# Imatinib LEK-AM

> Imatynib · 400 mg · Kapsułki twarde

## Szczegóły leku

- **Nazwa:** Imatinib LEK-AM
- **Nazwa powszechna:** Imatinibum
- **Substancja czynna:** [Imatynib](https://apteka.online/odpowiedniki/imatinibum)
- **Moc:** 400 mg
- **Postać farmaceutyczna:** Kapsułki twarde
- **Droga podania:** doustna
- **Kategoria dostępności:** Rpz
- **Kod ATC:** L01XE01
- **Liczba opakowań:** 8
- **Numer pozwolenia:** 25216
- **Podmiot odpowiedzialny:** Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne LEK-AM Sp. z o.o.
- **Producent:** Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne LEK-AM Sp. z o.o., Polska
- **Status RPL:** Produkt aktywny
- **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/imatinib-lek-am-kaps-tw-400-mg-przedsiebiorstwo
- **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/imatinib-lek-am-kaps-tw-400-mg-przedsiebiorstwo.md

## Dokumenty PDF

- Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/37649/leaflet
- ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/37649/characteristic

## Dostępne opakowania (8)

| Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz |
|---|---|---|---|---|---|
| 10 kaps. | 5909991398323 | Rpz | — | Brak danych | — |
| 20 kaps. | 5909991398330 | Rpz | — | Brak danych | — |
| 30 kaps. | 5909991398347 | Rpz | — | Brak danych | — |
| 60 kaps. | 5909991398354 | Rpz | — | Brak danych | — |
| 90 kaps. | 5909991398361 | Rpz | — | Brak danych | — |
| 100 kaps. | 5909991398378 | Rpz | — | Brak danych | — |
| 120 kaps. | 5909991398385 | Rpz | — | Brak danych | — |
| 180 kaps. | 5909991398392 | Rpz | — | Brak danych | — |

## Wskaźnik dostępności

Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece.

- Bardzo dobrze dostępny (5/5)
- Dobrze dostępny (4/5)
- Trudno dostępny (2/5)
- Niedostępny (1/5)
- Brak danych

Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta.

## Ulotka dla pacjenta

### 1. Co to jest lek Imatinib LEK-AM i w jakim celu się go stosuje?
Imatinib LEK-AM jest lekiem zawierającym substancję czynną o nazwie imatynib. Lek ten działa
poprzez hamowanie wzrostu nieprawidłowych komórek w przebiegu chorób wymienionych poniżej.
Należą do nich niektóre rodzaje nowotworów.

Imatinib LEK-AM jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów i dzieci z:

- Przewlekłą białaczką szpikową (ang. Chronic Myeloid Leukaemia, CML). Białaczka jest
nowotworem wywodzącym się z białych krwinek. Zwykle białe krwinki pomagają organizmowi
zwalczać zakażenia. Przewlekła białaczka szpikowa jest rodzajem białaczki, w której pewne
nieprawidłowe białe krwinki (zwane komórkami mieloidalnymi) zaczynają mnożyć się w
niekontrolowany sposób.
- Ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (ang. Ph-positive ALL).
Białaczka jest nowotworem wywodzącym się z białych krwinek. Zwykle białe krwinki
pomagają organizmowi zwalczać zakażenia. Ostra białaczka limfoblastyczna jest rodzajem
białaczki, w której pewne nieprawidłowe białe krwinki (zwane limfoblastami) zaczynają
mnożyć się w niekontrolowany sposób. Imatinib LEK-AM hamuje wzrost tych komórek.

Imatinib LEK-AM jest również wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z:

- Zespołami mielodysplastycznymi/mieloproliferacyjnymi (ang.
myelodysplastic/myeloproliferate, MDS/MPD). Są to zespoły chorób krwi, w których niektóre
białe krwinki zaczynają mnożyć się w niekontrolowany sposób. Imatinib LEK-AM hamuje
wzrost tych komórek w pewnych podtypach tych chorób.
- Zespołem hipereozynofilowym (ang. Hypereosinophilic Syndrome, HES) i (lub) przewlekłą
białaczką eozynofilową (ang. Chronic Eosinophilic Leukemia, CEL). Są to choroby krwi,
w których niektóre komórki krwi (zwane eozynofilami) zaczynają mnożyć się

w niekontrolowany sposób. Imatinib LEK-AM hamuje wzrost tych komórek w pewnych
podtypach tych chorób.
- Guzowatymi włókniakomięsakami skóry (ang. dermatofibrosarcoma protuberans, DFSP).
DFSP jest nowotworem skóry i tkanek podskórnych, w którym niektóre komórki zaczynają
mnożyć się w niekontrolowany sposób. Imatinib LEK-AM hamuje wzrost tych komórek.

W pozostałej części ulotki będą używane skróty nazw chorób wymienionych powyżej.

W przypadku jakichkolwiek pytań dotyczących sposobu działania i zasadności podawania leku
Imatinib LEK-AM, należy skierować je do lekarza.

### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Imatinib LEK-AM

Lek Imatinib LEK-AM jest zapisywany pacjentom tylko przez lekarzy z doświadczeniem w
stosowaniu leków podawanych w leczeniu nowotworów krwi lub nowotworów litych.

Należy ściśle przestrzegać zaleceń lekarza, nawet jeśli różnią się one od ogólnych informacji
zawartych w tej ulotce.

Kiedy nie stosować leku Imatinib LEK-AM:
- jeśli pacjent ma uczulenie na imatynib lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku
(wymienionych w punkcie 6).
Jeśli ta informacja dotyczy pacjenta, powinien powiedzieć o tym lekarzowi zanim przyjmie lek
Imatinib LEK-AM.

W razie podejrzewania uczulenia, ale braku pewności, należy zasięgnąć porady lekarskiej.

Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed rozpoczęciem stosowania leku Imatinib LEK-AM należy omówić to z lekarzem:
- jeśli u pacjenta występują lub kiedykolwiek występowały choroby wątroby, nerek lub serca.
- jeśli pacjent przyjmuje lek lewotyroksynę po usunięciu tarczycy.
- jeśli pacjent miał kiedykolwiek lub może teraz mieć zakażenie wirusem zapalenia wątroby
typu B; wynika to stąd, że lek Imatinib LEK-AM może powodować ponowną aktywację
wirusowego zapalenia wątroby typu B, co może w niektórych przypadkach być śmiertelne;
pacjenci będą poddawani dokładnej kontroli przez lekarza w celu wykrycia objawów tego
zakażenia przed rozpoczęciem leczenia.
- jeśli podczas przyjmowania leku Imatinib LEK-AM u pacjenta wystąpią siniaki, krwawienie,
gorączka, zmęczenie i dezorientacja należy skontaktować się z lekarzem. Może to być objaw
uszkodzenia naczyń krwionośnych zwany mikroangiopatią zakrzepową (TMA).
Jeśli którykolwiek z wyżej wymienionych punktów odnosi się do pacjenta, należy powiedzieć o tym
lekarzowi zanim pacjent przyjmie lek Imatinib LEK-AM.

Podczas stosowania leku Imatinib LEK-AM pacjent może stać się bardziej wrażliwy na słońce. Jest
ważne aby okrywać obszary skóry narażone na słońce oraz stosować preparaty z filtrem o wysokim
wskaźniku ochrony przeciwsłonecznej (SPF). Te środki ostrożności należy stosować również u dzieci.

Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi, jeśli podczas leczenia lekiem Imatinib LEK-AM
nastąpi bardzo szybkie zwiększenie masy ciała. Lek Imatinib LEK-AM może powodować zatrzymanie
wody w organizmie (zatrzymanie płynów o ciężkim przebiegu).

Podczas przyjmowania leku Imatinib LEK-AM stan zdrowia pacjenta będzie podlegał regularnej
ocenie przez lekarza, pozwalającej stwierdzić czy leczenie lekiem Imatinib LEK-AM jest skuteczne.
Badania krwi i pomiar masy ciała będą regularnie wykonywane w czasie przyjmowania tego leku.

Dzieci i młodzież

Lek Imatinib LEK-AM jest stosowany także w leczeniu dzieci z CML. Nie ma doświadczenia
dotyczącego stosowania u dzieci z CML poniżej 2 lat. Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci z
Ph-dodatnią ALL jest ograniczone, a doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci z MDS/MPD,
DFSP i HES/CEL jest bardzo ograniczone.

U niektórych dzieci i młodzieży przyjmujących lek Imatinib LEK-AM może wystąpić wolniejszy
wzrost niż normalnie. Lekarz będzie kontrolował wzrost w czasie regularnych wizyt.

Lek Imatinib LEK-AM a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta
obecnie lub ostatnio a także o lekach, które pacjent planuje stosować, także tych, które wydawane są
bez recepty (takie jak paracetamol) oraz o lekach ziołowych (takich jak ziele dziurawca). Niektóre leki
mogą wpływać na działanie leku Imatinib LEK-AM, jeśli przyjmowane są jednocześnie. Mogą one
nasilać lub osłabiać działanie leku Imatinib LEK-AM, co może prowadzić do wzmożonych działań
niepożądanych lub powodować, że lek Imatinib LEK-AM będzie mniej skuteczny. W taki sam sposób
może działać Imatinib LEK-AM na niektóre inne leki.

Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent stosuje leki zapobiegające powstawaniu zakrzepów krwi.

Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność
- Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje
mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku.
- Lek Imatinib LEK-AM nie jest zalecany dla kobiet w ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie
konieczne, ponieważ może zaszkodzić dziecku. Lekarz przedstawi możliwe zagrożenia mogące
wystąpić w trakcie przyjmowania leku Imatinib LEK-AM w czasie ciąży.
- Zaleca się, by kobiety, które mogą zajść w ciążę stosowały skuteczną metodę antykoncepcji
podczas leczenia lekiem Imatinib LEK-AM i 15 dni po zakończeniu leczenia.
- Nie należy karmić piersią w czasie leczenia lekiem Imatinib LEK-AM i 15 dni po zakończeniu
leczenia, gdyż może to zaszkodzić dziecku.
- Pacjenci zwracający uwagę na swoją płodność podczas stosowania leku Imatinib LEK-AM,
powinni skonsultować się z lekarzem.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Podczas przyjmowania tego leku mogą wystąpić zawroty głowy lub senność, lub zaburzenia widzenia.
W takim przypadku nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać żadnych narzędzi czy maszyn do
czasu, aż pacjent poczuje się znowu dobrze.

### 3. Jak stosować lek Imatinib LEK-AM?
Lekarz przepisał lek Imatinib LEK-AM z powodu ciężkiego stanu pacjenta. Lek Imatinib LEK-AM
może pomóc poprawić ten stan.

Jednak ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. Jest ważne, aby
stosować lek tak długo, jak to zalecił lekarz lub farmaceuta. W razie wątpliwości należy zwrócić się
do lekarza lub farmaceuty.

Nie należy przerywać stosowania leku Imatinib LEK-AM, jeśli nie zaleci tego lekarz. Jeśli pacjent nie
może przyjąć przepisanego przez lekarza leku lub uważa, że go nie potrzebuje, powinien natychmiast
skontaktować się z lekarzem.

W jakiej dawce przyjmuje się lek Imatinib LEK-AM

Stosowanie u pacjentów dorosłych
Lekarz określi dokładną liczbę kapsułek leku Imatinib LEK-AM, którą należy przyjmować.

- W przypadku leczenia CML:

Zależnie od stanu pacjenta dawka początkowa wynosi zazwyczaj 400 mg lub 600 mg:
- 400 mg przyjmowane jako 1 kapsułka raz na dobę,
- 600 mg przyjmowane jako 1 kapsułka 400 mg plus 2 kapsułki po 100 mg raz na dobę.

W przypadku leczenia CML, lekarz może przepisać większą lub mniejszą dawkę w zależności od
odpowiedzi na leczenie. Jeśli dawka dobowa wynosi 800 mg (2 kapsułki), należy przyjmować
1 kapsułkę rano i 1 kapsułkę wieczorem.

- W przypadku leczenia Ph-positive ALL:
Dawka początkowa wynosi 600 mg, przyjmowana jako 1 kapsułka 400 mg plus 2 kapsułki po
100 mg raz na dobę.

- W przypadku leczenia MDS/MPD:
Dawka początkowa wynosi 400 mg, przyjmowana jako 1 kapsułka 400 mg raz na dobę.

- W przypadku leczenia HES/CEL:
Dawka początkowa wynosi 100 mg, przyjmowana jako 1 kapsułka 100 mg raz na dobę. Lekarz
może zdecydować o zwiększeniu dawki do 400 mg przyjmowanej jako 1 kapsułka 400 mg raz
na dobę, w zależności od odpowiedzi pacjenta na leczenie.

- W przypadku leczenia DFSP:
Dawka dobowa wynosi 800 mg (2 kapsułki), przyjmowana jako 1 kapsułka rano i 1 kapsułka
wieczorem.

Stosowanie u dzieci i młodzieży
Lekarz określi ilość kapsułek leku Imatinib LEK-AM, którą należy podać dziecku. Dawka leku
będzie zależała od stanu dziecka oraz jego masy ciała i wzrostu. Całkowita dawka dobowa u dzieci nie
może być większa niż 800 mg w leczeniu CML oraz 600 mg w leczeniu Ph-dodatniej ALL. Dawkę
można podawać dziecku raz na dobę lub podzielić ją na dwie dawki (połowę dawki rano i połowę
dawki wieczorem).

Kiedy i jak przyjmuje się lek Imatinib LEK-AM
- Lek Imatinib LEK-AM należy przyjmować wraz z posiłkiem w celu ochrony żołądka w
czasie przyjmowania leku Imatinib LEK-AM.
- Kapsułki należy połykać w całości, popijając dużą szklanką wody. Nie otwierać, nie kruszyć
kapsułek chyba, że pacjent ma problemy z połykaniem (np. u dzieci).
- Jeśli pacjent nie jest w stanie połknąć kapsułek, może je otworzyć i wsypać proszek do szklanki
z niegazowaną wodą mineralną lub sokiem jabłkowym.
- Kobiety w ciąży bądź mogące zajść w ciążę, które otwierają kapsułki powinny ostrożnie
postępować z zawartością: unikać kontaktu proszku ze skórą i oczami oraz nie wdychać go.
Należy umyć ręce natychmiast po zakończeniu otwierania kapsułek.

Jak długo przyjmuje się lek Imatinib LEK-AM
Należy przyjmować lek Imatinib LEK-AM codziennie tak długo, jak długo zaleci lekarz.

Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Imatinib LEK-AM
Pacjenci, którzy przyjęli przypadkowo zbyt dużą ilość kapsułek powinni natychmiast powiedzieć
o tym lekarzowi, ponieważ mogą wymagać opieki medycznej. Należy wziąć ze sobą opakowanie leku.

Pominięcie przyjęcia leku Imatinib LEK-AM
- Jeśli pacjent zapomniał przyjąć dawkę, powinien przyjąć ją tak szybko, jak tylko sobie o niej
przypomni. Jednak jeśli zbliża się pora przyjęcia następnej dawki, należy pominąć dawkę,
o której pacjent zapomniał.
- Następnie kontynuować zwykły schemat dawkowania.
- Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się
do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

### 4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Zwykle są one łagodne do umiarkowanych.

Niektóre działania niepożądane mogą być ciężkie. Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi,
jeśli wystąpi którykolwiek z poniżej podanych objawów niepożądanych:

Bardzo często (może dotyczyć więcej niż 1 na 10 osób) lub często (może dotyczyć mniej niż 1
na 10 osób):
- Szybkie zwiększenie masy ciała. Lek Imatinib LEK-AM może powodować zatrzymanie wody
w organizmie (zatrzymanie płynów o ciężkim przebiegu).
- Objawy zakażenia, takie jak gorączka, silne dreszcze, ból gardła i wrzody w jamie ustnej. Lek
Imatinib LEK-AM może zmniejszać liczbę białych krwinek we krwi, co może spowodować
zwiększoną podatność na zakażenie.
- Niespodziewane krwawienie lub powstawanie siniaków (pomimo braku urazu).

Niezbyt często (może dotyczyć mniej niż 1 na 100 osób) lub rzadko (może dotyczyć mniej niż 1
na 1000 osób):
- Ból w klatce piersiowej, nieregularny rytm serca (objawy problemów z sercem).
- Kaszel, trudności w oddychaniu lub ból podczas oddychania (objawy problemów z płucami).
- Uczucie pustki w głowie, zawroty głowy lub omdlenia (objawy niskiego ciśnienia tętniczego
krwi).
- Nudności z utratą apetytu, ciemne zabarwienie moczu, zażółcenie skóry lub oczu (objawy
problemów z wątrobą).
- Wysypka, zaczerwienienie skóry z pęcherzami na wargach, w okolicy oczu, na skórze lub
w jamie ustnej, złuszczanie się skóry, gorączka, wypukłe czerwone lub fioletowe plamy na
skórze, swędzenie, uczucie pieczenia, wysypka krostkowa (objawy problemów ze skórą).
- Bolesne czerwone guzki na skórze, ból skóry, zaczerwienienie skóry (zapalenie tkanki
tłuszczowej znajdującej się pod skórą).
- Silny ból brzucha, obecność krwi w wymiocinach, kale lub moczu, czarne stolce (objawy
zaburzeń żołądka i jelit).
- Znacznie zmniejszona ilość oddawanego moczu, uczucie pragnienia (objawy problemów
z nerkami).
- Nudności z biegunką i wymiotami, ból brzucha lub gorączka (objawy problemów z jelitami).
- Silny ból głowy, osłabienie lub porażenie kończyn lub twarzy, trudności z mówieniem, nagła
utrata świadomości (objawy problemów z układem nerwowym, takie jak krwawienie lub obrzęk
w obrębie czaszki/mózgu).
- Bladość skóry, uczucie zmęczenia i duszności oraz ciemne zabarwienie moczu (objawy
niedoboru krwinek czerwonych).
- Ból oczu lub pogorszenie widzenia, krwawienie w obrębie oka.
- Ból bioder lub trudności w chodzeniu.
- Zdrętwienie lub uczucie zimna w palcach nóg i rąk (objawy zespołu Reynauda).
- Nagłe obrzmienie i zaczerwienienie skóry (objawy zakażenia skóry zwane zapaleniem tkanki
łącznej).
- Trudności w słyszeniu.
- Osłabienie mięśni i kurcze mięśni z nieprawidłowym rytmem serca (objawy zmian ilości potasu
we krwi pacjenta).
- Siniaczenie.
- Ból żołądka z nudnościami.
- Kurcze mięśni z gorączką, czerwono-brązowe zabarwienie moczu, ból i osłabienie mięśni
pacjenta (objawy problemów z mięśniami).

- Ból miednicy, czasami z mdłościami i wymiotami, z nagłym krwawieniem z pochwy, zawroty
głowy lub omdlenie spowodowane niskim ciśnieniem tętniczym krwi (objawy problemów
z jajnikami lub macicą).
- Nudności, duszność, nieregularne tętno, zmętnienie moczu, zmęczenie i (lub) dolegliwości ze
strony stawów z towarzyszącymi nieprawidłowościami wyników badań laboratoryjnych
(np. duże stężenie potasu, kwasu moczowego i wapnia oraz małe stężenie fosforu we krwi).
- Zakrzepy w małych naczyniach krwionośnych (mikroangiopatia zakrzepowa).

