# Methotrexat-Ebewe > Metotreksat · 10 mg · Tabletki ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Methotrexat-Ebewe - **Nazwa powszechna:** Methotrexatum - **Substancja czynna:** [Metotreksat](https://apteka.online/odpowiedniki/methotrexatum) - **Moc:** 10 mg - **Postać farmaceutyczna:** Tabletki - **Droga podania:** doustna - **Kategoria dostępności:** Rp - **Kod ATC:** L01BA01 - **Liczba opakowań:** 4 - **Numer pozwolenia:** 04539 - **Podmiot odpowiedzialny:** Ebewe Pharma Ges.m.b.H Nfg. KG - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/methotrexat-ebewe-tabl-10-mg-ebewe - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/methotrexat-ebewe-tabl-10-mg-ebewe.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/9047/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/9047/characteristic ## Dostępne opakowania (4) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 30 tabl. | 5909990453917 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | | 30 tabl. | 5909991492779 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | | 50 tabl. | 5909990453924 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | | 50 tabl. | 7613421055400 | Rp | — | Dobrze dostępny (4/5) | — | ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest Methotrexat-Ebewe i w jakim celu się go stosuje? Methotrexat-Ebewe zawiera substancję czynną metotreksat. Metotreksat jest pochodną kwasu foliowego, jest lekiem cytostatycznym z grupy antymetabolitów, hamuje namnażanie szybko dzielących się komórek (takich jak nowotworowe, szpiku kostnego, płodowe, błony śluzowej jamy ustnej, jelita cienkiego, pęcherza moczowego). Methotrexat-Ebewe stosuje się w skojarzonym leczeniu wielolekowym nowotworów złośliwych i ostrych białaczek, gdy występują wskazania do leczenia doustnego. Jeżeli komórki nowotworowe dzielą się dużo szybciej od prawidłowych, metotreksat może hamować rozwój komórek nowotworowych bez nieodwracalnego uszkodzenia tkanek prawidłowych. Methotrexat-Ebewe jest stosowany w najcięższej, opornej na leczenie postaci uogólnionej łuszczycy pospolitej (psoriasis vulgaris), włącznie z łuszczycowym zapaleniem stawów - tzw. łuszczycą stawową. Rozrost komórek nabłonka skóry jest znacznie większy u chorych na łuszczycę niż u osób zdrowych; objaw ten jest podstawą do stosowania metotreksatu w tych wskazaniach. Methotrexat-Ebewe stosuje się również w innych chorobach autoimmunologicznych, np. w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Mechanizm działania w reumatoidalnym zapaleniu stawów najprawdopodobniej związany jest z immunosupresyjnym działaniem leku. ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Methotrexat-Ebewe Kiedy nie stosować leku Methotrexat-Ebewe jeśli pacjent ma uczulenie (nadwrażliwość) na metotreksat lub na którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); jeśli pacjent ma: - ciężkie zaburzenia czynności wątroby - ciężkie zaburzenia czynności nerek - zaburzenia wytwarzania krwinek, w tym zaburzenia czynności szpiku kostnego (leukopenia, 2 LV/H/xxxx/IA/010/G małopłytkowość, niedokrwistość), zmiany w obrazie krwi - ciężkie i (lub) czynne zakażenia - zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej i (lub) rozpoznaną czynną chorobę wrzodową żołądka lub dwunastnicy - świeże rany chirurgiczne jeśli pacjent spożywa duże ilości alkoholu, stwierdzono u niego poalkoholową chorobę wątroby lub inną chorobę wątroby; jeśli u pacjenta stwierdzono obniżoną odporność; podczas karmienia piersią oraz dodatkowo w ciąży, jeśli pacjentka stosuje lek we wskazaniach nieonkologicznych (w leczeniu choroby nienowotworowej) (patrz punkt „Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność”). Leku nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Podczas przyjmowania leku Methotrexat-Ebewe nie wolno stosować szczepionek zawierających żywe drobnoustroje. Ostrzeżenia i środki ostrożności Metotreksat należy stosować jedynie pod nadzorem lekarza specjalisty doświadczonego w prowadzeniu chemioterapii przeciwnowotworowej oraz leczenia immunosupresyjnego. Przed zastosowaniem leku Methotrexat-Ebewe należy omówić to z lekarzem, jeśli: u pacjenta stwierdzono zmiany w obrazie krwi i nieprawidłowe wartości wskaźników hematologicznych, zwłaszcza gdy wcześniej poddany został radioterapii lub otrzymywał inne cytostatyki; pacjent poddawany jest radioterapii; pacjent ma cukrzycę i jest leczony insuliną; pacjent ma zaburzenia czynności płuc; pacjent ma lub miał w przeszłości chorobę nerek lub wątroby; pacjent jest odwodniony lub ma biegunkę, wymioty lub zapalenie jamy ustnej; pacjent ma wrzodziejące zapalenie jamy ustnej; pacjent ma wrzodziejące zapalenie okrężnicy; pacjent jest w złym stanie ogólnym; u pacjenta stwierdzono półpasiec, gruźlicę lub wirusowe zapalenie wątroby (typu B lub C); stwierdzono, że w jamie brzusznej pacjenta lub w przestrzeni między płucami a klatką piersiową gromadzi się płyn (wodobrzusze, wysięk opłucnowy). Lekarz będzie szczególnie uważnie kontrolował stan pacjentów, aby jak najwcześniej rozpoznać ewentualne objawy działań niepożądanych. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy toksycznego działania na układ pokarmowy z takimi objawami, jak zapalenie jamy ustnej, biegunka, krwawe wymioty, czarne zabarwienie stolca lub obecność krwi w stolcu, lekarz zdecyduje, czy konieczne jest przerwanie leczenia. Kontynuacja leczenia może prowadzić do krwotocznego zapalenia jelit i zgonu z powodu ich perforacji. Jeśli pacjent, jego partner lub opiekun zauważą nowe wystąpienie lub nasilenie objawów neurologicznych, w tym ogólne osłabienie mięśni, zaburzenia widzenia, zmiany myślenia, pamięci i orientacji prowadzące do dezorientacji i zmian osobowości, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, ponieważ mogą to być objawy bardzo rzadkiego, poważnego zakażenia mózgu, nazywanego postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML). Ze względu na działanie na układ odpornościowy metotreksat może osłabiać odpowiedź na szczepienie i zaburzać wyniki badań immunologicznych. Szczepienia wykonywane w trakcie stosowania metotreksatu mogą okazać się nieskuteczne. Podczas leczenia metotreksatem notowano przypadki ostrego krwawienia z płuc u pacjentów 3 LV/H/xxxx/IA/010/G z zasadniczą chorobą reumatologiczną. Jeśli u pacjenta wystąpi krwioplucie, czyli odkrztuszanie wydzieliny z krwią, należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza. Zalecane badania kontrolne i środki ostrożności Nawet po zastosowaniu małych dawek leku Methotrexat-Ebewe mogą wystąpić ciężkie działania niepożądane. W celu odpowiednio wczesnego wykrycia tych działań lekarz musi przeprowadzać badania kontrolne i laboratoryjne. Przed rozpoczęciem leczenia Przed rozpoczęciem leczenia lekarz zleci wykonanie badań krwi w celu sprawdzenia liczby krwinek oraz czynności wątroby i wykrycia zapalenia wątroby. Zostaną wykonane badania stężenia albumin w surowicy (białka we krwi), badania stanu zapalenia wątroby oraz badania czynności nerek. Lekarz może również zalecić przeprowadzenie innych badań wątroby – badań obrazowych lub badań wymagających pobrania niewielkiej próbki tkanki wątrobowej, aby dokładniej ją zbadać. Może również zalecić wykonanie zdjęcia rentgenowskiego klatki piersiowej lub badania czynności płuc w celu zbadania, czy pacjent ma gruźlicę. Dalsze badania mogą być także przeprowadzane w trakcie i po zakończeniu leczenia. Podczas leczenia: Lekarz może zlecić wykonanie następujących badań: - badanie jamy ustnej i gardła w celu wykluczenia zmian na błonach śluzowych, takich jak zapalenie lub owrzodzenie. - badania krwi i (lub) pełna morfologia krwi z oceną liczby poszczególnych rodzajów komórek krwi oraz badanie stężenia metotreksatu w surowicy - badanie krwi w celu kontrolowania czynności wątroby - badania obrazowe w celu kontrolowania stanu wątroby - pobranie niewielkiego wycinka z wątroby w celu dokładnego zbadania - badanie krwi w celu kontrolowania czynności nerek - kontrola czynności układu oddechowego i, w razie potrzeby, badanie czynności płuc. Należy zgłaszać się na wszystkie wyznaczone badania krwi oraz inne badania zalecone przez lekarza. Jeśli wynik któregokolwiek z tych badań okaże się nieprawidłowy, leczenie zostanie wznowione dopiero wówczas, gdy wszystkie badane wskaźniki powrócą do normy. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lekarz zwróci szczególną uwagę na możliwość wywołanych przez metotreksat działań niepożądanych w układzie oddechowym. Jeśli wystąpi kaszel lub duszność, należy natychmiast zwrócić się do lekarza. Narażenie na promieniowanie UV podczas terapii lekiem Methotrexat-Ebewe może nasilić zmiany skórne związane z łuszczycą. Metotreksat może zwiększać wrażliwość skóry na światło słoneczne. Należy unikać intensywnego nasłonecznienia i nie należy korzystać z solarium ani lampy opalającej bez konsultacji z lekarzem. W celu ochrony skóry przed intensywnym słońcem, należy nosić odpowiednią odzież lub stosować filtr przeciwsłoneczny o wysokim współczynniku ochrony. W czasie leczenia metotreksat lub jego metabolity mogą wytrącać się w kanalikach nerkowych. Aby temu zapobiec, lekarz zaleci picie dużych ilości płynów i podawanie środków alkalizujących mocz. Każde znaczące zmniejszenie liczby leukocytów lub płytek krwi oraz objawy zakażenia należy zgłaszać lekarzowi. Podczas stosowania leku konieczne jest przestrzeganie zasad dotyczących postępowania z substancjami cytotoksycznymi. Metotreksat na pewien czas zaburza wytwarzanie plemników i komórek jajowych. Metotreksat może spowodować poronienie i ciężkie wady wrodzone. Pacjentka powinna unikać zajścia w ciążę w czasie 4 LV/H/xxxx/IA/010/G przyjmowania metotreksatu i przez co najmniej przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Mężczyźni powinni unikać spłodzenia dziecka w trakcie otrzymywania metotreksatu i przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu leczenia Patrz także punkt „Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność”. Pacjenci w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku leczeni metotreksatem powinni być ściśle monitorowani przez lekarza, aby możliwe działania niepożądane mogły zostać wykryte jak najwcześniej. Związane z wiekiem zaburzenia czynności wątroby i nerek, a także małe rezerwy witaminy - kwasu foliowego w starszym wieku wymagają stosowania stosunkowo małych dawek metotreksatu. Methotrexat-Ebewe a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować. Szczególnie ważne jest poinformowanie lekarza o przyjmowaniu takich leków, jak: - inne leki stosowane w reumatoidalnym zapaleniu stawów lub łuszczycy, takie jak: sole złota, leflunomid, sulfasalazyna (stosowana także w leczeniu wrzodziejącego zapalenia okrężnicy), kwas acetylosalicylowy, fenylobutazon lub aminofenazon; - azatiopryna (stosowana w zapobieganiu odrzucenia przeszczepionego narządu); - retinoidy (stosowane w leczeniu łuszczycy i innych zaburzeń skórnych); - leki przeciwdrgawkowe (zapobiegające napadom padaczkowym); - leki przeciwnowotworowe (np. merkaptopuryny, doksorubicyna); - asparaginaza (lek stosowany w leczeniu białaczki); - cytarabina (lek stosowany w leczeniu niektórych chłoniaków); - barbiturany (środki nasenne); - leki uspokajające; - doustne środki antykoncepcyjne; - probenecyd (stosowany w leczeniu dny moczanowej); - antybiotyki lub sulfonamidy, cyprofloksacyna; - pirymetamina (lek stosowany w leczeniu malarii); - preparaty witaminowe zawierające kwas foliowy; - inhibitory pompy protonowej (stosowane w leczeniu silnej zgagi lub wrzodów); - teofilina (stosowana w leczeniu astmy); - alkaloidy Vinca; - niesteroidowe leki przeciwzapalne, salicylany; - metamizol (synonimy: nowaminsulfon i dipyron) [silny lek przeciwbólowy i (lub) przeciwgorączkowy]; - folinian wapnia; - antagoniści folianów (trimetoprim z sulfametoksazolem); - etretynat (stosowany w leczeniu łuszczycy); - kortykosteroidy; - hydroksychlorochina; - penicylamina; - cyklosporyna; - teofilina; - triamteren; - lewetyracetam; - żywe szczepionki. Leki te mogą zwiększać stężenie metotreksatu w surowicy lub w komórkach, zaburzać jego wydalanie, a przez to nasilać toksyczność metotreksatu i zmieniać skuteczność leczenia, a także zwiększać ryzyko związanych z leczeniem działań niepożądanych. Penicyliny mogą zmniejszać wydalanie metotreksatu powodując potencjalne nasilanie się działań niepożądanych. 