# Melphalan Zentiva > Melfalan · 50 mg · Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Melphalan Zentiva - **Nazwa powszechna:** Melphalanum - **Substancja czynna:** [Melfalan](https://apteka.online/odpowiedniki/melphalanum) - **Moc:** 50 mg - **Postać farmaceutyczna:** Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji - **Droga podania:** dożylna dotętnicza - **Kategoria dostępności:** Rp - **Kod ATC:** L01AA03 - **Liczba opakowań:** 1 - **Numer pozwolenia:** 25546 - **Podmiot odpowiedzialny:** Zentiva, k.s. - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/melphalan-zentiva-proszek-i-rozpuszczalnik-50-mg-zentiva - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/melphalan-zentiva-proszek-i-rozpuszczalnik-50-mg-zentiva.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/40419/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/40419/characteristic ## Dostępne opakowania (1) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 1 fiol. proszku ¦ 1 fiol. 10 ml rozp. | 5909991414696 | Rp | — | Trudno dostępny (2/5) | — | ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek Melphalan Zentiva i w jakim celu się go stosuje? Lek Melphalan Zentiva zawiera substancję o nazwie melfalan. Należy on do grupy leków nazywanych lekami cytotoksycznymi (zwanymi także chemioterapią). Melfalan jest stosowany w leczeniu nowotworów. Jego działanie polega na zmniejszaniu liczby nieprawidłowych komórek wytwarzanych przez organizm. Lek Melphalan Zentiva stosuje się w leczeniu: • szpiczaka mnogiego – rodzaju nowotworu, który powstaje z komórek w szpiku kostnym, zwanych komórkami plazmatycznymi. Komórki plazmatyczne pomagają zwalczać zakażenia i choroby poprzez produkowanie przeciwciał. • zaawansowanego raka jajnika. • nerwiaka zarodkowego wieku dziecięcego - nowotworu układu nerwowego. • czerniaka złośliwego – nowotworu skóry. • mięsaka tkanek miękkich – nowotworu tkanki mięśniowej, tkanki tłuszczowej, tkanki włóknistej, naczyń krwionośnych lub innych tkanek podporowych organizmu. Jeśli nie nastąpiła poprawa lub pacjent czuje się gorzej, należy skontaktować się z lekarzem. ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Melphalan Zentiva Nie należy przyjmować leku Melphalan, jeśli u pacjenta występuje którakolwiek z wymienionych poniżej sytuacji. Należy poinformować lekarza, jeśli: • pacjent ma uczulenie na melfalan lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). • pacjentka karmi piersią. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem leczenia melfalanem należy omówić to z lekarzem, jeśli u pacjenta występuje którakolwiek z wymienionych poniżej sytuacji: • pacjent jest poddawany obecnie lub był poddawany niedawno radioterapii lub chemioterapii, • u pacjenta występują zaburzenia czynności nerek. • pacjent ma zamiar się zaszczepić lub niedawno był szczepiony. Wynika to z faktu, iż niektóre szczepionki (np. przeciwko polio, odrze, śwince i różyczce) mogą wywołać zakażenie, jeżeli zostaną podane pacjentowi podczas leczenia mefalanem. • pacjent ma lub miał kiedykolwiek zakrzep krwi w nodze (zakrzepica), płucu (zatorowość płucna) lub jakiejkolwiek innej części ciała. • u pacjenta występuje schorzenie, które zwiększa ryzyko powstania zakrzepu krwi w tętnicach; • mężczyźni otrzymujący melfalan nie powinni płodzić potomstwa w trakcie trwania leczenia i w czasie 3 miesięcy od jego zakończenia. Lek Melphalan Zentiva a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub pielęgniarce o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, w tym o lekach wydawanych bez recepty. W szczególności pacjent powinien powiedzieć lekarzowi lub pielęgniarce, jeśli przyjmuje którykolwiek z następujących leków: • inne leki cytotoksyczne (chemioterapię); • kwas nalidyksowy (antybiotyk stosowany w leczeniu zakażeń układu moczowego); • cyklosporynę (stosowaną w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepu lub w leczeniu niektórych chorób skóry, np. łuszczycy i wyprysku bądź w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów); • szczepionki zawierające żywe organizmy (patrz „Ostrzeżenia i środki ostrożności”); • w przypadku dzieci – busulfan (stosowany w leczeniu niektórych rodzajów nowotworów). Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku. Ciąża Nie zaleca się leczenia melfalanem w okresie ciąży, ponieważ może on powodować trwałe uszkodzenie płodu. Jeśli pacjentka jest już w ciąży, ważne jest, aby przed otrzymaniem melfalanu powiedziała o tym lekarzowi. Lekarz rozważy zagrożenia i korzyści dla pacjentki i jej dziecka związane z leczeniem melfalanem. W okresie otrzymywania wstrzyknięć/infuzji leku przez pacjenta (pacjentkę) lub partnerkę (partnera) osoby leczonej, należy stosować skuteczne metody antykoncepcji w celu uniknięcia ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy melfalan przenika do mleka ludzkiego. Nie należy karmić piersią podczas otrzymywania melfalanu. Płodność Melfalan może wywierać wpływ na jajniki lub plemniki, co może spowodować niepłodność (niezdolność do posiadania dziecka). W wyniku leczenia lekiem Melphalan u kobiet może wystąpić brak miesiączki (amenorrhoea), a w przypadku mężczyzn całkowity brak plemników (azoospermia). Z tego względu mężczyznom zaleca się zasięgnięcie porady na temat przechowania nasienia przed rozpoczęciem leczenia. Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Zaleca się, aby mężczyźni otrzymujący melfalan nie płodzili dzieci w trakcie leczenia i do 3 miesięcy po jego zakończeniu. Jeśli pacjent (pacjentka) chciałby (chciałaby) stosować skuteczną metodę antykoncepcji, należy omówić to z lekarzem. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie badano wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn u pacjentów przyjmujących ten lek. Nie należy zakładać, że ten lek będzie wpływał na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Lek Melphalan Zentiva zawiera sód Lek zawiera 53,5 mg sodu (głównego składnika soli kuchennej) w każdej fiolce. Odpowiada to 2,7% maksymalnej zalecanej dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych. Lek Melphalan Zentiva zawiera etanol Lek zawiera 5% etanolu (alkoholu), tzn. 0,4 g na fiolkę, co jest równoważne z 10 ml piwa lub 4 ml wina na jedną fiolkę. Szkodliwe dla osób z chorobą alkoholową. Należy wziąć to pod uwagę u kobiet ciężarnych, dzieci i u osób z grup wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci z chorobą wątroby lub z padaczką. Alkohol zawarty w leku może zmieniać działania innych leków. Alkohol zawarty w leku może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Lek Melphalan Zentiva zawiera glikol propylenowy Lek zawiera 6,2 mg glikolu propylenowego w każdej fiolce. Glikol propylenowy zawarty w tym leku może powodować objawy, jak po spożyciu alkoholu i zwiększać prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych. Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjentka jest w ciąży, jeśli pacjent ma zaburzenia czynności wątroby lub nerek, bądź jeśli pacjent stosuje inne leki zawierające alkohol. W czasie przyjmowania tego leku, lekarz może zdecydować o przeprowadzeniu dodatkowych badań u takich pacjentów. ### 3. Jak stosować lek Melphalan Zentiva? Melfalan będzie podawany pacjentowi przez lekarzy lub pielęgniarki doświadczone w podawaniu chemioterapii. Sposób podawania: Melfalan można podawać: • w postaci wlewu (kroplówki) do żyły, • do tętnicy, podając do określonej części ciała (perfuzja). Jaka dawka leku Melphalan Zentiva jest podawana Lekarz zdecyduje, jaka dawka melfalanu zostanie podana pacjentowi. Dawka melfalanu zależy od: • masy ciała lub powierzchni ciała (określony pomiar uwzględniający masę ciała i wzrost) pacjenta, • innych przejmowanych leków, • choroby pacjenta, • wieku pacjenta, • występowania lub braku zaburzeń czynności nerek. Podczas otrzymywania melfalanu lekarz będzie zlecać regularne badania krwi. Celem jest kontrolowanie liczby komórek we krwi. Na podstawie wyników tych badań, lekarz może zmienić dawkę stosowaną u pacjenta. Ryzyko powstania zakrzepu (zdarzenia zakrzepowo-zatorowe) Lekarz zdecyduje, czy pacjent powinien otrzymywać terapię zapobiegającą powstawaniu skrzepów krwi w żyłach. Dotyczy to pierwszych 5 miesięcy leczenia lub przypadku, gdy u pacjenta występuje zwiększone ryzyko powstania zakrzepu krwi w żyłach. Stosowanie u dzieci Melfalan jest rzadko stosowany u dzieci. Wytyczne dotyczące dawkowania u dzieci są niedostępne. Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne żadne szczególne dostosowywanie dawki. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek Jeśli u pacjenta występują choroby nerek, lekarz zazwyczaj poda pacjentowi mniejszą dawkę niż w przypadku innych dorosłych. Otrzymanie większej niż zalecana dawki leku Melphalan Zentiva: Melfalan będzie podawany przez lekarza, zatem jest mało prawdopodobne, aby pacjent otrzymał zbyt dużą dawkę leku. Jeśli pacjent obawia się, że otrzymał za dużą dawkę leku lub pominięto podanie leku, należy powiedzieć lekarzowi lub pielęgniarce. Pominięcie zastosowania leku Melphalan Zentiva Melfalan będzie podawany przez lekarza, zatem pominięcie dawki jest mało prawdopodobne. Jeśli pacjent uważa, że pominął podanie leku, należy ją pominąć, i pacjent otrzyma kolejną dawkę o kolejnej zaplanowanej porze. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Przerwanie stosowania leku Melphalan Zentiva Jeśli pacjent uważa, że powinien przerwać stosowanie tego leku, należy najpierw skonsultować się z lekarzem. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Ciężkie działania niepożądane Jeśli u pacjenta wystąpi którekolwiek z niżej wymienionych działań niepożądanych, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem specjalistą lub udać się do szpitala: reakcja alergiczna, której objawy mogą obejmować: - wysypkę, guzki lub pokrzywkę na skórze; - obrzęk twarzy, powiek lub warg; - nagłe świsty i uczucie ściskania w klatce piersiowej; - zapaść (z powodu zatrzymania akcji serca); - objawy, jak gorączka lub zakażenie (ból gardła, ból w jamie ustnej lub problemy z oddawaniem moczu); - siniaki o nieznanym pochodzeniu, krwawienie bądź uczucie skrajnego zmęczenia, zawroty głowy lub bezdech, ponieważ może to oznaczać zmniejszone wytwarzanie krwinek danego rodzaju; - nagłe pogorszenie samopoczucia (nawet przy normalnej temperaturze ciała); - ból, sztywności lub osłabienia mięśni oraz ciemniejsze niż zwykle, brązowe lub czerwone zabarwienie moczu podczas podawania melfalanu bezpośrednio do ramienia lub nogi; Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi, jeśli u pacjenta wystąpią objawy zakrzepów żył, w szczególności w nogach. Objawy te obejmują obrzęk, ból i zaczerwienienie nogi. zakrzepy mogą przemieścić się naczyniami krwionośnymi do płuc, powodując ból w klatce piersiowej i trudności z oddychaniem. Inne działania niepożądane to: Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób): • gorączka; • zmniejszenie liczby krwinek i płytek krwi; • nudności, wymioty i biegunka; • owrzodzenie jamy ustnej (przy dużych dawkach melfalanu); • wypadanie włosów (przy dużych dawkach melfalanu); • mrowienie lub uczucie ciepła w miejscu, w którym wstrzyknięto melfalan; • zaburzenia mięśni, takie jak zanik i ból, w przypadku podawania melfalanu bezpośrednio do ramienia lub nogi. Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób): • wypadanie włosów przy normalnych dawkach melfalanu; • duże stężenie mocznika we krwi u osób z zaburzeniami czynności nerek, które są leczone z powodu szpiczaka; • zaburzenie mięśni, które może powodować ból, ucisk, mrowienie, pieczenie lub drętwienie, zwane zespołem ciasnoty przedziałów powięziowych. Może to wystąpić w przypadku podawania melfalanu bezpośrednio do ramienia lub nogi. Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1 000 osób): • choroba, w której występuje mała liczba krwinek czerwonych, ponieważ są one przedwcześnie niszczone. Może to powodować uczucie silnego zmęczenia, duszność i zawroty głowy, a także bóle głowy lub zażółcenie skóry lub oczu; • zaburzenia czynności płuc, które mogą powodować kaszel lub świsty i trudności w oddychaniu; • zaburzenia czynności wątroby, co może być widoczne w wynikach badań krwi lub powodować żółtaczkę (zażółcenie białkówek oczu i skóry); • owrzodzenie jamy ustnej przy stosowaniu normalnych dawek melfalanu; • wysypki skórne lub swędzenie skóry. Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): • białaczka (nowotwór krwi); • u kobiet: zatrzymanie miesiączki (amenorrhoea); • u mężczyzn: brak plemników w nasieniu (azoospermia); • obumarcie tkanki mięśniowej (martwica mięśni); • rozpad włókien mięśniowych (rabdomioliza); • powstanie zakrzepu (skrzepliny), w żyle głębokiej, w szczególności w nogach (zakrzepica żył głębokich) oraz zamknięcie jednej z tętnic płuc (zatorowość płucna). Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301 Faks: +48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać lek Melphalan Zentiva? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na tekturowym pudełku po: Termin ważności (EXP). Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania leku. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Melfalan zostanie przygotowany do użycia przez fachowy personel medyczny. Po przygotowaniu należy go zużyć natychmiast. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Melphalan Zentiva Substancją czynną leku jest melfalan. Każda fiolka zawiera 50 mg melfalanu. Pozostałe składniki to: Fiolka z proszkiem: powidon K12 i kwas solny rozcieńczony. Fiolka z rozpuszczalnikiem: woda do wstrzykiwań, sodu cytrynian , glikol propylenowy i etanol 96%. Przed wstrzyknięciem melfalan jest rozpuszczany w rozpuszczalniku. Jak wygląda lek Melphalan i co zawiera opakowanie Każde opakowanie zawiera jedną fiolkę z melfalanem i jedną fiolkę z rozpuszczalnikiem. Fiolka z proszkiem zawiera 50 mg substancji czynnej melfalan w formie proszku, a fiolka z rozpuszczalnikiem zawiera 10 ml rozpuszczalnika, w którym rekonstytuowany (rozpuszczany) jest ten proszek. Po rekonstytucji fiolki z melfalanem w proszku z 10 ml rozpuszczalnika powstały roztwór zawiera 5 mg/ml melfalanu bezwodnego. Proszek: fiolka z bezbarwnego szkła typu I, zamknięta korkiem z gumy bromobutylowej pokrytym fluorowanym polimerem „omniflex 3G”, z aluminiowym uszczelnieniem typu „flip-off” oraz polipropylenową nakładką w kolorze pomarańczowym z matowym wykończeniem. Fiolki mogą, ale nie muszą, być opatrzone etykietą termokurczliwą. Wielkość opakowania: 1 fiolka zawierająca 50 mg melfalanu. Rozpuszczalnik: fiolka z bezbarwnego szkła typu I, zamknięta korkiem z gumy bromobutylowej, z aluminiową uszczelnieniem typu „flip-off” oraz polipropylenową nakładką w kolorze pomarańczowym z matowym wykończeniem. Wielkość opakowania: 1 fiolka zawierająca 10 ml. Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Podmiot odpowiedzialny Zentiva, k.s. U kabelovny 130 Dolní Měcholupy 102 37 Praga 10 Republika Czeska Importer SGS Pharma Magyarorszag Kft. Derkovits Gyula 53 Budapeszt XIX 1193 Węgry Tillomed Malta Limited, Malta Life Sciences Park, LS2.01.06 Industrial Estate, San Gwann, SGN 3000, Malta Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami: Austria Melphalan Tillomed 50 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung Belgia NL: Melfalan Tillomed 50 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie / infusie FR: Melphalan Tillomed 50 mg Poudre et solvant pour solution injectable/pour perfusion DE: Melphalan Tillomed 50 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung Bułgaria Мелфалан Зентива 50 mg прах и разтворител за инжекционен/инфузионен разтвор Republika Czeska Melphalan Zentiva Dania Melphalan Macure Finlandia Melphalan Macure 50 mg Injektio-/infuusiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten Chorwacja Melfalan Tillomed 50 mg prašak i otapalo za otopinu za injekciju / infuziju Węgry Melphalan Zentiva 50 mg Por és oldószer oldatos injekcióhoz/ infúzióhoz Irlandia Melphalan Tillomed 50 mg powder and solvent for solution for injection/infusion Litwa Melphalan Zentiva Łotwa Melphalan Tillomed 50 mg pulveris un šķīdinātājs injekciju/ infūziju šķīduma pagatavošanai Holandia Melfalan Tillomed 50 mg, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie/infusie Norwegia Melphalan Macure 50 mg pulver og væske til injeksjons-/infusjonsvæske, oppløsning Polska Melphalan Zentiva Portugalia Melfalano Tillomed 50 mg Pó e solvente para solução injetável ou para perfusão Rumunia Melphalan Zentiva 50 mg pulbere și solvent pentru soluţie injectabila / perfuzabila Szwecja Melphalan Macure 50 mg pulver och vätska till injektions-/infusionsvätska, lösning Słowenia Melfalan Tillomed Pharma 50 mg prašek in vehikel za raztopino za injiciranje/infundiranje Słowacja Melphalan Zentiva 50 mg Prášok a rozpúšťadlo na injekčný/infúzny roztok Data ostatniej aktualizacji ulotki: styczeń 2025 -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego: Należy przestrzegać zasad prawidłowego postępowania z cytotoksycznymi produktami leczniczymi i ich usuwania: 1. Pracownicy powinni być poinstruowani w zakresie technik rekonstytucji leku. 2. Kobiety w ciąży powinny być wyłączone z pracy z tym lekiem. 