentów pochodzących z Azji 1 z zaawansowanym (stadium
IIIB lub IV) NDRP o utkaniu gruczołowym, którzy w przeszłości palili papiero sy w
niewielkiej ilości (rzucili palenie ≥15 lat temu i palili <10 paczko-lat) lub nigdy nie palili
(patrz tabela 3).

Populacja N Odsetek odpowiedzi
obiektywnych
i przedział ufności
95% dla różnicy
pomiędzy
sposobami leczeniaa

Pierwszorzędowy
punkt
końcowy (PFS)
Czas przeżycia
wolny od
progresji a,b

Ogólne
przeżycieabc

Ogólna 1217 43,0% vs. 32,2%
[5,3%; 16,1%]
HR 0,74
[0,65; 0,85]
5,7 m vs. 5,8 m
p < 0,0001

HR 0,90
[0,79; 1,02]
18,8 m vs. 17,4 m
P = 0,1087
Z mutacją
EGFR
261 71,2% vs. 47,3%
[12,0%; 34,9%]
HR 0,48
[0,36; 0,64]
9,5 m vs. 6,3 m
p < 0,0001

HR 1,00
[0,76; 1,33]
21,6 m vs. 21,9

Bez mutacji
EGFR
176 1,1% vs. 23,5%
[-32,5%; -13,3%]
HR 2,85
[2,05; 3,98]
1,5 m vs. 5,5 m
p < 0,0001

HR 1,18
[0,86; 1,63]
11,2 m vs. 12,7 m

Mutacja EFGR
nieznana
780 43,3% vs. 29,2%
[7,3%, 20,6%]
HR 0,68
[0,58; 0,81]
6,6 m vs. 5,8 m
p < 0,0001

HR 0,82
[0,70 to 0,96]
18,9 m vs. 17,2 m

1Chiny, Hong Kong, Indonezja, Japonia, Malezja, Filipiny, Singapur, Taiwan i Tajlandia .

Tabela 3
Ocena skuteczności gefitynibu w porównaniu do leczenia skojarzeniem karboplatyny z
paklitakselem w badaniu IPASS

a Przedstawiono wartości dla gefitinibu vs karboplatyna/paklitaksel.
b Mediana w miesiącach „m”. Liczby w nawiasach kwadratowych to przedział ufności 95% dla
współczynnika ryzyka.
N Liczba zrandomizowanych pacjentów.
HR Współczynnik hazardu (współczynnik hazardu <1 oznacza, że gefitynib jest korzystniejszy).

Wyniki oceny jakości życia różniły się w zależno ści od statusu mutacji EGFR. W grupie
pacjentów z mutacją EGFR, leczonych gefitynibem, u znacząco większej grupy pacjentów
poprawiła się jakość życia i objawy raka płuca w porównaniu do grupy leczonej
skojarzeniem karboplatyny z paklitakselem (patrz tabela 4).

Tabela 4
Wyniki badania jakości życia dla gefitynibu w porównaniu do leczenia skojarzeniem
karboksyplatyny z paklitakselem w badaniu IPASS

Populacja N Odsetek popraw w
skali FACT-L
QoLa
Ogólna 1151 (48,0% vs. 40,8%)
p = 0,0148

% Odsetek popraw
objawów w skali
LCSa
(51,5% vs. 48,5%)
p = 0,3037

Z mutacją
EGFR Bez
mutacji

259 (70,2% vs. 44,5%)
p < 0,0001
169 (14,6% vs. 36,3%)
p = 0,0021

(75,6% vs. 53,9%)
p = 0,0003 (20,2%
vs. 47,5%) p =
0,0002

EGFR

Wyniki mierzone w skali TOI ( Trial Outcome Index) potwierdzały wyniki uzyskane w skali FACT -L
i LCS.
a Przedstawiono wartości dla gafitynibu vs. karboplatyna/paklitaksel.
N Liczba pacjentów, u których możliwe było przeprowadzenie analizy jakości życia.
QoL Jakość życia.
FACT-L Czynnościowa ocena leczenia przeciwnowotworowego – płuca (ang. Functional
Assessment Cancer Therapy – Lung).
LCS Podskala oceny raka płuca (ang. Lung Cancer Subscale).