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych):
- Współwystępowanie rozległej, nasilonej wysypki, nudności, gorączki, dużej liczby niektórych
krwinek białych, bądź zażółcenia skóry lub oczu (objawów żółtaczki) z dusznością,
bólem/uczuciem dyskomfortu w klatce piersiowej, znacznym zmniejszeniem ilości oddawanego
moczu i uczuciem pragnienia itp. (objawy reakcji alergicznej związanej z leczeniem).
- Przewlekła niewydolność nerek.
- Nawrót (reaktywacja) zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (zakażenia wątroby)
u pacjentów, którzy przebyli tę chorobę w przeszłości.

Jeśli wystąpi którykolwiek z powyższych objawów niepożądanych, należy natychmiast powiedzieć
o tym lekarzowi.

Inne działania niepożądane mogą obejmować:

Bardzo często (może dotyczyć więcej niż 1 na 10 osób):
- Ból głowy lub zmęczenie.
- Nudności, wymioty, biegunka, niestrawność.
- Wysypka.
- Kurcze mięśni lub stawów, ból mięśni lub kości podczas stosowania lub po zaprzestaniu
stosowania leku Imatinib LEK-AM.
- Obrzęki, takie jak obrzęki kostek lub okolic oczu.
- Zwiększenie masy ciała.
W razie nasilenia się któregokolwiek z wymienionych wyżej objawów, należy powiedzieć o tym
lekarzowi.

Często (może dotyczyć mniej niż 1 na 10 osób):
- Brak łaknienia, utrata masy ciała lub zaburzenia smaku.
- Zawroty głowy lub osłabienie.
- Trudności ze snem (bezsenność).
- Wydzielina z oka ze swędzeniem, zaczerwienieniem i obrzękiem (zapalenie spojówek), nasilone
łzawienie lub niewyraźne widzenie.
- Krwotoki z nosa.
- Ból lub obrzmienie brzucha, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, zgaga lub zaparcie.
- Świąd.
- Nadmierne wypadanie lub przerzedzenie włosów.
- Drętwienie dłoni lub stóp.
- Owrzodzenie jamy ustnej.
- Ból stawów z obrzękiem.
- Suchość jamy ustnej, suchość skóry lub suchość oka.
- Zmniejszenie lub zwiększenie wrażliwości skóry.
- Uderzenia gorąca, dreszcze lub pocenie nocne.
W razie nasilenia się któregokolwiek z wymienionych wyżej objawów, należy powiedzieć o tym
lekarzowi.

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych):
- Zaczerwienienie lub obrzęk dłoni i podeszew stóp, któremu może towarzyszyć mrowienie
i piekący ból.
- Zmiany skórne z bólem i (lub) powstawaniem pęcherzy.
- Spowolnienie wzrostu u dzieci i młodzieży.

W razie nasilenia się któregokolwiek z wymienionych wyżej objawów, należy powiedzieć o tym
lekarzowi.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można również zgłaszać podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

### 5. Jak przechowywać lek Imatinib LEK-AM?
- Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
- Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku po: EXP.
Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
- Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
- Nie stosować leku z opakowań, które zostały uszkodzone lub noszą ślady otwierania.
- Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy
zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże
chronić środowisko.

### 6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Imatinib LEK-AM
- Substancją czynną leku jest imatynib.
Jedna kapsułka twarda o mocy 400 mg leku Imatinib LEK-AM zawiera 400 mg imatynibu
(w postaci imatynibu mezylanu).
- Pozostałe składniki to: krospowidon, magnezu stearynian i krzemionka koloidalna uwodniona.
Otoczka kapsułki składa się z żelatyny, wody, tytanu dwutlenku (E 171) i żelaza tlenku żółtego
(E 172).

Jak wygląda lek Imatinib LEK-AM i co zawiera opakowanie

Imatinib LEK-AM, kapsułki żelatynowe twarde 400 mg: kapsułki rozmiar „00”, zawierające granulat
o barwie białawej do kremowej, składające się z korpusu i wieczka w kolorze karmelowym.

Blistry OPA/Aluminium/PVC/Aluminium, zawierajace po 10 kapsułek, umieszczone są w
tekturowym pudełku.
Opakowanie zawiera 10, 20, 30, 60, 90, 100, 120 lub 180 kapsułek.

Podmiot odpowiedzialny i wytwórca
Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne LEK-AM Sp. z o.o.
ul. Ostrzykowizna 14A
05-170 Zakroczym
Tel.: +48 22 785 27 60
Faks: +48 22 785 27 60 wew. 106

##### 14.07.2022 r.

## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL)

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Imatinib LEK-AM, 400 mg, kapsułki, twarde

### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna kapsułka, twarda zawiera 400 mg imatynibu (w postaci imatynibu mezylanu).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka, twarda

Kapsułki żelatynowe, twarde, rozmiar „00” zawierające granulat w kolorze białawym do kremowego,
składające się z wieczka i korpusu w kolorze karmelowym.

### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

#### 4.1 Wskazania do stosowania

Imatinib LEK-AM wskazany jest w leczeniu:
- dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową
(ang. Chronic Myeloid Leukaemia, CML) z chromosomem Philadelphia (bcr-abl, Ph+), którzy
nie kwalifikują się do zabiegu transplantacji szpiku jako leczenia pierwszego rzutu.
- dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z CML Ph+ w fazie przewlekłej, gdy leczenie
interferonem alfa jest nieskuteczne lub w fazie akceleracji choroby, lub w przebiegu przełomu
blastycznego.
- dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną ostrą białaczką
limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) w skojarzeniu z chemioterapią.
- dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie Ph+ ALL w monoterapii.
- dorosłych pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi/mieloproliferacyjnymi
(ang. Myelodysplastic/Myeloproliferate, MDS/MPD) związanymi z rearanżacją genu receptora
płytkopochodnego czynnika wzrostu (ang. Platelet-Derived Growth Factor Receptor, PDGFR).
- dorosłych pacjentów z zaawansowanym zespołem hipereozynofilowym (ang. Hypereosinophilic
Syndrome, HES) i (lub) przewlekłą białaczką eozynofilową (ang. Chronic Eosinophilic
Leukemia, CEL) z rearanżacją FIP1L1-PDGFRα.
- dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi guzowatymi włókniakomięsakami skóry
(ang. Dermatofibrosarcoma Protuberans, DFSP) oraz dorosłych pacjentów z nawracającymi
i (lub) z przerzutami DFSP, którzy nie kwalifikują się do zabiegu chirurgicznego.

Nie oceniano wpływu imatynibu na wynik transplantacji szpiku.

U dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży skuteczność imatynibu została oceniona na podstawie
współczynnika odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej oraz okresu przeżycia wolnego od
progresji choroby w CML, współczynnika odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej
w Ph+ ALL, MDS/MPD, współczynnika odpowiedzi hematologicznej w HES/CEL oraz na podstawie
obiektywnego współczynnika odpowiedzi u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi i (lub)
z przerzutami DFSP. Doświadczenie ze stosowaniem imatynibu u pacjentów z MDS/MPD
związanymi z rearanżacją genu PDGFR jest bardzo ograniczone (patrz punkt 5.1). Z wyjątkiem nowo

rozpoznanej przewlekłej białaczki szpikowej (CML) brak kontrolowanych badań klinicznych
wykazujących korzyść kliniczną lub zwiększone przeżycie w tych wskazaniach.

#### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinien prowadzić lekarz mający doświadczenie w leczeniu pacjentów
z hematologicznymi nowotworami złośliwymi i mięsakami złośliwymi.

Zalecaną dawkę należy przyjmować doustnie podczas posiłku, popijając dużą szklanką wody, w celu
zminimalizowania ryzyka podrażnienia przewodu pokarmowego. Dawki po 400 mg lub 600 mg
należy podawać raz na dobę, natomiast dawkę dobową 800 mg należy podawać w dwóch dawkach po
400 mg, rano i wieczorem.

Pacjentom (dzieci), którzy nie są zdolni połknąć kapsułek, można rozpuścić zawartość kapsułek w
szklance niegazowanej wody lub soku jabłkowego.

Ponieważ w badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczny wpływ na rozrodczość, a potencjalne
ryzyko dla płodu ludzkiego nie jest znane, kobiety w wieku rozrodczym, które otwierają kapsułki
należy poinstruować, żeby postępowały ostrożnie z ich zawartością; unikały kontaktu proszku ze
skórą, oczami oraz nie wdychały go (patrz punkt 4.6). Po zakończeniu takiego przygotowania
produktu leczniczego należy natychmiast umyć ręce.

Dawkowanie w CML u dorosłych pacjentów
Zalecana dawka imatynibu wynosi 400 mg na dobę u dorosłych pacjentów w fazie przewlekłej CML.
Faza przewlekła jest definiowana jako stan, który spełnia wszystkie podane kryteria: ilość blastów we
krwi i szpiku jest <15%, ilość granulocytów zasadochłonnych we krwi obwodowej jest <20%, a liczba
płytek jest >100 x 109/l.

Zalecana dawka imatynibu wynosi 600 mg na dobę u dorosłych pacjentów w fazie akceleracji. Faza
akceleracji jest definiowana jako stan, który spełnia którekolwiek z podanych kryteriów: ilość blastów
we krwi i szpiku jest ≥15% ale <30%, ilość blastów i promielocytów we krwi i szpiku jest ≥30% (pod
warunkiem, że ilość blastów jest <30%), ilość granulocytów zasadochłonnych we krwi obwodowej
jest ≥20%, a liczba płytek jest <100 x 109/l i jest to niezwiązane z leczeniem.

Zalecana dawka imatynibu wynosi 600 mg na dobę u dorosłych pacjentów w przebiegu przełomu
blastycznego. Przełom blastyczny jest definiowany jako stan, w którym liczba blastów we krwi lub
szpiku jest ≥30% lub jako obecność ognisk pozaszpikowych choroby innych niż w wątrobie i
śledzionie.

Czas trwania leczenia: W badaniach klinicznych leczenie imatynibem było kontynuowane do czasu
progresji choroby. Nie badano wpływu zaprzestania leczenia po osiągnięciu pełnej odpowiedzi
cytogenetycznej.

U pacjentów, u których nie występują poważne działania niepożądane oraz poważna neutropenia lub
trombocytopenia nie spowodowane białaczką, można rozważyć zwiększenie dawki z 400 mg do
600 mg lub 800 mg w leczeniu fazy przewlekłej choroby, lub z 600 mg do 800 mg (podawanych w
dwóch dawkach po 400 mg) w leczeniu fazy akceleracji lub przełomu blastycznego w następujących
przypadkach: postęp choroby (na każdym jej etapie); brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej
po co najmniej 3 miesiącach leczenia; brak odpowiedzi cytogenetycznej po 12 miesiącach leczenia;
lub utrata osiągniętej uprzednio odpowiedzi hematologicznej i (lub) cytogenetycznej. Po zwiększeniu
dawki należy uważnie obserwować pacjentów, ponieważ jej zwiększenie może spowodować nasilenie
występowania działań niepożądanych.

Dawkowanie w CML u dzieci
Dawkowanie u dzieci należy ustalać na podstawie powierzchni ciała (mg/m2 pc.). U dzieci w fazie
przewlekłej CML i fazach zaawansowanych CML zaleca się dawkę 340 mg/m2 pc. na dobę (nie
należy stosować całkowitej dawki większej niż 800 mg). Imatinib LEK-AM można podawać w

postaci jednej dawki na dobę lub można podzielić dawkę dobową na dwie części – jedną podawaną
rano i drugą wieczorem. Zalecenia dotyczące dawkowania są oparte na stosowaniu małej liczby dzieci
i młodzieży (patrz punkt 5.1 i 5.2). Brak doświadczenia w leczeniu dzieci poniżej 2 lat.

U dzieci, u których nie występują poważne działania niepożądane oraz poważna neutropenia lub
trombocytopenia nie spowodowane białaczką, można rozważyć zwiększenie dawki z 340 mg/m2 pc.
do 570 mg/m2 pc. na dobę (nie należy stosować całkowitej dawki większej niż 800 mg) w
następujących przypadkach: postęp choroby (na każdym jej etapie); brak zadowalającej odpowiedzi
hematologicznej po co najmniej 3 miesiącach leczenia; brak odpowiedzi cytogenetycznej po
12 miesiącach leczenia; lub utrata osiągniętej uprzednio odpowiedzi hematologicznej i (lub)
cytogenetycznej. Po zwiększeniu dawki należy uważnie obserwować pacjentów, ponieważ jej
zwiększenie może spowodować nasilenie występowania działań niepożądanych.

Dawkowanie w Ph+ ALL u dorosłych pacjentów
Zalecana dawka imatynibu to 600 mg na dobę u dorosłych pacjentów z Ph+ ALL. We wszystkich
fazach leczenia konieczny jest nadzór hematologów doświadczonych w prowadzeniu pacjentów z tą
chorobą.

Schemat dawkowania: Na podstawie istniejących danych, wykazano skuteczność i bezpieczeństwo
stosowania imatynibu w dawce 600 mg na dobę w skojarzeniu z chemioterapią w fazie indukcji,
konsolidacji i leczenia podtrzymującego (patrz punkt 5.1) u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną
Ph+ ALL. Czas trwania leczenia imatynibem może różnić się w zależności od wybranego programu
leczenia, jednak na ogół dłuższa ekspozycja na imatynib dawała lepsze wyniki.

Dla dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie Ph+ ALL monoterapia imatynibem
w dawce 600 mg na dobę jest bezpieczna, skuteczna i może być stosowana do czasu wystąpienia
progresji choroby.

Dawkowanie w Ph+ ALL u dzieci
Dawkowanie u dzieci należy ustalać na podstawie powierzchni ciała (mg/m² pc.). U dzieci z Ph+ ALL
zaleca się dawkę dobową w wysokości 340 mg/m² pc. (nie należy stosować dawki całkowitej większej
niż 600 mg).

Dawkowanie w MDS/MPD
Zalecana dawka imatynibu to 400 mg na dobę u dorosłych pacjentów z MDS/MPD.

Czas trwania leczenia: W jedynym badaniu klinicznym przeprowadzonym do tej pory, leczenie
imatynibem kontynuowano do chwili wystąpienia progresji choroby (patrz punkt 5.1). W momencie
przeprowadzania analizy, mediana czasu leczenia wynosiła 47 miesięcy (24 dni – 60 miesięcy).

Dawkowanie w HES/CEL
Zalecana dawka imatynibu wynosi 100 mg na dobę u dorosłych pacjentów z HES/CEL.
Można rozważyć zwiększanie dawki ze 100 mg do 400 mg przy braku reakcji niepożądanych na
produkt leczniczy, jeśli badania wykażą niewystarczającą odpowiedź na leczenie.
Leczenie powinno być kontynuowane tak długo, jak długo pacjent odnosi z niego korzyść.

Dawkowanie w DFSP
Zalecana dawka imatynibu wynosi 800 mg na dobę u dorosłych pacjentów z DFSP.

Zmiana dawkowania ze względu na działania niepożądane

Pozahematologiczne działania niepożądane
W przypadku wystąpienia ciężkich, pozahematologicznych działań niepożądanych należy przerwać
leczenie imatynibem do czasu ich ustąpienia. Następnie, w zależności od początkowego stopnia
ciężkości zdarzenia niepożądanego, można wznowić właściwe leczenie.

Jeśli stężenie bilirubiny przekroczy 3-krotnie górną granicę normy lub aktywność aminotransferaz
wątrobowych przekroczy 5-krotnie górną granicę normy należy zaprzestać podawania imatynibu do
czasu, gdy stężenie bilirubiny będzie mniejsze niż 1,5-krotna wartość górnej granicy normy,
a aktywność aminotransferaz będzie mniejsza niż 2,5-krotna wartość górnej granicy normy. Leczenie
imatynibem można kontynuować stosując zmniejszone dawki dobowe.
U dorosłych dawkę należy zmniejszyć z 400 mg do 300 mg lub z 600 mg do 400 mg, lub z 800 mg do
600 mg, a u dzieci z 340 mg/m² pc. do 260 mg/m² pc. na dobę.

Hematologiczne działania niepożądane
Zaleca się zmniejszenie dawki produktu leczniczego lub przerwanie leczenia w przypadku ciężkiej
neutropenii lub trombocytopenii, zgodnie ze wskazówkami podanymi w poniższej tabeli.

Dostosowanie dawki u pacjentów z neutropenią i trombocytopenią:

HES/CEL (dawka
początkowa 100 mg)
ANC < 1,0 x 109/l
i (lub)
płytki krwi < 50 x 109/l

### 1. Przerwać podawanie imatynibu aż
do chwili, gdy ANC ≥ 1,5 x 109/l i
płytki krwi ≥ 75 x 109/l.
### 2. Ponownie rozpocząć leczenie
imatynibem w dawce stosowanej
uprzednio (tj. przed wystąpieniem
ciężkiego działania niepożądanego).
CML w fazie przewlekłej
MDS/MPD
(dawka początkowa
400 mg)
HES/CEL (po dawce
400 mg)

ANC < 1,0 x 109/l
i (lub)
płytki krwi < 50 x 109/l

### 1. Przerwać leczenie imatynibem do
czasu, gdy ANC ≥ 1,5 x 109/l i
płytki krwi ≥ 75 x 109/l.
### 2. Ponownie rozpocząć leczenie
imatynibem w dawce stosowanej
uprzednio (tj. przed wystąpieniem
ciężkiego działania niepożądanego).
### 3. W przypadku ponownego
zmniejszenia ANC < 1,0 x 109/l i
(lub) płytek krwi < 50 x 109/l,
powtórzyć postępowanie podane w
punkcie 1, a następnie wrócić do
podawania imatynibu w dawce
zmniejszonej do 300 mg.
CML w fazie przewlekłej u
dzieci i młodzieży (po
dawce 340 mg/m2 pc.)

