# Gemcitabine Accord > Gemcytabina · 1 g · Proszek do sporządzania roztworu do infuzji ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Gemcitabine Accord - **Nazwa powszechna:** Gemcitabinum - **Substancja czynna:** [Gemcytabina](https://apteka.online/odpowiedniki/gemcitabinum) - **Moc:** 1 g - **Postać farmaceutyczna:** Proszek do sporządzania roztworu do infuzji - **Droga podania:** dożylna - **Kategoria dostępności:** Lz - **Kod ATC:** L01BC05 - **Liczba opakowań:** 1 - **Numer pozwolenia:** 16488 - **Podmiot odpowiedzialny:** Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/gemcitabine-accord-prosz-inf-1-g-accord - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/gemcitabine-accord-prosz-inf-1-g-accord.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/22309/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/22309/characteristic ## Dostępne opakowania (1) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 1 fiol. | 5909990765584 | Lz | — | Niedostępny (1/5) | — | ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek Gemcitabine Accord i w jakim celu się go stosuje? Lek Gemcitabine Accord należy do grupy leków cytotoksycznych, których działanie polega na niszczeniu dzielących się komórek, w tym również komórek nowotworowych. Lek Gemcitabine Accord można stosować pojedynczo lub jednocześnie z innymi lekami przeciwnowotworowymi, w zależności od rodzaju nowotworu. Lek Gemcitabine Accord stosuje się w leczeniu następujących typów nowotworów: - w monoterapii lub w skojarzeniu z cisplatyną w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuc (NSCLC), - w leczeniu raka trzustki, - w skojarzeniu z paklitakselem w leczeniu raka piersi, - w skojarzeniu z karboplatyną w leczeniu raka jajnika, - w skojarzeniu z cisplatyną w leczeniu raka pęcherza. ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Gemcitabine Accord Kiedy nie stosować leku Gemcitabine Accord - jeśli pacjent ma uczulenie na gemcytabinę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienione w punkcie 6), - jeśli pacjentka karmi piersią. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed pierwszym wlewem personel medyczny pobierze od pacjenta próbki krwi w celu oceny, czy sprawność nerek i wątroby jest wystarczająca. Przed każdym wlewem personel medyczny pobierze od pacjenta próbki krwi w celu oceny, czy we krwi jest odpowiednio dużo komórek, by można było podać lek Gemcitabine Accord. W zależności od ogólnego stanu pacjenta oraz w przypadku nadmiernego zmniejszenia liczby komórek krwi lekarz może zmienić dawkę lub odłożyć podanie leku na później. Okresowo będą pobierane od pacjenta próbki krwi w celu oceny czynności nerek i wątroby. Należy poinformować lekarza: - jeśli u pacjenta kiedykolwiek po zastosowaniu gemcytabiny wystąpiła ciężka wysypka skórna lub złuszczanie się skóry, powstawanie pęcherzy i (lub) owrzodzenia jamy ustnej, - jeśli u pacjenta występują lub występowały choroby wątroby, serca, naczyń krwionośnych, lub nerek, ponieważ podanie gemcytabiny może być niewskazane, - jeśli pacjent był lub będzie poddawany radioterapii (naświetlaniu promieniowaniem jonizującym), ponieważ czasami może wystąpić wczesna lub opóźniona reakcja popromienna po gemcytabinie, - jeśli pacjent był niedawno szczepiony, ponieważ może to źle wpłynąć na działanie gemcytabiny, - jeśli u pacjenta wystąpią trudności w oddychaniu lub osłabienie i bladość skóry (mogą to być objawy niewydolności nerek lub choroby płuc). - jeśli u pacjenta wystąpi uogólniony obrzęk, duszność lub zwiększenie masy ciała, ponieważ mogą to być objawy przesączania płynu z małych naczyń krwionośnych do tkanek, poważnego stanu zwanego zespołem przesiąkania włośniczek. - jeśli podczas leczenia tym lekiem u pacjenta wystąpią bóle głowy, splątanie, drgawki, zaburzenia widzenia lub zmiany w widzeniu, należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. Mogą to być objawy bardzo rzadkiego działania niepożądanego dotyczącego układu nerwowego, o nazwie zespół odwracalnej tylnej encefalopatii. W związku z leczeniem gemcytabiną występowały poważne reakcje skórne, w tym zespół StevensaJohnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP). Jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z objawów związanych z tymi poważnymi reakcjami skórnymi opisanymi w punkcie 4, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Dzieci i młodzież Tego leku nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, ponieważ brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w tej grupie wiekowej. Gemcitabine Accord a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie szpitalnemu o wszystkich lekach przyjmowanych obecnie lub ostatnio a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować, dotyczy to także szczepionek i leków wydawanych bez recepty. Ciąża W ciąży i w okresie karmienia piersią lub gdy istnieje podejrzenie, że kobieta jest w ciąży, lub gdy planuje ciążę, przed zastosowaniem tego leku należy poradzić się lekarza lub farmaceuty. Należy unikać stosowania leku Gemcitabine Accord w okresie ciąży. Lekarz poinformuje pacjentkę o ryzyku związanym ze stosowaniem leku Gemcitabine Accord podczas ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas stosowania leku Gemcitabine Accord i przez 6 miesięcy po ostatnim podaniu. Płodność Zaleca się, aby mężczyźni nie starali się o dziecko podczas stosowania leku Gemcitabine Accord i przez okres do 3. miesięcy po zakończeniu leczenia. Zaleca się, aby mężczyźni stosowali skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia Mężczyźni powinni zwrócić się o radę do lekarza lub farmaceuty, jeżeli w okresie leczenia lub w ciągu 3. miesięcy po zakończeniu leczenia chcą mieć dziecko. Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci mogą zwrócić się o poradę do instytucji zajmującej się przechowywaniem nasienia. Karmienie piersią Kobiety karmiące piersią powinny poinformować o tym lekarza. Podczas stosowania leku Gemcitabine Accord należy zaprzestać karmienia piersią. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lek Gemcitabine Accord może wywoływać senność, zwłaszcza w przypadku spożycia alkoholu. Pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać urządzeń mechanicznych, do czasu stwierdzenia czy lek Gemcitabine Accord nie wywołuje u nich senności. Lek Gemcitabine Accord zawiera 3,5 mg (<1mmol) sodu w jednej fiolce 200 mg, 17,5 mg (<1mmol) sodu w fiolce 1 g oraz 35 mg (1,52 mmol) sodu w fiolce 2 g. Należy to wziąć pod uwagę w przypadku pacjentów stosujących dietę z kontrolowaną zawartością sodu. ### 3. Jak stosować lek Gemcitabine Accord? Zazwyczaj stosowana dawka gemcytabiny to od 1000 mg do 1250 mg na każdy metr kwadratowy powierzchni ciała pacjenta. Powierzchnię ciała oblicza się na podstawie pomiaru wzrostu i masy ciała pacjenta. Dawkę leku ustala się w zależności od obliczonej w ten sposób powierzchni ciała. Możliwa jest zmiana dawki lub opóźnienie leczenia w zależności od wyników badania krwi i ogólnego stanu pacjenta. Częstość wlewu leku Gemcitabine Accord zależy od typu nowotworu, z powodu którego pacjent jest leczony. Przed podaniem leku Gemcitabine Accord farmaceuta szpitalny lub lekarz rozpuści proszek. Lek Gemcitabine Accord zawsze podaje się we wlewie dożylnym. Wlew trwa około 30 minut. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. W przypadku wystąpienia któregokolwiek z poniższych objawów należy natychmiast powiadomić lekarza: - Temperatura 38ºC lub wyższa, poty lub inne objawy zakażenia (w związku z możliwością nadmiernego zmniejszenia liczby białych krwinek z towarzyszącą gorączką, tak zwaną gorączką neutropeniczną, co się zdarza często). - Nieregularny rytm serca (arytmia) (niezbyt często). - Ból, zaczerwienienie, obrzęki lub owrzodzenie w jamie ustnej (zapalenie jamy ustnej)(częste). - Reakcje uczuleniowe: łagodna do umiarkowanej wysypka na skórze (bardzo częste) i (lub) swędzenie (częste), albo gorączka (bardzo częste). - Uczucie zmęczenia, zasłabnięcie, szybko występująca zadyszka lub bladość skóry (w związku z możliwością nadmiernego zmniejszenia stężenia hemoglobiny, co się zdarza bardzo często). - Krwawienia z dziąseł, nosa lub jamy ustnej lub inne krwawienie, którego nie można zatamować, czerwone lub różowe zabarwienie moczu, nieoczekiwane sińce na skórze (w związku z możliwością nadmiernego zmniejszenia liczby płytek krwi, co się zdarza bardzo często). - Trudności w oddychaniu (bardzo często w krótkim czasie po podaniu leku Gemcitabine Accord mogą wystąpić łagodne zaburzenia oddychania, które wkrótce ustępują. Niezbyt często lub rzadko mogą wystąpić bardziej poważne powikłania płucne). - Uogólniony obrzęk, duszność lub zwiększenie masy ciała, ponieważ mogą to być objawy przesączania płynu z naczyń krwionośnych do tkanek (zespół przesiąkania włośniczek) (bardzo rzadko) - Ból głowy z zaburzeniami widzenia, splątanie, drgawki lub napady drgawkowe (zespół odwracalnej tylnej encefalopatii) (bardzo rzadko). - Silny ból w klatce piersiowej (zawał mięśnia sercowego) (rzadko). - Ciężka nadwrażliwość/reakcja alergiczna z ciężką wysypką skórną, w tym zaczerwienieniem i swędzeniem skóry, obrzękiem dłoni, stóp, kostek, twarzy, warg, jamy ustnej lub gardła (co może powodować trudności w przełykaniu lub oddychaniu), świszczącym oddechem, przyspieszonym biciem serca i uczucie omdlenia (reakcja anafilaktyczna) (bardzo rzadko). - Ciężka wysypka skórna z uczuciem swędzenia, zmianami pęcherzowymi lub łuszczeniem się skóry (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka) (bardzo rzadko). - Skrajne zmęczenie i osłabienie, plamica lub niewielkie obszary krwawienia na skórze (siniaki), ostra niewydolność nerek (mała produkcja moczu lub jego brak) oraz oznaki zakażenia. Mogą to być objawy wskazujące na mikroangiopatię zakrzepową (powstawanie zakrzepów w małych naczyniach krwionośnych) oraz zespołu hemolityczno-mocznicowego, który może prowadzić do zgonu (niezbyt często). - Czerwona, łuszcząca się, rozległa wysypka z pęcherzami pod obrzękniętą skórą (w tym w fałdach skórnych, na tułowiu i kończynach górnych) oraz pęcherze z jednoczesną gorączką - ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP - częstość występowania nieznana). Inne możliwe działania niepożądane po podaniu leku Gemcitabine Accord: Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów): - Mała liczba białych krwinek - Trudności w oddychaniu - Wymioty - Nudności - Wypadanie włosów - Zaburzenia czynności wątroby, których objawami są nieprawidłowe wyniki badania krwi - Obecność krwi w moczu - Nieprawidłowe wyniki badania moczu: obecność białka w moczu - Objawy grypopodobne, w tym gorączka - Obrzęk (okolicy kostek, palców, stóp i twarzy) Częste działania niepożądane (mogą dotyczyć 1 na 10 osób) - Brak łaknienia - Ból głowy - Bezsenność - Senność - Kaszel - Katar - Zaparcie - Biegunka - Swędzenie - Nadmierna potliwość - Ból mięśni - Ból pleców - Gorączka - Osłabienie - Dreszcze - Zakażenia Niezbyt częste działania niepożądane (mogą dotyczyć 1 na 100 osób) - Śródmiąższowa choroba płuc (bliznowacenie pęcherzyków płucnych) - Skurcz dróg oddechowych (sapanie) - Nieprawidłowy obraz klatki piersiowej na zdjęciach rentgenowskich (bliznowacenie płuc) - Niewydolność serca - Niewydolność nerek - Ciężkie uszkodzenie wątroby, w tym niewydolność wątroby. - Udar Rzadkie działania niepożądane (mogą dotyczyć 1 na 1 000 osób) - Niskie ciśnienie tętnicze krwi - Łuszczenie skóry, tworzenie się pęcherzyków lub owrzodzeń na skórze - Tworzenie się dużych pęcherzy na skórze i sączenie się ze skóry - Reakcje w miejscu podania - Ciężkie zapalenie płuc prowadzące do niewydolności oddechowej (zespół niewydolności oddechowej dorosłych) - Wysypka skórna przypominająca ciężkie oparzenia słoneczne, która może wystąpić na skórze, która wcześniej była poddana radioterapii - Płyn w płucach - Uszkodzenie pęcherzyków płucnych związane z radioterapią (toksyczność związana z promieniowaniem) - Gangrena w palcach rąk i nóg - Zapalenie naczyń krwionośnych (zapalenie naczyń obwodowych) Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą dotyczyć 1 na 10 000 osób) - Zwiększona liczba płytek krwi - Zapalenie ściany jelita grubego spowodowane zmniejszonym dopływem krwi (niedokrwienne zapalenie jelita grubego) - Niski poziom hemoglobiny (niedokrwistość) oraz mała liczba białych krwinek i płytek krwi zostaną wykryte w badaniu krwi - Mikroangiopatia zakrzepowa: tworzenie się skrzepów w małych naczyniach krwionośnych Działania niepożądane, których częstość występowania nie jest znana - Sepsa: kiedy bakterie i ich toksyny krążą we krwi i zaczynają uszkadzać narządy - Rzekome zapalenie tkanki łącznej: zaczerwienienie skóry z obrzękiem W przypadku wystąpienia któregokolwiek z wyżej wymienionych działań niepożądanych należy natychmiast poinformować o tym lekarza. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku ### 5. Jak przechowywać lek Gemcitabine Accord? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i fiolce po EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień danego miesiąca. Nie otwarta fiolka: Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania. Roztwór po rekonstytucji: Lek należy zużyć bezpośrednio po sporządzeniu. Wykazano trwałość fizyczną i chemiczną roztworu gemcytabiny sporządzonego zgodnie z instrukcją, przez 21 dni w temperaturze 25°C. Personel medyczny może dokonać dalszego rozcieńczenia roztworu. Sporządzonego roztworu leku nie należy przechowywać w lodówce, ponieważ lek może krystalizować. Lek jest przeznaczony do jednorazowego wykorzystania. Niewykorzystaną część przygotowanego roztworu należy usunąć w sposób zgodny z obowiązującymi przepisami. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Gemcitabine Accord Substancją czynną leku jest gemcytabina. Każda fiolka zawiera 200 mg, 1 g lub 2 g gemcytabiny (w postaci chlorowodorku gemcytabiny). Pozostałe substancje pomocnicze to: mannitol (E421), sodu octan trójwodny, kwas solny i sodu wodorotlenek. Jak wygląda lek Gemcitabine Accord i co zawiera opakowanie Lek Gemcitabine Accord to proszek o białej lub białawej barwie do sporządzania roztworu do infuzji w fiolce. Każda fiolka zawiera 200 mg, 1 g lub 2 g gemcytabiny. Każde opakowanie zawiera jedną fiolkę leku Gemcitabine Accord. Fiolki 200 mg, 1 g i 2 g są dostępne w sprzedaży w opakowaniach indywidualnych. Podmiot odpowiedzialny i wytwórca: Podmiot odpowiedzialny Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7 02-677 Warszawa Tel: + 48 22 577 28 00 Wytwórca i importer Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Lutomierska 50 95-200 Pabianice Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 3526 KV Utrecht Holandia Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego i Zjednoczonym Królestwie (Irlandii Północnej) pod następującymi nazwami: Nazwa kraju członkowskiego Nazwa produktu leczniczego Grecja Gemcitabine Accord 200 mg /1 g Κόνις για διάλυμα προς έγχυση Hiszpania Gemcitabina Accord 200 mg/ 1g/2 g Polvo para solución para infusión EFG Finlandia Gemcitabine Accord 200 mg/ 1g/2 g infuusiokuiva-aine liuosta varten Węgry Gemcitabine Accord 200 mg/ 1g/2 g por oldatos infúzióhoz Irlandia Gemcitabine 200 mg/ 1g/2g Powder for Solution for Infusion Polska Gemcitabine Accord Portugalia Gemcitabina Accord Zjednoczone Gemcitabine 200 mg/ 1g/2g Powder for Solution for Infusion Królestwo (Irlandia Północna) Cypr Gemcitabine Accord 200mg / 1 g Powder for Solution for Infusion Data ostatniej aktualizacji ulotki: grudzień 2023 Poniższe informacje przeznaczone są wyłącznie dla personelu medycznego lub pracowników służby zdrowia: Instrukcje dotyczące przygotowania, stosowania leku oraz usuwania jego pozostałości 1. Przygotowywanie roztworu gemcytabiny i dalsze rozcieńczanie roztworu do wlewu dożylnego należy prowadzić w warunkach aseptycznych. 2. Należy obliczyć wielkość dawki i liczbę fiolek leku Gemcitabine Accord, jaka będzie potrzebna. 