3. Podczas rekonstytucji preparatu personel powinien nosić odpowiednią odzież ochronną obejmującą maskę na twarz, okulary ochronne i rękawice. 4. Wszelkie materiały stosowane do podawania produktu lub czyszczenia, w tym rękawice, należy usunąć do pojemników na odpady na skażone materiały przeznaczone do spalenia w wysokiej temperaturze. W razie przypadkowego kontaktu melfalanu z oczami należy natychmiast przemyć je roztworem soli fizjologicznej do przemywania oczu lub dużą ilością wody i natychmiast skonsultować się z lekarzem. W razie kontaktu ze skórą miejsca te należy natychmiast umyć dużą ilością zimnej wody z mydłem i natychmiast skonsultować się z lekarzem. Rozlany roztwór należy natychmiast wytrzeć wilgotnym ręcznikiem papierowym, który należy następnie usunąć w bezpieczny sposób. Zanieczyszczone powierzchnie należy zmyć dużą ilością wody. Rekonstytucja Melphalan Zentiva należy przygotowywać w temperaturze pokojowej (około 25°C) poprzez zrekonstytuowanie proszku z dostarczonym rozpuszczalnikiem. Ważne jest, aby przed rozpoczęciem rekonstytucji zarówno proszek, jak i dostarczony rozpuszczalnik miały temperaturę pokojową (około 25°C). Należy szybko, za jednym razem dodać 10 ml rozpuszczalnika (pełną ilość) do fiolki zawierającej proszek za pomocą sterylnej igły i strzykawki. Należy użyć igły o rozmiarze 21 lub większym, w celu przekłucia korka fiolki podczas rekonstytucji. Aby skutecznie wprowadzić igłę, należy ją wkłuć prostopadle do korka, nie za szybko ani nie zbyt gwałtownie i bez obracania nią. Bezpośrednio po tym należy energicznie potrząsać fiolką (przez około 5 minut) do uzyskania klarownego roztworu, bez widocznych cząstek stałych. W celu prawidłowego rozpuszczenia proszku ważne jest, aby szybko dodać rozpuszczalnik, a następnie natychmiast energiczne potrząsać fiolką. Wstrząsanie preparatem prowadzi do powstania znacznej ilości bardzo małych pęcherzyków powietrza. Pęcherzyki te mogą utrzymywać się przez 2 do 3 minut, ponieważ powstały roztwór jest dość lepki. Może to utrudniać ocenę przejrzystości roztworu. Każdą fiolkę należy zrekonstytuować oddzielnie w ten sam sposób. Powstały roztwór zawiera równoważność 5 mg na ml melfalanu bezwodnego. Nieprzestrzeganie wyżej wymienionych etapów postepowania może skutkować niepełnym rozcieńczeniem melfalanu. Roztwór melfalanu ma ograniczoną stabilność i należy go przygotować bezpośrednio przed użyciem. Zrekonstytuowanego roztworu nie należy przechowywać w lodówce, ponieważ spowoduje to wytrącenie się osadu. Mieszanina Należy przenieść 10 ml wyżej wspomnianego zrekonstytuowanego roztworu o stężeniu 5 mg/ml melfalanu bezwodnego do worka infuzyjnego zawierającego 100 ml 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. Należy dokładnie wymieszać ten rozcieńczony roztwór, aby uzyskać nominalne stężenie 0,45 mg/ml melfalanu bezwodnego. W przypadku dalszego rozcieńczenia roztworu do infuzji, stabilność leku Melphalan Zentiva ulega zmniejszeniu i wraz ze wzrostem temperatury proces rozkładu szybko ulega przyspieszeniu. W przypadku podawania Melphalan Zentiva w infuzji w temperaturze pokojowej wynoszącej około 25°C, maksymalny czas od przygotowania roztworu do zakończenia infuzji nie powinien być dłuższy niż 1,5 godziny. Melphalan Zentiva nie wykazuje zgodności z roztworami do infuzji zawierającymi dekstrozę i zalecane jest wyłączne stosowanie 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. W przypadku pojawienia się w zrekonstytuowanym lub rozcieńczonym roztworze jakiegokolwiek widocznego zmętnienia lub kryształków, lek ten musi być usunięty. Usuwanie Jakikolwiek niewykorzystany przez 1,5 godziny roztwór należy usunąć zgodnie ze standardowymi wytycznymi dotyczącymi postępowania z cytotoksycznymi produktami leczniczymi i ich usuwania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami dotyczącymi postępowania z cytotoksycznymi produktami leczniczymi. ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Melphalan Zentiva, 50 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka z proszkiem zawiera melfalan chlorowodorku w ilości odpowiadającej 50 mg melfalanu. Jedna fiolka z rozpuszczalnikiem zawiera 10 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji 1 mL zrekonstytuowanego roztworu zawiera 5 mg melfalanu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Po rekonstytucji jedna fiolka zawiera 53,5 mg sodu, 0,4 g etanolu i 6,2 g glikolu propylenowego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji. Proszek: biały lub jasnożółty liofilizowany proszek. Rozpuszczalnik: klarowny, bezbarwny roztwór, wolny od cząstek stałych. Wartość pH roztworu po rekonstytucji wynosi od 6,0 do 7,0. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania ### 1. Melfalan, podawany dożylnie w dawce standardowej, jest wskazany do stosowania w leczeniu szpiczaka mnogiego i zaawansowanego raka jajnika. ### 2. Melfalan, podawany dożylnie w dużej dawce jest wskazany do stosowania w leczeniu szpiczaka mnogiego i nerwiaka zarodkowego (neuroblastoma) wieku dziecięcego - z przeszczepem krwiotwórczych komórek macierzystych lub bez niego. ### 3. Melfalan, podawany za pomocą izolowanej perfuzji dotętniczej, jest wskazany do stosowania w leczeniu zlokalizowanego czerniaka złośliwego kończyn i zlokalizowanego mięsaka tkanek miękkich kończyn. W wyżej wymienionych wskazaniach melfalan może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi cytotoksycznymi produktami leczniczymi. #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie mefalanem powinien nadzorować lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Ze względu na zagrożenia i wymagany poziom leczenia uzupełniającego (patrz punkt 4.4), duże dawki melfalanu powinny być podawane tylko w ośrodkach specjalistycznych, posiadających odpowiedni sprzęt i doświadczonych klinicystów. Ponieważ melfalan jest mielosupresyjny, w czasie leczenia niezbędne jest częste wykonywanie badań krwi, a w razie konieczności należy opóźnić lub zmodyfikować dawkowanie (patrz punkt 4.4). W trakcie podawania dożylnego należy chronić pacjenta przed zewnętrznym kontaktem z roztworem melfalanu do wstrzykiwań / do infuzji (patrz punkt 4.4). Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe Stosowanie melfalanu w skojarzeniu z lenalidomidem i prednizonem albo w skojarzeniu z talidomidem i prednizonem lub deksametazonem wiąże się ze zwiększonym ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych (zwłaszcza zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej). Należy stosować profilaktykę przeciwzakrzepową przez co najmniej pierwsze 5 miesięcy leczenia, a w szczególności u pacjentów, u których występują dodatkowe czynniki ryzyka powodujące zakrzepicę. Decyzję o podjęciu środków zapobiegawczych w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej należy podjąć po dokonaniu starannej oceny czynników ryzyka występujących u danego pacjenta (patrz punkty 4.4 i 4.8). Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, leczenie musi być przerwane oraz włączone standardowe leczenie przeciwzakrzepowe. Po ustabilizowaniu stanu pacjenta w wyniku zastosowania leczenia przeciwzakrzepowego oraz zakończeniu leczenia ewentualnych powikłań stwierdzonego zdarzenia zakrzepowo-zatorowego, wówczas — w zależności od wyniku oceny stosunku korzyści i ryzyka — można wznowić podawanie melfalanu w skojarzeniu z lenalidomidem i prednizonem albo z talidomidem i prednizonem lub deksametazonem, stosując dawkę początkową. U pacjenta należy kontynuować leczenie przeciwzakrzepowe podczas podawania melfalanu. Dawkowanie Dorośli Podanie dożylne Informacje ogólne Melfalan przeznaczony jest wyłącznie do stosowania dożylnego i izolowanej perfuzji dotętniczej. Melfalanu w dawce powyżej 140 mg/m2 powierzchni ciała (pc.) nie należy podawać bez rezerwowego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych. W przypadku podawania dożylnego zaleca się, aby melfalan wstrzykiwać powoli do roztworu podawanego metodą szybkiej infuzji przez port do wstrzykiwań oczyszczony wacikiem. Jeśli bezpośrednie wstrzyknięcie metodą szybkiej infuzji jest nieodpowiednie, melfalan można podać w postaci rozcieńczonej w worku infuzyjnym. Należy zachować ostrożność w celu uniknięcia możliwego wynaczynienia melfalanu, a w przypadkach, gdy obwodowy dostęp żylny jest niewystarczający, należy rozważyć założenie cewnika do żyły centralnej. Szpiczak mnogi Dawka standardowa Melfalan jest podawany z przerwami w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi cytotoksycznymi produktami leczniczymi, w dawkach od 8 mg/m2 powierzchni ciała do 30 mg/m2 powierzchni ciała, z 4 przerwami wynoszącymi od 2 do 6 tygodni. Różne schematy dotyczą także podawania prednizonu. Należy zapoznać się z literaturą w celu uzyskania szczegółowych informacji dotyczących protokołów leczenia. Typowy schemat dożylnego dawkowania melfalanu w monoterapii, to 0,4 mg/kg masy ciała (16 mg/m2 pc.), podawanego w odpowiednich odstępach czasu (np. co 4 tygodnie) - pod warunkiem, że w okresie przerwy nastąpiła odnowa liczby krwinek krwi obwodowej. Duża dawka Dla schematów stosowania dużych dawek, z reguły stosuje się pojedyncze dawki dożylne w zakresie od 100 do 240 mg/m2 pc. (od około 2,5 do 6,0 mg/kg masy ciała), niemniej jednak przy podawaniu dawek większych niż 140 mg/m2 pc. konieczny jest rezerwowy przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych. W przypadku zaburzeń czynności nerek dawkę należy zmniejszyć o 50%. Ze względu na ciężką mielosupresję wywołaną dużymi dawkami melfalanu podawanego dożylnie, leczenie należy prowadzić wyłącznie w ośrodkach specjalistycznych posiadających odpowiedni sprzęt i wyłącznie przez doświadczonych klinicystów (patrz punkt 4.4). Zaawansowany gruczolakorak jajnika W monoterapii w stosowaniu dożylnym często stosuje się dawkę 1 mg/kg masy ciała (około 40 mg/m2 pc.) podawaną w odstępach co 4 tygodnie. W leczeniu skojarzonym z innymi lekami cytotoksycznymi stosuje się dożylne dawki od 0,3 do 0,4 mg/kg masy ciała (od 12 do 16 mg/m2 pc.) w odstępach od 4 do 6 tygodni. Zaawansowany nerwiak zarodkowy Dawki w zakresie od 100 do 240 mg/m2 pc. (czasem równo podzielone na 3 kolejne dni) razem z rezerwowym przeszczepem krwiotwórczych komórek macierzystych stosowano w monoterapii lub w skojarzeniu z radioterapią i (lub) innymi lekami cytotoksycznymi. Czerniak złośliwy Hipertermiczną izolowaną perfuzję melfalanu stosuje się podając dawki większe niż 140 mg/m2 pc. jako leczenie uzupełniające podczas zabiegu chirurgicznego w leczeniu wczesnej postaci czerniaka złośliwego oraz jako leczenie paliatywne w leczeniu postaci zaawansowanej miejscowo. Szczegółowe dane na temat techniki perfuzji i stosowanej dawki należy pozyskać, korzystając z literatury naukowej. Zazwyczaj stosowane dawki w perfuzji kończyn górnych, wynoszą 0,6-1,0 mg/kg masy ciała, a w perfuzji kończyn dolnych 0,8-1,5 mg/kg masy ciała. Mięsak tkanek miękkich Melfalan w hipertermicznej, izolowanej perfuzji stosowano w leczeniu wszystkich stadiów zaawansowania zlokalizowanego miejscowo mięsaka tkanek miękkich, zwykle w połączeniu z zabiegiem chirurgicznym. Szczegółowe dane na temat techniki perfuzji i stosowanej dawki należy pozyskać korzystając z literatury naukowej. Zazwyczaj stosowane dawki w perfuzji kończyn górnych wynoszą 0,6-1,0 mg/kg masy ciała, a w perfuzji kończyn dolnych 1-1,4 mg/kg masy ciała. Melfalan podawano również z aktynomycyną D; należy zapoznać się z literaturą naukową w celu uzyskania szczegółowych informacji na temat schematów dawkowania. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Melfalan w dawce standardowej jest wskazany do stosowania u dzieci wyłącznie w rzadkich przypadkach i nie określono wytycznych na temat dawkowania. Duże dawki melfalanu, w połączeniu z rezerwowym przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych stosowano w leczeniu nerwiaka zarodkowego u dzieci i w takich przypadkach stosuje się zalecenia w oparciu o dawkowanie na podstawie powierzchni ciała. Należy również zapoznać się z akapitem na temat glikolu propylenowego, zawartym w punkcie 4.4. Pacjenci w podeszłym wieku Mimo że melfalan często stosuje się w dawce standardowej u pacjentów w podeszłym wieku, brak szczegółowych danych na temat podawania w tej podgrupie pacjentów. Doświadczenia w stosowaniu dużych dawek melfalanu u pacjentów w podeszłym wieku są ograniczone. Dlatego przed zastosowaniem dużych dawek melfalanu u pacjentów w podeszłym wieku należy wziąć pod uwagę zapewnienie odpowiedniego stopnia sprawności funkcjonowania narządów. Ograniczone, dostępne dane nie potwierdzają zasadności specjalnych zaleceń dotyczących modyfikacji dawkowania u starszych pacjentów otrzymujących melfalan dożylnie i sugerują, że aktualna praktyka dotycząca modyfikacji dawkowania w oparciu o ogólny stan zdrowia starszego pacjenta i stopień mielosupresji występujący w trakcie terapii, powinna nadal obowiązywać. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Klirens melfalanu jest zmienny i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może być zmniejszony. Obecnie dostępne dane farmakokinetyczne nie uzasadniają bezwzględnie zmniejszenia dawki w czasie podawania melfalanu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek, jednak początkowo stosowanie zmniejszonej dawki, do czasu określenia tolerancji może być uzasadnione. W przypadku dożylnego stosowania melfalanu w dawce standardowej (8–40 mg/m2 pc.), zaleca się zmniejszenie dawki początkowej o 50% i ustalanie kolejnych dawek w zależności od stopnia supresji hematologicznej. W przypadków dużych dawek melfalanu podawanych dożylnie (od 100 do 240 mg/m2 pc.), konieczność zmniejszenia dawki zależy od stopnia zaburzeń czynności nerek, stosowania ponownej infuzji krwiotwórczych komórek macierzystych oraz od potrzeb terapeutycznych. Zwykle wskazówką w podawaniu dużych dawek melfalanu, przy zaniechaniu rezerwowego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny od 30 do 50 mL/min), jest zmniejszenie dawki o 50%. Nie zaleca się stosowania dużych dawek melfalanu bez rezerwowego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych u pacjentów z bardziej nasilonymi zaburzeniami czynności nerek. Duże dawki melfalanu, stosowane z rezerwowym przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych, stosowano z powodzeniem nawet u dializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. W celu uzyskania szczegółowych informacji należy korzystać z danych znajdujących się w specjalistycznym piśmiennictwie naukowym. Należy również zapoznać się z akapitem na temat glikolu propylenowego, zawartym w punkcie 4.4. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Należy również zapoznać się z akapitem na temat glikolu propylenowego, zawartym w punkcie 4.4. Sposób podawania Wstrzyknięcie/infuzja Instrukcja dotycząca rekonstytucji i, jeśli dotyczy, rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Po rekonstytucji produkt leczniczy powinien być klarownym roztworem, patrz punkt 6.6. Roztwór melfalanu do wstrzykiwań może powodować miejscowe uszkodzenie tkanek i wynaczynienie, dlatego nie należy go podawać we wlewie do żył obwodowych. Zaleca się powolne podawanie roztworu melfalanu poprzez wstrzyknięcie do portu szybko podawanego roztworu do infuzji lub przez cewnik założony do żyły centralnej. W celu uniknięcia wynaczynienia i miejscowego uszkodzenia tkanek, podczas podawania dużych dawek melfalanu, także w przypadku wykonania przeszczepu (autologiczny szpik kostny, allogeniczne lub krwiotwórcze komórki macierzyste), zaleca się podawanie przez cewnik założony do żyły centralnej i nie zaleca się podawania we wlewie do żył obwodowych (patrz punkt 4.4.). W przypadku izolowanej perfuzji dotętniczej, należy zapoznać się z literaturą naukową w celu uzyskania szczegółowej metodologii. #### 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Melfalan jest lekiem cytotoksycznym, zaliczanym do ogólnej klasy środków alkilujących. Melfalan powinien być podawany w wyspecjalizowanych ośrodkach onkologicznych, posiadających odpowiedni sprzęt umożliwiający regularne monitorowanie wyników badań klinicznych, biochemicznych i hematologicznych podczas oraz po podaniu. Ze względu na zagrożenia i wymagany poziom leczenia uzupełniającego to duże dawki melfalanu do wstrzykiwań powinny być podawane tylko przez doświadczonych klinicystów. Jak w przypadku każdej chemioterapii wysokodawkowej, należy podjąć specjalne środki ostrożności aby zapobiegać zespołowi lizy guza u pacjenta. Szczepienie pacjentów ze zmniejszoną odpornością szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje może wywołać u nich zakażenie. Dlatego szczepienia