W badaniu IPASS - u nieleczonych wcześniej pacjentów z NDRP miejscowo
zaawansowanym lub z przerzutami, z obecnością aktywującej mutacji kinazy
tyrozynowej EFGR – wykazano, że zastosowanie gefitinib przynosi większe korzyści
w zakresie wskaźników takich, jak PFS, ORR, QoL, czy szybkość ustępowania objawów
choroby z nieistotną różnicą w zakresie przeżycia całkowitego w porównaniu z
karboplatyną/paklitakselem.

Pacjenci uprzednio leczeni
Przeprowadzono randomizowane badanie kliniczne III fazy INTEREST, u pacjentów z
miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami NDRP, którzy otrzymywali wcześniej
leczenie związkami platyny. W ogólnej populacji nie stwierdzono znamiennej statystycznie
różnicy pomiędzy gefitynibem i docetakselem (75 mg/m2), jeśli chodzi o przeżycie
całkowite, czas przeżycia wolny od progresji i odsetek odpowiedzi obiektywnych (patrz
tabela 5).

Tabela 5.
Wyniki badania skuteczności gefitynibu w porównaniu do leczenia docetakselem w
badaniu INTEREST
Populacja N Odsetek
odpowiedzi
Czas przeżycia
wolny od
Pierwszorzędowy
punkt końcowy
obiektywnych
i przedział ufności
progresjiab Ogólne
przeżycieab
95% dla różnicy
pomiędzy
sposobami
leczeniaa
Ogólna 1466 9,1% vs. 7,6% HR 1,04 HR 1,020
[-1,5%; 4,5%] [0,93; 1,18] [0,905; 1,150]c
2,2 m vs. 2,7 m 7,6 m vs. 8,0 m
p = 0,4658 p = 0,7332
Z mutacją 44 42,1% vs. 21,1% HR 0,16 HR 0,83
EGFR [-8,2%; 46,0%] [0,05; 0,49] [0,41; 1,67]
7,0 m vs. 4,1 m 14,2 m vs. 16,6 m
p = 0,0012 p = 0,6043
Bez mutacji 253 6,6% vs. 9,8% HR 1,24 HR 1,02
EGFR [-10,5%; 4,4%] [0,94; 1,64] [0,78; 1,33]
1,7 m vs. 2,6 m 6,4 m vs. 6,0 m
p = 0,1353 p = 0,9131
Azjacic 323 19,7% vs. 8,7% HR 0,83 HR 1,04
[3,1%; 19,2%] [0,64; 1,08] [0,80; 1,35]
2,9 m vs. 2,8 m 10,4 m vs. 12,2 m
p = 0,1746 p = 0,7711
Nie Azjaci 1143 6,2% vs. 7,3% HR 1,12 HR 1,01
[-4,3%; 2,0%] [0,98; 1,28] [0,89, 1,14]
2,0 m vs. 2,7 m 6,9 m vs. 6,9 m

a Przedstawiono wartości dla gefitynibu vs. docetaksel.
p = 0,1041 p = 0,9259

b Mediana w miesiącach. Liczby w nawiasach kwadratowych to przedział ufności 96% dla ogólnego
przeżycia, HR w ogólnej populacji, lub jeśli nie , to przedział ufności 95% dla HR.
c Przedział ufności całkowicie poniżej zakładanego limitu non -inferiority 1,154.
N Liczba zrandomizowanych pacjentów.
HR Współczynnik hazardu (współczynnik hazardu <1 oznacza, że gefitynib jest korzystniejszy).

Rysunek 1 i 2
Wyniki badań skuteczności w podgupach pacjentów nie -Azjatów w badaniu
INTEREST (N=liczba pacjentów)

N – liczba pacjentów
Ogólne przeżycie

Współczynnik hazardu (Gefitinib vs. Docetaksel) i Cl 95%
Analiza wyników
nieskorygowanych
Populacja PP (ang. Per Protocol)
dla czynników klinicznych
Populacja ITT (ang. Inention to
Treat) dla biomarkerów