ANC < 1,0 x 109/l
i (lub)
płytki krwi < 50 x 109/l

### 1. Przerwać leczenie imatynibem do
czasu, gdy ANC ≥ 1,5 x 109/l i płytki
krwi ≥ 75 x 109/l.
### 2. Ponownie rozpocząć leczenie
imatynibem w dawce stosowanej
uprzednio (tj. przed wystąpieniem
ciężkiego działania niepożądanego).
### 3. W przypadku ponownego
zmniejszenia ANC < 1,0 x 109/l i
(lub) płytek krwi < 50 x 109/l,
powtórzyć postępowanie podane w
punkcie 1, a następnie wrócić do
podawania imatynibu w dawce
zmniejszonej do 260 mg/m2 pc.
CML w fazie akceleracji i
przełomu blastycznego i
Ph+ ALL (dawka
początkowa 600 mg)

aANC < 0,5 x 109/l
i (lub)
płytki krwi < 10 x 109/l

### 1. Sprawdzić, czy niedobór krwinek jest
spowodowany białaczką (aspiracja
szpiku lub biopsja).
### 2. Jeśli niedobór krwinek nie ma
związku z białaczką, należy
zmniejszyć dawkę imatynibu do 400
mg.
### 3. Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się

przez okres 2 tygodni, dawkę należy
zmniejszyć do 300 mg.
### 4. Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się
przez okres 4 tygodni i nadal nie jest
spowodowany białaczką, należy
przerwać leczenie imatynibem do
czasu, gdy ANC ≥ 1 x 109/l i płytki
krwi ≥ 20 x 109/l. Następnie, należy
ponownie podjąć leczenie, podając
dawkę 300 mg.
CML w fazie akceleracji i
przełomu blastycznego u
dzieci i młodzieży (dawka
początkowa
340 mg/m2 pc.)

aANC < 0,5 x 109/l
i (lub)
płytki krwi < 10 x 109/l

### 1. Sprawdzić, czy niedobór krwinek jest
spowodowany białaczką (aspiracja
szpiku lub biopsja).
### 2. Jeśli niedobór krwinek nie ma
związku z białaczką, należy
zmniejszyć dawkę imatynibu do 260
mg/m2 pc.
### 3. Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się
przez okres 2 tygodni, dawkę należy
zmniejszyć do 200 mg/m2 pc.
### 4. Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się
przez okres 4 tygodni i nadal nie jest
spowodowany białaczką, należy
przerwać leczenie imatynibem do
czasu, gdy ANC ≥ 1 x 109/l i płytki
krwi ≥ 20 x 109/l. Następnie, należy
ponownie podjąć leczenie podając
dawkę 200 mg/m2 pc.
DFSP (w dawce 800 mg) ANC < 1,0 x 109/l
i (lub)
płytki krwi < 50 x 109/l

### 1. Przerwać leczenie imatynibem do
czasu, gdy ANC ≥ 1,5 x 109/l i
płytki krwi ≥ 75 x 109/l.
### 2. Wznowić leczenie imatynibem
w dawce 600 mg.
### 3. W razie ponownego zmniejszenia
ANC < 1,0 x 109/l i (lub) płytek
krwi < 50 x 109/l, powtórzyć
postępowanie podane w punkcie 1, a
następnie wrócić do podawania
imatynibu w dawce zmniejszonej do
400 mg.
ANC (ang. Absolute Neutrophil Count) = bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych
a występujące po co najmniej 1 miesiącu leczenia

Szczególne populacje pacjentów

Stosowanie u dzieci i młodzieży: nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania u dzieci z CML
poniżej 2 lat oraz u dzieci z Ph+ ALL w wieku poniżej 1 roku (patrz punkt 5.1). Doświadczenie
dotyczące stosowania u dzieci z MDS/MPD, DFSP i HES/CEL jest bardzo ograniczone.
W badaniach klinicznych nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności imatynibu u
dzieci z MDS/MPD, DFSP i HES/CEL w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono
w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Niewydolność wątroby: imatynib jest metabolizowany głównie w wątrobie. Pacjentom z łagodnymi,
umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy podawać minimalną zalecaną
dawkę 400 mg na dobę. Dawkę tę można zmniejszyć w przypadku nietolerancji (patrz punkty 4.4, 4.8
i 5.2).

Klasyfikacja zaburzeń wątroby:

Zaburzenia czynności wątroby Próby czynnościowe wątroby
Łagodne Bilirubina całkowita: = 1,5 GGN
AspAT: > GGN (może być w normie lub < GGN, jeśli bilirubina
całkowita > GGN)
Umiarkowane Bilirubina całkowita: >1,5–3,0 GGN
AspAT: dowolna wartość
Ciężkie Bilirubina całkowita: >3–10 GGN
AspAT: dowolna wartość
GGN = górna granica normy w danej instytucji
AspAT = aminotransferaza asparaginianowa

Niewydolność nerek: pacjenci z zaburzeniem czynności nerek lub dializowani powinni otrzymywać
minimalną zalecaną dawkę 400 mg na dobę jako dawkę początkową. Jednakże, u tych pacjentów
zaleca się zachowanie ostrożności. Dawka może zostać zmniejszona w przypadku nietolerancji. Jeśli
dawka jest tolerowana, może zostać zwiększona w przypadku braku skuteczności (patrz punkty 4.4
i 5.2).

Stosowanie u osób w podeszłym wieku: nie prowadzono osobnych badań farmakokinetyki imatynibu u
osób w podeszłym wieku. W badaniach klinicznych, w których brało udział ponad 20% pacjentów
powyżej 65 lat nie stwierdzono istotnych różnic farmakokinetycznych związanych z wiekiem. Nie ma
konieczności specjalnego dawkowania u osób w podeszłym wieku.

#### 4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1.

#### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W przypadku stosowania imatynibu jednocześnie z innymi produktami leczniczymi istnieje
prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji. Należy zachować ostrożność podczas stosowania
imatynibu z inhibitorami proteaz, azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, niektórymi antybiotykami
makrolidowymi (patrz punkt 4.5), substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np.
cyklosporyna, pimozyd, takrolimus, syrolimus, ergotamina, diergotamina, fentanyl, alfentanyl,
terfenadyna, bortezomib, docetaksel, chinidyna) lub warfaryną i innymi pochodnymi kumaryny (patrz
punkt 4.5).

Jednoczesne podawanie imatynibu z innymi produktami leczniczymi, które indukują CYP3A4
(np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital lub ziele dziurawca
Hypericum perforatum) może istotnie zmniejszać ekspozycję na imatynib, potencjalnie zwiększając
ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Dlatego nie należy stosować jednocześnie silnych induktorów
CYP3A4 i imatynibu (patrz punkt 4.5).

Niedoczynność tarczycy
W czasie leczenia imatynibem, donoszono o klinicznych przypadkach niedoczynności tarczycy,
występujących u pacjentów po usunięciu gruczołu tarczowego, którym zastępczo podawano
lewotyroksynę (patrz punkt 4.5). U takich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenie hormonu
tyreotropowego (ang. Thyroid-Stimulating Hormone, TSH).

Toksyczność dla wątroby
Metabolizm imatynibu zachodzi głównie w wątrobie, a tylko 13% produktu jest wydalane przez nerki.
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi) należy
szczegółowo monitorować obraz krwi obwodowej oraz aktywność enzymów wątrobowych (patrz
punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Należy zwrócić uwagę na fakt, że pacjenci z GIST mogą mieć przerzuty do
wątroby, które mogą prowadzić do zaburzenia jej czynności.

Podczas stosowania imatynibu obserwowano przypadki uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność
wątroby oraz martwicę wątroby. W przypadku leczenia skojarzonego imatynibem i chemioterapią
w dużych dawkach odnotowano zwiększenie częstości występowania ciężkich działań niepożądanych
dotyczących wątroby. Należy dokładnie monitorować czynność wątroby w przypadku jednoczesnego
stosowania imatynibu i chemioterapii, o której wiadomo, że może powodować zaburzenia czynności
wątroby (patrz punkt 4.5 i 4.8).

Zatrzymanie płynów
U około 2,5% pacjentów z nowo rozpoznaną CML, przyjmujących imatynib występowało znacznego
stopnia zatrzymanie płynów (wysięk opłucnowy, obrzęki, obrzęk płuc, wodobrzusze, powierzchowny
obrzęk). Dlatego jest wysoce wskazane regularne kontrolowanie masy ciała pacjentów.
Nieoczekiwany, szybki przyrost masy ciała należy dokładnie przeanalizować. W razie konieczności
należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające i inne działania terapeutyczne. W badaniach
klinicznych stwierdzono zwiększenie liczby takich przypadków u pacjentów w podeszłym wieku oraz
pacjentów z chorobą serca w wywiadzie. Dlatego należy zachować ostrożność u pacjentów z
zaburzeniem czynności serca.

Pacjenci z chorobami serca
Należy uważnie monitorować pacjentów z chorobami serca, czynnikami ryzyka niewydolności serca
lub niewydolnością serca w wywiadzie, a wszyscy pacjenci z przedmiotowymi i podmiotowymi
objawami odpowiadającymi niewydolności serca lub nerek wymagają oceny lekarskiej i leczenia.

U pacjentów z zespołem hipereozynofilowym (ang. Hypereosinophilic Syndrome, HES) z utajonym
naciekaniem komórek HES w obrębie mięśnia sercowego, występowanie pojedynczych przypadków
wstrząsu kardiogennego/zaburzeń funkcji lewej komory było związane z degranulacją komórek HES
przed rozpoczęciem leczenia imatynibem. Donoszono, że stan ten jest odwracalny po podaniu
steroidów o działaniu ogólnoustrojowym, zastosowaniu środków podtrzymujących krążenie
i czasowym odstawieniu imatynibu. Ponieważ po zastosowaniu imatynibu sporadycznie zgłaszano
działania niepożądane ze strony serca, przed rozpoczęciem leczenia należy dokonać uważnej oceny
stosunku korzyści do ryzyka związanego z leczeniem imatynibem w populacji z HES/CEL.

Zespoły mielodysplastyczne/mieloproliferacyjne (ang. Myelodysplastic/Myeloproliferate, MDS/MPD)
z rearanżacją genu PDGFR mogą być związane z wysokim stężeniem eozynofilów. Dlatego u
pacjentów z HES/CEL oraz u pacjentów z MDS/MPD związanymi z wysokim stężeniem eozynofilów,
przed rozpoczęciem leczenia imatynibem należy rozważyć przeprowadzenie konsultacji z
kardiologiem, wykonanie echokardiogramu oraz oznaczenie stężenia troponiny w surowicy. Jeśli
którykolwiek z wyników tych badań okaże się nieprawidłowy, należy rozważyć dalszą obserwację
kardiologiczną i profilaktyczne zastosowanie steroidów układowych (1–2 mg/kg) przez jeden lub dwa
tygodnie na początku leczenia, jednocześnie z podawaniem imatynibu.

Krwawienie z przewodu pokarmowego
W badaniu z udziałem pacjentów z GIST nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami stwierdzono zarówno
krwawienia z przewodu pokarmowego jak i krwawienia wewnątrz guza (patrz punkt 4.8). Na
podstawie dostępnych danych nie określono czynników predysponujących (np. wielkość guza,
umiejscowienie guza, zaburzenia krzepnięcia), które mogłyby kwalifikować pacjentów z GIST do
grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia jednego z tych dwóch rodzajów krwawienia. Ponieważ
zwiększenie unaczynienia i skłonność do krwawień jest cechą charakterystyczną i naturalnym
obrazem klinicznym GIST, należy zastosować standardowe postępowanie i procedury w celu
monitorowania i leczenia krwawienia u wszystkich pacjentów.
Ponadto, po wprowadzeniu imatynibu do obrotu, u pacjentów z CML, ALL i innymi chorobami
zgłaszano występowanie poszerzenia naczyń okolicy przedodźwiernikowej żołądka, tzw. żołądka
arbuzowatego (ang. gastric antral vascular ectasia, GAVE), rzadkiej przyczyny krwawienia
z przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.8). W razie potrzeby można rozważyć przerwanie leczenia
produktem leczniczym Imatinib LEK-AM.

Zespół rozpadu guza

Ze względu na możliwość wystąpienia zespołu rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome, TLS),
przed rozpoczęciem leczenia imatynibem, zaleca się skorygowanie istotnego klinicznie odwodnienia
oraz leczenie mające na celu zmniejszenie podwyższonego stężenia kwasu moczowego (patrz
punkt 4.8).

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B
U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do
reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL.
Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby,
a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.

U pacjentów należy wykonać badania w celu wykrycia zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem
leczenia produktem leczniczym Imatinib LEK-AM. Przed rozpoczeciem leczenia u pacjentów z
dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (w tym
u pacjentów z aktywną chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku
zakażenia wirusem HBV w trakcie leczenia należy skontaktować sie z ekspertami ds. chorób wątroby
i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia
produktem leczniczym Imatinib LEK-AM, powinni być poddawani ścisłej obserwacji ze względu na
wystąpienie objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV w
trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.8).

Fototoksyczność
Należy unikać bezpośredniej ekspozycji lub zminimalizować bezpośrednią ekspozycję na światło
słoneczne ze względu na ryzyko wystąpienia fototoksyczności związanej z leczeniem imatynibem.
Pacjenci powinni zostać poinformowani o konieczności stosowania środków zapobiegawczych takich
jak odzież ochronna oraz preparaty z filtrem o wysokim wskaźniku ochrony przeciwsłonecznej (SPF).

Mikroangiopatia zakrzepowa
Stosowanie inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI) BCR-ABL jest związane z występowaniem
mikroangiopatii zakrzepowej (ang. thrombotic microangiopathy, TMA), co obejmuje zgłoszenia
pojedynczych przypadków po zastosowaniu imatynibu (patrz punkt 4.8). Jeśli u pacjenta
otrzymującego produkt Imatinib LEK-AM wystąpią laboratoryjne lub kliniczne cechy TMA, leczenie
należy przerwać i przeprowadzić gruntowną ocenę w celu wykrycia TMA, obejmującą aktywność
ADAMTS13 i oznaczenie miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13. Jeśli miano przeciwciał
przeciwko ADAMTS13 jest podwyższone z jednocześnie występującą małą aktywnością
ADAMTS13, leczenia produktem Imatinib LEK-AM nie należy wznawiać.

Badania laboratoryjne
U pacjentów przyjmujących imatynib należy regularnie wykonywać pełne badanie krwi. Leczenie
produktem leczniczym Imatinib LEK-AM pacjentów chorych na CML może być związane z
wystąpieniem neutropenii lub trombocytopenii. Jednakże pojawienie się obniżonej liczby krwinek
prawdopodobnie zależy od stopnia zaawansowania choroby i jest częstsze u pacjentów w fazie
akceleracji choroby lub w przełomie blastycznym niż u pacjentów w fazie przewlekłej CML. W takich
przypadkach można przerwać leczenie imatynibem lub zmniejszyć jego dawkę, zgodnie z zaleceniami
określonymi w punkcie 4.2.

U pacjentów otrzymujących imatynib należy regularnie oceniać czynność wątroby (aminotransferazy,
bilirubina, fosfataza zasadowa).

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, całkowity wpływ imatynibu zawartego w osoczu na
organizm wydaje się być większy niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jest to
prawdopodobnie spowodowane zwiększonym stężeniem alfa kwaśniej glikoproteiny (ang. alpha-acid
glycoprotein, AGP), białka wiążącego imatynib, w osoczu u tych pacjentów. U pacjentów
z zaburzeniami czynności nerek należy stosować minimalną dawkę początkową. Należy zachować
ostrożność w czasie leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. W przypadku
nietolerancji dawkę można zmniejszyć (patrz punkt 4.2 i 5.2).

Długotrwałe leczenie imatynibem może być związane z klinicznie istotnym pogorszeniem czynności
nerek. Z tego względu należy dokonać oceny czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia
imatynibem i ściśle ją monitorować w czasie trwania terapii, zwracając szczególną uwagę na
pacjentów z czynnikami ryzyka dysfunkcji nerek. W przypadku wystąpienia zaburzeń czynności nerek
należy zlecić odpowiednie postępowanie i leczenie, zgodnie ze standardowymi wytycznymi
medycznymi.

Dzieci i młodzież
Donoszono o przypadkach opóźnienia wzrostu u otrzymujących imatynib dzieci i młodzieży przed
okresem dojrzewania. W badaniach obserwacyjnych w populacji dzieci i młodzieży z CML,
raportowano statystycznie istotne (ale o niepewnym znaczeniu klinicznym) obniżenie mediany
odchylenia standardowego wzrostu po 12 i 24 miesiącach leczenia, w dwóch małych podgrupach
niezależnie od dojrzewania płciowego lub płci. Zalecane jest ścisłe monitorowanie wzrostu u dzieci i
młodzieży w czasie leczenia imatynibem (patrz punkt 4.8).

#### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Substancje czynne, które mogą zwiększać stężenie imatynibu w osoczu:
Substancje hamujące aktywność izoenzymu CYP3A4 cytochromu P-450 (np. inhibitory proteaz, takie
jak indynawir, lopinawir/rytonawir, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, nelfinawir, boceprewir; azole
leków przeciwgrzybiczych, w tym ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol; niektóre
antybiotyki makrolidowe, takie jak erytromycyna, klarytromycyna i telitromycyna) mogą spowalniać
metabolizm imatynibu i powodować zwiększenie jego stężenia. Obserwowano znacząco większe
narażenie na imatynib (średnie wartości Cmax i AUC imatynibu wzrosły odpowiednio o 26% i 40%)
u zdrowych ochotników, którym jednocześnie podano jednorazowo ketokonazol (inhibitor CYP3A4).
Należy zachować ostrożność w czasie jednoczesnego stosowania imatynibu z inhibitorami enzymów
z rodziny CYP3A4.

Substancje czynne, które mogą zmniejszać stężenie imatynibu w osoczu:
Substancje będące induktorami CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna,
fenobarbital, fosfenytoina, prymidon lub ziele dziurawca Hypericum perforatum) mogą istotnie
zmniejszać ekspozycję na imatynib, potencjalnie zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego.
Uprzednie wielokrotne podawanie ryfampicyny w dawce 600 mg, a następnie podanie jednej dawki
imatynibu w ilości 400 mg spowodowało zmniejszenie Cmax i AUC(0-∞) odpowiednio o co najmniej
54% i 74%, w stosunku do wartości uzyskanych bez uprzedniego podawania ryfampicyny. Podobne
wyniki obserwowano u pacjentów z glejakami złośliwymi leczonych imatynibem podczas
przyjmowania przeciwpadaczkowych produktów leczniczych pobudzających enzymy
(ang. enzyme-inducing anti-epileptic drugs, EIAED), takich jak karbamazepina, okskarbazepina
i fenytoina. Pole pod krzywą zależności stężenia imatynibu w osoczu od czasu zmniejszyło się o 73%
w porównaniu z pacjentami nieprzyjmującymi EIAED. Należy unikać jednoczesnego stosowania
ryfampicyny oraz innych silnych induktorów CYP3A4 i imatynibu.

Substancje czynne, których stężenie w osoczu może ulec zmianie pod wpływem imatynibu:
Imatynib powoduje zwiększenie średnich wartości Cmax i AUC symwastatyny (substratu CYP3A4)
odpowiednio 2- oraz 3,5-krotnie. Wskazuje to na hamowanie aktywności CYP3A4 przez imatynib.
W związku z tym zaleca się ostrożność podczas podawania imatynibu z substratami CYP3A4
o wąskim zakresie dawek terapeutycznych (np. cyklosporyna, pimozyd, takrolimus, syrolimus,
ergotamina, diergotamina, fentanyl, alfentanyl, terfenadyna, bortezomib, docetaksel, chinidyna).
Imatynib może zwiększać stężenie innych produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4
(np. triazolobenzodiazepin, blokerów kanału wapniowego z grupy dihydropirydyny, pewnych
inhibitorów reduktazy HMG-CoA tj. statyn, i innych).

Ze względu na znane ryzyko zwiększenia krwawienia związane z zastosowaniem imatynibu
(np. krwotok), pacjenci leczeni imatynibem, u których wymagane jest stosowanie produktów
leczniczych przeciwzakrzepowych, powinni otrzymywać heparynę niskocząsteczkową lub heparynę
standardową zamiast pochodnych kumaryny, takich jak warfaryna.