3. W celu rekonstytucji, do fiolki 200 mg należy dodać 5 ml, do fiolki 1000 mg – 25 ml, a do fiolki 2000 mg - 50 ml jałowego roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) bez substancji konserwujących. Należy wstrząsnąć w celu rozpuszczenia. Całkowita objętość po rekonstytucji to 5,26 ml (fiolka 200 mg), 26,3 ml (fiolka 1000 mg) lub 52,6 ml (fiolka 2000 mg). Rozpuszczenie spowoduje powstanie roztworu o stężeniu gemcytabiny 38 mg/ml i uwzględnia objętość pozostałą przy przenoszeniu liofilizowanego proszku. Produkt można bardziej rozcieńczyć przez dodanie jałowego roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) bez substancji konserwujących. Sporządzony roztwór powinien być przejrzysty, bezbarwny lub w kolorze słomkowym. 4. Przed pozajelitowym podaniem produktu leczniczego roztwór należy ocenić wzrokowo w celu wykrycia ewentualnych cząstek stałych i zmian barwy. Jeżeli w roztworze znajdują się widoczne cząstki stałe, leku nie należy podawać. 5. Zrekonstytuowanego roztworu gemcytabiny nie należy przechowywać w lodówce, ponieważ produkt może krystalizować. Chemiczną i fizyczną stabilność roztworu wykazano przez 21 dni w temperaturze 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć bezpośrednio po sporządzeniu. Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za okres przechowywania i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik. Wówczas roztworu nie należy przechowywać dłuższej niż przez 24 godziny w temperaturze pokojowej, z wyjątkiem sytuacji gdy rekonstytucja i (lub) rozcieńczenie roztworu odbywało się w kontrolowanych i zatwierdzonych warunkach jałowych. 6. Roztwory gemcytabiny są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego wykorzystania. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami. Środki ostrożności przy przygotowywaniu i podawaniu leku: Przy przygotowaniu i usuwaniu roztworu do wlewu należy przestrzegać standardowych zasad bezpieczeństwa dotyczących stosowania leków cytostatycznych. Przygotowanie roztworu do wlewu należy wykonywać w komorze ochronnej z użyciem ochronnych ubrań i rękawic. Jeżeli nie jest dostępna komora, należy dodatkowo zastosować maskę i okulary ochronne. W przypadku dostania się roztworu leku do oczu może dojść do ciężkiego podrażnienia. Należy natychmiast dokładnie spłukać oczy wodą. Jeżeli podrażnienie się utrzymuje należy skonsultować się z lekarzem. Jeżeli dojdzie do rozlania roztworu i kontaktu ze skórą należy dokładnie umyć skórę wodą. Usuwanie pozostałości leku Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami. ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Gemcitabine Accord, 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji Gemcitabine Accord, 1 g, proszek do sporządzania roztworu do infuzji ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera chlorowodorek gemcytabiny, co odpowiada 200 mg gemcytabiny. Każda fiolka zawiera chlorowodorek gemcytabiny, co odpowiada 1 g gemcytabiny. Po rozpuszczeniu, roztwór zawiera 38 mg/ml gemcytabiny. Substancje pomocnicze Jedna fiolka 200 mg zawiera 3,5 mg (<1 mmol) sodu. Jedna fiolka 1 g zawiera 17,5 mg (<1 mmol) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1 ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji. Proszek lub zbrylony proszek o białej lub białawej barwie. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Gemcytabina w skojarzeniu z cisplatyną wskazana jest w leczeniu pacjentów z rakiem pęcherza moczowego miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. Gemcytabina wskazana jest w leczeniu pacjentów z gruczolakorakiem trzustki miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. Gemcytabina w skojarzeniu z cisplatyną, wskazana jest jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. U pacjentów w podeszłym wieku lub pacjentów o stanie sprawności 2 można rozważyć stosowanie gemcytabiny w monoterapii. Gemcytabina w skojarzeniu z karboplatyną wskazana jest w leczeniu pacjentek z nabłonkowym rakiem jajnika w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu chemioterapii I rzutu opartej na związkach platyny i co najmniej 6-miesięcznym okresie bez nawrotu. Gemcytabina w skojarzeniu z paklitakselem wskazana jest w leczeniu miejscowego nawrotu raka piersi niekwalifikującego się do leczenia operacyjnego lub przerzutów, po niepowodzeniu chemioterapii zawierającej antracykliny i (lub) w przypadku przeciwwskazań do ich stosowania. Poprzednia chemioterapia musi obejmować leczenie antracyklinami, chyba że jest to klinicznie przeciwwskazane. #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Gemcytabina może być przepisana wyłącznie przez lekarza wykwalifikowanego w zakresie stosowania terapii przeciwnowotworowej. Zalecane dawkowanie Rak pęcherza moczowego Terapia skojarzona Zalecane jest podawanie gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną w dawce 1000 mg/m2 pc., we wlewie dożylnym w ciągu 30 minut w 1., 8., i 15. dniu podczas 28-dniowego cyklu leczenia. Cisplatynę w zalecanej dawce 70 mg/m2 pc. należy podać w 1. dniu cyklu po wlewie gemcytabiny lub w 2. dniu każdego 28-dniowego cyklu. Czterotygodniowy cykl leczenia jest następnie powtarzany. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu. Rak trzustki Zalecane jest podawanie dawki 1000 mg/m2 pc., we wlewie dożylnym w ciągu 30 minut. Produkt należy podawać raz w tygodniu przez 7 kolejnych tygodni, po czym następuje tygodniowa przerwa w leczeniu. Od następnego cyklu podawanie należy powtarzać raz w tygodniu przez okres 3 kolejnych tygodni, po czym następuje tygodniowa przerwa w leczeniu. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania. Niedrobnokomórkowy rak płuca Monoterapia Zalecane jest podawanie dawki 1000 mg/m2 pc. we wlewie dożylnym w ciągu 30 minut. Produkt podaje się raz w tygodniu przez 3 tygodnie, po czym następuje tygodniowa przerwa w leczeniu. Czterotygodniowy cykl leczenia jest następnie powtarzany. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas jego trwania cyklu. Terapia skojarzona Zalecane jest podawanie gemcytabiny w dawce 1250 mg/m2 pc. we wlewie dożylnym w ciągu 30 minut w 1. i 8. dniu 21-dniowego cyklu leczenia. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu. Cisplatynę w dawce 75-100 mg/m2 pc. podawano raz na 3 tygodnie. Rak piersi Terapia skojarzona W leczeniu skojarzonym gemcytabiną z paklitakselem zalecane jest podanie paklitakselu (175 mg/m2 pc.) we wlewie dożylnym trwającym około 3 godziny w 1. dniu, a następnie podanie gemcytabiny (1250 mg/m2 pc.) w 30-minutowym wlewie dożylnym w 1. i 8. dniu każdego 21-dniowego cyklu. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu. Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego gemcytabiną z paklitakselem, bezwzględna liczba granulocytów u pacjentki powinna wynosić nie mniej niż 1500 komórek x 106/L. Rak jajnika Terapia skojarzona Zalecana dawka gemcytabiny stosowanej w skojarzeniu z karboplatyną wynosi 1000 mg/m2 pc., w 30- minutowym wlewie dożylnym w 1. i 8. dniu każdego 21-dniowego cyklu. Pierwszego dnia cyklu, po zakończeniu wlewu gemcytabiny należy podawać karboplatynę, aż do uzyskania wartości pola pod krzywą AUC równej 4 mg/mL x min. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu. Monitorowanie i modyfikacja dawki w zależności od wystąpienia objawów toksyczności Modyfikacja dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności niehematologicznej W celu wykrycia toksyczności niehematologicznej należy okresowo wykonywać badania czynności wątroby i nerek. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w każdym kolejnym cyklu lub podczas jego trwania. W przypadku wystąpienia objawów ciężkiej toksyczności niehematologicznej (stopnia 3. lub 4.) z wyjątkiem nudności i (lub) wymiotów, należy wstrzymać leczenie gemcytabiną lub zmniejszyć dawkę, zależnie od decyzji lekarza.Na podstawie decyzji lekarza leczenie można odroczyć do czasu ustąpienia toksyczności. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki cisplatyny, karboplatyny i paklitakselu w leczeniu skojarzonym zawarte są w charakterystykach tych produktów leczniczych. Modyfikacja dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej Rozpoczęcie cyklu We wszystkich wskazaniach przed podaniem każdej dawki należy u pacjenta oznaczyć morfologię krwi z rozmazem i liczbę płytek krwi. Przed rozpoczęciem cyklu bezwzględna liczba granulocytów powinna wynosić nie mniej niż 1500 komórek (x 106/L), a liczba płytek krwi nie mniej niż 100 000 (x 106/L). Podczas cyklu Modyfikacji dawki gemcytabiny w czasie trwania cyklu należy dokonywać zgodnie z poniższymi tabelami: Modyfikacja dawki gemcytabiny stosowanej w monoterapii lub w skojarzeniu z cisplatyną w czasie trwania cyklu leczenia raka pęcherza, niedrobnokomórkowego raka płuca i raka trzustki Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/L) Liczba płytek krwi (x 106/L) Procent średniej dawki produktu Gemcitabine Accord (%) > 1000 i > 100 000 100 500-1000 lub 50 000-100 000 75 < 500 lub < 50 000 bez dawki* *Nie należy podawać pominiętej dawki w czasie trwania cyklu, dopóki bezwzględna liczba granulocytów nie osiągnie wartości co najmniej 500 komórek (x106/L) a liczba płytek krwi 50 000 (x106/L). Modyfikacja dawki gemcytabiny stosowanej w skojarzeniu z paklitakselem w czasie trwania cyklu leczenia raka piersi Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/L) Liczba płytek krwi (x 106/L) Procent zalecanej średniej dawki produktu Gemcitabine Accord (%) ≥ 1200 i >75 000 100 1000- <1200 lub 50 000-75 000 75 700- <1000 i ≥ 50 000 50 < 700 lub <50 000 bez dawki* *Nie należy podawać pominiętej dawki w czasie trwania cyklu. Leczenie należy wznowić w 1. dniu następnego cyklu, jeżeli bezwzględna liczba granulocytów osiągnie wartość co najmniej 1500 komórek (x106/L), a liczba płytek krwi 100 000 (x106/L). Modyfikacja dawki gemcytabiny stosowanej w skojarzeniu z karboplatyną w czasie trwania cyklu leczenia raka jajnika Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/L) Liczba płytek krwi (x 106/L) Procent średniej dawki produktu Gemcitabine Accord (%) > 1500 i ≥ 100 000 100 1000-1500 lub 75 000-100 000 50 <1000 lub < 75 000 pominąć dawkę* *Nie należy podawać pominiętej dawki w czasie trwania cyklu. Leczenie należy wznowić w 1. dniu następnego cyklu, jeżeli bezwzględna liczba granulocytów osiągnie wartość co najmniej 1500 komórek (x106/L), a liczba płytek krwi 100 000 (x106/L). Modyfikacja dawki ze względu na toksyczność hematologiczną w kolejnych cyklach leczenia, dla wszystkich wskazań W przypadku wystąpienia następujących objawów toksyczności hematologicznej dawkę gemcytabiny należy zmniejszyć tak, aby wynosiła 75% dawki początkowej podanej w pierwszym cyklu: • bezwzględna liczba granulocytów < 500 x 106/L dłużej niż 5 dni • bezwzględna liczba granulocytów < 100 x 106/L dłużej niż 3 dni • gorączka neutropeniczna • liczba płytek krwi < 25 000 x 106/L • opóźnienie cyklu dłużej niż o jeden tydzień, z powodu toksyczności. Sposób podawania Gemcytabina jest dobrze tolerowana podczas wlewu i może być stosowana u pacjentów ambulatoryjnych. W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać podawanie leku i rozpocząć wlew do innej żyły. Po zakończeniu wlewu należy uważnie kontrolować stan pacjenta. Instrukcja dotycząca sporządzenia roztworu, patrz punkt 6.6. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby Gemcytabinę należy ostrożnie stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, ponieważ dane uzyskane w badaniach klinicznych nie są wystarczające, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania w tej populacji pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku (>65 lat) Gemcytabina jest dobrze tolerowana przez pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Nie ma danych wskazujących, że poza ogólnymi zaleceniami, konieczna jest modyfikacja dawki leku u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież (<18 lat) Nie zaleca się stosowania gemcytabiny u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. #### 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Przedłużenie czasu wlewu i zwiększenie częstości podawania wiąże się ze zwiększeniem toksyczności gemcytabiny. W związku z leczeniem gemcytabiną zgłaszano występowanie ciężkich skórnych działań niepożądanych (SCAR), w tym zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (TEN) i ostrej uogólnionej osutki krostkowej (AGEP), mogące zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Pacjentów należy informować o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle kontrolować, czy nie występują u nich reakcje skórne. Jeżeli pojawią się objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na takie reakcje, należy natychmiast odstawić gemcytabinę. Toksyczność hematologiczna Gemcytabina może powodować uszkodzenie szpiku kostnego przebiegające z leukopenią, trombocytopenią i niedokrwistością. W trakcie leczenia gemcytabiną przed podaniem każdej dawki produktu należy oznaczyć liczbę płytek krwi, liczbę leukocytów i granulocytów. W razie wystąpienia objawów toksycznego wpływu produktu na szpik kostny należy rozważyć przerwanie lub zmodyfikowanie leczenia (patrz punkt 4.2). Zahamowanie czynności szpiku nie trwa jednak długo i zazwyczaj nie wymaga zmniejszenia dawki produktu, a przerwanie leczenia z tego powodu zdarza się rzadko. Po przerwaniu leczenia gemcytabiną liczba komórek krwi może się nadal zmniejszać. Rozpoczynając stosowanie gemcytabiny u pacjentów z zaburzeniem czynności szpiku kostnego należy zachować ostrożność. Tak jak w przypadku innych terapii cytolitycznych należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia skumulowanego działania hamującego czynność szpiku kostnego, jeśli leczenie jest skumulowane lub sekwencyjne z inną chemioterapią. Zaburzenia czynności wątroby i nerek Gemcytabinę należy ostrożnie stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, ponieważ dane uzyskane w badaniach klinicznych nie są wystarczające, aby określić jednoznaczne zalecenia dotyczące dawkowania w tej populacji pacjentów (patrz punkt 4.2). Podawanie gemcytabiny u pacjentów z przerzutami do wątroby lub przebytym zapaleniem wątroby, alkoholizmem lub marskością wątroby może spowodować nasilenie współistniejących zaburzeń czynności wątroby. Czynność nerek i wątroby musi być okresowo sprawdzana (włączając badania wirusologiczne). Jednoczesne stosowanie radioterapii Stosowanie radioterapii jednocześnie z gemcytabiną (lub w odstępie krótszym, bądź równym 7 dni): zgłaszano występowanie objawów toksyczności (szczegółowe informacje i zalecenia dotyczące stosowania patrz punkt 4.5). Żywe szczepionki Nie zaleca się stosowania szczepionki przeciwko żółtej gorączce i innych żywych atenuowanych szczepionek u pacjentów leczonych gemcytabiną (patrz punkt 4.5). Zaburzenia sercowo-naczyniowe Ze względu na ryzyko wystąpienia zaburzeń serca i (lub) naczyń krwionośnych, należy zachować szczególną ostrożność stosując gemcytabinę u pacjentów z zaburzeniami sercowo-naczyniowymi w wywiadzie. Zespół przesiąkania włośniczek U pacjentów otrzymujących gemcytabinę w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi zgłaszano występowanie zespołu przesiąkania włośniczek (patrz punkt 4.8). W przypadku wczesnego rozpoznania i podjęcia odpowiedniego postępowania zazwyczaj możliwe jest leczenie tego zaburzenia, jednakże zgłaszano także przypadki zakończone zgonem. Charakteryzuje się on uogólnioną przepuszczalnością naczyń włosowatych, która prowadzi do przenikania płynu i białek z przestrzeni wewnątrznaczyniowej do tkanki śródmiąższowej. Objawy kliniczne obejmują uogólniony obrzęk, zwiększenie masy ciała, hipoalbuminemię, niedociśnienie tętnicze, ostrą niewydolnością nerek i obrzęk płuc. W razie wystąpienia zespołu przesiąkania włośniczek podczas leczenia, należy koniecznie przerwać stosowanie gemcytabiny i zastosować odpowiednie leczenie objawowe. Zespół przeciekania włośniczek może występować w kolejnych cyklach leczenia. Doniesienia literaturowe wskazują, że był on związany z występowaniem zespołu ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych. Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii U pacjentów otrzymujących gemcytabinę w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi zgłaszano przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome PRES) z potencjalnie poważnymi konsekwencjami. U większości pacjentów otrzymujących gemcytabinę, u których wystąpił PRES, obserwowano ciężkie nadciśnienie tętnicze i drgawki; mogą występować także inne objawy, takie jak ból głowy, senność, splątanie i ślepota. Rozpoznanie PRES należy potwierdzić rezonansem magnetycznym. PRES był zazwyczaj odwracalny po zastosowaniu odpowiedniego leczenia objawowego. W razie wystąpienia PRES podczas leczenia należy przerwać stosowanie gemcytabiny i wdrożyć leczenie objawowe obejmujące kontrolę ciśnienia tętniczego i leczenie przeciwdrgawkowe. Powikłania płucne U pacjentów leczonych gemcytabiną zgłaszano powikłania płucne, czasami ciężkie (takie jak obrzęk płuc, śródmiąższowa choroba płuc i zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych - ARDS). W razie wystąpienia tych powikłań należy rozważyć odstawienie gemcytabiny. Wczesne rozpoczęcie leczenia wspomagającego może przynieść poprawę stanu pacjenta. Zaburzenia czynności nerek Zespół hemolityczno-mocznicowy U pacjentów otrzymujących gemcytabinę rzadko obserwowano objawy kliniczne (dane po wprowadzeniu do obrotu) odpowiadające zespołowi hemolityczno-mocznicowemu (HUS) (patrz punkt 4.8). HUS jest schorzeniem potencjalnie zagrażającym życiu. Podawanie gemcytabiny należy przerwać w razie wystąpienia pierwszych objawów mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej, takich jak gwałtowny spadek ilości hemoglobiny z współistniejącą trombocytopenią i wzrostem stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy, mocznika i LDH we krwi. Niewydolność nerek może być nieodwracalna nawet pomimo przerwania leczenia, a u pacjentów może być konieczne leczenie dializami. Wpływ na płodność W badaniach oceniających wpływ na płodność, gemcytabina powodowała zaburzenia spermatogenezy u samców myszy (patrz punkt 5.3). Dlatego mężczyźni nie powinni zapładniać kobiet podczas leczenia gemcytabiną i przez okres do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia. Ze względu na możliwość wywołania przez gemcytabinę niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni uzyskali dodatkowe informacje dotyczące kriokonserwacji nasienia (patrz punkt 4.6). Sód Produkt leczniczy Gemcitabine Accord, 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 3,5 mg (<1 mmol) sodu w fiolce. Produkt leczniczy Gemcitabine Accord, 1g, proszek do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 17,5 mg (<1 mmol) sodu w fiolce. Należy zwrócić na to uwagę w przypadku pacjentów stosujących dietę z kontrolowaną zawartością sodu. #### 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących interakcji (patrz punkt 5.2). Radioterapia Stosowanie radioterapii (równocześnie z gemcytabiną lub w odstępie równym lub krótszym niż 7 dni). Toksyczność związana z takim leczeniem skojarzonym zależy od wielu czynników, w tym od dawki gemcytabiny, częstości jej podawania, dawki napromieniania, planowanej techniki radioterapii, rodzaju oraz objętości docelowej tkanki. Wyniki badań przedklinicznych i klinicznych wykazały, że gemcytabina zwiększa wrażliwość organizmu na promieniowanie jonizujące. W jednym badaniu klinicznym, w którym u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc stosowano do 6 tygodni jednocześnie gemcytabinę w dawce 1000 mg/m2 pc. i napromienianie klatki piersiowej, obserwowano znaczną toksyczność, w tym ciężkie, potencjalnie zagrażające życiu zapalenie błony śluzowej, w tym przełyku i płuc. Objawy te występowały zwłaszcza u pacjentów, którzy otrzymywali intensywną radioterapię (mediana dawki napromieniania 4795 cm3]. Kolejne badania z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc, sugerowały, że możliwe jest jednoczesne stosowanie mniejszych dawek gemcytabiny z radioterapią z przewidywalnym działaniem toksycznym, tak jak w badaniu II fazy. Przez 6 tygodni stosowano jednocześnie napromienianie klatki piersiowej (dawka napromieniania 66 Gy), gemcytabinę (cztery razy po 600 mg/m2 pc.) i cisplatynę (dwukrotnie po 80 mg/m2 pc.). Dotychczas nie ustalono optymalnego schematu bezpiecznego, jednoczesnego stosowania gemcytabiny z radioterapią stosowaną w dawkach terapeutycznych we wszystkich typach nowotworów. Stosowanie gemcytabiny przed lub po radioterapii (w odstępie krótszym, bądź równym 7 dni) - Analiza danych nie wykazała zwiększonej toksyczności po podaniu gemcytabiny pacjentom w odstępie dłuższym niż 7 dni przed lub po radioterapii, z wyjątkiem nawrotu objawów popromiennych. Wyniki sugerują, że leczenie gemcytabiną można rozpocząć po ustąpieniu ciężkich powikłań po radioterapii, ale nie wcześniej niż tydzień po napromienianiu. Uszkodzenia popromienne w obrębie tkanek docelowych (np. zapalenie przełyku, zapalenie okrężnicy i zapalenie płuc) zgłaszano niezależnie od tego, czy gemcytabinę podawano jednocześnie z radioterapią. Interakcje z innymi lekami Nie zaleca się stosowania szczepionki przeciwko żółtej gorączce i innych żywych atenuowanych szczepionek, ze względu na ryzyko wystąpienia choroby układowej mogącej prowadzić do zgonu, zwłaszcza w przypadku pacjentów z obniżoną odpornością. #### 4.6 Ciąża i laktacja Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Ze względu na potencjalne działanie genotoksyczne gemcytabiny (patrz punkt 5.3), kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia gemcytabiną i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Mężczyznom należy zalecić stosowanie skutecznych metod antykoncepcji i niepłodzenie dziecka w trakcie leczenia gemcytabiną oraz w ciągu 3 miesięcy po jej odstawieniu. Ciąża Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania gemcytabiny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ze względu na wyniki badań przeprowadzonych na zwierzętach i mechanizm działania, nie wolno stosować gemcytabiny w okresie ciąży jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Pacjentki należy poinformować o ryzyku związanym z leczeniem gemcytabiną w czasie ciąży i zalecić, aby w przypadku zajścia w ciążę niezwłocznie poinformowały o tym lekarza. Karmienie piersią Nie wiadomo czy gemcytabina przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Nie można wykluczyć wystąpienia objawów niepożądanych u dzieci karmionych mlekiem matki. Podczas leczenia gemcytabiną należy zaprzestać karmienia piersią. Wpływ na płodność W badaniach oceniających wpływ na płodność, gemcytabina powodowała zaburzenia spermatogenezy u samców myszy (patrz punkt 5.3). Dlatego mężczyźni nie powinni zapładniać kobiet podczas leczenia gemcytabiną i przez okres do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia. Z uwagi na możliwość wywołania przez gemcytabinę niepłodności zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni uzyskali dodatkowe informacje dotyczące kriokonserwacji nasienia ze względu na możliwość wystąpienia niepłodności związanej z gemcytabiną. #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Po zastosowaniu gemcytabiny zgłaszano jednak występowanie łagodnej i umiarkowanej senności, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego spożycia alkoholu. Należy ostrzec pacjentów, by nie prowadzili pojazdów mechanicznych i nie obsługiwali urządzeń mechanicznych w ruchu do czasu stwierdzenia czy produkt nie wywołuje u nich senności. #### 4.8 Działania niepożądane Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem leczenia gemcytabiną należą: nudności z lub bez towarzyszących wymiotów, zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AspAT lub AlAT) i alkalicznej fosfatazy zgłaszane u około 60% pacjentów, białkomocz i krwiomocz zgłaszane u około 50% pacjentów, duszność zgłaszana u 10 do 40% pacjentów (wyższy wskaźnik zachorowalności u pacjentów z rakiem płuc), alergiczne wykwity polekowe występujące u około 25% pacjentów i alergiczna wysypka z towarzyszącym świądem u 10% pacjentów. Częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych zależne są od dawki, szybkości wlewu i długości przerw między podaniem kolejnych dawek (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane, które powodują konieczność ograniczenia dawki to zmniejszenie liczby płytek krwi, leukocytów i granulocytów (patrz punkt 4.2). Dane z badań klinicznych Ocena częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 i <1/10), niezbyt często (≥1/1000 i <1/100), rzadko (≥1/10 000 i <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W poniższej tabeli przedstawiono częstoś występowania działań niepożądanych