N – Liczba
Czas przeżycia wolny od progresji

pacjentów Odsetek odpowiedzi obiektywnych (%)
Gefitynib vs. Docetaksel

Współczynnik hazardu (Gefitinib vs. Docetaksel) i Cl 95%

Analiza wyników nieskorygowanych Populacja EFR (ang. Evaluable For Response)

Randomizowane badanie kliniczne III fazy ISEL, było przeprowadzone u pacjentów
z zaawansowanym NDRP, którzy otrzymywali wcześniej 1 lub 2 kursy chemioterapii i nie
tolerowali lub nie zareagowali na ostatni kurs leczenia. Gefitynib i najkorzystniejsze
leczenie objawowe było porównywane z placebo i najkorzystniejszym leczeniem
objawowym. W ogólnej populacji gefitynib nie wydłużał przeżycia. Wyniki przeżycia były
różne w zależności od palenia tytoniu i rasy (patrz tabela 6).

Tabela 6
Wyniki skuteczności gefitynibu versus placebo w badaniu ISEL

Populacja N Odsetek
odpowiedzi
obiektywnych
i przedział ufności
95% dla różnicy
pomiędzy
sposobami
leczeniaa

Czas do
niepowodzenia
leczeniaab

Pierwszorzędowy
punkt końcowy
Ogólne
przeżycieabc

Ogólna 1692 8,0% vs. 1,3%
[4,7%; 8,8%]
HR 0,82
[0,73; 0,92]
3,0 m vs. 2,6 m
p = 0,0006

HR 0,89
[0,77; 1,02]
5,6 m vs. 5,1 m
p = 0,0871
Z mutacją
EGFR
26 37,5% vs. 0%
[-15,1%; 61,4%]
HR 0,79
[0,20; 3,12]
10,8 m vs. 3,8 m
p = 0,7382

HR NC
NR vs. 4,3 m

Bez mutacji
EGFR
189 2,6% vs. 0%
[-5,6%; 7,3%]
HR 1,10
[0,78; 1,56]
2,0 m vs. 2,6 m
p = 0,5771

HR 1,16
[0,79; 1,72]
3,7 m vs. 5,9 m
p = 0,4449
Osoby nigdy
niepalące
375 18,1% vs. 0%
[12,3%; 24,0%]
HR 0,55
[0,42; 0,72]
5,6 m vs. 2,8 m
p < 0,0001

HR 0,67
[0,49; 0,92]
8,9 m vs. 6,1 m
p = 0,0124

Osoby palące
(kiedykolwiek)
1317 5,3% vs. 1,6% HR 0,89
[0,78; 1,01]
2,7 m vs. 2,6 m
p = 0,0707

HR 0,92
[0,79; 1,06]
5,0 m vs. 4,9 m
p = 0,2420
Azjacid 342 12,4% vs. 2,1%
[4,0%; 15,8%]
HR 0,69
[0,52; 0,91]
4,4 m vs. 2,2 m
p = 0,0084

HR 0,66
[0,48; 0,91]
9,5 m vs. 5,5 m
p = 0,0100
Nie Azjaci 1350 6,8% vs. 1,0%
[3,5%; 7,9%]
HR 0,86
[0,76; 0,98]
2,9 m vs. 2,7 m
p = 0,0197

HR 0,92
[0,80; 1,07]
5,2 m vs. 5,1 m
p = 0,2942
a Przedstawiono wartości dla gefitynibu versus placebo.
b Mediana jest podana w miesiącach. Liczby w nawiasach kwadratowych to przedział ufności
95% dla HR.
c Dla populacji ogólnej stratyfikowany test logarytmiczny rang, w innym wypadku model
proporcjonalnego ryzyka Coxa.
d W grupie pacjentów pochodzenia azjatyckiego nie uwzględniono pacjentów pochodzących z

Indii i odnoszono się do rasy a nie do miejsca urodzenia.
N Liczba zrandomizowanych pacjentów.
NC Współczynnik hazardu ogólnego przeżycia nieliczony z powodu zbyt małej liczby zdarzeń.
NR Nie osiągnięto.
HR Współczynnik hazardu (współczynnik hazardu <1 oznacza, że gefitynib jest korzystniejszy).

