# Pemetrexed Eugia > Pemetreksed · 100 mg · Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Pemetrexed Eugia - **Nazwa powszechna:** Pemetrexedum - **Substancja czynna:** [Pemetreksed](https://apteka.online/odpowiedniki/pemetrexedum) - **Moc:** 100 mg - **Postać farmaceutyczna:** Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji - **Droga podania:** dożylna - **Kategoria dostępności:** Rpz - **Kod ATC:** L01BA04 - **Liczba opakowań:** 1 - **Numer pozwolenia:** 28060 - **Podmiot odpowiedzialny:** Eugia Pharma \(Malta\) Ltd. - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/pemetrexed-eugia-prosz-konc-inf-100-mg-eugia - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/pemetrexed-eugia-prosz-konc-inf-100-mg-eugia.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/44827/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/44827/characteristic ## Dostępne opakowania (1) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 1 fiol. 100 mg proszku | 5909991523862 | Rpz | — | Brak danych | — | ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek Pemetrexed Eugia i w jakim celu się go stosuje? Lek Pemetrexed Eugia to lek stosowany w leczeniu nowotworów złośliwych. Lek Pemetrexed Eugia w skojarzeniu z innym lekiem przeciwnowotworowym, cisplatyną, jest stosowany w leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej, rodzaju nowotworu atakującego błonę pokrywającą płuca, u pacjentów, którzy wcześniej nie byli poddani chemioterapii. Lek Pemetrexed Eugia w skojarzeniu z cisplatyną, jest stosowany jako początkowe leczenie u pacjentów z zaawansowanym rakiem płuca. Lek Pemetrexed Eugia może być przepisany pacjentom z rakiem płuca w stadium zaawansowanym, u których uzyskano odpowiedź na leczenie lub ich stan w dużej mierze pozostaje bez zmian po zastosowaniu chemioterapii początkowej. Lek Pemetrexed Eugia stosuje się także w leczeniu pacjentów z rakiem płuca w stadium zaawansowanym, u których nastąpiła progresja choroby po zastosowaniu leczenia początkowego innymi chemioterapeutykami. ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Pemetrexed Eugia Kiedy nie stosować leku Pemetrexed Eugia - jeśli pacjent ma uczulenie (nadwrażliwość) na permetreksed lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). - jeśli pacjentka karmi piersią; należy zaprzestać karmienia piersią w okresie stosowania leku Pemetrexed Eugia. - u pacjentów, którzy niedawno zostali zaszczepieni lub mają zostać zaszczepieni przeciwko żółtej gorączce (żółtej febrze). Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Pemetrexed Eugia należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty szpitalnego. Jeśli u pacjenta występują obecnie lub występowały w przeszłości problemy z nerkami, należy skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą szpitalnym, ponieważ może nie być możliwe otrzymanie leku Pemetrexed Eugia. Przed każdym wlewem personel medyczny pobierze od pacjenta próbki krwi w celu oceny, czy sprawność wątroby i nerek jest wystarczająca i czy we krwi jest odpowiednio dużo komórek krwi, by można było zastosować lek Pemetrexed Eugia. Lekarz może podjąć decyzję o zmianie dawki lub opóźnieniu leczenia w zależności od ogólnego stanu pacjenta i zbytniego obniżenia liczby krwinek. Jeśli pacjent otrzymuje również cisplatynę, lekarz upewni się, że pacjent jest odpowiednio nawodniony i otrzymuje odpowiednie leczenie przed i po otrzymaniu cisplatyny, aby zapobiec wymiotom. Pacjenci, którzy byli lub będą poddawani radioterapii, powinni poinformować o tym lekarza, ponieważ może wystąpić wczesna lub opóźniona reakcja popromienna po zastosowaniu leku Pemetrexed Eugia. Pacjenci, którzy niedawno byli szczepieni, powinni poinformować o tym lekarza, ponieważ po podaniu leku Pemetrexed Eugia mogą u nich wystąpić działania niepożądane. Pacjenci, u których występuje lub występowała choroba serca, powinni poinformować o tym lekarza. W przypadku nagromadzenia się płynu wokół płuca pacjenta lekarz może podjąć decyzję o wykonaniu zabiegu usunięcia płynu przed podaniem leku Pemetrexed Eugia. Dzieci i młodzież Leku Pemetrexed Eugia nie można stosować u dzieci i młodzieży, ponieważ nie ma doświadczenia w stosowaniu tego leku u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Lek Pemetrexed Eugia a inne leki Należy poinformować lekarza o wszelkich przyjmowanych lekach przeciwbólowych i przeciwzapalnych (przeciwdziałających obrzękom), takich jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym o lekach wydawanych bez recepty (np. ibuprofen). Istnieje wiele rodzajów niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) o różnym czasie działania. W zależności od planowanej daty podania leku Pemetrexed Eugia we wlewie, i (lub) stanu czynności nerek pacjenta, lekarz udzieli informacji o tym, jakie leki można przyjmować i kiedy. W przypadku wątpliwości, czy przyjmowane leki należą do grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), należy zapytać o to lekarza lub farmaceutę. Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent przyjmuje leki zwane inhibitorami pompy protonowej (omeprazol, esomeprazol, lanzoprazol, pantoprazol i rabeprazol) stosowane w leczeniu zgagi i zarzucania kwasu żołądkowego do przełyku. Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie szpitalnemu, jeśli pacjent przyjmuje lub ostatnio przyjmował jakiekolwiek inne leki, w tym leki wydawane bez recepty. Ciąża Jeśli pacjentka jest w ciąży, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poinformować o tym lekarza. Należy unikać stosowania leku Pemetrexed Eugia w okresie ciąży. Lekarz poinformuje pacjentkę o ryzyku związanym ze stosowaniem leku podczas ciąży. W okresie stosowania leku Pemetrexed Eugia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki kobiety muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Karmienie piersią Kobiety karmiące piersią powinny poinformować o tym lekarza. Podczas stosowania leku Pemetrexed Eugia należy zaprzestać karmienia piersią. Wpływ na płodność Zaleca się, aby mężczyźni nie starali się o poczęcie dziecka podczas leczenia i w ciągu 3 miesięcy po zakończeniu leczenia lekiem Pemetrexed Eugia. Mężczyźni powinni stosować w czasie leczenia tym lekiem i w ciągu 3 miesięcy po jego zakończeniu skuteczne metody antykoncepcji. W przypadku, gdy mężczyzna będzie chciał starać się o poczęcie dziecka w trakcie leczenia lekiem Pemetrexed Eugia lub w ciągu 3 miesięcy po zakończeniu tego leczenia powinien zwrócić się o poradę do lekarza lub farmaceuty. Lek Pemetrexed Eugia może wpłynąć na zdolność do poczęcia dzieci. Przed rozpoczęciem stosowania leku pacjenci mogą zasięgnąć u lekarza porady dotyczącej przechowania nasienia. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lek Pemetrexed Eugia może powodować uczucie zmęczenia. Należy zachować ostrożność podczas prowadzenia samochodu lub obsługiwania maszyn. Lek Pemetrexed Eugia zawiera sód Pemetrexed Eugia, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Pemetrexed Eugia, 500 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Ten lek zawiera 54 mg sodu (głównego składnika soli kuchennej) w każdej fiolce. Odpowiada to 2,7% maksymalnej zalecanej dziennej dawki sodu w diecie u osób dorosłych. ### 3. Jak stosować lek Pemetrexed Eugia? Dawka leku Pemetrexed Eugia wynosi 500 miligramów na każdy metr kwadratowy powierzchni ciała pacjenta. Na podstawie pomiaru wzrostu i masy ciała pacjenta oblicza się powierzchnię jego ciała. Dawkę leku ustala się w zależności od obliczonej w ten sposób powierzchni ciała. Dawkę tę można dostosować lub leczenie może zostać opóźnione w zależności od liczby krwinek i ogólnego stanu pacjenta. Przed podaniem leku Pemetrexed Eugia farmaceuta szpitalny, pielęgniarka lub lekarz rozpuści proszek w 9 mg/ml (0,9%) roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań. Lek Pemetrexed Eugia zawsze podaje się we wlewie do jednej z żył. Wlew trwa około 10 minut. Stosowanie leku Pemetrexed Eugia w połączeniu z cisplatyną: Lekarz lub farmaceuta szpitalny obliczy dawkę na podstawie wzrostu i masy ciała pacjenta. Cisplatyna również jest podawana we wlewie dożylnym i jest podawana po około 30 minut po zakończeniu wlewu leku Pemetrexed Eugia. Wlew cisplatyny trwa około dwóch godzin. Zazwyczaj wlew będzie wykonywany raz na 3 tygodnie. Dodatkowe leki: Kortykosteroidy: lekarz przepisze pacjentowi steroidy w tabletkach (w dawce odpowiadającej 4 miligramom deksametazonu 2 razy na dobę), które pacjent musi przyjmować w dniu poprzedzającym leczenie, w dniu wlewu i następnego dnia po leczeniu lekiem Pemetrexed Eugia. Leki te stosuje się, by zmniejszyć częstość i nasilenie reakcji skórnych, które mogą wystąpić podczas leczenia lekami przeciwnowotworowymi. Suplementacja witamin: lekarz przepisze podawany doustnie kwas foliowy (witaminę) lub produkt multiwitaminowy zawierający kwas foliowy (350 do 1000 mikrogramów), który należy przyjmować raz na dobę w okresie stosowania leku Pemetrexed Eugia. W ciągu siedmiu dni poprzedzających podanie pierwszej dawki leku Pemetrexed Eugia należy przyjąć co najmniej pięć dawek kwasu foliowego. Kwas foliowy należy dalej przyjmować przez 21 dni po otrzymaniu ostatniej dawki leku Pemetrexed Eugia. W tygodniu poprzedzającym podanie leku Pemetrexed Eugia, a następnie w odstępach około 9 tygodni (co odpowiada trzem cyklom chemioterapii lekiem Pemetrexed Eugia) pacjenci otrzymają także witaminę B12 (1000 mikrogramów) we wstrzyknięciach. Podawanie witaminy B12 i kwasu foliowego ma na celu zmniejszenie możliwych działań niepożądanych leków przeciwnowotworowych. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. W przypadku wystąpienia któregokolwiek z poniższych objawów należy natychmiast powiadomić lekarza: • Gorączka lub zakażenie (odpowiednio często lub bardzo często): jeżeli u pacjenta występuje gorączka 38ºC lub wyższa, poty lub inne objawy zakażenia (w związku z możliwością nadmiernego zmniejszenia liczby białych krwinek, co jest bardzo częste). Zakażenie (sepsa) może być ciężkie i prowadzić do zgonu. • Jeśli pacjent zacznie odczuwać ból w klatce piersiowej (często) lub przyspieszenie bicie serca (niezbyt często). • Jeśli u pacjenta wystąpi ból, zaczerwienienie, obrzęki lub owrzodzenie w jamie ustnej (bardzo często). • Reakcja uczuleniowa: jeśli u pacjenta wystąpi wysypka skórna (bardzo często), uczucie pieczenia lub kłucia (często) lub gorączka (często). Rzadko reakcje skórne mogą być ciężkie i prowadzić do zgonu. Należy powiadomić lekarza, w przypadku wystąpienia ciężkiej wysypki, swędzenia lub pęcherzy (zespół Stevensa-Johnsona lub martwica toksyczno-rozpływna naskórka). • W przypadku zmęczenia, omdlenia, łatwej zadyszki lub bladości (w związku z możliwością nadmiernego obniżenia stężenia hemoglobiny, co jest bardzo częste). • Jeśli u pacjenta wystąpi krwawienie z dziąseł, nosa lub jamy ustnej lub jakiekolwiek krwawienie, którego nie można zatamować, czerwone lub różowe zabarwienie moczu, nieoczekiwane siniaki (w związku z możliwością nadmiernego obniżenia liczby płytek krwi, co jest częste). • Jeśli u pacjenta wystąpi nagła duszność, silny ból w klatce piersiowej lub kaszel z krwawą plwociną (niezbyt często) (mogą wskazywać na zakrzep w naczyniach krwionośnych płuc). Działania niepożądane leku Pemetrexed Eugia mogą obejmować: Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób): • Zakażenie • Zapalenie gardła (ból gardła) • Mała liczba granulocytów obojętnochłonnych (rodzaj białych krwinek) • Mała liczba białych krwinek • Niskie stężenie hemoglobiny • Ból, zaczerwienienie, obrzęk lub afty w jamie ustnej • Utrata apetytu • Wymioty • Biegunka • Nudności • Wysypka na skórze • Łuszczenie się skóry • Nieprawidłowe wyniki badań krwi wskazujące na pogorszenie czynności nerek • Zmęczenie (znużenie) Często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób): • Zakażenie krwi • Gorączka z niskim stężeniem granulocytów obojętnochłonnych (rodzaj białych krwinek) • Mała liczba płytek krwi • Reakcja uczuleniowa • Utrata płynów ustrojowych • Zaburzenia smaku • Uszkodzenie nerwów ruchowych, które może prowadzić do osłabienia i atrofii (zaniku) mięśni, głównie ramion i nóg • Uszkodzenie nerwów czuciowych, które może prowadzić do utraty czucia, uczucia palącego bólu i chwiejności chodu • Zawroty głowy • Stan zapalny lub obrzęk spojówki (błony wyściełającej powieki i pokrywającej białkówkę oka) • Suchość oczu • Łzawienie oczu • Suchość spojówki (błony wyściełającej powieki i pokrywającej białko oka) i rogówki (przezroczystej warstwy przykrywającej z przodu tęczówkę i źrenicę) • Obrzęk powiek • Zaburzenia oka z suchością, łzawieniem, podrażnieniem i (lub) bólem • Niewydolność serca (stan powodujący osłabienie siły pompującej mięśnia sercowego) • Nieregularny rytm serca • Niestrawność • Zaparcie • Ból brzucha • Wątroba: zwiększenie we krwi stężeń związków chemicznych wytwarzanych w wątrobie • Zwiększenie pigmentacji skóry • Swędzenie skóry • Wysypka na ciele ze zmianami obrączkowatymi przypominającymi tarczę strzelniczą • Wypadanie włosów • Pokrzywka • Zatrzymanie pracy nerek • Pogorszenie pracy nerek • Gorączka • Ból • Nadmierna ilość płynu w tkankach organizmu powodująca obrzęk • Ból w klatce piersiowej • Zapalenie i owrzodzenie błon śluzowych wyściełających przewód pokarmowy Niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób): • Zmniejszenie liczby czerwonych, białych krwinek i płytek krwi • Udar mózgu • Rodzaj udaru, w którym dochodzi do zablokowania tętnicy doprowadzającej krew do mózgu • Krwawienie wewnątrzczaszkowe • Dusznica bolesna (ból w klatce piersiowej spowodowany przez zmniejszenie dopływu krwi do serca) • Zawał serca • Zwężenie lub niedrożność tętnic wieńcowych • Przyspieszenie rytmu serca • Niedostateczny dopływ krwi do kończyn • Zablokowanie jednej z tętnic płucnych w płucach pacjenta • Stan zapalny i bliznowacenie błony wyściełającej płuca z zaburzeniami oddychania • Upływ jasnoczerwonej krwi z odbytu • Krwawienie z przewodu pokarmowego • Pęknięcie ściany jelita • Zapalenie błony wyściełającej przełyk • Zapalenie błony wyściełającej jelito grube, któremu może towarzyszyć krwawienie z jelit lub z odbytnicy (obserwowane tylko w przypadku stosowania w skojarzeniu z cisplatyną) • Zapalenie, obrzęk, rumień i nadżerki błony śluzowej przełyku spowodowane przez radioterapię • Zapalenie płuc spowodowane przez radioterapię Rzadko (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1 000 osób): • Rozpad krwinek czerwonych • Wstrząs anafilaktyczny (ciężka reakcja alergiczna) • Stan zapalny wątroby • Zaczerwienienie skóry • Wysypka pojawiająca się na skórze w obszarze wcześniej napromienianym Bardzo rzadko (może wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 000 osób): • Zakażenia skóry i tkanek miękkich • Zespół Stevensa-Johnsona (rodzaj ciężkiej reakcji skóry i błon śluzowych, która może zagrażać życiu) • Toksyczna martwica rozpływna naskórka (rodzaj ciężkiej reakcji skóry, która może zagrażać życiu) • Zaburzenia autoimmunologiczne, w wyniku których pojawia się wysypka i zmiany pęcherzowe na skórze nóg, ramion i brzucha • Zapalenie skóry charakteryzujące się obecnością pęcherzy wypełnionych płynem • Kruchość skóry, obecność pęcherzy i nadżerek oraz bliznowacenie skóry • Zaczerwienienie, ból i obrzęk, głównie kończyn dolnych • Zapalenie skóry i podskórnej tkanki tłuszczowej (rzekome zapalenie tkanki podskórnej) • Stan zapalny skóry (zapalenie skóry) • Stan zapalny, świąd, zaczerwienienie, pękanie i szorstkość skóry • Silnie swędzące zmiany skórne Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): • Postać cukrzycy spowodowana głównie patologią nerek • Zaburzenia nerek, w wyniku których dochodzi do obumarcia komórek nabłonka kanalików nerkowych Może wystąpić dowolny z tych objawów i (lub) stanów. Należy jak najszybciej poinformować lekarza, jeżeli pojawią się jakiekolwiek z tych działań niepożądanych. Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent obawia się któregokolwiek z tych objawów. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. ### 5. Jak przechowywać lek Pemetrexed Eugia? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i fiolkach po: EXP. Termin ważności odnosi się do ostatniego dnia tego miesiąca. 100 mg: Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. 500 mg: Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku. Zrekonstytuowany i rozcieńczony roztwór do wlewu: Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność roztworów pemetreksedu po rekonstytucji i do infuzji przez 24 godziny w temperaturze 2°C - 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik i czas ten zwykle nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C. Nie stosować tego leku, jeśli widoczne są oznaki zepsucia. Ten lek jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Pemetrexed Eugia Substancją czynną leku jest pemetreksed. Pemetrexed Eugia, 100 mg: każda fiolka zawiera 100 miligramów pemetreksedu (w postaci pemetreksedu disodowego 2,5-wodnego). Pemetrexed Eugia, 500 mg: każda fiolka zawiera 500 miligramów pemetreksedu (w postaci pemetreksedu disodowego 2,5-wodnego). Roztwór po rekonstytucji zawiera 25 mg/ml pemetreksedu. Przed podaniem wymagane jest dalsze rozcieńczenie przez pracownika służby zdrowia. Pozostałe składniki to mannitol, kwas solny (do ustalenia pH) i sodu wodorotlenek (do ustalenia pH). Jak wygląda lek Pemetrexed Eugia i co zawiera opakowanie Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Liofilizowana bryła lub proszek o barwie od białej do jasnożółtej lub zielono-żółtej. Lek jest dostępny w opakowaniach po 1 fiolce. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny i wytwórca/importer Podmiot odpowiedzialny: Eugia Pharma (Malta) Ltd. Vault 14, level 2 Valletta Waterfront Floriana, FRN1914 Malta e-mail: medicalinformation@aurovitas.pl Wytwórca/Importer: APL Swift Services (Malta) Ltd. HF26, Hal Far Industrial Estate, Hal Far Birzebbugia, BBG 3000 Malta Arrow Génériques 26 Avenue Tony Garnier 69007 Lyon Francja Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami: Belgia: Pemetrexed Eugia 500 mg/ 1000 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie / poudre pour solution à diluer pour perfusion / Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Dania: Pemetrexed Aurobindo Francja: PEMETREXED ARROW 100 mg/ 500 mg/ 1000 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion Niemcy: Pemetrexed PUREN 100 mg/ 500 mg/ 1000 mg Pulver zur Herstellung eines Konzentrates zur Herstellung einer Infusionslösung Włochy: Pemetrexed Aurobindo Polska: Pemetrexed Eugia Portugalia: Pemetrexedo Eugia Data ostatniej aktualizacji ulotki: 02/2025 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Poniższe informacje przeznaczone są wyłącznie dla fachowego personelu medycznego lub pracowników służby zdrowia: Instrukcje dotyczące przygotowania, stosowania leku oraz usuwania jego pozostałości. 1. Przygotowywanie roztworu pemetreksedu i dalsze rozcieńczanie roztworu do wlewu dożylnego należy prowadzić w warunkach aseptycznych. 2. Należy obliczyć wielkość dawki i liczbę potrzebnych fiolek leku Pemetrexed Eugia. Każda fiolka zawiera nadmiar pemetreksedu, aby ułatwić dostarczenie ilości podanej na etykiecie. 3. Pemetrexed Eugia, 100 mg: Rozpuścić zawartość każdej fiolki 100 mg w 4,2 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) bez substancji konserwujących. Przygotowany w ten sposób roztwór zawiera 25 mg/ml pemetreksedu. Pemetrexed Eugia, 500 mg: Rozpuścić zawartość każdej fiolki 500 mg w 20 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) bez substancji konserwujących. Przygotowany w ten sposób roztwór zawiera 25 mg/ml pemetreksedu. Każdą fiolkę należy łagodnie obracać aż do całkowitego rozpuszczenia się proszku. Przygotowany roztwór jest klarowny, ma barwę od bezbarwnej do żółtej lub żółto-zielonej bez negatywnego wpływu na jakość produktu. Wartość pH przygotowanego roztworu wynosi od 6,6 do 7,8. Wymagane jest dalsze rozcieńczenie. 4. Odpowiednią objętość przygotowanego roztworu pemetreksedu należy dalej rozcieńczyć do: objętości 100 ml z użyciem roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), bez substancji konserwujących, podawanym we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut. 5. Roztwory pemetreksedu do wlewów przygotowane zgodnie z powyższymi zaleceniami są zgodne z zestawami i workami do wlewów, z wyściółką z polichlorku winylu i poliolefiny. Pemetreksed jest niezgodny z rozcieńczalnikami zawierającymi wapń, w tym z roztworem Ringera z mleczanami i roztworem Ringera do wstrzykiwań. 6. Przed pozajelitowym podaniem produktu leczniczego roztwór należy obejrzeć w celu wykrycia ewentualnych cząstek stałych i przebarwień. Jeżeli w roztworze znajdują się widoczne cząstki stałe, leku nie należy podawać. 7. Roztwory pemetreksedu są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego wykorzystania. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z obowiązującymi lokalnymi przepisami. Przechowywanie Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność użytkową roztworów pemetreksedu po rekonstytucji i infuzji przez 24 godziny w temperaturze 2°C - 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik i zwykle czas ten nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rekonstytucję/rozcieńczenie przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Środki ostrożności dotyczące przygotowywaniu i podawaniu leku Podobnie jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych leków przeciwnowotworowych, należy zachować ostrożność przy obchodzeniu się i przygotowywaniu roztworów pemetreksedu do wlewów. Zaleca się używanie rękawic. W przypadku zetknięcia się roztworu pemetreksedu ze skórą, należy natychmiast dokładnie przemyć skórę wodą z mydłem. W przypadku kontaktu roztworu pemetreksedu z błonami śluzowymi należy dokładnie spłukać wodą obszar kontaktu. Pemetreksed nie jest środkiem parzącym. Nie jest znana swoista odtrutka w sytuacji, gdy doszło do podania pemetreksedu poza naczynie. Odnotowano kilka przypadków podania pemetreksedu poza naczynie, które nie zostały ocenione przez badaczy jako poważne. W przypadku wynaczynienia należy postępować zgodnie z obowiązującymi zasadami, tak jak w przypadku wynaczynienia innych substancji niepowodujących powstawania pęcherzy. ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pemetrexed Eugia, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Pemetrexed Eugia, 500 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Pemetrexed Eugia, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka zawiera 100 mg pemetreksedu (w postaci pemetreksedu disodowego 2,5-wodnego). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka zawiera około 11 mg sodu. Pemetrexed Eugia, 500 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka zawiera 500 mg pemetreksedu (w postaci pemetreksedu disodowego 2,5-wodnego). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka zawiera około 54 mg sodu. Po rekonstytucji (patrz punkt 6.6), każda fiolka zawiera 25 mg/ml pemetreksedu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Liofilizowana bryła lub proszek o barwie od białej do jasnożółtej lub zielono-żółtej. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Złośliwy międzybłoniak opłucnej Produkt leczniczy Pemetrexed Eugia w skojarzeniu z cisplatyną jest przeznaczony do stosowania u nieleczonych wcześniej chemioterapią pacjentów z nieoperacyjnym złośliwym międzybłoniakiem opłucnej. Niedrobnokomórkowy rak płuca Produkt leczniczy Pemetrexed Eugia w skojarzeniu z cisplatyną wskazany jest jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Pemetrexed Eugia w monoterapii jest wskazany do stosowania jako leczenie podtrzymujące u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, u których nie nastąpiła progresja choroby bezpośrednio po zakończeniu chemioterapii opartej na pochodnych platyny (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Pemetrexed Eugia w monoterapii jest wskazany do stosowania jako leczenie drugiego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (patrz punkt 5.1). #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Pemetrexed Eugia można podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza wykwalifikowanego w zakresie stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej. Produkt leczniczy Pemetrexed Eugia w skojarzeniu z cisplatyną Zalecana dawka produktu leczniczego Pemetrexed Eugia wynosi 500 mg/m2 powierzchni ciała (pc.). Produkt należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut, w pierwszym dniu każdego 21- dniowego cyklu. Zalecana dawka cisplatyny wynosi 75 mg/m2 pc. Cisplatynę należy podawać we wlewie w ciągu 2 godzin, rozpoczynając około 30 minut po zakończeniu wlewu pemetreksedu pierwszego dnia każdego 21-dniowego cyklu leczenia. Pacjentowi należy podać leki przeciwwymiotne oraz płyny w odpowiedniej ilości przed podaniem cisplatyny i (lub) po jej podaniu (szczegółowe dane na temat cisplatyny można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego tego leku). Produkt leczniczy Pemetrexed Eugia w monoterapii W przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca poddawanych wcześniej chemioterapii zalecana dawka produktu leczniczego Pemetrexed Eugia wynosi 500 mg/m2 pc. Produkt należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu leczenia. Premedykacja W celu ograniczenia częstości występowania i nasilenia odczynów skórnych, w dniu poprzedzającym podanie pemetreksedu, jak również w dniu podania leku i następnego dnia pacjent powinien otrzymać lek z grupy kortykosteroidów. Dawka kortykosteroidu powinna odpowiadać dawce 4 mg deksametazonu, podawanego doustnie dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4). W celu ograniczenia objawów toksyczności pacjenci leczeni pemetreksedem powinni również otrzymywać suplementację witaminową (patrz punkt 4.4). Codziennie należy podawać doustnie kwas foliowy lub produkt multiwitaminowy zawierający ten związek (od 350 do 1000 mikrogramów). W ciągu 7 dni poprzedzających podanie pierwszej dawki pemetreksedu pacjent powinien przyjąć, co najmniej 5 dawek kwasu foliowego. Kwas foliowy należy także podawać przez cały cykl leczenia i przez 21 dni po podaniu ostatniej dawki pemetreksedu. W tygodniu poprzedzającym przyjęcie pierwszej dawki pemetreksedu, a następnie co trzy cykle leczenia pacjenci muszą także otrzymywać domięśniowo witaminę B12 (1000 mikrogramów). Kolejne wstrzyknięcia witaminy B12 można wykonywać w dniu podania pemetreksedu. Kontrola stanu pacjenta Przed podaniem każdej dawki pemetreksedu należy wykonać pełną morfologię krwi, w tym oznaczenie wzoru odsetkowego krwinek białych (rozmaz) i liczby płytek krwi. Przed każdym podaniem chemioterapeutyku należy wykonać badania krwi oceniające czynności nerek i wątroby. Warunkiem umożliwiającym rozpoczęcie każdego cyklu chemioterapii są następujące wartości parametrów laboratoryjnych: bezwzględna liczba neutrofilów (ang. Absolute Neutrophil Count, ANC) ≥ 1500 komórek/mm3, liczba płytek krwi ≥ 100 000 komórek/mm3, klirens kreatyniny ≥ 45 ml/min, bilirubina całkowita ≤ 1,5 razy górna granica wartości uznanych za prawidłowe; fosfataza zasadowa, aminotransferaza asparaginianowa (AspAT), aminotransferaza alaninowa (AlAT) ≤ 3 razy górna granica wartości