In vitro imatynib hamuje aktywność izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450 w stężeniach podobnych
do tych, które mają wpływ na aktywność CYP3A4. Imatynib w dawce 400 mg podawanej dwa razy na
dobę wykazuje działanie hamujące metabolizm metoprololu zależny od CYP2D6, przy czym Cmax
i AUC metoprololu jest zwiększone o około 23% (90%CI [1,16-1,30]). Wydaje się, że jeśli imatynib
jest stosowany równocześnie z substratami CYP2D6, modyfikacja dawki nie jest konieczna. Jednakże,
zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku substratów CYP2D6 o wąskim indeksie
terapeutycznym, takich jak metoprolol. Należy rozważyć monitorowanie kliniczne pacjentów
otrzymujących imatynib podczas leczenia metoprololem.

In vitro imatynib hamuje O-glukuronidację paracetamolu przy wartości Ki 58,5 mikromola/l. Tego
zjawiska nie obserwowano in vivo po podaniu imatynibu w dawce 400 mg oraz paracetamolu w dawce
1000 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących większych dawek imatynibu i paracetamolu.
Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie duże dawki imatynibu i paracetamolu.

U pacjentów po usunięciu gruczołu tarczowego, otrzymujących lewotyroksynę, całkowity wpływ
lewotyroksyny zawartej w osoczu na organizm może zmniejszyć się w przypadku jednoczesnego
stosowania imatynibu (patrz punkt 4.4). Dlatego też zalecana jest ostrożność. Jednakże mechanizm
obserwowanej interakcji nie jest obecnie znany.

Istnieją kliniczne doświadczenia w jednoczesnym stosowaniu imatynibu i chemioterapii u pacjentów
z Ph+ ALL (patrz punkt 5.1), ale interakcje typu lek-lek między imatynibem a chemioterapeutykami
nie są dobrze scharakteryzowane.

Działania niepożądane związane ze stosowaniem imatynibu, np. hepatotoksyczność, mielosupresja czy
inne, mogą się nasilać. Donoszono, że jednoczesne stosowanie z L-asparaginazą może wiązać się ze
zwiększeniem hepatotoksyczności (patrz punkt 4.8). Dlatego stosowanie imatynibu w połączeniu z
innymi lekami wymaga szczególnej ostrożności.

#### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym
Kobiety w wieku rozrodczym muszą być poinformowane o konieczności stosowania skutecznej
metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 15 dni po zakończeniu leczenia
produktem leczniczym Imatinib LEK-AM.

Ciąża
Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania imatynibu u kobiet w okresie ciąży. Po
wprowadzeniu do obrotu zgłaszano występowanie samoistnych poronień i wad wrodzonych u dzieci
matek, które przyjmowały imatynib. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na
reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla płodu nie jest znane. Nie stosować
imatynibu w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Jeśli imatynib jest stosowany u
kobiety w ciąży, pacjentka musi być poinformowana o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Bardzo skuteczna antykoncepcja jest metodą kontroli urodzeń, powodującą mały odsetek
niepowodzenia (tj. mniej niż 1% rocznie), gdy stosowana jest konsekwentnie i prawidłowo.

Karmienie piersią
Informacje dotyczące przenikania imatynibu do mleka matki są ograniczone. Badania z udziałem
dwóch kobiet karmiących wykazały, że zarówno imatynib, jak i jego czynny metabolit mogą
przenikać do mleka matki. Proporcja stężenia w mleku do stężenia w osoczu, badana u jednej
z pacjentek wynosiła 0,5 dla imatynibu i 0,9 dla metabolitu, co sugeruje większe przenikanie
metabolitu do mleka. Biorąc pod uwagę połączone stężenie imatynibu i metabolitu oraz maksymalne
dzienne spożycie mleka przez niemowlęta, całkowite przewidywane narażenie jest małe (~10% dawki
leczniczej). Jednakże, ponieważ skutki narażenia niemowlęcia na małe dawki imatynibu są nieznane,
kobiety nie powinny karmić piersią w trakcie leczenia i przez co najmniej 15 dni po zakończeniu
leczenia produktem leczniczym Imatinib LEK-AM.

Płodność
W badaniach nieklinicznych wykazano brak wpływu na płodność samców i samic szczura, aczkolwiek
obserwowano wpływ na parametry reprodukcyjne (patrz punkt 5.3). Nie przeprowadzono badań z
udziałem pacjentów otrzymujących imatynib, dotyczących wpływu na płodność i gametogenezę.
Pacjenci otrzymujący imatynib, którzy niepokoją się o swoją płodność, powinni skonsultować się z
lekarzem.

#### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Pacjentów należy uprzedzić, że w czasie leczenia imatynibem mogą wystąpić u nich takie działania
niepożądane, jak zawroty głowy, zaburzenia widzenia lub senność. Dlatego zaleca się ostrożność
w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

#### 4.8 Działania niepożądane

Pacjenci w zaawansowanym stadium nowotworów złośliwych mogą mieć szereg objawów, których
związek z działaniami niepożądanymi jest trudny do ustalenia ze względu na różnorodność objawów
związanych z chorobą podstawową, jej postępem i jednoczesnym przyjmowaniem licznych produktów
leczniczych.

W badaniach klinicznych z przewlekłą białaczką szpikową (CML) przerwanie leczenia ze względu na
wystąpienie działań niepożądanych imatynibu odnotowano u 2,4% pacjentów z nowo rozpoznaną
chorobą, u 4% pacjentów w późnym okresie fazy przewlekłej, u których terapia interferonem okazała
się nieskuteczna, u 4% pacjentów w fazie akceleracji choroby po niepowodzeniu terapii inferferonem
oraz u 5% pacjentów z przełomem blastycznym po niepowodzeniu terapii interferonem. W badaniach
klinicznych dotyczących GIST leczenie przerwano u 4% pacjentów z powodu wystąpienia działań
niepożądanych związanych z lekiem.

Poza dwoma wyjątkami działania niepożądane były podobne we wszystkich wskazaniach. U
pacjentów z CML obserwowano więcej przypadków mielosupresji niż u pacjentów z GIST, co jest
prawdopodobnie związane z chorobą podstawową. W badaniu z udziałem pacjentów z
nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami GIST u 7 pacjentów (5%) wystąpiły objawy niepożądane w
stopniu 3 lub 4 według CTC (ang. Common Toxicity Criteria, CTC) w postaci krwawienia z przewodu
pokarmowego (3 pacjentów), krwawienia wewnątrz guza (3 pacjentów) lub obydwu rodzajów
krwawień (1 pacjent). Umiejscowienie guza w przewodzie pokarmowym może być przyczyną
krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4). Krwawienia z przewodu pokarmowego i
krwawienia wewnątrz guza mogą być ciężkie i czasami mogą zakończyć się zgonem. Do najczęściej
zgłaszanych (≥ 10%) działań niepożądanych związanych ze stosowaniem imatynibu w obu
wskazaniach należały: nudności o niewielkim nasileniu, wymioty, biegunka, bóle brzucha, zmęczenie,
bóle mięśni, kurcze mięśni i wysypka. We wszystkich badaniach często obserwowano powierzchowne
obrzęki opisywane głównie jako obrzęki wokół oczu i obrzęki kończyn dolnych.
Jednakże rzadko były one ciężkie i ustępowały po podaniu diuretyków, innych środków
wspomagających, lub po zmniejszeniu dawki imatynibu.

Po podaniu imatynibu w skojarzeniu z chemioterapią w dużych dawkach u pacjentów z Ph+ ALL
obserwowano przemijające działanie uszkadzające wątrobę w postaci podwyższonej aktywności
aminotransferaz i hiperbilirubinemii. Biorąc pod uwagę ograniczoną bazę danych o bezpieczeństwie,
zdarzenia niepożądane zgłaszane do tej pory u dzieci są zgodne z profilem bezpieczeństwa znanym
u dorosłych pacjentów z Ph+ ALL. Dane dotyczące bezpieczeństwa u dzieci z Ph+ ALL są bardzo
ograniczone, jednak nie odnotowano żadnych nowych kwestii związanych z bezpieczeństwem.

Różnorodne działania niepożądane, takie jak: wysięk opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc
i gwałtowne zwiększenie masy ciała w obecności lub bez obecności obrzęków powierzchniowych
można ogólnie opisać, jako „zatrzymanie płynów”. Działania te najczęściej ustępują po tymczasowym
odstawieniu imatynibu oraz podaniu diuretyków i innych środków pomocniczych. Jednak niektóre
z wyżej wymienionych działań niepożądanych mogą być poważne lub stanowić bezpośrednie

zagrożenie dla życia – opisano kilka przypadków zgonów pacjentów w przełomie blastycznym,
spowodowanych wysiękiem opłucnowym, zastoinową niewydolnością serca i niewydolnością nerek.

W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży nie stwierdzono szczególnych działań niepożądanych.

Działania niepożądane
Poniżej podano wykaz działań niepożądanych, które występowały częściej niż w pojedynczych
przypadkach. Działania te przedstawiono wg klasyfikacji układów narządowych i częstości
występowania. Częstość występowania zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją:
bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000, do < 1/100), rzadko
(≥ 1/10 000 do < 1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na
podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane przedstawiono
według częstości ich występowania, zaczynając od najczęstszych.

Działania niepożądane i częstość ich występowania przedstawiono w Tabeli 1.

Tabela 1 Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Niezbyt często Zakażenia wirusem Herpes zoster, Herpes simplex, zapalenie nosogardła,
zapalenie płuc1, zapalenie zatok, zapalenie tkanki łącznej, zapalenia górnych
dróg oddechowych, grypa, zapalenia układu moczowego, zapalenie żołądka i
jelit, posocznica
Rzadko Zakażenia grzybicze
Częstość nieznana Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B*
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Rzadko Zespół rozpadu guza
Częstość nieznana Krwawienie z guza/martwica guza*
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często Neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość
Często Pancytopenia, neutropenia z gorączką
Niezbyt często Trombocytoza, limfopenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego,
eozynofilia, powiększenie węzłów chłonnych
Rzadko Niedokrwistość hemolityczna, mikroangiopatia zakrzepowa
Zaburzenia układu immunologicznego
Częstość nieznana Wstrząs anafilaktyczny*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często Jadłowstręt
Niezbyt często Hipokaliemia, zwiększony apetyt, hipofosfatemia, zmniejszony apetyt,
odwodnienie, dna, hiperurykemia, hiperkalcemia, hiperglikemia, hiponatremia
Rzadko Hiperkaliemia, hipomagnezemia
Zaburzenia psychiczne
Często Bezsenność
Niezbyt często Depresja, osłabienie popędu płciowego, lęk
Rzadko Stan splątania
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często Ból głowy2
Często Zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku, niedoczulica
Niezbyt często Migrena, senność, omdlenia, neuropatia obwodowa, zaburzenia pamięci, rwa
kulszowa, zespół niespokojnych nóg, drżenie, krwotok mózgowy
Rzadko Zwiększenie ciśnienia śródczaszkowego, drgawki, zapalenie nerwu
wzrokowego
Częstość nieznana Obrzęk mózgu*

Zaburzenia oka
Często Obrzęk powiek, nasilone łzawienie, krwotok spojówkowy, zapalenie
spojówek, suchość oka, nieostre widzenie
Niezbyt często Podrażnienie oka, ból oka, obrzęk oczodołu, krwotok twardówkowy, krwotok
z siatkówki, zapalenie powiek, obrzęk plamki
Rzadko Zaćma, jaskra, tarcza zastoinowa
Częstość nieznana Krwotok do ciała szklistego*
Zaburzenia ucha i błędnika
Niezbyt często Zawroty głowy, szum uszny, utrata słuchu
Zaburzenia serca
Niezbyt często Kołatania, częstoskurcz, zastoinowa niewydolność serca3, obrzęk płuc
Rzadko Niemiarowość, migotanie przedsionków, zatrzymanie serca, zawał mięśnia
sercowego, dławica piersiowa, wysięk osierdziowy
Częstość nieznana Zapalenie osierdzia*, tamponada serca*
Zaburzenia naczyniowe4
Często Zaczerwienie twarz, krwotok
Niezbyt często Nadciśnienie, krwiak, krwiak podtwardówkowy, zimne palce nóg i rąk,
niedociśnienie, zespół Raynauda
Częstość nieznana Zakrzepica/zator*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często Duszności, krwawienie z nosa, kaszel
Niezbyt często Wysięk opłucnowy5, ból gardła i krtani, zapalenie gardła
Rzadko Ból związany z zapaleniem opłucnej, zwłóknienie płuc, nadciśnienie płucne,
krwotok płucny
Częstość nieznana Ostra niewydolność oddechowa11*, choroba śródmiąższowa płuc*
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często Nudności, biegunka, wymioty, niestrawność, ból brzucha6
Często Wzdęcia, rozdęcie brzucha, refluks żołądkowo-przełykowy, zaparcie,
suchość jamy ustnej, zapalenie żołądka
Niezbyt często Zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, krwotok z przewodu
pokarmowego7, odbijanie się, smołowate stolce, zapalenie przełyku,
wodobrzusze, wrzód żołądka, krwawe wymioty, zapalenie warg, dysfagia,
zapalenie trzustki
Rzadko Zapalenie okrężnicy, niedrożność jelita, stan zapalny jelita grubego
Częstość nieznana Niedrożność jelit*, perforacja przewodu pokarmowego*, zapalenie uchyłka*,
poszerzenie naczyń okolicy przedodźwiernikowej żołądka - tzw. żołądek
arbuzowaty (ang. gastric antral vascular ectasia, GAVE)*

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
Niezbyt często Hiperbilirubinemia, zapalenie wątroby, żółtaczka
Rzadko Niewydolność wątroby8, martwica wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często Obrzęk okołooczodołowy, zapalenie skóry/wypryski/wysypka
Często Świąd, obrzęk twarzy, sucha skóra, rumień, łysienie, poty nocne, reakcja
nadwrażliwości na światło
Niezbyt często Wysypka krostkowa, siniaki, nasilone pocenie, pokrzywka, wylew krwawy
podskórny, wzmożona tendencja do występowania siniaków, skąpe
owłosienie, odbarwienie skóry, złuszczające zapalenie skóry, łamliwość
paznokci, zapalenie mieszków włosowych, wybroczyny, łuszczyca, plamica,
nadmierna pigmentacja skóry, wysypki pęcherzowe, zapalenie tkanki
tłuszczowej (w tym rumień guzowaty)

Rzadko Ostra dermatoza z gorączką i neutrofilią (zespół Sweeta), przebarwienia
paznokci, obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzykowa, rumień
wielopostaciowy, leukoklastyczne zapalenie naczyń, zespół
Stevensa-Johnsona, ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. acute
generalised exanthematous pustulosis, AGEP)

Częstość nieznana Zespół ręka-stopa*, rogowacenie liszajowate*, liszaj płaski*, toksyczne
martwicze oddzielanie się naskórka*, osutka polekowa z eozynofilią
i objawami układowymi (ang. drug rash with eosinophilia and systemic
symptoms, DRESS)*, pseudoporfiria*
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często Skurcze mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe w tym bóle mięśni9, bóle
stawów i bóle kości10
Często Obrzęk stawów
Niezbyt czesto Sztywność stawów i mięśni
Rzadko Osłabienie mięśni, zapalenie stawów, rabdomioliza/miopatia
Częstość nieznana Martwica jałowa/martwica stawu biodrowego*, opóźnienie wzrostu u dzieci*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często Ból nerki, krwiomocz, ostra niewydolność nerek, częste oddawanie moczu
Częstość nieznana Przewlekła niewydolność nerek
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Niezbyt często Ginekomastia, zaburzenia erekcji, krwotok miesiączkowy, nieregularna
menstruacja, zaburzenia seksualne, ból brodawek sutkowych, powiększenie
piersi, obrzęk moszny
Rzadko Krwotoczne ciałko żółte/krwotoczna torbiel jajnika
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często Zatrzymanie płynów i obrzęk, uczucie zmęczenia
Często Osłabienie, gorączka, obrzęk tkanki podskórnej, dreszcze, zesztywnienie
mięśni
Niezbyt często Ból klatki piersiowej, złe samopoczucie
Badania diagnostyczne
Bardzo często Zwiększenie masy ciała
Często Zmniejszenie masy ciała
Niezbyt często Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywności
fosfokinazy kreatynowej we krwi, zwiększenie aktywności dehydrogenazy
mleczanowej we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi
Rzadko Zwiększenie aktywności amylazy we krwi

* Wymienione działania niepożądane były zgłaszane w związku ze stosowaniem imatynibu
w okresie po wprowadzeniu do obrotu. Należą do nich doniesienia spontaniczne, jak również
poważne działania niepożądane zgłaszane podczas nadal trwających badań, programów
rozszerzonego dostępu, badań farmakologii klinicznej i badań eksploracyjnych
w niezarejestrowanych wskazaniach. Ponieważ działania te zgłaszano w populacji
o nieokreślonej liczebności, oszacowanie ich częstości lub ustalenie związku
przyczynowo-skutkowego z narażeniem na imatynib nie zawsze jest możliwe.
1 Zapalenie płuc zgłaszano najczęściej u pacjentów z CML po transformacji oraz u pacjentów z
GIST.
2 Ból głowy występował najczęściej u pacjentów z GIST.
3 W analizie pacjento-lat, zdarzenia niepożądane ze strony serca, w tym zastoinowa
niewydolność serca były częściej obserwowane u pacjentów z CML po transformacji niż u
pacjentów z CML w fazie przewlekłej.
4 Zaczerwienienia twarzy występowały najczęściej u pacjentów z GIST, a krwawienie (krwiak,
krwotok) było najczęściej obserwowane u pacjentów z GIST oraz u pacjentów z CML po
transformacji (CML-AP i CML-BC).

5 Wysięk opłucnowy zgłaszano częściej u pacjentów z GIST oraz u pacjentów z CML po
transformacji (CML-AP i CML-BC) niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej.
6+7 Ból brzucha i krwotok z przewodu pokarmowego były najczęściej obserwowane u pacjentów
z GIST.
8 Zgłoszono kilka przypadków niewydolności wątroby i martwicy wątroby zakończonych
zgonem.
9 Bóle mięśniowo-szkieletowe występujące podczas stosowania imatynibu lub po zaprzestaniu
stosowania, które obserwowano po wprowadzeniu do obrotu.
10 Bóle mięśniowo-szkieletowe i związane z nimi działania niepożądane występowały częściej u
pacjentów z CML.
11 Przypadki zgonów były zgłaszane u pacjentów z chorobą zaawansowaną, silnymi
zakażeniami, ciężką neutropenią i innymi ciężkimi chorobami współistniejącymi.

