# Irinotecan Accord > Irynotekan · 20 mg/ml · Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Irinotecan Accord - **Nazwa powszechna:** Irinotecani hydrochloridum trihydricum - **Substancja czynna:** [Irynotekan](https://apteka.online/odpowiedniki/irinotecani-hydrochloridum-trihydricum) - **Moc:** 20 mg/ml - **Postać farmaceutyczna:** Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji - **Droga podania:** dożylna - **Kategoria dostępności:** Lz - **Kod ATC:** L01XX19 - **Liczba opakowań:** 5 - **Numer pozwolenia:** 23432 - **Podmiot odpowiedzialny:** Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/irinotecan-accord-konc-inf-20-mg-ml-accord - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/irinotecan-accord-konc-inf-20-mg-ml-accord.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/34153/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/34153/characteristic ## Dostępne opakowania (5) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 1 fiol. 2 ml | 5055565731321 | Lz | bezpłatnie w placówce | Trudno dostępny (2/5) | — | | 1 fiol. 5 ml | 5055565731338 | Lz | bezpłatnie w placówce | Trudno dostępny (2/5) | — | | 1 fiol. 15 ml | 5055565731345 | Lz | bezpłatnie w placówce | Trudno dostępny (2/5) | — | | 1 fiol. 25 ml | 5055565731352 | Lz | bezpłatnie w placówce | Trudno dostępny (2/5) | — | | 1 fiol. 50 ml | 5055565763766 | Lz | — | Brak danych | — | ## Leki refundowane ### 1 fiol. 15 ml — EAN 5055565731345 Lek refundowany wydawany bezpłatnie w placówce (brak ceny detalicznej w obwieszczeniu). ### 1 fiol. 2 ml — EAN 5055565731321 Lek refundowany wydawany bezpłatnie w placówce (brak ceny detalicznej w obwieszczeniu). ### 1 fiol. 25 ml — EAN 5055565731352 Lek refundowany wydawany bezpłatnie w placówce (brak ceny detalicznej w obwieszczeniu). ### 1 fiol. 5 ml — EAN 5055565731338 Lek refundowany wydawany bezpłatnie w placówce (brak ceny detalicznej w obwieszczeniu). > Ceny urzędowe (maksymalne) z obwieszczenia refundacyjnego MZ 82W. Rzeczywista dopłata zależy od poziomu odpłatności i wskazania na recepcie. ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek Irinotecan Accord i w jakim celu się go stosuje? Irynotekan należy do grupy leków nazywanych cytostatykami (leki przeciwnowotworowe). Irynotekan jest stosowany w leczeniu zaawansowanego raka okrężnicy i odbytnicy u dorosłych, w skojarzenu z innymi lekami lub jako jedyny lek. Irinotecan Accord jest lekiem przeciwnowotworowym zawierającym jako substancję czynną irynotekanu chlorowodorek trójwodny. Irynotekanu chlorowodorek trójwodny zakłóca wzrost i rozprzestrzenianie się komórek rakowych w organizmie. Lekarz może zalecić stosowanie irynotekanu w skojarzeniu z 5-fluorouracylem/kwasem folinowym (5-FU/FA) i bewacyzumabem w leczeniu raka jelita grubego (okrężnicy i odbytnicy). Lekarz może zalecić stosowanie irynotekanu w skojarzeniu z kapecytabiną jednocześnie z bewacyzumabem lub bez niego w leczeniu raka okrężnicy i odbytnicy. Lekarz może zalecić stosowanie irynotekanu w skojarzeniu z cetuksymabem w leczeniu pewnego rodzaju raka jelita grubego (z niezmutowanym genem KRAS), wykazującego ekspresję białka zwanego EGRF. ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Irinotecan Accord Kiedy nie stosować leku Irinotecan Accord • jeśli pacjent ma uczulenie na irynotekanu chlorowodorek trójwodny lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienione w punkcie 6) • jeśli u pacjenta występuje lub występowała przewlekła choroba zapalna jelit lub niedrożność jelita • jeśli pacjentka karmi piersią • jeśli pacjent ma ciężką chorobę wątroby (stężenie bilirubiny jest ponad 3-krotnie wyższe od górnej granicy normy) • jeśli u pacjenta występuje ciężka niewydolność szpiku kostnego • jeśli pacjent jest w złym stanie ogólnym (ocenianym według międzynarodowych standardów, stan sprawności wg. WHO wyższy niż 2) • jeśli pacjent stosuje lek pochodzenia naturalnego, zawierający ziele dziurawca zwyczajnego • jeśli pacjent zamierza stosować lub niedawno stosował żywe, atenuowane szczepionki (przeciwko żółtej febrze, ospie wietrznej, półpaścowi, odrze, śwince, różyczce, gruźlicy, zakażeniom rotawirusowym, grypie) oraz w okresie 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii. W przypadku przyjmowania leku Irinotecan Accord w skojarzeniu z innymi lekami, należy zapoznać się z ulotkami dla pacjenta dołączonymi do innych leków w celu uzyskania informacji o dodatkowych przeciwwskazaniach. Ostrzeżenia i środki ostrożności Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów w podeszłym wieku. W związku z tym, że lek Irinotecan Accord jest lekiem przeciwnowotworowym, będzie on podawany pacjentowi w wyspecjalizowanych oddziałach i pod kontrolą lekarza mającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania leczenia przeciwnowotworowego. Personel medyczny oddziału wyjaśni pacjentowi, jakie środki ostrożności należy zachować podczas leczenia oraz po jego zakończeniu. Ta ulotka może pomóc pacjentowi pamiętać o tym. Przed zastosowaniem leku Irinotecan Accord należy poinformować lekarza, jeśli którekolwiek z poniższych odnosi się do pacjenta: • jeśli pacjent ma chorobę wątroby • jeśli pacjent ma zaburzenia czynności nerek • jeśli pacjent ma astmę • jeśli pacjent był kiedykolwiek leczony przy użyciu radioterapii • jeśli u pacjenta w przeszłości wystąpiła ciężka biegunka i gorączka po zastosowaniu leku Irinotecan Accord • jeśli pacjent ma problemy z sercem • jeśli pacjent pali, ma wysokie ciśnienie krwi lub duże stężenie cholesterolu, ponieważ to może zwiększać ryzyko zaburzeń serca podczas leczenia produktem Irinotecan Accord • jeśli pacjent był lub będzie szczepiony • jeśli pacjent przyjmuje jakiekolwiek inne leki. Proszę zapoznać się z poniższym punktem „Irinotecan Accord a inne leki" • jeśli u pacjenta występuje zespół Gilberta, choroba dziedziczna, która może powodować podwyższony poziom bilirubiny i żółtaczkę (zażółcenie skóry i białkówek oczu) 1) Pierwsze 24 godziny po podaniu leku Irinotecan Accord Podczas podawania leku Irinotecan Accord (30 - 90 min.) oraz bezpośrednio po podaniu mogą wystąpić następujące objawy: • biegunka • łzawienie • nasilone pocenie • zaburzenia widzenia • ból brzucha • nadmierne wydzielanie śliny Ostry zespół cholinergiczny Lek ten może wpływać na część układu nerwowego, która kontroluje czynności wydzielnicze, prowadząc do tak zwanego zespołu cholinergicznego. Objawy mogą obejmować wyciek z nosa, zwiększone wydzielanie śliny, nadmierne łzawienie, pocenie się, zaczerwienienie, skurcze brzucha i biegunkę. Należy poinformować lekarza lub pielęgniarkę, jeśli zauważy się którykolwiek z tych objawów, ponieważ istnieją leki, które mogą pomóc w ich kontrolowaniu. 2) Od dnia po zastosowaniu terapii lekiem Irinotecan Accord do kolejnego cyklu leczenia W tym okresie u pacjenta mogą wystąpić różne objawy, które mogą być ciężkie i mogą wymagać natychmiastowego leczenia oraz ścisłego nadzoru medycznego. Biegunka Biegunka, która rozpoczyna się po ponad 24 godzinach od podania leku Irinotecan Accord („biegunka opóźniona”), może mieć ciężki przebieg. Występuje często po około 5 dniach od podania leku. Należy natychmiast rozpocząć leczenie biegunki i ściśle kontrolować jej przebieg. Nieleczona może doprowadzić do odwodnienia i poważnych zaburzeń równowagi chemicznej, które mogą zagrażać życiu. Lekarz przepisze pacjentowi leki, które pomogą zapobiegać tym działaniom niepożądanym lub je kontrolować. Należy upewnić się, że lek będzie od razu dostępny, aby pacjent mógł go przyjąć w razie potrzeby w domu. Natychmiast po wystąpieniu pierwszego płynnego stolca należy wykonać następujące czynności: 1. Przyjąć lek przeciwbiegunkowy przepisany przez lekarza, ściśle według jego zaleceń. Leku ani jego dawki nie wolno zmieniać bez uprzedniej konsultacji z lekarzem. Zalecanym lekiem przeciwbiegunkowym jest loperamid (dawka początkowa 4 mg, następnie 2 mg podawane co 2 godziny, również w nocy). Leczenie należy kontynuować przez co najmniej 12 godzin po wystąpieniu ostatniego płynnego stolca. Nie wolno podawać zalecanej dawki loperamidu dłużej niż przez 48 godzin. 2. Natychmiast rozpocząć picie dużych ilości wody lub innych płynów nawadniających (np. woda, woda sodowa, napoje gazowane, zupa lub inne płyny do nawodnienia doustnego). 3. Pacjent powinien niezwłocznie poinformować lekarza nadzorującego leczenie i powiedzieć mu o biegunce. Jeżeli kontakt z lekarzem nie jest możliwy, należy skontaktować się z oddziałem szpitalnym, na którym pacjent otrzymuje lek Irinotecan Accord. Ważne jest, aby personel oddziału wiedział o wystąpieniu biegunki. Należy natychmiast poinformować lekarza lub odział nadzorujący leczenie: • jeśli pacjent ma nudności, wymioty, gorączkę lub biegunkę, • jeśli po 48 godzinach od rozpoczęciu leczenia przeciwbiegunkowego pacjent nadal ma biegunkę. Uwaga: Nie wolno stosować żadnego innego leczenia przeciwbiegunkowego, poza przepisanym przez lekarza prowadzącego oraz nie wolno pić innych płynów poza wymienionymi powyżej. Należy ściśle przestrzegać zaleceń lekarza. Nie należy stosować leczenia przeciwbiegunkowego w celu zapobiegania kolejnym epizodom biegunki, nawet, jeśli opóźniona biegunka wystąpiła w poprzednich cyklach leczenia. Gorączka Temperatura ciała wyższa niż 38°C może być objawem zakażenia, zwłaszcza, jeśli występuje w tym samym czasie co biegunka. Jeżeli u pacjenta wystąpi gorączka powyżej 38° C, należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem lub oddziałem szpitalnym w celu podjęcia właściwego leczenia. Nudności i wymioty Jeśli wystąpią nudności i (lub) wymioty, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem lub oddziałem szpitalnym. Przed rozpoczęciem leczenia lekarz może podać lek, aby zapobiec nudnościom i wymiotom. Lekarz prawdopodobnie przepisze leki przeciw nudnościom, które można przyjmować w domu. Leki te należy mieć łatwo dostepne, w razie potrzeby. Należy skontaktować się z lekarzem, jeśli z powodu nudności i wymiotów pacjent nie mógł doustnie przyjmować płynów. Neutropenia Lek Irinotecan Accord może również powodować zmniejszenie liczby białych krwinek, które mają duże znaczenie w zwalczaniu zakażeń. Jest to neutropenia. Neutropenia jest często obserwowana podczas terapii lekiem Irinotecan Accord i jest odwracalna. Lekarz powinien zlecić pacjentowi regularne badania krwi w celu skontrolowania liczby białych krwinek. Neutropenia jest ciężkim działaniem niepożądanym i powinna być natychmiast leczona oraz starannie kontrolowana. Należy natychmiast powiadomić lekarza lub pielęgniarkę, jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy zakażenia, takie jak gorączka (38°C lub wyższa), dreszcze, ból podczas oddawania moczu, kaszel lub odkrztuszanie plwociny. Należy unikać przebywania w pobliżu osób chorych lub z zakażeniem. Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli wystąpią objawy zakażenia. Monitorowanie krwi Lekarz prawdopodobnie przeprowadzi badania krwi przed i podczas leczenia, aby sprawdzić wpływ leku na liczbę krwinek lub na skład krwi. Wyniki badań mogą wykazać potrzebę zastosowania leków, które pomogą w leczeniu tych reakcji. Lekarz może również zmniejszyć lub opóźnić kolejną dawkę tego leku, lub nawet zakończyć leczenie. Należy stawiać się na wszystkie wyznaczone terminy wizyt lekarskich i testów laboratoryjnych. Ten lek może zmniejszać liczbę płytek krwi w ciągu kilku pierwszych tygodni po podaniu, co może zwiększyć ryzyko krwawienia. Należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem jakichkolwiek leków lub suplementów, które mogą wpłynąć na zdolność hamowania krwawienia, takich jak kwas acetylosalicylowy lub leki zawierające kwas acetylosalicylowy, warfaryna lub witamina E. Należy poinformować lekarza, jeśli wystąpią nietypowe siniaki lub krwawienie, takie jak krwawienie z nosa, krwawienie z dziąseł podczas mycia zębów lub czarne, smoliste stolce. Zaburzenia czynności płuc U pacjentów przyjmujących ten lek w rzadkich przypadkach obserwuje się poważne problemy z płucami. Należy natychmiast powiadomić lekarza, o wystąpieniu lub nasileniu się kaszlu, trudnościach w oddychaniu i gorączce. Aby zaradzić tym problemom, lekarz może być zmuszony przerwać leczenie. Lek ten może zwiększać ryzyko wystąpienia dużych zakrzepów krwi w żyłach nóg lub płuc, które mogą przenosić się do innych części organizmu, takich jak płuca lub mózg. Należy natychmiast powiadomić lekarza, jeśli pacjent odczuwa ból w klatce piersiowej, skrócenie oddechu lub obrzęk, ból, zaczerwienienie lub uczucie gorąca w ręce lub nodze. Przewlekłe zapalenie jelit i/lub niedrożność jelit Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent odczuwa ból brzucha i nie może się wypróżnić, szczególnie jeśli występują również wzdęcia i utrata apetytu. Radioterapia Jeśli pacjent niedawno został poddany radioterapii miednicy lub jamy brzusznej, może isnieć zwiększone ryzyko wystąpienia supresji szpiku kostnego. Przed rozpoczęciem stosowania leku Irinotecan Accord należy skonsultować to z lekarzem. Czynność nerek Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności nerek. Zaburzenia serca Należy poinformować lekarza, jeśli u pacjentawystępuje lub występowała choroba serca lub otrzymywał wcześniej leki przeciwnowotworowe. Lekarz będzie ściśle monitorował pacjenta i omawiał z nim, w jaki sposób można zredukować czynniki ryzyka (na przykład palenie tytoniu, wysokie ciśnienie krwi i zbyt duża zawartość tłuszczu w diecie). Zaburzenia naczyniowe Lek Irinotecan Accord w rzadkich przypadkach wiąże się z zaburzeniami przepływu krwi (skrzepy krwi w naczyniach nóg i płuc); mogą one występować rzadko u pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka. Zaburzenia czynności wątroby Przed rozpoczęciem terapii lekiem Irinotecan Accord oraz przed każdym kolejnym cyklem leczenia należy