# Nintedanib Accordpharma > Nintedanib · 150 mg · Kapsułki miękkie ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Nintedanib Accordpharma - **Nazwa powszechna:** Nintedanibum - **Substancja czynna:** [Nintedanib](https://apteka.online/odpowiedniki/nintedanibum) - **Moc:** 150 mg - **Postać farmaceutyczna:** Kapsułki miękkie - **Droga podania:** doustna - **Kategoria dostępności:** Rpz - **Kod ATC:** L01EX09 - **Liczba opakowań:** 4 - **Numer pozwolenia:** 28966 - **Podmiot odpowiedzialny:** Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/nintedanib-accordpharma-kaps-mk-150-mg-accord - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/nintedanib-accordpharma-kaps-mk-150-mg-accord.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/47994/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/47994/characteristic ## Dostępne opakowania (4) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 60 kaps. w blistrze | 5909991570156 | Rpz | — | Brak danych | — | | 60 kaps. w blistrze perforowanym | 5909991570170 | Rpz | — | Brak danych | — | | 120 kaps. w blistrze | 5909991570163 | Rpz | — | Brak danych | — | | 120 kaps. w blistrze perforowanym | 5909991570187 | Rpz | — | Brak danych | — | ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek Nintedanib Accordpharma i w jakim celu się go stosuje? Kapsułki leku Nintedanib Accordpharma zawierają substancję czynną nintedanib. Nintedanib blokuje aktywność pewnej grupy białek biorących udział w rozwoju nowych naczyń krwionośnych, które są potrzebne komórkom raka do zaopatrywania je w składniki odżywcze i tlen. Nintedanib, blokując aktywność tych białek, może zahamować wzrost i rozprzestrzenianie się komórek raka. Lek ten stosowany jest w skojarzeniu z innym lekiem przeciwnowotworowym (docetaksel) w celu leczenia raka płuc nazywanego niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP). Przeznaczony jest dla dorosłych pacjentów, których NDRP jest pewnym typem raka („gruczolakorakiem”), i u których stosowano już leczenie raka innym lekiem, ale u których guz zaczął znowu powiększać się. ### 2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Nintedanib Accordpharma Kiedy nie przyjmować leku Nintedanib Accordpharma - jeśli pacjent ma uczulenie na nintedanib, na orzechy ziemne lub soję lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Nintedanib Accordpharma należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą, jeśli: - pacjent ma lub miał problemy dotyczące wątroby, ma lub miał problemy z krwawieniami, a zwłaszcza niedawne krwawienie w płucu; - pacjent ma lub miał problemy dotyczące nerek lub jeśli stwierdzono u pacjenta zwiększoną ilość białka w moczu; - pacjent przyjmuje leki zmniejszające krzepliwość krwi (takie jak warfaryna, fenprokumon, heparyna lub kwas acetylosalicylowy (aspiryna)), aby zapobiec krzepnięciu krwi. Leczenie lekiem Nintedanib Accordpharma może zwiększyć ryzyko krwawienia; - w ostatnim czasie pacjent miał zabieg chirurgiczny lub planuje poddać się zabiegowi chirurgicznemu. Nintedanib może wpływać na gojenie się ran. W związku z tym leczenie lekiem Nintedanib Accordpharma jest zwykle przerywane, jeśli pacjent zostaje poddany operacji. Lekarz zdecyduje, kiedy należy wznowić leczenie tym lekiem; - pacjent ma raka z przerzutami do mózgu; - jeśli u pacjenta występuje nadciśnienie; - jeśli pacjent ma lub w przeszłości miał tętniaka (powiększenie i osłabienie ściany naczynia krwionośnego) lub rozdarcie ściany naczynia krwionośnego. Biorąc pod uwagę te informacje, lekarz może przeprowadzić badania krwi, na przykład w celu sprawdzenia czynności wątroby lub sprawdzenia, jak szybko krew krzepnie. Lekarz omówi z pacjentem wyniki tych badań i zdecyduje, czy pacjentowi można podać lek Nintedanib Accordpharma. Należy niezwłocznie powiadomić lekarza, jeśli podczas przyjmowania tego leku - u pacjenta wystąpi biegunka. Ważne jest leczenie biegunki natychmiast po wystąpieniu pierwszych objawów (patrz punkt 4); - u pacjenta wystąpią wymioty lub mdłości (nudności); - u pacjenta wystąpią niewyjaśnione objawy, takie jak zażółcenie skóry lub białkówek oczu (żółtaczka), ciemny lub brązowy (koloru herbaty) mocz, ból w górnej prawej części okolicy brzucha, częstsze niż zwykle krwawienie lub powstawanie siniaków lub uczucie zmęczenia. Mogą to być objawy ciężkich zaburzeń wątroby; - u pacjenta wystąpi gorączka, dreszcze, szybki oddech lub szybkie bicie serca. Mogą to być objawy zakażenia lub zakażenia krwi (posocznicy) (patrz punkt 4); - u pacjenta wystąpi silny ból w okolicy żołądka, gorączka, dreszcze, nudności, wymioty lub twardy brzuch lub wzdęcie, ponieważ mogą to być objawy powstania otworu w ścianie jelita (perforacji przewodu pokarmowego); - u pacjenta wystąpi jednocześnie kilka lub wszystkie z następujących objawów: nagły silny ból brzucha lub skurcze brzucha, obecność czerwonej krwi w stolcu, biegunka lub zaparcia, nudności i wymioty, ponieważ mogą to być objawy zapalenia jelita wywołane zmniejszonym przepływem krwi (niedokrwiennego zapalenia okrężnicy); - u pacjenta wystąpi ból, obrzęk, zaczerwienienie i wzrost temperatury kończyny lub jeśli u pacjenta wystąpi ból w klatce piersiowej i trudności w oddychaniu, ponieważ mogą to być objawy powstania skrzepu krwi w jednej z żył; - u pacjenta wystąpi poważne krwawienie; - u pacjenta wystąpi ucisk lub ból w klatce piersiowej, typowo po lewej stronie ciała, ból w szyi, żuchwie, ramieniu lub ręce, szybkie bicie serca, duszność, nudności, wymioty, ponieważ mogą być to objawy zawału mięśnia sercowego; - którekolwiek działanie niepożądane, jakie może wystąpić u pacjenta (patrz punkt 4), stanie się poważne. Dzieci i młodzież Lek ten nie był badany u dzieci i młodzieży w leczeniu raka płuc (NDRP), w związku z czym nie jest przewidziany do przyjmowania przez dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat. Nintedanib Accordpharma a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować, w tym produktach ziołowych i lekach dostępnych bez recepty. Lek ten może wchodzić w interakcje z pewnymi innymi lekami. Następujące leki mogą zwiększyć stężenie we krwi nintedanibu, substancji czynnej leku Nintedanib Accordpharma, i tym samym mogą zwiększyć ryzyko działań niepożądanych (patrz punkt 4): - ketokonazol (lek stosowany w leczeniu zakażeń grzybiczych); - erytromycyna (lek stosowany w leczeniu zakażeń bakteryjnych). Następujące leki mogą zmniejszyć stężenie nintedanibu we krwi i tym samym zmniejszyć skuteczność leku Nintedanib Accordpharma: - ryfampicyna (antybiotyk stosowany w leczeniu gruźlicy); - karbamazepina, fenytoina (leki stosowane w leczeniu napadów padaczkowych); - ziele dziurawca (produkt ziołowy stosowany w leczeniu depresji). Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży, lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Ciąża Nie przyjmować tego leku w okresie ciąży, bowiem może on zaszkodzić nienarodzonemu dziecku i spowodować wady wrodzone. Środki antykoncepcyjne ◦ Kobiety, które mogą zajść w ciążę, przyjmujące lek Nintedanib Accordpharma muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji, aby zapobiec zajściu w ciążę, podczas rozpoczynania przyjmowania leku Nintedanib Accordpharma, przez cały czas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po zaprzestaniu leczenia. ◦ Należy omówić z lekarzem najlepszą metodę antykoncepcji. ◦ Wymioty i (lub) biegunka lub inne zaburzenia żołądka i jelit mogą wpływać na wchłanianie doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych, takich jak tabletki antykoncepcyjne, i mogą zmniejszać ich skuteczność. W związku z tym w przypadku wystąpienia takich zaburzeń należy omówić z lekarzem stosowanie alternatywnej, bardziej odpowiedniej metody antykoncepcji. ◦ Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę lub przypuszcza, że może być w ciąży, podczas leczenia lekiem Nintedanib Accordpharma, należy natychmiast poinformować o tym lekarza lub farmaceutę. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy lek przenika do mleka ludzkiego i czy może zaszkodzić dziecku karmionemu piersią. Dlatego kobiety nie powinny karmić piersią podczas leczenia lekiem Nintedanib Accordpharma. Płodność Nie badano wpływu leku Nintedanib Accordpharma na płodność u ludzi. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lek Nintedanib Accordpharma może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jeśli pacjent odczuwa nudności, nie powinien prowadzić pojazdu ani obsługiwać maszyn. Nintedanib Accordpharma zawiera lecytynę sojową Kapsułki zawierają lecytynę sojową. Nie stosować w razie stwierdzonej nadwrażliwości na orzeszki ziemne albo soję. ### 3. Jak przyjmować lek Nintedanib Accordpharma? Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Nie przyjmować leku Nintedanib Accordpharma w tym samym dniu, w którym pacjent otrzymuje chemioterapię docetakselem. Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą; nie żuć ich. Zaleca się przyjmowanie kapsułki z jedzeniem, tzn. podczas posiłku lub bezpośrednio przed posiłkiem lub po posiłku. Kapsułki nie należy otwierać ani kruszyć (patrz punkt 5). Zalecana dawka leku to dwie kapsułki na dobę (co daje łącznie 300 mg nintedanibu na dobę). Nie należy przyjmować większej dawki. Tę dawkę dobową należy rozdzielić na dwie dawki po jednej kapsułce w przybliżeniu co 12 godzin, na przykład jedną kapsułkę rano i jedną kapsułkę wieczorem. Te dwie dawki należy przyjmować mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Przyjmowanie leku w ten sposób zapewni utrzymanie stałej ilości nintedanibu w organizmie pacjenta. Zmniejszenie dawki Jeśli pacjent nie toleruje zalecanej dawki 300 mg na dobę ze względu na działania niepożądane (patrz punkt 4), lekarz może zmniejszyć dobową dawkę leku Nintedanib Accordpharma. Nie zmniejszać dawki ani nie przerywać leczenia samodzielnie bez uprzedniej konsultacji z lekarzem. Lekarz może zmniejszyć dobową dawkę leku Nintedanib Accordpharma do 200 mg na dobę (dwie kapsułki po 100 mg). W takiej sytuacji lekarz przepisze pacjentowi lek Nintedanib Accordpharma 100 mg kapsułki miękkie do dalszego leczenia. Należy przyjmować po jednej kapsułce o tej mocy dwa razy na dobę, w przybliżeniu co 12 godzin razem z posiłkiem (na przykład rano i wieczorem), mniej więcej o tej samej porze dnia. Jeżeli lekarz przerwie chemioterapię docetakselem, pacjent powinien w dalszym ciągu przyjmować lek Nintedanib Accordpharma dwa razy na dobę. Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Nintedanib Accordpharma Skontaktować się natychmiast z lekarzem lub farmaceutą. Pominięcie przyjęcia leku Nintedanib Accordpharma Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Przyjąć kolejną dawkę leku Nintedanib Accordpharma zgodnie z planem o zwykłej porze i w dawce zaleconej przez lekarza lub farmaceutę. Przerwanie przyjmowania leku Nintedanib Accordpharma Nie należy przerywać przyjmowania leku Nintedanib Accordpharma bez uprzedniej konsultacji z lekarzem. Ważne jest codzienne przyjmowanie leku, tak długo jak zaleci to lekarz. Jeżeli pacjent nie będzie przyjmować tego leku zgodnie z zaleceniami lekarza, leczenie raka może nie być skuteczne. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Należy zwrócić szczególną uwagę na występowanie następujących działań niepożądanych podczas leczenia lekiem Nintedanib Accordpharma. ◦ Biegunka (bardzo często, może wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób) Biegunka może doprowadzić do utraty wody i ważnych substancji (elektrolitów, takich jak sód czy potas) z organizmu. W razie wystąpienia pierwszych objawów biegunki należy wypić dużo płynów i natychmiast skontaktować się z lekarzem. Jak najszybciej rozpocząć odpowiednie leczenie przeciwbiegunkowe, na przykład loperamidem, możliwie najszybciej po skonsultowaniu się z lekarzem. ◦ Gorączka neutropeniczna i posocznica (często, może wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób) Leczenie lekiem Nintedanib Accordpharma może prowadzić do zmniejszenia liczby pewnego rodzaju białych krwinek (neutropenia), które są bardzo ważne dla zwalczania przez organizm zakażeń bakteryjnych lub grzybiczych. W następstwie neutropenii może wystąpić gorączka (gorączka neutropeniczna) i zakażenie krwi (posocznica). Jeżeli u pacjenta wystąpi gorączka, dreszcze, szybki oddech lub szybkie bicie serca, należy natychmiast powiadomić lekarza. Podczas leczenia lekiem Nintedanib Accordpharma lekarz będzie regularnie sprawdzać liczbę krwinek i obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów zakażenia, takich jak stan zapalny, gorączka lub zmęczenie. Podczas stosowania tego leku zaobserwowano następujące działania niepożądane: Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób) ◦ Biegunka – patrz wyżej ◦ Ból, drętwienie i (lub) mrowienie palców rąk i stóp (neuropatia obwodowa) ◦ Nudności (mdłości) ◦ Wymioty ◦ Ból brzucha ◦ Krwawienie ◦ Zmniejszenie liczby krwinek białych (neutropenia) ◦ Zapalenie błon śluzowych przewodu pokarmowego, w tym owrzodzenie jamy ustnej i powstawanie wrzodów (zapalenie błon śluzowych, w tym zapalenie jamy ustnej) ◦ Wysypka ◦ Zmniejszone łaknienie ◦ Zaburzenia równowagi elektrolitowej ◦ Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej, fosfatazy alkalicznej we krwi) widoczne w badaniach krwi ◦ Wypadanie włosów (łysienie) Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób) ◦ Sepsa (posocznica) – patrz wyżej ◦ Zmniejszenie liczby krwinek białych wraz z gorączką (gorączka neutropeniczna) ◦ Powstawanie zakrzepów krwi w żyłach (żylna choroba zakrzepowo-zatorowa), w szczególności w nogach (objawy to: ból, zaczerwienienie, obrzęk i wzrost ucieplenia kończyny), które mogą przemieszczać się naczyniami krwionośnymi do płuc, powodując ból w klatce piersiowej i trudności w oddychaniu (w przypadku zaobserwowania któregokolwiek z tych objawów należy natychmiast zwrócić się o pomoc medyczną). ◦ Wysokie ciśnienie krwi (nadciśnienie) ◦ Utrata płynów z organizmu (odwodnienie) ◦ Ropnie ◦ Mała liczba płytek krwi (małopłytkowość) ◦ Żółtaczka (hiperbilirubinemia) ◦ Zwiększenie aktywności enzymu wątrobowego (gamma-glutamylotransferazy) we krwi widoczne w wynikach badań krwi ◦ Zmniejszenie masy ciała ◦ Świąd ◦ Ból głowy ◦ Zwiększona ilość białka w moczu (białkomocz) Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób) ◦ Powstanie otworu w ścianie jelita (perforacja przewodu pokarmowego) ◦ Ciężkie zaburzenia czynności wątroby ◦ Zapalenie trzustki ◦ Zawał mięśnia sercowego ◦ Niewydolność nerek Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) ◦ Zapalenie jelita grubego ◦ Powiększenie i osłabienie ściany naczynia krwionośnego lub rozdarcie ściany naczynia krwionośnego (tętniaki i rozwarstwienia tętnicy) ◦ Choroba mózgu, w której występują objawy takie jak ból głowy, zmiany widzenia, dezorientacja, drgawki lub inne zaburzenia neurologiczne, takie jak osłabienie siły rąk lub nóg, z wysokim ciśnieniem tętniczym krwi lub bez wysokiego ciśnienia tętniczego krwi (zespół tylnej odwracalnej encefalopatii) Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: +48 22 49 21 301 faks: +48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać lek Nintedanib Accordpharma? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i blistrze. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku. Nie stosować tego leku, jeśli zauważy się, że blister zawierający kapsułki jest otwarty lub że kapsułka jest pęknięta. W razie kontaktu z zawartością kapsułki należy niezwłocznie umyć ręce dużą ilością wody (patrz punkt 3). Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Nintedanib Accordpharma - Substancją czynną leku jest nintedanib. Każda kapsułka miękka zawiera nintedanib ezylanu w ilości równoważnej 150 mg nintedanibu. - Pozostałe składniki to: Zawartość kapsułki: triglicerydy kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha, makrogologlicerydów lauryniany, lecytyna (E322) (patrz punkt 2) Otoczka kapsułki: żelatyna, gliceryna, tytanu dwutlenek (E171), żelaza tlenek czerwony (E172), żelaza tlenek żółty (E172) Tusz nadruku: szelak, żelaza tlenek czarny (E172), amonu wodorotlenek i glikol propylenowy (E1520) Jak wygląda lek Nintedanib Accordpharma i co zawiera opakowanie Lek Nintedanib Accord 150 mg kapsułki to miękkie kapsułki żelatynowe długości około 18 mm, koloru brązowego, nieprzejrzyste, o podłużnym kształcie, z nadrukowanym czarnym tuszem napisem „JF2”, zawierające zawiesinę o barwie od jaskrawo zielonkawożółtej do bladożółtej. Lek Nintedanib Accord 100 mg kapsułki jest dostępny w pudełkach zawierających: - blistry z folii aluminium/aluminium z 60 i 120 kapsułkami miękkimi (opakowanie zawierające 2 pudełka po 60 kapsułek) w tekturowym pudełku. - blistry z folii aluminium/aluminium, podzielne na dawki pojedyncze i perforowane na wskroś, z 60 × 1 i 120 × 1 kapsułami miękkimi (opakowanie zawierające 2 pudełka po 60 kapsułek), w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7 02-677 Warszawa Tel: + 48 22 577 28 00 Wytwórca Accord Healthcare Polska Sp. z.o.o. ul. Lutomierska 50 95-200 Pabianice Pharmadox Healthcare Limited KW20A Kordin Industrial Park, Paola PLA 3000, Malta Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200, 3526 KV Utrecht, Netherlands Accord Healthcare Single Member S.A. 64th Km National Road Athens, Lamia, 32009, Greece Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami: Austria Nintedanib Accordpharma 150 mg Weichkapseln Chorwacja Nintedanib Accordpharma 150 mg meke kapsule Francja Nintedanib Accordpharma 150 mg capsules molles Grecja Nintedanib Accordpharma Hiszpania Nintedanib Accordpharma 150 mg cápsulas blandas EFG Holandia Nintedanib Accordpharma 150 mg zachte capsules Irlandia Nintedanib Accordpharma 150 mg soft capsules Niemcy Nintedanib Accordpharma 150 mg Weichkapseln Polska Nintedanib Accordpharma Portugalia Nintedanib Accordpharma Słowenia Nintedanib Accordpharma 150 mg mehke kapsule. Węgry Nintedanib Accordpharma 150 mg lágy kapszula Włochy Nintedanib Accordpharma ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Nintedanib Accordpharma, 100 mg, kapsułki miękkie Nintedanib Accordpharma, 150 mg, kapsułki miękkie ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Nintedanib Accordpharma, 100 mg, kapsułki miękkie Każda kapsułka miękka zawiera 100 mg nintedanibu (w postaci ezylanu). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka zawiera 1,2 mg lecytyny sojowej. Nintedanib Accordpharma 150 mg kapsułki miękkie Każda kapsułka miękka zawiera 150 mg nintedanibu (w postaci ezylanu). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka zawiera 1,8 mg lecytyny sojowej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka miękka (kapsułka). Nintedanib Accordpharma, 100 mg, kapsułki miękkie Miękka kapsułka żelatynowa długości około 16 mm, koloru brzoskwiniowego, nieprzejrzysta, o podłużnym kształcie, z nadrukowanym czarnym tuszem napisem „JF1”, zawierająca zawiesinę o barwie od jaskrawo zielonkawożółtej do bladożółtej. Nintedanib Accordpharma, 150 mg, kapsułki miękkie Miękka kapsułka żelatynowa długości około 18 mm, koloru brązowego, nieprzejrzysta, o podłużnym kształcie, z nadrukowanym czarnym tuszem napisem „JF2”, zawierająca zawiesinę o barwie od jaskrawo zielonkawożółtej do bladożółtej. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Nintedanib Accordpharma jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z docetakselem w leczeniu dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) o utkaniu gruczolakoraka lub jego miejscową wznową po chemioterapii pierwszego rzutu. #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Nintedanib Accordpharma powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie Zalecana dawka nintedanibu to 200 mg dwa razy na dobę, podawane w przybliżeniu w 12-godzinnych odstępach, w dniach 2. do 21. standardowego, 21-dniowego cyklu leczenia docetakselem. Nie wolno przyjmować produktu leczniczego Nintedanib Accordpharma w dniu, w którym podawano chemioterapię docetakselem (= dzień 1). W razie pominięcia dawki nintedanibu należy wznowić podawanie leku w następnym zaplanowanym terminie i w zalecanej dawce. Nie należy zwiększać indywidualnych dawek dobowych nintedanibu ponad zalecaną dawkę w celu uzupełnienia pominiętych dawek. Nie należy stosować dawki większej od zalecanej maksymalnej dawki dobowej 400 mg. Pacjenci mogą kontynuować leczenie nintedanibem po przerwaniu leczenia docetakselem tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Informacje na temat dawkowania, sposobów podawania i modyfikacji dawki docetakselu podane są w odpowiedniej charakterystyce produktu leczniczego zawierającego docetaksel. Dostosowanie dawki Wstępną metodą postępowania w razie wystąpienia działań niepożądanych (patrz Tabele 1 i 2) jest przerwanie leczenia nintedanibem do czasu ustąpienia danego działania niepożądanego do poziomu umożliwiającego kontynuację leczenia (do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego). Leczenie nintedanibem można wznowić w zmniejszonej dawce. Zaleca się dostosowanie dawki o 100 mg na dobę (tzn. zmniejszenie każdej kolejnej dawki o 50 mg) w oparciu o indywidualną ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji zgodnie z opisem w Tabeli 1 i Tabeli 2. W razie dalszego utrzymywania się danego działania niepożądanego (działań niepożądanych), tzn. jeśli pacjent nie toleruje dawki 100 mg dwa razy na dobę, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym Nintedanib Accordpharma. W razie specyficznego zwiększenia aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) aminotransferazy alaninowej (AlAT) do > 3 × górnej granicy normy (GGN) w połączeniu ze wzrostem stężenia bilirubiny całkowitej do ≥ 2 × GGN i aktywności fosfatazy zasadowej (ALP) do < 2 × GGN (patrz Tabela 2) leczenie produktem leczniczym Nintedanib Accordpharma należy przerwać. Jeżeli nie zostanie ustalona inna przyczyna, należy trwale zaprzestać leczenia produktem leczniczym Nintedanib Accordpharma (patrz także punkt 4.4). Tabela 1: Zalecane schematy dostosowania dawki produktu leczniczego Nintedanib Accordpharma (nintedanib) w razie wystąpienia biegunki, wymiotów i innych niehematologicznych lub hematologicznych działań niepożądanych Działanie niepożądane wg CTCAE* Dostosowanie dawki Biegunka stopnia ≥ 2. przez ponad 7 kolejnych dni pomimo leczenia przeciwbiegunkowego LUB Biegunka stopnia ≥ 3. pomimo leczenia przeciwbiegunkowego Po przerwaniu leczenia i złagodzeniu objawów do stopnia 1. lub stanu wyjściowego, zmniejszenie dawki z 200 mg dwa razy na dobę do 150 mg dwa razy na dobę oraz – w razie konieczności kolejnego zmniejszenia dawki – ze 150 mg dwa razy na dobę do 100 mg dwa razy na dobę. Wymioty stopnia ≥ 2. I (LUB) Nudności stopnia ≥ 3. pomimo leczenia przeciwwymiotnego Inne niehematologiczne lub hematologiczne działania niepożądane stopnia ≥ 3. * CTCAE: Wspólne kryteria terminologiczne dla działań niepożądanych Tabela 2: Zalecane schematy dostosowania dawki produktu leczniczego Nintedanib Accordpharma (nintedanib) w razie zwiększenia aktywności AspAT i (lub) AlAT oraz stężenia bilirubiny Zwiększenie aktywności AspAT/ AlAT i podwyższenie stężenia bilirubiny Dostosowanie dawki Zwiększenie aktywności AspAT i (lub) AlAT do > 2,5 × GGN w połączeniu ze wzrostem stężenia bilirubiny całkowitej do ≥ 1,5 × GGN LUB Zwiększenie aktywności AspAT i (lub) AlAT do > 5 × GGN Po przerwaniu leczenia i powrocie aktywności aminotransferaz do poziomu ≤ 2,5 × GGN w połączeniu z powrotem stężenia bilirubiny do normy zmniejszenie dawki z 200 mg dwa razy na dobę do 150 mg dwa razy na dobę – w razie konieczności kolejnego zmniejszenia dawki – ze 150 mg dwa razy na dobę do 100 mg dwa razy na dobę. Zwiększenie aktywności AspAT i (lub) AlAT do > 3 × GGN w połączeniu ze wzrostem stężenia bilirubiny całkowitej do ≥ 2 × GGN i ALP do < 2 × GGN Jeżeli nie zostanie ustalona inna przyczyna, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym Nintedanib Accordpharma. AspAT: aminotransferaza asparaginianowa; AlAT: aminotransferaza alaninowa; ALP: fosfataza alkaliczna; GGN: górna granica normy. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności nintedanibu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nie ma dostępnych danych. Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku nie zaobserwowano żadnych ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. W głównym badaniu 1199.13, 85 pacjentów (12,9% pacjentów z guzem z utkaniem gruczolakoraka) było w wieku ≥ 70 lat (mediana wieku: 72 lata; zakres: 70-80 lat) (patrz punkt 5.1). Nie ma konieczności dostosowania początkowego schematu dawkowania ze względu na wiek pacjenta (patrz punkt 5.2). Rasa i masa ciała Wyniki analiz farmakokinetyki (PK) populacyjnej wskazują, że nie ma konieczności wstępnego dostosowania dawki nintedanibu (patrz punkt 5.2). Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów rasy czarnej i pochodzenia afrykańskoamerykańskiego są ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Po podaniu pojedynczej dawki nintedanibu mniej niż 1% wydalane jest przez nerki (patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie badano bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki nintedanibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 mL/min). Zaburzenia czynności wątroby Nintedanib jest wydalany głównie z żółcią/z kałem (> 90%). Ekspozycja zwiększyła się u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (A w skali Child-Pugh, B w skali Child-Pugh; patrz punkt 5.2). Dane kliniczne wskazują, że nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (A w skali Child-Pugh). Dostępne ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania pochodzące od 9 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B w skali Child-Pugh) są niewystarczające do scharakteryzowania tej populacji. Nie badano bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki nintedanibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Child-Pugh). Nie zaleca się leczenia nintedanibem pacjentów z umiarkowanymi (B w skali Child-Pugh) ani ciężkimi (C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy Nintedanib Accordpharma w kapsułkach musi być przyjmowany doustnie, najlepiej podczas posiłku. Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą, przy czym nie wolno ich żuć. Kapsułki nie należy otwierać ani kruszyć (patrz punkt 6.6). #### 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na nintedanib, orzechy ziemne, soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka była najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym dotyczącym przewodu pokarmowego i występowała w bliskim związku czasowym z podawaniem docetakselu (patrz punkt 4.8). W badaniu klinicznym LUME-Lung 1 (patrz punkt 5.1) większość pacjentów miała łagodną lub umiarkowaną biegunkę. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu dla nintedanibu zgłaszano poważne przypadki biegunki prowadzące do odwodnienia i zaburzeń gospodarki elektrolitowej. Biegunkę należy leczyć bezpośrednio po wystąpieniu pierwszych objawów, stosując odpowiednie nawodnienie i leki przeciwbiegunkowe, na przykład loperamid; w razie wystąpienia biegunki może być konieczne przerwanie leczenia, zmniejszenia dawki lub zaprzestania leczenia nintedanibem (patrz punkt 4.2). Często zgłaszanymi działaniami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego były: nudności i wymioty, w większości o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (patrz punkt 4.8). Konieczne może być przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia nintedanibem (patrz punkt 4.2) pomimo stosowania odpowiedniego leczenia wspomagającego. Leczeniem wspomagającym przeciw nudnościom i wymiotom może być podawanie produktów leczniczych o działaniu przeciwwymiotnym, np. glikokortykosteroidów, leków przeciwhistaminowych lub antagonistów receptora 5-HT3 oraz odpowiedniego nawodnienia. W razie wystąpienia odwodnienia konieczne jest podawanie elektrolitów i płynów. W razie wystąpienia istotnych zdarzeń niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego należy kontrolować stężenia elektrolitów w osoczu. Może być konieczne przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia nintedanibem (patrz punkt 4.2). Neutropenia i posocznica U pacjentów leczonych nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem częściej obserwowano występowanie neutropenii stopnia ≥ 3. wg CTCAE w porównaniu z leczeniem docetakselem w monoterapii. Obserwowano późniejsze powikłania, jak posocznica lub gorączka neutropeniczna (w tym przypadki zakończone zgonem). Podczas leczenia należy kontrolować morfologię krwi, zwłaszcza podczas leczenia w skojarzeniu z docetakselem. U pacjentów otrzymujących leczenie nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem należy często oznaczać pełną morfologię krwi, szczególnie na początku każdego cyklu leczenia i w czasie stwierdzania najniższych wartości krwinek białych oraz w uzasadnionych klinicznie sytuacjach po podaniu ostatniego cyklu leczenia skojarzonego. Czynność wątroby Z powodu zwiększonej ekspozycji ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych może być zwiększone u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (A w skali Child-Pugh; patrz punkty 4.2 i 5.2). Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania pochodzące od 9 pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby sklasyfikowanymi jako B w skali Child-Pugh. Chociaż nie zgłoszono żadnych nieoczekiwanych obserwacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania u tych pacjentów, dane te nie są wystarczające do uzasadnienia zalecenia leczenia pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie badano skuteczności nintedanibu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B w skali Child-Pugh). Nie badano bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki nintedanibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Child-Pugh). Nie zaleca się leczenia nintedanibem pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Podczas leczenia nintedanibem obserwowano przypadki polekowego uszkodzenia wątroby, w tym ciężkie uszkodzenie wątroby zakończone zgonem. W większości przypadków zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych [AlAT, AspAT, ALP, gamma-glutamylotransferaza (GGT)] i podwyższenie stężenia bilirubiny było odwracalne po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania produktu leczniczego. Przed rozpoczęciem leczenia nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem należy oznaczyć aktywność aminotransferaz i ALP oraz stężenie bilirubiny. Parametry te należy kontrolować, gdy jest to wskazane klinicznie lub regularnie podczas leczenia, tzn. na początku każdego cyklu leczenia skojarzonego z docetakselem i co miesiąc w razie kontynuacji monoterapii nintedanibem po zaprzestaniu stosowania docetakselu. W razie stwierdzenia istotnego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych konieczne może być przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia nintedanibem (patrz punkt 4.2). Należy zbadać inne przyczyny zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i w razie konieczności wdrożyć odpowiednie działania. Leczenie nintedanibem należy przerwać w razie wystąpienia określonych zmian parametrów czynności wątroby (AspAT/AlAT > 3 × GGN; bilirubina całkowita ≥ 2 × GGN i ALP < 2 × GGN). Jeżeli nie zostanie ustalona inna przyczyna, należy całkowicie zaprzestać leczenia nintedanibem (patrz punkt 4.2). U pacjentów z małą masą ciała (< 65 kg), u pacjentów rasy żółtej i u kobiet występuje wyższe ryzyko zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. Ekspozycja na nintedanib zwiększa się liniowo z wiekiem pacjentów, który również stanowi czynnik ryzyka zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 5.2). Zaleca się staranną obserwację pacjentów, u których występują te czynniki ryzyka. Czynność nerek U pacjentów stosujących nintedanib zgłaszano przypadki zaburzeń czynności/niewydolności nerek, w niektórych przypadkach zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). W trakcie leczenia nintedanibem pacjentów należy kontrolować, zwracając szczególną uwagę na pacjentów, u których występują czynniki ryzyka zaburzeń czynności/niewydolności nerek. W przypadku wystąpienia zaburzeń czynności/niewydolności nerek należy rozważyć modyfikację leczenia (patrz punkt 4.2 „Dostosowanie dawki”). Krwawienia Zahamowanie VEGFR może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawień. W badaniu klinicznym (LUME-Lung 1; patrz punkt 5.1) z nintedanibem częstość krwawień w obu grupach leczenia była porównywalna (patrz punkt 4.8). Najczęściej stwierdzano łagodne lub umiarkowane krwawienia z nosa. Większość przypadków krwawienia prowadzącego do zgonu związana była z chorobą nowotworową. Nie było różnic w zakresie przypadków krwawienia z układu oddechowego ani krwawienia prowadzącego do zgonu, ani nie odnotowano przypadków krwawienia śródmózgowego. Z badań klinicznych wykluczono pacjentów z przebytym niedawno krwawieniem z płuc (> 2,5 mL świeżej krwi), jak również pacjentów z centralnie położonymi guzami i radiologicznym potwierdzeniem lokalnego naciekania dużych naczyń krwionośnych lub z radiologicznie stwierdzoną obecnością guzów zawierających jamiste przestrzenie lub guzów martwiczych. W związku z tym nie zaleca się leczenia takich pacjentów nintedanibem. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki krwawień innych niż poważne oraz poważnych krwawień, z których niektóre zakończyły się zgonem. Dotyczyły one zarówno pacjentów stosujących przeciwzakrzepowe produkty lecznicze lub inne produkty lecznicze mogące powodować krwawienie, jak i niestosujących takich leków (dane dotyczące badań klinicznych, patrz również „Leczenie przeciwzakrzepowe” poniżej). W przypadku wystąpienia krwawienia należy rozważyć dostosowanie dawki, przerwanie lub zaprzestanie leczenia w oparciu o ocenę kliniczną (patrz punkt 4.2). Przypadki krwawień obserwowane w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu dotyczyły, choć nie były ograniczone do, narządów układu pokarmowego, oddechowego i ośrodkowego układu nerwowego, z czego najczęstszymi były krwawienia z układu oddechowego. Leczenie przeciwzakrzepowe Nie ma dostępnych danych z badań klinicznych dotyczących pacjentów z wrodzoną predyspozycją do krwawień ani otrzymujących leczenie przeciwzakrzepowe w pełnej dawce przed rozpoczęciem leczenia nintedanibem (doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, patrz „Krwawienia” powyżej). U pacjentów stosujących długotrwale heparynę drobnocząsteczkową w małych dawkach lub kwas acetylosalicylowy nie zaobserwowano zwiększonej częstości krwawień. Pacjenci, u których podczas leczenia doszło do epizodów zakrzepowo-zatorowych i którzy wymagali leczenia przeciwzakrzepowego, mogli kontynuować leczenie nintedanibem i nie stwierdzono u nich zwiększonej częstości epizodów krwawienia. U pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwzakrzepowe, takie jak warfaryna lub fenprokumon, należy regularnie kontrolować ewentualne zmiany czasu protrombinowego, wartości INR oraz występowanie klinicznie jawnych epizodów krwawień. Przerzuty do mózgu Stabilne przerzuty do mózgu Nie zaobserwowano zwiększonej częstości krwawienia do mózgu u pacjentów z prawidłowo leczonymi przerzutami do mózgu, które były stabilne przez ≥ 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia nintedanibem. U pacjentów takich należy prowadzić ścisłą obserwację w kierunku przedmiotowych i podmiotowych objawów krwawienia do mózgu. Czynne przerzuty do mózgu Pacjenci z czynnymi przerzutami do mózgu byli wykluczeni z badań klinicznych i nie zaleca się leczenia takich pacjentów nintedanibem. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Pacjenci leczeni nintedanibem mają zwiększone ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zatorowości płucnej i zakrzepicy żył głębokich. Pacjenci powinni być dokładnie monitorowani w kierunku zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Należy zachować ostrożność w szczególności u pacjentów, u których występują dodatkowe czynniki ryzyka wystąpienia epizodów zakrzepowo-zatorowych. W razie wystąpienia zagrażających życiu epizodów żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej należy przerwać leczenie nintedanibem. Tętnicze epizody zakrzepowo-zatorowe W badaniu fazy III 1199.13 (LUME-Lung 1) częstość występowania tętniczych epizodów zakrzepowozatorowych w obu grupach leczenia była porównywalna. Z badania wykluczono pacjentów z przebytym niedawno zawałem mięśnia sercowego lub udarem w wywiadzie. U pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc (ang. idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) leczonych nintedanibem w monoterapii obserwowano jednak częściej występowanie tętniczych epizodów zakrzepowo-zatorowych. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym, w tym pacjentów z rozpoznaną chorobą niedokrwienną serca. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których wystąpią podmiotowe lub przedmiotowe objawy ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego. Tętniaki i rozwarstwienia tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaków i (lub) rozwarstwieniom tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania nintedanibu należy starannie rozważyć to ryzyko u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie. Perforacja przewodu pokarmowego i niedokrwienne zapalenie okrężnicy W badaniu klinicznym częstość występowania perforacji przewodu pokarmowego w poszczególnych grupach chorych była porównywalna. Biorąc pod uwagę mechanizm działania, pacjenci leczeni nintedanibem mogą mieć jednak zwiększone ryzyko perforacji przewodu pokarmowego. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego nintedanib do obrotu zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego i niedokrwiennego zapalenia okrężnicy, niektóre zakończone zgonem. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów po zabiegu chirurgicznym jamy brzusznej lub przebytej niedawno perforacji narządu jamistego. W związku z tym leczenie nintedanibem można rozpocząć co najmniej 4 tygodnie po poważnym zabiegu chirurgicznym. W przypadku pacjentów, u których dojdzie do perforacji przewodu pokarmowego, należy całkowicie zaprzestać leczenia nintedanibem. U pacjentów, u których wystąpiło niedokrwienne zapalenie okrężnicy, należy zaprzestać leczenia nintedanibem, a w wyjątkowych przypadkach nintedanib można zacząć ponownie stosować po całkowitym ustąpieniu niedokrwiennego zapalenia okrężnicy i dokładnej ocenie stanu pacjenta i innych czynników ryzyka. Białkomocz nerczycowy Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano bardzo niewiele przypadków białkomoczu nerczycowego. Obraz histopatologiczny w indywidualnych przypadkach odpowiadał mikroangiopatii kłębuszkowej z zakrzepami lub bez zakrzepów w nerkach. Po przerwaniu stosowania nintedanibu obserwowano ustąpienie objawów. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których wystąpią podmiotowe lub przedmiotowe objawy białkomoczu nerczycowego. Powikłanie gojenia ran Nintedanib, z powodu swojego mechanizm działania, może zaburzać gojenie ran. W badaniu LUME-Lung 1 nie zaobserwowano zwiększonej częstości przypadków zaburzeń gojenia ran. Nie przeprowadzono dedykowanych badań mających na celu ocenę wpływu nintedanibu na gojenie się ran. Dlatego też leczenie nintedanibem należy rozpocząć lub wznowić po przerwaniu leczenia na czas operacji w oparciu o kliniczną ocenę prawidłowego gojenia się rany. Wpływ na odstęp QT Podczas leczenia nintedanibem w programie badań klinicznych nie obserwowano wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 5.1).Ze względu na znany wpływ kilku innych inhibitorów kinazy tyrozynowej na odstęp QT należy zachować ostrożność podczas podawania nintedanibu pacjentom, u których może wystąpić wydłużenie odstępu QT. Reakcja alergiczna U osób z alergią na soję, produkty spożywcze zawierające soję mogą powodować reakcje alergiczne, w tym ciężkie reakcje anafilaktyczne. Pacjenci ze znaną alergią na orzechy ziemne są w większym stopniu narażeni na nasilone reakcje po spożyciu produktów zawierających soję. Szczególne grupy pacjentów W badaniu 1199.13 (LUME-Lung 1) odnotowano większą częstość występowania ciężkich działań niepożądanych u pacjentów leczonych nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem z masą ciała poniżej 50 kg niż u pacjentów z masą ciała ≥ 50 kg, jednak liczba pacjentów z masą ciała poniżej 50 kg była niewielka. Z tego powodu zaleca się dokładną obserwację pacjentów o masie ciała < 50 kg. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Glikoproteina P (P-gp) Nintedanib jest substratem P-gp (patrz punkt 5.2). W dedykowanym badaniu interakcji między lekami, równoczesne podawanie nintedaniubu z silnym inhibitorem P-gp – ketokonazolem, zwiększało ekspozycję na nintedanib 1,61-raza w oparciu o AUC i 1,83-raza w oparciu o Cmax. W badaniu interakcji z silnym induktorem P-gp – ryfampicyną, ekspozycja na nintedanib była zmniejszona do 50,3% w oparciu o AUC i do 60,3% w oparciu o Cmax podczas jednoczesnego podawania z ryfampicyną w porównaniu z podawaniem samego nintedanibu. Silne inhibitory P-gp (np. ketokonazol lub erytromycyna) podawane jednocześnie z produktem nintedanib mogą zwiększyć ekspozycję na nintedanib. W takich przypadkach należy dokładnie obserwować u pacjentów tolerancję nintedanibu. Postępowanie w razie wystąpienia działań niepożądanych może wymagać przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub zaprzestania leczenia nintedanibem (patrz punkt 4.2). Silne induktory P-gp (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca) mogą zmniejszać ekspozycję na nintedanib. Należy starannie rozważyć jednoczesne podawanie takich leków z nintedanibem. Enzymy układu cytochromu (CYP) Nintedanib tylko w niewielkim stopniu metabolizowany jest przez enzymy CYP. W badaniach nieklinicznych nintedanib i jego metabolity, wolna reszta kwasowa BIBF 1202 i jej glukoronian nie hamowały ani nie indukowały enzymów CYP (patrz punkt 5.2). W związku z tym uważa się, że prawdopodobieństwo interakcji nintedanibu z innymi lekami związanymi z metabolizmem CYP jest niewielkie. Jednoczesne podawanie z innymi produktami leczniczymi Jednoczesne podawanie nintedanibu z docetakselem (75 mg/m² pc.) nie zmieniało farmakokinetyki żadnego z produktów leczniczych w znaczącym stopniu. Jednoczesne podawanie nintedanibu z doustnymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi nie wpływało w znaczącym stopniu na farmakokinetykę doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 5.2). #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja Nintedanib może spowodować uszkodzenie płodu u ludzi (patrz punkt 5.3). Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o konieczności unikania zajścia w ciążę podczas leczenia nintedanibem i stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji podczas rozpoczynania leczenia, w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki nintedanibu. Nintedanib nie wpływa znacząco na ekspozycję na etynyloestradiol i lewonorgestrel w osoczu (patrz punkt 5.2). Wymioty i (lub) biegunka lub inne zaburzenia wpływające na wchłanianie mogą zmniejszać skuteczność doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Kobietom przyjmującym doustne hormonalne środki antykoncepcyjne, u których występują tego typu zaburzenia, należy zalecić stosowanie alternatywnej wysoce skutecznej metody antykoncepcji. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania nintedanibu u kobiet w ciąży, jednakże badania niekliniczne na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ tej substancji czynnej na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ponieważ nintedanib może spowodować uszkodzenia płodów także u ludzi, nie powinien być stosowany w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny wymaga leczenia. Należy przeprowadzić test ciążowy co najmniej przed rozpoczęciem leczenia nintedanibem. Pacjentki powinny być poinformowane, aby zgłosić ewentualne zajście w ciążę podczas leczenia nintedanibem swojemu lekarzowi lub farmaceucie. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia nintedanibem, należy ją poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu. Należy rozważyć zaprzestanie leczenia nintedanibem. Karmienie piersią Brak danych na temat przenikania nintedanibu i jego metabolitów do mleka ludzkiego. Badania niekliniczne wykazały, że niewielkie ilości nintedanibu i jego metabolitów (≤ 0,5% podanej dawki) przenikają do mleka karmiących samic szczura. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia nintedanibem należy przerwać karmienie piersią. Płodność Wyniki badań nieklinicznych nie wskazują na zaburzenie płodności samców (patrz punkt 5.3). Nie ma dostępnych danych dotyczących możliwego wpływu nintedanibu na płodność samic zwierząt i kobiet. #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nintedanib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów o konieczności zachowania ostrożności w trakcie prowadzenia pojazdu lub obsługiwania maszyn podczas leczenia nintedanibem. #### 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Przedstawione w poniższych punktach dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania oparte są na międzynarodowym głównym badaniu fazy III 1199.13 (LUME-Lung 1), prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją, porównującym leczenie nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem ze skojarzeniem placebo z docetakselem u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP lub wznową NDRP po chemioterapii pierwszego rzutu oraz na danych pochodzących z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi leku typowymi dla nintedanibu były: biegunka, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT i AspAT) i wymioty. Tabela 3 zawiera podsumowanie działań niepożądanych wg klasyfikacji układów i narządów. Opis postępowania w przypadku wybranych działań niepożądanych, patrz punkt 4.4. Wybrane działania niepożądane obserwowane podczas badania LUME-Lung 1 opisane są poniżej. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 3 przedstawiono częstość występowania działań niepożądanych produktu leczniczego, odnotowanych w głównym badaniu LUME-Lung 1 u pacjentów z NDRP o utkaniu gruczolakoraka (n = 320) oraz z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Następujące terminy zostały zastosowane w celu klasyfikacji częstości występowania działań niepożądanych: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości działań niepożądanych wymieniono je według zmniejszającego się nasilenia. Tabela 3: Zestawienie działań niepożądanych wg częstości występowania Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥ 1/100 < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1 000 < 1/100) Częstość nieznana Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Gorączka neutropeniczna, ropnie, posocznica Zaburzenia krwi i układu chłonnego Neutropenia (w tym gorączka neutropeniczna) Małopłytkowość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zmniejszony apetyt, zaburzenia równowagi elektrolitowej Odwodnienie, zmniejszenie masy ciała Zaburzenia układu nerwowego Neuropatia obwodowa Ból głowy1) Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii Zaburzenia serca Zawał mięśnia sercowego (patrz punkt 4.4) Zaburzenia naczyniowe Krwawienie1) (patrz punkt 4.4) Żylna choroba zakrzepowozatorowa3), Nadciśnienie tętnicze Tętniaki i rozwarstwienia tętnicy Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka, wymioty, nudności, bóle brzucha Perforacja1), zapalenie trzustki2) Zapalenie okrężnicy Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej (ALP) we krwi Hiperbilirubinemia, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy (GGT) Polekowe uszkodzenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zapalenie błon śluzowych (w tym zapalenie jamy ustnej), wysypka, łysienie1) Świąd Zaburzenia nerek i dróg moczowych Białkomocz1) Niewydolność nerek (patrz punkt 4.4) 1) W badaniach klinicznych częstość występowania u pacjentów leczonych nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem nie była większa niż u pacjentów otrzymujących placebo z docetakselem. 