Odchylenia od normy w badaniach laboratoryjnych

Hematologia
We wszystkich badaniach u pacjentów z CML obserwowano niedobór krwinek, a zwłaszcza częste
występowanie neutropenii i małopłytkowości. Sugerowano, że zmiany te występują z większą
częstością u pacjentów leczonych dużymi dawkami imatynibu ≥ 750 mg (badania I fazy). Jednak
niedobór krwinek miał także ścisły związek ze stopniem zaawansowania choroby. Częstość
występowania neutropenii 3 lub 4 stopnia (ANC < 1,0 x 109/l) i trombocytopenii (liczba płytek krwi
<50 x 109/l) była 4–6 razy większa u pacjentów w przełomie blastycznym i fazie akceleracji choroby
(59–64% i 44–63% odpowiednio dla neutropenii i małopłytkowości) w porównaniu z pacjentami z
nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej choroby (16,7% neutropenia i 8,9% trombocytopenia). U
pacjentów z nowo rozpoznaną CML w przewlekłej fazie choroby neutropenię 4 stopnia (ANC < 0,5 x
109/l) i trombocytopenię 4 stopnia (liczba płytek krwi < 10 x 109/l) obserwowano odpowiednio u 3,6%
i < 1% pacjentów. Średni czas trwania neutropenii i trombocytopenii wynosił odpowiednio 2 do 3
tygodni oraz 3 do 4 tygodni. W takich przypadkach zwykle zmniejsza się dawkę leku lub okresowo
przerywa się leczenie imatynibem. Sporadycznie objawy te mogą być przyczyną rezygnacji z dalszego
stosowania leku. U dzieci i młodzieży z CML najczęściej obserwowanymi zaburzeniami były
niedobory krwinek 3 lub 4 stopnia obejmujące neutropenię, trombocytopenię i anemię. Zasadniczo
występowały one w czasie kilku pierwszych miesięcy leczenia.

W badaniu z udziałem pacjentów z nieoperacyjnymi i (lub) przerzutowymi GIST niedokrwistość 3 i 4
stopnia występowała odpowiednio u 5,4% i 0,7% pacjentów. Przynajmniej u części pacjentów mogło
to być związane z krwawieniami z przewodu pokarmowego oraz krwawieniami wewnątrz guza.
Neutropenię stopnia 3 i 4 stwierdzono odpowiednio u 7,5% i 2,7% pacjentów, a trombocytopenię
stopnia 3 u 0,7% pacjentów. U żadnego pacjenta nie stwierdzono trombocytopenii 4 stopnia.
Zmniejszenie liczby białych krwinek oraz granulocytów obojętnochłonnych występowało głównie w
czasie pierwszych 6 tygodni leczenia. W ciągu dalszego leczenia wartości pozostawały na tym samym
poziomie.

Biochemia
U pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową obserwowano znaczne zwiększenie aktywności
aminotransferaz (< 5%) lub stężenia bilirubiny (< 1%). Zmiany te zazwyczaj ustępowały po
zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia (średni czas trwania tych incydentów wynosił około
jednego tygodnia). Leczenie trwale przerywano z powodu nieprawidłowych parametrów
laboratoryjnych wątroby u mniej niż 1% pacjentów z CML. U pacjentów z GIST (badanie B2222)
obserwowano podwyższenie aktywności AlAT (aminotransferazy alaninowej) stopnia 3 lub 4 u 6,8%
pacjentów oraz podwyższenie aktywności AspAT (aminotransferazy asparaginianowej) stopnia 3 lub
4 u 4,8% pacjentów. Podwyższenie stężenia bilirubiny nie przekraczało 3%.

Występowały przypadki martwiczego i cholestatycznego zapalenia wątroby oraz niewydolności
wątroby; niektóre z nich zakończyły się zgonami, między innymi przypadek śmierci pacjenta po
zażyciu dużej dawki paracetamolu.

Opis wybranych działań niepożądanych

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B
Opisywano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B powiazaną ze stosowaniem
inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności
wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub
zgonu pacjenta (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

#### 4.9 Przedawkowanie

Doświadczenie z dawkami większymi niż zalecana dawka lecznicza jest ograniczone. Pojedyncze
przypadki przedawkowania imatynibu były zgłaszane spontanicznie i opisywane w literaturze
medycznej. W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta i zastosować odpowiednie
leczenie objawowe. Na ogół zgłaszanym wynikiem w tych przypadkach było „polepszenie” lub
„wyzdrowienie”. Przy różnych zakresach dawek, donoszono o następujących zdarzeniach:

Pacjenci dorośli
1200 mg do 1600 mg (różny czas trwania między 1 do 10 dni): nudności, wymioty, biegunka,
wysypka, rumień, obrzęk, obrzmienie, zmęczenie, kurcze mięśni, trombocytopenia, pancytopenia, ból
brzucha, ból głowy, zmniejszenie apetytu.
1800 mg do 3200 mg (aż do 3200 mg na dobę przez 6 dni): osłabienie, mialgia, zwiększenie stężenia
fosfokinazy kreatyny, zwiększenie stężenia bilirubiny, ból żołądkowo-jelitowy.
6400 mg (pojedyncza dawka): w literaturze zanotowano jeden przypadek pacjenta, u którego
wystąpiły nudności, wymioty, ból brzucha, gorączka, obrzęk twarzy, zmniejszenie liczby
granulocytów obojętnochłonnych, zwiększenie aktywności transaminaz.
8 g do 10 g (pojedyncza dawka): donoszono o wymiotach i bólu żołądkowo-jelitowym.

Dzieci i młodzież
U jednego 3-letniego chłopca narażonego na pojedynczą dawkę 400 mg wystąpiły: wymioty, biegunka
i brak łaknienia, u innego 3-letniego chłopca narażonego na pojedynczą dawkę 980 mg wystąpiło
zmniejszenie liczby białych krwinek i biegunka.

W przypadku przedawkowania, pacjenta należy obserwować oraz zastosować odpowiednie leczenie
wspomagające.

### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

#### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitor kinazy białkowo-tyrozynowej, kod ATC: L01XE01

Mechanizm działania
Imatynib jest małocząsteczkowym inhibitorem kinaz białkowych, która silnie hamuje aktywność
kinazy tyrozynowej (KT) Bcr-Abl oraz wielu receptorów kinaz tyrozynowych: Kit, receptora czynnika

wzrostu komórek macierzystych (SCF) kodowanego przez protoonkogen c-Kit, receptory domeny
dyskoidynowej (DDR1 i DDR2), receptory czynnika stymulującego kolonie (CSF-1R) oraz receptory
alfa i beta płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR-alfa i PDGFR-beta). Imatynib może również
hamować procesy komórkowe, w aktywacji których pośredniczą wymienione receptory kinaz.

Działanie farmakodynamiczne
Imatynib jest inhibitorem kinazy białkowo-tyrozynowej, który silnie hamuje kinazę tyrozynową
Bcr-Abl in vitro, w komórce i in vivo. Związek ten w takim samym stopniu wybiórczo hamuje
proliferację i wywołuje apoptozę w komórkach linii Bcr-Abl dodatnich, jak w komórkach
białaczkowych świeżo pobranych od pacjentów z CML z dodatnim chromosomem Philadelphia i od
pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną (ang. Acute Lymphoblastic Leukemia, ALL) z dodatnim
chromosomem Philadelphia.

W badaniach in vivo na modelach zwierzęcych z użyciem Bcr-Abl dodatnich komórek
nowotworowych, imatynib samodzielnie wykazuje działanie przeciwnowotworowe.

Imatynib jest również inhibitorem receptorów kinaz tyrozynowych płytkopochodnego czynnika
aktywacji (ang. Platelet-Derived Growth Factor, PDGF), PDGF-R i czynnika komórek pnia (ang.
Stem Cell Factor, SCF), c-Kit i hamuje procesy komórkowe aktywowane przez PDGF i SCF. In vitro
imatynib hamuje proliferację i indukuje apoptozę komórek nowotworów podścieliskowych przewodu
pokarmowego (GIST), w których stwierdzono ekspresję mutacji kit. Istotna aktywacja receptora
PDGF lub kinaz białkowo-tyrozynowych Abl w wyniku połączenia się różnych odpowiadających
sobie białek lub istotne wytwarzanie PDGF są wpisane w patogenezę MDS/MPD, HES/CEL i DFSP.
Imatynib hamuje przekazywanie sygnałów i proliferację komórek zależną od zaburzonej regulacji
aktywności PDGFR i kinazy Abl.

Badania kliniczne w przewlekłej białaczce szpikowej
Skuteczność imatynibu jest oceniana na podstawie stopnia całkowitego odsetka odpowiedzi
hematologicznej i cytogenetycznej oraz czasu przeżycia wolnego od progresji choroby. Z wyjątkiem
nowo rozpoznanej przewlekłej białaczki szpikowej brak kontrolowanych badań klinicznych
wykazujących takie korzyści kliniczne, jak zmniejszenie objawów związanych z chorobą lub
zwiększone przeżycie.

Przeprowadzono trzy, duże, międzynarodowe, otwarte badania drugiej fazy, bez grupy
kontrolnej, z udziałem pacjentów: z CML z dodatnim chromosomem Philadelphia (Ph+), w przełomie
blastycznym lub w fazie akceleracji; z innym typem białaczki ale z obecnym chromosomem
Philadelphia oraz pacjentów z CML w fazie przewlekłej po uprzednim niepowodzeniu leczenia
interferonem alfa (IFN). Przeprowadzono jedno duże, otwarte, wieloośrodkowe, międzynarodowe,
randomizowane badanie III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML Ph+. Dodatkowo, w dwóch
badaniach I fazy i jednym badaniu II fazy leczono dzieci.

We wszystkich badaniach klinicznych 38-40% pacjentów było w wieku ≥ 60 lat, a 10-12% pacjentów
było w wieku ≥ 70 lat.

Faza przewlekła, nowo rozpoznana: W badaniu tym, będącym badaniem III fazy u dorosłych
pacjentów porównywano monoterapię imatynibem z leczeniem interferonem alfa (IFN) z cytarabiną
(Ara-C). Pacjenci nie wykazujący odpowiedzi [brak całkowitej odpowiedzi hematologicznej (ang.
Complete Haematological Response, CHR) w 6 miesiącu, zwiększenie liczby białych krwinek, brak
większej odpowiedzi cytogenicznej (ang. Major Cytogenic Response, MCyR) w 24 miesiącu], utratę
odpowiedzi (utratę CHR lub MCyR) lub ciężką nietolerancję leczenia mogli być przeniesieni do
alternatywnego ramienia badania. Grupa pacjentów leczonych imatynibem otrzymywała dawkę 400
mg na dobę. Grupie leczonych IFN podawano dawkę docelową 5 mln j.m./m2 pc. na dobę podskórnie
w kombinacji z podawanym podskórnie przez 10 dni w miesiącu Ara-C w dawce 20 mg/m2 pc. na
dobę.

Całkowita liczba 1 106 pacjentów została randomizowana do dwóch grup po 553 osoby każda.
Charakterystyka pacjentów była podobna przed podaniem leku w obu grupach. Mediana wieku

wynosiła 51 lat (zakres 18-70 lat). 21,9% stanowili pacjenci ≥ 60 lat. 59% pacjentów stanowili
mężczyźni a 41% kobiety; 89,9% stanowiła rasa kaukaska a 4,7% rasa czarna. Siedem lat po
włączeniu ostatniego pacjenta, mediana okresu leczenia pierwszego rzutu wynosiła odpowiednio 82 i
8 miesięcy w grupie pacjentów otrzymujących imatynib oraz w grupie leczonej IFN. Mediana okresu
leczenia drugiego rzutu imatynibem wynosiła 64 miesiące. U pacjentów przyjmujących imatynib w
leczeniu pierwszego rzutu, przeciętna dawka dobowa wynosiła 406 ± 76 mg. Głównym parametrem
skuteczności leczenia był czas przeżycia bez objawów postępu choroby. Postęp choroby był
definiowany jako jedno z następujących wydarzeń: przejście w fazę akceleracji lub przełom
blastyczny, śmierć, utrata CHR lub MCyR, lub u pacjentów, którzy nie osiągnęli CHR zwiększenie
liczby białych krwinek pomimo odpowiedniego leczenia. Większa odpowiedź cytogenetyczna,
odpowiedź hematologiczna, odpowiedź molekularna (ocena choroby resztkowej), czas do wystąpienia
fazy akceleracji lub przełomu blastycznego i czas przeżycia były głównymi parametrami
drugorzędowymi. Dane dotyczące odpowiedzi przedstawiono w Tabeli 2.

Tabela 2 Odpowiedź na leczenie w badaniu (dane po 84 miesiącach) u pacjentów z nowo
rozpoznaną CML

Imatynib IFN+Ara-C
(Wskaźniki najlepszej odpowiedzi) n=553 n=553
Odpowiedź hematologiczna
Wskaźnik CHR n (%) 534 (96,6%)* 313 (56,6%)*
[95% przedział ufności (CI)] [94,7%, 97,9%] [52,4%, 60,8%]

Odpowiedź cytogenetyczna
Większa odpowiedź n (%) 490 (88,6%)* 129 (23,3%)*
[95% CI] [85,7%, 91,1%] [19,9%, 27,1%]
Całkowita CyR n (%) 456 (82,5%)* 64 (11,6%)*
Całkowita CyR n (%) 34 (6,1%) 65 (11,8%)

Odpowiedź molekularna**
Większa odpowiedź w 12 miesiącu (%) 153/305=50,2% 8/83=9,6%
Większa odpowiedź w 24 miesiącu (%) 73/104=70,2% 3/12=25%
Większa odpowiedź w 84 miesiącu (%) 102/116=87,9% 3/4=75%

*p<0,001, test Fishera
** odsetki odpowiedzi molekularnej są oparte na ocenie dostępnych próbek
Kryteria odpowiedzi hematologicznej (wszystkie odpowiedzi powinny być potwierdzone po
≥ 4 tygodniach):
Leukocyty < 10 x 109/l, płytki < 450 x 109/l, mielocyty+metamielocyty <5% we krwi, brak blastów i
promielocytów we krwi, granulocyty zasadochłonne < 20%, brak pozaszpikowych ognisk białaczki.
Kryteria odpowiedzi cytogenetycznej: całkowita (0% Ph+ metafaz), częściowa (1-35%), mniejsza
(36-65%) lub minimalna (66-95%). Większa odpowiedź (0-35%) stanowi połączenie całkowitej i
częściowej.
Kryteria większej odpowiedzi molekularnej: zmniejszenie ilości transkryptu Bcr-Abl we krwi
obwodowej ≥ 3 logarytmy (mierzone ilościową metodą RT-PCR w czasie rzeczywistym) w stosunku
do wystandaryzowanych wartości wyjściowych.

Wskaźniki całkowitej odpowiedzi hematologicznej, większej odpowiedzi cytogenetycznej oraz
całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej w leczeniu pierwszego rzutu szacowano stosując metodę
Kaplana-Meier’a, w której obserwacje przypadków bez uzyskanej odpowiedzi były cenzurowane datą
ostatniego badania. Uzyskane z zastosowaniem tej metody szacowane skumulowane wskaźniki
odpowiedzi u pacjentów leczonych w pierwszej linii imatynibem uległy poprawie: CHR z 96,4% do
98,4% i CCyR z 69,5% do 87,2% po odpowiednio 12 i 84 miesiącach leczenia.

W ciągu 7 lat obserwacji, odnotowano 93 (16,8%) przypadków progresji choroby w grupie pacjentów

otrzymujących imatynib: 37 (6,7%) przypadków progresji do fazy akceleracji/ przełomu blastycznego,
31 (5,6%) przypadków utraty MCyR, 15 (2,7%) utraty CHR lub wzrostu liczby WBC oraz 10 (1,8%)
przypadków zgonów bez związku z CML. Natomiast w ramieniu IFN+Ara-C obserwowano 165
(29,8%) zdarzeń, z czego 130 wystąpiło podczas stosowania IFN+Ara-C jako leczenia pierwszego
rzutu.

Szacowany współczynnik pacjentów bez progresji do fazy akceleracji lub przełomu blastycznego po
84 miesiącach był istotnie większy w grupie pacjentów otrzymujących imatynib w porównaniu do
pacjentów leczonych IFN (92,5% w porównaniu do 85,1%, p<0,001). Roczny współczynnik progresji
do fazy akceleracji lub przełomu blastycznego zmniejszał się w miarę czasu trwania leczenia i był
mniejszy niż 1% rocznie w czwartym i piątym roku. Szacowany współczynnik przeżycia bez postępu
choroby po 84 miesiącach wyniósł 81,2 % w ramieniu z imatynibem oraz 60,6% w ramieniu
kontrolnym (p<0,001). Roczne współczynniki progresji jakiegokolwiek typu dla imatynibu także
zmniejszały się w czasie.

Łącznie zmarło 71 (12,8%) pacjentów z grupy leczonej imatynibem i 85 (15,4%) pacjentów z grupy
otrzymującej IFN+Ara-C. Po 84 miesiącach szacowane przeżycie całkowite wynosi 86,4% (83, 90) w
porównaniu do 83,3% (80, 87) odpowiednio dla pacjentów zrandomizowanych do grupy leczonej
imatynibem oraz do grupy otrzymującej IFN+Ara-C (p=0,073, logarytmiczny test rang). Na ten punkt
końcowy, czas do wystąpienia zdarzenia, duży wpływ miał wysoki odsetek pacjentów, u których
zmieniono leczenie z IFN+Ara-C na imatynib. Wpływ leczenia imatynibem na przeżycie pacjentów z
nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej był dalej badany w retrospektywnej analizie powyższych
danych dotyczących imatynibu z uwzględnieniem danych z innego badania III fazy z zastosowaniem
IFN+Ara-C (n=325) o identycznym schemacie dawkowania. W tej analizie retrospektywnej,
wykazano przewagę leczenia imatynibem nad leczeniem z zastosowaniem schematu IFN+Ara-C w
zakresie wpływu na czas całkowitego przeżycia (p<0,001); w ciągu 42 miesięcy zmarło 47 (8,5%)
pacjentów leczonych imatynibem i 63 (19,4%) pacjentów leczonych wg schematu IFN+Ara-C.

Stopień odpowiedzi cytogenetycznej i odpowiedzi molekularnej miał wyraźny wpływ na
długoterminowe wyniki leczenia wśród pacjentów otrzymujących imatynib. Podczas, gdy szacunkowo
96% (93%) pacjentów z CCyR (PCyR) w 12 miesiącu było wolnych od progresji do fazy akceleracji/
przełomu blastycznego po 84 miesiącach, jedynie u 81% pacjentów bez MCyR w 12 miesiącu nie
doszło do progresji do zaawansowanej fazy CML po 84 miesiącach trwania badania (całkowite
p<0,001, p=0,25 pomiędzy CCyR a PCyR). U pacjentów ze zmniejszeniem ilości transkrypcji Bcr-Abl
nie mniejszej niż 3 logarytmy po 12 miesiącach, prawdopodobieństwo pozostawania w grupie bez
progresji do fazy akceleracji/przełomu blastycznego wynosiło 99% po 84 miesiącach. Podobne
obserwacje zebrano w oparciu o analizę badania po 18 miesiącach.

W badaniu tym możliwe było zwiększenie dawki z 400 mg na dobę do 600 mg na dobę, a następnie z
600 mg na dobę do 800 mg na dobę. Po 42 miesiącach obserwacji, u 11 pacjentów nastąpiła
potwierdzona utrata (w ciągu 4 tygodni) odpowiedzi cytogenetycznej. Wśród tych 11 pacjentów, u 4
dawkę leku zwiększono do 800 mg na dobę, przy czym u 2 z nich odpowiedź cytogenetyczną
odzyskano (u 1 pacjenta – częściową i u 1 pacjenta – całkowitą, a w tym ostatnim przypadku uzyskano
również odpowiedź molekularną), natomiast wśród pozostałych 7 pacjentów, u których nie
zwiększano dawki leku, całkowitą odpowiedź cytogenetyczną odzyskano tylko u 1 pacjenta. U 40
pacjentów, którym dawkę leku zwiększono do 800 mg na dobę, w porównaniu z populacją pacjentów
przed zwiększeniem dawki (n=551) odsetek pewnych działań niepożądanych był większy. Do częściej
występujących działań niepożądanych należały krwotoki z przewodu pokarmowego, zapalenie
spojówek, podwyższona aktywność aminotransferaz lub stężenia bilirubiny. Inne działania
niepożądane występowały z mniejszą lub równą częstością.