podczas badań klinicznych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Układ, narząd Częstość Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często • Zakażenia Częstość nieznana • Posocznica Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często • Leukocytopenia (neutropenia stopnia 3. = 19,3%; stopnia 4. = 6%) Mielosupresja jest zazwyczaj łagodna lub umiarkowana i wpływa głównie na liczbę granulocytów (patrz punkt 4.2 i 4.4) • Trombocytopenia • Niedokrwistość Często • Gorączka neutropeniczna Bardzo rzadko • Trombocytoza • Mikroangiopatia zakrzepowa Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko • Reakcja anafilaktyczna Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często • Zakażenia Częstość nieznana • Posocznica Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często • Brak łaknienia Zaburzenia układu nerwowego Często • Ból głowy • Bezsenność • Senność Niezbyt często • Udar Bardzo rzadko • Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (patrz punkt 4.4) Zaburzenia serca Rzadko • Zawał mięśnia sercowego Niezbyt często • Arytmia, głównie nadkomorowa • Niewydolność serca Zaburzenia naczyniowe Rzadko • Obniżenie ciśnienia tętniczego krwi • Objawy kliniczne zapalenia naczyń obwodowych i zgorzeli Bardzo rzadko • Zespół przesiąkania włośniczek (patrz punkt 4.4) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często • Duszność – zazwyczaj łagodna i szybko przemijająca bez konieczności leczenia Często • Kaszel • Zapalenie błony śluzowej nosa Niezbyt często • Śródmiąższowe zapalenie płuc (patrz punkt 4.4) • Skurcz oskrzeli – zazwyczaj łagodny i przemijający, ale może wymagać zastosowania leczenia pozajelitowego Rzadko • Obrzęk płuc • Zespół niewydolności oddechowej dorosłych (patrz punkt 4.4) Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często • Wymioty • Nudności Często • Biegunka • Zapalenie i owrzodzenie jamy ustnej • Zaparcie Bardzo rzadko • Niedokrwienne zapalenie jelita grubego Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często • Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT iAlAT) i fosfatazy zasadowej Często • Podwyższone stężenie bilirubiny Niezbyt często • Poważna hepatotoksyczność, w tym niewydolność wątroby i śmierć Rzadko • Podwyższona aktywności γ-glutamylotransferazy (GGT) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często • Wysypka alergiczna często z towarzyszącym swędzeniem • Łysienie Często • Świąd • Potliwość Rzadko • Owrzodzenie • Tworzenie się pęcherzy i owrzodzeń • Złuszczanie naskórka • Złuszczanie • Ciężkie reakcje skórne, w tym złuszczanie i zmiany pęcherzowe Bardzo rzadko • Toksyczna nekroliza naskórka • Zespół Stevensa-Johnsona Częstość nieznana • Rzekome zapalenie tkanki łącznej • Ostra uogólniona osutka krostkowa Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Często • Ból pleców • Ból mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo często • Krwiomocz • Łagodny białkomocz Niezbyt często • Zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.4). • Zespół hemolityczno-mocznicowy (patrz punkt 4.4). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często • Objawy grypopodobne – najczęściej występujące objawy to gorączka, ból głowy, dreszcze, ból mięśni, osłabienie i jadłowstręt. Zgłaszano także: kaszel, zapalenie błony śluzowej nosa, złe samopoczucie, potliwość i trudności z zasypianiem. • Obrzęki i (lub) obrzęki obwodowe, w tym obrzęk twarzy. Obrzęki z reguły ustępują po przerwaniu leczenia. Często • Gorączka • Osłabienie • Dreszcze Rzadko • Reakcje w miejscu wstrzyknięcia - przeważnie łagodne Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach • Toksyczność radioterapii (patrz punkt 4.5). • Zespół popromienny Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu (zgłoszenia spontaniczne) - częstość nie znana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia układu nerwowego Udar naczyniowy mózgu Zaburzenia serca Zaburzenia rytmu serca, przeważnie nadkomorowe Niewydolność serca Zaburzenia naczyniowe Kliniczne objawy zapalenia naczyń obwodowych i zgorzel Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Obrzęk płuc Zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych (patrz punkt 4.4) Zaburzenia żołądka i jelit Niedokrwienne zapalenie okrężnicy Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Ciężka hepatotoksyczność, w tym niewydolność wątroby i zgon Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Ciężkie reakcje skórne, w tym łuszczenie skóry i wysypka pęcherzowa, zespół Lyella, zespół StevensJohnsona. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niewydolność nerek (patrz punkt 4.4) Zespół hemolityczno-mocznicowy (patrz punkt 4.4) Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Nawrót objawów popromiennych Leczenie skojarzone w raku piersi Częstość występowania toksyczności hematologicznej stopnia 3. i 4., w tym neutropenii jest większa w przypadku leczenia skojarzonego gemcytabiną z paklitakselem. Zwiększenie częstości występowania tych działań niepożądanych nie jest jednak związane z nasileniem występowania zakażeń lub objawów krwotocznych. Zmęczenie i gorączka neutropeniczna występują częściej, gdy gemcytabina stosowana jest w skojarzeniu z paklitakselem. Zmęczenie, któremu nie towarzyszy niedokrwistość przeważnie ustępuje po pierwszym cyklu leczenia. Działania niepożądane stopnia 3. i 4. Paklitaksel vs gemcytabina z paklitakselem Liczba pacjentów (%) Paklitaksel (N=259) Gemcytabina z paklitakselem (N=262) Stopień 3. Stopień 4. Stopień 3. Stopień 4. Obserwowane w badaniach laboratoryjnych Niedokrwistość 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1) Trombocytopenia 0 0 14 (5,3) 1 (0,4) Neutropenia 11 (4,2) 17 (6,6)* 82 (31,3) 45 (17,2)* Inne działania niepożądane poza obserwowanymi w badaniach laboratoryjnych Gorączka neutropeniczna 3 (1,2) 0 12 (4,6) 1 (0,4) Zmęczenie 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8) Biegunka 5 (1,9) 0 8 (3,1) 0 Neuropatia nerwów ruchowych 2 (0,8) 0 6 (2,3) 1 (0,4) Neuropatia nerwów czuciowych 9 (3,5) 0 14 (5,3) 1 (0,4) *Neutropenia stopnia 4. utrzymująca się dłużej niż 7 dni była zgłaszana u 12,6% pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone gemcytabiną z paklitakselem i u 5% pacjentów z grupy paklitakselu. Leczenie skojarzone w raku pęcherza moczowego Działania niepożądane stopnia 3. i 4. M-VAC vs gemcytabina z cisplatyną Liczba pacjentów (%) Schemat M-VAC (metotreksat, winblastyna, doksorubicyna i cisplatyna) (N=196) Gemcytabina z cisplatyną (N=200) Stopień 3. Stopień 4. Stopień 3. Stopień 4. Obserwowane w badaniach laboratoryjnych Niedokrwistość 30 (16) 4 (2) 47 (24) 7 (4) Trombocytopenia 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29) Inne działania niepożądane poza obserwowanymi w badaniach laboratoryjnych Nudności i wymioty 37 (19) 3 (2) 44 (22) 0 (0) Biegunka 15 (8) 1 (1) 6 (3) 0 (0) Zakażenie 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1 (1) Zapalenie jamy ustnej 34 (18) 8 (4) 2 (1) 0 (0) Leczenie skojarzone w raku jajnika Działania niepożądane stopnia 3. i 4. Karboplatyna vs gemcytabina z karboplatyną Liczba pacjentów (%) Karboplatyna (N=174) Gemcytabina z karboplatyną (N=175) Stopień 3. Stopień 4. Stopień 3. Stopień 4. Obserwowane w badaniach laboratoryjnych Niedokrwistość 10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9 (5,1) Neutropenia 19 (10,9) 2 (1,1) 73 (41,7) 50 (28,6) Trombocytopenia 18 (10,3) 2 (1,1) 53 (30,3) 8 (4,6) Leukocytopenia 11 (6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9 (5,1) Inne działania niepożądane poza obserwowanymi w badaniach laboratoryjnych Krwotok 0 (0,0) 0 (0,0) 3 (1,8) 0 (0) Gorączka neutropeniczna 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (1,1) 0 (0) Zakażenie bez neutropenii 0 (0) 0 (0,0) 0 (0) 1 (0,6) Neuropatia nerwów czuciowych była częściej zgłaszana w przypadku leczenia skojarzonego niż po monoterapii karboplatyną. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie Nie jest znane antidotum w przypadku przedawkowania gemcytabiny. Dawki do 5700 mg/m2 pc., podawane we wlewie dożylnym w ciągu 30 minut w odstępach dwutygodniowych, były toksyczne w stopniu akceptowalnym klinicznie. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy uważnie kontrolować stan pacjenta, wykonywać badania krwi i zastosować leczenie wspomagające, jeśli konieczne. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: analogi pirymidyny, kod ATC: L01BC05. Działanie cytotoksyczne w kulturach komórek Gemcytabina wykazywała znaczne działanie cytotoksyczne na różnorodnych hodowlach mysich i ludzkich komórek nowotworowych. Działanie gemcytabiny polega na zakłócaniu fazy S cyklu komórkowego (faza syntezy DNA) i w określonych warunkach uniemożliwienie przejścia komórki z fazy G1 do fazy S. Działanie cytotoksyczne gemcytabiny in vitro zależy od jej stężenia i od czasu ekspozycji na lek. Działanie przeciwnowotworowe w badaniach przedklinicznych W badaniach na zwierzętach działanie przeciwnowotworowe gemcytabiny zależało od schematu dawkowania. Gdy gemcytabinę podawano codziennie, obserwowano wysoką śmiertelność i minimalne działanie przeciwnowotworowe. Podawanie produktu co 3-4 dni w dawkach nieletalnych wykazało znaczne działanie przeciwnowotworowe i było skuteczne w przypadku wielu nowotworów spotykanych u myszy. Mechanizm działania Metabolizm komórkowy i mechanizm działania: Gemcytabina (dFdC), jest antymetabolitem pirymidyny, jest przekształcana wewnątrzkomórkowo przez kinazy nukleozydowe do aktywnych difosforanu difluorodeoksycytydyny (dFdCDP) i trifosforanu difluorodeoksycytydyny (dFdCTP). Cytotoksyczne właściwości gemcytabiny zależą od hamowania syntezy DNA dzięki podwójnym mechanizmom działania dFdCDP i dFdCTP. Difosforan (dFdCDP) hamuje aktywność reduktazy nukleotydowej, która jest jedynym katalizatorem reakcji prowadzących do powstawania trifosforanów deoksynukleozydów (dCTP), wykorzystywanych w syntezie DNA. Zahamowanie aktywności tego enzymu przez dFdCDP powoduje zmniejszenie stężenia wszystkich deoksynukleozydów, a w szczególności stężenie dCTP. Trifosforan (dFdCTP) konkuruje z dCTP o wbudowywanie do nici DNA (tzw. zjawisko samowzmocnienia). W ten sam sposób niewielkie ilości gemcytabiny mogą również zostać wbudowane w nić RNA. Zmniejszenie stężenia wewnątrzkomórkowego dCTP nasila wbudowywanie dFdCTP w nić DNA. Polimeraza epsilon DNA nie jest zdolna do usunięcia gemcytabiny i naprawy powstającej nici DNA. Po wbudowaniu gemcytabiny do DNA, do nici dodawany jest tylko jeden dodatkowy nukleotyd, po czym dalsza synteza DNA zostaje całkowicie zahamowana (maskowane terminacji łańcucha). Po przyłączeniu do nici DNA gemcytabina inicjuje proces zaprogramowanej śmierci komórki, tzw. apoptozy. Dane kliniczne dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa Rak pęcherza moczowego W randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 405 pacjentów z rakiem z nabłonka przejściowego dróg moczowych w stopniu zaawansowanym lub z przerzutami, nie wykazano różnic między grupą pacjentów, której podawano gemcytabinę w skojarzeniu z cisplatyną a grupą, w której stosowano schemat M-VAC (metotreksat, winblastyna, adriamycyna i cisplatyna): mediana czasu przeżycia (odpowiednio 12,8 i 14,8 miesięcy, p=0,547); czas bez progresji (odpowiednio 7,4 i 7,6 miesięcy, p=0,842) i odsetek odpowiedzi (odpowiednio 49,4% i 45,7%, p=0,512). Jednak leczenie skojarzone gemcytabiną z cisplatyną miało lepszy profil toksyczności niż schemat leczenia M-VAC. Rak trzustki W randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 126 pacjentów z rakiem trzustki miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, obserwowano istotnie większy statystycznie odsetek odpowiedzi na leczenie gemcytabiną w porównaniu z 5-fluorouracylem (odpowiednio 23,8% i 4,8%, p=0,0022), jak również istotne statystycznie wydłużenie czasu bez progresji z 0,9 do 2,3 miesięcy (wartość p w teście Log Rank <0,0002) i istotne statystycznie zwiększenie mediany czasu przeżycia z 4,4 do 5,7 miesięcy (p<0,0024). Niedrobnokomórkowy rak płuca W randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 522 pacjentów z nieoperacyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, obserwowano istotnie większy statystycznie odsetek odpowiedzi na leczenie skojarzone gemcytabiną z cisplatyną w porównaniu z samą cisplatyną (odpowiednio 31,0% i 12,0%, p=0,0001), jak również istotne statystycznie wydłużenie czasu bez progresji z 3,7 do 5,6 miesięcy (p<0,0012) i istotne statystycznie zwiększenie mediany czasu przeżycia z 7,6 do 9,1 miesięcy (p<0,004). W innym randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 135 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stopniu IIIB lub IV obserwowano istotnie większy statystycznie odsetek odpowiedzi na leczenie skojarzone gemcytabiną z cisplatyną w porównaniu ze skojarzonym leczeniem cisplatyną z etopozydem (odpowiednio 40,6% i 21,2%, p=0,025), istotne statystycznie wydłużenie czasu bez progresji z 4,3 do 6,9 miesięcy (p<0,014). W obu badaniach tolerancja leczenia była podobna w obu porównywanych grupach. Rak jajnika W randomizowanym badaniu III fazy 356 pacjentek z nabłonkowym rakiem jajnika w stopniu zaawansowanym, z nawrotem po co najmniej 6-miesięcznym okresie od zakończeniu chemioterapii opartej na związkach platyny, zostało losowo przydzielonych do grupy leczonej gemcytabiną w skojarzeniu z karboplatyną lub do grupy otrzymującej karboplatynę w monoterapii. W przypadku leczenia skojarzonego gemcytabiną z karboplatyną w porównaniu z samą karboplatyną obserwowano istotne statystycznie wydłużenie czasu bez progresji z 5,8 do 8,6 miesięcy (p<0,0038), różnicę w odsetku odpowiedzi 47,2% vs 30,9%, p=0,0016 i w medianie czasu przeżycia 18 vs 17,3 miesięcy, p=0,73. Rak piersi W randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 529 pacjentów z nawrotem miejscowym raka piersi niekwalifikującym się do leczenia operacyjnego lub z przerzutami, po niepowodzeniu chemioterapii, gemcytabina w skojarzeniu z paklitakselem w porównaniu do monoterapii paklitakselem wykazała istotne statystycznie wydłużenie czasu do progresji z 3,98 do 6,14 miesięcy (p<0,0002). Po 377 przypadkach śmiertelnych, całkowity czas przeżycia wynosił 18,6 miesięcy vs 15,8 miesięcy (p=0,0489, HR 0,82) u pacjentów leczonych gemcytabiną w skojarzeniu z paklitakselem w porównaniu do monoterapii paklitakselem, a całkowity odsetek odpowiedzi wynosił odpowiednio 41,4% i 26,2% (0,0002). #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne gemcytabiny oceniano u 353 pacjentów w 7 badaniach. W badaniach wzięło udział 121 kobiet i 232 mężczyzn w wieku od 29 do 79 lat. U około 45% pacjentów stwierdzono niedrobnokomórkowego raka płuca a u 35% raka trzustki. Uzyskano następujące parametry farmakokinetyczne po podaniu dawek od 500 do 2592 mg/m2 we wlewach trwających od 0,4 do 1,2 godziny. Maksymalne stężenie w osoczu (mierzone w ciągu 5 minut po zakończeniu wlewu) wynosiło od 3,2 μg/mL do 45,50 μg/mL. Po podaniu dawki 1000 mg/m2 pc./30 min. stężenie gemcytabiny w osoczu było większe niż 5 μg/mL przez około 30 minut po zakończeniu wlewu, a przez następną godzinę pozostawało większe niż 0,4 μg/mL. Dystrybucja Objętość dystrybucji środkowego przedziału wynosiła 12,4 L/m2 pc. u kobiet i 17,5 L/m2 pc. u mężczyzn (zmienność osobnicza 91,9%). Objętość dystrybucji przedziału obwodowego wynosiła 47,4 L/m2 pc. Objętość przedziału obwodowego nie różniła się w zależności od płci. Wiązanie z białkami osocza uznano za nieistotne. Okres półtrwania wynosił od 42 do 94 minut w zależności od wieku i płci. Po podaniu zgodnie z zalecanym schematem, gemcytabina powinna być wydalona z organizmu w ciągu od 5 do 11 godzin od rozpoczęcia infuzji. Gemcytabina nie kumuluje się w organizmie, jeżeli jest podawana raz w tygodniu. Biotransformacja Gemcytabina jest szybko przekształcana przez deaminazę cytydyny w wątrobie, nerkach, krwi i innych tkankach. Produktami wewnątrzkomórkowego metabolizmu gemcytabiny są jedno-, dwui trójfosforan gemcytabiny (dFdCMP, dFdCDP i dFdCTP). Di- i trifosforan są uważane za czynne metabolity. Metabolitów wewnątrzkomórkowych nie wykrywa się w osoczu ani w moczu. Główny metabolit, o nazwie 2’-deoksy-2’, 2’-difluorourydyna (dFdU), występujący w osoczu i w moczu, nie