5 LV/H/xxxx/IA/010/G Podczas stosowania metotreksatu odpowiedź układu odpornościowego na jednocześnie wykonywane szczepienia może być osłabiona. Jeśli pacjent ma mieć operację w znieczuleniu, powinien powiedzieć anestezjologowi o przyjmowaniu leku Methotrexat-Ebewe. Jeśli pacjent ma watpliwości, czy stosuje którykolwiek z wymienionych leków, powinien poradzić się lekarza lub farmaceuty. Methotrexat-Ebewe z jedzeniem, piciem i alkoholem Tabletki przyjmuje się na czczo, popijając małą ilością wody. Podczas leczenia lekiem Methotrexat-Ebewe należy unikać spożywania alkoholu, a także nadmiernej ilości kawy, napojów zawierających kofeinę i czarnej herbaty. Podczas leczenia należy pić dużo płynów, gdyż odwodnienie (zmniejszenie ilości wody w organizmie) może nasilić toksyczne działania leku. Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że mogła zajść w ciążę lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku. Ciąża Nie stosować leku Methotrexat-Ebewe w okresie ciąży, chyba że lekarz zalecił go we wskazaniu onkologicznym. Metotreksat może spowodować wady wrodzone, działać szkodliwie na nienarodzone dziecko lub wywołać poronienie. Jest to związane z wadami rozwojowymi czaszki, twarzy, serca i naczyń krwionośnych, mózgu i kończyn. Dlatego bardzo ważne jest, aby pacjentki będące w ciąży lub planujące ciążę nie przyjmowały metotreksatu, chyba że ze wskazań onkologicznych. Jeśli pacjentka przyjmuje metotreksat we wskazaniu onkologicznym, powinna planować zajście w ciążę nie wcześniej niż po upływie 1-2 lat od zakończenia leczenia. Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, przed rozpoczęciem leczenia ze wskazań nieonkologicznych należy potwierdzić, że nie jest ona w ciąży, np. wykonując test ciążowy. Nie stosować leku Methotrexat-Ebewe, jeśli pacjentka jest w ciąży lub próbuje zajść w ciążę. Pacjentka powinna bezwzględnie unikać zajścia w ciążę w czasie leczenia metotreksatem i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu. Przez cały ten czas konieczne jest stosowanie skutecznej antykoncepcji (patrz także punkt „Ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jeśli pacjentka w czasie leczenia zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że może być w ciąży, powinna jak najszybciej skonsultować się z lekarzem. Jeśli pacjentka w czasie leczenia zajdzie w ciążę, powinna uzyskać poradę dotyczącą możliwego szkodliwego wpływu leczenia na dziecko. Jeżeli pacjentka planuje zajść w ciążę, powinna skonsultować się z lekarzem prowadzącym, który może skierować pacjentkę do specjalisty, w celu uzyskania porady przed planowanym rozpoczęciem leczenia. Karmienie piersią Nie należy karmić piersią podczas leczenia, ponieważ metotreksat przenika do mleka kobiecego. Jeśli lekarz prowadzący uzna stosowanie leku Methotrexat-Ebewe za bezwzględnie konieczne w tym czasie, należy przerwać karmienie piersią. Płodność mężczyzn Dostępne dowody nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych lub poronień po przyjęciu przez ojca metotreksatu w dawce poniżej 30 mg/tydzień. Nie można jednak całkowicie wykluczyć ryzyka; nie ma również informacji dotyczących większych dawek metotreksatu. Metotreksat może działać genotoksycznie. Oznacza to, że lek może powodować mutacje genetyczne. Metotreksat może wpływać na wytwarzanie plemników, co wiąże się z możliwością wystąpienia wad wrodzonych. 6 LV/H/xxxx/IA/010/G Pacjent powinien unikać zapłodnienia partnerki i oddawania nasienia w czasie leczenia metotreksatem i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu. Z uwagi na to, że leczenie większymi dawkami metotreksatu stosowanymi typowo w leczeniu nowotworów może spowodować niepłodność i mutacje genetyczne, w przypadku mężczyzn leczonych metotreksatem w dawkach powyżej 30 mg/tydzień zalecane może być przechowanie nasienia pobranego przed rozpoczęciem leczenia (patrz także punkt „Ostrzeżenia i środki ostrożności”). Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Metotreksat może powodować uczucie zmęczenia i zawroty głowy, zaburzające zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Methotrexat-Ebewe zawiera laktozę Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku. ### 3. Jak stosować Methotrexat-Ebewe? Methotrexat-Ebewe może być stosowany jedynie pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapii przeciwnowotworowej lub w prowadzeniu leczenia immunosupresyjnego. W zależności od wskazania i stosowanego schematu leczenia, dawka leku Methotrexat-Ebewe może wahać się w bardzo szerokich granicach, dlatego lek ten należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. Zalecana dawka Oporna na leczenie uogólniona postać łuszczycy pospolitej, łuszczycowego zapalenia stawów oraz inne choroby autoimmunologiczne Dawkowanie i czas trwania terapii zależy od stopnia zaawansowania choroby i tolerancji na metotreksat. Dawka tygodniowa wynosi zazwyczaj od 10 do 25 mg metotreksatu podawanego doustnie. Dawkowanie zależy od wyników terapii i występowania działań niepożądanych leku. Dlatego lekarz rozpocznie leczenie najczęściej od dawki 2,5–5 mg na tydzień. Dawka taka może zostać zwiększona do 7,5–25 mg na tydzień. Ważne ostrzeżenie dotyczące dawkowania leku Methotrexat-Ebewe (metotreksat): W leczeniu opornej na leczenie uogólnionej postaci łuszczycy pospolitej, łuszczycowego zapalenia stawów oraz innych chorób autoimmunologicznych lek Methotrexat-Ebewe należy stosować wyłącznie raz na tydzień. Zastosowanie większej ilości leku Methotrexat-Ebewe (metotreksat) może zakończyć się zgonem. Należy bardzo uważnie przeczytać punkt 3 tej ulotki. W razie jakichkolwiek pytań należy skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą przed przyjęciem leku. Lekarz zaleci pacjentowi, aby przyjął dawkę tygodniową jednorazowo, na czczo, bezpośrednio przed posiłkiem. Lekarz prowadzący zapisze na recepcie wyznaczony dzień przyjmowania leku. Tabletki należy połykać popijając wodą. Nowotwory złośliwe i ostre białaczki Dawkowanie metotreksatu lekarz uzależni od wskazania, stanu zdrowia pacjenta oraz wyników morfologii krwi. Stosowane najczęściej małe (dawka pojedyncza nie większa niż 100 mg/m² pc. [powierzchni ciała pacjenta]), średnie (dawka pojedyncza od 100 do 1000 mg/m² pc.) lub duże (dawka 7 LV/H/xxxx/IA/010/G pojedyncza większa niż 1000 mg/m² pc.) dawki metotreksatu zależą od prowadzonego schematu wielolekowej chemioterapii. Metotreksat w postaci doustnej stanowi najczęściej uzupełnienie leczenia pozajelitowego i stosowany jest tylko w małych dawkach. Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Methotrexat-Ebewe Należy stosować dawkę zaleconą przez lekarza prowadzącego. Nigdy nie należy jej samodzielnie zmieniać. W razie podejrzenia, że pacjent (lub ktoś inny) zastosował większą dawkę leku niż powinien, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem lub oddziałem ratunkowym najbliższego szpitala. Należy zabrać ze sobą opakowanie leku, aby wiadomo było, jaki lek został zażyty. Przedawkowanie metotreksatu może spowodować ciężkie reakcje toksyczne. Do objawów przedawkowania należą: łatwe powstawanie siniaków lub krwawienia, osłabienie, rany w jamie ustnej, nudności, wymioty, czarne lub krwiste stolce, odkrztuszanie krwi lub wymioty z treścią przypominającą fusy od kawy oraz oddawanie mniejszej ilości moczu. Patrz także punkt 4. Tylko lekarz może zadecydować o rodzaju podjętych metod leczenia, zależnie od ciężkości objawów zatrucia. Odtrutką stosowaną w przypadku zatrucia jest folinian wapnia. Pominięcie zastosowania leku Methotrexat-Ebewe Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej tabletki. Przerwanie stosowania leku Methotrexat-Ebewe Nie należy przerywać leczenia bez zalecenia lekarza. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może spowodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Uważa się, że częstość i nasilenie działań niepożądanych mają związek z wielkością dawki, sposobem i częstością podawania leku. Wymienione niżej działania niepożądane były zgłaszane głównie po zastosowaniu dużych dawek metotreksatu w chemioterapii. Działania te występują rzadziej i są mniej nasilone po zastosowaniu małych dawek metotreksatu w leczeniu łuszczycy i innych chorób autoimmunologicznych. Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpi nagle świszczący oddech, trudności w oddychaniu, obrzęk powiek, twarzy lub warg, wysypka lub świąd (zwłaszcza obejmujące całe ciało). Ciężkie działania niepożądane Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli wystąpią wymienione niżej działania niepożądane: - dolegliwości płucne (objawem może być ogólne złe samopoczucie; suchy, drażniący kaszel, duszność, ból w klatce piersiowej lub gorączka); - silne łuszczenie się skóry lub powstawanie pęcherzy na skórze; - niewyjaśnione krwawienie (w tym krwawe wymioty) lub powstawanie siniaków; - ciężka biegunka; - owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej; - czarne lub smoliste stolce; - krew w moczu lub w kale; - drobne czerwone plamki na skórze; 8 LV/H/xxxx/IA/010/G - gorączka; - zażółcenie skóry (żółtaczka); - ból lub trudności w oddawaniu moczu; - uczucie pragnienia i (lub) częste oddawanie moczu; - napady padaczkowe (drgawki); - utrata przytomności; - nieostre widzenie lub zaburzenia widzenia; - krwioplucie, czyli odkrztuszanie wydzieliny z krwią* *(zgłaszane podczas stosowania metotreksatu u pacjentów z zasadniczą chorobą reumatologiczną) Inne działania niepożądane: Bardzo częste działania niepożądane (mogą występować częściej niż u 1 na 10 osób): - zmniejszona odporność na zakażenia; - zapalenie gardła; - zmniejszenie liczby płytek krwi (małopłytkowość), zmniejszenie liczby krwinek białych (leukopenia); - ból głowy, zawroty głowy; - kaszel; - utrata apetytu; - biegunka, ból brzucha, nudności, wymioty; - wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej; - zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT), fosfatazy zasadowej; - zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi; - zmniejszenie klirensu kreatyniny; - łysienie; - zmęczenie, osłabienie, złe samopoczucie. Częste działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 osób): - półpasiec; - niedokrwistość, (zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, krwinek białych i płytek krwi (pancytopenia), całkowity lub prawie całkowity brak granulocytów (agranulocytoza); - zahamowanie czynności szpiku kostnego; - senność; - zapalenie spojówek; - powikłania płucne na skutek śródmiąższowego zapalenia płuc, zapalenia pęcherzyków płucnych (mogą prowadzić do zgonu), ostry obrzęk płuc; - wysypka, rumień, świąd, owrzodzenie skóry; - wrażliwość na światło. Niezbyt częste działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 100 osób): - zakażenia oportunistyczne (zagrażające życiu); - chłoniak złośliwy; - reakcje alergiczne aż do wstrząsu anafilaktycznego; - zahamowanie czynności układu odpornościowego; - cukrzyca; - depresja; - niedowład połowiczy; - splątanie; - napady drgawek; - encefalopatia/leukoencefalopatia; - zapalenie naczyń krwionośnych, alergiczne zapalenie naczyń krwionośnych; - zwłóknienie płuc, wysięk płucny; - owrzodzenie błony śluzowej żołądka i jelit; - krwotok; - zapalenie trzustki; 9 LV/H/xxxx/IA/010/G - toksyczne działanie na wątrobę; - stłuszczenie wątroby; - przewlekłe zwłóknienie i marskość wątroby; - zmniejszenie stężenia albumin w surowicy; - wykwity na skórze, opryszczkopodobne wykwity na skórze; - zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella); - pokrzywka; - zwiększona pigmentacja skóry; - reakcje przypominające oparzenia słoneczne spowodowane zwiększoną wrażliwością skóry na światło słoneczne; - guzki pometotreksatowe; - zaburzenia gojenia się ran; - bolesność zmian łuszczycowych; - bóle stawów, bóle mięśni; - osteoporoza; - nefropatia, niewydolność nerek; - zapalenie i owrzodzenie pęcherza moczowego; - krwiomocz; - zaburzenia oddawania moczu, bolesne oddawanie moczu, skąpomocz, bezmocz; - wady wrodzone u płodu; - zapalenie i owrzodzenie pochwy; - gorączka. Rzadkie działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 1000 osób): - zakażenia oportunistyczne (zagrażające życiu); - posocznica (w tym przypadki zakończone zgonem); - niedokrwistość megaloblastyczna; - zmiany nastroju, przemijające zaburzenia postrzegania; - niedowład; - zaburzenia mowy, w tym dyzartria i afazja; - mielopatia (po podaniu dolędźwiowym); - zaburzenia widzenia (również ciężkie); - ciężka zakrzepica naczyń siatkówki; - niedociśnienie tętnicze; - zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (w tym zakrzepica tętnic i naczyń mózgu, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica żył głębokich); - zapalenie gardła; - zatrzymanie oddechu; - zatorowość płucna; - zapalenie jelit; - zapalenie dziąseł; - smoliste stolce; - ostre zapalenie wątroby; - trądzik; - wybroczyny; - rumień wielopostaciowy; - rumieniowe wysypki skórne; - nasilenie zmian pigmentacyjnych paznokci, oddzielanie się płytki paznokciowej; - złamania kości z przeciążenia; - zwiększone stężenie kwasu moczowego mocznika i kreatyniny w surowicy, azotemia. Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 000 osób): - zapalenie wątroby wywołane przez wirusa opryszczki zwykłej; - kryptokokoza, histoplazmoza, nokardioza; - zakażenia wywołane wirusem cytomegalii (m.in. zapalenie płuc); - rozsiane zakażenie wirusem opryszczki zwykłej; - zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii; 10 LV/H/xxxx/IA/010/G - zespół rozpadu guza (u pacjentów leczonych z powodu choroby nowotworowej); - rak skóry (u pacjentów leczonych z powodu łuszczycy); - niedokrwistość aplastyczna; - eozynofilia, neutropenia; - limfadenopatia; - zaburzenia limfoproliferacyjne (nadprodukcja krwinek białych); - hipogammaglobulinemia; - miastenia; - ból w kończynach; - uczucie drętwienia lub mrowienia lub odczuwanie słabszej niż zwykle reakcji na bodźce; - zaburzenia smaku (metaliczny posmak); - ostre jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych z odczynem oponowym; - objawy zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych bez zakażenia (porażenie, wymioty); - zaburzenia nerwów czaszkowych; - obrzęk okołooczodołowy; - zapalenie brzegów powiek; - łzawienie na skutek niedostatecznego odprowadzania filmu łzowego; - światłowstręt; - przemijająca ślepota, utrata wzroku; - zapalenie osierdzia, tamponada osierdzia, wysięk osierdziowy; - przewlekła obturacyjna choroba płuc; - reakcje przypominające astmę oskrzelową z kaszlem, dusznością i zmianami widocznymi w badaniach czynności płuc; - krwawe wymioty; - ostra martwica wątroby, ostre zwyrodnienie wątroby, niewydolność wątroby; - czyraczność, teleangiektazje, ostra zanokcica; - krwiomocz, białkomocz; - śmierć płodu; - zaburzenia wytwarzania plemników, zaburzenia wytwarzania komórek jajowych; - niepłodność; - zaburzenia cyklu miesiączkowego; - utrata libido; - impotencja; - upławy; - ginekomastia; - dreszcze. Działania niepożądane występujące z nieznaną częstością (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): - zapalenie płuc; - uaktywnienie wirusowego zapalenia wątroby typu B; - zaostrzenie wirusowego zapalenia wątroby typu C; - neurotoksyczność; - zlepne zapalenie pajęczynówki; - porażenie poprzeczne; - stupor; - ataksja; - otępienie; - zwiększenie ciśnienia płynu mózgowo-rdzeniowego; - ból w klatce piersiowej; - niedotlenienie; - krwawienie pęcherzykowe (notowane podczas stosowania metotreksatu u pacjentów z zasadniczą chorobą reumatologiczną); - niezakaźne zapalenie otrzewnej; - perforacja jelita; - zapalenie języka; - ostre rozdęcie okrężnicy; 11 LV/H/xxxx/IA/010/G - polekowa reakcja z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS); - zapalenie skóry; - zaczerwienienie i łuszczenie się skóry; - nasilenie zmian łuszczycowych po jednoczesnej ekspozycji na promieniowanie UV; - owrzodzenie skóry (u pacjentów z łuszczycą); - opuchlizna; - martwica kości; - martwica kości szczęki (w wyniku nadprodukcji krwinek białych); - retinopatia; - dreszcze; - napady drgawek, neurotoksyczność, zlepne zapalenie pajęczynówki, porażenie, osłupienie, ataksja (zaburzenia ruchu), otępienie, zwiększenie ciśnienia płynu mózgowo-rdzeniowego, encefalopatia (uszkodzenie mózgu). Jeśli u pacjenta wystąpi biegunka lub owrzodzenie w obrębie jamy ustnej i gardła, należy natychmiast zgłosić to lekarzowi, gdyż konieczne może być przerwanie leczenia ze względu na ryzyko perforacji przewodu pokarmowego lub krwotocznego zapalenia jelit. Stosowanie metotreksatu może być przyczyną nawrotu zapalenia skóry i poparzenia skóry spowodowanego przez napromienianie (tzw. reakcje przypomnienia). Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać Methotrexat-Ebewe? - Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. - Nie stosować leku Methotrexat-Ebewe po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu po EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. - Przechowywać w temperaturze poniżej 25˚C. - Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. - Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera Methotrexat-Ebewe Substancją czynną leku jest metotreksat. Jedna tabletka zawiera 2,5 mg, 5 mg lub 10 mg metotreksatu. Pozostałe składniki to: laktoza jednowodna, skrobia kukurydziana, celuloza mikrokrystaliczna, magnezu stearynian, krzemionka koloidalna bezwodna. Jak wygląda Methotrexat-Ebewe i co zawiera opakowanie Tabletki leku Methotrexat-Ebewe są jasnożółte i mogą mieć żółte lub czerwone nakrapianie. Tabletki 5 mg i 10 mg można podzielić na połowy. 12 LV/H/xxxx/IA/010/G Opakowania zawierają 30 lub 50 tabletek. Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Podmiot odpowiedzialny EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG Mondseestrasse 11 A-4866 Unterach, Austria Wytwórca Salutas Pharma GmbH Otto-von-Guericke-Allee 1 39179 Barleben, Niemcy Lek Pharmaceuticals d.d. Verovškova 57 1526 Ljubljana, Słowenia W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do: Sandoz Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 50 C 02-672 Warszawa tel. 22 209 70 00 Data ostatniej aktualizacji ulotki: 12/2024 Logo EBEWE ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) 1 PSUSA/00002014/202310 CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Methotrexat-Ebewe, 2,5 mg, tabletki Methotrexat-Ebewe, 5 mg, tabletki Methotrexat-Ebewe, 10 mg, tabletki ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tabletki 2,5 mg Każda tabletka zawiera 2,5 mg metotreksatu (Methotrexatum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 78,6 mg laktozy jednowodnej. Tabletki 5 mg Każda tabletka zawiera 5 mg metotreksatu (Methotrexatum). Tabletki można podzielić na połowy. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 157,2 mg laktozy jednowodnej. Tabletki 10 mg Każda tabletka zawiera 10 mg metotreksatu (Methotrexatum). Tabletki można podzielić na połowy. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 314,4 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Jasnożółte tabletki, które mogą mieć żółte lub czerwone nakrapianie. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Najcięższa, oporna na leczenie postać uogólnionej łuszczycy pospolitej (psoriasis vulgaris), włącznie z łuszczycowym zapaleniem stawów (łuszczyca stawowa). Choroby autoimmunologiczne, np. reumatoidalne zapalenie stawów. Skojarzone leczenie wielolekowe nowotworów złośliwych i ostrych białaczek, kiedy występują wskazania do leczenia doustnego. #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Metotreksat powinni przepisywać wyłącznie lekarze, którzy mają doświadczenie w jego stosowaniu 2 PSUSA/00002014/202310 i pełną świadomość ryzyka związanego z leczeniem metotreksatem. Dawkowanie Oporna na leczenie uogólniona postać łuszczycy pospolitej, łuszczycowego zapalenia stawów oraz inne choroby autoimmunologiczne Ważne ostrzeżenie dotyczące dawkowania produktu leczniczego Methotrexat-Ebewe (metotreksat) W leczeniu opornej na leczenie uogólnionej postaci łuszczycy pospolitej, łuszczycowego zapalenia stawów i innych chorób autoimmunologicznych Methotrexat-Ebewe (metotreksat) należy przyjmować tylko raz na tydzień. Błędy dawkowania podczas stosowania produktu leczniczego Methotrexat-Ebewe (metotreksat) mogą spowodować wystąpienie ciężkich działań niepożądanych, w tym zgonu. Należy bardzo uważnie zapoznać się z treścią tego punktu Charakterystyki Produktu Leczniczego. Lekarz przepisujący produkt powinien upewnić się, że pacjent lub jego opiekun będzie w stanie przestrzegać schematu dawkowania raz na tydzień. Lekarz przepisujący lek powinien określić na recepcie dzień jego przyjmowania. Dawkowanie i czas trwania terapii zależy od stopnia zaawansowania choroby i tolerancji pacjenta na metotreksat (MTX). Dawka tygodniowa wynosi zazwyczaj od 10 do 25 mg metotreksatu podawanego doustnie. Dawkowanie powinno być uzależnione od wyników terapii i występowania działań niepożądanych leku. Leczenie rozpoczyna się najczęściej od dawki 2,5–5 mg/tydzień. Dawka taka może zostać zwiększona do 7,5–25 mg/tydzień. Tygodniową dawkę metotreksatu można podać jednorazowo, na czczo, bezpośrednio przed posiłkiem. Nowotwory złośliwe i ostre białaczki Dawkowanie metotreksatu zależy od wskazania, stanu chorego oraz morfologii krwi. Stosowane najczęściej dawki metotreksatu zależą od prowadzonego schematu wielolekowej chemioterapii: mała dawka pojedyncza nie przekracza 100 mg/m² pc., średnia dawka pojedyncza wynosi od 100 do 1000 mg/m² pc., duża dawka pojedyncza jest większa niż 1000 mg/m² pc. Doustna postać metotreksatu stanowi najczęściej uzupełnienie leczenia pozajelitowego i stosowana jest tylko w terapii małymi dawkami leku. Szczegóły dotyczące stosowania średnich i dużych dawek metotreksatu, a także wskazówki dotyczące leczenia ochronnego folinianem wapnia, znajdują się w charakterystyce produktów leczniczych Methotrexat-Ebewe, 10 mg/ml i Methotrexat-Ebewe, 100 mg/ml. Sposób podawania Tabletki przyjmuje się na czczo, popijając małą ilością wody. #### 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie i (lub) czynne zakażenia. Zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie przewodu pokarmowego. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stężenie bilirubiny >5 mg/dl [85,5 μmol/l]). Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) w przypadku stosowania 3 PSUSA/00002014/202310 małych dawek metotreksatu (<100 mg/m2 pc.), patrz punkt 4.2. Zaburzenia układu krwiotwórczego (np. po wcześniejszej radioterapii lub chemioterapii). Niedobory odporności. Nadużywanie alkoholu, poalkoholowa choroba wątroby i inne przewlekłe choroby wątroby. Istniejące zmiany w obrazie krwi. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Ciąża (we wskazaniach nieonkologicznych, patrz punkt 4.6). Świeże rany chirurgiczne. #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Toksyczność Ze względu na możliwość ciężkich działań toksycznych (które mogą prowadzić do zgonu) podczas leczenia metotreksatem, należy ściśle kontrolować stan pacjentów, aby móc wcześnie wykryć objawy zatrucia. Pacjentów należy poinformować o możliwych korzyściach z leczenia metotreksatem i związanym z nim ryzykiem (w tym o wczesnych objawach przedmiotowych i podmiotowych działania toksycznego). Ponadto należy poinstruować ich o konieczności natychmiastowego zwrócenia się do lekarza w razie wystąpienia objawów zatrucia oraz niezbędnej obserwacji takich objawów (z włączeniem wykonywania regularnych badań laboratoryjnych). Odstawienie metotreksatu nie zawsze prowadzi do całkowitego ustąpienia działań niepożądanych. Podczas leczenia metotreksatem należy kontrolować jego stężenie w surowicy. U pacjentów z patologiczną kumulacją płynu w jamach ciała („trzeciej przestrzeni”), tj. wysięk opłucnowy lub wodobrzusze, okres półtrwania metotreksatu w fazie eliminacji z osocza jest wydłużony. Jeśli to możliwe, przed rozpoczęciem leczenia nadmiar płynu należy usunąć, stosując punkcję lub drenaż. Zaburzenia żołądka i jelit W razie wystąpienia wrzodziejącego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej lub biegunki, krwawych wymiotów, czarnego zabarwienia stolca lub obecności krwi w stolcu, leczenie należy przerwać ze względu na ryzyko krwotocznego zapalenia jelit i zgonu wskutek perforacji jelit. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Metotreksat może zahamować hemopoezę, powodując niedokrwistość, niedokrwistość aplastyczną, pancytopenię, leukopenię, neutropenię i (lub) małopłytkowość. Pierwszymi objawami powikłań zagrażających życiu mogą być: gorączka, ból gardła, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, dolegliwości grypopodobne, silne wyczerpanie, krwawienie z nosa i w obrębie skóry. Długotrwałe leczenie może spowodować niedokrwistość megaloblastyczną, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Czynność wątroby Ze względu na działanie hepatotoksyczne, podczas leczenia metotreksatem nie należy stosować innych leków, które działają lub mogą działać hepatotoksycznie. W trakcie leczenia należy również unikać spożywania alkoholu. Metotreksat może spowodować (zazwyczaj tylko po długotrwałym stosowaniu) ostre zapalenie wątroby i przewlekłą, zagrażającą życiu hepatotoksyczność (zwłóknienie i marskość). Często obserwuje się znaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zazwyczaj przemijające i bezobjawowe, bez objawów rozwijających się chorób wątroby. 4 PSUSA/00002014/202310 Metotreksat powodował uaktywnienie wirusowego zapalenia wątroby typu B i zaostrzenie zakażenia wątroby typu C, również zakończone zgonem. Niektóre przypadki uaktywnienia wirusowego zapalenia wątroby typu B miały miejsce już po odstawieniu metotreksatu. Do oceny istniejącej wcześniej choroby wątroby u pacjentów z zapaleniem wątroby typu B lub C konieczne jest przeprowadzenie badań klinicznych i laboratoryjnych. Na postawie ich wyników można wnioskować, czy metotreksat jest odpowiednim lekiem dla danego pacjenta. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku utajonych, przewlekłych zakażeń, takich jak półpasiec lub gruźlica, ze względu na możliwość uczynnienia choroby. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z cukrzycą insulinozależną, gdyż podczas leczenia metotreksatem notowano pojedyncze przypadki marskości wątroby bez wcześniejszego zwiększenia aktywności aminotransferaz. Czynność nerek Metotreksat jest wydalany głównie przez nerki, dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek można oczekiwać zwiększonych, dłużej utrzymujących się stężeń metotreksatu w surowicy krwi, co może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (np. pacjentów w podeszłym wieku), leczenie metotreksatem wymaga zachowania ostrożności i zastosowania mniejszych dawek ze względu na opóźnioną eliminację metotreksatu (patrz punkt 4.2). W przypadku występowania czynników ryzyka, takich jak niewydolność nerek, w tym łagodna niewydolność nerek, nie zaleca się jednoczesnego stosowania metotreksatu i niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Leczenie metotreksatem może być przyczyną pogorszenia czynności nerek ze zwiększeniem wartości wyników niektórych badań laboratoryjnych (stężenie kreatyniny, mocznika, kwasu moczowego w surowicy) i ostrej niewydolności nerek ze skąpomoczem lub bezmoczem. Przyczyną tych zmian może być wytrącanie się metotreksatu i jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Zaburzenia prowadzące do odwodnienia (tj. wymioty, biegunka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej) mogą spowodować zwiększenie stężenia metotreksatu we krwi i nasilić w ten sposób jego działanie toksyczne. W takim wypadku należy przerwać podawanie metotreksatu do czasu ustąpienia objawów. Układ nerwowy Przewlekła leukoencefalopatia występowała u pacjentów otrzymujących wielokrotne duże dawki metotreksatu razem z folinianem wapnia, bez napromieniania czaszki. Dotyczy to również pacjentów otrzymujących metotreksat doustnie. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) Przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) odnotowano u pacjentów przyjmujących metotreksat, głównie w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia może być śmiertelna i należy ją brać pod uwagę w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją z nowym początkiem lub nasileniem objawów neurologicznych. Czynność płuc Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności płuc. Powikłania płucne (wysięk płucny, zapalenie pęcherzyków płucnych lub zapalenie płuc z takimi objawami, jak kaszel (również suchy), gorączka, złe samopoczucie ogólne, ból w klatce piersiowej, duszność, niedotlenienie i nacieki widoczne w badaniu radiologicznym) lub niespecyficzne zapalenie tkanki płucnej występujące podczas leczenia metotreksatem mogą wskazywać na potencjalnie groźne zmiany, które mogą prowadzić do zgonu. W badaniach wycinków tkanki płucnej stwierdzano różne zmiany (np. obrzęk śródmiąższowy, nacieki komórek jednojądrzastych lub ziarniniaki nieserowaciejące). Jeśli istnieje podejrzenie takich powikłań, leczenie metotreksatem należy niezwłocznie przerwać i rozpocząć dokładne badania w celu wykluczenia podłoża zapalnego 5 PSUSA/00002014/202310 i nowotworowego. Wywołane działaniem metotreksatu choroby płuc mogą rozwinąć się w dowolnym czasie leczenia, nie zawsze są odwracalne i opisywano ich przypadki po zastosowaniu małej dawki 7,5 mg na tydzień. Dodatkowo zgłaszano przypadki krwawienia pęcherzykowego podczas stosowania metotreksatu w leczeniu chorób reumatologicznych i w powiązanych wskazaniach. To zdarzenie może być również związane z zapaleniem naczyń krwionośnych oraz innymi współistniejącymi chorobami. Jeśli podejrzewa się krwawienie pęcherzykowe, należy rozważyć niezwłoczne przeprowadzenie badań diagnostycznych w celu potwierdzenia rozpoznania. Skóra i tkanka podskórna Jednorazowe lub wielokrotne podawanie metotreksatu powodowało ciężkie i czasami zakończone zgonem reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella). Nadwrażliwość na światło U niektórych pacjentów stosujących metotreksat zaobserwowano nadwrażliwość na światło objawiającą się nasiloną reakcją związaną z oparzeniem słonecznym (patrz punkt 4.8). Należy unikać ekspozycji na intensywne światło słoneczne lub promienie UV, chyba że jest to wskazane z medycznego punktu widzenia. Pacjenci powinni stosować odpowiednią ochronę przeciwsłoneczną, aby chronić siebie przed intensywnym światłem słonecznym. Skórne zmiany łuszczycowe mogą się nasilić podczas napromieniania światłem UV i jednoczesnego podawania metotreksatu. Podczas stosowania metotreksatu może wystąpić nawrót zapalenia skóry wywołanego przez radioterapię lub oparzenie słoneczne (tzw. „reakcja z przypomnienia”). Układ odpornościowy Podczas leczenia metotreksatem mogą wystąpić zakażenia oportunistyczne, w tym zagrażające życiu zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, które może prowadzić do zgonu. Takie rozpoznanie należy rozważyć u pacjentów z objawami płucnymi. Ze względu na możliwe działanie na układ odpornościowy, metotreksat może fałszować wyniki badań immunologicznych osłabiać odpowiedź na szczepienie. Szczepienia wykonywane w trakcie stosowania metotreksatu mogą okazać się nieskuteczne. Ze względu na zwiększone ryzyko zakażenia u pacjentów leczonych metotreksatem nie należy stosować żywych szczepionek. Nowotwory Podczas stosowania małych dawek metotreksatu niezbyt często notowano rozwój chłoniaków złośliwych, które w niektórych przypadkach ustępowały po przerwaniu leczenia metotreksatem. Jeśli u pacjenta rozwinie się chłoniak, należy przede wszystkim przerwać stosowanie metotreksatu i tylko w razie nieustąpienia powikłania wdrożyć odpowiednie leczenie. Wyniki nowszego badania nie wskazały na zwiększoną częstość chłoniaków podczas leczenia metotreksatem. Suplementacja kwasu foliowego Niedobór kwasu foliowego może zwiększyć toksyczność metotreksatu (patrz punkt 4.5). Podanie kwasu foliowego lub folinowego może zmniejszyć toksyczność metotreksatu (objawy żołądkowo-jelitowe, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, wypadanie włosów i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych). Przed zastosowaniem produktów leczniczych zawierających kwas foliowy zaleca się skontrolowanie stężenia witaminy B12, gdyż kwas foliowy może maskować jej niedobór, zwłaszcza u pacjentów w wieku powyżej 50 lat. Szczególne informacje dotyczące wskazań onkologicznych 6 PSUSA/00002014/202310 Zaburzenia krwi i układu chłonnego W leczeniu chorób nowotworowych leczenie metotreksatem należy kontynuować tylko wtedy, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem znacznego zahamowania czynności szpiku kostnego. Należy pamiętać, że stosowanie produktów leczniczych o działaniu mielotoksycznym, a także napromienianie obejmujące szpik kostny, może spowodować zmniejszenie rezerwy szpikowej. Skutkiem tego możliwe jest zwiększenie wrażliwości szpiku na działanie metotreksatu i nasilone hamowanie czynności układu krwiotwórczego. W razie konieczności podczas długotrwałego leczenia metotreksatem należy wykonywać badanie szpiku. U pacjentów z ciężką białaczką limfatyczną metotreksat może powodować ból w lewym nadbrzuszu (zapalenie torebki śledziony w wyniku rozpadu komórek białaczkowych). Nowotwory Tak jak inne produkty lecznicze o działaniu cytotoksycznym, metotreksat może powodować zespół rozpadu guza u pacjentów z szybko rozwijającymi się guzami. Powikłaniu temu można zapobiec lub je złagodzić przez wdrożenie odpowiedniego podtrzymującego i farmakologicznego postępowania. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i zaburzenia kości Radioterapia stosowana w trakcie leczenia metotreksatem może zwiększyć ryzyko martwicy tkanek miękkich lub kości. Zalecane badania i środki bezpieczeństwa Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem: - pełna morfologia krwi z rozmazem i oznaczeniem liczby płytek krwi - aktywność enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza zasadowa) - stężenie bilirubiny i albuminy w surowicy - badania czynności nerek (jeśli to konieczne, z oznaczeniem klirensu kreatyniny); - serologiczna diagnostyka zapalenia wątroby (typu A, B, C) - wykluczenie gruźlicy (jeśli to konieczne) - zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej Wskazane może być badanie czynności płuc, jeśli u pacjenta podejrzewa się chorobę płuc (np. śródmiąższowe zapalenie płuc) lub jeśli dostępne są odpowiednie odniesieniowe wyniki pierwszego badania. Konieczne jest regularne kontrolowanie stężenia metotreksatu w surowicy, zależnie do stosowanej dawki lub protokołu leczenia, zwłaszcza w trakcie i po zakończeniu terapii metotreksatem w dużej dawce (patrz także punkt 4.9). Można w ten sposób znacząco zmniejszyć działanie toksyczne i śmiertelność związaną z leczeniem metotreksatem. Stan pacjentów z wysiękiem opłucnowym, wodobrzuszem, niedrożnością przewodu pokarmowego, po wcześniejszej terapii cisplatyną, odwodnionych, ze zmniejszonym pH moczu lub zaburzeniami czynności nerek należy ściśle kontrolować, gdyż istnieje u nich ryzyko zwiększonego stężenia metotreksatu lub stężenie to zmniejsza się z opóźnieniem. U niektórych pacjentów stwierdza się również opóźnione wydalanie metotreksatu nawet bez zauważalnych przyczyn. Ważne, aby zidentyfikować pacjentów, u których stężenie metotreksatu mogło zwiększyć się w ciągu 48 godzin po rozpoczęciu leczenia metotreksatem, w przeciwnym razie jego toksyczne działanie może być nieodwracalne. Podczas leczenia metotreksatem należy stale (od kontroli codziennej do jednego oznaczenia w tygodniu) kontrolować morfologię krwi, włącznie z liczba płytek krwi i leukocytów. Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego z zastosowaniem dużej dawki metotreksatu liczba leukocytów i płytek krwi powinna być powyżej minimalnych wartości określonych w odpowiednim schemacie leczenia (leukocytów od 1000 do 1500/μl, zaś płytek krwi od 50 000 do 100 000/ μl). 