skontrolować czynność wątroby (badania krwi). Inne Lek ten może powodować owrzodzenia w jamie ustnej lub na wargach, często w ciągu pierwszych kilku tygodni po rozpoczęciu leczenia. Może to powodować ból w jamie ustnej, krwawienie, a nawet problemy z jedzeniem. Lekarz lub pielęgniarka mogą zaproponować sposoby na zmniejszenie tych dolegliwości, na przykład zmianę sposobu jedzenia lub szczotkowania zębów. W razie potrzeby, lekarz może przepisać lek, aby zredukować ból. Informacje na temat antykoncepcji i karmienia piersią znajdują się poniżej w części „Antykoncepcja, ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność”. W przypadku planowania operacji lub innego zabiegu, należy powiedzieć lekarzowi lub dentyście o stosowaniu tego leku. Jeśli lek jest stosowany w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, należy upewnić się, że pacjent zapoznał się z ulotką dołączoną do innego leku przeciwnowotworowego. Jeśli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed zastosowaniem tego leku Irinotecan Accord a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie szpitalnemu o wszystkich przyjmowanych obecnie lub ostatnio lekach, również tych, które wydawane są bez recepty. Dotyczy to również leków pochodzenia roślinnego, silnych preparatów witaminowych i mineralnych. • leki stosowane w leczeniu drgawek (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina i fosfenytoina); • leki stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i posakonazol); • leki stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych (klarytromycyna, erytromycyna i telitromycyna); • leki stosowane w leczeniu gruźlicy (ryfampicyna i ryfabutyna); • ziele dziurawca zwyczajnego (ziołowy suplement diety); • żywe, atenuowane szczepionki; • leki stosowane w leczeniu zakażenia wirusem HIV (indynawir, rytonawir, amprenawir, fosamprenawir, nelfinawir, atazanawir i inne); • leki hamujące aktywność układu odpornościowego, stosowane w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepu (cyklosporyna i takrolimus); • leki stosowane w leczeniu raka (regorafenib, kryzotynib, idelalizyb i apalutamid); • antagoniści witaminy K (leki rozrzedzające krew, takie jak warfaryna); • leki stosowane w celu rozluźnienia mięśni podczas znieczulenia ogólnego i operacji (suksametonium); • 5-fluorouracyl/kwas folinowy; • bewacyzumab (inhibitor powstawania naczyń krwionośnych); • cetuksymab (inhibitor receptora EGF). Przed podaniem leku Irinotecan Accord należy powiedzieć lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce, jeśli pacjent jest obecnie lub był niedawno poddawany chemioterapii (i radioterapii). Jeśli pacjent ma się poddać operacji, należy powiadomić lekarza lub anestezjologa o stosowaniu tego leku, ponieważ może on zmienić działanie niektórych leków stosowanych w trakcie zabiegu. Nie należy rozpoczynać, ani przerywać przyjmowania jakichkolwiek leków podczas leczenia lekiem Irinotecan Accord bez uprzedniej konsultacji z lekarzem. Ten lek może powodować ciężką biegunkę. Podczas stosowania tego leku należy unikać środków przeczyszczających i zmiękczających stolec. Istnieje możliwość, że inne leki również będą wchodzić w interakcje z lekiem Irinotecan Accord. Należy skonsultować się z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką, w celu sprawdzenia, czy inne leki, preparaty ziołowe i suplementy, a także alkohol, mogą wchodzić w interakcję z tym lekiem. Antykoncepcja, ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Antykoncepcja Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie i do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Mężczyźni muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie i do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia. Ważne jest, aby skonsultować się z lekarzem, jakie rodzaje antykoncepcji można stosować z tym lekiem. Ciąża Ten lek może mieć negatywny wpływ na rozwój płodu, jeśli jest przyjmowany w trakcie poczęcia lub w okresie ciąży. Przed rozpoczęciem leczenia lekarz upewni się, że pacjentka nie jest w ciąży. Jeśli pacjentka jest w ciąży, podejrzewa, że może być w ciąży lub planuje mieć dziecko, przed zastosowaniem tego leku należy zasięgnąć porady lekarza lub farmaceuty. Karmienie piersią Irynotekan i jego metabolit przenika do mleka matki. Podczas stosowania leku Irinotecan Accord należy przerwać karmienie piersią. Przed zastosowaniem każdego leku należy poradzić się lekarza lub farmaceuty. Wpływ na płodność Nie przeprowadzono żadnych badań dotyczących wpływu na płodność, niemniej jednak lek ten może mieć wpływ na płodność. Przed zastosowaniem tego leku należy skonsultować się z lekarzem na temat możliwego ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku i możliwości, które mogą zabezpieczyć pacjenta, aby mógł w przyszłości mieć dzieci Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn W niektórych przypadkach lek Irinotecan Accord może powodować działania niepożądane, które mogą wpływać na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń lub maszyn. W przypadku wątpliwości należy porozmawiać z lekarzem lub farmaceutą. Podczas pierwszych 24 godzin po podaniu leku Irinotecan Accord mogą wystąpić zawroty głowy i zaburzenia widzenia. Jeśli wystąpią takie objawy, nie wolno prowadzić pojazdów i obsługiwać żadnych urządzeń lub maszyn. Ważne informacje o niektórych składnikach leku Irinotecan Accord Lek Irinotecan Accord zawiera 45 ml sorbitolu w każdym ml. Sorbitol jest źródłem fruktozy. Nie wolno przyjmować tego leku jeśli pacjent (lub jego dziecko) cierpi na rzadkie zaburzenie genetyczne, dziedziczną nietolerancję fruktozy. Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie mogą metabolizować fruktozy, co może powodować poważne działania niepożądane. Należy poinformować lekarza przed zastosowaniem tego leku, jeśli pacjent (lub jego dziecko) ma dziedziczną nietolerancję fruktozy lub jeśli dziecko nie może przyjmować słodkich pokarmów lub napojów ze względu na mdłości, wymioty lub nieprzyjemne reakcje, takie jak wzdęcia, skurcze żołądka lub biegunka. Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na fiolkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. ### 3. Jak stosować lek Irinotecan Accord? Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza. Irinotecan Accord jest podawany przez fachowy personel medyczny. Lekarz może zalecić badanie DNA przed zastosowaniem pierwszej dawki leku Irinotecan Accord. Niektóre osoby są genetycznie bardziej podatne na wystąpienie niektórych działań niepożądanych. Podczas przyjmowania leku Irinotecan Accord pacjent może otrzymać inne leki zapobiegające nudnościom, wymiotom, biegunce i innym działaniom niepożądanym. Może być konieczne stosowanie tych leków przez co najmniej dzień po podaniu leku Irinotecan Accord. Jeśli pacjent odczuwa pieczenie, ból lub obrzęk wokół miejsca wstrzyknięcia po podaniu leku Irinotecan Accord, należy powiadomić personel medyczny. Jeśli lek wydostanie się z żyły, może to spowodować uszkodzenie tkanki. Jeśli wystąpi ból lub zaczerwienienie lub obrzęk w miejscu podania podczas przyjmowania leku Irinotecan Accord, należy natychmiast powiadomić lekarza. Lek Irinotecan Accord jest podawany pacjentowi w postaci infuzji dożylnej, trwającej od 30 do 90 minut. Wielkość infuzji zależy od wieku, powierzchni ciała i stanu ogólnego pacjenta. Dawka zależy również od innych leków stosowanych w leczeniu przeciwnowotworowym. Lekarz obliczy powierzchnię ciała pacjenta w metrach kwadratowych (m2). • Jeżeli pacjent leczony był wcześniej 5-fluorouracylem, poddany będzie standardowemu leczeniu z zastosowaniem wyłącznie leku Irinotecan Accord w dawce początkowej 350 mg/m2pc., podawanego co trzy tygodnie. • Jeżeli pacjent nie był wcześniej poddany chemioterapii, otrzyma dawkę 180 mg/m2 pc. leku Irinotecan Accord co dwa tygodnie. Następnie podany zostanie kwas folinowy i 5-fluorouracyl. • Jeżeli pacjent przyjmuje Irinotecan Accord w skojarzeniu z cetuksymabem, otrzyma taką samą dawkę irynotekanu, jaką miał w ostatnich cyklach wcześniejszego leczenia z irynotekanem. Lek Irinotecan Accord nie może być podawany wcześniej, niż godzinę po zakończeniu wlewu cetuksymabu. Podane dawkowanie może być modyfikowane przez lekarza w zależności od stanu pacjenta i obserwowanych działań niepożądanych. Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Irinotecan Accord Jest mało prawdopodobne, aby pacjent otrzymał zbyt dużą dawkę leku Irinotecan Accord. Jednak w przypadku, gdy to nastąpi, u pacjenta mogą wystąpić ciężkie zaburzenia krwi i biegunka. Pacjent otrzyma odpowiednie leczenie podtrzymujące, zapobiegające odwodnieniu w wyniku biegunki oraz leczenie powikłań związanych z zakażeniami. Należy skonsultować się z lekarzem podającym lek. Pominięcie przyjęcia dawki leku Irinotecan Accord Jest bardzo ważne, aby otrzymać wszystkie zaplanowane dawki. W przypadku pominięcia dawki, należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Lekarz omówi z pacjentem możliwe działania niepożądane i wytłumaczy ryzyko i korzyści wynikające z leczenia. Niektóre z tych działań niepożądanych wymagają natychmiastowego leczenia. Patrz również informacje w punkcie „Ostrzeżenia i środki ostrożności". W przypadku wystąpienia któregokolwiek z następujących działań niepożądanych po podaniu leku, należy natychmiast poinformować o tym lekarza. Jeśli pacjent nie przebywa w szpitalu, natychmiast MUSI SIĘ tam UDAĆ . • Reakcje alergiczne. Jeśli występuje świszczący oddech, trudności w oddychaniu, obrzęk, wysypka lub świąd (zwłaszcza obejmujące całe ciało), należy natychmiast skontaktować się z lekarzem lub pielęgniarką. • Ciężkie reakcje alergiczne (reakcje anafilaktyczne i (lub) rzekomoanafilaktyczne) mogą występować najczęściej w ciągu kilku minut po podaniu leku: wysypka skórna, w tym zaczerwienienie i świąd skóry, obrzęk rąk, stóp, kostek, twarzy, warg, jamy ustnej lub gardła (co może powodować trudności w połykaniu lub oddychaniu) oraz wrażenie zbliżającego się omdlenia. • Biegunka (patrz punkt 2.). • Wczesna biegunka: występuje w ciągu 24 godzin po przyjęciu leku, z objawami kataru, zwiększonym wydzielaniem śliny, łzawieniem, poceniem się, zaczerwienieniem i skurczami brzucha. Reakcja ta może wystąpić w trakcie podawania leku. W takim wypadku, należy natychmiast poinformować fachowy personel medyczny. Można wtedy podać leki w celu zatrzymania i (lub) zmniejszenia tych objawów. • Późna biegunka: występująca później niż po 24 godzinach od podania leku. Ze względu na możliwość wystąpienia odwodnienia i zaburzeń równowagi elektrolitowej spowodowanych biegunką, ważne jest, aby pacjent był w kontakcie z pracownikiem ochrony zdrowia w celu monitorowania stanu zdrowia i zaleceń dotyczących leków oraz modyfikacji diety. Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 osoby na 10) • Zaburzenia krwi: neutropenia (zmniejszenie liczby białych krwinek), trombocytopenia (zmniejszenie liczby płytek krwi), niedokrwistość • Opóźniona biegunka • Nudności i wymioty • Wypadanie włosów (włosy odrastają po zakończeniu leczenia) • W terapii skojarzonej: przejściowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny Często (mogą wystąpić u 1 na 10 osób) • Ostry zespół cholinergiczny: główne objawy obejmują wczesną biegunkę i inne objawy, takie jak ból brzucha, zaczerwienienie, ból, świąd i łzawienie oczu (zapalenie spojówek), katar, niskie ciśnienie krwi, poszerzenie naczyń krwionośnych, nasilone pocenie, dreszcze, uczucie ogólnego dyskomfortu i choroby, zawroty głowy, zaburzenia widzenia, zwężenie źrenic, łzawienie oczu i zwiększone wydzielanie śliny, podczas lub w ciągu pierwszych 24 godzin po infuzji leku Irinotecan Accord. • Gorączka, zakażenia (w tym posocznica) • Gorączka połączona ze znacznym zmniejszeniem liczby pewnego rodzaju białych krwinek • Odwodnienie, głównie związane z biegunką i (lub) wymiotami • Zaparcia • Zmęczenie • Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i stężenia kreatyniny we krwi Niezbyt często (mogą wystąpić u 1 osoby na 100) • Reakcje alergiczne. Jeśli występuje świszczący oddech, trudności w oddychaniu, obrzęk, wysypka lub świąd (zwłaszcza obejmujące całe ciało), należy natychmiast skontaktować się z lekarzem lub pielęgniarką. • Łagodne reakcje skórne, łagodne reakcje w miejscu podania infuzji • Trudności w oddychaniu • Choroba płuc (śródmiąższowa choroba płuc) • Niedrożność jelit • Ból brzucha i stan zapalny powodujący biegunkę (rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego) • Rzadkie przypadki niewydolności nerek, niskie ciśnienie krwi lub niewydolność sercowokrążeniową obserwowano u pacjentów, u których wystąpiły epizody odwodnienia związanego z biegunką i (lub) wymiotami lub posocznica. Rzadko (mogą wystąpić u 1 osoby na 1000) • Ciężkie reakcje alergiczne (reakcje anafilaktyczne i (lub) rzekomoanafilaktyczne) mogą występować najczęściej w ciągu kilka minut po podaniu produktu: wysypka skórna, w tym zaczerwienienie i świąd skóry, obrzęk rąk, stóp, kostek, twarzy, warg, jamy ustnej lub gardła (co może powodować trudności w połykaniu lub oddychaniu) oraz wrażenie zbliżającego się omdlenia. W razie wystąpienia tych objawów, należy niezwłocznie poinformować o tym lekarza. • Wczesne działania, takie jak skurcz mięśni lub skurcze i drętwienie (parestezje) • Krwawienie z przewodu pokarmowego i zapalenie okrężnicy, w tym zapalenie wyrostka robaczkowego • Perforacja jelita, jadłowstręt, ból brzucha, zapalenie błon śluzowych • Zapalenie trzustki • Zwiększone ciśnienie krwi w trakcie oraz po podaniu • Zmniejszenie stężenia potasu i sodu we krwi, głównie związane z biegunką i wymiotami Bardzo rzadko (mogą wystąpić u 1 osoby na 10 000) • Przemijające zaburzenia mowy • Zwiększenie aktywności niektórych enzymów układu pokarmowego, które rozkładają cukry i tłuszcze Częstość nieznana (nie może być okreslona na podstawie dostępnych danych) • Ciężka, uporczywa lub krwawa biegunka (która może być związana z bólem brzucha lub gorączką) wywołana przez bakterie (Clostridium difficile) • Zakażenie krwi • Odwodnienie (z powodu biegunki i wymiotów) • Zawroty głowy, szybkie bicie serca i bladość skóry (stan nazywany hipowolemią) • Reakcja alergiczna • Przemijające zaburzenia mowy w trakcie lub krótko po leczeniu • Uczucie kłucia lub mrowienia • Wysokie ciśnienie krwi (podczas lub po infuzji) • Problemy z sercem* • Choroba płuc powodująca świszczący oddech i duszność (patrz punkt 2) • Czkawka • Niedrożnośc jelit • Powiększenie jelita grubego • Krwawienie z jelit • Zapalenie jelita grubego • Nieprawidłowe wyniki testów laboratoryjnych • Perforacja jelita • Stłuszczenie wątroby • Reakcje skórne • Reakcje w miejscu podania leku • Niski poziom potasu we krwi • Niski poziom soli we krwi, głównie związany z biegunką i wymiotami • Skurcze mięśni • Problemy z nerkami* • Niskie ciśnienie krwi* • Zakażenia grzybicze • Zakażenia wirusowe. * Rzadkie przypadki tych działań niepożadanych obserwowano u pacjentów, u których wystąpiły epizody odwodnienia związane z biegunką i (lub) wymiotami lub zakażeniami krwi. Jeśli lek Irinotecan Accord stosowany jest w skojarzeniu z cetuksymabem, niektóre działania niepożądane występujące u pacjenta mogą być związane z zastosowaniem takiego leczenia skojarzonego. Te działania niepożądane mogą obejmować wysypkę podobną do trądziku. Należy zapoznać się z ulotką dla pacjenta dotyczącą cetuksymabu. Jeśli lek Irinotecan Accord stosowany jest w skojarzeniu z kapecytabiną, niektóre działania niepożądane występujące u pacjenta mogą być związane z zastosowaniem takiego leczenia skojarzonego. Te działania niepożądane mogą obejmować: bardzo często - zakrzepy krwi, często - reakcje alergiczne, zawał serca i gorączkę u pacjentów ze zmniejszoną liczbą krwinek białych. Z tego względu należy zapoznać się z ulotką dla pacjenta dotyczącą kapecytabiny. Jeśli lek Irinotecan Accord stosowany jest w skojarzeniu z kapecytabiną i bewacyzumabem, niektóre działania niepożądane występujące u pacjenta mogą być związane z zastosowaniem takiego leczenia skojarzonego. Te działania niepożądane mogą obejmować: zmniejszenie liczby krwinek białych, zakrzepy krwi, spadek ciśnienia tętniczego krwi i zawał serca. Z tego względu należy zapoznać się z ulotkami dla pacjenta dotyczącymi kapecytabiny oraz bewacyzumabu. Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiadomić lekarza lub farmaceutę. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Można również zgłaszać działania niepożądane bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać lek Irinotecan Accord? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie zamrażać. Wyłącznie do jednorazowego użytku. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i fiolce po: EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Irinotecan Accord • Substancją czynną leku jest chlorowodorek irynotekanu trójwodny. • 1 ml koncentratu zawiera 20 mg chlorowodorku irynotekanu trójwodnego, co odpowiada 17,33 mg irynotekanu. • 2 ml fiolka zawiera 40 mg chlorowodorku irynotekanu trójwodnego • 5 ml fiolka zawiera 100 mg chlorowodorku irynotekanu trójwodnego • 15 ml fiolka zawiera 300 mg chlorowodorku irynotekanu trójwodnego • 25 ml fiolka zawiera 500 mg chlorowodorku irynotekanu trójwodneg • 50 ml fiolka zawiera 1000 mg chlorowodorku irynotekanu trójwodnego • Pozostałe składniki to: sorbitol (E420), kwas mlekowy, sodu wodorotlenek, kwas solny i woda do wstrzykiwań. Jak wygląda lek Irinotecan Accord i co zawiera opakowanie Irinotecan Accord jest przejrzystym, jasnożółtym roztworem. Wielkość opakowań: Fiolka 2 ml Fiolka 5 ml Fiolka 15 ml Fiolka 25 ml Fiolka 50 ml Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7 02-677 Warszawa Tel: + 48 22 577 28 00 Wytwórca/Importer Accord Healthcare Polska Sp.z o.o. ul. Lutomierska 50 95-200 Pabianice Accord Healthcare Single Member S.A. 64th Km National Road Athens Lamia 32009 Schimatari Grecja Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w państwach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego i Zjednoczonym Królestwie (Irlandii Północnej) pod następującymi nazwami: Nazwa państwa członkowskiego Nazwa produktu leczniczego Austria Irinotecan Accord 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Belgia Irinotecan Accord 20 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie Bułgaria Irinotecan Accord 20 mg/ml Concentrate for Solution for Infusion Cypr Irinotecan Accord 20 mg/ml Concentrate for Solution for Infusion Czechy Irinotecan Accordpharma 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok Niemcy Irinotecan Accord 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Dania Irinotecan Accord Estonia Irinotecan Accord Grecja Irinotecan Accord 20 mg/ml Concentrate for Solution for Infusion Finlandia Irinotecan Accord 20 mg/ml Infuusiokonsentraatti, liuosta varten Chorwacja Irinotekan Accord 20 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju Węgry Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz Irlandia Irinotecan Hydrochloride 20 mg/ml Concentrate for Solution for Infusion Islandia Irinotecan Accord 20 mg/ml, innrennslisþykkni, lausn Włochy Irinotecan Accord Łotwa Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Litwa Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui Polska Irinotecan Accord Holandia Irinotecan Accord 20 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie Norwegia Irinotecan Accord Portugalia Irinotecano Accord Rumunia Irinotecan Accord 20 mg/ml concentrat pentru solutie perfuzabila Słowacja Irinotecan Accord 20 mg/ml infúzny koncentrát Słowenia Irinotekan Accord 20 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje Szwecja Irinotecan Accord 20 mg/ml, koncentrat till infusionsvätska, lösning Zjednoczone Królestwo (Irlandia Północna) Irinotecan Hydrochloride 20 mg/ml Concentrate for Solution for Infusion Hiszpania Irinotecan Accord 20 mg/ml concentrado para solución para perfusión EFG Francja IRINOTECAN ACCORD 20 mg/ml, Solution à diluer pour perfusion Data ostatniej aktualizacji ulotki: luty 2025 Irinotecan Accord, 20 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Poniższe informacje przeznaczone są wyłącznie dla personelu medycznego lub pracowników służby zdrowia Instrukcja użycia - Lek cytotoksyczny Postępowanie z lekiem Irinotecan Accord Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnowotworowych, podczas przygotowywania i stosowania leku Irinotecan Accord należy zachować ostrożność. Rozcieńczanie należy przeprowadzać w warunkach aseptycznych, przez przeszkolony personel w wyznaczonym miejscu. Należy podjąć środki ostrożności w celu uniknięcia kontaktu ze skórą i błonami śluzowymi. Wskazówki dotyczące zabezpieczenia podczas przygotowania leku Irinotecan Accord, roztwór do infuzji 1. Należy korzystać z komory ochronnej oraz nosić rękawice i odzież ochronną. Jeśli nie ma dostępu do komory ochronnej, należy stosować maskę i okulary ochronne. 2. Otwarte pojemniki, takie jak fiolki i butelki infuzyjne oraz używane kaniule, strzykawki, cewniki, przewody oraz pozostałości cytostatyków powinny być traktowane jako odpady niebezpieczne i poddane utylizacji zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi postępowania z ODPADAMI NIEBEZPIECZNYMI. 3. W przypadku rozlania należy postępować zgodnie z poniższymi instrukcjami: • Należy nosić odzież ochronną. • Rozbite szkło powinno zostać zebrane i umieszczone w pojemniku przeznaczonym do ODPADÓW NIEBEZPIECZNYCH. • Zanieczyszczone powierzchnie należy odpowiednio przepłukać dużą ilością zimnej wody. • Przepłukane powierzchnie należy dokładnie wytrzeć, a materiały użyte do wycierania powinny zostać usunięte jako ODPADY NIEBEZPIECZNE. 4. W przypadku kontaktu leku Irinotecan Accord ze skórą, obszar ten należy przemyć dużą ilością bieżącej wody, a następnie umyć mydłem i wodą. W przypadku kontaktu z błonami śluzowymi, należy starannie spłukać ten obszar wodą. Jeśli występują jakiekolwiek dolegliwości, należy skontaktować się z lekarzem. 5. W przypadku kontaktu leku Irinotecan Accord z oczami, należy przemyć je obficie wodą. Należy natychmiast skontaktować się z okulistą. Przygotowanie roztworu do infuzji Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji jest przeznaczony do infuzji dożylnej po rozcieńczeniu przed podaniem w zalecanych rozcieńczalnikach, czyli w 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań lub w 5% roztworze glukozy do wlewów. Należy aseptycznie pobrać wymaganą ilość leku Irinotecan Accord z fiolki przy użyciu skalibrowanej strzykawki i wstrzyknąć do 250 ml worka infuzyjnego lub butelki. Tak przygotowany roztwór do infuzji należy dokładnie wymieszać przez ręczne obracanie. Produkt powinien być rozcieńczony i zużyty natychmiast po otwarciu. Wykazano stabilność fizyko-chemiczną roztworu przechowywanego w opakowaniach z LDPE lub PWC rozcieńczonego w 0,9% roztworze chlorku sodu (0,9% w/v) lub 5% roztworze glukozy przez 28 dni, w temperaturze do 5°C lub 25°C w warunkach ochrony przed światłem. Rozcieńczony roztwór może być przechowywany do 3 dni po wystawieniu na działanie światła. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, rozcieńczony roztwór należy zużyć natychmiast. Jeżeli roztwór nie zostanie zużyty natychmiast, za czas oraz warunki przechowywania przed podaniem odpowiedzialność ponosi użytkownik. Prawidłowo okres przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temp. od 2ºC do 8ºC, z wyjątkiem sytuacji, gdy roztwór został odtworzony/rozcieńczony w kontrolowanych i potwierdzonych warunkach aseptycznych. Jeżeli widoczny jest osad w fiolkach lub po rozpuszczeniu, produkt należy usunąć zgodnie ze standardową procedurą dla leków cytotoksycznych. Lek Irinotecan Accord nie powinien być podawany w dożylnym bolusie lub dożylnej infuzji trwającym krócej niż 30 minut lub dłużej niż 90 minut. Usuwanie Wszystkie materiały użyte do przygotowania i podania leku oraz wchodzące w kontakt z lekiem Irinotecan Accord powinny zostać poddane utylizacji zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi postępowania z substancjami cytotoksycznymi. ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Irinotecan Accord, 20 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 20 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego, co odpowiada 17,33 mg irynotekanu. 2 ml fiolka zawiera 40 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (40 mg/2 ml) 5 ml fiolka zawiera 100 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (100 mg/5 ml) 15 ml fiolka zawiera 300 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (300 mg/15 ml) 25 ml fiolka zawiera 500 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (500 mg/25 ml) 50 ml fiolka zawiera 1000 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (1000 mg/50 ml) Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 1 ml zawiera 45 mg sorbitolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Przezroczysty, bladożółty roztwór bez widocznych cząstek, o wartości pH w zakresie od 3,0 do 3,8 i osmolalności od 270 do 330 mOsmol/kg. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Irinotecan Accord jest wskazany do stosowania w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego i odbytnicy: • w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii w leczeniu zaawansowanego stadium choroby, • w monoterapii u pacjentów, u których ustalony schemat terapeutyczny z 5-fluorouracylem zakończył się niepowodzeniem. Irinotecan Accord w skojarzeniu z cetuksymabem jest wskazany do stosowania w leczeniu pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami, wykazującym ekspresję receptorów czynnika wzrostu nabłonka (EGFR) i bez mutacji genu RAS, którzy nie byli wcześniej leczeni z powodu choroby przerzutowej lub po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego z użyciem irynotekanu (patrz punkt 5.1). Irinotecan Accord w skojarzeniu z 5-fluorouracylem, kwasem folinowym i bewacyzumabem jest wskazany jako lek pierwszego wyboru u pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. Irinotecan Accord w skojarzeniu z kapecytabiną i bewacyzumabem (lub bez niego) jest wskazany do stosowania jako lek pierwszego wyboru u pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Do stosowania wyłącznie u osób dorosłych. Roztwór irynotekanu należy podawać w infuzji do żyły obwodowej lub głównej. Zalecane dawkowanie Monoterapia (u wcześniej leczonych pacjentów) Zalecana dawka produktu Irinotecan Accord to 350 mg/m2pc., podawana w infuzji dożylnej, trwającej od 30 do 90 minut, co trzy tygodnie (patrz punkty 4.4 i 6.6). Leczenie skojarzone (u wcześniej nieleczonych pacjentów) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Irinotecan Accord w skojarzeniu z 5-fluorouracylem (5FU) i kwasem folinowym (FA) zostały ocenione w następującym schemacie dawkowania (patrz punkt 5.1). • Irinotecan Accord z 5FU/FA co 2 tygodnie Zalecana dawka produktu Irinotecan Accord to 180 mg/m2pc., podawana co 2 tygodnie w infuzji dożylnej, trwającej od 30 do 90 minut, po zakończeniu której podaje się w infuzji kwas folinowy i 5-fluorouracyl. Informacje na temat dawkowania i sposobu jednoczesnego podawania cetuksymabu zamieszczono w drukach informacyjnych dla tego produktu. Zwykle podaje się taką samą dawkę irynotekanu, jaka była stosowana w ostatnich cyklach wcześniejszego leczenia z zastosowaniem irynotekanu. Irynotekanu nie wolno podawać wcześniej niż godzinę po zakończeniu wlewu cetuksymabu. Informacje na temat dawkowania i sposobu podawania bewacyzumabu zamieszczono w Charakterystyce Produktu Leczniczego tego produktu. Informacje na temat dawkowania i sposobu podawania kapecytabiny w skojarzeniu z