Badanie IFUM było jednoramiennym, wieloośrodkowym badaniem przeprowadzonym na
pacjentach rasy kaukaskiej (n=106) z niedrobnokomórkowym rakiem płuca z aktywującą
mutacją w genie dla EGFR. Celem badania było potwierdzenie, że skuteczność gefitynibu jest
taka sama dla rasy bia łej i żółtej. Odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR) w ocenie
badaczy wyniósł 70%, a mediana przeżycia bez progresji (PFS) 9,7 miesiąca. Wyniki te są
podobne do uzyskanych w badaniu IPASS.

Status mutacji EGFR i charakterystyka kliniczna
W analizie badań klinicznych nad gefitynibem*, przeprowadzonej u 786 pacjentów rasy
kaukaskiej, uwzględniającej różne czynniki, niezależnym czynnikiem klinicznym
wskazującym na obecność mutacji EGFR okazał się być brak palenia tytoniu w wywiadzie,
rak gruczołowy i płeć żeńska (patrz tabela 7). Guzy z mutacją EGFR częściej występują u
pacjentów pochodzenia azjatyckiego.

Tabela 7
Podsumowanie wieloczynnikowej analizy regresji logistycznej w celu identyfikacji
niezależnych czynników klinicznych wskazujących na obecność mutacji EGFR u 786
pacjentów rasy kaukaskiej

Czynniki
wskazujące
na
obecność
mutacji
EGFR

Wartość
P
Szansa mutacji
EGFR
Wartość
pozytywnie
predestynująca
(u 9,5% ogólnej
populacji
występuje
mutacja EGFR
(M+))
Palenie
tytoniu
<0,001 6,5 razy większa u
osób, które nigdy nie
paliły niż u osób,
które kiedykolwiek
paliły

u 28/70 (40%) osób
nigdy nie palących
M+ u 47/716 (7%)
osób kiedykolwiek
palących M+

Histologia <0,001 4,4 razy większa u
osób z rakiem
gruczołowym niż
niegruczołowym

Płeć 0,0397 1,7 razy większa u
kobiet niż u mężczyzn

* badania kliniczne: INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2, INVITE

#### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

u 63/396 (16%)
pacjentów z rakiem
gruczołowym
występuje M+
u 12/390 (3%)
pacjentów z rakiem
niegruczołowym
występuje M+
u 40/235 (17%)
kobiet M+ u 35/551
(6%) mężczyzn M+

Wchłanianie
Po podaniu doustnym gefitynib jest umiarkowanie wolno wchłaniany, a maksymalne stężenie

gefitynibu w osoczu występuje zazwyczaj po 3 do 7 godzinach od zażycia leku. Średnia
bezwzględna biodostępność u pacjentów z nowotworem wynosi 59%. Pokarm nie wpływa istotnie
na ekspozycję na gefitynib. W badaniu przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników,
gdy utrzymywano pH soku żołądkowego powyżej 5, ekspozycja na gefitynib zmniejszyła się o
47%, prawdopodobnie ze względu na zaburzoną rozpuszczalność gefitynibu w żołądku (patrz
punkt 4.4 i 4.5).

Dystrybucja
Średnia objętość dystrybucji gefitynibu w stanie stacjonarnym wynosi 1400 l, co wskazuje na
znaczną dystrybucję do tkanek. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 90%. Gefitynib wiąże się
z albuminami osocza i kwaśną α1-glikoproteiną.

Dane z badań in vitro wskazują, że gefitynib jest substratem dla białka P-gp odpowiedzialnego za
transport przezbłonowy.

Biotranformacja
Dane z badań in vitro wskazują, że izoenzym CYP3A4 i CYP2D6 są głównymi izoenzymami
układu cytochromu P450 biorącymi udział w metabolizmie tlenowym gefitynibu.

Badania in vitro wykazały, że gefitynib ma ograniczony wpływ hamujący na izoenzym CYP2D6. W
badaniach na zwierzętach gefitynib nie wykazuje działania pobudzającego enzymy ani istotnego
działania hamującego (badania in vitro) na jakikolwiek inny enzym układu cytochromu P450.