jest biologicznie czynny. Eliminacja Klirens układowy wynosi od 29,2 L/h/m2 pc. do 92,2 L/h/m2 pc. i zależy od płci oraz wieku (zmienność osobnicza 52,2%). Klirens u kobiet jest około 25% mniejszy niż u mężczyzn. Pomimo dużego tempa, klirens wydaje się zmniejszać u kobiet i u mężczyzn wraz z wiekiem. Po podaniu zalecanej dawki gemcytabiny 1000 mg/m2 pc. w 30-minutowym wlewie dożylnym, uzyskanie mniejszej wartości klirensu u kobiet i mężczyzn nie stanowi powodu, aby zmniejszyć dawkę gemcytabiny. Wydalanie z moczem: mniej niż 10% leku jest wydalane w postaci niezmienionej. Klirens nerkowy: od 2 do 7 L/h/m2 pc. W ciągu tygodnia po podaniu, 92-98% podanej dawki gemcytabiny jest wydalane, w tym 99% w moczu, głównie w postaci dFdU, a 1% z kałem. Kinetyka trifosforanu gemcytabiny (dFdCTP) Ten metabolit można wykryć w krążących we krwi komórkach polimorfonuklearnych. Poniższe informacje odnoszą się do tych komórek. Stężenie wewnątrz komórki jest proporcjonalne do dawki gemcytabiny: dawki od 35 do 350 mg/m2 pc./30 min. dają stężenia w stanie stacjonarnym od 0,4 do 5 μg/mL. Stężenia trójfosforanu nie wzrastają, gdy stężenie gemcytabiny w osoczu jest większe niż 5 μg/mL, co wskazuje, że wewnątrzkomórkowe zasoby metabolitu są wtedy wysycone. Okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji wynosi od 0,7 do 12 godzin. Kinetyka dFdU Maksymalne stężenie w osoczu (w 3-15 minut po zakończeniu wlewu 1000 mg/m2 pc./30 min.): 28-52 μg/mL. Po podawaniu produktu raz na tydzień najmniejsze stężenie w osoczu wynosi 0,07 1,12 μg/mL bez objawów kumulacji dFdU w organizmie. Zmiany stężeń w osoczu odpowiadające trójfazowej krzywej eliminacji: średni okres półtrwania w fazie końcowej wynosi 65 godzin (w zakresie 33-84 godzin). Przekształcenie gemcytabiny w dFdU: 91%-98% Średnia objętość dystrybucji przedziału środkowego wynosi 18 L/m2 pc. (w zakresie 11-22 L/m2 pc.) Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (VSS) – 150 L/m2 pc. (w zakresie 96-228 L/m2 pc.) Przenikanie do tkanek: znaczące. Średni klirens wynosi 2,5 L/h/m2 pc. (w zakresie 1-4 L/h/m2 pc.). Wydalanie odbywa się całkowicie z moczem. Leczenie gemcytabiną w skojarzeniu z paklitakselem Leczenie skojarzone nie zmieniało farmakokinetyki gemcytabiny ani paklitakselu. Leczenie gemcytabiną w skojarzeniu z karboplatyną Jednoczesne stosowanie karboplatyny nie zmieniało farmakokinetyki gemcytabiny. Zaburzenia czynności nerek Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny od 30 do 80 mL/min) nie mają udowodnionego istotnego wpływu na farmakokinetykę gemcytabiny. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach na myszach i psach, dotyczących wpływu wielokrotnych dawek przez okres do 6 miesięcy, główną obserwacją było zaprogramowane i zależne od dawki hamowanie hematopoezy, którego skutki były odwracalne. Gemcytabina wywoływała mutacje genów w badaniach in vitro i w teście mikrojądrowym w komórkach szpiku kostnego in vivo. Nie przeprowadzano długotrwałych badań na zwierzętach w celu oceny możliwego działania rakotwórczego gemcytabiny. W badaniach dotyczących wpływu na płodność, u samców myszy gemcytabina powodowała odwracalne zaburzenia spermatogenezy. Nie stwierdzono podobnego działania w odniesieniu do samic. Ocena eksperymentalnych badań na zwierzętach wykazała szkodliwy wpływ na reprodukcję, tj. ciężkie wady wrodzone i inne szkodliwe działanie na rozwój zarodka, przebieg ciąży i rozwój pourodzeniowy. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Produkt leczniczy Gemcitabine Accord, 200 mg/1g, proszek do sporządzania roztworu do infuzji zawiera: Mannitol (E421) Sodu octan trójwodny (E262) Kwas chlorowodorowy 1N (E507) (do ustalenia pH: 2,9-3,1) Sodu wodorotlenek 1N (E524) (do ustalenia pH: 2,9-3,1) #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi lekami poza podanymi w punkcie 6.6. #### 6.3 Okres trwałości Nie otwarta fiolka: 2 lata Odtworzony roztwór: Chemiczną i fizyczną stabilność roztworu wykazano przez 21 dni w temperaturze 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć bezpośrednio po sporządzeniu. Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za okres przechowywania i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik. Wówczas roztworu nie należy przechowywać dłuższej niż przez 24 godziny w temperaturze pokojowej, z wyjątkiem sytuacji, gdy odtworzenie (i dalsze rozcieńczenie, jeżeli dotyczy) roztworu odbywało się w kontrolowanych i zatwierdzonych warunkach jałowych. Odtworzonego roztworu gemcytabiny nie należy przechowywać w lodówce, ponieważ produkt może krystalizować. #### 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Nie otwarta fiolka: Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania. Otwarta fiolka: W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po odtworzeniu, patrz punkt 6.3. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania (Fiolki 200 mg): Produkt jest pakowany w fiolki o pojemności 10 mL z przezroczystego szkła typu I, zamknięte 20 mm, szarym korkiem z gumy bromobutylowej z aluminiowym uszczelnieniem i nakładką typu typu „flip-off” w kolorze szafirowym. (Fiolki 1 g): Produkt jest pakowany w fiolki o pojemności 50 mL z przezroczystego szkła typu I, zamknięte 20 mm, szarym korkiem z gumy bromobutylowej z aluminiowym uszczelnieniem i nakładką typu typu „flip-off” w kolorze lawendowym. 1 fiolka w opakowaniu. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. #### 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Przygotowanie leku do stosowania Przy przygotowaniu i usuwaniu roztworu do infuzji należy przestrzegać standardowych zasad bezpieczeństwa dotyczących stosowania leków cytostatycznych. Przygotowanie roztworu do infuzji należy wykonywać w komorze ochronnej z użyciem ochronnych ubrań i rękawic. Jeżeli nie jest dostępna komora, należy dodatkowo zastosować maskę i okulary ochronne. W przypadku dostania się roztworu leku do oczu może dojść do ciężkiego podrażnienia. Należy natychmiast dokładnie spłukać oczy wodą. Jeżeli podrażnienie się utrzymuje należy skonsultować się z lekarzem. Jeżeli dojdzie do rozlania roztworu i kontaktu ze skórą należy dokładnie umyć skórę wodą. Sporządzanie roztworu (i dalsze rozcieńczenie, jeżeli dotyczy) Roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/mL (0,9%) niezawierający substancji konserwujących jest jedynym zatwierdzonym rozpuszczalnikiem do rozpuszczania jałowego proszku gemcytabiny. Ze względu na rozpuszczalność, maksymalne stężenie gemcytabiny po rozpuszczeniu nie może być większe niż 40 mg/mL. Stężenia roztworu większe niż 40 mg/mL nie powinny być stosowane ze względu na niecałkowite rozpuszczenie gemcytabiny. ### 1. Przygotowywanie roztworu gemcytabiny i dalsze rozcieńczanie roztworu do wlewu dożylnego należy prowadzić w warunkach aseptycznych. ### 2. W celu rozpuszczenia, do fiolki 200 mg należy dodać 5 mL, a do fiolki 1000 mg - 25 mL jałowego roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/mL (0,9%) niezawierającego substancji konserwujących. Całkowita objętość po rozpuszczeniu to 5,26 mL (fiolka 200 mg) lub 26,3 mL (fiolka 1000 mg). Rozpuszczenie spowoduje powstanie roztworu o stężeniu gemcytabiny 38 mg/mL i uwzględnia objętość pozostałą przy przenoszeniu liofilizowanego proszku. Należy wstrząsnąć w celu rozpuszczenia. Produkt można bardziej rozcieńczyć przez dodanie jałowego roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/mL (0,9%) niezawierającego substancji konserwujących. Sporządzony roztwór powinien być przejrzysty, bezbarwny lub w kolorze słomkowym. ### 3. Przed pozajelitowym podaniem produktu leczniczego roztwór należy ocenić wzrokowo w celu wykrycia ewentualnych cząstek stałych i zmian barwy. Jeżeli w roztworze znajdują się widoczne cząstki stałe, leku nie należy podawać. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7 02-677 Warszawa ### 8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 200 mg – 16487; 1000 mg – 16488 ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA ##### 15.02.2010 / 24.10.2018 ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 21.12.2023 --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.