irynotekanem można znaleźć w punkcie 5.1 oraz w odpowiednich punktach Charakterystyki Produktu Leczniczego dla kapecytabiny. Modyfikacje dawkowania Irinotecan Accord należy podawać po zmniejszeniu nasilenia wszystkich działań niepożądanych do stopnia 0 lub 1 wg klasyfikacji NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) i po całkowitym ustąpieniu biegunki związanej z leczeniem. Na początku kolejnego kursu leczenia należy zmniejszyć dawkę produktu Irinotecan Accord i 5FU (jeśli to wskazane) zależnie od najcięższych działań niepożądanych, które wystąpiły podczas poprzedniego cyklu leczenia. Leczenie należy opóźnić o 1 do 2 tygodni, w celu ustąpienia działań niepożądanych, związanych z zastosowanym leczeniem. W przypadku wystąpienia wymienionych niżej działań niepożądanych, dawkę produktu Irinotecan Accord i (lub) 5FU (jeśli jest stosowany) należy zmniejszyć o 15 do 20%: • objawy toksyczności hematologicznej [neutropenia 4 stopnia, gorączka neutropeniczna (neutropenia stopnia 3 do 4 i gorączka stopnia 2 do 4), małopłytkowość i leukopenia (stopnia 4)], • objawy toksyczności niehematologicznej (stopnia 3 do 4). Konieczne jest przestrzeganie zaleceń dotyczących modyfikacji dawkowania cetuksymabu stosowanego w skojarzeniu z irynotekanem, zawartych w drukach informacyjnych dotyczących cetuksymabu. Informacje na temat sposobów postepowania jakie należy podjąć w przypadku działań niepożądanych bewacyzumabu zawarte są w Chrakterystyce Produktu Leczniczego dla bewacyzumabu. Zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego dotyczącą kapecytabiny, u pacjentów w wieku 65 lat i starszych zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 800 mg/m2 pc. dwa razy na dobę. Patrz też: zalecenia dotyczące modyfikacji dawkowania dla schematu skojarzonego, zamieszczone w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla kapecytabiny. Czas trwania leczenia Leczenie produktem Irinotecan Accord należy kontynuować do momentu stwierdzenia obiektywnej progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Monoterapia: U pacjentów w stanie ogólnym ≤2 wg klasyfikacji WHO parametrem określającym dawkę początkową produktu Irinotecan Accord powinno być stężenie bilirubiny we krwi (do 3 razy większe od górnej granicy normy - GGN). U pacjentów z hiperbilirubinemią i czasem protrombinowym większym niż 50%, klirens irynotekanu jest zmniejszony (patrz punkt 5.2), w związku z czym wzrasta ryzyko wystąpienia objawów hepatotoksyczności. W związku z tym, w tej populacji pacjentów należy co tydzień kontrolować morfologię krwi obwodowej. • U pacjentów, u których stężenie bilirubiny nie przekracza 1,5 razy wartość górnej granicy normy, zalecana dawka produktu Irinotecan Accord wynosi 350 mg/m2 pc. • U pacjentów u których stężenie bilirubiny wynosi od 1,5 do 3 razy wartości górnej granicy normy, zalecana dawka produktu Irinotecan Accord wynosi 200 mg/m2 pc. • U pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest większe niż 3 razy wartość górnej granicy normy, nie należy stosować produktu Irinotecan Accord (patrz punkty 4.3 i 4.4). Nie ma danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, leczonych produktem Irinotecan Accord w skojarzeniu z innymi lekami. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Nie zaleca się stosowania produktu Irinotecan Accord u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nie przeprowadzono badań w tej populacji pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku nie przeprowadzono swoistych badań farmakokinetyki. W tej populacji dawkę należy jednak ustalać ostrożnie ze względu na zwiększoną częstość pogorszenia czynności biologicznych. Populacja ta wymaga bardziej intensywnego nadzoru (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności irynotekanu u dzieci. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Irinotecan, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji jest lekiem cytotoksycznym. Informacje na temat rozcieńczania oraz specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowywania produktu leczniczego do stosowania: patrz punkt 6.6. #### 4.3 Przeciwwskazania • Przewlekła choroba zapalna jelit i (lub) niedrożność jelit (patrz punkt 4.4). • Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. • Okres karmienia piersią (patrz punkty 4.4 i 4.6). • Stężenie bilirubiny > 3 razy górna granicy normy (patrz punkt 4.4). • Ciężka niewydolność szpiku kostnego. • Stan ogólny pacjenta wg klasyfikacji WHO > 2. • Jednoczesne stosowanie ziela dziurawca zwyczajnego (patrz punkt 4.5). • Żywe, atenuowane szczepionki (patrz punkt 4.5). Informacje na temat dodatkowych przeciwwskazań dotyczących stosowania cetuksymabu, bewacyzumabu lub kapecytabiny zamieszczono w drukach informacyjnych dotyczących tych produktów leczniczych. #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Irinotecan Accord należy stosować wyłącznie w placówkach wyspecjalizowanych w stosowaniu leków cytostatycznych. Podawanie leku powinien nadzorować wyłącznie lekarz posiadający odpowiednie kwalifikacje do prowadzenia chemioterapii przeciwnowotworowej. Ze względu na rodzaj i częstość działań niepożądanych, Irinotecan Accord można przepisywać w wymienionych poniżej przypadkach, wyłącznie po rozważeniu spodziewanych korzyści i możliwego ryzyka, związanych z terapią: • U pacjentów z dużym ryzykiem, szczególnie u pacjentów w stanie ogólnym w stopniu 2 wg klasyfikacji WHO. • W nielicznych przypadkach, kiedy pacjent nie będzie w stanie stosować się do zaleceń dotyczących postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych (konieczność natychmiastowego rozpoczęcia i długotrwałego kontynuowania leczenia przeciwbiegunkowego połączonego z przyjmowaniem dużych ilości płynów w momencie wystąpienia opóźnionej biegunki). U tych pacjentów zaleca się ścisły nadzór szpitalny. Jeśli Irinotecan Accord jest stosowany w monoterapii, zwykle jest zlecany w schemacie dawkowania co 3 tygodnie. Można jednak rozważyć zastosowanie schematu dawkowania co tydzień (patrz punkt 5.1) u pacjentów wymagających ściślejszej obserwacji lub szczególnie zagrożonych ciężką neutropenią. Opóźniona biegunka Pacjentów należy poinformować o ryzyku wystąpienia opóźnionej biegunki, która może wystąpić po upływie 24 godziny po podaniu produktu Irinotecan Accord lub w dowolnym momencie przed kolejnym cyklem leczenia. Kiedy produkt leczniczy stosowany jest w monoterapii, mediana czasu wystąpienia pierwszego płynnego stolca wynosiła 5 dni po podaniu produktu Irinotecan Accord. Pacjenci powinni niezwłocznie poinformować lekarza o wystąpieniu pierwszego płynnego stolca i natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie. Pacjenci narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia biegunki to pacjenci uprzednio poddawani radioterapii jamy brzusznej i (lub) miednicy, pacjenci z hiperleukocytozą w momencie rozpoczynania leczenia, pacjenci w stanie ogólnym ≥ 2 wg klasyfikacji WHO oraz kobiety. Jeśli nie podejmie się odpowiedniego leczenia, biegunka może zagrażać życiu, szczególnie w przypadku współistnienia neutropenii. W momencie wystąpienia pierwszego płynnego stolca, pacjent powinien rozpocząć przyjmowanie dużych ilości płynów zawierających elektrolity i należy natychmiast zastosować odpowiednie leczenie przeciwbiegunkowe. Leczenie przeciwbiegunkowe zleca lekarz oddziału, na którym podany został produkt Irinotecan Accord. Po wypisaniu ze szpitala pacjent powinien wykupić zapisane mu produkty lecznicze, aby mógł rozpocząć leczenie biegunki, natychmiast po jej wystąpieniu. Ponadto, pacjent musi niezwłocznie poinformować swojego lekarza lub oddział, na którym otrzymuje produkt Irinotecan Accord o wystąpieniu biegunki. Obecnie zalecanym lekiem przeciwbiegunkowym jest loperamid w dużych dawkach (dawka poczatkowa wynosi 4 mg, a następnie 2 mg co 2 godziny). Leczenie to należy kontynuować przez 12 godzin od wystąpienia ostatniego płynnego stolca. Nie wolno modyfikować tego leczenia. Ze względu na ryzyko niedrożności porażennej jelit loperamidu nie wolno w żadnym przypadku podawać dłużej niż przez 48 kolejnych godzin ani krócej niż przez 12 godzin. Jeśli biegunce towarzyszy ciężka neutropenia (liczba neutrofili <500/mm3), wówczas oprócz leczenia przeciwbiegunkowego należy podawać profilaktycznie antybiotyk o szerokim spektrum działania. W wymienionych poniżej przypadkach, oprócz antybiotykoterapii, zaleca się w celu leczenia biegunki hospitalizowanie pacjenta: - jeśli biegunce towarzyszy gorączka, - w przypadku ciężkiej biegunki (wymagającej nawadniania dożylnego), - w przypadku biegunki utrzymującej się ponad 48 godzin od rozpoczęcia stosowania loperamidu w dużych dawkach. Loperamidu nie należy stosować profilaktycznie, nawet u pacjentów, u których opóźniona biegunka pojawiała się w poprzednich cyklach leczenia. Pacjentom, u których wystąpiła ciężka biegunka, zaleca się w kolejnych cyklach zmniejszenie dawki produktu leczniczego (patrz punkt 4.2). Hematologia W badaniach klinicznych, częstość neutropenii NCI CTC stopnia 3 i 4 była istotnie większa u pacjentów, którzy byli wcześniej poddawani radioterapii brzucha/miednicy, niż u tych, którzy nie otrzymali takiego leczenia. U pacjentów z początkowym stężeniem całkowitej bilirubiny w surowicy 1,0 mg/dl lub większym istniało również znacznie większe prawdopodobieństwo wystąpienia w pierwszym cyklu neutropenii stopnia 3 lub 4, niż u osób ze stężeniem bilirubiny poniżej 1,0 mg/dl. Podczas leczenia produktem Irinotecan Accord zaleca się cotygodniowe kontrolowanie morfologii krwi obwodowej. Pacjentów należy poinformować o ryzyku wystąpienia neutropenii i o znaczeniu gorączki. Gorączkę neutropeniczną (temperatura > 38°C i liczba neutrofili ≤ 1000/mm3) należy leczyć w trybie pilnym w szpitalu, podając dożylnie antybiotyki o szerokim spektrum działania. U pacjentów, u których wystąpiły ciężkie zdarzenia hematologiczne, zaleca się zmniejszenie dawki produktu leczniczego w kolejnych kursach leczenia (patrz punkt 4.2). Pacjenci z ciężką biegunką narażeni są na zwiększone ryzyko występowania zakażeń i objawów toksyczności hematologicznej. U pacjentów z ciężką biegunką należy oznaczać morfologię krwi obwodowej. Zaburzenia czynności wątroby Przed rozpoczęciem leczenia oraz przed każdym kolejnym cyklem leczenia należy oznaczać parametry czynności wątroby. U pacjentów ze stężeniem bilirubiny w zakresie 1,5 - 3 razy powyżej górnej granicy normy należy co tydzień kontrolować morfologię krwi obwodowej ze względu na zmniejszony klirens irynotekanu (patrz punkt 5.2) i zwiększone ryzyko wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej w tej populacji pacjentów. Produktu Irinotecan Accord nie należy podawać pacjentom, u których stężenie bilirubiny przekracza 3 razy górną granicę normy (patrz punkt 4.3). Nudności i wymioty Przed każdym podaniem produktu Irinotecan Accord zaleca się profilaktyczne podawanie leków przeciwwymiotnych. Nudności i wymioty są często obserwowane. Pacjenci, u których wystąpiły wymioty z towarzyszącą opóźnioną biegunką, powinni być niezwłocznie hospitalizowani w celu wdrożenia odpowiedniego leczenia. Ostry zespół cholinergiczny W przypadku wystąpienia ostrego zespołu cholinergicznego (określanego, jako wystąpienie wczesnej biegunki i innych objawów podmiotowych i przedmiotowych, takich jak nasilone pocenie, bolesne skurcze brzucha, zwężenie źrenic i nadmierne wydzielanie śliny) należy podać siarczan atropiny (w dawce 0,25 mg podskórnie), o ile nie istnieją przeciwwskazania kliniczne (patrz punkt 4.8). Objawy te mogą być obserwowane podczas lub krótko po infuzji irynotekanu i są uważane za związane z aktywnością antycholinesterazową związku macierzystego irynotekanu; uważa się, że występują częściej w przypadku stosowania większech dawek irynotekanu. U pacjentów chorujących na astmę należy zachować ostrożność. U pacjentów, u których wystąpił ostry i ciężki zespół cholinergiczny, przy podaniu kolejnych dawek produktu Irinotecan Accord zaleca się profilaktyczne podawanie siarczanu atropiny. Zaburzenia układu oddechowego Podczas leczenia irynotekanem niezbyt często występuje śródmiąższowa choroba płuc w postaci nacieków płucnych. Śródmiąższowa choroba płuc może prowadzić do zgonu. Czynniki ryzyka śródmiąższowej choroby płuc obejmują stosowanie pneumotoksycznych produktów leczniczych, radioterapię i stosowanie czynników pobudzających wzrost kolonii komórkowych. Pacjentów, u których występują czynniki ryzyka, należy ściśle obserwować w kierunku objawów ze strony układu oddechowego przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia irynotekanem. Wynaczynienie Choć irynotekan nie jest uważany za lek uszkadzający tkanki, należy zachować ostrożność i nie dopuścić do wynaczynienia leku oraz kontrolować miejsce wkłucia czy nie występują objawy zapalenia. W przypadku wynaczynienia leku, zaleca się przemycie miejsca podania i przyłożenie lodu. Osoby w podeszłym wieku Ze względu na wzrost częstości występowania pogorszenia funkcji biologicznych, w szczególności czynności wątroby u pacjentów w podeszłym wieku, należy zachować ostrożność przy ustalaniu dawki produktu Irinotecan Accord w tej populacji pacjentów (patrz punkt 4.2). Przewlekłe choroby zapalne jelit i (lub) niedrożność jelit Pacjentom nie wolno podawać produktu Irinotecan Accord zanim nie ustąpi niedrożność jelit (patrz punkt 4.3). Czynność nerek Obserwowano zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy lub azotu mocznikowego we krwi. Odnotowano przypadki ostrej niewydolności nerek. Zdarzenia te zazwyczaj przypisuje się powikłaniom zakażenia lub odwodnieniu związanego z nudnościami, wymiotami lub biegunką. Zgłaszano również rzadkie przypadki zaburzenia czynności nerek z powodu zespołu rozpadu guza. Radioterapia Pacjenci, którzy wcześniej poddawani byli radioterapii