# Gemcitabine Kabi > Gemcytabina · 38 mg/ml · Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Gemcitabine Kabi - **Nazwa powszechna:** Gemcitabinum - **Substancja czynna:** [Gemcytabina](https://apteka.online/odpowiedniki/gemcitabinum) - **Moc:** 38 mg/ml - **Postać farmaceutyczna:** Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji - **Droga podania:** dożylna - **Kategoria dostępności:** Lz - **Kod ATC:** L01BC05 - **Liczba opakowań:** 3 - **Numer pozwolenia:** 22322 - **Podmiot odpowiedzialny:** Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o. - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/gemcitabine-kabi-konc-inf-38-mg-ml-fresenius - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/gemcitabine-kabi-konc-inf-38-mg-ml-fresenius.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/32977/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/32977/characteristic ## Dostępne opakowania (3) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 1 fiol. 5,26 ml | 5909991212285 | Lz | — | Niedostępny (1/5) | — | | 1 fiol. 26,3 ml | 5909991212292 | Lz | — | Niedostępny (1/5) | — | | 1 fiol. 52,6 ml | 5909991212278 | Lz | — | Niedostępny (1/5) | — | ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest Gemcitabine Kabi i w jakim celu się go stosuje? Gemcitabine Kabi należy do grupy leków zwanych lekami cytotoksycznymi. Leki te zabijają dzielące się komórki, w tym komórki nowotworowe. Gemcitabine Kabi może być podawany pojedynczo lub w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, w zależności od rodzaju nowotworu. Gemcitabine Kabi jest stosowany w leczeniu następujących rodzajów nowotworów: - niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP), sam lub w połączeniu z cisplatyną, - rak trzustki, - rak piersi, w połączeniu z paklitakselem, - rak jajnika, w połączeniu z karboplatyną, - rak pęcherza moczowego, w połączeniu z cisplatyną. ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Gemcitabine Kabi Kiedy nie stosować leku Gemcitabine Kabi: - jeśli pacjent ma uczulenie na gemcytabinę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6), - jeśli pacjentka karmi piersią. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed podaniem pierwszej infuzji zostaną pobrane próbki krwi pacjenta w celu sprawdzenia czynności nerek i wątroby. Przed podaniem każdej infuzji będą pobierane próbki krwi w celu sprawdzenia, czy pacjent ma wystarczającą liczbę komórek krwi, aby otrzymać Gemcitabine Kabi. W zależności od stanu ogólnego pacjenta lub gdy liczba komórek krwi jest zbyt mała, lekarz prowadzący może podjąć decyzję o zmianie dawki lub opóźnieniu leczenia. Okresowo będą pobierane próbki krwi, aby skontrolować czynność nerek i wątroby. NL/H/2447/002/IB/029 2 Przed rozpoczęciem stosowania leku Gemcitabine Kabi, należy omówić to z lekarzem, pielęgniarką lub farmaceutą szpitalnym. Jeśli u pacjenta kiedykolwiek po zastosowaniu gemcytabiny wystąpiła ciężka wysypka skórna lub złuszczanie się skóry, powstawanie pęcherzy i (lub) owrzodzenia jamy ustnej. Jeśli u pacjenta występują lub występowały w przeszłości choroby wątroby, serca, naczyń krwionośnych lub nerek, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie, ponieważ podanie gemcytabiny może być niewskazane. Jeśli pacjent ostatnio został poddany radioterapii lub ma zostać poddawany radioterapii, należy powiedzieć o tym lekarzowi, ponieważ może wystąpić wczesna lub opóźniona reakcja popromienna po podaniu gemcytabiny. Jeśli pacjent był niedawno szczepiony, należy powiedzieć o tym lekarzowi, ponieważ może to źle wpływać na działanie gemcytabiny. Jeśli u pacjenta występują takie objawy jak ból i zawroty głowy, ataki (napady) padaczkowe, zaburzenia widzenia, należy powiedzieć o tym lekarzowi, gdyż mogą to być objawy bardzo rzadko występującego działania niepożądanego ze strony układu nerwowego, zwanego zespołem odwracalnej tylnej encefalopatii. Jeśli u pacjenta występują trudności w oddychaniu lub osłabienie i bladość skóry, należy powiedzieć o tym lekarzowi, ponieważ może to wskazywać na niewydolność nerek lub choroby płuc. Jeśli u pacjenta wystąpi uogólniony obrzęk, duszność lub zwiększenie masy ciała, należy powiedzieć o tym lekarzowi, ponieważ może to wskazywać na przesiąkanie płynu z małych naczyń krwionośnych do tkanek. W związku z leczeniem gemcytabiną występowały poważne reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP). Jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z objawów związanych z tymi poważnymi reakcjami skórnymi opisanymi w punkcie 4, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Dzieci i młodzież Tego leku nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 18 lat, ponieważ brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w tej grupie wiekowej. Gemcitabine Kabi a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie szpitalnemu o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, dotyczy to także szczepionek i leków wydawanych bez recepty. Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Ciąża Jeśli pacjentka jest w ciąży lub planuje zajście w ciążę, powinna poinformować o tym lekarza prowadzącego. Należy unikać stosowania leku Gemcitabine Kabi w okresie ciąży. Lekarz prowadzący omówi z pacjentką potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem leku w okresie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia gemcytabiną i przez 6 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki. Karmienie piersią Jeśli pacjentka karmi piersią, powinna poinformować o tym lekarza prowadzącego. Podczas stosowania leku Gemcitabine Kabi konieczne jest przerwanie karmienia piersią. Płodność NL/H/2447/002/IB/029 3 Mężczyźni powinni zostać poinformowani, aby nie planowali posiadania potomstwa w trakcie stosowania leku Gemcitabine Kabi i przez okres do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia. Zaleca się, aby mężczyźni stosowali skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia gemcytabiną i przez 3 miesiące po jego zakończeniu. Pacjent powinien zwrócić się o radę do lekarza lub farmaceuty, jeżeli chciałby mieć dziecko w trakcie leczenia lub w ciągu 3 miesięcy po zakończeniu leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia pacjent może zasięgnąć porady w kwestii przechowania nasienia. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Gemcitabine Kabi może wywoływać senność, zwłaszcza w przypadku spożycia alkoholu. Pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, do czasu stwierdzenia, że lek nie wywołuje u nich senności. Gemcitabine Kabi zawiera sód i glikol propylenowy Fiolka 200 mg zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na fiolkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Fiolka 1000 mg zawiera 98,36 mg sodu (głównego składnika soli kuchennej) w każdej fiolce. Odpowiada to 4,92% maksymalnej zalecanej dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych. Fiolka 2000 mg zawiera 196,72 mg sodu (głównego składnika soli kuchennej) w każdej fiolce. Odpowiada to 9,84% maksymalnej zalecanej dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych. Glikol propylenowy w tym leku może powodować objawy takie jak po spożyciu alkoholu i może zwiększać prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych. Lek należy stosować tylko na zalecenie lekarza. Lekarz może zalecić dodatkowe kontrole podczas stosowania tego leku przez pacjenta. ### 3. Jak stosować Gemcitabine Kabi? Zazwyczaj stosowana dawka leku Gemcitabine Kabi to 1000 do 1250 mg leku na każdy metr kwadratowy powierzchni ciała pacjenta. Powierzchnię ciała oblicza się na podstawie pomiaru wzrostu i masy ciała pacjenta. Lekarz prowadzący ustali odpowiednią dawkę leku na podstawie powierzchni ciała pacjenta. Możliwa jest zmiana dawki lub opóźnienie leczenia w zależności od wyników badania krwi i ogólnego stanu pacjenta. Częstość podawania leku Gemcitabine Kabi zależy od rodzaju nowotworu, z powodu którego pacjent jest leczony. Farmaceuta szpitalny lub lekarz rozcieńczy koncentrat leku Gemcitabine Kabi przed podaniem pacjentowi. Gemcitabine Kabi będzie zawsze podawany po rozcieńczeniu, w postaci infuzji do jednej z żył pacjenta. Infuzja będzie trwała około 30 minut. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. W przypadku wystąpienia któregokolwiek z poniższych objawów należy natychmiast powiadomić lekarza: NL/H/2447/002/IB/029 4 - krwawienia z dziąseł, nosa lub jamy ustnej lub inne krwawienie, którego nie można zatamować, czerwone lub różowe zabarwienie moczu, nieoczekiwane siniaki na skórze (ponieważ pacjent może mieć zmniejszoną liczbę płytek krwi, co zdarza się bardzo często), - uczucie zmęczenia, uczucie słabości, łatwa utrata tchu lub bladość skóry (ponieważ pacjent może mieć zmniejszone stężenie hemoglobiny, co zdarza się bardzo często), - łagodna do umiarkowanej wysypka na skórze (bardzo często) lub swędzenie (często), lub gorączka (bardzo często); (reakcje uczuleniowe), - temperatura 38ºC lub wyższa, poty lub inne objawy zakażenia (ponieważ pacjent może mieć zmniejszoną liczbę białych krwinek z towarzyszącą gorączką), tak zwana gorączka neutropeniczna (często), - ból, zaczerwienienie, obrzęk lub owrzodzenie jamy ustnej (często), - nieregularny rytm serca (arytmia) (niezbyt często), - skrajne przemęczenie i osłabienie, plamica lub skłonność do miejscowych krwawień w obrębie skóry (wybroczyny), ciężka niewydolność nerek (skąpomocz lub bezmocz) i objawy zakażenia. Mogą to być objawy mikroangiopatii zakrzepowej (skrzepy tworzące się w małych naczyniach krwionośnych) i zespołu hemolityczno-mocznicowego, które mogą być śmiertelne, - trudności w oddychaniu (często w krótkim czasie po podaniu gemcytabiny mogą wystąpić łagodne trudności w oddychaniu, które szybko ustępują; niezbyt często lub rzadko mogą wystąpić cięższe powikłania ze strony płuc), - ostry ból w klatce piersiowej (zawał serca) (rzadko), - ciężkie reakcje nadwrażliwości (uczuleniowe): ciężka wysypka lub pokrzywka na skórze, obrzęk rąk, stóp, kostek u stóp, twarzy, warg, ust lub przełyku (co może powodować trudności w przełykaniu lub oddychaniu), świszczący oddech, przyspieszone bicie serca, uczucie omdlenia (reakcja anafilaktyczna) (bardzo rzadko), - uogólniony obrzęk, duszność lub zwiększenie masy ciała mogą być objawami przesiąkania płynu z małych naczyń krwionośnych do tkanek (zespół przesiąkania włośniczek) (bardzo rzadko), - ból głowy z zaburzeniami widzenia, splątaniem, padaczką lub drgawkami (zespół odwracalnej tylnej encefalopatii) (bardzo rzadko), - ciężka wysypka z uczuciem swędzenia, łuszczeniem lub zmianami pęcherzowymi skóry (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka) (bardzo rzadko), - czerwona, łuszcząca się, rozległa wysypka z pęcherzami pod obrzękniętą skórą (w tym w fałdach skórnych, na tułowiu i kończynach górnych) oraz pęcherze z jednoczesną gorączką - ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP - częstość występowania nieznana). Inne możliwe działania niepożądane po zastosowaniu leku Gemcitabine Kabi: Bardzo często: mogą dotyczyć więcej niż 1 na 10 pacjentów - mała liczba białych krwinek, - trudności w oddychaniu, - wymioty, - nudności, - wypadanie włosów, - zaburzenia czynności wątroby, których objawami są nieprawidłowe wyniki badań krwi, - obecność krwi w moczu, - nieprawidłowe wyniki badań moczu: obecność białka w moczu, - objawy grypopodobne, w tym gorączka, - obrzęk okolicy kostek, palców, stóp i twarzy. Często: mogą dotyczyć 1 na 10 pacjentów - jadłowstręt (małe łaknienie), - ból głowy, - bezsenność, - senność, - kaszel, - zapalenie błony śluzowej nosa, - zaparcie, NL/H/2447/002/IB/029 5 - biegunka, - swędzenie, - potliwość, - ból mięśni, - ból pleców, - gorączka, - osłabienie, - dreszcze, - zakażenia. Niezbyt często: mogą dotyczyć 1 na 100 pacjentów - śródmiąższowe zapalenie płuc (bliznowacenie pęcherzyków płucnych), - skurcz dróg oddechowych (świszczący oddech), - nieprawidłowy obraz klatki piersiowej na zdjęciach rentgenowskich (bliznowacenie płuc), - niewydolność serca, - niewydolność nerek, - ciężkie uszkodzenie wątroby, w tym niewydolność wątroby, - udar. Rzadko: mogą dotyczyć 1 na 1 000 pacjentów - niskie ciśnienie tętnicze krwi, - złuszczanie naskórka, powstawanie wrzodów lub pęcherzy, - martwica skóry i powstawanie pęcherzy, - reakcje w miejscu podania, - zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych (ciężkie zapalenie płuc powodujące zaburzenia oddychania), - wysypka skórna (podobna do oparzenia słonecznego) mogąca wystąpić na skórze, która wcześniej była poddana radioterapii (nawrót objawów popromiennych), - płyn w płucach, - bliznowacenie pęcherzyków płucnych związane z radioterapią (objawy choroby popromiennej), - zgorzel palców u rąk lub stóp, - objawy zapalenia naczyń obwodowych (zapalenie naczyń krwionośnych). Bardzo rzadko: mogą dotyczyć 1 na 10 000 pacjentów - zwiększona liczba płytek krwi, - niedokrwienne zapalenie okrężnicy (zapalenie błony śluzowej jelita grubego spowodowane zmniejszonym dopływem krwi), - małe stężenie hemoglobiny (anemia), mała liczba białych krwinek i płytek krwi zostaną wykryte w badaniu krwi. - mikroangiopatia zakrzepowa: skrzepy tworzące się w małych naczyniach krwionośnych. Częstość nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych - sepsa: kiedy bakterie i ich toksyny krążą we krwi i zaczynają uszkadzać narządy, - rzekome zapalenie tkanki łącznej: zaczerwienienie skóry z obrzękiem. W przypadku wystąpienia któregokolwiek z wyżej wymienionych działań niepożądanych należy natychmiast poinformować o tym lekarza prowadzącego. Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, należy zwrócić się do lekarza. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa NL/H/2447/002/IB/029 6 tel.: +48 22 49 21 301 faks: +48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać Gemcitabine Kabi? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku oraz etykiecie po: EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC. Nie przechowywać w lodówce. Nie zamrażać. Okres ważności po rozcieńczeniu (roztwór do infuzji): Wykazano stabilność fizyczną i chemiczną po rozcieńczeniu w 0,9% roztworze chlorku sodu, w stężeniu od 0,1 mg/ml do 5 mg/ml przez 7 dni w temperaturze od 2°C do 8°C lub w temperaturze 25ºC. Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy użyć natychmiast. W przeciwnym razie, za okres przechowywania podczas użytkowania i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik i zwykle okres ten nie powinien być dłuższy niż 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rozcieńczenie odbywało się w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Lek do jednorazowego użycia. Wszelkie resztki niewykorzystanego roztworu należy usunąć. Nie stosować tego leku, jeśli zauważy się odbarwienie roztworu lub widoczne są cząstki stałe. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera Gemcitabine Kabi Substancją czynną leku jest gemcytabina. Jeden ml koncentratu do sporzadząnia roztworu do infuzji zawiera 38 mg gemcytabiny (w postaci chlorowodorku). Każda fiolka zawiera 200 mg gemcytabiny (w postaci chlorowodorku). Każda fiolka zawiera 1000 mg gemcytabiny (w postaci chlorowodorku). Każda fiolka zawiera 2000 mg gemcytabiny (w postaci chlorowodorku). Pozostałe składniki to: glikol propylenowy, makrogol 400, sodu wodorotlenek (do ustalenia pH), kwas solny stężony (do ustalenia pH), woda do wstrzykiwań. NL/H/2447/002/IB/029 7 Jak wygląda Gemcitabine Kabi i co zawiera opakowanie Ten lek jest koncentratem do sporządzania roztworu do infuzji. Gemcitabine Kabi jest koncentratem do sporządzania roztworu do infuzji przezroczystym, bezbarwnym do delikatnie słomkowego roztworem, wolnym od widocznych cząstek stałych. Każde opakowanie zawiera 1 fiolkę z: 5,26 ml, 26,3 ml lub 52,6 ml koncentratu. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Podmiot odpowiedzialny Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o. Al. Jerozolimskie 134 02-305 Warszawa Wytwórca Fresenius Kabi Deutschland GmbH Pfingstweide 53 61169 Friedberg Niemcy W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do podmiotu odpowiedzialnego: Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o. Al. Jerozolimskie 134 02-305 Warszawa tel.: +48 22 345 67 89 Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego i w Zjednoczonym Królestwie (Irlandii Północnej) pod następującymi nazwami: Austria Gemcitabin Kabi 38 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Belgia Gemcitabine Fresenius Kabi 38 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie Republika Czeska Gemcitabine Kabi Dania Gemkabi Estonia Gemcitabine Kabi 38 mg/ml Finlandia Gemkabi 38 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten Francja Gemcitabine Kabi 38 mg/ml solution à diluer pour perfusion Holandia Gemcitabine Fresenius Kabi 38 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie Irlandia Gemcitabine 38 mg/ml concentrate for solution for infusion Islandia Gemkabi 38 mg/ml innrennslisþykkni, lausn Litwa Gemcitabine Kabi 38 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui Luksemburg Gemcitabin Kabi 38 