Faza przewlekła, niepowodzenie leczenia interferonem: 532 dorosłych pacjentów było leczonych
dawką początkową 400 mg. Pacjentów podzielono na trzy główne grupy: niepowodzenie w zakresie
parametrów hematologicznych (29%), niepowodzenie w zakresie parametrów cytogenetycznych
(35%) oraz nietolerancja interferonu (36%). Uprzednio pacjenci byli leczeni IFN przez średnio 14
miesięcy w dawkach ≥ 25 x 106 j.m. na tydzień. Wszyscy pacjenci byli w późnej fazie przewlekłej, a
średni czas od chwili rozpoznania choroby wynosił 32 miesiące. Głównym partnerem skuteczności

ocenianym w trakcie tego badania, był wskaźnik większej odpowiedzi cytogenetycznej (odpowiedź
całkowita + odpowiedź częściowa, 0 do 35% metafaz Ph+ w szpiku kostnym).

W badaniu osiągnięto dużą odpowiedź cytogenetyczną u 65% pacjentów, w tym u 53% była to
odpowiedź całkowita (potwierdzona u 43%) (Tabela 3). Całkowitą odpowiedź hematologiczną
uzyskano u 95% pacjentów.

Faza akceleracji: Do badania włączono 235 dorosłych pacjentów w fazie akceleracji. U pierwszych
77 pacjentów rozpoczęto leczenie podając imatinib w dawce 400 mg, a następnie po wprowadzeniu
poprawek do protokołu umożliwiających podawanie większych dawek leku, kolejnych 158 pacjentów
rozpoczynało leczenie od dawki 600 mg.

Głównym parametrem skuteczności był wskaźnik odpowiedzi hematologicznej, określany jako
całkowita odpowiedź hematologiczna, brak objawów białaczki (tzn. brak blastów w szpiku i krwi, ale
bez pełnej normalizacji obrazu krwi obwodowej jak ma to miejsce w przypadku całkowitej
odpowiedzi hematologicznej) lub powrót do fazy przewlekłej CML. Potwierdzoną odpowiedź
hematologiczną uzyskano u 71,5% pacjentów (Tabela 3). Ważne jest, że 27,7% pacjentów osiągnęło
także większą odpowiedź cytogenetyczną, w tym 20,4% pacjentów całkowitą odpowiedź
cytogenetyczną (potwierdzoną u 16%). Dla pacjentów leczonych dawką 600 mg, obecna szacunkowa
mediana przeżycia bez progresji choroby i przeżycie całkowite wynosiły odpowiednio 22,9 i 42,5
miesięcy.

Mieloidalny przełom blastyczny: Do badania włączono 260 pacjentów z mieloidalnym przełomem
blastycznym. 95 pacjentów (37%) otrzymywało uprzednio chemioterapię z powodu fazy akceleracji
lub przełomu blastycznego („pacjenci uprzednio leczeni”), natomiast 165 pacjentów (63%) nie było
poddanych chemioterapii („pacjenci uprzednio nieleczeni”). U pierwszych 37 pacjentów rozpoczęto
leczenie podając imatynib w dawce 400 mg, a następnie, po wprowadzeniu do protokołu badania
poprawek umożliwiających podawanie większych dawek, kolejnych 223 pacjentów rozpoczynało
leczenie od dawki 600 mg.

Głównym parametrem skuteczności był wskaźnik odpowiedzi hematologicznej, określany jako
całkowita odpowiedź hematologiczna, brak objawów białaczki lub powrót do fazy przewlekłej CML.
Przyjęto takie same kryteria oceny jak w badaniu z udziałem pacjentów w fazie akceleracji. W tym
badaniu, odpowiedź hematologiczną uzyskano u 31% pacjentów (36% w grupie pacjentów uprzednio
nieleczonych, a 22% w grupie pacjentów uprzednio leczonych). Wskaźnik odpowiedzi
hematologicznej był większy wśród pacjentów leczonych dawką 600 mg (33%), w porównaniu z
pacjentami leczonymi dawką 400 mg (16%, p=0,0220). Szacuje się, że średnie przeżycie w grupie
pacjentów uprzednio nieleczonych oraz pacjentów uprzednio leczonych wynosiło odpowiednio 7,7 i
4,7 miesiąca.

Limfoidalny przełom blastyczny: do badań I fazy została włączona ograniczona liczba pacjentów
(n=10). Wskaźnik odpowiedzi hematologicznej wynosił 70% i utrzymywał się 2–3 miesiące.

Tabela 3 Odpowiedź na leczenie u dorosłych pacjentów z CML

Badanie 0110
Dane po
37 miesiącach
Faza przewlekła
niepowodzenie
leczenia IFN
(n=532)

Badanie 0109
Dane po
40,5 miesiącach
Faza akceleracji
(n=235)

Badanie 0102
Dane po
38 miesiącach
Mieloidalny
przełom
blastyczny
(n=260)
% pacjentów (CI95%)

Odpowiedź hematologiczna1
Całkowita odpowiedź hematologiczna
(CHR)
Brak objawów białaczki (NEL)
Powrót do fazy przewlekłej (RTC)

95% (92,3-96,3)
95%

Nie dotyczy
Nie dotyczy

71% (65,3-77,2)
42%

12%
17%

31% (25,2–36,8)
8%

5%
18%

Większa odpowiedź cytogenetyczna2
Całkowita
(Potwierdzona3
) [95% CI]

Częściowa

65% (61,2–69,5)
53%
(43%) [38,6–47,2]

12%

28% (22,0–33,9)
20%
(16%) [11,3–21,0]

7%

15% (11,2–20,4)
7%
(2%) [0,6–4,4]

8%

Kryteria odpowiedzi hematologicznej (wszystkie odpowiedzi powinny być potwierdzone po
≥ 4 tygodniach):
CHR (ang. Complete Haematological Response): badanie 0110 [leukocyty < 10 x 109/l, płytki krwi
< 450 x 109/l, mielocyty+metamielocyty <5% we krwi, brak blastów i promieloblastów we
krwi, granulocyty zasadochłonne < 20%, brak ognisk hemopoezy pozaszpikowej], w
badaniach 0102 oraz 0109 [ANC ≥ 1,5 x 109
/l, płytki krwi ≥ 100 x 109
/l, brak blastów we krwi,
blasty w szpiku kostnym <5% i brak pozaszpikowych ognisk białaczki].
NEL (ang. No Evidence of Leukaemia): Kryteria jak w przypadku całkowitej CHR, ale
ANC ≥ 1 x 109
/l, płytki krwi ≥ 20 x 109
/l (tylko w badaniach 0102 i 0109).
RTC (ang. Return to Chronic Phase): < 15% blastów w szpiku kostnym i krwi obwodowej, < 30%
blastów + promielocytów w szpiku kostnym i krwi obwodowej, < 20% granulocytów
zasadochłonnych we krwi obwodowej, brak pozaszpikowych ognisk białaczki z wyjątkiem
śledziony i wątroby (tylko w badaniach 0102 i 0109).

Kryteria odpowiedzi cytogenetycznej:
Większa odpowiedź cytogenetyczna zawiera połączone wskaźniki odpowiedzi całkowitej i
częściowej: odpowiedź całkowita (0% metafaz Ph+), odpowiedź częściowa (1–35%).

Całkowita odpowiedź cytogenetyczna potwierdzona drugim badaniem cytogenetycznym szpiku
wykonanym co najmniej jeden miesiąc po badaniu wstępnym.

Dzieci i młodzież: 26 pacjentów w wieku < 18 lat z fazą przewlekłą CML (n=11) lub z CML w
przełomie blastycznym lub z Ph+ ostrymi białaczkami (n=15) brało udział w badaniu I fazy
dotyczącym ustalenia dawki. Pacjenci ci byli uprzednio bardzo intensywnie leczeni: 46%
transplantacją szpiku (BMT), a 73% programami chemioterapii wielolekowej. Pacjenci byli leczeni
imatynibem w dawce 260 mg/m2 pc. na dobę (n=5), 340 mg/m2 pc. na dobę (n=9), 440 mg/m2 pc. na
dobę (n=7) i 570 mg/m2 pc. na dobę (n=5). Z 9 pacjentów w fazie przewlekłej CML i wykonanymi
badaniami cytogenetycznymi 4 (44%) i 3 (33%) osiągnęło, odpowiednio, całkowitą i częściową
odpowiedź cytogenetyczną, odsetek MCyR wynosił 77%.

51 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną i nieleczoną CML w fazie przewlekłej
zostało włączonych do otwartego, wieloośrodkowego, jednoramiennego badania II fazy. Pacjenci byli
leczeni imatynibem w dawce 340 mg/m2 pc. na dobę bez przerw przy braku toksyczności zależnej od

dawki. Leczenie imatynibem powodowało szybką całkowitą odpowiedź hematologiczną (ang.
complete haematological response, CHR) u 78% dzieci i młodzieży z nowo zdiagnozowaną CML po
8 tygodniach leczenia. Wysoki współczynnik CHR u 65% pacjentów towarzyszył całkowitej
odpowiedzi cytogenetycznej (ang. complete cytogenetic response, CCyR), która jest porównywalna do
wyników obserwowanych u dorosłych. Ponadto, w grupie badanej obserwowano częściową
odpowiedź cytogenetyczną (ang. partial cytogenetic response, PCyR) u 16% pacjentów, a większą
odpowiedź cytogenetyczną (ang. major cytogenetic response, MCyR) u 81% pacjentów. Większość
pacjentów osiągnęło CCyR między 3 a 10 miesiącem z medianą czasu do uzyskania odpowiedzi na
podstawie analizy Kaplana-Meiera, wynoszącą 5,6 miesiąca.

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań imatynibu we wszystkich
podgrupach populacji dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową z
chromosomem Philadelphia (bcr-abl translokacja) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Badania kliniczne w Ph+ ALL
Nowo rozpoznana Ph+ ALL: W badaniu kontrolowanym (ADE10) porównującym imatynib
z chemioterapią indukcyjną u 55 pacjentów w wieku co najmniej 55 lat z nowo rozpoznaną chorobą,
imatynib stosowany w monoterapii spowodował istotnie wyższy wskaźnik całkowitej odpowiedzi
hematologicznej niż chemioterapia (96,3% w porównaniu do 50%; p = 0,0001). Kiedy u pacjentów
bez odpowiedzi lub ze słabą odpowiedzią na chemioterapię wprowadzono imatynib, całkowitą
odpowiedź hematologiczną uzyskano u 9 z 11 pacjentów (81,8%). Ten efekt kliniczny związany był
z większym zmniejszeniem ilości transkryptów bcr-abl po 2 tygodniach leczenia wśród pacjentów
leczonych imatynibem w porównaniu z pacjentami leczonymi chemioterapią (p = 0,02). Po indukcji
wszyscy pacjenci otrzymywali imatynib oraz chemioterapię konsolidacyjną (patrz Tabela 4) i po
8 tygodniach po indukcji, a ilość transkryptów bcr-abl była identyczna w obu ramieniach badania. Jak
można było się spodziewać na podstawie projektu badania, nie stwierdzono różnic w czasie trwania
remisji, okresie przeżycia bez choroby i całkowitym czasie przeżycia, jednak pacjenci, u których
stwierdzono całkowitą odpowiedź molekularną i minimalną chorobę resztkową osiągnęli lepsze
wyniki zarówno w odniesieniu do czasu trwania remisji (p = 0,01) jak i czasu przeżycia bez choroby
(p = 0,02).

Wyniki uzyskane w populacji 211 pacjentów z nowo rozpoznaną Ph+ ALL, uczestniczących
w czterech niekontrolowanych badaniach klinicznych (AAU02, ADE04, AJP01 i AUS01) są zgodne
z wynikami opisanymi powyżej. Imatynib w skojarzeniu z chemioterapią indukcyjną (patrz Tabela 4)
wywołał całkowitą odpowiedź hematologiczną w 93% (u 147 z 158 pacjentów podlegających ocenie)
oraz 90% wskaźnik większej odpowiedzi cytogenetycznej (19 z 21 pacjentów podlegających ocenie).
Wskaźnik całkowitej odpowiedzi molekularnej wyniósł 48% (49 ze 102 pacjentów podlegających
ocenie). Okres przeżycia bez choroby (ang. diseaese-free survival, DFS) oraz całkowity czas
przeżycia (ang. overall survival, OS) stale przekraczały 1 rok i były zwiększone w porównaniu
z historyczną grupą kontrolną (DFS p < 0,001; OS p < 0,0001) w dwóch badaniach (AJP01 i AUS01).

Tabela 4 Chemioterapia stosowana w połączeniu z imatynibem

Badanie ADE10
Faza wstępna DEX 10 mg/m² pc. doustnie, dni 1-5;
CP 200 mg/m² pc. iv., dni 3, 4, 5;
MTX 12 mg dooponowo, dzień 1
Indukcja remisji DEX 10 mg/m² pc. doustnie, dni 6-7, 13-16;
VCR 1 mg iv., dni 7, 14;
IDA 8 mg/m² pc. iv. (0,5 godz.), dni 7, 8, 14, 15;
CP 500 mg/m² pc. iv. (1 godz.) dzień 1;
Ara-C 60 mg/m² pc. iv., dni 22-25, 29-32
Konsolidacja leczenia I, III, V MTX 500 mg/m² pc. iv. (24 godz.), dni 1, 15;
6-MP 25 mg/m² pc. doustnie, dzień 1-20
Konsolidacja leczenia II, IV Ara-C 75 mg/m² pc. iv. (1 godz.), dni 1-5;
VM26 60 mg/m² pc. iv. (1 godz.), dni 1-5
Badanie AAU02

Leczenie indukcyjne (de novo Ph+ ALL) Daunorubicyna 30 mg/m² pc. iv., dni 1-3, 15-16;
VCR 2 mg całkowita dawka iv., dni 1, 8, 15, 22;
CP 750 mg/m² pc. iv., dni 1, 8;
Prednizon 60 mg/m² pc. doustnie, dni 1-7, 15-21;
IDA 9 mg/m² pc. doustnie, dni 1-28;
MTX 15 mg dooponowo, dni 1, 8, 15, 22;
Ara-C 40 mg dooponowo, dni 1, 8, 15, 22;
Metylprednizolon 40 mg dooponowo, dni 1, 8, 15, 22
Konsolidacja leczenia (de novo Ph+ ALL) Ara-C 1000 mg/m² pc. co 12 godz. iv. (3 godz.), dni
1-4;
Mitoksantron 10 mg/m² pc. iv., dni 3-5;
MTX 15 mg dooponowo, dzień 1;
Metylprednizolon 40 mg dooponowo, dzień 1
Badanie ADE04
Faza wstępna DEX 10 mg/m² pc. doustnie, dni 1-5;
CP 200 mg/m² pc. iv., dni 3-5;
MTX 15 mg dooponowo, dzień 1
Leczenie indukcyjne I DEX 10 mg/m² pc. doustnie, dni 1-5;
VCR 2 mg iv., dni 6, 13, 20;
Daunorubicyna 45 mg/m² pc. iv., dni 6-7, 13-14
Leczenie indukcyjne II CP 1 g/m² pc. iv. (1 godz.), dni 26, 46;
Ara-C 75 mg/m² pc. iv. (1 godz.), dni 28-31, 35-38,
42-45;
6-MP 60 mg/m² pc. doustnie, dni 26-46
Konsolidacja leczenia DEX 10 mg/m² pc. doustnie, dni 1-5;
Windezyna 3 mg/m² pc. iv., dzień 1;
MTX 1,5 g/m² pc. iv. (24 godz.), dzień 1;
Etopozyd 250 mg/m² pc. iv. (1 godz.), dni 4-5;
Ara-C 2 x 2 g/m² pc. iv. (3 godz., co 12 godz.), dzień 5
Badanie AJP01
Leczenie indukcyjne CP 1,2 g/m² pc. iv. (3 godz.), dzień 1;
Daunorubicyna 60 mg/m² pc. iv. (1 godz.), dni 1-3;
Winkrystyna 1,3 mg/m² pc. iv., dni 1, 8, 15, 21;
Prednizolon 60 mg/m² pc. na dobę doustnie
Konsolidacja leczenia Naprzemienna chemioterapia: duże dawki
chemioterapii z MTX 1 g/m² pc. iv. (24 godz.), dzień 1
i Ara-C 2 g/m² pc. iv. (co 12 godz.), dni 2-3, dla
4 cyklów
Podtrzymywanie remisji VCR 1,3 g/m² pc. iv., dzień 1;
Prednizolon 60 mg/m² pc. doustnie, dni 1-5
Badanie AUS01
Leczenie indukcyjno-konsolidacyjne Schemat Hyper-CVAD regimen: CP 300 mg/m² pc. iv.
(3 godz., co 12 godz.), dzień 1-3;
Winkrystyna 2 mg iv., dni 4, 11;
Doksorubicyna 50 mg/m² pc. iv. (24 godz.), dzień 4;
DEX 40 mg na dobę w dniach 1-4 i 11-14,
naprzemiennie z MTX 1 g/m² pc. iv. (24 godz.), dzień
1, Ara-C 1 g/m² pc. iv. (2 godz., co 12 godz.), dni 2-3
(ogółem 8 kursów leczenia)
Podtrzymywanie remisji VCR 2 mg iv. co miesiąc przez 13 miesięcy;
Prednizolon 200 mg doustnie, 5 dni w ciągu miesiąca
przez 13 miesięcy
Wszystkie schematy leczenia zawierają stosowanie steroidów jako profilaktykę dla ośrodkowego
układu nerwowego.
Ara-C: arabinozyd cytozyny; CP: cyklofosfamid; DEX: deksametazon; MTX: metotreksat;
6-MP: 6-merkaptopuryna; VM26: tenipozyd; VCR: winkrystyna; IDA: idarubicyna; iv.: dożylnie

Dzieci i młodzież: Do badania I2301, będącego otwartym, wieloośrodkowym, nierandomizowanym
sekwencyjnym badaniem kohortowym III fazy włączono w sumie 93 dzieci, młodzieży i młodych
dorosłych (w wieku od 1 do 22 lat) z Ph + ALL, którym podawano imatynib (340 mg/m² pc. na dobę)
w skojarzeniu z intensywną chemioterapią po leczeniu indukcyjnym. Imatynib podawano z przerwami
kohortom 1-5, zwiększając czas trwania i przyspieszając rozpoczęcie leczenia imatynibem
w poszczególnych kohortach; przy czym kohorta 1 otrzymywała leczenie imatynibem o najmniejszej
intensywności, a kohorta 5 otrzymywała leczenie o największej intensywności (najdłuższy czas
trwania liczony w dniach z ciągłym, codziennym podawaniem imatynibu w pierwszych cyklach
chemioterapii). Nieprzerwana, codzienna ekspozycja na imatynib na wczesnym etapie leczenia
w skojarzeniu z chemioterapią w kohorcie 5 (n=50) spowodowała poprawę 4-letniego przeżycia bez
zdarzeń (ang. event-free survival, EFS) w porównaniu z historyczną grupą kontrolną (n=120), która
otrzymywała standardową chemioterapię bez imatynibu (odpowiednio 69,6% w porównaniu z 31,6%).
Szacowane 4-letnie przeżycie całkowite (OS) w kohorcie 5 wyniosło 83,6% w porównaniu z 44,8% w
historycznej grupie kontrolnej. U 20 z 50 (40%) pacjentów z kohorty 5 dokonano przeszczepienia
hematopoetycznych komórek macierzystych.