7 PSUSA/00002014/202310 Nadir liczby krążących leukocytów, neutrofilów i płytek krwi występuje na ogół od 5 do 13 dni po dożylnym podaniu metotreksatu (powrót do wartości prawidłowych następuje po 14-28 dniach). Leukopenia i neutropenia mogą sporadycznie mieć dwie fazy: pierwszą w dniach od 4. do 7. oraz drugą po 12-21 dniach. Należy regularnie kontrolować czynność wątroby i nerek oraz wykonywać badanie moczu. U 13-20% pacjentów leczonych metotreksatem stwierdza się przemijające, 2-3-krotne zwiększenie aktywności aminotransferaz, które zazwyczaj nie jest podstawą do zmiany schematu leczenia. Jednak utrzymująca się nieprawidłowa aktywność enzymów wątrobowych i (lub) zmniejszenie stężenia albumin w surowicy może być objawem ciężkiego toksycznego działania na wątrobę. Jeśli zwiększona aktywność enzymów wątrobowych utrzymuje się, należy rozważyć zmniejszenie dawki metotreksatu lub przerwanie leczenia. U pacjentów z długotrwałymi zaburzeniami czynności wątroby należy odstawić metotreksat. Ocena aktywności enzymów nie pozwala na wiarygodne prognozowanie morfologicznych zmian w wątrobie, tzn. nawet przy prawidłowej aktywności aminotransferaz może rozwinąć się zwłóknienie lub (rzadziej) marskość wątroby, wykrywane w badaniu histologicznym. W celu wczesnego wykrycia możliwych zaburzeń wydalania metotreksatu, zaleca się skontrolowanie stężenia kreatyniny, mocznika i elektrolitów w 2. i 3. dniu stosowania produktu leczniczego. W razie stwierdzenia zaburzeń czynności nerek (tj. znaczące działania niepożądane po poprzednim leczeniu metotreksatem lub zatrzymanie moczu), należy oznaczyć klirens kreatyniny. Jeśli stężenie kreatyniny w surowicy jest zwiększone, dawkę metotreksatu należy zmniejszyć, a jeśli stężenie kreatyniny w surowicy jest większe niż 2 mg/dl i klirens kreatyniny jest mniejszy niż 30 ml/min, leczenia metotreksatem nie należy rozpoczynać (patrz punkty 4.2 i 4.3). W przypadku granicznej czynności nerek (np. u pacjentów w podeszłym wieku) konieczna jest ścisła kontrola, zwłaszcza, gdy jednocześnie z metotreksatem stosowane są inne produkty lecznicze, które mogą zaburzać jego wydalanie, powodować uszkodzenie nerek (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne) lub mogą szkodliwie działać na układ krwiotwórczy. Należy codziennie badać jamę ustną i gardło w celu wykluczenia zmian na błonach śluzowych. Zachowanie szczególnej ostrożności jest konieczne u pacjentów poddawanych uprzednio intensywnym naświetlaniom, w gorszym stanie ogólnym, a także w młodym lub podeszłym wieku. Częstsze kontrole mogą być konieczne: - na początku leczenia - po zmianie dawki metotreksatu - w sytuacjach zwiększonego ryzyka podwyższonego stężenia metotreksatu we krwi (tj. odwodnienie, zaburzenia czynności nerek, podawanie dodatkowych leków lub zwiększenie dawki innych leków jednocześnie stosowanych, np. NLPZ). Stosowanie u dzieci i młodzieży Leczenie metotreksatem dzieci wymaga szczególnej ostrożności i powinno przebiegać według schematów opracowanych dla tej grupy pacjentów. Stosowanie u osób w podeszłym wieku Stosowanie metotreksatu u osób w podeszłym wieku również wymaga ostrożności. Należy często badać, czy nie występują u nich wczesne objawy toksyczności. Nie oceniono w pełni farmakologii klinicznej metotreksatu u osób w podeszłym wieku. Dawkę metotreksatu należy dostosować do osłabionej na skutek wieku pacjenta czynności wątroby i nerek. Dla pacjentów w starszym wieku (od 55 r.ż.) opracowano częściowo zmodyfikowane schematy leczenia, np. ostrej białaczki limfoblastycznej. 8 PSUSA/00002014/202310 Płodność Informowano, że w czasie leczenia i przez krótki okres po jego zaprzestaniu metotreksat powoduje u ludzi zaburzenia płodności, oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki. W okresie podawania wpływa na spermatogenezę i oogenezę (wydaje się, że objawy te ustępują po zakończeniu leczenia). Ze względu na ryzyko działania genotoksycznego pacjenci leczeni metotreksatem nie powinni planować ojcostwa podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące od zakończenia przyjmowania metotreksatu. Powinni oni uzyskać poradę dotyczącą możliwości konserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia. Kobiety planujące ciążę powinny zostać skierowane przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem do poradni genetycznej. Antykoncepcja U ludzi metotreksat jest embriotoksyczny, powoduje poronienia i wady rozwojowe płodu. Przed zastosowaniem metotreksatu należy potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży. Kobiety leczone metotreksatem powinny w czasie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu stosować skuteczną antykoncepcję, natomiast mężczyźni leczeni metotreksatem powinni w czasie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu stosować skuteczną antykoncepcję. Szczególne informacje dotyczące wskazań nieonkologicznych Metotreksat powinien był przepisywany wyłącznie przez lekarzy, którzy mają dostateczne doświadczenie w jego stosowaniu. Szczególne ostrzeżenia Pacjenta należy pouczyć, że bardzo ważne jest przestrzeganie zalecenia przyjmowania leku raz na tydzień, a omyłkowe przyjmowanie codziennie zalecanej tygodniowej dawki metotreksatu powodowało toksyczne działanie zakończone zgonem. Notowano przypadki zgonu, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, na skutek omyłkowego podawania codziennie tygodniowej dawki metotreksatu. Lekarz przepisujący lek powinien określić na recepcie dzień jego przyjmowania. Lekarz przepisujący lek powinien się upewnić, że pacjent rozumie, że produkt leczniczy MethotrexatEbewe (metotreksat) należy przyjmować tylko raz w tygodniu. Toksyczność Ze względu na możliwość ciężkich działań toksycznych (z ryzykiem zgonu) metotreksat należy stosować tylko w przypadku łuszczycy o ciężkim, przewlekłym i powodującym inwalidztwo przebiegu, niereagującej odpowiednio na inne metody leczenia. W literaturze opisano przypadki postaci płucnej reumatoidalnego zapalenia stawów. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lekarz powinien zwrócić szczególną uwagę na możliwość indukowania przez metotreksat działań niepożądanych w układzie oddechowym. Pacjentom należy zalecić, by wystąpienie kaszlu lub duszności zgłaszali natychmiast lekarzowi. Podczas leczenia możliwe jest wytrącanie się metotreksatu lub jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Zapobiegawczo zaleca się podawanie znacznych ilości płynów oraz alkalizację moczu do pH 6,5 - 7,0, co można uzyskać podając pacjentowi doustnie lub dożylnie wodorowęglan sodu (5 tabletek x 625 mg co trzy godziny) lub acetazolamid (doustnie 500 mg cztery razy na dobę). Podczas stosowania produktu Methotrexat-Ebewe konieczne jest przestrzeganie zasad dotyczących postępowania z substancjami cytotoksycznymi. Czynność wątroby Przewlekła hepatotoksyczność występuje zwykle po długotrwałym stosowaniu (na ogół po co 9 PSUSA/00002014/202310 najmniej 2 latach) i przyjęciu całkowitej dawki skumulowanej większej niż 1,5 g. W badaniach z udziałem pacjentów z łuszczycą wykazano, że toksyczne działanie na wątrobę wiąże się z wielkością całkowitej dawki skumulowanej i zwiększa ją nadużywanie alkoholu, otyłość, cukrzyca oraz zaawansowany wiek pacjenta. Biopsje wątroby pacjentów długotrwale leczonych metotreksatem często wykazywały zmiany histologiczne, również zwłóknienie i marskość. Zalecane badania i środki bezpieczeństwa Stan pacjentów leczonych metotreksatem należy ściśle kontrolować (włącznie z odpowiednim nawodnieniem, alkalizacją moczu, oznaczeniem stężenia metotreksatu w surowicy i oceną czynności nerek) w celu możliwie szybkiego rozpoznania objawów zatrucia. Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem: • pełna morfologia krwi z rozmazem i oznaczeniem liczby płytek krwi • aktywność enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT), stężenie bilirubiny • stężenie albuminy w surowicy • badania czynności nerek (z klirensem kreatyniny w razie konieczności) • serologiczne badanie zapalenia wątroby (typu A, B, C) • wykluczenie gruźlicy (jeśli to konieczne). • zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej (w razie konieczności) Podczas leczenia (co tydzień przez pierwsze dwa tygodnie, następnie co dwa tygodnie przez kolejny miesiąc, potem w zależności od liczby leukocytów i stabilności stanu pacjenta mniej-więcej co miesiąc. Częstsze badania kontrolne mogą być konieczne podczas zmiany dawki lub w razie stwierdzenia zwiększonego stężenia metotreksatu. ### 1. Badanie jamy ustnej i gardła w celu wykluczenia zmian na błonach śluzowych. ### 2. Pełna morfologia krwi z rozmazem i oceną liczby płytek. ### 3. Kontrolowanie aktywności enzymów wątrobowych U 13%–20% pacjentów stwierdza się przemijające, dwu- lub trzykrotne zwiększenie aktywności aminotransferaz. Utrzymująca się nieprawidłowa aktywność enzymów wątrobowych i (lub) zmniejszenie stężenia albuminy w surowicy mogą wskazywać na ciężką hepatotoksyczność. Diagnostyka enzymatyczna nie pozwala na wiarygodne prognozowanie rozwoju widocznych morfologicznie skutków działania toksycznego na wątrobę, tzn. rozpoznawalne tylko w badaniu histologicznym zwłóknienie wątroby lub (rzadziej) marskość wątroby mogą występować nawet przy prawidłowej aktywności aminotransferaz. Jeśli zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych utrzymuje się, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwy w leczeniu. Najcięższe postacie łuszczycy – patrz także punkt 4 „Badania czynności wątroby”. ### 4. Badania czynności wątroby Należy unikać rozpoczęcia leczenia lub przerwać leczenie, jeśli stwierdzono jakiekolwiek utrzymujące się lub znaczne nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby, innych nieinwazyjnych badaniach zwłóknienia wątroby lub w biopsji wątroby. U 13-20% pacjentów opisywano przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz do poziomu dwu- lub trzykrotnie przekraczającego górną granicę normy. Utrzymujące się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i (lub) zmniejszenie stężenia albumin w surowicy krwi może wskazywać na ciężką hepatotoksyczność. W przypadku utrzymującej się zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych, należy rozważyć zmniejszenie dawki leku lub przerwanie leczenia. Zmiany histologiczne, zwłóknienie oraz (rzadziej) marskość wątroby, mogą nie być poprzedzone nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby. Istnieją przypadki marskości wątroby, w których aktywność aminotransferaz jest prawidłowa. Dlatego, oprócz testów czynnościowych wątroby, należy rozważyć wykorzystanie nieinwazyjnych metod diagnostycznych do 10 PSUSA/00002014/202310 monitorowania stanu wątroby. Biopsję wątroby należy rozważyć indywidualnie, biorąc pod uwagę choroby współistniejące u pacjenta, wywiad chorobowy i ryzyko związane z biopsją. Czynniki ryzyka hepatotoksyczności obejmują wcześniejsze nadmierne spożycie alkoholu, utrzymującą się zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych, choroby wątroby w wywiadzie, wrodzone choroby wątroby w wywiadzie rodzinnym, cukrzycę, otyłość i wcześniejszą styczność z lekami lub substancjami hepatotoksycznymi oraz długotrwałe leczenie metotreksatem. Podczas leczenia metotreksatem nie należy podawać innych hepatotoksycznych produktów leczniczych, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Należy unikać spożywania alkoholu (patrz punkty 4.3 i 4.5). U pacjentów przyjmujących jednocześnie inne hepatotoksyczne produkty lecznicze należy ściśle monitorować aktywność enzymów wątrobowych. ### 5. Kontrolowanie czynności nerek/stężenia kreatyniny w surowicy W razie zwiększenia stężenia kreatyniny należy zmniejszyć dawkę metotreksatu. Metotreksatu nie należy stosować, jeśli stężenie kreatyniny w surowicy jest większe niż 2 mg/dl lub klirens kreatyniny jest mniejszy niż 30 ml/min (patrz punkty 4.2 i 4.3). W przypadku granicznej czynności nerek (np. u pacjentów w podeszłym wieku) należy zwiększyć częstość i dokładność kontroli, zwłaszcza gdy jednocześnie z metotreksatem stosowane są inne produkty lecznicze, które wpływają na jego wydalanie, powodują uszkodzenie nerek (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne) lub mogą działać szkodliwie na układ krwiotwórczy. ### 6. Zebranie wywiadu w kierunku możliwych zaburzeń czynności płuc, a w razie konieczności badanie ich czynności. Może wystąpić ostre lub przewlekłe śródmiąższowe zapalenie płuc, często występujące z eozynofilią, zgłaszano przypadki zgonów. Objawy obejmują zwykle duszność, kaszel (zwłaszcza nieproduktywny), ból w klatce piersiowej i gorączkę, pod kątem których należy