brzucha/miednicy, mają zwiększone ryzyko ryzyko zahamowania czynności szpiku kostnego po podaniu irynotekanu. Lekarz powinien zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów poddawanych uprzednio rozległemu napromienianiu (np. napromienianie > 25% szpiku kostnego w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia irynotekanem). W tej populacji może być konieczna modyfikacja dawkowania (patrz punkt 4.2). Zaburzenia serca Incydenty niedokrwienia mięśnia sercowego obserwowano po podaniu irynotekanu głównie u pacjentów z chorobami serca, z obecnością innych znanych czynników ryzyka chorób serca oraz u pacjentów uprzednio poddawanych chemioterapii cytotoksycznej (patrz punkt 4.8). Pacjenci, u których występują znane czynniki ryzyka, należy ściśle kontrolować oraz podjąć odpowiednie działania mające na celu zminimalizowanie wszystkich modyfikowalnych czynników ryzyka (np. palenia tytoniu, nadciśnienia tętniczego czy hiperlipidemia). Zaburzenia naczyniowe Podawanie irynotekanu rzadko było związane z występowaniem zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (zatorowość płucna, zakrzepica żył i tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe) u pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka, oprócz istniejącej choroby nowotworowej. Pacjenci ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1 Pacjenci ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1, np. pacjenci z zespołem Gilberta (np. z homozygotycznymi wariantami UGT1A1*28 lub *6) są narażeni na większe ryzyko ciężkiej neutropenii i biegunki w przypadku leczenia irynotekanem, a ryzyko to zwiększa się wraz z wielkością dawki irynotekanu. Chociaż nie ustalono dokładnie, w jakim stopniu dawka początkowa powinna zostać zmniejszona, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej irynotekanu u pacjentów ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1, zwłaszcza u tych, którym podawane są dawki >180 mg/m² lub u pacjentów szczególnie wrażliwych. Należy wziąć pod uwagę obowiązujące wytyczne kliniczne dotyczące zaleceń dawkowania w tej populacji pacjentów. Kolejne dawki mogą być zwiększone w zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta na leczenie. Genotypowanie UGT1A1 może być stosowane do identyfikacji pacjentów ze zwiększonym ryzykiem ciężkiej neutropenii i biegunki, jednak przydatność kliniczna genotypowania przed leczeniem jest niepewna, ponieważ polimorfizm UGT1A1 nie odpowiada za wszystkie działania toksyczne obserwowane podczas leczenia irynotekanem (patrz punkt 5.2). Inne U pacjentów, u których wystąpiły epizody odwodnienia związane z biegunką i (lub) wymiotami bądź posocznica, rzadko obserwowano przypadki niewydolności nerek, niedociśnienia lub niewydolności krążenia. Należy unikać stosowania irynotekanu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem) lub induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyną, karbamazepiną, fenobarbitalem, fenytoiną, apalutamidem), gdyż mogą one zmieniać metabolizm irynotekanu (patrz punkt 4.5). Antykoncepcja u kobiet w wieku rozrodczym/ u mężczyzn Ze względu na możliwość genotoksyczności pacjentkom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki irynotekanu. Ze względu na możliwość genotoksyczności należy doradzić pacjentom mającym partnerki w wieku rozrodczym stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez 3 miesiące po podaniu ostatniej dawki irynotekanu (patrz punkt 4.6). Karmienie piersią Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, należy przerwać karmienie piersią w trakcie leczenia produktem Irinotecan Accord (patrz punkty 4.3 i 4.6). Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych: Ten lek zawiera sorbitol (patrz punkt 2). Sorbitol jest źródłem fruktozy. Pacjentom z dziedziczną nietolerancją fruktozy (ang. hereditary fructose intolerance, HFI) nie wolno podawać tego leku, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Niemowlęta i małe dzieci (w wieku poniżej 2 lat) mogą jeszcze nie zostać zdiagnozowane w kierunku dziedzicznej nietolerancji fruktozy. Leki (zawierające fruktozę) podawane dożylnie mogą mieć działanie zagrażające życiu u osób z HFI i nie powinny być podawane w tej grupie pacjentów, chyba że istnieje nadrzędna potrzeba kliniczna i nie ma dostępnych alternatywnych metod leczenia. Przed podaniem tego produktu leczniczego od każdego pacjenta należy zebrać szczegółowy wywiad dotyczący objawów HFI. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne stosowanie, które jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Ziele dziurawca zwyczajnego: Zmniejszenie stężenia czynnego metabolitu irynotekanu (SN-38) w osoczu. W niewielkim badaniu farmakokinetycznym (n=5), w którym irynotekan w dawce 350 mg/m2 pc. stosowano jednocześnie z zielem dziurawca (Hypericum perforatum) w dawce 900 mg, stwierdzono zmniejszenie stężeń czynnego metabolitu irynotekanu (SN-38) w osoczu o 42%. W związku z tym, nie należy stosować ziela dziurawca podczas terapii irynotekanem. Żywe, atenuowane szczepionki (np. szczepionka przeciwko żółtej febrze): Ryzyko ogólnoustrojowej reakcji, zagrażającej życiu. Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane podczas leczenia irynotekanem i przez 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii. Można podawać szczepionki inaktywowane (zabite); jednak odpowiedź na takie szczepionki może być zmniejszona. Jednoczesne stosowanie, które nie jest zalecane (patrz punkt 4.4) Jednoczesne podawanie irynotekanu z silnymi inhibitorami lub induktorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) może zmieniać metabolizm irynotekanu i należy tego unikać (patrz punkt 4.4): Silne induktory CYP3A4 i (lub) UGT1A1: (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina lub apalutamid): Ryzyko zmniejszenia ekspozycji na irynotekan, SN-38 i glukuronid SN-38 i zmniejszenia działania farmakodynamicznego. Badania wykazały, że jednoczesne podawanie leków przeciwdrgawkowych indukujących CYP3A4 prowadzi do zmniejszenia ekspozycji na irynotekan, SN-38 i glukuronid SN-38 oraz do zmniejszenia działania farmakodynamicznego. Skutki stosowania przeciwdrgawkowych produktów leczniczych zostały odzwierciedlone w zmniejszeniu AUC dla SN-38 i SN-38G o 50% lub więcej. Oprócz indukcji enzymów CYP3A4, zwiększona glukuronidacja i zwiększone wydalanie z żółcią mogą odgrywać rolę w zmniejszeniu ekspozycji na irynotekan i jego metabolity. Dodatkowo, podczas jednoczesnego stosowania z fenytoiną: ryzyko zaostrzenia drgawek wynikające ze zmniejszonego wchłaniania fenytoiny przez cytotoksyczne produkty lecznicze. Silne inhibitory CYP3A4: (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, posakonazol, inhibitory proteazy, klarytromycyna, erytromycyna, telitromycyna): Badanie wykazało, że jednoczesne podawanie ketokonazolu powodowało zmniejszenie AUC dla APC o 87% i zwiększenie AUC dla SN-38 o 109%, w porównaniu do irynotekanu podawanego samodzielnie. Inhibitory UGT1A1: (np. atazanawir, ketokonazol, regorafenib): Ryzyko zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na SN-38, aktywny metabolit irynotekanu. Lekarz powinien wziąć to pod uwagę, jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne. Inne inhibitory CYP3A4: (np. kryzotynib, idelalizyb): Ryzyko zwiększenia toksyczności irynotekanu ze względu na zmniejszenie metabolizmu irynotekanu przez kryzotynib lub idelalizyb. Ostrzeżenia dotyczące stosowania Antagoniści witaminy K: Zwiększone ryzyko krwotoku i zdarzeń zakrzepowych w chorobach nowotworowych. W przypadku stosowania antagonistów witaminy K, wymagana jest zwiększona częstotliwość monitorowania INR (znormalizowany czas protrombinowy, ang. International Normalised Ratio). Jednoczesne stosowanie, które należy rozważyć Środki zmniejszające odpowiedź układu immunologicznego: (np. cyklosporyna, takrolimus): silne działanie immunosupresyjne oraz ryzyko limfoproliferacji. Blokery nerwowo-mięśniowe: Nie można wykluczyć interakcji między irynotekanem i produktami leczniczymi blokującymi układ nerwowo-mięśniowy. Ponieważ irynotekan działa hamująco na cholinesterazę, inne produkty lecznicze działające hamująco na cholinesterazę mogą przedłużać blokowanie układu nerwowo-mięśniowego po zastosowaniu suksametonium oraz może dojść do antagonistycznego działania niedepolaryzujących produktów leczniczych na blokadę nerwowomięśniową. Inne skojarzenia 5-fluorouracyl/kwas folinowy: Jednoczesne podawanie 5-fluorouracylu/kwasu folinowego w schemacie leczenia skojarzonego nie zmienia farmakokinetyki irynotekanu. Bewacyzumab: Wyniki dedykowanego badania interakcji leków nie wykazały znaczącego wpływu bewacyzumabu na farmakokinetykę irynotekanu i jego czynnego metabolitu SN-38. Jednak nie wyklucza to wzrostu toksyczności ze względu na ich właściwości farmakologiczne. Cetuksymab: Nie ma dowodów na wpływ cetuksymabu na profil bezpieczeństwa irynotekanu lub odwrotnie. Leki przeciwnowotworowe (w tym flucytozyna będąca prekursorem leku metabolizowanym do 5-fluorouracylu) Działania niepożądane irynotekanu, na przykład mielosupresja, mogą być nasilane przez inne przeciwnowotworowe produkty lecznicze o podobnym profilu działań niepożądanych. #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja Ze względu na możliwość genotoksyczności pacjentkom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki irynotekanu (patrz punkt 4.4). Ze względu na możliwość genotoksyczności należy doradzić pacjentom mającym partnerki w wieku rozrodczym stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez 3 miesiące po podaniu ostatniej dawki irynotekanu (patrz punkt 4.4). Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczących stosowania irynotekanu u kobiet w ciąży. Wykazano, że irynotekan wykazuje działanie embriotoksyczne i teratogenne u zwierząt (patrz punkt 5.3). W oparciu o wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania irynotekanu uznaje się, że irynotekanu nie należy stosować w ciąży, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny rozpoczynać leczenia irynotekanem do momentu wykluczenia ciąży. Należy unikać ciąży, jeśli którykolwiek z partnerów otrzymuje irynotekan. Karmienie piersią Dostępne dane są ograniczone, ale sugerują, że irynotekan i jego metabolity przenikają do mleka kobiet. W związku z tym, ze względu na możliwość występowania działań niepożądanych u karmionych piersią niemowląt, podczas leczenia irynotekanem należy przerwać karmienie piersią (patrz punkty 4.3 i 4.4). Płodność Nie ma danych dotyczących wpływu irynotekanu na płodność u ludzi. U zwierząt udokumentowano niepożądany wpływ irynotekanu na płodność potomstwa (patrz punkt 5.3). Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Irinotecan Accord należy rozważyć zalecenie pacjentom zachowania gamet. #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Irinotecan Accord wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy ostrzec o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub zaburzeń widzenia, które mogą wystąpić w okresie 24 godzin po podaniu produktu Irinotecan Accord, a także poradzić im, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn w przypadku wystąpienia tych objawów. #### 4.8 Działania niepożądane BADANIA KLINICZNE Dane dotyczące działań niepożądanych zostały zebrane podczas badań nad rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. Częstość występowania została przedstawiona poniżej. Należy oczekiwać, że działania niepożądane związane ze stosowaniem irynotekanu w innych wskazaniach będą podobne do działań występujących u pacjentów z rakiem jelita grubego. Najczęstszymi (≥1/10), ograniczającymi dawkowanie działaniami niepożądanymi irynotekanu są: opóźniona biegunka (występuje ponad 24 godziny po podaniu) i zaburzenia krwi, w tym neutropenia, niedokrwistość i małopłytkowość. Neutropenia jest działaniem toksycznym ograniczającym dawkowanie. Neutropenia była odwracalna i nie wykazywała kumulacji. Mediana liczby dni do najmniejszej wartości liczby neutrofili wynosiła 8 dni, zarówno w przypadku stosowania w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi lekami. Bardzo często obserwowano występowanie ostrego zespołu cholinergicznego. Główne objawy tego zespołu to: wczesna biegunka oraz wiele innych objawów, takich jak ból brzucha, nasilone pocenie, zwężenie źrenic oraz nasilone wydzielanie śliny, występujące podczas infuzji irynotekanu lub w okresie pierwszych 24 godzin po zakończeniu wlewu. Objawy te ustępują po podaniu atropiny (patrz punkt 4.4). MONOTERAPIA Wymienione poniżej działania niepożądane charakteryzujące się możliwym lub prawdopodobnym związkiem przyczynowo-skutkowym z podawaniem irynotekanu stwierdzono u 765 pacjentów przyjmujących irynotekan w zalecanej dawce 350 mg/m2 pc. w monoterapii. W obrębie każdej grupy częstości występowania, działania niepożądane przedstawione są według malejącej ciężkości. Częstość ich występowania określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), niezbyt często (≥1/1 000, <1/100), rzadko (≥1/10 000, <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (nie można ocenić na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania irynotekanem w monoterapii (350 mg/m2 pc. co 3 tygodnie) Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Kategoria częstości Zalecany termin Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenie Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Neutropenia, niedokrwistość Często Małopłytkowość, gorączka neutropeniczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszenie apetytu Zaburzenia układ nerwowego Bardzo często Zespół cholinergiczny Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha Często Zaparcia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Łysienie (odwracalne) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Zapalenie błon śluzowych, gorączka, osłabienie