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Łotwa Gemcitabine Kabi 38 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Malta Gemcitabine 38 mg/ml concentrate for solution for infusion Norwegia Gemkabi 38 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning Polska Gemcitabine Kabi Portugalia Gemcitabina Kabi Rumunia Gemcitabina Kabi 38 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă Słowacja Gemcitabine Kabi 38 mg/ml, infúzny koncentrát NL/H/2447/002/IB/029 8 Słowenia Gemcitabin Kabi 38 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje Szwecja Gemkabi 38 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning Węgry Gemcitabin Kabi 38 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz Zjednoczone Krolestwo (Irlandia Pólnocna) Gemcitabine 38 mg/ml concentrate for solution for infusion Data ostatniej aktualizacji ulotki: 22.05.2024 r. NL/H/2447/002/IB/029 9 --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego: Przygotowanie W trakcie przygotowania i usuwania roztworu do infuzji należy przestrzegać standardowych zasad bezpieczeństwa dotyczących stosowania leków cytostatycznych. Kobiety w okresie ciąży nie powinny przygotowywać leku. Przygotowanie roztworu do infuzji należy wykonywać w komorze ochronnej z użyciem ochronnych ubrań i rękawic. Jeżeli nie jest dostępna komora, należy dodatkowo zastosować maskę i okulary ochronne. W razie kontaktu z oczami lek może powodować poważne podrażnienie. Oczy należy natychmiast dokładnie przemyć wodą. Jeśli podrażnienie nie ustępuje, należy skontaktować się z lekarzem. W razie rozlania roztworu na skórę, należy dokładnie przemyć wodą. Instrukcja rozcieńczenia Jedynym zalecanym rozcieńczalnikiem do rozcieńczania leku Gemcitabine Kabi, 38 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji jest 9 mg/ml (0,9%) roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań (niezawierający środków konserwujących). Całkowitą ilość gemcytabiny w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji konieczną do podania u indywidualnego pacjenta należy rozcieńczyć w co najmniej 500 ml sterylnego roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%) do uzyskania klinicznie odpowiednich stężeń. Biorąc pod uwagę zalecaną dawkę (od 1000 do 1250 mg/m2 pc.) i powierzchnię ciała (pomiędzy 1 m2 a 2 m2) osiągane są stężenia o wartościach pomiędzy 2 mg/ml a 5 mg/ml. Należy ściśle przestrzegać poniższej instrukcji rozcieńczania leku w celu uniknięcia wystąpienia działań niepożądanych. 1. W tracie rozcieńczania gemcytabiny do podania w postaci infuzji dożylnej należy stosować metody aseptyczne. 2. Podawany pozajelitowo lek przed zastosowaniem należy obejrzeć, czy nie zawiera cząstek stałych i przebarwień. Jeżeli występują cząstki stałe, nie podawać leku. Wszelkie niewykorzystane resztki leku lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Gemcitabine Kabi, 38 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 38 mg gemcytabiny (w postaci chlorowodorku gemcytabiny). Skład ilościowy w odniesieniu do każdego opakowania jest podany w poniższej tabeli: Opakowanie Moc Zawartość gemcytabiny (w postaci chlorowodorku) Objętość roztworu 200 mg/5,26 ml 38 mg/ml 200 mg 5,26 ml 1000 mg/26,3 ml 38 mg/ml 1000 mg 26,3 ml 2000 mg/52,6 ml 38 mg/ml 2000 mg 52,6 ml Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 3,16 do 3,74 mg/ml (0,14 do 0,16 mmol/ml) sodu. 30% v/v (310,8 mg/ml) glikolu propylenowego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Przezroczysty, bezbarwny do delikatnie słomkowego roztwór wolny od widocznych cząstek stałych pH 7,0 do 9,0 ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Gemcytabina w połączeniu z cisplatyną jest wskazana do stosowania w leczeniu pacjentów z rakiem pęcherza moczowego miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. Gemcytabina jest wskazana w leczeniu pacjentów z gruczolakorakiem trzustki miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. Gemcytabina w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazana jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. U pacjentów w podeszłym wieku lub pacjentów o stanie sprawności 2., można rozważyć stosowanie gemcytabiny w monoterapii. Gemcytabina jest wskazana w leczeniu pacjentek z nabłonkowym rakiem jajnika miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, w skojarzeniu z karboplatyną u pacjentek z nawrotem choroby, po okresie wolnym od nawrotu trwającym co najmniej 6 miesięcy, po leczeniu pierwszego rzutu związkami platyny. NL/H/2447/002/IB/029 2 Gemcytabina, w skojarzeniu z paklitakselem, jest wskazana w leczeniu pacjentów z nawrotem miejscowym raka piersi bez możliwości wycięcia operacyjnego lub z rakiem piersi z przerzutami, po niepowodzeniu chemioterapii uzupełniającej lub przedoperacyjnej. Wcześniejsza chemioterapia powinna zawierać antybiotyki antracyklinowe, chyba że były przeciwwskazania kliniczne do ich stosowania. #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Gemcytabinę można podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza wykwalifikowanego w zakresie stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej. Zalecane dawkowanie Rak pęcherza moczowego Terapia skojarzona Zalecana dawka gemcytabiny wynosi 1000 mg/m2 pc., podawana w 30-minutowej infuzji dożylnej. Dawkę należy podać w 1., 8. i 15. dniu 28-dniowego cyklu leczenia skojarzonego z cisplatyną. Cisplatynę podaje się w zalecanej dawce wynoszącej 70 mg/m2 pc. w 1. dniu po podaniu gemcytabiny lub w 2. dniu każdego 28-dniowego cyklu. Ten 4-tygodniowy cykl leczenia jest następnie powtarzany. W zależności od stopnia toksyczności występującego u pacjenta, można zmniejszyć dawkę w kolejnym cyklu lub w trakcie cyklu. Rak trzustki Zalecana dawka gemcytabiny wynosi 1000 mg/m2 pc. podawana w 30-minutowej infuzji dożylnej. Leczenie należy powtarzać raz na tydzień przez okres do 7 tygodni, po czym następuje tygodniowa przerwa w leczeniu. W kolejnych cyklach leczenia produkt leczniczy podaje się raz w tygodniu przez 3 z 4 kolejnych tygodni. W zależności od stopnia toksyczności występującego u pacjenta, można zmniejszyć dawkę w kolejnym cyklu lub w trakcie cyklu. Niedrobnokomórkowy rak płuca Monoterapia Zalecana dawka gemcytabiny wynosi 1000 mg/m2 pc. podawana w 30-minutowej infuzji dożylnej. Leczenie należy powtarzać raz na tydzień przez okres 3 tygodni, po czym następuje tygodniowa przerwa w leczeniu. Ten 4-tygodniowy cykl leczenia jest następnie powtarzany. W zależności od stopnia toksyczności występującego u pacjenta, można zmniejszyć dawkę w kolejnym cyklu lub w trakcie cyklu. Terapia skojarzona Zalecana dawka gemcytabiny wynosi 1250 mg/m2 pc. podawana w 30-minutowej infuzji dożylnej w 1. i 8. dniu cyklu leczenia (21-dniowym). W zależności od stopnia toksyczności występującego u pacjenta, można zmniejszyć dawkę w kolejnym cyklu lub w trakcie cyklu. Cisplatynę stosowano w dawkach między 75 do100 mg/m2 pc. raz na 3 tygodnie. Rak piersi Terapia skojarzona W leczeniu skojarzonym gemcytabiny z paklitakselem, zalecane jest podawanie paklitakselu (175 mg/m2 pc.) w 1. dniu w infuzji dożylnej trwającej około 3-godziny, a następnie podawanie gemcytabiny (1250 mg/m2 pc.) w 30-minutowej infuzji dożylnej w 1. i 8. dniu każdego 21-dniowego NL/H/2447/002/IB/029 3 cyklu. W zależności od stopnia toksyczności występującego u pacjenta, można zmniejszyć dawkę w kolejnym cyklu lub w trakcie cyklu. Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego gemcytabiną z paklitakselem, bezwzględna liczba granulocytów u pacjenta powinna wynosić co najmniej 1500 (x 106/l) komórek. Rak jajnika Terapia skojarzona W leczeniu skojarzonym gemcytabiny z karboplatyną, zalecane jest podawanie gemcytabiny w dawce 1000 mg/m2 pc. w 1. i 8. dniu każdego 21-dniowego cyklu w 30-minutowej infuzji dożylnej. Po podaniu gemcytabiny, w 1. dniu należy podawać karboplatynę, aż do uzyskania wartości pola pod krzywą (AUC) równej 4 mg/ml x min. W zależności od stopnia toksyczności występującego u pacjenta, można zmniejszyć dawkę w kolejnym cyklu lub w trakcie cyklu. Monitorowanie toksyczności i dostosowanie dawki w zależności od występujących objawów toksyczności Dostosowanie dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności niehematologicznej W celu wykrycia toksyczności niehematologicznej, należy okresowo wykonywać badanie stanu fizycznego pacjenta oraz badania czynności nerek i wątroby. W zależności od stopnia toksyczności u pacjenta, można zmniejszyć dawkę w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu. Na ogół, w przypadku ciężkiej toksyczności niehematologicznej (stopnia 3. lub 4.), z wyjątkiem nudności lub wymiotów, leczenie gemcytabiną należy wstrzymać lub zmniejszyć dawkę, w zależności od oceny lekarza prowadzącego. Podawanie dawek należy wstrzymać do momentu, aż w ocenie lekarza prowadzącego objawy toksyczności ustąpią. Zalecenia dotyczące dostosowania dawki cisplatyny, karboplatyny i paklitakselu w leczeniu skojarzonym, patrz odpowiednie Charakterystyki Produktów Leczniczych. Dostosowanie dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej Rozpoczęcie cyklu We wszystkich wskazaniach, przed podaniem każdej dawki gemcytabiny, pacjenta należy obserwować pod względem liczby płytek krwi i granulocytów. Przed rozpoczęciem cyklu, bezwzględna liczba granulocytów powinna wynosić co najmniej 1 500 (x 106/l) komórek, a płytek krwi 100 000 (x 106/l). W trakcie trwania cyklu Dostosowania dawki gemcytabiny w trakcie trwania cyklu należy dokonywać zgodnie z poniższymi tabelami: Dostosowanie dawki gemcytabiny w trakcie trwania cyklu leczenia raka pęcherza moczowego, niedrobnokomórkowego raka płuca i raka trzustki, podawanej w monoterapii lub w skojarzeniu z cisplatyną Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l) Liczba płytek krwi (x 106/l) Procent standardowej dawki gemcytabiny (%) > 1 000 i > 100 000 100 500 do 1 000 lub 50 000 do 100 000 75 < 500 lub < 50 000 pominąć dawkę* * Nie należy podawać pominiętej dawki w czasie trwania cyklu dopóki bezwzględna liczba granulocytów nie osiągnie wartości co najmniej 500 (x 106/l) komórek, a liczba płytek krwi 50 000 (x 106/l). NL/H/2447/002/IB/029 4 Dostosowanie dawki gemcytabiny w trakcie trwania cyklu leczenia raka piersi, podawanej w skojarzeniu z paklitakselem Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l) Liczba płytek krwi (x 106/l) Procent standardowej dawki gemcytabiny (%) ≥ 1 200 i > 75 000 100 1 000 - < 1 200 lub 50 000 do 75 000 75 700 - < 1 000 i ≥ 50 000 50 < 700 lub < 50 000 pominąć dawkę* * Nie należy podawać pominiętej dawki w trakcie trwania cyklu. Leczenie należy rozpocząć w 1. dniu następnego cyklu, jeżeli bezwzględna liczba granulocytów osiągnie wartości co najmniej 1500 (x 106/l) komórek, a liczba płytek krwi 100 000 (x 106/l). Dostosowanie dawki gemcytabiny w trakcie trwania cyklu leczenia raka jajnika, podawanej w skojarzeniu z karboplatyną Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l) Liczba płytek krwi (x 106/l) Procent standardowej dawki gemcytabiny (%) ≥ 1 500 i ≥ 100 000 100 1 000 do 1 500 lub 75 000 do 100 000 50 < 1 000 lub < 75 000 pominąć dawkę* * Nie należy podawać pominiętej dawki w trakcie trwania cyklu. Leczenie należy rozpocząć w 1. dniu następnego cyklu, jeżeli bezwzględna liczba granulocytów osiągnie wartości co najmniej 1 500 (x 106/l) komórek, a liczba płytek krwi 100 000 (x 106/l). Dostosowanie dawki ze względu na toksyczność hematologiczną w kolejnych cyklach leczenia, we wszystkich wskazaniach W przypadku wystąpienia następujących objawów toksyczności hematologicznej, dawkę gemcytabiny należy zmniejszyć do 75% dawki początkowej podanej w pierwszym cyklu: • bezwzględna liczba granulocytów < 500 x 106/l dłużej niż 5 dni, • bezwzględna liczba granulocytów < 100 x 106/l dłużej niż 3 dni, • gorączka neutropeniczna, • liczba płytek krwi < 25 000 x106/l, • opóźnienie cyklu dłużej niż o 1 tydzień, z powodu toksyczności. Sposób podawania Gemcitabine Kabi jest dobrze tolerowany w trakcie infuzji dożylnej i może być podawany w warunkach ambulatoryjnych. W przypadku wynaczynienia, na ogół infuzję należy natychmiast przerwać i rozpocząć podawanie do innego naczynia krwionośnego. Po podaniu produktu leczniczego, należy uważnie obserwować stan pacjenta. Instrukcja dotycząca rozcieńczenia produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby Gemcytabinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, z uwagi na niewystarczające dane z badań klinicznych, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). NL/H/2447/002/IB/029 5 Pacjenci w podeszłym wieku (> 65 lat) Gemcytabina jest dobrze tolerowana przez pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Brak danych wskazujących, że poza ogólnymi zaleceniami, konieczne jest dostosowywanie dawki produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież (< 18 lat) Gemcytabina nie jest zalecana do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. #### 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wykazano, że wydłużenie czasu infuzji dożylnej i zwiększenie częstotliwości dawkowania wiąże się ze zwiększeniem toksyczności gemcytabiny. W związku z leczeniem gemcytabiną zgłaszano występowanie ciężkich skórnych działań niepożądanych (SCAR), w tym zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (TEN) i ostrej uogólnionej osutki krostkowej (AGEP), mogących zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Pacjentów należy informować o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle kontrolować, czy nie występują u nich reakcje skórne. Jeżeli pojawią się objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na takie reakcje, należy natychmiast odstawić gemcytabinę. Toksyczność hematologiczna Gemcytabina może powodować zahamowanie czynności szpiku kostnego objawiające się leukopenią, trombocytopenią i niedokrwistością. U pacjentów otrzymujących gemcytabinę, przed podaniem każdej dawki należy oznaczyć liczbę płytek krwi, leukocytów i granulocytów. W razie zahamowania czynności szpiku kostnego wywołanego leczeniem (patrz punkt 4.2), należy rozważać przerwanie lub zmodyfikowanie leczenia. Jednak zahamowanie czynności szpiku jest krótkotrwałe i na ogół nie powoduje konieczności zmniejszenia dawki i rzadko prowadzi do przerwania leczenia. Liczba komórek krwi we krwi obwodowej może się nadal zmniejszać po zaprzestaniu podawania gemcytabiny. U pacjentów z zaburzeniem czynności szpiku kostnego, należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie. Tak jak w przypadku podawania innych leków cytotoksycznych, należy wziąć pod uwagę ryzyko kumulacji zahamowania czynności szpiku kostnego, gdy gemcytabina podawana jest w skojarzeniu z inną chemioterapią. Zaburzenia czynności wątroby i nerek Gemcytabinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z niewydolnością wątroby lub z zaburzeniami czynności nerek, z uwagi na niewystarczające dane z badań klinicznych, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2). U pacjentów, u których występują przerzuty do wątroby lub u których stwierdzono zapalenie wątroby, alkoholizm lub marskość wątroby w wywiadzie, podanie gemcytabiny może prowadzić do zaostrzenia wcześniej występujących zaburzeń czynności wątroby. NL/H/2447/002/IB/029 6 Należy okresowo przeprowadzać ocenę wyników badań laboratoryjnych czynności nerek i wątroby (w tym badań wirusologicznych). Jednoczesne stosowanie radioterapii Radioterapia skojarzona (podawana jednocześnie lub w odstępie ≤ 7 dni): zgłaszano występowanie objawów toksyczności (patrz punkt 4.5, szczegółowe informacje i zalecenia dotyczące stosowania). Żywe szczepionki Nie zaleca się stosowania szczepionki przeciw żółtej febrze i innych żywych atenuowanych szczepionek u pacjentów leczonych gemcytabiną (patrz punkt 4.5). Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome - PRES) Donoszono o rozwijaniu się zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii z możliwymi ciężkimi konsekwencjami u pacjentów leczonych gemcytabiną w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym z innymi produktami leczniczymi przeciwnowotworowymi. Wysokie nadciśnienie tętnicze i napady drgawkowe były zgłaszane u większości pacjentów z zespołem odwracalnej encefalopatii, ale inne objawy, takie jak bóle głowy, senność, splątanie i zaburzenia widzenia również mogą być obecne. Diagnoza jest potwierdzana metodą rezonansu magnetycznego (MRI). Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii jest zwykle ustępuje przy zastosowaniu odpowiedniego leczenia objawowego. Podawanie gemcytabiny powinno zostać trwale przerwane i należy wprowadzić leczenie objawowe, w tym kontrolę ciśnienia krwi i leczenie przeciwdrgawkowe, u pacjentów u których rozwinęły się objawy PRES podczas leczenia gemcytabiną. Zaburzenia sercowo-naczyniowe Ze względu na ryzyko wystąpienia zaburzeń serca i (lub) zaburzeń naczyniowych, należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z zaburzeniami sercowo-naczyniowymi w wywiadzie. Zespół przesiąkania włośniczek Zespół przesiąkania włośniczek zgłaszano u pacjentów leczonych gemcytabiną w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym z innymi lekami przeciwnowotworowymi (patrz punkt 4.8). Zespół ten jest zwykle możliwy do wyleczenia w przypadku wczesnego rozpoznania i wdrożenia właściwego leczenia, ale zgłaszano przypadki zgonów. Zespół ten charakteryzuje się występowaniem epizodów nadmiernego przesiąkania włośniczek, podczas których następuje przeciek płynów i białek z przestrzeni wewnątrznaczyniowej do przestrzeni śródmiąższowej. Objawy kliniczne obejmują uogólniony obrzęk, zwiększenie masy ciała, hipoalbuminemię, wysokie nadciśnienie tętnicze, ciężką niewydolność nerek i obrzęk płucny. Podawanie gemcytabiny powinno zostać trwale przerwane i należy wprowadzić leczenie objawowe, u pacjentów u których rozwinęły się objawy zespołu przesiąkania włośniczek podczas leczenia gemcytabiną. Zespół przesiąkania włośniczek może wystąpić w późniejszych cyklach leczenia i w literaturze medycznej wiązano go z zespołem zaburzeń oddychania u dorosłych. Płuca Zaburzenia ze strony płuc, czasami ciężkie (takie jak obrzęk płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc lub zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych - ARDS) obserwowano w związku z leczeniem gemcytabiną. Pochodzenie tych objawów nie jest znane. W razie wystąpienia tych zaburzeń należy rozważyć odstawienie gemcytabiny. Wczesne rozpoczęcie leczenia wspomagającego może przynieść poprawę stanu pacjenta. Nerki Zespół hemolityczno-mocznicowy NL/H/2447/002/IB/029 7 U pacjentów leczonych gemcytabiną rzadko obserwowano objawy kliniczne zespołu hemolitycznomocznicowego (patrz punkt 4.8). Zespół hemolityczno-mocznicowy to choroba zagrażająca życiu. Podawanie gemcytabiny należy przerwać w razie wystąpienia pierwszych objawów mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej, takich jak nagłe zmniejszenie stężenia hemoglobiny z towarzyszącą trombocytopenią, zwiększenie stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy, azotu mocznikowego we krwi lub LDH. Niewydolność nerek może być trwała nawet pomimo odstawienia produktu leczniczego i konieczna może być dializa. Płodność W badaniach dotyczących płodności, gemcytabina spowodowała hipospermatogenezę u samców myszy (patrz punkt 5.3). Dlatego mężczyznom leczonym gemcytabiną zaleca się, aby nie planowali posiadania potomstwa w trakcie leczenia oraz do 3 miesięcy po jego zakończeniu. Przed podjęciem leczenia zaleca się zasięgnięcie porady w kwestii zamrożenia nasienia w ciekłym azocie z uwagi na możliwość wystąpienia bezpłodności na skutek leczenia gemcytabiną (patrz punkt 4.6). Sód Fiolka 200 mg zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na fiolkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Fiolka 1000 mg zawiera 98,36 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 4,92% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Fiolka 2000 mg zawiera 196,72 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 9,84% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Gemcitabine Kabi zawiera glikol propylenowy, który może powodować wystąpienie objawów podobnych do występujących po spożyciu alkoholu. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących interakcji (patrz punkt 5.2). Radioterapia Jednoczesne stosowanie radioterapii (razem z gemcytabiną lub w odstępie ≤ 7 dni): toksyczność związana z takim leczeniem skojarzonym zależy od wielu czynników, m.in. od dawki gemcytabiny, częstości infuzji gemcytabiny, dawki napromieniania, planowanej techniki radioterapii, tkanki docelowej oraz objętości docelowej. Wyniki badań nieklinicznych i klinicznych wykazały, że gemcytabina zwiększa wrażliwość organizmu na promieniowanie jonizujące. W pojedynczym badaniu klinicznym, w którym u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca stosowano przez okres do 6 kolejnych tygodni jednocześnie gemcytabinę w dawce 1000 mg/m2 pc. i terapeutyczną dawkę napromieniowania klatki piersiowej, obserwowano znaczną toksyczność w postaci ciężkiego, i mogącego zagrażać życiu, zapalenia błony śluzowej, w szczególności zapalenia przełyku i płuc. Objawy te występowały głównie u pacjentów, którzy otrzymywali intensywną radioterapię (mediana dawki napromieniania 4 795 cm3). Wyniki kolejnych badań sugerowały, że możliwe jest podawanie gemcytabiny w mniejszych dawkach jednocześnie z radioterapią z przewidywalnym działaniem toksycznym, tak jak w badaniach II fazy przeprowadzonych u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, gdzie przez okres 6 tygodni stosowano jednocześnie napromienianie klatki piersiowej (dawka napromieniania 66 Gy), gemcytabinę (600 mg/m2 pc. czterokrotnie) i cisplatynę (80 mg/m2 pc. dwukrotnie). Dotychczas nie ustalono optymalnego schematu bezpiecznego stosowania gemcytabiny z terapeutycznymi dawkami radioterapii we wszystkich rodzajach nowotworu. Stosowanie gemcytabiny przed radioterapią lub po radioterapii (podawanej w odstępie > 7 dni): analiza danych nie wykazuje zwiększonej toksyczności po podaniu gemcytabiny pacjentom w odstępie dłuższym niż 7 dni przed radioterapią lub po radioterapii, z wyjątkiem nawrotu objawów NL/H/2447/002/IB/029 8 popromiennych. Wyniki badań sugerują, że leczenie gemcytabiną można rozpocząć po ustąpieniu ostrych objawów radioterapii lub co najmniej tydzień po napromienianiu. Uszkodzenia popromienne w obrębie tkanek docelowych (np. zapalenie przełyku, zapalenie okrężnicy i zapalenie płuc) zgłaszano zarówno podczas jednoczesnego, jak i nie jedoczesnego stosowania gemcytabiny z radioterapią. Inne Nie zaleca się stosowania szczepionki przeciw żółtej febrze i innych żywych atenuowanych szczepionek, ze względu na ryzyko wystąpienia choroby układowej, mogącej zagrażać życiu, w szczególności u pacjentów z obniżoną odpornością. #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Ze względu na potencjalne działanie genotoksyczne gemcytabiny (patrz punkt 5.3), kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia gemcytabiną i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Zaleca się, aby mężczyźni w trakcie leczenia gemcytabiną oraz przez 3 miesiące po jego zakończeniu stosowali skuteczne metody antykoncepcji i nie planowali posiadania potomstwa. Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania gemcytabiny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Na podstawie danych z badań na zwierzętach oraz danych dotyczących mechanizmu działania gemcytabiny ustalono, że nie należy stosować tej substancji w okresie ciąży jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Kobietom należy poradzić, aby nie planowały ciąży w trakcie leczenia gemcytabiną, a jeśli jednak zajdą w ciążę, aby natychmiast poinformowały o tym lekarza prowadzącego. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy gemcytabina przenika do mleka ludzkiego i nie można wykluczyć wystąpienia działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią. Podczas leczenia gemcytabiną należy przerwać karmienie piersią. Płodność W badaniach dotyczących płodności, gemcytabina spowodowała hipospermatogenezę u samców myszy (patrz punkt 5.3). Dlatego mężczyznom leczonym gemcytabiną zaleca się, aby nie planowali posiadania potomstwa w trakcie leczenia oraz do 3 miesięcy po jego zakończeniu. Przed podjęciem leczenia zaleca się zasięgnięcie porady w kwestii zamrożenia nasienia w ciekłym azocie z uwagi na możliwość wystąpienia bezpłodności na skutek leczenia gemcytabiną. #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże po zastosowaniu gemcytabiny odnotowano przypadki występowania łagodnej do umiarkowanej senności, w szczególności w połączeniu ze spożywanym alkoholem. Należy przestrzec pacjentów przed prowadzeniem pojazdów i obsługiwaniem maszyn do czasu stwierdzenia, że senność u nich nie występuje. #### 4.8 Działania niepożądane Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem gemcytabiny należą: nudności z wymiotami lub bez, podwyższona aktywność aminotransferaz wątrobowych (AspAT lub AlAT) i fosfatazy alkalicznej, występujące u około 60% pacjentów; białko i krew w moczu występujące u około 50% pacjentów; duszność występująca u około 10 do 40% pacjentów (największa częstość występowała u pacjentów z rakiem płuca); alergiczna wysypka skórna NL/H/2447/002/IB/029 9 występująca u około 25% pacjentów i alergiczna wysypka z towarzyszącym swędzeniem u 10% pacjentów. Częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych zależne są od dawki, szybkości infuzji i odstępów między dawkami (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane, które powodują konieczność ograniczenia dawki to zmniejszenie liczby trombocytów, leukocytów i granulocytów (patrz punkt 