monitorować pacjentów na każdej wizycie kontrolnej. Należy poinformować pacjenta o ryzyku wystąpienia zapalenia płuc i poradzić, aby zwrócił się do lekarza niezwłocznie w przypadku utrzymującego się kaszlu lub duszności. Stosowanie u osób w podeszłym wieku Należy często kontrolować, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku, czy nie występują wczesne objawy działania toksycznego. Dawkę metotreksatu należy dostosować ze względu na starszy wiek i zmniejszoną czynność wątroby i nerek (patrz punkt 4.2). Płodność i czynności rozrodcze Płodność Informowano, że u ludzi w czasie leczenia i przez krótki czas po jego zakończeniu metotreksat powoduje zaburzenia płodności, oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki, wpływając na spermatogenezę i oogenezę w okresie podawania – wydaje się, że objawy te ustępują po zakończeniu leczenia. Działanie teratogenne - ryzyko zaburzeń rozrodczości U ludzi metotreksat jest embriotoksyczny, powoduje poronienia i wady rozwojowe płodu. Z tego względu z pacjentkami w wieku rozrodczym należy omówić możliwy wpływ na rozrodczość, utratę ciąży i wady wrodzone (patrz punkt 4.6). Przed zastosowaniem leku Methotrexat-Ebewe we wskazaniach nieonkologicznych należy potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży. Jeśli kobieta jest dojrzała płciowo, w czasie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu powinna bezwzględnie stosować skuteczną antykoncepcję. Porady dotyczące antykoncepcji u mężczyzn - patrz punkt 4.6. Dodatkowe informacje W trakcie leczenia metotreksatem należy ściśle kontrolować stan pacjentów, aby móc wcześnie 11 PSUSA/00002014/202310 wykryć objawy zatrucia. Stosowanie cytostatyków u osób poddawanych szczepieniu żywymi szczepionkami wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju zakażenia. Dlatego u pacjentów leczonych metotreksatem należy unikać stosowania żywych szczepionek. Istnieją doniesienia o przypadkach ospy krowiej u leczonych metotreksatem pacjentów szczepionych przeciwko ospie. Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Zastosowanie podtlenku azotu wzmacnia wpływ metotreksatu na metabolizm folianów, co skutkuje większą toksycznością, np. ciężką nieprzewidywalną mielosupresją i zapaleniem jamy ustnej oraz w przypadku podawania dooponowego: ostrą, nieprzewidywalną neurotoksycznością. Pomimo że działanie to można zmniejszyć podając folinian wapnia, należy unikać jednoczesnego stosowania podtlenku azotu i metotreksatu. L-asparaginaza działa antagonistycznie w stosunku do jednocześnie podawanego metotreksatu. Kolestyramina może zwiększyć pozanerkową eliminację metotreksatu w wyniku zakłócenia krążenia wątrobowego. Jednoczesne podawanie koncentratu erytrocytów i metotreksatu wymaga szczególnego kontrolowania stanu pacjenta, gdyż istnieje możliwość nasilonego działania toksyczne ze względu na wydłużony czas dużego stężenia metotreksatu w surowicy. Jednoczesne podawanie produktów leczniczych, które powodują niedobór kwasu foliowego i (lub) zmniejszają wydzielanie kanalikowe (tj. sulfonamidy, trymetoprym z sulfametoksazolem), może w rzadkich przypadkach zwiększyć toksyczność metotreksatu. Dlatego zaleca się ostrożność u pacjentów z niedoborem kwasu foliowego. Z drugiej strony jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, a także preparatów witaminowych zawierających kwas foliowy lub jego pochodne może osłabić skuteczność metotreksatu. Regularne spożywanie alkoholu lub przyjmowanie produktów leczniczych o działaniu toksycznym na wątrobę (tj. azatiopryna, leflunomid, sulfasalazyna i retinoidy) zwiększa ryzyko hepatotoksycznego działania metotreksatu. Należy ściśle kontrolować stan pacjentów, którzy muszą przyjmować podczas leczenia metotreksatem produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym. Podczas leczenia produktem Methotrexat-Ebewe należy unikać spożywania alkoholu. W pojedynczych przypadkach podanie kortykosteroidów otrzymującym metotreksat pacjentom z półpaścem lub neuralgią popółpaścową prowadziło do rozwoju rozsianej postaci półpaśca. Leczenie skojarzone metotreksatem i leflunomidem może zwiększyć ryzyko pancytopenii. Metotreksat może zwiększyć stężenie merkaptopuryn w osoczu, prawdopodobnie na skutek zahamowania ich metabolizmu. Dlatego jednoczesne stosowanie może wymagać dostosowania dawki. W doświadczeniu na zwierzętach wykazano, że niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas salicylowy, zmniejszają kanalikowe wydzielanie metotreksatu i zwiększając jego stężenie nasilają działanie toksyczne. Dlatego można stosować NLPZ z metotreksatem w małych dawkach z zachowaniem ostrożności. Podczas jednoczesnego stosowania NLPZ i metotreksatu (zwłaszcza w dużych dawkach) notowano ciężkie działania niepożądane, w tym zgon, niespodziewanie ciężką mielosupresję, niedokrwistość aplastyczną i toksyczne działanie na przewód pokarmowy. 12 PSUSA/00002014/202310 U pacjentów z czynnikami ryzyka (np. graniczną czynnością nerek) nie zaleca się jednoczesnego stosowania NLPZ i metotreksatu. Nie badano jednoczesnego stosowania metotreksatu i leków modyfikujących przebieg choroby (tj. sole złota, penicylamina, hydroksychlorochina, sulfasalazyna, azatiopryna, cyklosporyna), więc nie można wykluczyć zwiększonego toksycznego działania metotreksatu. Jednoczesne stosowanie metotreksatu i sulfasalazyny może spowodować nasilenie działania metotreksatu w wyniku zahamowania przez sulfasalazynę syntezy kwasu foliowego. Stan taki może prowadzić do zwiększonego ryzyka reakcji niepożądanych, chociaż w kilku badaniach obserwowano takie działanie jedynie u pojedynczych pacjentów. Doustne antybiotyki, takie jak tetracykliny, chloramfenikol i niewchłanialne antybiotyki o szerokim zakresie działania, mogą ograniczać jelitowe wchłanianie metotreksatu lub zaburzać krążenie jelitowo-wątrobowe przez niszczenie flory bakteryjnej jelit i hamowanie metabolizmu metotreksatu z udziałem bakterii. Penicyliny i sulfonamidy mogą w pojedynczych przypadkach zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu, powodując w ten sposób zwiększenie jego stężenia w surowicy i toksyczne działanie na układ krwiotwórczy i pokarmowy. Cyprofloksacyna zmniejsza kanalikowe wydzielanie metotreksatu, dlatego przebieg skojarzonego leczenia należy uważnie monitorować. Jednoczesne stosowanie pirymetaminy lub kotrimoksazolu z metotreksatem może spowodować pancytopenię, prawdopodobnie w wyniku dodatkowego hamowania aktywności reduktazy kwasu dihydrofoliowego (patrz wyżej interakcje między sulfonamidami a metotreksatem). Jednoczesne stosowanie metotreksatu i inhibitorów pompy protonowej (omeprazolu, pantoprazolu, lanzoprazolu) może spowodować opóźnienie nerkowej eliminacji metotreksatu i zwiększać w ten sposób jego stężenie w osoczu z klinicznymi przedmiotowymi i podmiotowymi objawami działania toksycznego. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Metotreksat może zmniejszać klirens jednocześnie stosowanej teofiliny. Dlatego należy regularnie kontrolować stężenie teofiliny we krwi. Następujące leki mogą zwiększyć biodostępność metotreksatu (pośrednie zwiększenie dawki) i zwiększyć jego toksyczność w wyniku wypierania go z miejsc wiązania z białkami osocza: pochodne aminofenazonu, kwas p-aminobenzoesowy, barbiturany, doksorubicyna, doustne środki antykoncepcyjne, fenylobutazon, fenytoina, probenecyd, salicylany, sulfonamidy, tetracykliny, leki uspokajające, pochodne sulfonylomocznika, penicyliny, prystynamycyna i chloramfenikol. Przebieg skojarzonego leczenia należy uważnie monitorować. Penicyliny (np. amoksycylina) mogą zmniejszać wydalanie metotreksatu powodując potencjalne zwiększenie toksyczności. Następujące produkty lecznicze mogą zmniejszać wydzielanie kanalikowe i nasilać w ten sposób toksyczność metotreksatu (zwłaszcza w zakresie małych dawek): kwas p-aminohipurowy, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), probenecyd, salicylany, sulfonamidy i inne słabe kwasy organiczne. Należy uważnie kontrolować przebieg skojarzonego leczenia z metotreksatem. U pacjentów otrzymujących małe dawki metotreksatu (zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek) należy brać pod uwagę ryzyko interakcji z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi. Jeśli leczenie skojarzone jest konieczne, należy kontrolować morfologię krwi i czynność nerek pacjenta. Należy zachować ostrożność, gdy metotreksat i NLPZ podawane są w ciągu 24 godzin, ze względu na możliwość zwiększenia stężenia metotreksatu i jego toksyczności. 13 PSUSA/00002014/202310 Podczas jednoczesnego stosowania z probenecydem dawkę metotreksatu należy zmniejszyć. Wcześniejsze lub jednoczesne podawanie leków, które mogą mieć niekorzystne działanie na szpik kostny lub powodować niedobór kwasu foliowego (tj. pochodne aminofenazonu, chloramfenikol, fenytoina, pirymetamina, sulfonamidy, trimetoprym z sulfametoksazolem, leki cytostatyczne), może zwiększyć toksyczność metotreksatu i prowadzić do znaczących zaburzeń układu krwiotwórczego. Zaleca się ostrożność podczas stosowania metotreksatu u pacjentów ze współistniejącym niedoborem kwasu foliowego. Stosowanie dodatkowo produktów leczniczych o toksycznym działaniu na układ krwiotwórczy zwiększa prawdopodobieństwo ciężkich działań hematotoksycznych metotreksatu. Jednoczesne podawanie metamizolu i metotreksatu może nasilać hematotoksyczne działanie metotreksatu, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Należy zatem unikać jednoczesnego podawania tych produktów Podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu i triamterenu opisywano zahamowanie czynności szpiku kostnego i zmniejszone stężenie folianów. Zgodnie z doniesieniami, jednoczesne stosowanie metotreksatu i lewetyracetamu zmniejsza klirens metotreksatu, powodując zwiększone i (lub) utrzymujące się jego stężenie do wartości o potencjalnie toksycznym działaniu. U pacjentów otrzymujących oba produkty lecznicze należy uważnie kontrolować stężenie obu substancji czynnych we krwi. Należy unikać jednoczesnego stosowania metotreksatu i leków o działaniu nefrotoksycznym i hepatotoksycznym (z alkoholem włącznie). Jednoczesne stosowanie metotreksatu i kwasu folinowego może zmniejszyć skuteczność leczenia. Jednoczesne podawanie innych antagonistów kwasu foliowego, takich jak trimetoprym z sulfametoksazolem, rzadko powodowało wystąpienie ostrej pancytopenii. #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym - antykoncepcja u kobiet Ważne jest, aby w okresie leczenia metotreksatem pacjentka nie zaszła w ciążę, więc konieczne jest stosowanie skutecznej antykoncepcji w czasie przyjmowania metotreksatu i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4). Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, należy przed rozpoczęciem leczenia poinformować ją o ryzyku wad rozwojowych związanych z metotreksatem i definitywnie potwierdzić, że nie jest ona w ciąży, podejmując odpowiednie działania, np. wykonując test ciążowy. W czasie leczenia należy powtarzać wykonywanie testów ciążowych, jeśli jest to uzasadnione klinicznie (np. po przerwie w stosowaniu antykoncepcji). Pacjentkom w wieku rozrodczym należy doradzić w sprawie zapobiegania i planowania ciąży. Antykoncepcja u mężczyzn Nie wiadomo, czy metotreksat występuje w nasieniu. W badaniach na zwierzętach wykazano, że metotreksat ma działanie genotoksyczne, a więc nie można całkowicie wykluczyć genotoksycznego działania na plemniki. Ograniczone dowody kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych lub poronień po narażeniu ojca na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień). W przypadku większych dawek nie ma wystarczających danych do oszacowania ryzyka wad rozwojowych lub poronienia po narażeniu ojca na lek. W ramach środków ostrożności zalecane jest, aby pacjenci aktywni seksualnie lub ich partnerki stosowali niezawodne metody antykoncepcji w czasie leczenia pacjenta i przez co najmniej 3 miesiące od zakończenia przyjmowania metotreksatu. Mężczyzna nie powinien być dawcą nasienia w czasie przyjmowania metotreksatu i przez 3 miesiące po jego zakończeniu. 