# Leuject > Kladrybina · 2 mg/ml · Roztwór do wstrzykiwań ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Leuject - **Nazwa powszechna:** Cladribinum - **Substancja czynna:** [Kladrybina](https://apteka.online/odpowiedniki/cladribinum) - **Moc:** 2 mg/ml - **Postać farmaceutyczna:** Roztwór do wstrzykiwań - **Droga podania:** podskórna - **Kategoria dostępności:** Rpz - **Kod ATC:** L01BB04 - **Liczba opakowań:** 2 - **Numer pozwolenia:** 29290 - **Podmiot odpowiedzialny:** Atnahs Pharma Netherlands B.V. - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/leuject-rozt-wstrz-2-mg-ml-atnahs - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/leuject-rozt-wstrz-2-mg-ml-atnahs.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/48755/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/48755/characteristic ## Dostępne opakowania (2) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 1 fiol. 5 ml | 5909991584429 | Rpz | — | Brak danych | — | | 5 fiol. 5 ml | 5909991584436 | Rpz | — | Brak danych | — | ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek Leuject i w jakim celu się go stosuje? Lek Leuject zawiera substancję czynną kladrybinę. Kladrybina jest substancją cytostatyczną. Wpływa na rozwój nowotworowych (rakowych) białych krwinek, które mają znaczenie w białaczce włochatokomórkowej. Lek Leuject jest stosowany do leczenia tej choroby. ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Leuject Kiedy nie stosować leku Leuject • jeśli pacjent ma uczulenie na kladrybinę lub którykolwiek z pozostałych składników leku Leuject (wymienionych w punkcie 6) • w ciąży lub w okresie karmienia piersią • u pacjentów w wieku poniżej 18 lat • u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby • po stosowaniu innych leków mających wpływ na produkcję komórek krwi w szpiku kostnym (mielosupresja). Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Leuject należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą. Jeżeli w dowolnym momencie w trakcie leczenia lub po jego zakończeniu u pacjenta wystąpią wymienione niżej objawy, należy natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi lub pielęgniarce: niewyraźne widzenie, utrata wzroku lub podwójne widzenie, trudności z mówieniem, osłabienie ręki lub nogi, zmiana sposobu chodzenia lub zaburzenia równowagi, utrzymujące się drętwienie, osłabienie lub utrata czucia, utrata pamięci lub uczucie splątania. One wszystkie mogą być objawami ciężkiej i mogącej zakończyć się śmiercią choroby mózgu, zwanej postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią. Jeżeli objawy te występowały u pacjenta przed leczeniem kladrybiną, należy powiedzieć lekarzowi o wszelkich zmianach tych objawów. Należy poinformować lekarza, jeśli u pacjenta występują lub występowały w przeszłości: • choroby wątroby lub nerek • zakażenia ◦ jeśli u pacjenta występuje zakażenie, należy je leczyć przed rozpoczęciem stosowania leku Leuject. ◦ jeśli podczas leczenia lekiem Leuject pacjent zaobserwuje objawy zakażenia (takie jak objawy grypopodobne), należy natychmiast poinformować lekarza. • gorączka. Badania krwi Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia lekiem Leuject pacjent będzie miał regularnie wykonywane badania kontrolne krwi, aby upewnić się, że kontynuacja leczenia jest bezpieczna. Lekarz może zadecydować o konieczności przetoczenia krwi w celu poprawy ilości krwinek. Ponadto będzie kontrolowana czynność wątroby i nerek. Leuject a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, również tych, które dostępne są bez recepty. W szczególności należy poinformować lekarza, jeśli pacjent stosuje leki zawierające: • kortykosteroidy, zwykle stosowane do leczenia stanu zapalnego • leki przeciwwirusowe, stosowane do leczenia zakażeń wirusowych Nie wolno stosować leku Leuject z innymi lekami wpływającymi na produkcję komórek krwi w szpiku kostnym (mielosupresja). Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Leku Leuject nie wolno stosować w okresie ciąży. Należy stosować odpowiednie metody zapobiegania ciąży podczas leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce leku Leuject. W przypadku zajścia w ciążę podczas leczenia należy natychmiast poinformować lekarza. Nie wolno karmić piersią w trakcie leczenia lekiem Leuject i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce leku Leuject. Mężczyźni planujący poczęcie dziecka powinni poinformować o tym lekarza przed rozpoczęciem leczenia kladrybiną. Należy stosować odpowiednie metody zapobiegania ciąży podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesięcy po ostatniej dawce leku Leuject. Lekarz może udzielić porady dotyczącej możliwości przechowywania nasienia w stanie głęboko zamrożonym (kriokonserwacja). Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lek Leuject wpływa silnie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku wystąpienia senności, co może wystąpić z powodu małej liczby czerwonych krwinek spowodowanej leczeniem lekiem Leuject, lub zawrotów głowy nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn. Leuject zawiera sód Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. ### 3. Jak stosować lek Leuject? Lek Leuject należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Lekarz obliczy właściwe dawkowanie według masy ciała pacjenta i udzieli szczegółowych wyjaśnień na temat schematu leczenia. Zalecana dawka dobowa to 0,14 mg na kilogram masy ciała przez pięć kolejnych dni (pojedynczy cykl leczenia). Lek Leuject musi być wstrzykiwany pod skórę (wstrzyknięcie podskórne) w przybliżeniu o tej samej porze każdego dnia. Jeśli pacjent samodzielnie wstrzykuje lek Leuject, konieczne jest najpierw odpowiednie przeszkolenie przez lekarza lub pielęgniarkę. Szczegółowe instrukcje wstrzykiwania znajdują się na końcu ulotki. Pacjent może również otrzymać dodatkowy lek zawierający substancję czynną allopurynol w celu zmniejszenia nadmiaru kwasu moczowego. Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Leuject W przypadku wstrzyknięcia nieprawidłowej dawki należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Pominięcie zastosowania leku Leuject Nie należy wstrzykiwać dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. W przypadku pominięcia wstrzyknięcia dawki należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, Leuject może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli w trakcie lub po zakończeniu leczenia lekiem Leuject u pacjenta wystąpi którakolwiek z poniższych sytuacji: • jakiekolwiek objawy zakażenia (takie jak objawy grypopodobne) • gorączka. Nie można wykluczyć powtórnego wystąpienia choroby nowotworowej (raka). Oznacza to, że ryzyko rozwoju u pacjenta choroby nowotworowej w przyszłości jest nieznacznie większe niż w przypadku zdrowych osób. To nieznacznie podwyższone ryzyko może być spowodowane białaczką włochatokomórkową lub terapiami stosowanymi do leczenia choroby, w tym przyjmowaniem leku Leuject. Mogą wystąpić poniższe działania niepożądane: Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób) • Zakażenia. • Gorączka. • Mała liczba niektórych białych krwinek (neutrofili i limfocytów) i płytek krwi w badaniach krwi. • Mała liczba czerwonych krwinek, mogąca prowadzić do niedokrwistości z takimi objawami jak zmęczenie i senność. • Zmniejszenie czynności układu immunologicznego. • Ból głowy, zawroty głowy. • Nieprawidłowe oddechy, nieprawidłowe szmery podczas osłuchiwania, kaszel. • Nudności, wymioty, zaparcie i biegunka. • Wykwity skórne (wysypka), obrzęk, zaczerwienienie i bolesność wokół miejsca wstrzyknięcia, pocenie. Reakcje skórne są najczęściej łagodne do umiarkowanych i zazwyczaj ustępują w przeciągu kilku dni. • Zmęczenie, dreszcze, zmniejszone łaknienie. • Osłabienie. Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób) • Powtórne wystąpienie choroby nowotworowej (raka). • Mała liczba płytek krwi, mogąca powodować nietypowe krwawienia (na przykład z nosa lub ze skóry). • Bezsenność, lęk. • Zwiększona częstość akcji serca, nieprawidłowy ton serca, niskie ciśnienie krwi, zmniejszony dopływ krwi do mięśnia sercowego. • Duszność, obrzęk w tkance płucnej spowodowany zakażeniem, zapalenie jamy ustnej i języka. • Ból brzucha i nadmierna ilość gazów w żołądku lub jelitach, najczęściej łagodne zwiększenie wartości wskaźników laboratoryjnych czynności wątroby (bilirubiny, aminotransferaz), powracające do wartości normalnych po zakończeniu leczenia. • Świąd, swędzące wykwity skórne (pokrzywka), zaczerwienienie skóry oraz ból skórny. • Obrzęk tkanek, złe samopoczucie, ból (ból mięśni, ból stawów i ból kości). Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób) • Anemia spowodowana zniszczeniem krwinek czerwonych. • Senność, drętwienie i mrowienie skóry, osłabienie/słabość, bezczynność, zaburzenia ze strony nerwów obwodowych, splątanie, zaburzenia koordynacji ruchowej. • Zapalenie oczu. • Ból gardła. • Zapalenie żyły. • Duży spadek wagi. Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1 000 osób) • Zmniejszenie czynności wątroby. • Zmniejszenie czynności nerek. • Powikłania spowodowane leczeniem przeciwnowotworowym z powodu rozpadu komórek nowotworowych. • Reakcja odrzucenia transfuzji krwi. • Zwiększona liczba określonych białych krwinek (eozynofili). • Udar. • Zaburzenia połykania i mowy. • Niewydolność serca. • Nieprawidłowy rytm pracy serca. • Niezdolność serca do utrzymania odpowiedniego krążenia krwi. • Niedrożność jelit. • Ciężkie reakcje alergiczne skórne (zespół Stevens-Johnsona lub zespół Lyella). Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 000 osób) • Depresja, atak padaczkowy. • Obrzęk powieki. • Zakrzepy w płucach. • Zapalenie pęcherzyka żółciowego. • Zmniejszenie czynności narządów spowodowane dużą ilością pewnej substancji wytwarzanej przez organizm (glikoproteiny). Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać lek Leuject? Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować leku Leuject po upływie terminu ważności zamieszczonego na etykiecie fiolki i na tekturowym pudełku po: Termin ważności (EXP). Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Przechowywać w lodówce (2˚C – 8˚C). Nie zamrażać. Po otwarciu, produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Nie stosować kladrybiny, jeśli zauważy się, że fiolka jest uszkodzona lub że roztwór nie jest przejrzysty, lub zawiera jakiekolwiek cząstki stałe. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Leuject • Substancją czynną leku jest kladrybina. Każdy ml roztworu zawiera 2 mg kladrybiny. Każda fiolka zawiera 10 mg kladrybiny w 5 ml roztworu. • Pozostałe składniki to: sodu chlorek, sodu wodorotlenek (do ustalenia pH), kwas solny (do ustalenia pH) i woda do wstrzykiwań. Jak wygląda lek Leuject i co zawiera opakowanie Lek Leuject jest dostępny we fiolkach ze szkła typu I zawierających 5 ml przejrzystego, bezbarwnego roztworu do wstrzykiwań. Tekturowe pudełko zawiera 1 lub 5 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny Atnahs Pharma Netherlands B.V. Herikerbergweg 88 1101 CM Amsterdam Holandia Wytwórca Pharma Pack Hungary Kft. Building B, Raktarvarosi Ut 9 2045 Torokbalint Węgry INSTRUKCJE WSTRZYKIWANIA Punkt ten zawiera instrukcje podawania wstrzyknięć leku Leuject. Jest istotne, aby nie przystępować do podawania sobie wstrzyknięć leku bez uprzedniego otrzymania instrukcji od lekarza lub pielęgniarki. Lekarz poinformuje pacjenta, jaka ilość leku Leuject jest potrzebna oraz jak często i kiedy należy wstrzykiwać lek Leuject. Lek Leuject należy wstrzykiwać do tkanki pod skórą (wstrzyknięcie podskórne). W razie wątpliwości dotyczących sposobu podawania wstrzyknięć, należy poprosić o pomoc lekarza lub pielęgniarkę. Leuject jest lekiem cytotoksycznym i z tego powodu należy obchodzić się z nim ostrożnie. Jeśli lek Leuject nie jest samodzielnie wstrzykiwany przez pacjenta, zalecane jest używanie rękawiczek jednorazowych i ubrań ochronnych podczas przygotowywania leku Leuject do podania i jego podawania. Jeśli dojdzie do kontaktu leku Leuject ze skórą lub oczami, należy natychmiast spłukać daną powierzchnię dużą ilością wody. Kobiety w ciąży muszą unikać kontaktu z lekiem Leuject. Co jest potrzebne do wykonania wstrzyknięcia? Do samodzielnego wykonania wstrzyknięcia podskórnego potrzebne są: • jedna fiolka leku Leuject (lub dwie fiolki, jeśli trzeba wstrzyknąć więcej niż 5 ml leku). Nie stosować uszkodzonych fiolek lub jeśli roztwór nie jest klarowny lub zawiera jakiekolwiek cząstki stałe. • jedna sterylna strzykawka (np. strzykawka LUER o pojemności 10 ml), • jedna sterylna igła iniekcyjna (np. 0,5 x 19 mm, 25 G x ¾"), • gaziki nawilżone alkoholem, • pojemnik odporny na przekłucie, służący do bezpiecznego wyrzucania zużytych strzykawek. Co należy zrobić przed podaniem sobie wstrzyknięcia podskórnego leku Leuject? 