U ludzi gefitynib jest intensywnie metabolizowany. W pełni określono pięć metabolitów
znajdujących się w wydzielinach i 8 występujących w osoczu. Głównym zidentyfikowanym
metabolitem jest O-desmetylogefitynib. Ma on 14-krotnie słabsze działanie hamujące wzrost
komórki powodowany przez pobudzenie EGFR, jak również nie wykazuje działania hamującego
wzrost komórek guza u myszy. Dlatego wydaje się, że nie bierze on udziału w istotnym klinicznie
działaniu gefitynibu.

W badaniach in vitro wykazano, że O-desmetylogefitynib powstaje z udziałem CYP2D6. Rola
CYP2D6 w przemianach metabolicznych gefitynibu była określona w badaniu klinicznym z
udziałem zdrowych ochotników z określonym genotypem enzymu CYP2D6. U osób wolno
metabolizujących nie stwierdzono wykrywalnych stężeń O-desmetylogefitynibu. Zakresy
ekspozycji stwierdzane u osób wolno i szybko metabolizujących były szerokie i częściowo
pokrywały się, jednak średnia ekspozycja na gefitynib była 2-krotnie większa u osób wolno
metabolizujących. Większa średnia ekspozycja u osób z nieaktywnym CYP2D6 może mieć
znaczenie kliniczne, ponieważ działania niepożądane są zależne od dawki i ekspozycji.

Eliminacja
Gefitynib jest wydalany głównie w postaci zmetabolizowanej z kałem, mniej niż 4% podanej dawki
jest wydalane przez nerki w postaci gefitynibu i jego metabolitów.

Całkowity klirens osoczowy gefitynibu wynosi mniej więcej 500 ml/min, a średni okres półtrwania
u pacjentów z nowotworem wynosi 41 godzin. Podawanie gefitynibu raz na dobę powodowało 2-
do 8-krotną kumulację, a typowa dla stanu stacjonarnego ekspozycja została osiągnięta po podaniu
7 do 10 dawek. W stanie stacjonarnym, stężenie w osoczu jest 2 do 3-krotnie większe, przez cały
okres 24 godzin między kolejnymi dawkami.

Szczególne grupy pacjentów
W analizach uwzględniających dane farmakokinetyczne populacji pacjentów z nowotworem nie
stwierdzono zależności między przewidywanym minimalnym stężeniem leku w stanie
stacjonarnym a wiekiem, masą ciała, płcią, rasą lub wartością klirensu kreatyniny
(powyżej 20 ml/min).

Zaburzenia czynności wątroby
W otwartym badaniu I fazy przeprowadzonym z udziałem pacjentów z łagodną, umiarkowaną i
ciężką niewydolnością wątroby z powodu marskości (zgodnie z klasyfikacją Child-Pugh), po
podaniu pojedynczej dawki gefitynibu 250 mg obserwowano zwiększenie ekspozycji we
wszystkich grupach w porównaniu z ekspozycją u osób zdrowych. U osób z umiarkowaną i ciężką
niewydolnością wątroby obserwowano średnio 3,1-krotne zwiększenie ekspozycji na gefitynib. U
żadnego z pacjentów nie występował nowotwór, u wszystkich stwierdzano marskość, a u
niektórych zapalenie wątroby. Zwiększenie ekspozycji może mieć znaczenie kliniczne, ponieważ
działania niepożądane są zależne od dawki i ekspozycji na gefitynib.

Gefitynib był badany w grupie 41 pacjentów z litymi guzami nowotworowymi, którzy mieli
prawidłową czynność wątroby albo umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby
(sklasyfikowane zgodnie z Common Toxicity Criteria, w oparciu o stwierdzone na początku
badania wartości AspAT, fosfatazy alkalicznej i bilirubiny) z powodu przerzutów do wątroby.
Wykazano, że gdy podawano gefitynib w dawce 250 mg na dobę, czas do osiągnięcia stanu
stacjonarnego, całkowity klirens osoczowy (Cmaxss) i ekspozycja na lek w stanie stacjonarnym
(AUC24ss), były porównywalne w przypadku pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i
umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Dane uzyskane od 4 pacjentów z ciężkimi
zaburzeniami czynności wątroby z powodu przerzutów sugerują, że ekspozycja w stanie
stacjonarnym u tych pacjentów jest zbliżona do ekspozycji u osób z prawidłową czynnością
wątroby.

#### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działania niepożądane, które nie występowały w badaniach klinicznych, natomiast były obserwowane u
zwierząt po ekspozycji porównywalnej do ekspozycji klinicznej, i które mogą mieć znaczenie w praktyce
klinicznej:
- zanik nabłonka rogówki i ścieńczenie rogówki,
- martwica brodawek nerkowych,
- martwica komórek wątroby i nacieki eozynofilowe makrofagów w zatokach wątrobowych.

Dane z badań nieklinicznych (in vitro) wskazują, że gefitynib ma potencjalne działanie hamujące
potencjału czynnościowego procesu repolaryzacji mięśnia serca (np. odstęp QT). Doświadczenie
kliniczne nie wykazuje związku przyczynowego między wydłużeniem odstępu QT a gefitynibem.

U szczurów po dawce 20 mg/kg mc./dobę obserwowano zmniejszenie płodności samic.

Wyniki opublikowanych badań wskazują, że genetycznie modyfikowane myszy, u których brak jest
ekspresji EGFR, wykazują zaburzenia rozwojowe związane z niedojrzałością nabłonka w wielu
narządach, w tym skórze, przewodzie pokarmowym i płucach. Gdy gefitynib był podawany szczurom w
okresie organogenezy w największej dawce (30 mg/kg mc./dobę) nie wpływał na rozwój płodów. Jednak
u królików otrzymujących dawki 20 mg/kg mc./dobę i większe, stwierdzono zmniejszoną masę ciała
płodów. U żadnego z tych gatunków nie obserwowano występowania wad rozwojowych wywołanych
przez podawany lek. Stosowany u szczurów w dawce 20 mg/kg mc./dobę w okresie ciąży i podczas
porodu zmniejsza przeżycie nowonarodzonych szczurów. Po doustnym podaniu, 14 dni po porodzie,
karmiącym samicom szczura, znakowanego C-14 gefitynibu stwierdzano, że radioaktywność mleka była
11-19 razy większa niż krwi.

Gefitynib nie wykazuje działania genotoksycznego.

W trwającym dwa lata badaniu nad potencjalnym działaniem rakotwórczym przeprowadzonym na

szczurach obserwowano małe, ale statystycznie znamienne zwiększenie częstości występowania
gruczolaka wątroby u szczurów obu płci oraz naczyniakomięsaka krwionośnego węzłów krezki u samic
szczura wyłącznie zastosowaniu po największej dawki (10 mg/kg mc./dobę). W trwającym dwa lata
badaniu rakotwórczości u myszy obserwowano także występowanie gruczolaka wątroby, stwierdzono
niewielkie zwiększenie częstości jego występowania u samców myszy po zastosowaniu średniej dawki i
u myszy obu płci po zastosowaniu największej dawki. Działanie to osiągnęło poziom istotności
statystycznej w grupie samic myszy, natomiast w grupie samców nie osiągnęło znamienności
statystycznej. Dawki niewywołujące zmian u szczurów ani myszy były poza zakresem ekspozycji
klinicznej. Znaczenie kliniczne tych działań nie jest znane.

Wyniki przeprowadzonego in vitro badania nad fototoksycznością wskazują, że gefitynib może mieć
działanie fototoksyczne.

### 6. DANE FARMACEUTYCZNE

#### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki
Laktoza jednowodna
Celuloza mikrokrystaliczna
Kroskarmeloza sodowa
Powidon (K-30)
Sodu laurylosiarczan
Magnezu stearynian

Otoczka tabletki
Alkohol poliwinylowy
Makrogol 3350
Talk
Tytanu dwutlenek (E171)
Żelaza tlenek żółty (E172)
Żelaza tlenek czerwony (E172)

#### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

#### 6.3 Okres ważności

3 lata

#### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

#### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Jednodawkowe blistry PVC/PE/PVDC/Aluminium zawierające 10 tabletek.
Blistry mogą być pakowane w torebki PET/Aluminium/PE, w tekturowym pudełku
zawierającym 30 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

#### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie
z lokalnymi przepisami.

### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Zentiva k.s.
U Kabelovny 130
Dolni Měcholupy
102 37 Praga 10
Republika Czeska

### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO
OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 14.02.2019

### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

08/2021

---

> Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.