Tabela 5 Schemat chemioterapii stosowany w skojarzeniu z imatynibem w badaniu I2301

Konsolidacja blok 1
(3 tygodnie)
VP-16 (100 mg/m² pc. na dobę, iv.): dni 1-5
Ifosfamid (1,8 g/m² pc. na dobę, iv.): dni 1-5
MESNA (360 mg/m² pc. na dawkę co 3 godz., x 8 dawek na dobę, iv.): dni
1-5
G-CSF (5 mikrogram/kg mc., sc.): dni 6-15 lub do czasu, gdy ANC > 1500
po osiągnięciu nadiru
IT Metotreksat (dostosowany do wieku): TYLKO dzień 1
Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dzień 8, 15
Konsolidacja blok 2
(3 tygodnie)
Metotreksat (5 g/m² pc. w ciągu 24 godzin, iv.): dzień 1
Leukoworyna (75 mg/m² pc. w godzinie 36, iv.; 15 mg/m² pc. iv. lub po. co
6 godz. x 6 dawek) iii: dni 2 i 3
Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dzień 1
ARA-C (3 g/m² pc. na dawkę co 12 godz. x 4, iv.): dni 2 i 3
G-CSF (5 mikrogram/kg mc., sc.): dni 4-13 lub do czasu, gdy ANC > 1500
po osiągnięciu nadiru
Reindukcja blok 1
(3 tygodnie)
VCR (1,5 mg/m² pc. na dobę, iv.): dni 1, 8 i 15
DAUN (45 mg/m² pc. na dobę w bolusie, iv.): dni 1 i 2
CPM (250 mg/m² pc. na dawkę co 12 godz. x 4 dawki, iv.): dni 3 i 4
PEG-ASP (2500 j.m./m² pc., im.): dzień 4
G-CSF (5 mikrogram/kg mc., sc.): dni 5-14 lub do czasu, gdy ANC > 1500
po osiągnięciu nadiru
Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1 i 15
DEX (6 mg/m² pc. na dobę, po.): dni 1-7 i 15-21
Intensyfikacja blok 1
(9 tygodni)
Metotreksat (5 g/m² pc. w ciągu 24 godzin, iv.): dni 1 i 15
Leukoworyna (75 mg/m² pc. w godzinie 36, iv.; 15 mg/m² pc. iv. lub po.
co 6 godz. x 6 dawek) iii: dni 2, 3, 16 i 17
Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1 i 22
VP-16 (100 mg/m² pc. na dobę, iv.): dni 22-26
CPM (300 mg/m² pc. na dobę, iv.): dni 22-26
MESNA (150 mg/m² pc. na dobę, iv.): dni 22-26
G-CSF (5 mikrogram/kg mc., sc.): dni 27-36 lub do czasu, gdy ANC > 1500
po osiągnięciu nadiru
ARA-C (3 g/m² pc., co 12 godz., iv.): dni 43, 44
L-ASP (6000 j.m./m² pc., im.): dzień 44

Reindukcja blok 2
(3 tygodnie)
VCR (1,5 mg/m² pc. na dobę, iv.): dni 1, 8 i 15
DAUN (45 mg/m² pc. na dobę w bolusie, iv.): dni 1 i 2
CPM (250 mg/m² pc. na dawkę co 12 godz. x 4 dawki, iv.): dni 3 i 4
PEG-ASP (2500 j.m./m² pc., im.): dzień 4
G-CSF (5 mikrogram/kg mc., sc.): dni 5-14 lub do czasu, gdy ANC > 1500
po osiągnięciu nadiru
Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1 i 15
DEX (6 mg/m² pc. na dobę, po.): dni 1-7 i 15-21
Intensyfikacja blok 2
(9 tygodni)
Metotreksat (5 g/m² pc. w ciągu 24 godzin, iv.): dni 1 i 15
Leukoworyna (75 mg/m² pc. w godzinie 36, iv.; 15 mg/m² pc. iv. lub po. co
6 godz. x 6 dawek) iii: dni 2, 3, 16 i 17
Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1 i 22
VP-16 (100 mg/m² pc. na dobę, iv.): dni 22-26
CPM (300 mg/m² pc. na dobę, iv.): dni 22-26
MESNA (150 mg/m² pc. na dobę, iv.): dni 22-26
G-CSF (5 mikrogram/kg mc., sc.): dni 27-36 lub do czasu, gdy ANC > 1500
po osiągnięciu nadiru
ARA-C (3 g/m² pc., co 12 godz., iv.): dni 43, 44
L-ASP (6000 j.m./m² pc., im.): dzień 44
Leczenie
podtrzymujące
(cykle 8-tygodniowe)
Cykle 1–4

Metotreksat (5 g/m² pc. w ciągu 24 godzin, iv.): dzień 1
Leukoworyna (75 mg/m² pc. w godzinie 36, iv.; 15 mg/m² pc. iv. lub po.
co 6 godz. x 6 dawek) iii: dni 2 i 3
Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1, 29
VCR (1,5 mg/m² pc., iv.): dni 1, 29
DEX (6 mg/m² pc. na dobę, po.): dni 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m² pc. na dobę, po.): dni 8-28
Metotreksat (20 mg/m² pc. na tydzień, po.): dni 8, 15, 22
VP-16 (100 mg/m² pc., iv.): dni 29-33
CPM (300 mg/m² pc., iv.): dni 29-33
MESNA IV dni 29-33
G-CSF (5 mikrogram/kg mc., sc.): dni 34-43
Leczenie
podtrzymujące
(cykle 8-tygodniowe)
Cykl 5

Napromienianie czaszki (tylko blok 5)
12 Gy w 8 frakcjach u wszystkich pacjentów zaklasyfikowanych jako
pozostających w stanie CNS1 i CNS2 w chwili rozpoznania
18 Gy w 10 frakcjach u pacjentów zaklasyfikowanych, jako pozostających
w stanie CNS3 w chwili rozpoznania
VCR (1,5 mg/m² pc. na dobę, iv.): dni 1, 29
DEX (6 mg/m² pc. na dobę, po.): dni 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m² pc. na dobę, po.): dni 11-56 (wstrzymanie 6-MP podczas
6-10 dni) napromieniania czaszki, poczynając od dnia 1 Cyklu 5.
Rozpoczęcie podawania 6-MP 1-szego dnia po zakończeniu naświetlania
głowy.)
Metotreksat (20 mg/m² pc. na tydzień, po.): dni 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
Leczenie
podtrzymujące
(cykle 8-tygodniowe)
Cykle 6-12

VCR (1,5 mg/m² pc. na dobę, iv.): dni 1, 29
DEX (6 mg/m² pc. na dobę, po.): dni 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m² pc. na dobę, po.): dni 1-56
Metotreksat (20 mg/m² pc. na tydzień, po.): dni 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
G-CSF = czynnik stymulujący kolonie granulocytarne, VP-16 = etopozyd, iv. = dożylnie,
sc. = podskórnie, IT = dooponowo, po. = doustnie, im. = domięśniowo, ARA-C = cytarabina,
CPM = cyklofosfamid, VCR = winkrystyna, DEX = deksametazon, DAUN = daunorubicyna,
6-MP = 6-merkaptopuryna, E.Coli L-ASP = L-Asparaginaza, PEG-ASP = PEG-Asparaginaza,
MESNA= 2-merkaptoetanosulfonian sodowy,
iii= lub do czasu, gdy stężenie MTX wyniesie < 0,1 mikroM, Gy= Gray

Badanie AIT07 było wieloośrodkowym, otwartym, badaniem II/III fazy z randomizacją, z udziałem
128 pacjentów (w wieku 1 do < 18 lat) leczonych imatynibem w skojarzeniu z chemioterapią. Dane

z tego badania dotyczące bezpieczeństwa wydają się być zgodne z profilem bezpieczeństwa imatynibu
u pacjentów z Ph+ ALL.

Nawracająca/oporna na leczenie Ph+ ALL: Po podaniu imatynibu w monoterapii pacjentom
z nawracającą/oporną na leczenie Ph+ ALL u 53 z 411 pacjentów, u których odpowiedź była możliwa
do oceny, wskaźnik odpowiedzi hematologicznej wyniósł 30% (9% odpowiedzi całkowitej),
a wskaźnik większej odpowiedzi cytogenetycznej wyniósł 23%. (Co istotne, 353 z 411 pacjentów
otrzymywało leczenie według rozszerzonego programu dostępu, bez zebrania danych dotyczących
pierwszej odpowiedzi). Mediana czasu do progresji w całej populacji 411 pacjentów
z nawracającą/oporną na leczenie Ph+ ALL wahała się od 2,6 do 3,1 miesiąca, a mediana całkowitego
przeżycia u 401 pacjentów podlegających ocenie wahała się od 4,9 do 9 miesięcy. Podobne dane
uzyskano po powtórnej analizie z udziałem tylko pacjentów w wieku 55 lat i starszych.

Badania kliniczne w MDS/MPD
Doświadczenie z zastosowaniem imatynibu w tym wskazaniu jest bardzo ograniczone i opiera się na
wskaźnikach odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej. Brak badań klinicznych wykazujących
korzyść kliniczną lub wydłużone przeżycie. Przeprowadzono jedno otwarte, wieloośrodkowe badanie
fazy II (badanie B2225) testujące imatynib w różnorodnych populacjach pacjentów cierpiących na
zagrażające życiu choroby związane z kinazą białkowo-tyrozynową Abl, Kit lub PDGFR. W badaniu
tym uczestniczyło 7 pacjentów z MDS/MPD leczonych imatynibem w dawce 400 mg na dobę.
U 3 pacjentów wystąpiła całkowita odpowiedź hematologiczna (CHR), a u 1 pacjenta – odpowiedź
częściowa (PHR). W momencie pierwszej analizy u trzech z czterech pacjentów, u których wykryto
rearanżacje genu PDGFR wystąpiła odpowiedź hematologiczna (u dwóch CHR i u jednego PHR).
Wiek tych pacjentów wahał się od 20 do 72 lat.

Prowadzono obserwacyjny rejestr (badanie L2401) w celu zgromadzenia danych o długotrwałym
bezpieczeństwie stosowania i skuteczności produktu u pacjentów z nowotworami
mieloproliferacyjnymi z rearanżacją PDGFR-ß, leczonych imatynibem. Dwudziestu trzech pacjentów
włączonych do tego rejestru otrzymywało imatynib w dawce dobowej o medianie 264 mg (zakres: 100
do 400 mg) przez medianę 7,2 lat (zakres 0,1 do 12,7 lat). Z uwagi na obserwacyjny typ tego rejestru,
dane dotyczące oceny hematologicznej, cytogenetycznej i molekularnej były dostępne odpowiednio
dla 22, 9 i 17 z 23 włączonych pacjentów. Przyjmując zachowawcze założenie, że pacjenci z
brakującymi danymi byli pacjentami bez odpowiedzi, CHR obserwowano u 20/23 (87%) pacjentów,
CCyR u 9/23 (39,1%) pacjentów, a MR u 11/23 (47,8%) pacjentów. Obliczając wskaźnik odpowiedzi
na podstawie danych pochodzących od pacjentów z przynajmniej jedną ważną oceną, wskaźnik
odpowiedzi CHR, CCyR i MR wyniósł odpowiednio 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) i 11/17 (64,7%).

Ponadto, donoszono o przypadkach kolejnych 24 pacjentów z MDS/MPD opisanych w 13
publikacjach. 21 pacjentów otrzymywało imatynib w dawce 400 mg na dobę, a kolejnych 3 pacjentów
było leczonych mniejszymi dawkami. U 11 pacjentów wykryto rearanżacje genu PDGFR, 9 pacjentów
uzyskało całkowitą odpowiedź hematologiczną (CHR), a 1 pacjent - odpowiedź częściową (PHR).
Wiek tych pacjentów wynosił od 2 do 79 lat. W ostatniej publikacji przedstawiono uaktualnione dane
dotyczące 6 z 11 wspomnianych pacjentów, zgodnie z którymi wszyscy ci pacjenci pozostawali w
fazie remisji cytogenetycznej (zakres 32-38 miesięcy). W tej samej publikacji opisywano dane
z długoterminowej obserwacji 12 pacjentów z MDS/MPD i rearanżacjami genu PDGFR (5 pacjentów
z badania B2225). Wspomniani pacjenci otrzymywali imatynib średnio przez 47 miesięcy (zakres
24 dni – 60 miesięcy). U 6 z tych pacjentów czas obserwacji w chwili obecnej przekracza 4 lata.
U 11 pacjentów całkowita odpowiedź hematologiczna (CHR) wystąpiła szybko; u 10 pacjentów
anomalie cytogenetyczne ustąpiły całkowicie i obserwowano również zmniejszenie się lub zanik
liczby transkryptów fuzyjnych mierzonych za pomocą RT-PCR. Odpowiedź hematologiczna
i cytogenetyczna utrzymywała się odpowiednio przez 49 miesięcy (zakres 19-60 miesięcy) i 47
miesięcy (zakres 16-59 miesięcy). Całkowite przeżycie wynosi 65 miesięcy od chwili postawienia
rozpoznania (zakres 25-234 miesięcy). Podawanie imatynibu pacjentom bez translokacji genów
zazwyczaj nie daje poprawy.

Nie ma kontrolowanych badań z udziałem dzieci i młodzieży z MDS/MPD. W 4 publikacjach opisano
pięciu pacjentów z MDS/MPD i rearanżacjami genu PDGFR. Wiek tych pacjentów mieścił się

w zakresie od 3 miesięcy do 4 lat, a imatynib podawano w dawce wynoszącej 50 mg na dobę lub
w dawkach wynoszących od 92,5 do 340 mg/m² pc. na dobę. U wszystkich pacjentów uzyskano
całkowitą odpowiedź hematologiczną, odpowiedź cytogenetyczną i (lub) odpowiedź kliniczną.

Badania kliniczne w HES/CEL
Przeprowadzono jedno otwarte, wieloośrodkowe badanie kliniczne II fazy (badanie B2225), testujące
imatynib w różnych populacjach pacjentów cierpiących na zagrażające życiu choroby związane
z kinazą białkowo-tyrozynową Abl, Kit lub PDGFR. W badaniu tym 14 pacjentów z HES/CEL
otrzymywało imatynib w dawce od 100 mg do 1000 mg na dobę. Kolejnych 162 pacjentów
z HES/CEL opisywanych w 35 opublikowanych opisach przypadków i seriach przypadków
otrzymywało imatynib w dawce od 75 do 800 mg na dobę. Anomalie cytogenetyczne oceniano
u 117 ze wszystkich 176 pacjentów. U 61 z tych 117 pacjentów zidentyfikowano kinazę fuzyjną
FIP1L1-PDGFRα. W trzech innych publikacjach opisano dodatkowo czterech pacjentów z HES
i dodatnim wynikiem na obecność kinazy fuzyjnej FIP1L1-PDGFRα. U wszystkich 65 pacjentów
z obecnością kinazy fuzyjnej FIP1L1-PDGFRα uzyskano całkowitą odpowiedź hematologiczną
(CHR) utrzymującą się przez wiele miesięcy (zakres od 1+ do 44+ miesięcy do czasu publikacji). Jak
donoszono w ostatnio opublikowanej pracy, 21 ze wspomnianych 65 pacjentów również uzyskało
całkowitą remisję molekularną, przy medianie czasu trwania obserwacji wynoszącej 28 miesięcy
(zakres 13-67 miesięcy). Wiek tych pacjentów wahał się od 25 do 72 lat. Ponadto, w kartach
obserwacji klinicznej badacze donosili o poprawie w zakresie objawów i innych zaburzeń funkcji
narządów. Poprawa dotyczyła serca, układu nerwowego, skóry/tkanki podskórnej, układu
oddechowego/klatki piersiowej/śródpiersia, układu mięśniowo-szkieletowego/tkanki łącznej/naczyń
oraz przewodu pokarmowego.

Nie ma kontrolowanych badań z udziałem dzieci i młodzieży z HES/CEL. W 3 publikacjach opisano
trzech pacjentów z HES/CEL i rearanżacjami genu PDGFR. Wiek tych pacjentów mieścił się
w zakresie od 2 do 16 lat, a imatynib podawano w dawce wynoszącej 300 mg/m² pc. na dobę lub
w dawkach wynoszących od 200 do 400 mg na dobę. U wszystkich pacjentów uzyskano całkowitą
odpowiedź hematologiczną, całkowitą odpowiedź cytogenetyczną i (lub) całkowitą odpowiedź
molekularną.

Badania kliniczne w DFSP
Przeprowadzono jedno otwarte, wieloośrodkowe badanie kliniczne II fazy (badanie B2225)
z udziałem 12 pacjentów z DFSP leczonych imatynibem w dawce 800 mg na dobę. Wiek pacjentów
z DFSP wahał się od 23 do 75 lat. Byli to pacjenci z DFSP z przerzutami i miejscową wznową po
wstępnej resekcji, którzy w chwili włączenia do badania zostali uznani za niekwalifikujących się do
ponownej resekcji. Wstępne dowody skuteczności imatynibu uzyskano na podstawie obiektywnych
wskaźników odpowiedzi. Spośród 12 pacjentów włączonych do badania, u 9 uzyskano całkowitą
odpowiedź, a u 8 - odpowiedź częściową. Trzech spośród pacjentów z odpowiedzią częściową zostało
następnie wyleczonych za pomocą zabiegu chirurgicznego. Mediana czasu trwania leczenia w badaniu
B2225 wynosiła 6,2 miesięcy, maksymalnie 24,3 miesiące. Kolejnych 6 pacjentów z DFSP leczonych
imatynibem, w wieku od 18 miesięcy do 49 lat opisano w 5 opublikowanych opisach przypadków.
Dorosłych pacjentów opisywanych w literaturze leczono dawką 400 mg (4 przypadki) lub 800 mg
(1 przypadek) imatynibu na dobę. U pięciu pacjentów uzyskano odpowiedź: u 3 – całkowitą,
a u 2 – częściową. Mediana czasu trwania leczenia opisywanego w literaturze wahała się od 4 tygodni
do ponad 20 miesięcy. Translokacja t(17:22)[(q22:q13)] lub jej produkt genowy były obecne u prawie
wszystkich pacjentów odpowiadających na leczenie imatynibem.

Nie ma kontrolowanych badań z udziałem dzieci i młodzieży z DFSP. W 3 publikacjach opisano
pięciu pacjentów z DFSP i rearanżacjami genu PDGFR. Byli to pacjenci w wieku od noworodka do
14 lat, a imatynib podawano w dawce 50 mg na dobę lub w dawkach wynoszących od 400 do
520 mg/m² pc. na dobę. U wszystkich pacjentów uzyskano częściową i (lub) całkowitą odpowiedź.

#### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka imatynibu

Właściwości farmakokinetyczne imatynibu oszacowano w zakresie dawek od 25 do 1000 mg. Profile
farmakokinetyczne w osoczu analizowano po 1 dniu oraz po 7 lub 28 dniach, kiedy stężenie imatynibu
w osoczu osiągnęło stan równowagi.

Wchłanianie
Średnia bezwzględna dostępność biologiczna imatynibu wynosi 98%. Po podaniu doustnym
stwierdzono dużą międzyosobniczą zmienność wartości AUC imatynibu w osoczu pacjentów. W
przypadku podania produktu leczniczego z wysokotłuszczowym posiłkiem, stopień wchłaniania
imatynibu był minimalnie zmniejszony (11% obniżenie Cmax i wydłużenie tmax o 1,5 godz.),
z niewielkim zmniejszeniem AUC (7,4%) w porównaniu do pacjentów przyjmujących produkt
leczniczy na czczo. Nie badano wpływu uprzedniej operacji w obrębie przewodu pokarmowego na
wchłanianie imatynibu.

Dystrybucja
W badaniach in vitro, z zastosowaniem stężeń imatynibu o znaczeniu klinicznym, 95% imatynibu
wiązało się z białkami osocza, przede wszystkim z albuminą i kwaśną alfa-glikoproteiną oraz
w niewielkim stopniu z lipoproteiną.

Metabolizm
Głównym metabolitem imatynibu we krwi człowieka jest pochodna N-demetylowa piperazyny, która
in vitro charakteryzuje się podobną siłą działania jak związek macierzysty. AUC metabolitu w osoczu
wynosiło zaledwie 16% wartości AUC imatynibu. Wiązanie N-demetylowanego metabolitu
z białkami osocza jest podobne jak w przypadku związku macierzystego.

Imatynib i jego N-demetylowy metabolit stanowią łącznie około 65% radioaktywności we krwi
(AUC(0-48h)). Pozostała część radioaktywności we krwi była związana z obecnymi w mniejszej ilości
metabolitami.

Badania in vitro wykazały, że CYP3A4 jest głównym enzymem z grupy ludzkiego cytochromu P-450
biorącym udział w biotransformacji imatynibu. Z produktów leczniczych, które mogą być stosowane
jednocześnie z imatynibem (acetaminofen, acyklowir, allopurinol, amfoterycyna, cytarabina,
erytromycyna, flukonazol, hydroksymocznik, norfloksacyna, penicylina V) tylko erytromycyna
(IC50 = 50 mikromol/l) i flukonazol (IC50 = 118 mikromol/l) hamowały metabolizm imatynibu w
stopniu, który może mieć kliniczne znaczenie.

W badaniach in vitro z zastosowaniem standardowych substratów CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/5
wykazano, że imatynib jest inhibitorem kompetycyjnym tych izoenzymów. Wartości Ki
w mikrosomach izolowanych z ludzkiej wątroby wynosiły odpowiednio 27; 7,5 i 7,9 mikromol/l.
Maksymalne stężenie imatynibu w osoczu pacjentów wynosi 2–4 mikromol/l. Dlatego możliwe jest
zahamowanie metabolizmu produktów leczniczych podawanych jednocześnie z imatynibem
i metabolizowanych przez CYP2D6 i (lub) CYP3A4/5. Imatynib nie wpływa na biotransformację
5-fluorouracylu, ale w wyniku hamowania kompetycyjnego CYP2C8 (Ki = 34,7 mikroM) hamuje
metabolizm paklitakselu. Ta wartość Ki jest dużo większa niż oczekiwane stężenie imatynibu
w osoczu pacjentów i dlatego nie należy spodziewać się interakcji po równoczesnym podaniu
5-fluorouracylu lub paklitakselu z imatynibem.

Eliminacja
W oparciu o wykrywanie związku(ów) po doustnym podaniu znakowanego 14C-imatynibu
stwierdzono, że około 81% dawki wykrywane jest w ciągu 7 dni w kale (68%) i moczu (13%). 25%
dawki imatynibu jest wydalane w postaci niezmienionej (5% z moczem, 20% z kałem), pozostałą
część stanowią metabolity.

Właściwości farmakokinetyczne w osoczu
Po doustnym podaniu produktu leczniczego zdrowym ochotnikom, okres półtrwania (t½) wynosił
około 18 godzin, co wskazywałoby, że podawanie produktu raz na dobę jest właściwe. Po podaniu
doustnym imatynibu obserwowano liniowy proporcjonalny do dawki wzrost średnich wartości AUC
zgodnie ze wzrastającymi dawkami leku w zakresie od 25 mg do 1000 mg. Nie odnotowano zmian

farmakokinetyki imatynibu po wielokrotnym podawaniu, a jego kumulacja w organizmie była
1,5-2,5-krotnie większa w stanie równowagi, kiedy produkt podawano raz na dobę.

Właściwości farmakokinetyczne u pacjentów z GIST
U pacjentów z GIST ekspozycja w stanie równowagi po podaniu tych samych dawek (400 mg na
dobę) była 1,5 razy większa niż obserwowana u pacjentów z CML. Na podstawie wstępnej oceny
właściwości farmakokinetycznych w populacji pacjentów z GIST znaleziono trzy wskaźniki
(albuminy, krwinki białe i bilirubina), które miały statystycznie istotny wpływ na farmakokinetykę
imatynibu. Zmniejszone stężenie albumin spowodowało obniżenie klirensu (CL/f); zwiększony
poziom krwinek białych prowadzi do obniżenia CL/f. Jednakże zależności te nie są wystarczająco
wyrażone, aby stanowiły podstawę do zmiany dawkowania. W tej populacji pacjentów, występowanie
przerzutów nowotworowych w wątrobie może potencjalnie prowadzić do niewydolności wątroby i
zmniejszyć metabolizm.

Farmakokinetyka populacyjna
W oparciu o analizę farmakokinetyki w populacji pacjentów z CML stwierdzono, że wiek pacjentów
miał niewielki wpływ na objętość dystrybucji (12% zwiększenie u pacjentów > 65 lat). Zmiana ta nie
ma znaczenia klinicznego. Wpływ masy ciała na klirens imatynibu jest następujący: u pacjentów
o masie ciała 50 kg, średni klirens będzie wynosił 8,5 l/godz., podczas gdy u pacjentów o masie ciała
100 kg - klirens zwiększy się do 11,8 l/godz. Uważa się, że zmiany te nie wymagają dostosowania
dawkowania w zależności od masy ciała pacjenta. Płeć pacjentów nie ma wpływu na właściwości
farmakokinetyczne imatynibu.

Farmakokinetyka u dzieci
Tak jak u dorosłych pacjentów, imatynib był szybko wchłaniany po podaniu doustnym dzieciom
i młodzieży biorącym udział zarówno w badaniu I jak i II fazy. Zastosowanie dawkowania od 260 do
340 mg/m² pc. u dzieci prowadziło do takiej samej ekspozycji jak odpowiednio dawki 400 mg i 600
mg u dorosłych pacjentów. Porównanie AUC(0-24) w 8. i 1. dniu podawania dawki 340 mg/m² pc.
wykazało 1,7-krotną kumulację po wielokrotnym podaniu raz na dobę.

W oparciu o zbiorczą analizę farmakokinetyki w populacji dzieci i młodzieży z zaburzeniami
hematologicznymi (Ph+ ALL lub innymi zaburzeniami hematologicznymi leczonymi imatynibem)
stwierdzono, że klirens imatynibu wzrasta wraz ze wzrostem powierzchni ciała (pc.). Po dokonaniu
korekty względem pc. inne parametry demograficzne takie, jak wiek, masa ciała i wskaźnik masy ciała
nie miały klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na imatynib. Analiza potwierdziła, że ekspozycja
na imatynib u dzieci i młodzieży otrzymujących dawkę 260 mg/m² pc. raz na dobę (nie więcej niż 400
mg raz na dobę) lub 340 mg/m² pc. raz na dobę (nie więcej niż 600 mg raz na dobę) była podobna do
ekspozycji u pacjentów dorosłych, którzy otrzymywali imatynib w dawce 400 mg lub 600 mg raz na
dobę.

Zaburzenia czynności narządów
Imatynib i jego metabolity nie są w znaczącym stopniu wydalane przez nerki. Pacjenci z łagodnymi i
umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek wykazują większy całkowity wpływ leku zawartego w
osoczu na organizm niż pacjenci z prawidłową czynnością nerek. Jest to zwiększenie średnio 1,5- do
2-krotne, co jest związane z 1,5-krotnym zwiększeniem w osoczu stężenia AGP, białka, z którym
silnie wiąże się imatynib. Ponieważ imatynib jest tylko w nieznacznym stopniu wydalany przez nerki,
klirens wolnego produktu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest prawdopodobnie zbliżony
do obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

Chociaż wyniki analizy farmakokinetycznej wykazały istnienie znacznych różnic międzyosobniczych,
średnia ekspozycja na imatynib nie wzrosła u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności
wątroby, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością tego narządu (patrz punkty 4.2, 4.4
i 4.8).

#### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach nieklinicznych profil bezpieczeństwa imatynibu oceniano u szczurów, psów, małp
i królików.

W badaniach toksyczności u szczurów, psów i małp po podaniu wielokrotnym stwierdzono zmiany
hematologiczne o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. U szczurów i psów towarzyszyły im
zmiany w szpiku.

U szczurów i psów narządem docelowym była wątroba. U obu gatunków stwierdzono łagodne do
umiarkowanego zwiększenie aktywności aminotransferaz i nieznaczne zmniejszenie stężenia
cholesterolu, triglicerydów, białka całkowitego i albumin. Nie stwierdzono zmian histopatologicznych
w wątrobie szczurów. U psów, którym podawano imatynib przez 2 tygodnie obserwowano ciężkie
uszkodzenie wątroby ze zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych, martwicą komórek
wątrobowych, martwicą w obrębie przewodów żółciowych i rozrostem w obrębie przewodów
żółciowych.

U małp, którym podawano imatynib przez 2 tygodnie obserwowano uszkodzenie nerek z ogniskową
mineralizacją, rozszerzeniem cewek nerkowych i zwyrodnieniem cewek nerkowych. U kilku małp
stwierdzono zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi (ang. blood urea nitrogen, BUN)
i kreatyniny. U szczurów, po podaniu dawki ≥ 6 mg/kg mc. przez 13 tygodni, obserwowano rozrost
przejściowego nabłonka brodawek nerkowych i pęcherza moczowego, bez zmian wskaźników
w surowicy i moczu. W czasie długotrwałego podawania imatynibu stwierdzono zwiększenie
częstości zakażeń oportunistycznych.

W 39-tygodniowym badaniu na małpach, dawkę NOAEL (ang. No Observed Adverse Effect Level,
stężenie, przy którym nie obserwuje się występowania działań niepożądanych) ustalono na poziomie
najmniejszej dawki imatynibu 15 mg/kg mc., co stanowi około jedną trzecią maksymalnej dawki
zalecanej u ludzi (800 mg) w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Podawanie imatynibu powodowało
pogorszenie normalnie zahamowanego przewlekłego zakażenia malarią u tych zwierząt.

Imatynib nie miał działania genotoksycznego w badaniach in vitro z zastosowaniem komórek
bakteryjnych (test Amesa), w badaniu in vitro z zastosowaniem komórek ssaków (chłoniaka mysiego)
i in vivo w mikrojądrowym teście u szczurów. Pozytywne efekty genotoksyczności uzyskano dla
imatynibu w badaniu in vitro komórek ssaków (komórki jajnika chomika chińskiego) wykrywającym
działanie klastogenne (aberracje chromosomowe) w czasie aktywności metabolicznej. Dwa
z produktów pośrednich procesu wytwarzania, obecnych w produkcie końcowym, miało działanie
mutagenne w teście Amesa. Jeden z nich miał również działanie mutagenne w teście z zastosowaniem
komórek chłoniaka mysiego.

W badaniach wpływu na płodność, u samców szczurów otrzymujących 60 mg/kg mc. imatynibu przez
70 dni przed kojarzeniem, masa jąder i najądrzy oraz procent ruchliwych plemników były
zmniejszone. Dawka ta jest zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki klinicznej (800 mg na dobę)
w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Podobnego działania nie obserwowano w dawkach ≤ 20 mg/kg
mc. Nieznaczne do umiarkowanego zmniejszenie spermatogenezy obserwowano u psów po podaniu
dawek doustnych ≥ 30 mg/kg mc. Nie stwierdzono wpływu na przebieg kojarzenia i liczbę ciężarnych
samic szczurów w grupie otrzymującej imatynib między 14 dniem przed kojarzeniem do 6. dnia
potencjalnej ciąży. Po podaniu dawki 60 mg/kg mc. u samic szczurów stwierdzono istotne
zwiększenie poimplantacyjnych utrat płodów i zmniejszenie liczby żywych płodów. Nie stwierdzono
takiego działania po podaniu dawek ≤ 20 mg/kg mc.

W badaniu przed- i pourodzeniowego rozwoju u szczurów stwierdzono czerwoną wydzielinę
z pochwy w 14. lub 15. dniu ciąży, w grupie otrzymującej doustnie dawkę 45 mg/kg mc. na dobę.
Po podaniu tej samej dawki liczba urodzonych martwych młodych oraz tych, które padły między
### 0. i 4. dniem po porodzie była zwiększona. U młodych pokolenia F1, ta sama dawka spowodowała
zmniejszenie średniej masy ciała od porodu do końca badania, a liczba młodych osiągających stadium
odwiedzenia napletka była nieznacznie zmniejszona. Płodność w pokoleniu F1 nie była zmieniona, ale
zwiększyła się liczba resorpcji i zmniejszyła liczba żywych płodów po podaniu dawki 45 mg/kg mc.

na dobę. Dawka NOEL zarówno dla matek potomstwa jak i pokolenia F1 wynosiła 15 mg/kg mc. na
dobę (jedna czwarta maksymalnej dawki stosowanej u ludzi, czyli 800 mg).

Imatynib miał działanie teratogenne u szczurów, gdy był podawany w okresie organogenezy
w dawkach ≥ 100 mg/kg mc. Dawka ta jest zbliżona do maksymalnej dawki klinicznej (800 mg na
dobę) w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Działanie teratogenne dotyczyło: częściowego lub
całkowitego braku kości czaszki, przepukliny mózgowej, nieobecności/redukcji kości czołowej i
nieobecności kości ciemieniowej. Działania takiego nie obserwowano po dawkach ≤ 30 mg/kg mc.

W badaniu toksykologicznym prowadzonym na młodych rozwijających się szczurach (10 do 70 dni po
urodzeniu) nie wykazano żadnego nowego toksycznego wpływu na narządy docelowe, w porównaniu
do znanych narządów docelowych u osobników dorosłych. W badaniu toksykologicznym na młodych
szczurach obserwowano wpływ na wzrost osobników, opóźnienie otwarcia pochwy oraz separacji
napletka, przy około 0,3 do 2-krotności przeciętnej pediatrycznej ekspozycji po podaniu największej
zalecanej dawki 340 mg/m2 pc. Ponadto u młodych zwierząt (w fazie usamodzielniania się)
obserwowano śmiertelność przy około 2-krotności przeciętnej pediatrycznej ekspozycji po podaniu
największej zalecanej dawki 340 mg/m2 pc.

W 2-letnim badaniu rakotwórczego działania imatynibu na szczury, podawanego w dawce 15, 30 i
60 mg/kg mc. na dobę spowodowało statystycznie istotne skrócenie czasu życia samców po dawkach
60 mg/kg mc. na dobę i samic po dawkach ≥ 30 mg/kg mc. na dobę. Badanie histopatologiczne
martwych osobników, jako główną przyczynę śmierci lub powód uśmiercenia zwierząt
laboratoryjnych wykazało kardiomiopatię (u szczurów obu płci), przewlekłą postępującą chorobę
nerek (u samic) oraz brodawczaka gruczołu napletkowego.
Narządami docelowymi dla zmian nowotworowych były nerki, pęcherz moczowy, cewka moczowa,
gruczoł napletkowy i łechtaczkowy, jelito cienkie, przytarczyce, nadnercza oraz dno żołądka.

Przypadki brodawczaka/raka gruczołów napletkowych/łechtaczkowych odnotowano po podaniu
dawek od 30 mg/kg mc. na dobę, co stanowi odpowiednio około 0,5 lub 0,3-krotność dobowej
ekspozycji na lek u ludzi (na podstawie AUC) po podaniu dawki 400 mg na dobę lub 800 mg na dobę,
oraz 0,4-krotność dobowej ekspozycji na lek u dzieci (na podstawie AUC) po podaniu dawki
340 mg /m² pc. na dobę. Dawka NOEL (dawka, po której nie ma objawów działań niepożądanych)
wynosiła 15 mg/kg mc. na dobę. Występowanie gruczolaka/raka nerek, brodawczaka pęcherza
moczowego i cewki moczowej, gruczolakoraka jelita cienkiego, gruczolaków przytarczyc, łagodnych i
złośliwych guzów części rdzennej nadnerczy oraz brodawczaków/raków dna żołądka odnotowano po
dawce 60 mg/kg mc. na dobę, co stanowiło odpowiednio około 1,7 lub 1-krotność dobowej ekspozycji
na lek u ludzi (na podstawie AUC) po podaniu dawki 400 mg na dobę lub 800 mg na dobę oraz
1,2-krotność dobowej ekspozycji na lek u dzieci (na podstawie AUC) po podaniu dawki
340 mg /m² pc. na dobę. Dawka, po której nie obserwuje się działań niepożądanych (NOEL) wynosiła
30 mg/kg mc. na dobę.

Mechanizm oraz znaczenie danych z badań rakotwórczości prowadzonych na szczurach dla ludzi nie
zostały jeszcze wyjaśnione.

Do zmian nienowotworowych nieobserwowanych we wcześniejszych badaniach przedklinicznych
należały zmiany w układzie sercowo-naczyniowym, w trzustce, w narządach układu
wewnątrzwydzielniczego i w zębach. Najważniejsze zmiany to przerost mięśnia sercowego i rozstrzeń
jam serca, prowadzące u niektórych zwierząt do objawów niewydolności serca.

Ocena ryzyka dla środowiska
Substancja czynna imatynib wykazuje zagrożenie dla środowiska dla organizmów żyjących
w materiałach osadowych.

### 6. DANE FARMACEUTYCZNE

#### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki
Krospowidon
Magnezu stearynian
Krzemionka koloidalna uwodniona

Otoczka kapsułki
Żelatyna
Woda
Tytanu dwutlenek (E 171)
Żelaza tlenek żółty (E 172)

#### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

#### 6.3 Okres ważności

2 lata

#### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

#### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium umieszczone są w tekturowym pudełku.
Opakowanie zawiera 10, 20, 30, 60, 90, 100, 120 lub 180 kapsułek twardych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

#### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z
lokalnymi przepisami.

### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne LEK-AM Sp. z o.o.
ul. Ostrzykowizna 14A
05-170 Zakroczym

### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 26 marca 2019 r.

### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

##### 14.07.2022 r.

---

> Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.