Badania diagnostyczne Często Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT i AspAT) Zwiększenie stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi Opis wybranych działań niepożądanych (monoterapia) Ciężką biegunkę obserwowano u 20% pacjentów stosujących się do zaleceń dotyczących postępowania w przypadku wystąpienia biegunki. Ciężką biegunkę obserwowano w 14% ocenianych cykli leczenia. Mediana czasu pojawienia się pierwszego płynnego stolca wynosiła 5 dni po infuzji irynotekanu. Nudności i wymioty charakteryzowały się dużym nasileniem u około 10% pacjentów otrzymujących leki przeciwwymiotne. Zaparcia obserwowano u mniej niż 10% pacjentów. Neutropenia obserwowana była u 78,7 % pacjentów, a u 22,6 % pacjentów była to neutropenia ciężka (liczba neutrofili <500/mm3). Spośród ocenianych cykli leczenia w 18% liczba neutrofili spadła do wartości mniejszej niż 1000/mm3, z czego w 7,6% liczba neutrofili spadła do wartości mniejszej niż 500/mm3. Całkowitą normalizację liczby neutrofili zwykle uzyskiwano do 22. dnia cyklu. Gorączkę neutropeniczną stwierdzano u 6,2 % pacjentów (w 1,7 % cykli leczenia). Zakażenia występowały u około 10,3% pacjentów (w 2,5% cykli leczenia), towarzyszyła im ciężka neutropenia u około 5,3% pacjentów (w 1,1% cykli leczenia); epizody te doprowadziły do zgonu w dwóch przypadkach. Niedokrwistość stwierdzano u około 58,7% pacjentów (przy czym u 8% stężenie hemoglobiny było mniejsze niż 8 g/dl, a u 0,9% - mniejsze niż 6,5 g/dl). Małopłytkowość (liczba płytek <100 000/mm3) obserwowano u 7,4 % pacjentów i w 1,8% cykli leczenia, przy czym u 0,9% pacjentów (w 0,2% cykli leczenia) liczba płytek wynosiła ≤50 000/mm3. U prawie wszystkich pacjentów liczba płytek ulegała normalizacji do 22. dnia cyklu. Ostry zespół cholinergiczny Ciężki przemijający ostry zespół cholinergiczny obserwowano u 9% pacjentów poddawanych monoterapii. Osłabienie obserwowano u mniej niż 10% pacjentów poddawanych monoterapii. Nie wykazano w sposób jednoznaczny związku przyczynowo-skutkowego między stosowaniem irynotekanu a tymi objawami. Gorączka bez zakażenia i bez towarzyszącej ciężkiej neutropenii występowała u 12% pacjentów leczonych przy użyciu monoterapii. Badania laboratoryjne Przemijające i łagodne do umiarkowanego zwiększenie w surowicy aktywności aminotransferaz obserwowano u 9,2 % pacjentów, fosfatazy zasadowej u 8,1% pacjentów lub zwiększenie stężenia bilirubiny u 1,8% pacjentów, przy nieobecności postępujących przerzutów do wątroby. U 7,3% pacjentów obserwowano przemijające i łagodne do umiarkowanego zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. LECZENIE SKOJARZONE Działania niepożądane wyszczególnione w tym punkcie dotyczą irynotekanu. Nie ma dowodów na to, aby na profil bezpieczeństwa irynotekanu wpływał cetuksymab i vice versa. W przypadku skojarzonego stosowania irynotekanu z cetuksymabem należy spodziewać się dodatkowych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem cetuksymabu (takie jak trądzikowe zapalenie skóry u 88% pacjentów). W celu uzyskania informacji na temat działań niepożądanych irynotekanu stosowanego w skojarzeniu z cetuksymabem należy zapoznać się również z odpowiednia charakterystyką produktu leczniczego. Poniżej wymieniono działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z irynotekanem, oprócz działań niepożądanych stwierdzanych w przypadku stosowania kapecytabiny w monoterapii lub stwierdzane z większą częstością w porównaniu do częstości występowania w przypadku stosowania kapecytabiny w monoterapii. Bardzo często, wszystkie stopnie nasilenia: zakrzepica/zatorowość. Często, wszystkie stopnie nasilenia: nadwrażliwość, niedokrwienie/zawał mięśnia sercowego. Często, 3. i 4. stopień nasilenia: gorączka neutropeniczna. W celu uzyskania kompletnych informacji na temat działań niepożądanych związanych ze stosowaniem kapecytabiny należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego dotyczącą tego leku. Poniżej wymieniono działania niepożądane 3. i 4. stopnia nasilenia obserwowane u pacjentów leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z irynotekanem i bewacyzumabem, oprócz działań niepożądanych stwierdzanych w przypadku stosowania kapecytabiny w monoterapii lub stwierdzane z większą częstością w porównaniu do częstości występowania w przypadku stosowania kapecytabiny w monoterapii. Często, 3. i 4. stopień nasilenia: neutropenia, zakrzepica/zatorowość, nadciśnienie tętnicze i niedokrwienie/zawał mięśnia sercowego. W celu uzyskania kompletnych informacji na temat działań niepożądanych kapecytabiny i bewacyzumabu należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego dotyczącą każdego z tych leków. Nadciśnienie 3. stopnia stanowiło główne, istotne ryzyko związane z dodaniem bewacyzumabu do bolusa irynotekanu/5-FU/FA. Ponadto nastąpiło niewielke nasilenie ciężkości działań niepożądanych chemioterapii stopnia 3/4 - biegunki i leukopenii, podczas tego schematu leczenia, w porównaniu z pacjentami leczonymi tylko bolusem irynotekanu/5-FU/FA. W celu uzyskania informacji na temat działań niepożądanych irynotekanu stosowanego w skojarzeniu z bewacyzumabem należy zapoznać się również z charakterystyką produktu leczniczego tego leku. Irynotekan badano w skojarzeniu z 5-FU i FA u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego i odbytnicy. Dane dotyczące bezpieczeństwa i działań niepożądanych pochodzące z badań klinicznych pokazują bardzo często obserwowane NCI stopnia 3. lub 4., zaburzenia krwi i układu chłonnego, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, skóry i tkanki podskórnej wg klasyfikacji układów i narządów MeDRA, możliwie lub prawdopodobnie związane z leczeniem. Następujące działania niepożądane uznane za prawdopodobnie lub przypuszczalnie związane z podawaniem irynotekanu zostały zgłoszone u 145 pacjentów leczonych irynotekanem w terapii skojarzonej z 5FU/FA w każdym 2-tygodniowym schemacie podawania w zalecanej dawce 180 mg/m². Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania irynotekanu w terapii skojarzonej (180 mg/m2, co 2 tygodnie) Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Kategoria częstości Zalecany termin Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenie Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość Często Gorączka neutropeniczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszenie apetytu Zaburzenia układ nerwowego Bardzo często Zespół cholinergiczny Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka, wymioty, nudności Często Bóle brzucha, zaparcia Badania diagnostyczne Bardzo często Zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT i AspAT), zwiększenie stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Łysienie (odwracalne) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Zapalenie błon śluzowych, osłabienie Często Gorączka Opis wybranych działań niepożądanych (leczenie skojarzone) Ciężką biegunkę obserwowano u 13,1% pacjentów stosujących się do zaleceń dotyczących postępowania w przypadku wystąpienia biegunki. W 3,9% kwalifikujących się do oceny cykli leczenia występowała ciężka biegunka. Obserwowano mniejszą częstość nasilonych nudności i wymiotów (odpowiednio u 2,1% i 2,8% pacjentów). Zaparcia związane ze stosowaniem irynotekanu i loperamidu obserwowano u 3,4% pacjentów. Neutropenię obserwowano u 82,5% pacjentów, a u 9,8% pacjentów była to neutropenia ciężka (liczba neutrofili <500/mm3). W 67,3% kwalifikujących się do oceny cyklach leczenia liczba neutrofili osiągała wartości mniejsze niż 1000/mm3, z czego w 2,7% liczba neutrofili spadła do wartości mniejszej niż 500/mm3. Całkowitą normalizację liczby neutrofili zwykle uzyskiwano w ciągu 7 - 8 dni. Gorączkę neutropeniczną stwierdzano u 3,4% pacjentów w 0,9% cykli leczenia. Zakażenia występowały u około 2% pacjentów (w 0,5% cykli leczenia), towarzyszyła im ciężka neutropenia u około 2,1% pacjentów (w 0,5% cykli leczenia); epizody te doprowadziły do zgonu w jednym przypadku. Niedokrwistość stwierdzano u 97,2 % pacjentów (u 2,1% stężenie hemoglobiny było mniejsze niż 8 g/dl). Małopłytkowość (liczba płytek <100 000/mm3) obserwowano u 32,6% pacjentów (w 21,8% cykli leczenia). Nie stwierdzono przypadków ciężkiej małopłytkowości (liczba płytek <50 000 /mm3). Ostry zespół cholinergiczny Ciężki przemijający ostry zespół cholinergiczny obserwowano u 1,4% pacjentów poddawanych leczeniu skojarzonemu. Silne osłabienie obserwowano u 6,2% pacjentów poddawanych leczeniu skojarzonemu. Nie wykazano w sposób jednoznaczny związku przyczynowo-skutkowego między stosowaniem irynotekanu a tymi objawami. Gorączka bez zakażenia i bez towarzyszącej ciężkiej neutropenii występowała u 6,2% pacjentów poddawanych leczeniu skojarzonemu. Badania laboratoryjne Obserwowano przemijające aktywności w surowicy (1 i 2 stopnia nasilenia) AlAT, AspAT, fosfatazy zasadowej lub bilirubiny, u odpowiednio 15%, 11%, 11% i 10% pacjentów, przy nieobecności postępujących przerzutów do wątroby. Przemijający stopień 3 obserwowano u odpowiednio u 0%, 0%, 0% i 1% pacjentów. Nie zaobserwowano stopnia 4 . Zwiększenie aktywności amylazy i(lub) lipazy zgłaszano bardzo rzadko. Zgłaszano rzadkie przypadki hipokaliemii i hiponatremii, głównie związane z biegunką i wymiotami. INNE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE ZGŁASZANE W BADANIACH KLINICZNYCH DOTYCZĄCYCH TYGODNIOWEGO SCHEMATU IRINOTECANU W badaniach klinicznych irynotekanu zgłaszano następujące dodatkowe działania nieporządane związane z przyjmowaniem leku: ból, posocznica, zaburzenia odrzywiania, zakażenie drożdżakowe przewodu pokarmowego, hipomagnezemia, wysypka, objawy skórne, zaburzenia chodu, dezorientacja, ból głowy, omdlenie, uderzenia gorąca, bradykardia, zakażenie dróg moczowych, ból piersi, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, wynaczynienie i zespół rozpadu guza, zaburzenia sercowo-naczyniowe (dusznica bolesna, zatrzymanie akcji serca, zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, zaburzenia naczyń obwodowych, zaburzenia naczyniowe) oraz zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (zakrzepica tętnicza, udar mózgu, zdarzenie naczyniowo-mózgowe, głębokie zakrzepowe zapalenie żył, zator kończyn dolnych, zator płucny, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica i nagły zgon) (patrz punkt 4.4). NADZÓR PO WPROWADZENIU PRODUKTU DO OBROTU Częstość występowania obserwowana po wprowadzeniu produktu do obrotu nie jest znana (nie można jej oszacować na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Zalecany termin Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego o udokumentowanej etiologii bakteryjnej (Clostridium difficile) Posocznica Zakażenia grzybicze* Zakażenia wirusowe† Zaburzenia krwi i układu chłonnego Małopłytkowość z przeciwciałami przeciwpłytkowymi Zaburzenia układu immunologicznego Reakcja nadwrażliwości Reakcja anafilaktyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Odwodnienie (z powodu biegunki i wymiotów) Hipowolemia Zaburzenia układ nerwowego Zaburzenia mowy zazwyczaj przemijające, w niektórych przypadkach zdarzenie to przypisano zespołowi cholinergicznemu obserwowanemu podczas infuzji irynotekanu lub krótko po nim Parestazje Mimowolne skórcze mięśni Zaburzenia serca Nadciśnienie (podczas wlewu lub po zakończeniu) Niewydolność układu krążenia‡ Zaburzenia naczyniowe Niedociśnienie tętnicze‡ Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Podczas leczenia irynotekanem niezbyt często występuje śródmiąższowa choroba płuc objawiająca się naciekiem w płucach; zgłaszano wczesne objawy, takie jak duszność (patrz punkt 4.4). Duszność (patrz punkt 4.4) Czkawka Zaburzenia żołądka i jelit Niedrożność jelit Niedrożność jelit: zgłaszano również przypadki niedrożności jelit bez poprzedzającego zapalenia jelita grubego Rozszerzenie okrężnicy Krwawienie z przewodu pokarmowego Zapalenie jelita grubego; w niektórych przypadkach zapalenie jelita grubego było powikłane owrzodzeniem, krwawieniem, niedrożnością jelit lub infekcją. Zapalenie kątnicze Niedokrwienne zapalenie jelita grubego Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Objawowe lub bezobjawowe zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych Perforacja jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Stłuszczeniowe zapalenie wątroby Stłuszczenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Reakcje skórne Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Skurcze Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia czynności nerek i ostra niewydolność nerek u pacjentów z zakażeniem i (lub) zmniejszoną objętością w wyniku ciężkiej toksyczności żołądkowo-jelitowej‡ Niewydolność nerek‡ Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Reakcje w miejscu podania Badania diagnostyczne Zwiększona aktywność amylazy Zwiększona lipaza Hipokaliemia Hiponatremia związana głównie z biegunką i wymiotami Zwiększona aktywność aminotransferaz (tj. AspAT i ALT) przy braku postępujących przerzutów do wątroby zgłaszano bardzo rzadko * np. zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci, aspergiloza oskrzelowo-płucna, grzybica ogólnoustrojowa † np. półpasiec, grypa, reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B, cytomegalowirusowe zapalenie jelita grubego ‡Rzadkie przypadki niewydolności nerek, niedociśnienia tętniczego lub niewydolność krążeniową zaobserwowano u pacjentów, u których wystąpiły przypadki odwodnienia związanego z biegunką i (lub) wymiotami, lub posocznicą. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Pracownicy służby zdrowia są proszeni o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych za pośrednictwem pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego. #### 4.9 Przedawkowanie Objawy Opisywano przypadki przedawkowania po podaniu dawek około dwukrotnie większych od zalecanej dawki leczniczej, co może prowadzić do zgonu. Najistotniejszymi ze zgłaszanych działań niepożądanych były ciężka neutropenia i ciężka biegunka. Leczenie Nie jest znana odtrutka na Irinotecan Accord. Należy wdrożyć intensywne leczenie objawowe zapobiegające odwodnieniu spowodowanemu biegunką oraz leczenie powikłań związanych z zakażeniami. 5 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki przeciwnowotworowe; inhibitor topoizomerazy I Kod ATC: L01X X19 Mechanizm działania Dane doświadczalne Irynotekan to półsyntetyczna pochodna kamptotecyny. Jest lekiem przeciwnowotworowym, którego mechanizm działania polega na swoistym hamowaniu topoizomerazy DNA typu I. W większości tkanek irynotekan jest metabolizowany przez karboksyloesterazę do SN-38, związku, który wykazuje większą aktywność niż irynotekan w stosunku do oczyszczonej topoizomerazy typu I i większą cytotoksyczność niż irynotekan w stosunku do kilku linii komórkowych nowotworów mysich i ludzkich. Hamowanie topoizomerazy DNA typu I przez irynotekan lub SN-38 indukuje uszkodzenia jednoniciowego DNA, co blokuje widełki replikacyjne DNA i odpowiada za cytotoksyczność leku. Działanie cytotoksyczne wykazuje zależność od czasu i swoistość w stosunku do fazy S. W warunkach in vitro irynotekan i SN-38 nie są w istotny sposób rozpoznawane przez glikoproteinę P MDR i wykazują działanie cytotoksyczne wobec linii komórkowych opornych na doksorubicynę i winblastynę. Irynotekan wykazuje również szerokie działanie przeciwnowotworowe in vivo w stosunku do mysich modeli nowotworowych (gruczolakorak przewodów trzustkowych P03, gruczolakorak sutka MA16/C, gruczolakoraki jelita grubego C38 i C51) i w stosunku do heteroprzeszczepów ludzkich (gruczolakorak okrężnicy Co-4, gruczolakorak sutka Mx-l, gruczolakoraki żołądka ST-15 i SC-16). Irynotekan wykazuje również aktywność w stosunku do nowotworów, w których zachodzi ekspresja glikoproteiny P MDR (białaczki P388 oporne na winkrystynę i doksorubicynę). Poza działaniem przeciwnowotworowym, najistotniejszym działaniem farmakologicznym irynotekanu jest hamowanie aktywności acetylocholinesterazy. Dane kliniczne Terapia skojarzona w leczeniu pierwszego wyboru raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami Leczenie skojarzone z kwasem folinowym i 5-fluorouracylem Przeprowadzono badanie III fazy z udziałem 385 wcześniej nieleczonych pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami, w którym chemioterapię zastosowano w schemacie dwutygodniowym (patrz punkt 4.2) lub cotygodniowym. W grupie poddawanej chemioterapii w schemacie dwutygodniowym, chlorowodorek irynotekanu podawano w pierwszym dniu cyklu, w dawce 180 mg/m2 pc. co 2 tygodnie, po którym podawano kwas folinowy we wlewie (w dawce 200 mg/m2 pc. w 2-godzinnym wlewie dożylnym) oraz 5-fluorouracyl (w dawce 400 mg/m2 pc. w postaci bolusa dożylnego, a następnie w dawce 600 mg/m2 pc. w postaci 22-godzinnego wlewu dożylnego). W drugim dniu cyklu, kwas folinowy i 5-fluorouracyl podawano w tych samych dawkach i według tych samych schematów podawania. W grupie poddawanej chemioterapii w schemacie cotygodniowym irynotekan podawano w dawce 80 mg/m2 pc., po którym podawano kwas folinowy we wlewie (w dawce 500 mg/m2 pc. w 2-godzinnym wlewie dożylnym), a następnie 5-fluorouracyl (w dawce 2300 mg/m2 pc. w 24-godzinnym wlewie dożylnym) przez 6 tygodni. W badaniu klinicznym, oceniającym leczenie skojarzone według opisanych powyżej dwóch schematów stosowania, skuteczność irynotekanu oceniano u 198 leczonych pacjentów: Schematy leczenia skojarzonego (n=198) Schemat leczenia w trybie cotygodniowym (n=50) Schemat leczenia w trybie dwutygodniowym (n=148) Irynotekan +5FU/FA 5FU/FA Irynotekan +5FU/FA 5FU/FA Irynotekan +5FU/FA 5FU/FA Odsetek odpowiedzi (%) 40,8 * 23,1 * 51,2 * 28,6 * 37,5 * 21,6 * Wartość p p<0,001 p=0,045 p=0,005 Mediana czasu do progresji choroby (miesiące) 6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7 Wartość p p<0,001 NS p=0,001 Mediana czasu trwania odpowiedzi na leczenie (miesiące) 9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5 Wartość p NS p=0,043 NS Mediana czasu trwania odpowiedzi na leczenie i stabilizacji choroby (miesiące) 8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6 Wartość p p<0,001 NS p=0,003 Mediana czasu do niepowodze nia leczenia (miesiące) 5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0 Wartość p p=0,0014 NS p<0,001 Mediana czasu przeżycia (miesiące) 16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0 Wartość p p=0,028 NS p=0,041 5FU : 5-fluorouracyl FA : kwas folinowy NS : statystycznie nieznamienne *: analiza populacji zgodnej z protokołem) W przypadku stosowania schematu w trybie cotygodniowym, częstość występowania ciężkiej biegunki wynosiła 44,4% u pacjentów leczonych irynotekanem w skojarzeniu z 5FU/FA i 25,6% u pacjentów otrzymujących wyłącznie 5FU/FA. Częstość występowania ciężkiej neutropenii (liczby neutrofili <500/mm3) wynosiła 5,8% u pacjentów leczonych irynotekanem w skojarzeniu z 5FU/FA i 2,4% u pacjentów otrzymujących wyłącznie 5FU/FA. Ponadto mediana czasu do definitywnego pogorszenia się stanu sprawności była znamiennie większa w grupie otrzymującej irynotekan w skojarzeniu z 5FU/FA niż w grupie otrzymującej jedynie 5FU/FA (p = 0,046). Jakość życia oceniano w tym badaniu III fazy za pomocą kwestionariusza EORTC QLQ-C30. Czas do definitywnego pogorszenia jakości życia był dłuższy w grupach otrzymujących irynotekan. Ewolucja ogólnego stanu zdrowia/jakości życia prezentowała się nieznacznie lepiej w grupie leczonej irynotekanem w skojarzeniu z innymi lekami, chociaż różnica nie była znamienna statystycznie. Świadczyło to o tym, że skuteczność stosowania irynotekanu w skojarzeniu z innymi lekami można uzyskać bez wpływu na jakość życia. Leczenie skojarzone z bewacyzumabem W randomizowanym badaniu klinicznym III fazy prowadzonym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby i grupy kontrolnej poddawanej aktywnemu leczeniu, oceniano bewacyzumab w skojarzeniu z irynotekanem/5FU/FA w leczeniu pierwszego wyboru raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami (badanie AVF2107g). Dodanie bewacyzumabu do leczenia skojarzonego: irynotekan, 5FU i FA prowadziło do znamiennej statystycznie poprawy w zakresie ogólnego przeżycia. Korzyści kliniczne, mierzone ogólnym czasem przeżycia, obserwowano we wszystkich wyróżnionych przed badaniem podgrupach pacjentów, w tym w podgrupach wyróżnionych ze względu na wiek, płeć, stan ogólny, umiejscowienie guza pierwotnego, liczbę zajętych narządów oraz czas trwania choroby przerzutowej. Patrz też: charakterystyka produktu leczniczego dla bewacyzumabu. Uzyskane w badaniu AVF2107g wyniki dotyczące skuteczności zestawiono w poniższej tabeli. AVF2107g Ramię 1 Irynotekan/5FU/FA placebo Ramię 2 Irynotekan/5FU/FA bewacyzumaba Liczba pacjentów 411 402 Ogólne przeżycie Mediana czasu przeżycia (miesiące) 15,6 20,3 95% przedział ufności 14,29 – 16,99 18,46 – 24,18 Współczynnik ryzykab 0,66 Wartość p 0,00004 Przeżycie wolne od progresji choroby Mediana czasu przeżycia (miesiące) 6,2 10,6 Współczynnik ryzyka 0,54 Wartość p <0,0001 Ogólny odsetek odpowiedzi Odsetek (%) 34,8 44,8 95% CI 30,2 – 39,6 39,9 – 49,8 Wartość p 0,0036 Czas trwania odpowiedzi na leczenie Mediana czasu przeżycia (miesiące) 7,1 10,4 25 - 75 percentyl (miesiące) 4,7 – 11,8 6,7 – 15,0 a 5 mg/kg mc. co 2 tygodnie b względem grupy kontrolnej Leczenie skojarzone z cetuksymabem Badanie EMR 62 202-013: Było to badanie randomizowane z udziałem pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami, którzy nie byli poddawani wcześniejszemu leczeniu z powodu choroby przerzutowej, w którym porównywano skojarzoną terapię cetuksymabem, irynotekanem i 5-fluorouracylu/kwasu folinowego (5FU/FA) (599 pacjentów) z pojedynczą chemioterapią (599 pacjentów). Odsetek pacjentów z nowotworem bez mutacji genu KRAS w całej populacji pacjentów ocenianych pod kątem występowania tej mutacji wynosił 64%. Dane dotyczące skuteczności uzyskane w tym badaniu zestawiono w poniższej tabeli. Ogólna populacja Populacja bez mutacji genu KRAS Zmienna/statystyczna Cetuksymab plus FOLFIRI (N=599) FOLFIRI (N=599) Cetuksymab plus FOLFIRI (N=172) FOLFIRI (N=176) ORR % (95%CI) 46,9 (42,9, 51,0) 38,7 (34,8, 42,8) 59,3 (51,6, 66,7) 43,2 (35,8, 50,9) Wartość p 0,0038 0,0025 PFS Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,85 (0,726, 0,998) 0,68 (0,501, 0,934) Wartość p 0,0479 0,0167 CI = przedział ufności; FOLFIRI = irynotekan plus 5FU/FA w infuzji dożylnej; ORR = odsetek odpowiedzi obiektywnych (odsetek pacjentów z całkowitą lub częściową odpowiedzią na leczenie); PFS = czas przeżycia wolny od progresji choroby. Leczenie skojarzone z kapecytabiną Dane uzyskane z randomizowanego badania kontrolowanego III fazy (badaniu CAIRO) potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w dawce początkowej wynoszącej 1000 mg/m2pc. przez 2 tygodnie w cyklach co 3 tygodnie w skojarzeniu z irynotekanem w leczeniu pierwszego wyboru pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. W badaniu, 820 pacjentów randomizowano do grupy poddawanej leczeniu sekwencyjnemu (n = 410) lub do grupy poddawanej leczeniu skojarzonemu (n = 410). Leczenie sekwencyjne polegało na leczeniu pierwszego wyboru przy użyciu kapecytabiny (w dawce 1250 mg/m2pc. dwa razy na dobę przez 14 dni), leczeniu drugiego wyboru przy użyciu irynotekanu (w dawce 350 mg/m2 pc. w pierwszym dniu cyklu) oraz leczeniu trzeciego wyboru za pomocą kapecytabiny (w dawce 1000 mg/m2 pc. dwa razy na dobę przez 14 dni) podawanej w skojarzeniu z oksaliplatyną (w dawce 130 mg/m2 pc. w pierwszym dniu cyklu). Leczenie skojarzone obejmowało leczenie pierwszego wyboru za pomocą kapecytabiny (w dawce 1000 mg/m2pc. dwa razy na dobę przez 14 dni) podawanej w skojarzeniu z irynotekanem (w dawce 250 mg/m2 pc. w pierwszym dniu cyklu) (schemat XELIRI) oraz leczenie drugiego wyboru za pomocą kapecytabiny (w dawce 1000 mg/m2 pc. dwa razy na dobę przez 14 dni) podawanej w skojarzeniu z oksaliplatyną (w dawce 130 mg/m2 pc. w pierwszym dniu cyklu). Wszystkie cykle leczenia prowadzone były w odstępach co 3 tygodnie. W leczeniu pierwszego wyboru, mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby w populacji zgodnej z zamiarem leczenia (populacja ITT) wyniosła 5,8 miesiąca (95% CI: 5,1-6,2 miesiąca) w monoterapii kapecytabiną i 7,8 miesiąca (95% CI: 7,0-8,3 miesiąca) w schemacie XELIRI (p = 0,0002). Dane z analizy cząstkowej w ramach wieloośrodkowego, randomizowanego, badania kontrolowanego II fazy (badanie AIO KRK 0604) potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w dawce początkowej wynoszącej 800 mg/m2 pc. przez 2 tygodnie co 3 tygodnie, w skojarzeniu z irynotekanem i bewacyzumabem w leczeniu pierwszego wyboru pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. W ramach tego badania, 115 pacjentów randomizowano do grupy leczonej kapecytabiną w skojarzeniu z irynotekanem (schemat XELIRI) i bewacyzumabem (kapecytabina w dawce 800 mg/m2pc. dwa razy na dobę przez dwa tygodnie, następnie 7-dniowy okres bez stosowania leku); irynotekan w dawce 200 mg/m2pc. w 30-minutowym wlewie dożylnym w pierwszym dniu cyklu, co 3 tygodnie; bewacyzumab w dawce 7,5 mg/m2pc. we wlewie dożylnym trwającym od 30 do 90 minut w pierwszym dniu cyklu co 3 tygodnie), a 118 randomizowano do grupy leczonej kapecytabiną w skojarzeniu z oksaliplatyną i bewacyzumabem (kapecytabina w dawce 1000 mg/m2 pc. dwa razy na dobę, przez dwa tygodnie, następnie 7-dniowy okres bez stosowania leku; oksaliplatyna w dawce 130 mg/m2 pc. w dwugodzinnym wlewie dożylnym w pierwszym dniu cyklu co 3 tygodnie; bewacyzumab w dawce 7,5 mg/m2 pc. we wlewie dożylnym trwającym od 30 do 90 minut w pierwszym dniu cyklu co 3 tygodnie). Odsetek przeżyć wolnych od progresji choroby w 6 miesiącu w populacji zgodnej z zamiarem leczenia wynosił 80% w grupie XELIRI plus bewacyzumab i 74% w grupie XELOX plus bewacyzumab. Ogólny odsetek odpowiedzi (odsetek odpowiedzi całkowitych plus odsetek odpowiedzi częściowych) wynosił 45% w grupie XELIRI plus bewacyzumab i 47% w grupie XELOX plus bewacyzumab. Monoterapia w leczeniu drugiego wyboru raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami Przeprowadzono badania kliniczne II/III fazy z udziałem ponad 980 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego i odbytnicy po niepowodzeniu wcześniejszego leczenia z użyciem 5FU. Skuteczność irynotekanu oceniono u 765 pacjentów z udokumentowaną progresją choroby w momencie włączania do badania, pomimo stosowania 5FU. Badania III fazy Irynotekan w porównaniu z leczeniem podtrzymującym Irynotekan w porównaniu z 5FU Irynotekan n=183 Leczenie podtrzymujące n=90 Wartość p Irynotekan n=127 5FU n=129 Wartość p Przeżycie wolne od progresji choroby w 6 miesiącu (%) nd nd 33,5* 26,7 p=0,03 Przeżycie w 12 miesiącu (%) 36,2* 13,8 p=0,0001 44,8* 32,4 p=0,0351 Mediana czasu przeżycia (miesiące) 9,2* 6,5 p=0,0001 10,8* 8,5 p=0,0351 nd: nie dotyczy *: różnica statystycznie znamienna W badaniach II fazy z udziałem 455 pacjentów, poddawanych leczeniu w schemacie co 3 tygodnie, odsetek przeżyć wolnych od progresji choroby po 6 miesiącach wynosił 30%, a mediana czasu przeżycia wynosiła 9 miesięcy. Mediana czasu do progresji choroby wynosiła 18 miesięcy. Przeprowadzono również nieporównawcze badania II fazy z udziałem 304 pacjentów poddawanych leczeniu w schemacie cotygodniowym, w których irynotekan podawano w dawce 125 mg/m2pc. w 90-minutowym wlewie dożylnym przez 4 kolejne tygodnie, po których następowały 2 tygodnie przerwy. W badaniach tych mediana czasu do progresji choroby wyniosła 17 tygodni, a mediana czasu przeżycia - 10 miesięcy. Podobny profil bezpieczeństwa stwierdzono przy podawaniu irynotekanu w schemacie