2) U pacjentów przyjmujących nintedanib w leczeniu IPF i NDRP zgłaszano przypadki zapalenia trzustki. Większość z tych zdarzeń była zgłaszana u pacjentów ze wskazaniem IPF. 3) Zgłaszano przypadki zatorowości płucnej. Opis wybranych działań niepożądanych Biegunka Biegunka wystąpiła u 43,4% (stopnia ≥ 3.: 6,3%) pacjentów z gruczolakorakiem w grupie otrzymującej nintedanib. Większość działań niepożądanych występowała w bliskim związku czasowym z podawaniem docetakselu. U większości pacjentów biegunka ustępowała po przerwaniu leczenia, leczeniu przeciwbiegunkowym i zmniejszeniu dawki nintedanibu. Zalecane sposoby postępowania i schematy dostosowania dawki w razie wystąpienia biegunki, patrz odpowiednio punkty 4.4 i 4.2. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i hiperbilirubinemia Działania niepożądane związane z wątrobą wystąpiły u 42,8% pacjentów leczonych nintedanibem. U około jednej trzeciej pacjentów wystąpiły działania niepożądane związane z wątrobą stopnia ≥ 3. U pacjentów ze zwiększeniem wartości parametrów czynności wątroby właściwym sposobem postępowania było stopniowe zmniejszanie dawki wg ustalonego schematu; całkowite zaprzestanie leczenia konieczne było tylko u 2,2% pacjentów. U większości pacjentów takie zwiększenie wartości parametrów czynności wątroby było odwracalne. Informacje na temat szczególnych populacji pacjentów, zalecanych sposobów postępowania i schematów dostosowania dawki w przypadku zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny podano odpowiednio w punktach 4.4 i 4.2. Neutropenia, gorączka neutropeniczna i posocznica Odnotowano przypadki posocznicy i gorączki neutropenicznej, występujących jako powikłania neutropenii. Odsetki występowania posocznicy (1,3%) i gorączki neutropenicznej (7,5%) były większe w grupie leczonej nintedanibem niż w grupie placebo. Ważne jest, aby podczas leczenia kontrolować morfologię krwi, zwłaszcza podczas leczenia w skojarzeniu z docetakselem (patrz punkt 4.4). Krwawienie W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki krwawień innych niż poważne oraz poważnych krwawień, z których niektóre zakończyły się zgonem. Dotyczyły one zarówno pacjentów stosujących przeciwzakrzepowe produkty lecznicze lub inne produkty lecznicze mogące powodować krwawienie, jak i niestosujących takich leków. Przypadki krwawień obserwowane w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu dotyczyły, choć nie były ograniczone do, narządów układu pokarmowego, oddechowego i ośrodkowego układu nerwowego, z czego najczęstszymi były krwawienia z układu oddechowego (patrz także punkt 4.4). Perforacja U pacjentów leczonych nintedanibem perforacja jest spodziewanym działaniem niepożądanym, związanym z mechanizmem działania leku. Częstość występowania perforacji przewodu pokarmowego była jednak mała. Neuropatia obwodowa Wykazano, że podczas leczenia docetakselem dochodzi również do wystąpienia neuropatii obwodowej. Neuropatię obwodową odnotowano u 16,5% pacjentów z grupy placebo i 19,1% pacjentów z grupy otrzymującej nintedanib. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie Nie ma swoistego antidotum ani sposobu leczenia przedawkowania nintedanibu. Największa jednorazowa dawka nintedanibu podawana w badaniach fazy I wynosiła 450 mg raz na dobę. Ponadto u 2 pacjentów doszło do przedawkowania wynoszącego maksymalnie 600 mg dwa razy na dobę przez maksymalnie osiem dni. Obserwowane działania niepożądane były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania nintedanibu, tzn. obejmowały zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i objawy ze strony przewodu pokarmowego. Te działania niepożądane ustąpiły u obu pacjentów. W razie przedawkowania należy przerwać podawanie nintedanibu i wdrożyć odpowiednie do sytuacji klinicznej leczenie wspomagające. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy proteinowo-tyrozynowej, kod ATC: L01EX09. Mechanizm działania Nintedanib jest inhibitorem angiokinaz o potrójnym mechanizmie działania, blokującym aktywność kinaz receptorów naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR 1-3), receptorów płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR α i ß) i receptorów czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR 1-3). Nintedanib wiąże się kompetycyjnie z miejscem wiązania adenozynotrifosforanów (ATP) tych receptorów i blokuje przekazywanie sygnałów wewnątrzkomórkowych, co jest niezbędne dla proliferacji i przeżycia komórek śródbłonka, jak i komórek okołonaczyniowych (perycytów i komórek mięśni gładkich naczyń). Oprócz tego hamowana jest fms-podobna kinaza tyrozynowa białek (Flt)-3, kinaza tyrozynowa białek specyficzna dla limfocytów (Lck) i kinaza tyrozynowa białek protoonkogenów src (Src). Działanie farmakodynamiczne Angiogeneza nowotworowa jest istotnym procesem przyczyniającym się do wzrostu i progresji guza oraz powstawania przerzutów i jest najczęściej wywoływana przez uwalniane przez komórki guza czynniki proangiogenne (tzn. VEGF i bFGF), które przyciągają komórki śródbłonka, jak i komórki okołonaczyniowe organizmu gospodarza, ułatwiając zaopatrzenie w tlen i składniki odżywcze za pośrednictwem układu krążenia gospodarza. W nieklinicznych modelach chorobowych nintedanib, stosowany w monoterapii, skutecznie zaburzał tworzenie i utrzymywanie układu naczyniowego guza, powodując zahamowanie i zatrzymanie wzrostu guza. W szczególności leczenie nintedanibem ksenograftów guza powodowało szybkie zmniejszenie gęstości mikronaczyń guza, liczby perycytów otaczających naczynia oraz perfuzji guza. Pomiary metodą rezonansu dynamicznego ze wzmocnieniem kontrastowym (DCE-MRI) wykazały antyangiogenne działanie nintedanibu u ludzi. Działanie to nie było wyraźnie zależne od dawki, jednak do większości odpowiedzi dochodziło przy dawkach ≥ 200 mg. Analiza regresji logistycznej wykazała znamienny statystycznie związek działania antyangiogennego z ekspozycją na nintedanib. Efekty w badaniu DCE-MRI obserwowane były 24-48 godzin po pierwszym podaniu produktu leczniczego i utrzymywały się lub nawet narastały po ciągłym leczeniu przez kilka tygodni. Nie stwierdzono żadnej korelacji pomiędzy odpowiedzią obserwowaną w badaniu DCE-MRI a następczym, klinicznie znaczącym zmniejszeniem rozmiaru zmiany docelowej, jednakże odpowiedź w badaniu DCE-MRI związana była ze stabilizacją choroby. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność w głównym badaniu fazy III LUME-Lung 1 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Nintedanib Accordpharma oceniano u 1 314 pacjentów dorosłych z miejscowo zaawansowanym, przerzutowym NDRP lub wznową NDRP po jednym wcześniejszym rzucie leczenia chemioterapią. „Miejscowa wznowa” zdefiniowana była jako ponowne miejscowe wystąpienie guza bez przerzutów w momencie włączenia do badania. Badanie objęło 658 pacjentów (50,1%) z gruczolakorakiem, 555 pacjentów (42,2%) z rakiem płaskonabłonkowym i 101 pacjentów (7,7%) z innym utkaniem guza. Pacjenci zostali przydzieleni losowo (1:1) do grupy otrzymującej nintedanib w dawce 200 mg doustnie dwa razy na dobę w skojarzeniu z docetakselem w dawce 75 mg/m2 pc. dożylnie co 21 dni (n = 655) lub placebo doustnie dwa razy na dobę w skojarzeniu z docetakselem w dawce 75 mg/m2 pc. co 21 dni (n = 659). Randomizacje poddano stratyfikacji według stanu sprawności (0 lub 1) wg Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), wcześniejszego leczenia bewacyzumabem (tak lub nie), obecności przerzutów do mózgu (tak lub nie) oraz histologii guza (rak płaskonabłonkowy lub niepłaskonabłonkowy). Charakterystyka pacjentów była zrównoważona w poszczególnych grupach leczenia w ramach populacji ogólnej badania i podgrupach według histologii. W populacji ogólnej 72,7% pacjentów była płci męskiej. Większość pacjentów była rasy innej niż żółta (81,6%), mediana wieku wynosiła 60 lat, wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (28,6%) lub 1 (71,3%); jeden pacjent miał wyjściowy stan sprawności ### 2. U pięciu i ośmiu dziesiątych procenta (5,8%) pacjentów w chwili włączenia do badania odnotowano stabilne przerzuty do mózgu, a 3,8% było uprzednio leczonych bewacyzumabem. Stadium zaawansowania choroby określono przy użyciu klasyfikacji Union Internationale Contre le Cancer (UICC) / American Joint Committee on Cancer (AJCC) wydanie 6 lub 7. W populacji ogólnej 16,0% pacjentów miało stadium zaawansowania choroby < IIIB/IV, 22,4% miało stadium zaawansowania IIIB i 61,6% miało stadium zaawansowania IV. Do badania włączono 9,2% pacjentów z rozpoznaną miejscową wznową choroby. W przypadku pacjentów z guzem o utkaniu gruczolakoraka 15,8% miało stadium zaawansowania choroby < IIIB/IV, 15,2% miało stadium zaawansowania choroby IIIB, a 69,0% miało stadium zaawansowania choroby IV. Do badania zostało włączonych 5,8% pacjentów z gruczolakorakiem z rozpoznaną miejscową wznową choroby zgodnie z oceną w punkcie wyjściowym. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia bez progresji (ang. progression-free survival, PFS), oceniany przez niezależną komisję oceniającą (ang. independent review committee, IRC) w oparciu o populację zgodną z zamiarem leczenia (ang. intent-to-treat, ITT) i weryfikowany na podstawie badania histologicznego. Głównym drugorzędowym punktem końcowym badania było przeżycie całkowite (ang. overall survival, OS). Pozostałe parametry skuteczności obejmowały odpowiedź obiektywną, kontrolę choroby, zmianę wielkości guza i zależną od zdrowia jakość życia. Dodanie nintedanibu do docetakselu spowodowało statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka progresji lub zgonu o 21% dla populacji ogólnej (współczynnik ryzyka (HR) 0,79; 95% przedział ufności (CI): 0,68-0,92; p = 0,0019), zgodnie z oceną niezależnej komisji oceniającej (IRC). Wynik ten został potwierdzony w analizie PFS (HR 0,85; 95% CI: 0,75-0,96; p = 0,0070), która objęła wszystkie zdarzenia odnotowane do dnia końcowej analizy OS. Analiza przeżycia całkowitego w populacji ogólnej nie wykazała istotności statystycznej (HR 0,94; 95% CI: 0,83-1,05). Należy odnotować, że wstępnie zaplanowane analizy według histologii wykazały istotne statystycznie różnice pod względem OS między grupami leczenia wyłącznie w populacji gruczolakoraka (Tabela 4). Jak przedstawiono w Tabeli 4 dodanie nintedanibu do docetakselu spowodowało statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka progresji lub zgonu o 23% dla populacji z gruczolakorakiem (HR 0,77; 95% CI: 0,62- 0,96). Podobnie też wykazano istotną poprawę w zakresie innych punktów końcowych badania, takich jak kontrola choroby i zmiana wielkości guza. Tabela 4: Wyniki skuteczności badania LUME-Lung 1 dla pacjentów z guzem o utkaniu gruczolakoraka Nintedanib + docetaksel Placebo + docetaksel Przeżycie wolne od progresji choroby*(PFS) – analiza pierwotna Pacjenci, n 277 285 Liczba przypadków zgonu lub progresji, n (%) 152 (54,9) 180 (63,2) Mediana PFS [miesiące] 4,0 2,8 HR (95% CI) 0,77 (0,62; 0,96) Wartość p, na podstawie stratyfikowanego testu log-rank** 0,0193 Przeżycie wolne od progresji choroby (PFS)*** analiza okresu kontrolnego Pacjenci, n 322 336 Liczba przypadków zgonu lub progresji, n (%) 255 (79,2) 267 (79,5) Mediana PFS [miesiące] 4,2 2,8 HR (95% CI) 0,84 (0,71; 1,00) Wartość p, na podstawie stratyfikowanego testu log-rank** 0,0485 Kontrola choroby [%] 60,2 44,0 Iloraz szans (95% CI)+ 1,93 (1,42; 2,64) wartość p+ < 0,0001 Odpowiedź obiektywna [%] 4,7 3,6 Iloraz szans (95% CI)+ 1,32 (0,61; 2,93) wartość p+ 0,4770 Zmniejszenie guza [%]° -7,76 -0,97 wartość p° 0,0002 Przeżycie całkowite (OS)*** Pacjenci, n 322 336 Liczba przypadków zgonu, n (%) 259 (80,4) 276 (82,1) Mediana OS [miesiące] 12,6 10,3 HR (95% CI) 0,83 (0,70; 0,99) Wartość p, na podstawie stratyfikowanego testu log-rank* 0,0359 HR: współczynnik ryzyka, CI: przedział ufności * Analiza pierwszorzędowa PFS przeprowadzona po zaobserwowaniu 713 zdarzeń PFS na podstawie oceny IRC w ogólnej populacji ITT (332 zdarzenia u pacjentów z gruczolakorakiem). ** Stratyfikacja w zależności od wyjściowego stanu sprawności wg ECOG (0 lub 1), obecności przerzutów do mózgu w punkcie początkowym (tak lub nie) oraz uprzedniego leczenia bewacyzumabem (tak lub nie). *** Analiza OS i analiza okresu kontrolnego PFS przeprowadzona po zaobserwowaniu 1 121 zgonów w ogólnej populacji ITT (535 zdarzeń u pacjentów z gruczolakorakiem). + Iloraz szans i wartość p obliczona na podstawie modelu regresji logistycznej, skorygowanego o początkowy stan sprawności wg ECOG (0 lub 1). ° Skorygowana średnia najlepszej procentowej zmiany wartości początkowej i wartość p obliczona na podstawie modelu ANOVA, skorygowana o początkowy stan sprawności wg ECOG (0 lub 1), początkową obecność przerzutów do mózgu (tak lub nie) oraz wcześniejsze leczenie bewacyzumabem (tak lub nie). Wykazano statystycznie istotną poprawę OS na korzyść leczenia nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem u pacjentów z gruczolakorakiem z 17% zmniejszeniem ryzyka zgonu (HR 0,83; p = 0,0359) i wydłużeniem mediany OS o 2,3 miesiąca (10,3 wobec 12,6 miesiąca; Rycina 1). Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego u pacjentów z guzem o utkaniu gruczolakoraka w badaniu LUME-Lung 1 z podziałem na grupy leczenia. Przeprowadzono określoną wcześniej ocenę w populacji pacjentów z gruczolakorakiem, którzy w chwili włączenia do badania mieli szczególnie złe rokowanie, tj. pacjentów, u których doszło do progresji w trakcie chemioterapii pierwszego rzutu lub wkrótce po jej zakończeniu. Populacja ta obejmowała pacjentów z gruczolakorakiem, u których progresję stwierdzono w chwili włączenia do badania, i którzy zostali włączeni do badania w okresie krótszym niż 9 miesięcy od rozpoczęcia chemioterapii pierwszego rzutu. Leczenie tych pacjentów nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem zmniejszyło ryzyko zgonu o 25% w porównaniu do skojarzenia placebo z docetakselem (HR 0,75; 95% CI: 0,60-0,92; p = 0,0073). Mediana OS uległa wydłużeniu o 3 miesiące (nintedanib: 10,9 miesiąca; placebo: 7,9 miesiąca). W analizie post-hoc pacjentów z gruczolakorakiem, u których stwierdzono progresję i którzy zostali włączeni do badania w okresie ≥ 9 miesięcy od rozpoczęcia chemioterapii pierwszego rzutu różnica nie osiągnęła istotności statystycznej (HR dla OS: 0,89, 95% CI, 0,66-1,19). Odsetek pacjentów z gruczolakorakiem w stadium < IIIB/IV w momencie rozpoznania był niewielki i wyrównany w grupach leczenia (grupa otrzymująca placebo: 54 pacjentów (16,1%); grupa otrzymująca nintedanib: 50 pacjentów (15,5%)). HR w przypadku tych pacjentów w odniesieniu do PFS i OS wynosił odpowiednio 1,24 (95% CI: 0,68, 2,28) i 1,09 (95% CI: 0,70, 1,70). Jednak wielkość próby była mała, nie występowały istotne interakcje, a CI był szeroki i obejmował HR dla OS ogólnej populacji pacjentów z gruczolakorakiem. Jakość życia Leczenie nintedanibem nie zmieniło istotnie czasu do nasilenia określonych w protokole objawów, tzn. kaszlu, duszności i bólu, ale spowodowało istotne nasilenie objawów biegunki. Odnotowano jednak ogólną korzyść z leczenia nintedanibem, bez pogorszenia ocenianej przez pacjentów jakości życia. Wpływ na odstęp QT W dedykowanym badaniu porównującym monoterapię nintedanibem z monoterapią sunitynibem u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym analizie poddano i przeanalizowano wyniki pomiarów QT/QTc. W badaniu tym pojedyncze dawki doustne 200 mg nintedanibu, jak również wielokrotne dawki doustne 200 mg nintedanibu podawane dwa razy na dobę przez 15 dni nie spowodowały wydłużenia odstępu QTcF. Nie przeprowadzono jednak badania, którego głównym celem była ocena QT podczas podawania nintedanibu w skojarzeniu z docetakselem. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań nintedanibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Nintedanib osiąga maksymalne stężenie w osoczu około 2-4 godziny po doustnym podaniu miękkiej kapsułki żelatynowej po posiłku (zakres: 0,5-8 godzin). Bezwzględna dostępność biologiczna dawki 100 mg u zdrowych ochotników wynosiła 4,69% (90% CI: 3,615-6,078). Wchłanianie i dostępność biologiczna zmniejszyły się wskutek efektów działania nośnika i znaczącego metabolizmu pierwszego przejścia. Ekspozycja na nintedanib zwiększała się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 50 do 450 mg raz na dobę i od 150 do 300 mg dwa razy na dobę. Stężenie leku w osoczu w stanie stacjonarnym było osiągane najpóźniej w ciągu jednego tygodnia. Po spożyciu posiłku ekspozycja na nintedanib była zwiększona o około 20% w porównaniu do podawania na czczo (CI; 95,3-152,5%), a wchłanianie było opóźnione (mediana tmax na czczo: 2,00 godz.; po posiłku: 3,98 godz.). W badaniu in vitro wymieszanie kapsułek nintedanibu z niewielką ilością musu jabłkowego lub budyniu czekoladowego na maksymalnie 15 minut nie miało wpływu na jakość farmaceutyczną. W przypadku dłuższej ekspozycji na miękki pokarm obserwowano pęcznienie i deformację kapsułek w wyniku wchłaniania wody przez żelatynową otoczkę kapsułki. Dlatego nie oczekuje się, aby przyjmowanie kapsułek z miękkim pokarmem wpływało na działanie kliniczne, jeśli będą przyjmowane natychmiast. Dystrybucja Nintedanib podlega co najmniej dwufazowej kinetyce dyspozycji leku. Po infuzji dożylnej zaobserwowano dużą objętość dystrybucji (Vss: 1 050 L, 45,0% gCV). Wiązanie nintedanibu z białkami ludzkiego osocza w warunkach in vitro jest duże, osiągając 97,8%. Uważa się, że nintedanib wiąże się głównie z albuminami surowicy. Ulega głównie preferencyjnej dystrybucji w osoczu, osiągając proporcję krew:osocze wynoszącą 0,869. Metabolizm Nintedanib jest głównie metabolizowany w drodze hydrolitycznego rozkładu przez esterazy, prowadzącego do utworzenia wolnej reszty kwasowej BIBF 1202. BIBF 1202 ulega następnie glukuronidacji przez enzymy UGT, takie jak UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 i UGT 1A10 do glukuronianu BIBF 1202. Metabolizm nintedanibu tylko w niewielkim stopniu zachodzi przy udziale enzymów CYP, z których głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie nintedanibu jest CYP 3A4. W badaniu ADME obejmującym ludzi nie wykryto w osoczu głównego metabolitu zależnego od szlaku CYP. W warunkach in vitro metabolizm zależny od CYP stanowi około 5% w porównaniu do około 25% dla rozkładu przez esterazy. W nieklinicznych doświadczeniach w warunkach in vivo metabolit BIBF 1202 nie wykazał skuteczności pomimo swojej aktywności wobec receptorów docelowych substancji. Eliminacja Całkowity klirens osoczowy po infuzji dożylnej był duży (CL: 1 390 mL/min, 28,8% gCV). Wydalanie niezmienionej substancji czynnej z moczem w ciągu 48 godzin wynosiło około 0,05% dawki (31,5% gCV) po podaniu doustnym i około 1,4% dawki (24,2% gCV) po podaniu dożylnym; klirens nerkowy wynosił 20 mL/min (32,6% gCV). Główną drogą eliminacji dawki radioaktywnej po doustnym podaniu nintedanibu znakowanego węglem 14C było wydalanie z żółcią/kałem (93,4% dawki; 2,61% gCV). Wydalanie przez nerki miało niewielki udział w ogólnym klirensie (0,649% dawki; 26,3% gCV). Do całkowitej eliminacji leku (ponad 90%) dochodziło w ciągu 4 dni po podaniu. Końcowy okres półtrwania nintedanibu wynosił od 10 do 15 godzin (gCV% około 50%). Liniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka nintedanibu może być uważana za liniową w odniesieniu do czasu (tzn. dane po podaniu pojedynczej dawki mogą być zastosowane w sytuacji podawania dawek wielokrotnych). Kumulacja po podaniu wielokrotnym wynosiła 1,04-krotność dla Cmax i 1,38-krotność dla AUCτ. Stężenie minimalne nintedanibu utrzymywało się na stałym poziomie przez ponad rok. Inne informacje na temat interakcji z lekami Metabolizm Nie należy się spodziewać występowania interakcji lekowych między nintedanibem a substratami CYP, inhibitorami CYP ani induktorami CYP, bowiem nintedanib, BIBF 1202 ani glukuronid BIBF 1202 nie hamowały ani nie indukowały enzymów CYP w badaniach nieklinicznych, a nintedanib nie jest metabolizowany w znaczącym stopniu przez enzymy CYP. Transport Nintedanib jest substratem P-gp. Możliwość interakcji między nintedanibem a tym nośnikiem, patrz punkt #### 4.5. W warunkach in vitro wykazano, że nintedanib nie jest substratem ani inhibitorem OATP-1B1, OATP- 1B3, OATP-2B1, OCT-2 ani MRP-2. Nintedanib nie jest także substratem BCRP. W warunkach in vitro zaobserwowano tylko słabe działanie hamujące OCT-1, BCRP i P-gp, które ma małe znaczenie kliniczne. To samo dotyczy nintedanibu jako substratu OCT-1. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W opisowej analizie farmakokinetyki i działań niepożądanych stwierdzono, że zwiększona ekspozycja na nintedanib wiąże się ze zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych, choć nie odnotowano takiej zależności w przypadku działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Nie przeprowadzono analizy skuteczności w zależności od farmakokinetyki w odniesieniu do klinicznych punktów końcowych. Analiza regresji logistycznej wykazała statystycznie istotny związek pomiędzy ekspozycją na nintedanib a odpowiedzią ocenianą w badaniu DCE-MRI. Analiza farmakokinetyki populacyjnej w szczególnych grupach pacjentów Właściwości farmakokinetyczne nintedanibu były podobne u zdrowych ochotników, pacjentów onkologicznych oraz u pacjentów z grupy docelowej. Na ekspozycję na nintedanib nie miała wpływu płeć (skorygowana o masę ciała), łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek (obliczone na podstawie klirensu kreatyniny), przerzuty do wątroby, stopień sprawności w skali ECOG, spożywanie alkoholu ani genotyp P-gp. Analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że wiek, masa ciała i rasa mają umiarkowany wpływ na ekspozycję na nintedanib (patrz poniżej). Biorąc pod uwagę dużą międzyosobniczą zmienność ekspozycji obserwowaną w badaniu klinicznym LUME-Lung-1 uważa się, że obserwacje te nie są istotne klinicznie. Zaleca się jednak dokładną obserwację pacjentów, u których występuje kilka z tych czynników ryzyka (patrz punkt 4.4). Wiek Ekspozycja na nintedanib wzrastała liniowo wraz z wiekiem. AUCτ,ss było zmniejszone o 16% u 45-letniego pacjenta (5. centyl) i zwiększone o 13% u 76-letniego pacjenta (95. centyl) w odniesieniu do pacjenta o medianie wieku 62 lat. Zakres wieku pacjentów objętych analizą wynosił od 29 do 85 lat; około 5% pacjentów z tej grupy miało ponad 75 lat. Nie przeprowadzono badań z udziałem dzieci i młodzieży. Masa ciała Zaobserwowano ujemną korelację pomiędzy masą ciała a ekspozycją na nintedanib. AUCτ,ss było zwiększone o 25% u pacjenta o masie 50 kg (5. centyl) i zmniejszone o 19% u pacjenta o masie 100 kg (95. centyl) w odniesieniu do pacjenta o medianie masy ciała 71,5 kg. Rasa Średnia ekspozycja populacji na nintedanib była o 33–50% większa u pacjentów z Chin, Tajwanu i Indii i o 16% większa u pacjentów z Japonii, natomiast o 16–22% mniejsza u pacjentów z Korei, w odniesieniu do pacjentów rasy kaukaskiej (skorygowana o masę ciała). Biorąc pod uwagę dużą międzyosobniczą zmienność ekspozycji, uważa się, że obserwacje te nie są istotne klinicznie. Dane pochodzące od pacjentów rasy czarnej są bardzo ograniczone, ale mieszczą się w tym samym zakresie, co dane pacjentów rasy kaukaskiej. Zaburzenia czynności wątroby W dedykowanym badaniu fazy I, w którym oceniano stosowanie pojedynczej dawki nintedanibu, ekspozycja na nintedanib oceniana na podstawie Cmax i AUC była 2,2-krotnie większa u ochotników z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby niż u osób zdrowych (A w skali Child-Pugh; 90% CI, odpowiednio, 1,3–3,7 dla Cmax i 1,2–3,8 dla AUC). U ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B w skali Child-Pugh) ekspozycja była 7,6-krotnie większa niż u zdrowych ochotników oceniana na podstawie Cmax (90% CI 4,4–13,2) i 8,7-krotnie większa niż u zdrowych ochotników oceniana na podstawie AUC (5,7–13,1). Nie prowadzono badań z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Child-Pugh). Jednoczesne leczenie z doustnymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi W dedykowanym badaniu farmakokinetyki pacjentki z SSc-ILD otrzymywały pojedynczą dawkę połączenia 30 μg etynyloestradiolu i 150 μg lewonorgestrelu przed podaniem i po podaniu150 mg nintedanibu dwa razy na dobę przez co najmniej 10 dni. Skorygowane współczynniki średnich geometrycznych (90% przedział ufności (CI)) wyniosły odpowiednio 117% (108%-127%; Cmax) i 101% (93%-111%; AUC0–tz) dla etynyloestradiolu oraz 101% (90%-113%; Cmax) i 96% (91%-102%; AUC0–tz) dla lewonorgestrelu (n = 15), co wskazuje na to, że jednoczesne podawanie nintedanibu nie ma żadnego znaczącego wpływu na ekspozycję na etynyloestradiol i lewonorgestrel w osoczu. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ogólna toksyczność Badania toksyczności jednorazowej dawki u szczurów i myszy wskazują na niewielkie działanie toksyczne nintedanibu. W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu u szczurów obserwowane działania niepożądane (np. pogrubienie chrząstek nasadowych, zmiany patologiczne siekaczy) były w większości związane z mechanizmem działania nintedanibu (tzn. zahamowaniem VEGFR-2). Zmiany te obserwuje się po stosowaniu innych inhibitorów VEGFR-2 i mogą być uważane za działania klasy leków. W badaniach toksyczności obejmujących zwierzęta inne niż gryzonie obserwowano biegunkę i wymioty oraz zmniejszone spożycie karmy i zmniejszenie masy ciała. Nie ma dowodów zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych u szczurów, psów i makaków jawajskich. Łagodne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, niezwiązane z poważnymi działaniami niepożądanymi, takimi jak biegunka, obserwowane były tylko u makaków rezus. Toksyczny wpływ na reprodukcję Badanie płodności samców i wczesnego rozwoju zarodkowego do czasu zagnieżdżenia zarodka u szczurów nie wykazały żadnego wpływu na układ rozrodczy i płodność u samców. U szczurów obserwowano działanie letalne na zarodki i płody oraz działanie teratogenne w przypadku ekspozycji mniejszej od ekspozycji u ludzi występującej po maksymalnej zalecanej dawce u ludzi (ang. Maximum Recommended Human Dose, MRHD), 200 mg dwa razy na dobę. Po ekspozycji subterapeutycznej zaobserwowano również wpływ na rozwój szkieletu osiowego i dużych tętnic. U królików działanie letalne na zarodki i płody obserwowano po ekspozycji około 8 razy większej od występującej po MRHD. Działanie teratogenne na łuk aorty oraz serce i układ moczowo-płciowy obserwowano po ekspozycji około 4 razy większej od występującej po MRHD, natomiast na rozwój szkieletu osiowego zarodka i płodu po ekspozycji 3 razy większej od występującej po przyjęciu MRHD. U szczurów niewielkie ilości nintedanibu znakowanego radioizotopem i (lub) jego metabolitów przenikały do mleka samic (≤ 0,5% podanej dawki). Badania genotoksyczności nie wykazały mutagennego działania nintedanibu. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Triglicerydy kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha Makrogologlicerydów lauryniany Lecytyna (E322) Otoczka kapsułki Żelatyna Gliceryna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Tusz użyty do nadruku Szelak Żelaza tlenek czarny (E172) Amonu wodorotlenek Glikol propylenowy (E1520) #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. #### 6.3 Okres ważności 3 lata. #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania tego produktu leczniczego. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Nintedanib Accord, 100 mg, kapsułki miękkie Produkt Nintedanib Accord, 100 mg, kapsułki miękkie dostępny jest w następujących wielkościach opakowań: - blistry z folii aluminium/aluminium z 60 i 120 kapsułkami miękkimi (opakowanie zawierające 2 pudełka po 60 kapsułek miękkich) w tekturowym pudełku. - blistry z folii aluminium/aluminium perforowane na wskroś, podzielne na dawki pojedyncze, z 60 × 1 i 120 × 1 kapsułkami miękkimi (opakowanie zawierające 2 pudełka po 60 × 1 kapsułek miękkich) w tekturowym pudełku. Nintedanib Accord, 150 mg, kapsułki miękkie Produkt Nintedanib Accord, 150 mg, kapsułki miękkie dostępny jest w następujących wielkościach opakowań: - blistry z folii aluminium/aluminium z 60 i 120 kapsułkami miękkimi (opakowanie zawierające 2 pudełka po 60 kapsułek miękkich) w tekturowym pudełku. - blistry z folii aluminium/aluminium perforowane na wskroś, podzielne na dawki pojedyncze, z 60 × 1 i 120 × 1 kapsułkami miękkimi (opakowanie zawierające 2 pudełka po 60 × 1 kapsułek miękkich) w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania W razie kontaktu z zawartością kapsułki należy niezwłocznie umyć ręce dużą ilością wody (patrz punkt 4.2). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7 02-677 Warszawa ### 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Nintedanib Accordpharma, 100 mg, kapsułki miękkie – Pozwolenie nr Nintedanib Accordpharma, 150 mg, kapsułki miękkie – Pozwolenie nr ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.