4.2). Dane z badań klinicznych Ocena częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Poniższą tabelę, przedstawiającą działania niepożądane i częstość ich występowania, opracowano na podstawie danych z badań klinicznych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często • Zakażenia Częstość nieznana • Posocznica Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często • Leukopenia (neutropenia stopnia 3. = 19,3%; stopnia 4. = 6%). Zahamowanie czynności szpiku jest zazwyczaj łagodne do umiarkowanego i wpływa przede wszystkim na liczbę granulocytów (patrz punkt 4.2). • Trombocytopenia • Niedokrwistość Często • Gorączka neutropeniczna Bardzo rzadko • Trombocytoza • Mikroangiopatia zakrzepowa Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko • Reakcja anafilaktyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często • Jadłowstręt Zaburzenia układu nerwowego Często • Ból głowy • Bezsenność • Senność Niezbyt często • Udar naczyniowy mózgu Bardzo rzadko • Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (patrz punkt 4.4.) Zaburzenia serca Niezbyt często • Zaburzenia rytmu serca, przeważnie nadkomorowe • Niewydolność serca NL/H/2447/002/IB/029 10 Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Rzadko • Zawał mięśnia sercowego Zaburzenia naczyniowe Rzadko • Kliniczne objawy zapalenia naczyń obwodowych i zgorzel • Obniżenie ciśnienia tętniczego krwi Bardzo rzadko • Zespół przesiąkania włośniczek (patrz punkt 4.4.) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często • Duszność – zazwyczaj łagodna i szybko przemijająca bez konieczności leczenia Często • Kaszel • Zapalenie błony śluzowej nosa Niezbyt często • Śródmiąższowe zapalenie płuc (patrz punkt 4.4) • Skurcz oskrzeli – zazwyczaj łagodny i przemijający, ale może wymagać zastosowania leczenia pozajelitowego Rzadko • Obrzęk płuc • Zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych (patrz punkt 4.4) Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często • Wymioty • Nudności Często • Biegunka • Zapalenie i owrzodzenie jamy ustnej • Zaparcie Bardzo rzadko • Niedokrwienne zapalenie okrężnicy Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często • Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT i AlAT) i fosfatazy alkalicznej Często • Zwiększenie stężenia bilirubiny Niezbyt często • Ciężka hepatotoksyczność, w tym niewydolność wątroby i zgon Rzadko • Zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy (GGT) NL/H/2447/002/IB/029 11 Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często • Wysypka alergiczna często z towarzyszącym swędzeniem • Łysienie Często • Swędzenie • Potliwość Rzadko • Ciężkie reakcje skórne, w tym łuszczenie skóry i wysypka pęcherzowa • Owrzodzenie • Tworzenie się pęcherzyków i owrzodzeń • Złuszczanie naskórka Bardzo rzadko • Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka • Zespół Stevensa-Johnsona Częstość nieznana • Rzekome zapalenie tkanki łącznej (pseudocellulitis) • Ostra uogólniona osutka krostkowa Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Często • Ból pleców • Ból mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo często • Krwiomocz • Łagodny białkomocz Niezbyt często • Niewydolność nerek (patrz punkt 4.4) • Zespół hemolityczno-mocznicowy (patrz punkt 4.4) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często • Objawy grypopodobne – najczęściej występujące objawy to gorączka, ból głowy, dreszcze, ból mięśni, osłabienie i brak łaknienia. Zgłaszano także: kaszel, zapalenie błony śluzowej nosa, złe samopoczucie, potliwość i trudności z zasypianiem • Obrzęki lub obrzęki obwodowe, w tym obrzęk twarzy. Obrzęki z reguły ustępują po przerwaniu leczenia Często • Gorączka • Osłabienie • Dreszcze Rzadko • Reakcje w miejscu wstrzyknięcia – przeważnie łagodne Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Rzadko • Toksyczność radioterapii (patrz punkt 4.5) Nawrót objawów popromiennych NL/H/2447/002/IB/029 12 Leczenie skojarzone w raku piersi Częstość występowania toksyczności hematologicznej stopnia 3. i 4., zwłaszcza neutropenii zwiększa się, gdy gemcytabina jest stosowana w skojarzeniu z paklitakselem. Jednak zwiększenie częstości występowania tych działań niepożądanych nie wiąże się ze zwiększeniem częstości występowania zakażeń lub objawów krwotocznych. Zmęczenie i gorączka neutropeniczna występują częściej, gdy gemcytabina jest stosowana w skojarzeniu z paklitakselem. Zmęczenie, któremu nie towarzyszy niedokrwistość, przeważnie ustępuje po pierwszym cyklu leczenia. Działania niepożądane stopnia 3. i 4. Leczenie paklitakselem względem leczenia skojarzonego gemcytabiną z paklitakselem Liczba pacjentów (%) Grupa paklitakselu (N=259) Grupa leczenia skojarzonego gemcytabiną z paklitakselem (N=262) Stopień 3. Stopień 4. Stopień 3. Stopień 4. Laboratoryjne Niedokrwistość 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1) Trombocytopenia 0 0 14 (5,3) 1 (0,4) Neutropenia 11 (4,2) 17 (6,6)* 82 (31,3) 45 (17,2)* Inne niż laboratoryjne Gorączka neutropeniczna 3 (1,2) 0 12 (4,6) 1 (0,4) Zmęczenie 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8) Biegunka 5 (1,9) 0 8 (3,1) 0 Neuropatia motoryczna 2 (0,8) 0 6 (2,3) 1 (0,4) Neuropatia czuciowa 9 (3,5) 0 14 (5,3) 1 (0,4) * Neutropenia stopnia 4. trwająca dłużej niż 7 dni występowała u 12,6% pacjentów z grupy leczenia skojarzonego i u 5% pacjentów z grupy leczenia paklitakselem. Leczenie skojarzone w raku pęcherza moczowego Działania niepożądane stopnia 3. i 4. Leczenie MWAC względem leczenia skojarzonego gemcytabiną z cisplatyną Liczba pacjentów (%) Grupa MWAC (metotreksat, winblastyna, doksorubicyna i cisplatyna) (N=196) Grupa leczenia skojarzonego gemcytabiną z cisplatyną (N=200) Stopień 3. Stopień 4. Stopień 3. Stopień 4. Laboratoryjne Niedokrwistość 30 (16) 4 (2) 47 (24) 7 (4) Trombocytopenia 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29) Inne niż laboratoryjne Nudności i wymioty 37 (19) 3 (2) 44 (22) 0 (0) Biegunka 15 (8) 1 (1) 6 (3) 0 (0) Zakażenie 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1 (1) Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej 34 (18) 8 (4) 2 (1) 0 (0) NL/H/2447/002/IB/029 13 Leczenie skojarzone w raku jajnika Działania niepożądane stopnia 3. i 4. Leczenie karboplatyną względem leczenia skojarzonego gemcytabiną z karboplatyną Liczba pacjentów (%) Grupa karboplatyny (N=174) Grupa leczenia skojarzonego gemcytabiną z karboplatyną (N=175) Stopień 3. Stopień 4. Stopień 3. Stopień 4. Laboratoryjne Niedokrwistość 10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9 (5,1) Neutropenia 19 (10,9) 2 (1,1) 73 (41,7) 50 (28,6) Trombocytopenia 18 (10,3) 2 (1,1) 53 (30,3) 8 (4,6) Leukocytopenia 11 (6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9 (5,1) Inne niż laboratoryjne Krwotok 0 (0,0) 0 (0,0) 3 (1,8) 0 (0,0) Gorączka neutropeniczna 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (1,1) 0 (0,0) Zakażenie bez towarzyszącej neutropenii 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (0,6) Neuropatia czuciowa również występowała częściej w grupie leczenia skojarzonego niż w grupie leczenia karboplatyną podawaną w monoterapii. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: +48 22 49 21 301 faks: +48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie Nie jest znana odtrutka w przypadku przedawkowania gemcytabiny. Dawki do 5700 mg/m2 pc., podawane w infuzji dożylnej trwającej ponad 30 minut, co 2 tygodnie, powodowały toksyczność w stopniu akceptowalnym klinicznie. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy obserwować pacjenta oznaczając liczbę krwinek i zastosować leczenie wspomagające, gdy jest to konieczne. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, analogi pirymidyn, kod ATC: L01BC05. Działanie cytotoksyczne w kulturach komórkowych Gemcytabina wykazuje znaczące działanie cytotoksyczne w stosunku do różnego rodzaju mysich i ludzkich komórek nowotworowych. Jej działanie jest swoiste dla fazy, przy czym gemcytabina głównie zabija komórki w trakcie syntezy DNA (faza S) i w określonych warunkach uniemożliwia NL/H/2447/002/IB/029 14 przejścia komórki z fazy G1 do fazy S. Działanie cytotoksyczne gemcytabiny in vitro zależy od jej stężenia i od czasu ekspozycji na produkt leczniczy. Działanie przeciwnowotworowe w modelach nieklinicznych W modelach zwierzęcych nowotworów, działanie przeciwnowotworowe gemcytabiny zależało od schematu dawkowania. Jeżeli gemcytabina jest podawana codziennie, śmiertelność wśród zwierząt jest wysoka, a działanie przeciwnowotworowe znikome. Jednak, jeżeli gemcytabinę podawano co 3 lub 4 dni w dawkach nieletalnych, wykazano znaczące działanie przeciwnowotworowe w wielu rodzajach nowotworów spotykanych u myszy. Mechanizm działania Metabolizm komórkowy i mechanizm działania: gemcytabina (dFdC), która jest antymetabolitem pirymidyny, jest metabolizowana wewnątrzkomórkowo przez kinazy nukleozydowe do czynnych nukleozydów difosforanu (dFdCDP) i trifosforanu (dFdCTP). Działanie cytotoksyczne gemcytabiny zależy od zahamowania syntezy DNA przez dwa mechanizmy działania dFdCDP i dFdCTP. Pierwszy z nich, difosforan (dFdCDP), hamuje aktywność reduktazy nukleotydowej, która jest jedynym katalizatorem reakcji prowadzących do powstawania trifosforanów deoksynukleozydów (dCTP), wykorzystywanych w syntezie DNA. Zahamowanie aktywności tego enzymu przez dFdCDP zmniejsza ogólne stężenie deoksynukleozydów, w szczególności stężenie dCTP. Drugi z nich, trifosforan (dFdCTP), konkuruje z dCTP o wbudowywanie w nić DNA (tzw. zjawisko samowzmocnienia). Ponadto, niewielkie ilości gemcytabiny mogą również zostać wbudowane w nić RNA. W rezultacie, zmniejszenie stężenia wewnątrzkomórkowego dCTP nasila wbudowywanie dFdCTP w nić DNA. Polimeraza epsilon DNA nie jest zdolna do usunięcia gemcytabiny i naprawy wydłużającej się nici DNA. Po wbudowaniu gemcytabiny do DNA, do nici dodawany jest tylko jeden dodatkowy nukleotyd. Po przyłączeniu następuje znaczące i całkowite zahamowanie syntezy (maskowane zakończenie łańcucha). Po przyłączeniu do nici DNA gemcytabina inicjuje proces zaprogramowanej śmierci komórki znany jako apoptoza. Dane kliniczne Rak pęcherza moczowego W randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 405 pacjentów z nowotworem nabłonka przejściowego dróg moczowych miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami nie wykazano różnic pomiędzy dwoma grupami leczenia, grupami otrzymującymi leczenie gemcytabiną w skojarzeniu z cisplatyną względem grupy otrzymującej leczenie MWAC (metotreksatem, winblastyną, doksorubicyną i cisplatyną) w kwestii średniej długości przeżycia (odpowiednio 12,8 i 14,8 miesięcy, p=0,547); czasu do progresji (odpowiednio 7,4 i 7,6 miesięcy, p=0,842) oraz odpowiedzi na leczenie (odpowiednio 49,4% i 45,7%, p=0,512). Leczenie skojarzone gemcytabiną i cisplatyną miało jednak lepszy profil toksyczności w porównaniu z terapią MWAC. Rak trzustki W randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 126 pacjentów z nowotworem trzustki miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami gemcytabina wykazała statystycznie znacząco wyższy wskaźnik korzyści klinicznych względem 5-fluorouracylu (odpowiednio 23,8% i 4,8%, p=0,0022). Ponadto, statystycznie znaczące wydłużenie czasu do progresji z 0,9 do 2,3 miesięcy (test log-rank p<0,0002) i statystycznie znaczące wydłużenie średniego czasu przeżycia z 4,4 do 5,7 miesięcy (test log-rank p<0,0024) obserwowano u pacjentów leczonych gemcytabiną w porównaniu do pacjentów leczonych 5-fluorouracylem. NL/H/2447/002/IB/029 15 Niedrobnokomórkowy rak płuca W randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 522 pacjentów z NDRP miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, którzy nie kwalifikowali się do leczenia operacyjnego, gemcytabina podawana w skojarzeniu z cisplatyną wykazała statystycznie wyższy wskaźnik odpowiedzi na leczenie niż cisplatyna podawana w monoterapii (odpowiednio 31,0% i 12,0%, p=0,0001). Statystycznie znaczące wydłużenie czasu do progresji z 3,7 do 5,6 miesięcy (test log-rank p<0,0012) i statystycznie znaczące wydłużenie średniego czasu przeżycia z 7,6 do 9,1 miesięcy (test log-rank p<0,004) obserwowano u pacjentów leczonych gemcytabiną w skojarzeniu z cisplatyną w porównaniu do pacjentów leczonych cisplatyną. W innym randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 135 pacjentów z NDRP stopnia IIIB lub IV leczenie skojarzone gemcytabiną i cisplatyną wykazało statystycznie znaczący wyższy wskaźnik odpowiedzi na leczenie niż leczenie skojarzone cisplatyną i etopozydem (odpowiednio 40,6% i 21,2%, p=0,025). Statystycznie znaczące wydłużenie czasu do progresji z 4,3 do 6,9 miesięcy (p<0,014) obserwowano u pacjentów leczonych gemcytabiną w skojarzeniu z cisplatyną w porównaniu do pacjentów leczonych etopozydem w skojarzeniu z cisplatyną. W obydwu badaniach wykazano, że tolerancja na leczenie była podobna w jednej i drugiej grupie. Rak jajnika W randomizowanym badaniu III fazy 356 pacjentek z zaawansowanym nowotworem nabłonkowym jajnika, z nawrotem po co najmniej 6-miesięcznym okresie od zakończenia leczenia platyną, przydzielono losowo do leczenia gemcytabiną w skojarzeniu z karboplatyną (GKb) lub karboplatyną (Kb). Statystycznie znaczące wydłużenie czasu do progresji choroby z 5,8 do 8,6 miesięcy (test logrank p=0,0038) obserwowano u pacjentek leczonych GKb w porównaniu do pacjentek leczonych Kb. Różnice we wskaźniku odpowiedzi wynoszące 47,2% w grupie GKb względem 30,9% w grupie Kb (p=0,0016) oraz średnia długość przeżycia wynosząca 18 miesięcy (GKb) względem 17,3 (Kb) (p=0,73) wypadła na korzyść dla grupy GKb. Rak piersi Randomizowane badanie III fazy z udziałem 529 pacjentek ze wznową miejscową raka piersi lub rakiem piersi z przerzutami po niepowodzeniu chemioterapii uzupełniającej lub przedoperacyjnej, które nie kwalifikowały się do leczenia operacyjnego wykazało, że gemcytabina w skojarzeniu z paklitakselem powodowała statystycznie znaczące wydłużenie czasu do udokumentowanej progresji choroby z 3,98 do 6,14 miesięcy (test log-rank p=0,0002) u pacjentek otrzymujących leczenie skojarzone gemcytabiną i paklitakselem w porównaniu do pacjentek leczonych paklitakselem. Po 377 zgonach, całkowita przeżywalność wynosiła 18,6 miesięcy względem 15,8 miesięcy (test log-rank p=0,0489, HR 0,82) u pacjentek otrzymujących leczenie skojarzone gemcytabiną z paklitakselem względem pacjentek leczonych paklitakselem, a całkowity wskaźnik odpowiedzi wynosił odpowiednio 41,4% i 26,2% (p=0,0002). #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne gemcytabiny przebadano w 7 badaniach z udziałem 353 pacjentów. W badaniach wzięło udział 121 kobiet i 232 mężczyzn w wieku od 29 do 79 lat. U około 45% pacjentów stwierdzono niedrobnokomórkowego raka płuca, a u 35% raka trzustki. Uzyskano następujące parametry farmakokinetyczne po podaniu dawek od 500 do 2 592 mg/m2, które podawano w postaci infuzji trwającej od 0,4 do 1,2 godziny. Maksymalne stężenia w osoczu (otrzymane w ciągu 5 minut po zakończeniu infuzji) wynosiło od 3,2 μg/ml do 45,5 μg/ml. Po podaniu dawki 1000 mg/m2 pc./30 min. stężenia związku macierzystego w osoczu są większe niż 5 μg/ml przez około 30 minut po zakończeniu infuzji i większe niż 0,4 μg/ml przez kolejną godzinę. NL/H/2447/002/IB/029 16 Dystrybucja Objętość dystrybucji środkowego przedziału wynosiła 12,4 l/m2 pc. u kobiet i 17,5 l/m2 pc. u mężczyzn (zmienność osobnicza wynosi 91,9%). Objętość dystrybucji przedziału obwodowego wynosiła 47,4 l/m2 pc. Objętość przedziału obwodowego nie była zależna od płci pacjenta. Wiązanie z białkami osocza uważa się za nieistotne. Okres półtrwania: wynosił od 42 do 94 minut, w zależności od wieku i płci. W zalecanym schemacie dawkowania, wydalanie gemcytabiny powinno być praktycznie całkowite w ciągu 5 do 11 godzin od rozpoczęcia podawania infuzji. Podawana raz na tydzień gemcytabina nie ulega kumulacji. Metabolizm Gemcytabina jest szybko metabolizowana przez deaminazę cytydyny w wątrobie, nerkach, krwi i innych tkankach. Produktami wewnątrzkomórkowego metabolizmu gemcytabiny są mono-, dii trifosforan gemcytabiny (oznaczane skrótami dFdCMP, dFdCDP i dFdCTP), z których dFdCDP i dFdCTP są uważane za czynne metabolity. Metabolitów wewnątrzkomórkowych nie wykrywa się w osoczu ani w moczu. Główny metabolit, o nazwie 2’-deoksy-2’, 2’-difluorourydyna (dFdU), występujący w osoczu i w moczu, nie jest czynny. Eliminacja Klirens układowy wynosi od 29,2 l/godz./m2 pc. do 92,2 l/godz./m2 pc. i zależy od płci oraz wieku (zmienność osobnicza wynosi 52,2%). Klirens u kobiet jest około 25% mniejszy od wartości osiąganych u mężczyzn. Chociaż klirens jest szybki, zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet wydaje się zmniejszać wraz z wiekiem. Po podaniu w 30-minutowej infuzji zalecanej dawki gemcytabiny wynoszącej 1000 mg/m2 pc., niższe wartości klirensu u kobiet i mężczyzn nie powinny powodować konieczności zmniejszenia dawki gemcytabiny. Wydalanie z moczem: mniej niż 10% produktu leczniczego wydalane jest w postaci niezmienionej. Klirens nerkowy wynosi od 2 do 7 l/godz./m2 pc. W ciągu tygodnia po podaniu, odzyskuje się od 92 do 98% podanej dawki gemcytabiny, z czego 99% w moczu, głównie w postaci dFdU, a 1% dawki jest wydalane z kałem. Kinetyka dFdCTP Ten metabolit można wykryć w krążących we krwi obwodowej komórkach jednojądrzastych i poniższe informacje odnoszą się do tych komórek. Stężenie wewnątrzkomórkowe wzrasta proporcjonalnie do dawki gemcytabiny wynoszącej od 35 do 350 mg/m2 pc./30 min. co daje stężenie w stanie stacjonarnym wynoszące od 0,4 do 5 μg/ml. Stężenia trifosforanu nie wzrastają, gdy stężenie gemcytabiny w osoczu jest większe niż 5 μg/ml, co wskazuje, że wewnątrzkomórkowe zasoby metabolitu są wtedy wysycone. Okres półtrwania w fazie eliminacji: 0,7 do 12 godzin. Kinetyka dFdU Maksymalne stężenie w osoczu (3 do 15 minut po zakończeniu 30-minutowej infuzji, 1000 mg/m2 pc.): 28 do 52 μg/ml. Najmniejsze stężenie po podawaniu produktu leczniczego raz w tygodniu: 0,07-1,12 μg/ml bez objawów kumulacji. Zmiany stężeń w osoczu odpowiadają 3-fazowej krzywej eliminacji względem czasu, średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 65 godzin (w zakresie 33 do 84 godzin). Tworzenie dFdU ze związku macierzystego: 91% do 98%. Średnia objętość dystrybucji środkowego przedziału: 18 l/m2 pc. (w zakresie 11 do 22 l/m2 pc.). Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss): 150 l/m2 pc. (w zakresie 96 do 228 l/ m2 pc.). Dystrybucja do tkanek: znaczna. Średni obserwowany klirens: 2,5 l/godz./m2 pc. (w zakresie 1 do 4 l/godz./m2 pc.). Wydalanie z moczem: całość. NL/H/2447/002/IB/029 17 Leczenie skojarzone gemcytabiną i paklitakselem Leczenie skojarzone nie miało wpływu na parametry farmakokinetyki gemcytabiny ani paklitakselu. Leczenie skojarzone gemcytabiną i karboplatyną Podczas podawania w skojarzeniu z karboplatyną, parametry farmakokinetyczne gemcytabiny nie zmieniły się. Zaburzenia czynności nerek Łagodna i umiarkowana niewydolność nerek (klirens kreatyniny od 30 do 80 ml/min) nie powoduje stałego, znaczącego wpływu na parametry farmakokinetyczne gemcytabiny. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach przeprowadzonych na myszach i psach, którym podawano dawki wielokrotne przez okres do 6 miesięcy, stwierdzono, że głównym objawem niepożądanym było przemijające, zależne od schematu leczenia oraz dawki, zahamowanie procesów krwiotwórczych. Gemcytabina wywołuje działanie mutagenne w badaniu in vitro dotyczącym mutacji genów i w badaniu iv vivo dotyczącym częstości występowania mikrojąder w szpiku kostnym. Nie przeprowadzono długoterminowych badań na zwierzętach w celu oceny możliwego działania rakotwórczego. W badaniach dotyczących płodności gemcytabina powodowała przemijającą hipospermatogenezę u samców myszy. Nie stwierdzono wpływu na płodność u samic. W ocenie eksperymentalnych badań na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję, np. wady wrodzone i inny wpływ na rozwój embrionów lub płodów, przebieg ciąży lub rozwój okołolub poporodowy. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Glikol propylenowy Makrogol 400 Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny stężony (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. #### 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 2 lata Okres ważności po rozcieńczeniu (roztwór do infuzji) Wykazano stabilność fizyczną i chemiczną po rozpuszczeniu w 0,9% roztworze chlorku sodu, w stężeniu od 0,1 mg/ml do 5 mg/ml przez 7 dni w temperaturze od 2°C do 8°C lub w temperaturze 25ºC. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. W przeciwnym razie, za okres przechowywania podczas użytkowania i warunki przechowywania przed użyciem NL/H/2447/002/IB/029 18 odpowiada użytkownik i zwykle okres ten nie powinien być dłuższy niż 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rozcieńczenie odbywało się w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC. Nie przechowywać w lodówce. Nie zamrażać. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu lub rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Gemcitabine Kabi, 200 mg/5,26 ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji: Fiolka z bezbarwnego szkła typu I, o pojemności 6 ml, zamknięta gumowym korkiem z gumy chlorobutylowej z aluminiowym uszczelnieniem i nakładką z PP typu „flip-off” koloru zielonego. Każda fiolka może być pakowana w folię zabezpieczającą z plastikowym dnem. Każda fiolka z 200 mg gemcytabiny zawiera 5,26 ml koncentratu. Każde opakowanie zawiera 1 fiolkę. Gemcitabine Kabi, 1000 mg/26,3 ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji: Fiolka z bezbarwnego szkła typu I, o pojemności 30 ml, zamknięta gumowym korkiem z gumy chlorobutylowej z aluminiowym uszczelnieniem i nakładką z PP typu „flip-off” koloru niebieskiego. Każda fiolka może być pakowana w folię zabezpieczającą z plastikowym dnem. Każda fiolka z 1000 mg gemcytabiny zawiera 26,3 ml koncentratu. Każde opakowanie zawiera 1 fiolkę. Gemcitabine Kabi, 2000 mg/52,6 ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji: Fiolka z bezbarwnego szkła typu I, o pojemności 100 ml, zamknięta gumowym korkiem z gumy chlorobutylowej z aluminiowym uszczelnieniem i nakładką z PP typu „flip-off” koloru żółtego. Każda fiolka może być pakowana w folię zabezpieczającą z plastikowym dnem. Każda fiolka z 2000 mg gemcytabiny zawiera 52,6 ml koncentratu. Każde opakowanie zawiera 1 fiolkę. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie W trakcie przygotowania i usuwania roztworu do infuzji należy przestrzegać standardowych zasad bezpieczeństwa dotyczących stosowania leków cytostatycznych. Kobiety w okresie ciąży nie powinny przygotowywać produktu leczniczego. Przygotowanie roztworu do infuzji należy wykonywać w komorze ochronnej z użyciem ochronnych ubrań i rękawic. Jeżeli nie jest dostępna komora, należy dodatkowo zastosować maskę i okulary ochronne. W razie kontaktu z oczami, produkt leczniczy może powodować znaczne podrażnienie. Oczy należy natychmiast dokładnie przemyć wodą. Jeśli podrażnienie nie ustępuje, należy skontaktować się z lekarzem. W razie rozlania roztworu na skórę, należy dokładnie przemyć wodą. Instrukcja rozcieńczenia Jedynym zalecanym rozcieńczalnikiem do rozcieńczania produktu leczniczego Gemcitabine Kabi, 38 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji jest 9 mg/ml (0,9%) roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań (niezawierający środków konserwujących). NL/H/2447/002/IB/029 19 Całkowitą ilość gemcytabiny w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji konieczną do podania u indywidualnego pacjenta należy rozcieńczyć w co najmniej 500 ml sterylnego roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%) do uzyskania klinicznie odpowiednich stężeń. Biorąc pod uwagę zalecaną dawkę (od 1000 do 1250 mg/m2 pc.) i powierzchnię ciała (pomiędzy 1 m2 a 2 m2) osiągane są stężenia o wartościach pomiędzy 2 mg/ml a 5 mg/ml, co przedstawiono w poniższej tabeli. Dla porównania przedstawiono również osmolalność i zakres pH rozcieńczonego roztworu do wstrzykiwań. Powierzchnia ciała (m2) (A) Zalecana dawka (mg/m2) (B) Obliczona łączna dawka (mg) (AxB) Obliczona objętość (ml) [(AxB)/38] Objętość po rozcieńczeniu* (ml) (C) Końcowe stężenie (mg/ml) (AxB)/(C) Osmolalność (mOsm/kg) pH 1,0 1000 1000 26,3 500 2,0 520-620 6,0 do 9,0 1,0 1250 1250 32,9 500 2,5 600-700 1,2 1250 1500 39,5 500 3,0 680-780 1,4 1250 1750 46,1 500 3,5 760-860 1,5 1000 1500 39,5 500 3,0 680-780 1,6 1250 2000 52,6 500 4,0 830-930 1,8 1250 2250 59,2 500 4,5 930-1030 2,0 1000 2000 52,6 500 4,0 830-930 2,0 1250 2500 65,8 500 5,0 1020-1120 *Można wykonać kolejne rozcieńczenie przy użyciu tego samego rozpuszczalnika. Należy ściśle przestrzegać poniższej instrukcji rozcieńczania produktu leczniczego w celu uniknięcia wystąpienia działań niepożądanych. ### 1. W tracie rozcieńczania gemcytabiny do podania w postaci infuzji dożylnej należy stosować metody aseptyczne. ### 2. Podawany pozajelitowo produkt leczniczy przed zastosowaniem należy obejrzeć, czy nie zawiera cząstek stałych i przebarwień. Jeżeli występują cząstki stałe, nie podawać produktu leczniczego. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o. Al. Jerozolimskie 134 02-305 Warszawa ### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Pozwolenie nr 22322 NL/H/2447/002/IB/029 20 ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 04.03.2015 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 06.04.2020 r. ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO ##### 22.05.2024 r. --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.