cotygodniowym u 193 pacjentów, u których stosowano dawkę początkową wynoszącą 125 mg/m2 pc., i przy podawaniu irynotekanu w schemacie co 3 tygodnie. Mediana czasu do pojawienia się pierwszego płynnego stolca wyniosła 11 dni. Leczenie skojarzone z cetuksymabem po niepowodzeniu leczenia irynotekanem – w tym leczenie cytotoksyczne Skuteczność leczenia skojarzonego cetuksymabu z irynotekanem oceniano w dwóch badaniach klinicznych. Leczeniu skojarzonemu poddano 356 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego i odbytnicy wykazującym ekspresję EGFR, u których niedawno stwierdzono niepowodzenie leczenia cytotoksycznego, obejmującego stosowanie irynotekanu oraz u których stan sprawności oceniono na minimum 60 punktów w skali Karnofsky'ego (stan sprawności u większości pacjentów oceniono na ≥ 80 punktów w skali Karnofsky'ego). Badanie EMR 62 202-007: W tym badaniu randomizowanym porównywano leczenie skojarzone cetuksymabem z irynotekanem (218 pacjentów) do cetuksymabu stosowanego w monoterapii (111 pacjentów). Badanie IMCL CP02-9923: W tym otwartym badaniu prowadzonym w pojedynczej grupie oceniano leczenie skojarzone u 138 pacjentów. Dane dotyczące skuteczności uzyskane w tych badaniach zestawiono w poniższej tabeli. Badani e N ORR DCR PFS (miesiące) OS (miesiące) n (%) 95% CI n (%) 95% CI Mediana 95% CI Mediana 95% CI Cetuksymab + irynotekan EMR 62 202- 218 50 (22,9) 17,5; 29,1 (55,5) 48,6; 62,2 4,1 2,8; 4,3 8,6 7,6; 9,6 IMCL CP02- 138 21 (15,2) 9,7; 22,3 (60,9) 52,2; 69,1 2,9 2,6; 4,1 8,4 7,2; 10,3 Cetuksymab EMR 62 202- 111 12 (10,8) 5,7, 18,1 (32,4) 23,9; 42,0 1,5 1,4; 2,0 6,9 5,6; 9,1 CI = przedział ufności; DCR = wskaźnik kontroli choroby (odsetek pacjentów z całkowitą odpowiedzią na leczenie, częściową odpowiedzią na leczenie lub stabilizacją choroby od co najmniej 6 tygodni); ORR = wskaźnik obiektywnych odpowiedzi (odsetek pacjentów z całkowitą lub częściową odpowiedzią na leczenie); OS = ogólny czas przeżycia; PFS = czas przeżycia wolny od progresji choroby. Skuteczność cetuksymabu w skojarzeniu z irynotekanem okazała się przewyższać skuteczność cetuksymabu w monoterapii pod względem wskaźnika obiektywnych odpowiedzi (ORR), wskaźnika kontroli choroby (DCR) i przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS). W tym badaniu randomizowanym nie wykazano żadnego wpływu na ogólne przeżycia (współczynnik ryzyka 0,91; p = 0,48). #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Na koniec wlewu dożylnego zalecanej dawki 350 mg/m2pc., średnie szczytowe stężenia irynotekanu i SN-38 w osoczu wynosiły odpowiednio 7,7 μg/ml i 56 ng/ml, a średnie wartości pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) wyniosły odpowiednio 34 μg/godz./ml i 451 ng/godz./ml. Dużą zmienność międzyosobniczą parametrów farmakokinetycznych obserwowano głównie w przypadku SN-38. Dystrybucja W badaniu I fazy z udziałem 60 pacjentów poddanych schematowi dawkowania złożonemu z infuzji dożylnej trwającej 30 minut w dawce od 100 do 750 mg/m2 co 3 tygodnie, objętość dystrybucji w stanie równowagi dynamicznej (Vss) wyniosła 157 l/m2 pc. W warunkach in vitro wiązanie irynotekanu i SN-38 z białkami osocza wynosiło odpowiednio około 65% i 95%. Biotransformacja Wyniki bilansu masowego i badań metabolicznych z użyciem irynotekanu znakowanego węglem 14C wykazały, że ponad 50% dawki leku podanego dożylnie wydalane jest w postaci niezmienionej, a czego 33% z kałem poprzez żółć, a 22% ulega wydaleniu w moczu. Każdy z dwóch szlaków metabolicznych dotyczy co najmniej 12% podanej dawki leku: • Hydroliza przy udziale karboksyloesterazy do czynnego metabolitu SN-38. SN-38 jest eliminowany z organizmu głównie poprzez glukuronidację, a następnie jest wydalany z żółcią i przez nerki (mniej niż 0,5% podanej dawki irynotekanu). Glukuronid SN-38 prawdopodobnie podlega następnie hydrolizie w jelitach. • Przemiany oksydacyjne z udziałem izoenzymów 3A cytochromu P450 prowadzące do otwarcia zewnętrznego pierścienia piperydynowego z wytworzeniem APC (pochodnej kwasu aminopentanowego) i NPC (pochodnej będącej aminą pierwszorzędową) (patrz punkt 4.5). W osoczu irynotekan występuje głównie w postaci niezmienionej, następnie w postaci APC, w postaci glukuronidu SN-38 oraz w postaci samego SN-38. Tylko SN-38 wykazuje istotną aktywność cytotoksyczną. Eliminacja W badaniu I fazy z udziałem 60 pacjentów poddanych schematowi dawkowania złożonemu z infuzji dożylnej trwającej 30 minut, w dawce od 100 do 750 mg/m2 co 3 tygodnie, irynotekan wykazywał dwufazowy lub trójfazowy profil eliminacji. Średnia wartość klirensu osoczowego wynosiła 15 l/godz./m2 pc. Średni okres półtrwania produktu leczniczego w osoczu w pierwszej fazie modelu trójfazowego wyniósł 12 minut, w drugiej fazie – 2,5 godziny, a w fazie końcowej okres półtrwania wyniósł 14,2 godziny. SN-38 wykazywał dwufazowy profil eliminacji przy średnim okresie półtrwania w końcowej fazie wydalania na poziomie 13,8 godzin U pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest 1,5 do 3 razy powyżej górnej granicy normy, klirens irynotekanu ulega zmniejszniu o około 40%. U tych pacjentów podanie irynotekanu w dawce 200 mg/m2pc. prowadzi do uzyskania stężenia leku w osoczu porównywalnego ze stężeniem uzyskiwanym u pacjentów z rakiem z prawidłowymi wartościami parametrów czynnościowych wątroby, którym podawano irynotekan w dawce 350 mg/m2 pc. Liniowość/nieliniowość U 148 pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami, leczonych różnymi schematami i w różnych dawkach, przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyki irynotekanu w ramach badań II fazy. Parametry farmakokinetyczne oszacowane dla modelu trójkompartmentowego były podobne do parametrów stwierdzanych w badaniach I fazy. We wszystkich badaniach wykazano, że ekspozycja na irynotekan (CPT-11) oraz SN-38 wzrasta proporcjonalnie do podawanej dawki CPT- 11; farmakokinetyka CPT-11 i SN-38 nie zależy od liczby wcześniejszych cykli ani od schematu podawania produktu leczniczego. Dane farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Nasilenie głównych działań toksycznych stwierdzanych po podaniu irynotekanu (np. leukoneutropenii i biegunki) jest powiązane z ekspozycją (AUC - pole pod krzywą) na macierzysty irynotekan i jego metabolit SN-38. Stwierdzono znaczące korelacje między nasileniem toksyczności hematologicznej (zmniejszenie liczby białych krwinek i neutrofilów w nadirze) oraz biegunki, a wartościami pola pod krzywą zarówno dla irynotekanu, jak i dla metabolitu SN-38 w monoterapii. Pacjenci z obniżoną aktywnością UGT1A1: Transferaza urydynowo-difosfoglukuronianowa 1A1 (UGT1A1) bierze udział w metabolicznej dezaktywacji SN-38, aktywnego metabolitu irynotekanu do nieaktywnego glukuronidu SN-38 (SN- 38G). Gen UGT1A1 jest wysoce polimorficzny, co powoduje zmienność metaboliczną u poszczególnych osób. Najlepiej scharakteryzowanymi wariantami genetycznymi UGT1A1 są UGT1A1*28 i UGT1A1*6. Warianty te, jak również inne wrodzone niedobory ekspresji UGT1A1 (takie jak zespół Gilberta oraz Criglera-Najjara) wiążą się ze zmniejszoną aktywnością tego enzymu. Pacjenci słabo metabolizujący UGT1A1 (np. z homozygotycznym wariantem UGT1A1*28 lub *6) są narażeni na większe ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, takich jak neutropenia i biegunka po podaniu irynotekanu, w wyniku akumulacji SN-38. Według danych z kilku metaanaliz, ryzyko jest większe u pacjentów otrzymujących irynotekan w dawce > 180 mg/m2 (patrz punkt 4.4). W celu identyfikacji pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ciężkiej neutropenii i biegunki można zastosować genotypowanie UGT1A1. Homozygota allelu UGT1A1*28 występuje z częstością 8-20% w populacji Europy, Afryki, Bliskiego Wschodu i latynoskiej. Wariant *6 jest prawie nieobecny w tych populacjach. W populacji z Azji Wschodniej częstość występowania *28/*28 wynosi około 1-4%, 3-8% w przypadku*6/*28 i 2-6% w przypadku *6/*6. W populacji z Azji Środkowej i Południowej częstość występowania *28/*28 wynosi około 17%, 4% w przypadku *6/*28 i 0,2% w przypadku *6/*6. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W warunkach in vitro wykazano działanie mutagenne irynotekanu i SN-38 w teście aberracji chromosomów na komórkach CHO, jak również in vivo w teście mikrojądrowym u myszy. Nie wykazano jednak działania mutagennego w teście Amesa. U szczurów, którym podawano lek raz w tygodniu przez 13 tygodni, w maksymalnej dawce 150 mg/m2 pc. (stanowiącej mniej niż połowę zalecanej dawki u ludzi), podczas 91-tygodniowej obserwacji po zakończeniu leczenia nie stwierdzono występowania nowotworów związanych ze stosowaniem leku. Badania toksyczności irynotekanu po podaniu pojedynczej dawki i wielokrotnym podaniu przeprowadzono na myszach, szczurach i psach. Główne działania toksyczne dotyczyły układu krwiotwórczego i chłonnego. U psów obserwowano opóźnioną biegunkę związaną z atrofią i ogniskową martwicą błony śluzowej jelit. U psów obserwowano też łysienie. Objawy te charakteryzowały się nasileniem proporcjonalnym do dawki i były odwracalne. Rozmnażanie Irynotekan wykazywał działanie teratogenne u szczurów i królików w dawkach mniejszych od dawki terapeutycznej stosowanej u ludzi. U szczurów potomstwo leczonych rodziców z anomaliami zewnętrznymi wykazywało zmniejszoną płodność. Objawu tego nie obserwowano u morfologicznie prawidłowego potomstwa. U ciężarnych samic szczura stwierdzono zmniejszenie masy łożyska, a u potomstwa - zmniejszenie żywotności płodów oraz zwiększenie częstości występowania zaburzeń zachowania. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sorbitol (E420) Kwas mlekowy Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi lekami, oprócz wymienionych w punkcie 6.6 (patrz również punkt 4.2). #### 6.3 Okres ważności Okres ważności fiolek przed otwarciem wynosi 3 lata. Roztwór irynotekanu jest fizycznie i chemicznie stabilny w roztworach infuzyjnych (0,9% (w/v) roztwór chlorku sodu i 5% (w/v) roztwór glukozy) przez okres do 28 dni, przy przechowywaniu w pojemnikach z LDPE lub PWC w temperaturze 5°C lub 25°C, w warunkach ochrony przed światłem. W przypadku ekspozycji na światło, trwałość fizyko-chemiczna wynosi do 3 dni. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, rozcieńczony roztwór należy zużyć natychmiast. Jeśli roztwór nie zostanie zużyty natychmiast, za czas oraz warunki przechowywania przed podaniem odpowiedzialność ponosi użytkownik. Prawidłowo okres przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temp. od 2ºC do 8ºC, z wyjątkiem sytuacji, gdy roztwór został rozcieńczony w kontrolowanych i potwierdzonych warunkach jałowych. #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Produkt nie wymaga specjalnej temperatury przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nie zamrażać. Warunki przechowywania rozcieńczonego produktu leczniczego: patrz punkt 6.3. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Dla 2 ml Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji: 5 ml fiolka ze szkła oranżowego typu I, zamknięta szarym korkiem z gumy chlorobutylowej i aluminiowym, pomarańczowym uszczelnieniem typu flipoff. Dla 5 ml Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji: 5 ml fiolka ze szkła oranżowego typu I, zamknięta szarym korkiem z gumy chlorobutylowej i aluminiowym, czerwonym uszczelnieniem typu flip-off. Dla 15 ml Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji: 20 ml fiolka ze szkła oranżowego typu I, zamknięta szarym korkiem z gumy chlorobutylowej i aluminiowym, pomarańczowym uszczelnieniem typu flipoff. Dla 25 ml Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji: 30 ml fiolka ze szkła oranżowego typu I, zamknięta szarym korkiem z gumy chlorobutylowej i aluminiowym, pomarańczowym uszczelnieniem typu flipoff. Dla 50 ml Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji: 50 ml fiolka ze szkła oranżowego typu I, zamknięta szarym korkiem z gumy chlorobutylowej i aluminiowym, pomarańczowym uszczelnieniem typu flipoff. Wielkość opakowań: 2 ml 5 ml 15 ml 25 ml 50 ml Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnowotworowych, podczas przygotowywania i stosowania leku Irinotecan Accord należy zachować ostrożność. Należy korzystać z komory ochronnej oraz nosić rękawice i odzież ochronną. Jeśli nie ma dostępu do komory ochronnej, należy stosować maskę i okulary ochronne. W przypadku kontaktu produktu Irinotecan Accord lub roztworu do infuzji ze skórą, obszar ten należy natychmiast starannie umyć mydłem i wodą. W przypadku kontaktu z błonami śluzowymi, należy natychmiast spłukać ten obszar wodą. Przygotowanie roztworu do infuzji Podobnie jak w przypadku innych leków podawanych dożylnie, roztwór irynotekanu musi być przygotowywany w warunkach aseptycznych (patrz punkt 6.3). Jeżeli widoczny jest osad w fiolkach lub po rozcieńczeniu, produkt należy usunąć zgodnie ze standardową procedurą dla leków cytotoksycznych. Należy aseptycznie pobrać wymaganą ilość leku Irinotecan z fiolki przy użyciu skalibrowanej strzykawki i wstrzyknąć do 250 ml worka infuzyjnego lub butelki zawierającej 0,9% roztwór chlorku sodu lub 5% roztwór glukozy. Uzyskany roztwór do infuzji należy dokładnie wymieszać przez ręczne obracanie. Usuwanie Wyłącznie do jednorazowego użytku. Wszystkie materiały użyte do rozcieńczenia i podania leku powinny zostać usunięte zgodnie z obowiązującymi w danym szpitalu standardowymi procedurami dotyczącymi postępowania z lekami cytostatycznymi. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7 02-677 Warszawa ### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Pozwolenie nr 23432 ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA ##### 23.09.2016 / 22.04.2022 ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 31.10.2023 --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.