tymi szczepionkami nie są zalecane. Należy chronić oczy, skórę i błony śluzowe pacjentów przed kontaktem z roztworem melfalanu do wstrzykiwań / do infuzji lub zrekonstytuowanym roztworem. Melfalan może powodować mielosupresję, w związku z czym niezbędne jest częste wykonywanie badań krwi w czasie leczenia, i dalsze jego stosowanie w razie potrzeby należy opóźniać lub zmodyfikować dawkę. W przypadku wynaczynienia melfalan może powodować miejscowe uszkodzenie tkanki, w związku z czym nie należy go podawać w bezpośrednim wstrzyknięciu do żyły obwodowej. U pacjentów otrzymujących duże dawki melfalanu należy uwzględnić profilaktyczne podanie leków przeciwzakaźnych i w razie potrzeby podawanie produktów krwiopodobnych. Przed zastosowaniem dużych dawek melfalanu należy wziąć pod uwagę aktualny stopień sprawności oraz funkcjonowania narządów pacjenta. Melfalan należy stosować ostrożnie u pacjentów poddanych ostatnio radioterapii lub chemioterapii, gdyż może u nich wystąpić nasilony toksyczny wpływ na szpik kostny. Tak jak w przypadku wszystkich leków cytotoksycznych, w czasie leczenia melfalanem oraz przez trzy miesiące od zakończenia leczenia w przypadku mężczyzn, i sześć miesięcy w przypadku kobiet, należy zastosować skuteczne metody antykoncepcji. W przypadku raka jajnika zaleca się niehormonalne metody antykoncepcji. Monitorowanie Zahamowanie czynności szpiku kostnego z leukopenią i małopłytkowością jest głównym działaniem niepożądanym. Czas wystąpienia maksymalnego zahamowania czynności szpiku jest zmienny i należy w sposób szczególnie dokładny monitorować morfologię krwi zarówno w trakcie leczenia, jak i po jego zakończeniu, aby uniknąć możliwego wystąpienia nadmiernej mielosupresji i nieodwracalnej aplazji szpiku kostnego. Liczba krwinek może zmniejszać się jeszcze po zaprzestaniu leczenia, dlatego po wystąpieniu pierwszych objawów nadmiernego zmniejszenia się liczby leukocytów lub płytek krwi leczenie należy okresowo przerwać. Występowanie biegunki, wymiotów i zapalenia błony śluzowej jamy ustnej jest objawem toksyczności wymagającym zmniejszenia dawki u pacjentów otrzymujących duże dawki melfalanu w połączeniu z autologicznym przeszczepieniem szpiku kostnego. Wydaje się, że uprzednie leczenie cyklofosfamidem zmniejsza stopień uszkodzenia żołądka i jelit, wywoływane dużymi dawkami melfalanu; szczegółowe informacje należy pozyskać z piśmiennictwa naukowego. Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe U pacjentów leczonych melfalanem w skojarzeniu z lenalidomidem i prednizonem albo talidomidem i prednizonem lub deksametazonem występuje zwiększone ryzyko zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej (patrz punkt 4.8). Ryzyko wydaje się być większe w trakcie pierwszych 5 miesięcy leczenia, zwłaszcza u pacjentów, u których występują dodatkowe czynniki ryzyka zakrzepicy (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia i zakrzepica w wywiadzie). Takich pacjentów należy starannie monitorować i wdrożyć postępowanie w celu zminimalizowania modyfikowalnych czynników ryzyka. Profilaktyka przeciwzakrzepowa i zalecenia dotyczące dawkowania oraz terapii przeciwzakrzepowej podano w punkcie 4.2. Zaleca się, aby pacjenci i lekarze przeprowadzali obserwację w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby zakrzepowo-zatorowej. Pacjentów należy poinformować, aby w przypadku wystąpienia takich objawów jak duszności, ból w klatce piersiowej, obrzęk ręki lub nogi zgłosili się po pomoc medyczną. Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, leczenie należy natychmiast przerwać i rozpocząć standardowe leczenie przeciwzakrzepowe. Po ustabilizowaniu stanu pacjenta w wyniku zastosowania leczenia przeciwzakrzepowego oraz zakończeniu leczenia ewentualnych powikłań zdarzenia zakrzepowo-zatorowego, wówczas – w zależności od wyniku oceny stosunku korzyści i ryzyka – można wznowić podawanie melfalanu w skojarzeniu z lenalidomidem i prednizonem albo talidomidem i prednizonem lub deksametazonem, stosując dawkę początkową. U pacjenta należy kontynuować leczenie przeciwzakrzepowe podczas podawania melfalanu. Neutropenia i małopłytkowość Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku leczonych melfalanem w skojarzeniu z lenalidomidem i prednizonem albo talidomidem i prednizonem lub deksametazonem z powodu nowo rozpoznanego szpiczaka mnogiego obserwowano zwiększoną częstość występowania działań toksycznych dotyczących układu krwiotwórczego, a w szczególności neutropenii i małopłytkowości. Zaleca się, aby pacjenci i lekarze przeprowadzali obserwację w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych krwawienia, w tym wybroczyn i krwawienia z nosa, zwłaszcza u pacjentów stosujących opisane schematy leczenia skojarzonego (punkt 4.8). Mutagenność Melfalan jest związkiem mutagennym dla zwierząt i u pacjentów otrzymujących ten lek obserwowano występowanie aberracji chromosomowych. Melfalan wykazywał również działanie rakotwórcze u zwierząt (punkt 5.3) i w związku z tym, należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia podobnego działania podczas planowania długoterminowego leczenia pacjenta. Supresja czynności jajników z wynikającym z niej zanikiem miesiączki występuje u znacznej liczby kobiet przed menopauzą. Niektóre badania na zwierzętach wykazały, że melfalan może wywierać niekorzystny wpływ na spermatogenezę. Dlatego możliwe jest, że melfalan może powodować przemijającą lub trwałą niepłodność u mężczyzn. Rakotwórczość Ostra białaczka szpikowa (ang. Acute myeloid leukaemia, AML) i zespoły mielodysplastyczne (ang. myelodysplastic syndromes, MDS) Istnieją dane wskazujące, że melfalan, podobnie jak inne leki alkilujące, może wywołać białaczkę u ludzi, szczególnie u pacjentów starszych po długim leczeniu skojarzonym i radioterapii. Można znaleźć dane o wystąpieniu ostrej białaczki po leczeniu melfalanem pacjentów z amyloidozą, czerniakiem złośliwym, szpiczakiem mnogim, makroglobulinemią, zespołem zimnych aglutynin oraz rakiem jajnika. Porównawcze badanie grupy pacjentek z rakiem jajnika otrzymujących leki alkilujące, z grupą, która ich nie otrzymywała, wykazało, że stosowanie leków alkilujących, w tym melfalanu, znamiennie zwiększa częstość występowania ostrej białaczki. Przed zastosowaniem melfalanu należy koniecznie rozważyć ryzyko wywołania białaczki w stosunku do potencjalnych korzyści z leczenia, zwłaszcza gdy rozważa się zastosowanie melfalanu jednocześnie z talidomidem lub z lenalidomidem i prednizonem, ponieważ wykazano, że takie leczenie skojarzone może zwiększać ryzyko wywoływania białaczki. W związku z tym przed zastosowaniem leczenia, w jego trakcie oraz po jego zakończeniu lekarze muszą każdorazowo badać pacjenta, z zastosowaniem typowych procedur, aby umożliwić wczesne wykrycie nowotworu i – jeśli to konieczne – rozpocząć stosowne leczenie. Guzy lite Wykazano związek pomiędzy stosowaniem leków alkilujących a rozwojem drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego. W szczególności, stosowanie melfalanu w skojarzeniu z lenalidomidem i prednizonem oraz, w mniejszym stopniu, z talidomidem i prednizonem było związane ze zwiększonym ryzykiem rozwoju drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego u pacjentów w podeszłym wieku z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim. Przed podaniem melfalanu należy ocenić charakterystykę pacjenta (np. wiek, pochodzenie etniczne), pierwotne wskazania i metody leczenia (np. radioterapia, przeszczepienie) oraz środowiskowe czynniki ryzyka (np. palenie tytoniu). Przed zastosowaniem melfalanu, należy rozważyć ryzyko w stosunku do potencjalnych korzyści terapeutycznych. Antykoncepcja Z uwagi na zwiększenie ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentek, którym podaje się melfalan w skojarzeniu z lenalidomidem i prednizonem albo z talidomidem i prednizonem lub deksametazonem, nie zaleca się stosowania doustnej złożonej antykoncepcji hormonalnej. Jeśli pacjentka aktualnie stosuje doustną złożoną antykoncepcję hormonalną, powinna ona zmienić metodę na inną skuteczną metodę antykoncepcji (tj. antykoncepcję doustną zawierającą jedynie progesteron taki jak dezogestrel, metody barierowe itp.). Ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowozatorowej utrzymuje się przez 4–6 tygodni po odstawieniu doustnej złożonej antykoncepcji hormonalnej. Zaburzenie czynności nerek U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek dawka początkowa leku podawanego dożylnie powinna być zmniejszona o 50%, a następne dawki należy ustalać na podstawie odpowiedzi hematologicznej. Takich pacjentów należy uważnie obserwować w kierunku zahamowania czynności szpiku kostnego spowodowanego mocznicą. Przemijające istotne zwiększenie stężenia mocznika we krwi obserwowano na wczesnych etapach leczenia u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i uszkodzeniem nerek (patrz punkty 4.2 i 4.8). Etanol Produkt leczniczy zawiera 5% etanolu (alkoholu), tzn. 0,4 g na fiolkę. Szkodliwe dla osób z chorobą alkoholową. Należy wziąć to pod uwagę u kobiet ciężarnych, dzieci i u osób z grup wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci z chorobą wątroby lub z padaczką. Glikol propylenowy Produkt leczniczy zawiera glikol propylenowy, który może powodować objawy, jak po spożyciu alkoholu. W przypadku stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, wymagane jest monitorowanie pacjenta. Jednoczesne podawanie z innymi substratami dla dehydrogenazy alkoholowej, takim jak etanol, może wywołać działania niepożądane u dzieci w wieku poniżej 5 lat. Sód Produkt leczniczy zawiera 53,5 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 2,7% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Siedem fiolek to najmniejsza liczba fiolek, dla której osiągany jest próg 17 mmol (391 mg) sodu. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Szczepionki zawierające żywe drobnoustroje U pacjentów ze zmniejszoną odpornością nie jest zalecane szczepienie szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje (patrz punkt 4.4) Kwas nalidyksowy Kwas nalidyksowy stosowany razem z dużymi dożylnymi dawkami melfalanu u dzieci prowadził do zgonu z powodu krwotocznego zapalenia jelit. Melfalanu nie należy stosować w leczeniu skojarzonym z kwasem nalidyksowym. Busulfan W populacji dzieci i młodzieży, w której zastosowano leczenie skojarzone, obejmujące busulfan i melfalan odnotowano, że podanie melfalanu przed upływem 24 godzin od doustnego podania ostatniej dawki busulfanu może wywołać reakcje toksyczne. Cyklosporyna Opisywano zaburzenia czynności nerek u pacjentów po przeszczepieniu szpiku kostnego, którzy otrzymywali dożylnie melfalan, po którym następnie otrzymywali cyklosporynę w celu, aby zapobiec chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft-versus-host disease, GVHD). Etanol: patrz akapit na temat etanolu, zawarty powyżej w punkcie 4.4. #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet w wieku rozrodczym Tak jak w przypadku wszystkich leków cytotoksycznych, w trakcie przyjmowania melfalanu oraz mężczyźni przez trzy miesiące po zakończeniu leczenia, a kobiety w wieku rozrodczym przez sześć miesięcy po zakończeniu leczenia, powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji. W przypadku raka jajnika należy unikać stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Ciąża Nie ma lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania melfalanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ryzyko u człowieka jest nieznane, jednak z powodu właściwości mutagennych i podobieństwa strukturalnego melfalanu do znanych związków teratogennych, można przypuszczać, że ma on wpływ na występowanie wad wrodzonych u potomstwa leczonych nim kobiet i mężczyzn. Melfalanu nie należy stosować w okresie ciąży, a zwłaszcza w pierwszym trymestrze ciąży, chyba że lekarz uzna to za absolutnie konieczne. W każdym przypadku potencjalne zagrożenia dla płodu należy rozważyć indywidualnie w stosunku do oczekiwanych korzyści dla matki. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy melfalan lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na właściwości mutagenne melfalan jest przeciwwskazany w trakcie karmienia piersią (patrz punkt 4.3) Płodność Melfalan powoduje zahamowanie czynności jajników u kobiet w wieku przedmenopauzalnym, co skutkuje brakiem miesiączki u znacznej liczby pacjentek przed menopauzą. Badania na zwierzętach wykazały, że melfalan może wywierać niepożądany wpływ na spermatogenezę (patrz punkt 5.3). Dlatego możliwe jest, że melfalan może powodować niekorzystny, przemijający lub trwały wpływ na płodność u mężczyzn. Zaleca się, aby mężczyźni leczeni melfalanem nie płodzili dzieci w trakcie trwania leczenia oraz przez 3 miesiące po jego zakończeniu. A także przed rozpoczęciem leczenia zaleca się zasięgnąć porady dotyczącej przechowania nasienia z powodu potencjalnego ryzyka nieodwracalnej niepłodności w wyniku leczenia melfalanem. #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie ma danych dotyczących wpływu leczenia melfalanem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Na podstawie profilu farmakologicznego, nie należy spodziewać się takiego działania. Zaleca się, aby doradzając pacjentom leczonym na nowotwór złośliwy, wziąć pod uwagę ogólny stan ich zdrowia. #### 4.8 Działania niepożądane Nie ma najnowszej dokumentacji klinicznej dotyczącej tego produktu leczniczego, która mogłaby być wykorzystana do ustalenia częstości występowania działań niepożądanych. Działania niepożądane różnią się, w zależności od wskazania do stosowania i otrzymanej dawki leku oraz stosowania leczenia skojarzonego. W celu klasyfikacji częstości występowania zastosowano następującą konwencję: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (nie może określić na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość występowania Działanie niepożądane Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Nieznana wtórna ostra białaczka szpikowa i zespół mielodysplastyczny (patrz punkt 4.4) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często zahamowanie czynności szpiku kostnego prowadzące do leukopenii, małopłytkowości, neutropenii1 i niedokrwistości Rzadko niedokrwistość hemolityczna Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko nadwrażliwość2 (patrz „Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej”) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko choroba śródmiąższowa płuc i zwłóknienie płuc (w tym przypadki prowadzące do zgonu). Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często stosowanie w dużych dawkach: nudności, wymioty i biegunka , zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Rzadko zapalenie błony śluzowej jamy ustnej w przypadku stosowania standardowych dawek Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Rzadko zaburzenia wątroby począwszy od nieprawidłowych wyników badań czynnościowych wątroby do objawów klinicznych, takich jak zapalenie wątroby i żółtaczka; choroba zarostowa żył po leczeniu dużymi dawkami Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często łysienie w przypadku stosowania dużych dawek Często łysienie w przypadku stosowania standardowych dawek Rzadko wysypka grudkowo-plamiste i świąd (patrz „Zaburzenia układu immunologicznego”). Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej3 Bardzo często zanik mięśni, zwłóknienie mięśni, ból mięśni, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi Często zespół ciasnoty przedziałów międzypowięziowych Nieznana martwica mięśni, rabdomioliza Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często zwiększone stężenie mocznika we krwi4 Niezbyt często ostre uszkodzenie nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Nieznana azoospermia i brak miesiączki (amenorrhoea) Zaburzenia naczyniowe5 Nieznana zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często subiektywne i przemijające odczuwanie gorąca i (lub) mrowienie Często zapalenie błony śluzowej 1 U pacjentów w podeszłym wieku leczonych melfalanem w skojarzeniu z lenalidomidem i prednizonem albo talidomidem i prednizonem lub deksametazonem z powodu nowo rozpoznanego szpiczaka mnogiego obserwowano zwiększoną częstość występowania działań toksycznych na układ krwiotwórczy, a w szczególności neutropenii i małopłytkowości (patrz punkt 4.4). 2 Reakcje nadwrażliwości na melfalan, takie jak pokrzywka, obrzęk, wysypki skórne i wstrząs anafilaktyczny były zgłaszane niezbyt często, szczególnie po podaniu dożylnym, na początku lub podczas trwania terapii. Rzadko notowano też przypadki zatrzymania akcji serca związane z tymi zdarzeniami. 3 Wyłącznie w przypadku infuzji melfalanu po podaniu izolowanej perfuzji do kończyny. 