1. Przed wstrzyknięciem pozostawić lek Leuject do ogrzania do temperatury pokojowej. 2. Dokładnie umyć ręce. 3. Znaleźć wygodne i dobrze oświetlone miejsce, umieścić wszystkie potrzebne przedmioty w zasięgu ręki. Jak przygotować wstrzyknięcie? Przed wstrzyknięciem leku Leuject należy wykonać następujące czynności: 1. Usunąć z fiolki z lekiem Leuject czerwone wieczko zabezpieczające. Nie usuwać gumowego korka fiolki. Przetrzeć gumowy korek fiolki gazikiem zwilżonym alkoholem (spirytusem). Wyjąć z opakowania strzykawkę nie dotykając palcami końcówki strzykawki. Wyjąć z opakowania igłę iniekcyjną i mocno wcisnąć ją na końcówkę strzykawki. Usunąć osłonkę, nie dotykając palcami igły. 2. Przebić igłę przez korek gumowy fiolki i odwrócić fiolkę (razem ze strzykawką) do góry dnem. Sprawdzić, czy koniec igły znajduje się w roztworze. 3. Pobrać do strzykawki odpowiednią objętość leku Leuject pociągając tłoczek (lekarz udzieli informacji, ile mililitrów leku Leuject należy podać). 4. Wyjąć igłę z fiolki. 5. Sprawdzić, czy w strzykawce nie pozostało powietrze (skierować igłę do góry i wycisnąć powietrze). 6. Upewnić się, że pobrano właściwą objętość. 7. Ws Gdzie n Jak wy 3. Naj w s 4. Ws przy 5. Po 6. Wy nale jedn w c Usuwanie Zużyte str w miejscu Usunąć po Nie wyrzu strzyknąć bez należy wykon ykonać wstrzy jpierw lekko strzykawce w strzykiwać pł ytrzymując p wstrzyknięci yrzucić zużyt eży używać n norazowego celu dokonan e zużytych str rzykawki nal u niedostępny ojemnik odp ucać zużytyc z zbędnej zw nywać wstrzy yknięcie? pociągnąć tło widać krew, n łyn powoli i r palcami fałd iu płynu wyj tą strzykawk nowej strzyk użycia. Wsz nia właściweg rzykawek leży wyrzuca ym i niewido orny na prze ch strzykawek włoki. yknięcia? oczek, aby sp należy wyjąć równomiern skóry. ąć igłę. kę do pojemn kawki i igły i zelkie niezuż go zniszczen ać do pojemn ocznym dla d ekłucie w spo k do domowy Pokazano na podawania w z wyjątkiem podaje drug w zewnętrzn 1. Zdezyn alkohol chwyci wskazu 2. Wbić c jak pok prawdzić, czy ć igłę i wbić j ie przez okoł nika odporneg iniekcyjnej. F żyte resztki le nia. nika odporne dzieci. osób zalecon ych pojemnik ajwłaściwsze wstrzyknięć: m okolicy wo ga osoba, moż ną stronę ram nfekować skó lem (spirytus ić fałd skóry ującym, ale n ałkowicie ig kazano na rys y nie przekłu ją w inne mi ło jedną min go na przekłu Fiolki są prz eku należy zw ego na przekł ny przez lekar ków na zwyk e miejsca do : górna okoli okół pępka. Je żna także wk mion lub pośl órę używając sem), odczek kciukiem i p nie ściskać. głę w skórę po sunku. uto naczynia k ejsce. nutę, przez ca ucie. Do każ zeznaczone ty wrócić lekarz łucie i przech rza, pielęgni kłe odpadki. samodzielne ica ud oraz b eśli zastrzyk kłuć się ladków. c gazika zwil kać do wysch palcem od kątem oko krwionośneg ały czas lekko dego wstrzyk ylko do zowi lub farm howywać go arkę lub farm ego rzuch, lżonego hnięcia, oło 45°, go. Jeśli o knięcia maceucie maceutę. ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Leuject, 2 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu zawiera 2 mg kladrybiny. Każda fiolka zawiera 10 mg kladrybiny w 5 ml roztworu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań Przezroczysty, bezbarwny roztwór. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Leuject jest wskazany w leczeniu białaczki włochatokomórkowej. #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Leuject powinien rozpocząć lekarz mający doświadczenie w chemioterapii nowotworów. Dawkowanie Zalecane dawkowanie w białaczce włochatokomórkowej obejmuje pojedynczy cykl podawania produktu leczniczego Leuject w postaci wstrzyknięć podskórnych przez 5 kolejnych dni, w dawce dobowej 0,14 mg/kg masy ciała. Nie zaleca się odchyleń od opisanego dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku Dane dotyczące pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Leczenie pacjentów w podeszłym wieku należy ustalić indywidualnie i kontrolować uważnie morfologię krwi oraz czynność nerek i wątroby. Wymagana jest indywidualna ocena ryzyka dla każdego przypadku (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie ma danych dotyczących stosowania Leuject u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Podawanie produktu leczniczego Leuject jest przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min) albo z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 6 punktów wg skali Child–Pugh) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Leuject jest przeciwwskazane u pacjentów w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 4.3). Sposób podawania Produkt leczniczy Leuject jest dostarczany jako gotowy do użycia roztwór do wstrzykiwań. Zalecaną dawkę pobiera się bezpośrednio strzykawką i wstrzykuje się bez rozcieńczania jako wstrzyknięcie podskórne (bolus). Produkt leczniczy Leuject należy przed podaniem skontrolować wzrokowo w kierunku obecności cząstek i zmian barwy. Przed podaniem produkt leczniczy Leuject należy ogrzać do temperatury pokojowej. Samodzielne podawanie przez pacjenta Produkt leczniczy Leuject może być samodzielnie podawany przez pacjenta. Pacjenci muszą być odpowiednio poinstruowani i przeszkoleni. Szczegółowe instrukcje znajdują się w ulotce dla pacjenta. #### 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża i laktacja. Pacjenci w wieku poniżej 18 lat. Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min) albo umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby (> 6 punktów wg skali Child–Pugh) (patrz też punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych o działaniu hamującym czynność szpiku kostnego. #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Kladrybina jest lekiem przeciwnowotworowym i immunosupresyjnym mogącym wywołać znaczne toksyczne działania niepożądane, takie jak mielo- i immunosupresja, długotrwała limfocytopenia, oraz zakażenia oportunistyczne. Pacjentów leczonych kladrybiną należy starannie kontrolować w kierunku objawów toksyczności hematologicznej i niehematologicznej. Zalecana jest szczególna ostrożność oraz ocena ryzyka/korzyści, gdy rozważane jest zastosowanie kladrybiny u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zakażeń, jawną niewydolnością lub naciekiem szpiku kostnego, uprzednio leczonych lekami mielosupresyjnymi, jak również u pacjentów z podejrzewaną lub jawną niewydolnością nerek lub wątroby. Pacjentów z czynnym zakażeniem należy leczyć z powodu towarzyszącej choroby przed wdrożeniem leczenia kladrybiną. Pomimo że, przed leczeniem kladrybiną, generalnie nie zaleca się profilaktyki przeciwinfekcyjnej, może ona być korzystna u pacjentów z upośledzeniem czynności układu odpornościowego lub u pacjentów z wcześniej występującą agranulocytozą. W przypadku wystąpienia ciężkiej toksyczności, lekarz powinien wziąć pod uwagę opóźnienie lub przerwanie podawania produktu leczniczego aż do ustąpienia ciężkich powikłań. W przypadku zakażeń należy podjąć wymagane leczenie antybiotykowe. Zaleca się, aby pacjenci przyjmujący kladrybinę otrzymywali naświetlane produkty krwiopochodne/składniki krwi zawierające komórki krwi, aby zapobiec wystąpieniu reakcji „przeszczep przeciwko gospodarzowi” (ang. Transfusion-related graft-versus-host disease, Ta-GVHD). Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (ang. Progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) Po podawaniu kladrybiny obserwowano przypadki PML, w tym prowadzące do zgonu. Postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię notowano od 6 miesięcy do kilku lat po zakończeniu leczenia kladrybiną. W niektórych z tych przypadków stwierdzano ich związek z długotrwałą limfopenią. Lekarze powinni brać pod uwagę PML w diagnostyce różnicowej u pacjentów, u których dojdzie do pojawienia się nowych lub pogorszenia już występujących podmiotowych lub przedmiotowych objawów neurologicznych, poznawczych lub behawioralnych. Sugerowana ocena PML obejmuje konsultację neurologiczną, obrazowanie mózgu metodą rezonansu magnetycznego i analizę płynu mózgowo-rdzeniowego pod względem zawartości DNA wirusa JC (ang. JC virus, JCV) metodą polimerazowej reakcji łańcuchowej (ang. polymerase chain reaction, PCR) lub biopsji mózgu z badaniem w kierunku zakażenia JCV. Ujemny wynik badania PCR JCV nie wyklucza PML. Jeśli nie będzie możliwe postawienie alternatywnego rozpoznania, może być uzasadnione wykonanie dodatkowych badań kontrolnych i oceny. Jeśli u pacjenta podejrzewa się PML, nie należy go dalej leczyć kladrybiną. Nowotwory wtórne Tak jak w przypadku innych analogów nukleozydowych, leczenie kladrybiną wiąże się z zahamowaniem czynności szpiku kostnego oraz silną i długotrwałą immunosupresją. Leczenie tymi lekami związane jest z występowaniem wtórnych nowotworów. U pacjentów z białaczką włochatokomórkową mogą wystąpić nowotwory wtórne. Częstość ich występowania jest bardzo zmienna i wynosi od 2% do 21%. Maksymalne ryzyko wystąpienia jest obserwowane po 2 latach od chwili rozpoznania, z medianą pomiędzy 40 a 66 miesiącami. Skumulowane częstości wystąpienia drugiego nowotworu wynoszą: 5%, 10–12% i 13–14% po odpowiednio 5, 10 i 15 latach od rozpoznania białaczki włochatokomórkowej. Po leczeniu kladrybiną częstość drugiego nowotworu wynosi 0–9,5% w średnim okresie obserwacji 2,8–8,5 lat. Częstość drugiego nowotworu po leczeniu kladrybiną wynosiła 3,4% u wszystkich 232 pacjentów z białaczką włochatokomórkową leczonych w ciągu 10 lat. Największa częstość występowania drugiego nowotworu po leczeniu kladrybiną wynosiła 6,5% po medianie obserwacji trwającej 8,4 roku. Dlatego pacjenci leczeni kladrybiną powinni być regularnie monitorowani. Toksyczność hematologiczna W czasie pierwszego miesiąca po leczeniu zahamowanie czynności szpiku jest najbardziej widoczne i może być konieczne przetaczanie produktów czerwonokrwinkowych lub płytkowych. Pacjenci z objawami załamania czynności szpiku kostnego powinni być leczeni ostrożnie, gdyż należy się spodziewać dalszego zahamowania czynności szpiku kostnego. Należy starannie rozważyć ryzyko i korzyści terapeutyczne u pacjentów z czynnymi bądź spodziewanymi zakażeniami. Ryzyko ciężkiej mielotoksyczności i długotrwałej immunosupresji wzrasta u pacjentów z białaczkowymi naciekami szpiku kostnego lub leczonych uprzednio lekami mielosupresyjnymi. W tych przypadkach jest wymagane zmniejszenie dawki produktu leczniczego i regularne monitorowanie pacjentów. Pancytopenia zazwyczaj jest odwracalna, natomiast intensywność aplazji szpiku kostnego jest zależna od dawki. Zarówno podczas leczenia, jak i przez 6 miesięcy po leczeniu kladrybiną należy się spodziewać zwiększonej częstości występowania zakażeń oportunistycznych. Podstawowe znaczenie ma uważne i regularne monitorowanie obrazu krwi obwodowej zarówno podczas leczenia, jak i w okresie 2 do 4 miesięcy po leczeniu kladrybiną w celu wykrycia potencjalnych działań niepożądanych i wynikających z nich powikłań (niedokrwistość, neutropenia, trombocytopenia, zakażenia, hemoliza lub krwawienia), oraz w celu badania poprawy hematologicznej. U pacjentów leczonych z powodu białaczki włochatokomórkowej często występuje gorączka o nieznanej przyczynie, która zazwyczaj jest obserwowana w czasie pierwszych 4 tygodni leczenia. Przyczynę gorączki należy zbadać używając odpowiednich testów laboratoryjnych i radiologicznych. Z udokumentowanym zakażeniem jest związanych mniej niż jedna trzecia przypadków gorączki. W przypadku gorączki związanej z zakażeniami lub agranulocytozą, wskazane jest leczenie antybiotykami. Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie ma danych dotyczących stosowania kladrybiny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Doświadczenie kliniczne jest bardzo ograniczone i bezpieczeństwo stosowania kladrybiny u tych pacjentów nie zostało dobrze zbadane (patrz punkty 4.3 i 5.2). U pacjentów ze stwierdzonymi lub podejrzewanymi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby konieczna jest ostrożność podczas leczenia. U wszystkich pacjentów leczonych kladrybiną zaleca się okresowe badanie czynności nerek i wątroby w miarę potrzeby klinicznej. Pacjenci w podeszłym wieku Leczenie pacjentów w podeszłym wieku należy ustalić indywidualnie i monitorować uważnie zarówno morfologię krwi, jak i czynność nerek i wątroby. Konieczna jest indywidualna ocena ryzyka dla każdego przypadku (patrz punkt 4.2). Zapobieganie zespołowi rozpadu guza U pacjentów z dużą masą nowotworu należy, w celu kontroli stężeń kwasu moczowego w surowicy, 24 godziny przed rozpoczęciem chemioterapii, wdrożyć profilaktyczne leczenie allopurynolem wraz z adekwatnym lub zwiększonym nawadnianiem. Zaleca się dobową dawkę doustną 100 mg allopurynolu przez 2 tygodnie. W przypadku kumulacji kwasu moczowego w surowicy, przekraczającej granicę normy, można zwiększyć dawkę allopurynolu do 300 mg na dobę. Płodność Mężczyzn leczonych kladrybiną należy poinstruować, aby nie spłodzili dziecka przez co najmniej 3 miesiące po leczeniu oraz aby zasięgnęli porady dotyczącej możliwości pobrania przed leczeniem nasienia do przechowywania w stanie zamrożonym z uwagi na możliwą bezpłodność z powodu leczenia kladrybiną (patrz punkty 4.6 i 5.3). Produkt leczniczy Leuject zawiera sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Z uwagi na potencjalne zwiększenie toksyczności hematologicznej i zahamowania czynności szpiku kostnego, nie wolno stosować kladrybiny jednocześnie z innymi produktami leczniczymi o działaniu mielosupresyjnym. Nie obserwowano wpływu kladrybiny na aktywność innych leków przeciwnowotworowych in vitro (np. doksorubicyna, winkrystyna, cytarabina czy cyklofosfamid) ani in vivo. Jednak jedno badanie in vitro uwidoczniło oporność krzyżową pomiędzy kladrybiną a iperytem azotowym (chlormetyną); jeden z autorów opisał także reakcję krzyżową in vivo z cytarabiną bez zmniejszenia aktywności. Z uwagi na podobny metabolizm wewnątrzkomórkowy, możliwa jest oporność krzyżowa z innymi analogami nukleozydowymi, takimi jak fludarabina lub 2'-deoksykoformycyna. Dlatego jednoczesne podawanie analogów nukleozydowych z kladrybiną nie jest zalecane. Wykazano, że kortykosteroidy zwiększają ryzyko wystąpienia ciężkich zakażeń, gdy są stosowane w skojarzeniu z kladrybiną, i nie należy ich stosować w leczeniu jednoczesnym z kladrybiną. Mogą wystąpić interakcje z produktami leczniczymi podlegającymi fosforylacji wewnątrzkomórkowej, takimi jak leki przeciwwirusowe, lub inhibitorami wychwytu adenozyny, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania ich z kladrybiną. #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Kladrybina stosowana w okresie ciąży wywołuje ciężkie wady wrodzone. Badania na zwierzętach oraz badania in vitro na liniach komórek ludzkich wykazały właściwości teratogenne i mutagenne kladrybiny. Kladrybina jest przeciwwskazana do stosowania w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia kladrybiną i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce kladrybiny. W przypadku zajścia pacjentki w ciążę podczas leczenia kladrybiną należy poinformować pacjentkę o istniejącym ryzyku dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy kladrybina przenika do mleka ludzkiego. Z uwagi na możliwe ciężkie działania niepożądane u dzieci karmionych piersią, karmienie piersią jest przeciwwskazane w trakcie leczenia kladrybiną i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce kladrybiny. Płodność Nie badano wpływu kladrybiny na płodność zwierząt. Jednak badanie toksyczności przeprowadzone na małpach cynomolgus wykazało, że kladrybina hamuje dojrzewanie komórek szybko dzielących się, włącznie z komórkami jąder. Działanie na płodność ludzi nie jest znane. Należy się spodziewać, że leki przeciwnowotworowe, takie jak kladrybina, działające na DNA, RNA i syntezę białek, mogą wywierać niepożądane działania na gametogenezę u ludzi (patrz punkt 5.3). Mężczyźni leczeni kladrybiną powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia kladrybiną i przez co najmniej 3 miesiące po ostatniej dawce kladrybiny oraz zasięgnąć porady dotyczącej możliwości pobrania przed leczeniem nasienia do przechowywania w stanie zamrożonym z uwagi na możliwą bezpłodność z powodu leczenia kladrybiną (patrz punkt 4.4). #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Leuject wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku wystąpienia określonych działań niepożądanych z możliwym wpływem na sprawność (np. senności, bardzo często, lub zawrotów głowy, które mogą wystąpić z powodu anemii, która jest bardzo częsta) należy poinstruować pacjentów, aby nie prowadzili pojazdów mechanicznych ani obsługiwali urządzeń mechanicznych w ruchu. #### 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bardzo częste działania niepożądane - obserwowane w czasie trzech najbardziej istotnych badań klinicznych kladrybiny, przeprowadzonych u 279 pacjentów leczonych z powodu różnych wskazań oraz u 62 pacjentów leczonych z powodu białaczki włochatokomórkowej (HCL) - obejmowały mielosupresję, zwłaszcza ciężką neutropenię (41% (113/279), HCL 98% (61/62)), ciężką trombocytopenię (21% (58/279), HCL 50% (31/62)} oraz ciężką anemię (14% (21/150), HCL 55% (34/62)), a także ciężką immunosupresję/limfocytopenię (63% (176/279), HCL 95% (59/62)), zakażenia (39% (110/279), HCL 58% (36/62)) i gorączkę (do 64%). Gorączka z ujemnymi wynikami posiewów po leczeniu kladrybiną występuje u 10–40% pacjentów z białaczką włochatokomórkową i jest rzadko obserwowana u pacjentów z innymi chorobami nowotworowymi. Wysypki skórne (2-31%) opisywano głównie u pacjentów otrzymujących jednocześnie inne produkty lecznicze o znanej zdolności wywoływania wysypek [antybiotyki i (lub) allopurynol]. W trakcie leczenia kladrybiną obserwowano działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego, takie jak nudności (5-28%), wymioty (1-13%) oraz biegunka (3-12%), podobnie jak uczucie zmęczenia (2-48%), ból głowy (1-23%) i zmniejszenie łaknienia (1-22%). Kladrybina nie powinna wywoływać wypadania włosów; obserwowano łagodne i przemijające wypadanie włosów przez kilka dni u 4/523 pacjentów podczas leczenia, jednak objaw ten nie był jednoznacznie związany z kladrybiną. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Obserwowane objawy niepożądane przedstawiono w poniższej tabeli według częstości występowania oraz klasyfikacji układów i narządów. Częstość objawów określono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Ciężkość objawów określono w tekście poniższej tabeli. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: zakażenia* (np. zapalenie płuc*, posocznica*) Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Często: nowotwory wtórne* Rzadko: zespół lizy guza Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: pancytopenia/mielosupresja*, neutropenia, trombocytopenia, anemia, limfopenia Niezbyt często: niedokrwistość hemolityczna* Rzadko: hipereozynofilia Bardzo rzadko: skrobiawica Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo często: immunosupresja* Rzadko: choroba graft-versus-host* Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: zmniejszenie łaknienia Niezbyt często: kacheksja Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: ból głowy, zawroty głowy Często: bezsenność, lęk Niezbyt często: senność, parestezje, letarg, polineuropatia, splątanie, ataksja Rzadko: udar mózgu, zaburzenia układu nerwowego, takie jak zaburzenia połykania i mowy Bardzo rzadko: depresja, drgawki padaczkowe Zaburzenia oka Niezbyt często: zapalenie spojówek Bardzo rzadko: zapalenie powiek Zaburzenia serca Często: tachykardia, szmer sercowy, niedociśnienie, krwawienie z nosa, niedokrwienie mięśnia sercowego* Rzadko: niewydolność serca, migotanie przedsionków, niewyrównana niewydolność serca Zaburzenia naczyniowe: Bardzo często: plamica Często: wybroczyny, krwawienia* Niezbyt często: zapalenie żyły Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często: nieprawidłowe odgłosy oddechowe, nieprawidłowe odgłosy osłuchowe, kaszel Często: płytki oddech, nacieki śródmiąższowe w płucach - zwykle spowodowane zakażeniem, zapalenie błon śluzowych Niezbyt często: zapalenie gardła Bardzo rzadko: zatory płucne Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: nudności, wymioty, zaparcia, biegunka Często: ból brzucha, wzdęcie Rzadko: niedrożność jelita Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: odwracalne i najczęściej łagodne zwiększenie stężenia bilirubiny i aktywności aminotransferaz Rzadko: niewydolność wątroby Bardzo rzadko: zapalenie pęcherzyka żółciowego Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: wysypka, ograniczona osutka, nadmierna potliwość Często: świąd, ból skórny, rumień, pokrzywka Rzadko: zespół Stevens-Johnsona/zespół Lyella Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: ból mięśni, ból stawów, zapalenie stawów, ból kości Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko: niewydolność nerek Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: reakcje w miejscu wstrzyknięcia, gorączka, zmęczenie, dreszcze, osłabienie Często: obrzęk, złe samopoczucie, ból *patrz część opisowa poniżej. Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane niehematologiczne Działania niepożądane niehematologiczne mają na ogół nasilenie łagodne lub umiarkowane. Leczenie nudności lekami przeciwwymiotnymi zazwyczaj nie jest konieczne. Reakcje niepożądane dotyczące skóry i tkanki podskórnej są najczęściej łagodne lub umiarkowane i przemijające, zazwyczaj ustępują w ciągu 30 dni. Morfologia Ponieważ pacjenci z czynną białaczką włochatokomórkową najczęściej mają małe wartości wyników morfologii, szczególnie zaś małą liczbę neutrofili, w ponad 90% przypadków występuje ciężka neutropenia (< 1,0 x 109/L). Zastosowanie czynników wzrostu linii szpiku nie powoduje poprawy liczby neutrofili ani nie zmniejsza częstości występowania gorączki. Ciężkie trombocytopenie (< 50 x 109/L) obserwowano u około 20–30% wszystkich pacjentów. Należy się spodziewać limfocytopenii trwającej kilka miesięcy oraz immunosupresji ze zwiększonym ryzykiem zakażeń. Odtworzenie cytotoksycznych limfocytów T i naturalnych komórek-zabójców występuje w ciągu 3 do 12 miesięcy. Całkowite odtworzenie komórek T-helper i limfocytów B występuje najpóźniej po 2 latach. Kladrybina powoduje ciężkie i przedłużone zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+ oraz CD8+. Obecnie nie są znane dane o możliwych długookresowych skutkach tej immunosupresji. Zakażenia Obserwowano rzadko przypadki ciężkich, długotrwałych limfocytopenii, które jednak nie wiązały się z późnymi powikłaniami zakaźnymi. Bardzo częstymi ciężkimi powikłaniami (w niektórych przypadkach skutkującymi zgonem) są zakażenia oportunistyczne (np. Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii, Listeria, Candida, wirusy Herpes, Cytomegalovirus oraz prątki atypowe). Zakażenia występują u 40% pacjentów leczonych kladrybiną w dawce 0,7 mg/kilogram masy ciała (kg mc.) na cykl leczenia. Zwykle są one cięższe niż zakażenia obserwowane u 27% wszystkich pacjentów otrzymujących zmniejszoną dawkę 0,5 mg/kg mc. na cykl. Czterdzieści trzy procent pacjentów z białaczką włochatokomórkową doświadcza powikłań zakaźnych po standardowym schemacie dawkowania leku. Jedna trzecia tych zakażeń to przypadki ciężkie (np. posocznica, zapalenie płuc). Zgłoszono co najmniej 10 przypadków ostrej niedokrwistości hemolitycznej pochodzenia autoimmunologicznego. U wszystkich pacjentów uzyskano korzystny wynik leczenia kortykosteroidami. Rzadkie ciężkie działania niepożądane Ciężkie działania niepożądane, takie jak niedrożność jelit, ciężka niewydolność wątroby, niewydolność nerek, niewydolność serca, migotanie przedsionków, niewyrównana niewydolność serca, udar mózgu, zaburzenia układu nerwowego, takie jak zaburzenia połykania i mowy, zespół lizy nowotworu z ostrą niewydolnością nerek, choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) związana z przetoczeniem, zespół Stevens-Johnsona/zespół Lyella (martwica toksyczno-rozpływna naskórka), niedokrwistość hemolityczna oraz eozynofilia (z wysypką rumieniowatą, świądem i obrzękiem twarzy), są rzadkie. Skutek śmiertelny Większość przypadków zgonów związanych z podawaniem produktu leczniczego wynika z powikłań zakaźnych. Pozostałe przypadki powikłań ze skutkiem śmiertelnym obserwowane z związku z chemioterapią kladrybiną to nowotwory wtórne, zawały mózgowe i sercowo–naczyniowe, choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi spowodowana przez liczne przetoczenia nienapromienianej krwi, oraz zespół lizy guza z hiperurykemią, kwasicą metaboliczną i ostrą niewydolnością nerek. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie Często obserwowane objawy przedawkowania to nudności, wymioty, biegunka, ciężkie załamanie czynności szpiku kostnego (z niedokrwistością, trombocytopenią, leukopenią i agranulocytozą), ostra niewydolność nerek i nieodwracalna toksyczność neurologiczna (niedowład kończyn dolnych/niedowład czterokończynowy), zespół Guillain-Barré’go oraz zespół Brown-Séquard’a. Ostre nieprzemijające objawy neuro- i nefrotoksyczności obserwowano u pojedynczych pacjentów leczonych dawką 4-krotnie (lub więcej) większą niż dawka zalecana w leczeniu białaczki włochatokomórkowej. Nie istnieje specyficzna odtrutka. W skład leczenia przedawkowania kladrybiny wchodzą: natychmiastowe zaprzestanie podawania leku, uważna obserwacja oraz wdrożenie odpowiednich środków podtrzymujących (przetoczenia krwi, dializa, hemofiltracja, leczenie przeciwinfekcyjne itd.). Pacjenci, którzy otrzymali zbyt dużą dawkę kladrybiny, powinni podlegać monitorowaniu hematologicznemu przez co najmniej cztery tygodnie. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Analogi purynowe, kod ATC: L01BB04 Kladrybina jest nukleozydem purynowym o działaniu antymetabolitu. Pojedyncza substytucja atomu wodoru w miejsce atomu chloru w pozycji 2 odróżnia kladrybinę od jej substancji macierzystej 2'-deoksyadenozyny i powoduje odporność cząsteczki na deaminację przez deaminazę adenozynową. Mechanizm działania Kladrybina jest prolekiem wchłanianym szybko przez komórki po podaniu pozajelitowym, ulegającym fosforylacji wewnątrzkomórkowej do czynnego nukleotydu 5'-trifosforanu 2-chlorodeoksyadenozyny (CdATP) przez kinazę deoksycytydynową (dCK). Nagromadzenie aktywnej CdATP jest obserwowane głównie w komórkach z dużą aktywnością dCK i niewielką aktywnością deoksynukleotydazy, szczególnie w limfocytach i innych komórkach układu krwiotwórczego. Cytotoksyczność kladrybiny jest zależna od dawki. Tkanki niehematologiczne pozostają prawdopodobnie nienaruszone, co wyjaśnia niewielką częstość działań toksycznych pozaszpikowych kladrybiny. W odróżnieniu od innych analogów nukleozydowych, kladrybina jest toksyczna dla komórek szybko dzielących się oraz dla komórek w stanie spoczynku. Nie obserwowano działań cytotoksycznych kladrybiny w liniach komórkowych guzów litych. Mechanizm działania kladrybiny przypisuje się włączaniu CdATP do łańcuchów DNA: synteza nowego DNA w komórkach dzielących się ulega zablokowaniu, a mechanizm naprawy DNA jest hamowany, co skutkuje nagromadzeniem pęknięć łańcucha DNA i zmniejszeniem stężenia NAD (dinukleotydu nikotynamidoadeninowego) oraz ATP nawet w komórkach spoczynkowych. Ponadto, CdATP hamuje reduktazę rybonukleotydu, enzym odpowiedzialny za przekształcanie rybonukleotydów do deoksyrybonukleotydów. Śmierć komórki następuje w wyniku utraty energii i apoptozy. Skuteczność kliniczna W badaniu klinicznym z kladrybiną podawaną podskórnie leczeniu poddano 63 pacjentów z białaczką włochatokomórkową (33 pacjentów nowo zdiagnozowanych i 30 pacjentów z nawracającą lub postępującą chorobą). Całkowity odsetek odpowiedzi wynosił 97% z długotrwałą remisją, z 73% pacjentów w całkowitej remisji po okresie obserwacji wynoszącym cztery lata. #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Kladrybina wykazuje całkowitą biodostępność po podaniu pozajelitowym; średnie pole pod krzywą stężenia w osoczu względem czasu (AUC) uzyskane po ciągłej lub przerywanej infuzji dwugodzinnej jest porównywalne z wartością AUC po wstrzyknięciu podskórnym. Dystrybucja Po wstrzyknięciu podskórnym (bolus) dawki kladrybiny 0,14 mg/kg mc., maksymalne stężenie osoczowe Cmax wynoszące 91 ng/ml jest osiągane zwykle już po 20 minutach. W innym badaniu, oceniającym dawkę 0,10 mg/kg mc. na dobę, maksymalne stężenie osoczowe Cmax po ciągłej infuzji dożylnej wynosiło 5,1 ng/ml (tmax: 12 godzin), w porównaniu do 51 ng/ml po wstrzyknięciu podskórnym w bolusie (tmax: 25 minut). Stężenia wewnątrzkomórkowe kladrybiny przewyższają jej stężenia w osoczu od 128 do 375 razy. Średnia objętość dystrybucji kladrybiny wynosi 9,2 L/kg. Wiązanie kladrybiny przez białka osocza wynosi średnio 25%, z szerokim zakresem zmienności osobniczej (5–50%). Metabolizm Prekursor kladrybiny jest metabolizowany wewnątrzkomórkowo, głównie przez kinazę deoksycytydynową do 5'-monofosforanu 2-chlorodeoksyadenozyny, dalej ulegającego fosforylacji do difosforanu przez kinazę nukleozydomonofosforanową oraz do metabolitu czynnego 5'-trifosforanu 2-chlorodeoksyadenozyny (CdATP) przez kinazę nukleozydodifosforanową. Eliminacja Badania farmakokinetyki u ludzi wykazały, że krzywa stężeń osoczowych kladrybiny jest zgodna z modelem 2- lub 3-kompartmentowym z okresami półtrwania alfa i beta wynoszącymi średnio odpowiednio 35 minut i 6,7 godziny. Końcowy okres półtrwania w osoczu t1/2 wynosił 7-10 godzin po ciągłej infuzji dożylnej przez 7 dni (0,10 mg/kg mc. na dobę) i wynosił średnio 19,5 godziny po przerywanej infuzji dożylnej 2-godzinnej