14 PSUSA/00002014/202310 Ciąża Stosowanie metotreksatu w okresie ciąży we wskazaniach nieonkologicznych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia metotreksatem lub w ciągu sześciu miesięcy po jego zakończeniu, należy udzielić jej porad medycznych dotyczących ryzyka szkodliwego wpływu leczenia na dziecko i wykonywać badania ultrasonograficzne w celu potwierdzenia prawidłowego rozwoju płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ metotreksatu na rozrodczość, zwłaszcza w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 5.3). Wykazano, że metotreksat ma działanie teratogenne u ludzi; notowano przypadki śmierci płodu, poronień i (lub) wad wrodzonych (np. dotyczących twarzoczaszki, układu krążenia, ośrodkowego układu nerwowego lub kończyn). U ludzi metotreksat ma silne działanie teratogenne i narażenie na jego wpływ w czasie ciąży powoduje zwiększenie ryzyka poronień samoistnych, wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu i wad wrodzonych. Poronienia samoistne notowano u 42,5% kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu ze wskaźnikiem 22,5%, notowanym u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Poważne wady wrodzone występowały u 6,6% żywych urodzeń u kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu z około 4% żywych urodzeń u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Nie ma wystarczających danych dotyczących narażenia w okresie ciąży na metotreksat w dawkach powyżej 30 mg/tydzień, ale przewiduje się większy wskaźnik poronień samoistnych i wad wrodzonych, zwłaszcza w przypadku typowych dawek stosowanych we wskazaniach onkologicznych. Notowano przypadki prawidłowej ciąży, jeśli zaprzestano stosowania metotreksatu przed zapłodnieniem. Jeśli metotreksat stosuje się we wskazaniach onkologicznych, nie należy go podawać w okresie ciąży, zwłaszcza w czasie pierwszego trymestru. Kobiety otrzymujące metotreksat we wskazaniach onkologicznych powinny planować zajście w ciążę nie wcześniej niż po upływie 1-2 lat od zakończenia leczenia. W każdym przypadku należy rozważyć stosunek korzyści z leczenia do możliwego ryzyka dla płodu. Jeżeli stosowanie metotreksatu w okresie ciąży jest bezwzględnie konieczne lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania metotreksatu, należy poinformować pacjentkę o możliwym ryzyku dla płodu. Karmienie piersią Metotreksat przenika do mleka kobiecego, dlatego stosowanie produktu leczniczego w czasie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli stosowanie metotreksatu w okresie laktacji jest konieczne, przed rozpoczęciem leczenia należy przerwać karmienie piersią. Płodność Metotreksat wpływa na spermatogenezę i oogenezę i może zmniejszać płodność. Informowano, że u ludzi metotreksat powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki. Wydaje się, że w większości przypadków objawy te ustępują po przerwaniu leczenia. Przed zastosowaniem we wskazaniach onkologicznych kobietom planującym zajście w ciążę zaleca się w miarę możliwości zgłoszenie się przed rozpoczęciem leczenia na konsultację do poradni genetycznej, a mężczyźni powinni skorzystać z porady dotyczącej możliwości przechowania nasienia pobranego przed rozpoczęciem terapii, ponieważ metotreksat w większych dawkach może mieć działanie genotoksyczne (patrz punkt 4.4). #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Po zastosowaniu metotreksatu mogą wystąpić objawy niepożądanego działania na ośrodkowy układ nerwowy, takie jak uczucie zmęczenia i zawroty głowy, zaburzające w pojedynczych przypadkach zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Dotyczy to zwłaszcza picia alkoholu w trakcie leczenia metotreksatem. 15 PSUSA/00002014/202310 #### 4.8 Działania niepożądane Uważa się, że występowanie i nasilenie działań niepożądanych mają związek z wielkością dawki, sposobem i częstością podawania produktu leczniczego. Ciężkie działania niepożądane mogą występować jednak nawet po podaniu małych dawek metotreksatu, dlatego podczas leczenia konieczne jest regularne monitorowanie stanu pacjenta w krótkich odstępach czasu. Większość działań niepożądanych jest odwracalna, jeśli zostaną wcześnie rozpoznane. Jednak niektóre ciężkie, wymienione niżej działania niepożądane, mogą w bardzo rzadkich przypadkach prowadzić do nagłego zgonu. W razie wystąpienia działań niepożądanych należy zmniejszyć dawkę lub przerwać stosowanie metotreksatu i wdrożyć odpowiednie postępowanie (patrz punkt 4.9). Leczenie metotreksatem można wznowić wyłącznie z zachowaniem ostrożności, po dokonaniu wnikliwej oceny konieczności dalszego leczenia oraz ze świadomością możliwego nawrotu działań toksycznych. Zahamowanie czynności szpiku kostnego i zapalenie błon śluzowych są zazwyczaj działaniami toksycznymi ograniczającymi dawkę metotreksatu. Ich nasilenie zależy od zastosowanej dawki, sposobu stosowania i czasu trwania leczenia. Zapalenie błon śluzowych występuje po około 3 do 7 dniach od podania metotreksatu, a leukopenia i małopłytkowość po upływie od 4 do 14 dni. Zahamowanie czynności szpiku kostnego i zapalenie błon śluzowych są na ogół odwracalne i u pacjentów, u których nie stwierdza się bez zaburzeń mechanizmów eliminacji, ustępują w ciągu 14 dni (patrz punkt 4.4). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są małopłytkowość, leukopenia, ból głowy, zawroty głowy pochodzenia obwodowego, kaszel, utrata apetytu, biegunka, ból brzucha, nudności, wymioty, wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (zwłaszcza w ciągu pierwszych 24-48 godzin po podaniu metotreksatu), zwiększona aktywność enzymów wątrobowych i zwiększone stężenie bilirubiny, łysienie, zmniejszony klirens kreatyniny, zmęczenie i złe samopoczucie. Pierwszym objawem działania toksycznego jest zazwyczaj wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Wymienione niżej działania niepożądane były zgłaszane głównie po zastosowaniu dużych dawek metotreksatu w chemioterapii. Działania te występują rzadziej i są mniej nasilone po zastosowaniu małych dawek metotreksatu w leczeniu łuszczycy i chorób autoimmunologicznych. Częstość działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: zmniejszona odporność na zakażenia, zapalenie gardła Często: półpasiec Niezbyt często: zakażenia oportunistyczne (w niektórych przypadkach mogą prowadzić do zgonu), w tym zapalenie płuc, zakażenia o różnej lokalizacji Rzadko: posocznica (w tym przypadki zakończone zgonem) Bardzo rzadko: zapalenie wątroby wywołane przez wirusa opryszczki zwykłej, kryptokokoza, histoplazmoza, zakażenia wywołane wirusem cytomegalii (m.in. zapalenie płuc), rozsiane zakażenie wirusem opryszczki zwykłej, nokardioza, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii* Częstość nieznana: zapalenie płuc, reaktywacja zapalenia wątroby typu B, zaostrzenie zapalenia wątroby typu C Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często: chłoniak złośliwy* (patrz także punkt 4.4) Częstość nieznana: rak skóry (patrz punkt 4.5) 16 PSUSA/00002014/202310 Zaburzenia krwi i układu chłonnego* Bardzo często: małopłytkowość, leukopenia Często: niedokrwistość, pancytopenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego, agranulocytoza Rzadko: niedokrwistość megaloblastyczna Bardzo rzadko: niedokrwistość aplastyczna, eozynofilia, neutropenia, limfadenopatia (częściowo odwracalna), zaburzenia limfoproliferacyjne Chłoniak i zaburzenia limfoproliferacyjne: notowano pojedyncze przypadki chłoniaka i innych zaburzeń limfoproliferacyjnych, które w kilku przypadkach ustąpiły po zaprzestaniu leczenia metotreksatem. Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: reakcje alergiczne aż do wstrząsu anafilaktycznego, zahamowanie czynności układu odpornościowego Bardzo rzadko: hipogammaglobulinemia Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często: cukrzyca Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: depresja Rzadko: zmiany nastroju, przemijające zaburzenia funkcji poznawczych Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: ból głowy, zawroty głowy pochodzenia obwodowego Często: senność Niezbyt często: niedowład połowiczy, splątanie Rzadko: niedowład, zaburzenia mowy, w tym dyzartria i afazja, leukoencefalopatia* Bardzo rzadko: miastenia, ból w kończynach, zaburzenia smaku (metaliczny posmak), ostre jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych z odczynem oponowym (porażenie, wymioty), zaburzenia nerwów czaszkowych, parestezje lub niedoczulica Częstość nieznana: napady drgawek, neurotoksyczność, zlepne zapalenie pajęczynówki, paraplegia, osłupienie, ataksja, otępienie, zwiększenie ciśnienia płynu mózgowo-rdzeniowego, encefalopatia* Zaburzenia oka Często: zapalenie spojówek Rzadko: zaburzenia widzenia ((również ciężkie), ciężka zakrzepica naczyń siatkówki Bardzo rzadko: obrzęk okołooczodołowy, zapalenie brzegów powiek, łzawienie na skutek niedostatecznego odprowadzania filmu łzowego, światłowstręt, przemijająca ślepota, utrata wzroku Częstość nieznana: retinopatia Zaburzenia serca Bardzo rzadko: zapalenie osierdzia, tamponada osierdzia, wysięk osierdziowy Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: zapalenie naczyń krwionośnych, alergiczne zapalenie naczyń krwionośnych Rzadko: niedociśnienie tętnicze, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (w tym zakrzepica tętnic i naczyń mózgu, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica żył głębokich) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia* Bardzo często: kaszel Często: powikłania płucne spowodowane śródmiąższowym zapaleniem pęcherzyków płucnych lub zapaleniem tkanki płucnej oraz zgon związany z tymi powikłaniami (niezależnie od dawki i czasu trwania leczenia metotreksatem), patrz punkt 4.4. Po podaniu doustnym i dokanałowym zgłaszano ostry obrzęk płuc. Niezbyt często: zwłóknienie płuc, wysięk płucny Rzadko: zapalenie gardła, zatrzymanie oddechu, zatorowość płucna 17 PSUSA/00002014/202310 Bardzo rzadko: przewlekła obturacyjna choroba płuc, reakcje przypominające astmę oskrzelową z kaszlem, dusznością i zmianami patologicznymi w badaniach czynności płuc Częstość nieznana: ból w klatce piersiowej, niedotlenienie, krwawienie pęcherzykowe (notowane podczas stosowania metotreksatu w leczeniu chorób reumatologicznych i w powiązanych wskazaniach) Zaburzenia żołądka i jelit* Bardzo często: utrata apetytu, biegunka (zwłaszcza w ciągu pierwszych 24-48 godzin od podania metotreksatu), ból brzucha, nudności, wymioty, wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (zwłaszcza w ciągu pierwszych 24-48 godzin od podania metotreksatu) Niezbyt często: owrzodzenie błony śluzowej żołądka i jelit, krwotoki, zapalenie trzustki Rzadko: zapalenie jelit, zapalenie dziąseł, smoliste stolce Bardzo rzadko: krwawe wymioty Częstość nieznana: niezakaźne zapalenie otrzewnej, perforacja jelita, zapalenie języka, ostre rozdęcie okrężnicy Jeśli wystąpi biegunka lub owrzodzenie w obrębie jamy ustnej i gardła, konieczne może być przerwanie leczenia ze względu na ryzyko perforacji przewodu pokarmowego lub krwotocznego zapalenia jelit. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych* Bardzo często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT), fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny Niezbyt często: toksyczne działanie na wątrobę, stłuszczenie wątroby, przewlekłe zwłóknienie i marskość wątroby, zmniejszenie stężenia albumin w surowicy Rzadko: ostre zapalenie wątroby Bardzo rzadko: ostra martwica wątroby, ostre zwyrodnienie wątroby, niewydolność wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej* Bardzo często: łysienie Często: wysypka, rumień, świąd, wrażliwość na światło, owrzodzenie skóry Niezbyt często: ciężkie objawy toksyczności: opryszczkopodobne wykwity na skórze, wykwity na skórze, zespół Stevensa-Johnsona*, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella)*, pokrzywka, zwiększona pigmentacja skóry, guzki pometotreksatowe, zaburzenia gojenia się ran, bolesność zmian łuszczycowych, reakcje nadwrażliwości na światło Rzadko: trądzik, wybroczyny, rumień wielopostaciowy, rumieniowe wysypki skórne, nasilenie zmian pigmentacyjnych paznokci, oddzielanie się płytki paznokciowej Bardzo rzadko: czyraczność, teleangiektazje, ostra zanokcica Częstość nieznana: polekowa reakcja z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), zapalenie skóry, łuszczenie się skóry (złuszające zapalenie skóry). Zmiany łuszczycowe mogą zaostrzyć się na skutek naświetlania promieniami UV podczas leczenia metotreksatem. Stosowanie metotreksatu może być przyczyną nawrotu zapalenia skóry i poparzenia skóry spowodowanego przez napromienianie (tzw. reakcje przypomnienia). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości Niezbyt często: bóle stawów, ból mięśni, osteoporoza Rzadko: złamania z przeciążenia Częstość nieznana: martwica kości, martwica kości szczęki (w przebiegu zaburzeń limfoproliferacyjnych) Zaburzenia nerek i dróg moczowych* Bardzo często: zmniejszenie klirensu kreatyniny Niezbyt często: nefropatia, niewydolność nerek, zapalenie i owrzodzenie pęcherza moczowego (może przebiegać z krwiomoczem), zaburzenia oddawania moczu, bolesne oddawanie moczu, skąpomocz, bezmocz Rzadko: hiperurykemia, zwiększone stężenie mocznika i kreatyniny w surowicy, azotemia 18 PSUSA/00002014/202310 Bardzo rzadko: krwiomocz, białkomocz Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Niezbyt często: wady wrodzone u płodu Rzadko: poronienie Bardzo rzadko: śmierć płodu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: zapalenie i owrzodzenia błony śluzowej pochwy Rzadko: przemijająca oligospermia, przemijające zaburzenia miesiączkowania. Bardzo rzadko: zaburzenia oogenezy/spermatogenezy, niepłodność, zaburzenia cyklu miesiączkowego, utrata libido, impotencja, upławy, ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: zmęczenie, osłabienie, złe samopoczucie Niezbyt często: gorączka Częstość nieznana: dreszcze, obrzęk * Informacje dotyczące ciężkich działań niepożądanych, patrz punkt 4.4. Opis wybranych działań niepożądanych W czasie leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów Choroba płuc wywołana stosowaniem metotreksatu może stanowić ciężkie działanie niepożądane, które występuje nagle i niezależnie od czasu terapii. Choroba ta nie zawsze jest w pełni odwracalna. Ze względu na objawy płucne (zwłaszcza suchy kaszel, bez odkrztuszania) konieczne bywa czasem przerwanie podawania produktu leczniczego i przeprowadzenie dodatkowych badań. Rakotwórczość, genotoksyczność i zaburzenia płodności Wykazano, że metotreksat powodował uszkodzenia chromosomów w somatycznych komórkach zwierząt i komórkach szpiku kostnego człowieka, a działanie to było przemijające i odwracalne. Obserwacje te mogą wskazywać na większe ryzyko rozwoju tzw. wtórnych nowotworów (zwykle nieziarnicze chłoniaki złośliwe) u pacjentów leczonych metotreksatem, jednak nie ma wystarczających dowodów na sformułowanie ostatecznych wniosków. Stwierdzono, że zarówno w okresie leczenia, jak i przez krótki czas potem, metotreksat powoduje u ludzi zaburzenia płodności, oligospermię, zaburzenia miesiączkowania oraz brak miesiączki. Ponadto metotreksat wywiera szkodliwe działanie na zarodek, prowadzi do poronień i występowania wad u płodów. Dlatego pacjentów w wieku rozrodczym poddawanych leczeniu metotreksatem należy poinformować o ryzyku szkodliwego działania leku na procesy rozrodu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania Doświadczenie po wprowadzeniu metotreksatu do obrotu wskazuje, że przypadki przedawkowania występują zazwyczaj po doustnym podaniu leku, ale również po podaniu dożylnym lub domięśniowym. 19 PSUSA/00002014/202310 Notowano przypadki przedawkowania, w tym śmiertelne, w wyniku omyłkowego przyjmowania doustnie metotreksatu codziennie zamiast raz na tydzień. W tych przypadkach często zgłaszanymi objawami były reakcje hematologiczne i żołądkowo-jelitowe, np. leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość, pancytopenia, neutropenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego, zapalenie błon śluzowych, zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, nudności, wymioty, owrzodzenie oraz krwawienie w obrębie przewodu pokarmowego. U niektórych pacjentów po przedawkowaniu nie wystąpiły objawy zatrucia. Po przedawkowaniu metotreksatu stwierdzono też jednak posocznicę, wstrząs septyczny, zahamowanie czynności nerek, niedokrwistość aplastyczną oraz przypadki zgonu. Postępowanie w przypadku przedawkowania Folinian wapnia stanowi swoistą odtrutkę stosowana w celu zapobiegania i leczenia skutków toksycznego działania metotreksatu. a) Zapobieganie Jeśli metotreksatu stosowany jest w dawkach od 100 mg/m2 pc., należy następnie podać folinian wapnia. Dawka folinianu wapnia jako odtrutki oraz czas jego podawania opisane są w fachowej literaturze. b) Leczenie Leczenie objawów zatrucia po zastosowaniu metotreksatu w małych dawkach (dawka pojedyncza <100 mg/m2 pc.), co można przypisać niedoborowi kwasu tetrahydrofoliowego: niezwłocznie podać dożylnie lub domięśniowo w bolusie folinian wapnia w dawce 6 - 12 mg i powtarzać ten zabieg kilkakrotnie (co najmniej 4 razy) w odstępach 3 do 6 godzin. Nasilone działanie folinianu wapnia przy opóźnionym wydalaniu metotreksatu stosowanego w średnich i dużych dawkach przedstawiono w fachowej literaturze. Skuteczność folinianu wapnia zmniejsza się wraz z wydłużeniem czasu, jaki upłynął od podania metotreksatu. Do określenia optymalnej dawki i czasu podawania folinianu wapnia konieczne jest monitorowanie stężenia metotreksatu w surowicy. W razie znacznego przedawkowania może być konieczne nawodnienie i alkalizacja moczu w celu zapobiegania wytrącaniu się metotreksatu i (lub) jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Jeśli przyczyną zatrucia jest znacząco opóźniona eliminacja metotreksatu (stężenie w surowicy!), np. w wyniku ostrej niewydolności nerek, można rozważyć zastosowanie hemodializy i (lub) hemoperfuzji. Ani standardowa hemodializa, ani dializa otrzewnowa nie zwiększają eliminacji metotreksatu. Skuteczne usunięcie metotreksatu uzyskuje się stosując intensywną, przerywaną hemodializę wysokoprzepływową. Konieczne może być zastosowanie innych środków wspomagających leczenie. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, cytostatyki, antymetabolity, analogi kwasu foliowego. Kod ATC: L01BA01 Metotreksat jest pochodną kwasu foliowego, należy do związków cytotoksycznych zwanych antymetabolitami. Działa głównie w fazie S cyklu komórkowego przez kompetycyjne hamowanie enzymu reduktazy dihydrofolianowej, odpowiedzialnej za redukcję dihydrofolianu do czynnej postaci 20 PSUSA/00002014/202310 kwasu foliowego – tetrahydrofolianu. Powstanie tetrahydrofolianu stanowi ważny etap w procesie syntezy DNA. Komórki szybko proliferujące, takie jak komórki nowotworowe, szpik kostny, komórki płodu, błona śluzowa jamy ustnej i jelit lub komórki pęcherza moczowego, są najbardziej wrażliwe na działanie metotreksatu. Jeżeli proliferacja komórek w tkance nowotworowej następuje szybciej niż w tkankach prawidłowych, metotreksat może wywierać działanie przeciwnowotworowe bez szkodliwego działania na tkanki prawidłowe. Mechanizm działania metotreksatu w reumatoidalnym zapaleniu stawów nie jest jednoznacznie wyjaśniony; najprawdopodobniej związany jest z immunosupresyjnym działaniem leku. Wyjaśnienie wpływu metotreksatu na układ immunologiczny i jego korzystnego działania w grupie schorzeń autoimmunologicznych wymaga dalszych badań. W łuszczycy odnowa komórek naskórka jest znacznie szybsza niż w skórze prawidłowej. Ta właśnie różnica aktywności proliferacyjnej komórek prawidłowych naskórka i pobudzonych w płytce łuszczycowej stanowi podstawę dla zastosowania metotreksatu w terapii różnych, w tym i najcięższych postaci łuszczycy. #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po doustnym podaniu produktu Methotrexat-Ebewe w dawce 5 mg metotreksat jest szybko wchłaniany. Średnie stężenie w surowicy wynosi 170 ng/ml. Metotreksat podany pozajelitowo wchłania się zwykle całkowicie. Maksymalne stężenie po podaniu domięśniowym uzyskuje się po upływie 30–60 minut. Po podaniu dożylnym początkowa objętość dystrybucji wynosi w przybliżeniu 0,18 l/kg (18% masy ciała). Po osiągnięciu stanu stacjonarnego wartość ta wynosi od 0,4 do 0,8 l/kg (40-80% masy ciała). Metotreksat współzawodniczy z folinianami o pojedynczy nośnik aktywny w czynnym transporcie przez błonę komórkową. Przy stężeniu w surowicy powyżej 100 mikromoli metotreksat biernie dyfunduje do wnętrza komórki. W surowicy metotreksat wiąże się z białkami w 50%. Metotreksat podany doustnie lub pozajelitowo nie osiąga terapeutycznego stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym. Duże stężenia leku w płynie mózgowo-rdzeniowym można uzyskać po podaniu dokanałowym. Metotreksat kumuluje się w płynach wysiękowych w opłucnej i otrzewnej, co powoduje opóźnioną eliminację leku z organizmu (patrz także punkt 4.4). Metotreksat metabolizowany jest w większości do trzech związków pochodnych. Metabolitem o największym znaczeniu, szczególnie po podaniu dożylnym w dużych dawkach, jest 7-hydroksymetotreksat wytwarzany w wątrobie przy udziale oksydazy aldehydowej. Chociaż wykazuje on 200-krotnie słabsze powinowactwo do reduktazy dihydrofolianowej, może wpływać na komórkowy wychwyt metotreksatu, jego poliglutamylację i zdolność hamowania syntezy DNA. Kwas 2,4-diamino-N-metylopterowy (DAMPA) wytwarzany jest z udziałem karbopeptydazy bakterii jelitowych. Po dożylnym podaniu metotreksatu DAMPA stanowi tylko 6% spośród metabolitów wykrywanych w moczu. Wynikiem poliglutamylacji metotreksatu jest wewnątrzkomórkowa kumulacja leku. Ponieważ metotreksat i naturalne foliany współzawodniczą o dostęp do enzymu syntetazy poliglutamylowej, duże stężenie wewnątrzkomórkowego metotreksatu prowadzi do zwiększonej syntezy poliglutamylometotreksatu, nasilając cytotoksyczne działanie leku. Okres półtrwania metotreksatu w końcowej fazie eliminacji wynosi od 3 do 10 godzin u pacjentów leczonych z powodu łuszczycy lub reumatoidalnego zapalenia stawów oraz leczonych z powodu nowotworów małymi dawkami metotreksatu (poniżej 30 mg/m2 pc.). U pacjentów otrzymujących duże dawki metotreksatu okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi od 8 do 15 godzin. Metotreksat jest wydalany głównie przez nerki, a proces ten jest zależny od zastosowanej dawki i drogi podania. Po podaniu dożylnym od 80% do 90% dawki wydalone zostaje w ciągu 24 godzin w postaci niezmienionej. Nie więcej niż 10% dawki wydalane jest z żółcią. Rozpatruje się także 21 PSUSA/00002014/202310 możliwość jelitowo-wątrobowego krążenia leku. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Metotreksat działa głównie na tkanki proliferujące. Metotreksat ma toksyczny wpływ na reprodukcję: u różnych gatunków zwierząt w dawkach nietoksycznych dla matek wykazuje działanie teratogenne i powoduje wystąpienie letalnych wad płodów. Metotreksat nie wykazywał działania rakotwórczego w długotrwałych badaniach na szczurach, myszach i chomikach. Chociaż w czasie leczenia metotreksatem stwierdzano uszkodzenia chromatyny w komórkach somatycznych zwierząt i komórkach szpiku kostnego ludzi, działanie rakotwórcze było przemijające i odwracalne. Nie uzyskano jednoznacznych dowodów potwierdzających zwiększone ryzyko nowotworów w grupie chorych leczonych metotreksatem. Mutagenność: genotoksyczność wywoływaną przez metotreksat potwierdzono w wielu badaniach prowadzonych in vitro i in vivo w hodowlanych modelach zwierzęcych. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. #### 6.3 Okres ważności 3 lata #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii Aluminium-PVC/PVDC w tekturowym pudełku. Opakowania zawierają 30 lub 50 tabletek. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Podczas stosowania produktu Methotrexat-Ebewe konieczne jest przestrzeganie zasad dotyczących postępowania z substancjami cytotoksycznymi. 22 PSUSA/00002014/202310 ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG Mondseestrasse 11 A-4866 Unterach, Austria ### 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Tabletki 2,5 mg Pozwolenie nr 4537 Tabletki 5 mg Pozwolenie nr 4538 Tabletki 10 mg Pozwolenie nr 4539 ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 10.11.1999 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 4.04.2013 r. ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.