4 We wczesnych etapach leczenia melfalanem u pacjentów ze szpiczakiem z współwystępującym uszkodzeniem nerek stwierdzano znaczne i przemijające, zwiększenie stężenia mocznika we krwi. 5 Klinicznie istotne działania niepożądane związane ze stosowaniem melfalanu w terapii skojarzonej z talidomidem i prednizonem lub deksametazonem i w mniejszym stopniu ze skojarzonym stosowaniem melfalanu z lenalidomidem i prednizonem obejmują: zakrzepicę żył głębokich i zatorowość płucną (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: +48 22 49 21 301 Faks:+48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie Objawy podmiotowe i przedmiotowe Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, w tym nudności, wymioty oraz biegunka są najczęściej występującymi objawami ostrego przedawkowania doustnego. Bezpośrednim skutkiem ostrego przedawkowania dożylnego są biegunka i wymioty. W następstwie przedawkowania może dojść również do uszkodzenia błony śluzowej żołądka i jelit, czasem zgłaszano biegunkę krwotoczną. Głównym skutkiem działania toksycznego jest zahamowanie czynności szpiku kostnego, prowadzące do leukopenii, małopłytkowości i niedokrwistości. Leczenie Należy zastosować leczenie ogólnie wzmacniające, w razie konieczności - z przetoczeniem krwi lub płytek krwi. Należy rozważyć hospitalizację, podawanie profilaktyki antybiotykowej oraz zastosowanie hematopoetycznych czynników wzrostu. Nie istnieje swoiste antidotum. Należy ściśle monitorować morfologię krwi przez co najmniej cztery tygodnie od przedawkowania, aż do chwili powrotu do zdrowia. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, leki przeciwnowotworowe. Środki alkilujące. Analogi iperytów azotowych; kod ATC: L01AA03 Mechanizm działania Melfalan jest dwufunkcyjnym środkiem alkilującym o pewnych właściwościach immunosupresyjnych. Tworzenie karboniowych związków pośrednich z każdej z dwóch grup bis-2-chloroetylowych umożliwia alkilację poprzez wiązanie kowalencyjne z cząsteczką guaniny w DNA w pozycji 7 azotu, co prowadzi do powstania wiązań krzyżowych pomiędzy dwoma łańcuchami DNA i zapobiega podziałom komórkowym. #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Wchłanianie melfalanu po podaniu doustnym jest bardzo zmienne, zarówno pod względem czasu pojawienia się leku w osoczu, jak i pod względem maksymalnego stężenia osiągniętego w osoczu. W badaniach biodostępności bezwzględnej średnia biodostępność bezwzględna melfalanu mieściła się w zakresie od 56 do 85%. W celu uniknięcia zmiennemu wchłanianiu w czasie leczenia mieloablacyjnego, można stosować podanie dożylne. Dystrybucja Melfalan w umiarkowanym stopniu wiąże się z białkami osocza gdzie obserwowano wiązanie w przedziale od 69% do 78%. Istnieją dowody na to, że liniowe wiązanie z białkami osocza osiągane jest zwykle w leczeniu dawką standardową, ale wiązanie to staje się zależne od stężenia, co obserwowano w przypadku leczenia dużymi dawkami. Głównym białkiem wiążącym jest albumina surowicy, odpowiadająca za około 55 do 60% wiązania, natomiast 20% wiąże się z α1-kwaśną glikoproteiną. Ponadto badania dotyczące wiązania melfalanu z białkami osocza wykazały występowanie nieodwracalnego komponentu, któremu przypisuje się właściwość alkilacji białek osocza. Po zastosowaniu dwuminutowej infuzji dawek w zakresie od 5 do 23 mg/m2 powierzchni ciała (od około 0,1 do 0,6 mg/kg masy ciała) 10 pacjentom z rakiem jajnika lub szpiczakiem mnogim, średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym i w przedziale środkowym wynosiła odpowiednio 29,1 ± 13,6 litra oraz 12,2 ± 6,5 litra. U 28 pacjentów z różnymi nowotworami złośliwymi, którym podawano dawki w zakresie od 70 do 200 mg/m2 powierzchni ciała w 2- do 20-minutowej infuzji, średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym i w przedziale środkowym wynosiła odpowiednio 40,2 ± 18,3 litra oraz 18,2 ± 11,7 litra. Po hipertermicznej (39°C) perfuzji kończyny dolnej z zastosowaniem dawki 1,75 mg/kg masy ciała u 11 pacjentów z zaawansowanym czerniakiem złośliwym, obserwowano średnią objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym i w przedziale środkowym, wynoszącą odpowiednio 2,87 ± 0,8 litra oraz 1,01 ± 0,28 litra. Melfalan w ograniczonym stopniu przenika przez barierę krew-mózg. W próbkach płynu mózgowordzeniowego, ocenianego przez różnych badaczy, nie stwierdzono leku w wykrywalnym stężeniu. W jednym badaniu dotyczącym stosowania dużych dawek u dzieci obserwowano niewielkie stężenia (~10% wartości stwierdzanych w osoczu). Metabolizm Dane z badań in vivo i in vitro sugerują, że głównym wyznacznikiem okresu półtrwania leku u ludzi jest jego spontaniczna degradacja, a nie metabolizm enzymatyczny. W osoczu wykryto metabolity monohydroksymelfalan i dihydroksymelfalan, a ich maksymalne stężenie jest osiągane odpowiednio po 60 minutach i 105 minutach. Eliminacja U 13 pacjentów otrzymujących melfalan doustnie w dawce 0,6 mg/kg masy ciała, średni końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza wynosił 90±57 min, a w ciągu 24 godzin stwierdzano występowanie w moczu 11% podanej dawki leku. U 8 pacjentów, którym podano pojedynczą dawkę w bolusie, w zakresie od 0,5 do 0,6 mg/m2 masy ciała, złożony punkt końcowy obejmujący okres półtrwania w fazie początkowej i końcowej wynosił odpowiednio 7,7 ± 3,3 min oraz 108 ± 20,8 min. Po podaniu dwuminutowej infuzji dawek 10 pacjentom z rakiem jajnika lub szpiczakiem mnogim w zakresach od 5 do 23 mg/m2 powierzchni ciała (od około 0,1 do 0,6 mg/kg masy ciała), złożony początkowy i końcowy okres półtrwania wynosił odpowiednio 8,1 ± 6,6 min oraz 76,9 ± 40,7 min. Średni klirens wynosił 342,7 ±96,8 mL/min. U 15 dzieci i 11 dorosłych, którym podawano dożylnie duże dawki melfalanu (140 mg/m2 powierzchni ciała) z forsowaną diurezą, średni początkowy i końcowy okres półtrwania wynosił odpowiednio 6,5 ± 3,6 min oraz 41,4 ± 16,5 min. U 28 pacjentów z różnymi nowotworami złośliwymi, którym podawano dawki w zakresie od 70 do 200 mg/m2 powierzchni ciała w 2- do 20-minutowej infuzji, obserwowane średni początkowy i końcowy okres półtrwania wynoszący odpowiednio 8,8 ± 6,6 min oraz 73,1 ± 45,9 min. Średni klirens wynosił 581,5 ± 182,9 mL/min. Po hipertermicznej (39°C) perfuzji do kończyny dolnej u 11 pacjentów z zaawansowanym czerniakiem złośliwym, u których zastosowano dawkę 1,75 mg/kg masy ciała, odnotowano średni początkowy i końcowy okres półtrwania wynoszący 3,6 ± 1,5 min oraz 46,5 ± 17,2 min. Ustalono, że średni klirens wynosił 55,0 ± 9,4 mL/min. Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek Klirens melfalanu może być zmniejszony w przypadku zaburzeń czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku Nie stwierdzono zależności między wiekiem a klirensem melfalanu ani końcowym okresem półtrwania melfalanu w fazie eliminacji (patrz punkt 4.2). #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Mutagenność Melfalan wykazuje działanie mutagenne u zwierząt. Toksyczny wpływ na reprodukcję W badaniach dotyczących rozrodczości u szczurów stosowano pojedyncze dootrzewnowe wstrzyknięcie melfalanu w dawce 0,48-krotnie większej niż maksymalna zalecana dawka u ludzi i stwierdzono działanie embrioletalne oraz teratogenne. Wady wrodzone obejmowały nieprawidłowości dotyczące mózgu (niedorozwój, deformacja, przepuklina oponowa, przepuklina mózgowa), oka (anoftalmia i małoocze), redukcję żuchwy i ogona oraz przepuklinę wątroby. Duże odsetki utraty płodu i nieprawidłowości dotyczące płodu obserwowano po ekspozycji na minimalną dawkę 0,48-krotnie większą niż maksymalna zalecana dawka u ludzi i 0,81-krotnie większą niż maksymalna zalecana dawka u ludzi odpowiednio w dniach 6 i 9, 13. Pojedyncza dawka 2,42-krotnie większa niż maksymalna zalecana dawka u ludzi w dniach 12–14 miała działanie embrioletalne (30%), ale nie stwierdzono nieprawidłowości dotyczących płodu (patrz punkt 4.6). Badania dotyczące płodności U myszy po ekspozycji na melfalan w stopniu mającym znaczenie kliniczne stwierdzono wpływ na reprodukcję przypisywany działaniu cytotoksycznemu na określonych stadiach dojrzewania męskich komórek rozrodczych oraz stwierdzono występowanie dominujących letalnych mutacji i dziedzicznych translokacji w pomejotycznych komórkach rozrodczych, szczególnie w spermatydach na środowym i późnym stadium rozwoju. Samice po ekspozycji na melfalan w stopniu mającym znaczenie kliniczne umieszczono razem z nieleczonymi samcami na większość ich okresu reprodukcyjnego. Obserwowano wyraźne zmniejszenie liczby młodych w miocie w pierwszej przerwie po leczeniu, po czym następowało prawie całkowite wyzdrowienie. Następnie liczba młodych w miocie stopniowo malała. Wystąpiło to