w pięciu kolejnych dniach (0,14 mg/kg mc. na dobę). Dwuwykładniczy spadek stężenia kladrybiny w surowicy po podskórnym podaniu w bolusie jest porównywalny do parametrów eliminacji po infuzji dożylnej 2-godzinnej z początkowym i końcowym okresem półtrwania wynoszącymi odpowiednio 2 godziny i 11 godzin. Czas retencji wewnątrzkomórkowej nukleotydów kladrybiny in vivo jest wyraźnie dłuższy w porównaniu do czasów retencji w osoczu: W komórkach białaczkowych stwierdzano okresy półtrwania t1/2 wynoszące początkowo 15 godzin i dalej ponad 30 godzin. Kladrybina podlega eliminacji głównie poprzez nerki. Wydalanie nerkowe niezmetabolizowanej kladrybiny zachodzi w ciągu 24 godzin i wynosi odpowiednio 15% i 18% dawki podanej w 2-godzinnej infuzji dożylnej i po podaniu podskórnym. Los pozostałej części leku nie jest znany. Średni klirens osoczowy wynosi 794 ml/min po infuzji dożylnej i 814 ml/min po podaniu podskórnym (bolus) dawki 0,10 mg/kg mc. na dobę. Specjalne populacje pacjentów Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie prowadzono dotąd badań dotyczących stosowania kladrybiny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby (patrz też punkt 4.2 i punkt 4.4). Dane kliniczne są bardzo ograniczone i bezpieczeństwo stosowania kladrybiny nie zostało dobrze zbadane. Stosowanie produktu leczniczego Leuject jest przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek albo z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Stosowanie u dzieci i młodzieży Stosowanie kladrybiny u dzieci nie było dotychczas badane (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku Danych dotyczących pacjentów w wieku powyżej 65 lat jest niewiele. Leczenie u osób w podeszłym wieku należy ustalić indywidualnie i monitorować uważnie zarówno morfologię krwi, jak i czynność nerek i wątroby. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Kladrybina wykazuje umiarkowaną toksyczność ostrą u myszy; dawka LD50 wynosi 150 mg/kg mc. po podaniu dootrzewnowym. W badaniach oceniających ciągłą infuzję dożylną trwającą 7 do 14 dni u małp cynomolgus, narządami docelowymi były: układ odpornościowy (≥ 0,3 mg/kg mc. na dobę), szpik kostny, skóra, błony śluzowe, układ nerwowy oraz jądra (≥ 0,6 mg/kg mc. na dobę) i nerki (≥ 1 mg/kg mc. na dobę). O ile nie dochodziło do zgonu, wyniki wskazywały, że działania te w większości były powoli odwracalne po zaprzestaniu podawania. Kladrybina wykazuje działanie teratogenne u myszy (w dawkach 1,5–3,0 mg/kg mc. na dobę, podawanych pomiędzy 6. a 15. dniem ciąży). Obserwowano działania na kostnienie mostka przy dawkach 1,5 oraz 3,0 mg/kg mc. na dobę. Obserwowano także zwiększoną resorpcję, zmniejszenie urodzeniowej masy ciała żywego potomstwa, zmniejszoną masę ciała płodów oraz zwiększenie częstości malformacji płodowych w zakresie głowy, tułowia i kończyn po dawkach wynoszących 3,0 mg/kg mc. na dobę. U królików kladrybina wykazuje działanie teratogenne w dawkach wynoszących 3,0 mg/kg mc. na dobę (podawanych między 7. a 19. dniem ciąży). Po tej dawce obserwowano ciężkie anomalie rozwojowe kończyn oraz znaczne zmniejszenie średniej masy ciała płodów. Obserwowano zmniejszone kostnienie po dawkach 1,0 mg/kg mc. na dobę. Działanie rakotwórcze/mutagenne Nie prowadzono długookresowych badań na zwierzętach, oceniających potencjalne własności rakotwórcze kladrybiny. Na podstawie dostępnych danych nie można ocenić ryzyka działania rakotwórczego u ludzi. Kladrybina jest cytotoksycznym produktem leczniczym wykazującym działanie mutagenne dla hodowli komórek ssaków. Kladrybina włączana jest do łańcuchów DNA i hamuje syntezę oraz naprawę DNA. Działanie kladrybiny powoduje fragmentację DNA i śmierć zarówno różnych komórek normalnych, jak i białaczkowych, a także linii komórkowych przy stężeniach wynoszących od 5 nmol do 20 mikromoli. Płodność Nie badano dotychczas wpływu kladrybiny na płodność zwierząt. Jednak badanie toksyczności przeprowadzone na małpach cynomolgus wykazało, że kladrybina hamuje dojrzewanie komórek szybko dzielących się, włącznie z komórkami jąder. Działanie na płodność ludzi nie jest znane. Należy się spodziewać, że leki przeciwnowotworowe, takie jak kladrybina, działające na DNA, RNA i syntezę białek, mogą wywierać niepożądane działania na gametogenezę u ludzi (patrz punkty 4.4 i 4.6). ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu leczniczego Leuject nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi. #### 6.3 Okres ważności 4 lata Z mikrobiologicznego punktu widzenia, o ile otwarcie nie wyklucza ryzyka zanieczyszczenia mikrobiologicznego, produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. W przypadku gdy produkt leczniczy nie jest użyty natychmiast, za czas oraz warunki przechowywania podczas użycia odpowiedzialny jest użytkownik. #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2˚C – 8˚C). Nie zamrażać. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka ze szkła typu I z korkiem gumowym (z gumy bromobutylowej) oraz wieczkiem aluminiowym typu „flip-off”, w tekturowym pudełku. Opakowania zawierające 1 lub 5 fiolek, po 5 ml roztworu każda. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Należy przestrzegać procedur właściwego obchodzenia się i usuwania leków przeciwnowotworowych. Postępowanie z lekami cytotoksycznymi powoduje konieczność zachowania ostrożności. Kobiety w ciąży powinny unikać kontaktu z produktem leczniczym. W przypadku postępowania z produktem leczniczym Leuject (oraz podawania go) zalecane jest używanie rękawiczek jednorazowych i ubrań ochronnych. Jeśli dojdzie do kontaktu produktu leczniczego Leuject ze skórą lub błonami śluzowymi, należy natychmiast spłukać daną powierzchnię dużą ilością wody. Produkty lecznicze do podawania pozajelitowego należy przed podaniem skontrolować wzrokowo w kierunku obecność cząstek i zmian barwy. Fiolki są przeznaczone tylko do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Atnahs Pharma Netherlands B.V. Herikerbergweg 88 1101 CM Amsterdam Holandia ### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.