jednocześnie z redukcją odsetka produktywnych samic, co było związane z indukowanym zmniejszeniem liczby małych pęcherzyków (patrz punkt 4.6). Genotoksyczność Melfalan oceniano w kierunku genotoksyczności w kilku krótkoterminowych oznaczeniach, zarówno w warunkach in vitro, jak też in vivo. U myszy podanie dootrzewnowe melfalanu w dawkach 0,10–3,25-krotnie większych niż maksymalna zalecana dawka u ludzi zwiększało częstość występowania dominujących mutacji letalnych, aberracji chromosomowych, wymiany chromatyd siostrzanych, mikrojąder i rozpadu nici DNA. Obserwowane mutacje wynikały zasadniczo z dużych delecji w komórkach po-spermatogonialnych, a inne rodzaje mechanizmów mutagennych dominowały w komórkach spermatogonialnych. Te dane z badań in vivo potwierdzają badania in vitro, które wskazują, że zastosowanie melfalanu (w stężeniu od 0,1 do 25 μM) na hodowlach komórek również skutkowało uszkodzeniem DNA. Ponadto powodowało to aneuploidię i związane z komórkami płciowymi letalne mutacje recesywne u muszek z rodzaju Drosophila oraz mutacje u bakterii. Badanie było dodatnie u wszystkich szczepów w teście Amnes w stężeniach wynoszących co najmniej 200 mikrogramów na płytkę. Działanie mutagenne melfalanu zwiększało się 3-krotnie w obecności wątrobowych preparatów metabolizujących S9, co stanowi działanie nieoczekiwane, ponieważ nie uważa się, aby melfalan wymagał aktywacji wątroby do działania cytotoksycznego. Działanie rakotwórcze Melfalan jest bezpośrednio działającym lekiem alkilującym, który wywiera działanie rakotwórcze na drodze mechanizmów genotoksycznych, co zostało w wystarczającym stopniu wykazane w badaniach na zwierzętach. Wystąpienie zmian nowotworowych u szczurów zgłaszano po dootrzewnowym podaniu melfalanu w dawkach 0,15–1,61-krotnie większych niż maksymalna zalecana dawka u ludzi. U myszy działanie rakotwórcze obserwowano w dawkach 0,02–1,39-krotnie większych niż maksymalna zalecana dawka u ludzi. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Powidon K12 Kwas solny rozcieńczony (do ustalenia pH) Rozpuszczalnik Sodu cytrynian Glikol propylenowy Etanol 96% Woda do wstrzykiwań #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Melfalan nie wykazuje zgodności z roztworami do infuzji zawierającymi dekstrozę i zalecane jest stosowanie wyłącznie chlorku sodu 9 mg/mL (0,9%) roztwór do wstrzykiwań. #### 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka z proszkiem i z rozpuszczalnikiem: 3 lata Zrekonstytuowany roztwór: Po rekonstytucji produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego należy usunąć. Melfalan ma ograniczony okres ważności i wraz ze wzrostem temperatury jego proces rozkładu ulega szybkiemu przyspieszeniu. Zrekonstytuowany, a następnie rozcieńczony roztwór do sporządzania roztworu do infuzji: Maksymalny czas od rozpoczęcia rekonstytucji do zakończenia infuzji nie powinien być dłuższy niż 1,5 godziny w temperaturze pokojowej (około 25°C). #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Proszek: fiolka z bezbarwnego szkła typu I, zamknięta korkiem z gumy bromobutylowej, pokrytym fluorowanym polimerem, z aluminiowym uszczelnieniem typu „flip-off” z polipropylenową nakładką w kolorze pomarańczowym. Fiolki mogą lecz nie muszą, być opatrzone etykietą termokurczliwą. Wielkości opakowania: 1 fiolka zawierająca 50 mg melfalanu. Rozpuszczalnik: fiolka z bezbarwnego szkła typu I, zamknięta korkiem z gumy bromobutylowej pokrytym fluorowanym polimerem, z aluminiowym uszczelnieniem typu „flip-off”) z polipropylenową nakładką w kolorze pomarańczowym. Wielkości opakowania: 1 fiolka zawierająca 10 mL. Każde opakowanie zawiera 1 fiolkę z proszkiem i 1 fiolkę z rozpuszczalnikiem. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowywania produktu leczniczego do stosowania Należy przestrzegać zasad prawidłowego postępowania z cytotoksycznymi produktami leczniczymi i ich usuwania: • Pracownicy powinni być poinstruowani w zakresie technik rekonstytucji produktu leczniczego. • Kobiety w ciąży powinny być wyłączone z pracy z tym produktem leczniczym. • W trakcie rekonstytucji preparatu personel powinien nosić odpowiednie ubranie ochronne obejmujące maskę na twarz, okulary ochronne i rękawice. • Wszelkie materiały stosowane do podawania produktu lub czyszczenia, w tym rękawice, należy usunąć do pojemników na odpady na skażone materiały przeznaczone do spalenia w wysokiej temperaturze. Płynne resztki można usunąć za pomocą dużej ilości wody. W razie przypadkowego kontaktu melfalanu z oczami należy natychmiast przemyć je roztworem soli fizjologicznej do przemywania oczu lub dużą ilością wody i natychmiast skonsultować się z lekarzem. W razie kontaktu ze skórą miejsca te należy natychmiast umyć dużą ilością zimnej wody z mydłem i natychmiast skonsultować się z lekarzem. Rozlany roztwór należy natychmiast wytrzeć wilgotnym ręcznikiem papierowym, który należy następnie usunąć w bezpieczny sposób. Zanieczyszczone powierzchnie należy zmyć dużą ilością wody. Rekonstytucja Melfalan należy przygotowywać w temperaturze pokojowej (około 25°C) poprzez rekonstytucję proszku z dostarczonym rozpuszczalnikiem. Ważne jest, aby przed rozpoczęciem rekonstytucji zarówno proszek, jak i dostarczony rozpuszczalnik miały temperaturę pokojową (około 25°C). Należy jednorazowo i szybko dodać 10 mL rozpuszczalnika do fiolki zawierającej proszek za pomocą sterylnej igły i strzykawki. W celu przekłucia korka fiolki, dokonując rekonstytucji, należy użyć igłę o rozmiarze 21 lub większą . W celu sprawnego i skutecznego wprowadzenia igły należy ją wkłuć prostopadle do korka, nie za szybko ani zbyt gwałtownie i bez obracania nią. Bezpośrednio po tym należy energicznie potrząsać fiolką (przez około 5 minut) do uzyskania klarownego roztworu, bez widocznych w nim cząstek stałych. W celu prawidłowego rozpuszczenia proszku ważne jest, aby szybko dodać rozpuszczalnik, a następnie natychmiast energiczne potrząsać fiolką. Wstrząsanie preparatem prowadzi do powstania znacznej ilości bardzo małych pęcherzyków powietrza. Pęcherzyki te mogą utrzymywać się przez 2 do 3 minut, ponieważ powstały roztwór jest dość lepki. Może to utrudniać ocenę przejrzystości roztworu. Każdą fiolkę należy zrekonstytuować oddzielnie w ten sam sposób. Powstały roztwór zawiera równoważność 5 mg melfalanu bezwodnego na 1 mL. Nieprzestrzeganie wyżej wymienionych kroków może skutkować niecałkowitym rozcieńczeniem melfalanu. Roztwór melfalanu ma ograniczoną stabilność i należy go przygotować bezpośrednio przed użyciem. Zrekonstytuowanego roztworu nie należy przechowywać w lodówce, ponieważ spowoduje to wytrącanie się osadu. Mieszanina Należy przenieść 10 mL wyżej wspomnianego zrekonstytuowanego roztworu o stężeniu 5 mg/mL melfalanu bezwodnego do worka infuzyjnego zawierającego 100 mL 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. Należy dokładnie wymieszać ten rozcieńczony roztwór, aby uzyskać nominalne stężenie 0,45 mg/mL melfalanu bezwodnego. W przypadku dalszego rozcieńczenia roztworu do infuzji, melfalan wykazuje zmniejszoną stabilność i wraz ze wzrostem temperatury proces rozkładu szybko ulega przyspieszeniu. W przypadku podawania melfalanu w infuzji w temperaturze pokojowej wynoszącej około 25°C, maksymalny czas od przygotowania roztworu do zakończenia infuzji nie powinien być dłuższy niż 1,5 godziny. Melfalan nie wykazuje zgodności z roztworami do infuzji zawierającymi dekstrozę i zalecane jest stosowanie wyłącznie 9 mg/mL (0,9%)roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. W przypadku pojawienia się w zrekonstytuowanym lub rozcieńczonym roztworze jakiegokolwiek widocznego zmętnienia lub kryształków, preparat ten należy usunąć. Usuwanie Jakikolwiek niewykorzystany roztwór po 1,5 godziny należy usunąć zgodnie ze standardowymi wytycznymi dotyczącymi postępowania z cytotoksycznymi produktami leczniczymi i ich usuwania: Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami dotyczącymi postępowania z cytotoksycznymi produktami leczniczymi. ### 7. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO Zentiva, k.s. U kabelovny 130 Dolní Měcholupy 102 37, Praga 10 Republika Czeska ### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Pozwolenie nr 25546 ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 17.04.2019 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 06.11.2023 ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 10/2024 --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.