uznanych za prawidłowe. U pacjentów z przerzutami guza do wątroby dopuszczalne są wartości aktywności fosfatazy zasadowej, AspAT i AlAT nie większe niż 5-krotne wartości uznane za prawidłowe. Dostosowanie dawki Decyzję o modyfikacji dawki przed rozpoczęciem kolejnego cyklu chemioterapii należy podejmować na podstawie najniższych wartości parametrów morfologii krwi oznaczonych podczas poprzedniego cyklu lub największego nasilenia objawów toksyczności, przy którym nie wystąpiły zmiany w obrazie krwi. Rozpoczęcie kolejnego cyklu można opóźnić, by w ten sposób umożliwić normalizację stanu zdrowia pacjenta. Po uzyskaniu odpowiedniej poprawy stanu pacjenta należy kontynuować leczenie zgodnie z zasadami przedstawionymi w tabelach 1., 2. i 3., które odnoszą się zarówno do stosowania produktu leczniczego Pemetrexed Eugia w monoterapii, jak i w skojarzeniu pemetreksedu z cisplatyną. Tabela 1 - Modyfikacja dawki produktu leczniczego Pemetrexed Eugia (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – zmiany w obrazie krwi Najmniejsza bezwzględna liczba neutrofilów < 500/mm3 i najmniejsza liczba płytek ≥ 50 000/mm3 75% poprzedniej dawki (zarówno produktu leczniczego Pemetrexed Eugia, jak i cisplatyny) Najmniejsza liczba płytek <50 000/mm3 bez względu na to, jaka jest najmniejsza bezwzględna liczba neutrofilów 75% poprzedniej dawki (zarówno produktu leczniczego Pemetrexed Eugia, jak i cisplatyny) Najmniejsza liczba płytek <50 000/mm3 z krwawieniema bez względu na to, jaka jest najmniejsza bezwzględna liczba neutrofilów 50% poprzedniej dawki (zarówno produktu leczniczego Pemetrexed Eugia, jak i cisplatyny) a Zgodnie z definicją krwawień stopnia 2. lub wyższego wg ogólnych kryteriów toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC, v2.0; NCI 1998) wg National Cancer Institute. Jeżeli wystąpią działania niepożądane ≥ 3. stopnia, inne niż zmiany w obrazie krwi (bez objawów toksyczności neurologicznej), należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Pemetrexed Eugia aż do powrotu ocenianych parametrów do wartości sprzed leczenia lub niższych. Ponowne leczenie należy rozpocząć zgodnie z wytycznymi z tabeli 2. Tabela 2 - Modyfikacja dawki produktu leczniczego Pemetrexed Eugia (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – działania toksyczne inne niż zmiany w obrazie krwia, b Dawka produktu leczniczego Pemetrexed Eugia (mg/m2) Dawka cisplatyny (mg/m2) Jakiekolwiek działania niepożądane stopnia 3. lub 4. z wyjątkiem zapalenia błon śluzowych 75% poprzedniej dawki 75% poprzedniej dawki Biegunka wymagająca hospitalizacji (bez względu na nasilenie) lub biegunka stopnia 3. lub 4. 75% poprzedniej dawki 75% poprzedniej dawki Zapalenie błon śluzowych stopnia 3. lub 4. 50% poprzedniej dawki 100% poprzedniej dawki a Ogólne kryteria toksyczności (CTC v2.0; NCI 1998) wg National Cancer Institute b Bez objawów toksyczności neurologicznej Jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej, dawkę produktu leczniczego Pemetrexed Eugia i cisplatyny należy zmodyfikować zgodnie z danymi z tabeli 3. W przypadku wystąpienia toksyczności neurologicznej stopnia 3. lub 4., leczenie należy przerwać. Tabela 3 - Modyfikacja dawki produktu leczniczego Pemetrexed Eugia (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – toksyczność neurologiczna Nasilenie objawów wg CTCa Dawka produktu leczniczego Pemetrexed Eugia (mg/m2) Dawka cisplatyny (mg/m2) 0 – 1 100% poprzedniej dawki 100% poprzedniej dawki 2 100% poprzedniej dawki 50% poprzedniej dawki a Ogólne Kryteria Toksyczności (CTC v2.0; NCI 1998) wg National Cancer Institute Leczenie produktem leczniczym Pemetrexed Eugia należy przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpią objawy toksyczności hematologicznej lub innego rodzaju, stopnia 3. lub 4. po dwukrotnym zmniejszeniu dawki. Leczenie należy przerwać natychmiast, jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej stopnia 3. lub 4. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku W badaniach klinicznych nie stwierdzono, by osoby w wieku 65 lat i starsze były w większym stopniu narażone na działania niepożądane w porównaniu z osobami w wieku do 65 lat. Brak szczególnych zaleceń dotyczących zmniejszania dawki u osób w podeszłym wieku z wyjątkiem zaleceń ustalonych dla wszystkich pacjentów. Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Pemetrexed Eugia u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej i niedrobnokomórkowego raka płuca. Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek [wielkość przesączania kłębuszkowego (ang. glomerular filtration rate, GFR) obliczana na podstawie standardowego wzoru Cockrofta i Gaulta lub przez pomiar przesączania kłębuszkowego metodą klirensu Tc99m-DPTA z surowicy) Pemetreksed jest wydalany głównie w postaci niezmienionej przez nerki. W badaniach klinicznych nie stwierdzono konieczności zmiany dawki (z wyjątkiem zaleceń ustalonych dla wszystkich pacjentów) u osób z klirensem kreatyniny ≥ 45 ml/min. Nie zebrano dostatecznej ilości danych na temat stosowania pemetreksedu u osób z klirensem kreatyniny mniejszym niż 45 ml/min. Z tego względu nie zaleca się stosowania pemetreksedu u tych pacjentów (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby Nie wykazano związku między aktywnością AspAT, AlAT, całkowitym stężeniem bilirubiny a farmakokinetyką pemetreksedu. Nie przeprowadzano jednak osobnych analiz dla podgrup pacjentów z objawami zaburzeń czynności wątroby jak np. zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz > 3 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe (u pacjentów bez przerzutów nowotworu do wątroby) lub > 5 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe (u pacjentów z przerzutami nowotworowymi do wątroby). Sposób podawania Produkt leczniczy Pemetrexed Eugia podaje się dożylnie. Produkt leczniczy Pemetrexed Eugia należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Środki ostrożności, które należy podjąć przed przygotowaniem lub podaniem produktu leczniczego Pemetrexed Eugia oraz instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego Pemetrexed Eugia przed podaniem, patrz punkt 6.6. #### 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej gorączce (patrz punkt 4.5). #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pemetreksed może wywoływać mielosupresję, objawiającą się neutropenią, trombocytopenią i niedokrwistością (lub pancytopenią) (patrz punkt 4.8). Wystąpienie tego powikłania oznacza zazwyczaj konieczność zmniejszenia dawki leku. Pacjentów należy monitorować pod kątem mielosupresji podczas leczenia, a pemetreksedu nie należy podawać pacjentom, aż do momentu, gdy całkowita liczba neutrofili (ANC) nie powróci do ≥ 1500 komórek/mm3, a liczba płytek krwi powróci do ≥ 100 000 komórek/mm3. Decyzje o zmniejszeniu dawki leku podczas kolejnych cyklów chemioterapii należy podejmować na podstawie obserwowanych w poprzednim cyklu najmniejszych wartości liczby neutrofilów i płytek krwi i największego stopnia nasilenia objawów toksyczności niehematologicznej (patrz punkt 4.2). U osób, które przyjmowały kwas foliowy i witaminę B12 przed rozpoczęciem leczenia pemetreksedem stwierdzono mniejszą toksyczność oraz zmniejszenie częstości występowania działań niepożądanych hematologicznych i niehematologicznych stopnia 3. lub 4., np. neutropenii, gorączki neutropenicznej i zakażeń z neutropenią stopnia 3. lub 4. Wszystkim pacjentom leczonym pemetreksedem należy zatem zalecić profilaktyczne stosowanie kwasu foliowego i witaminy B12 w celu ograniczenia działań niepożądanych związanych z leczeniem (patrz punkt 4.2). U pacjentów nieleczonych wcześniej kortykosteroidami zgłaszano reakcje skórne. Wstępne leczenie deksametazonem (lub jego odpowiednikiem) może zmniejszyć częstość występowania i nasilenie reakcji skórnych (patrz punkt 4.2). W badaniach leku nie uczestniczyła odpowiednio liczna grupa pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 45 ml/min. Z tego względu nie zaleca się stosowania pemetreksedu u osób z klirensem kreatyniny poniżej 45 ml/min (patrz punkt 4.2). Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 45 do 79 ml/min) powinni unikać przyjmowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) takich jak ibuprofen i kwas acetylosalicylowy (> 1,3 g na dobę) na 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.5). U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek, zakwalifikowanych do terapii pemetreksedem, należy przerwać stosowanie NLPZ o długim okresie półtrwania na co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.5). Po podaniu pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, zgłaszano wystąpienie ciężkich zaburzeń czynności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek. U wielu pacjentów, u których pojawiły się te zaburzenia stwierdzono obecność czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek, w tym odwodnienie, wcześniej rozpoznane nadciśnienie lub cukrzycę. Po wprowadzeniu do obrotu, podczas stosowania pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, notowano również występowanie nefrogennej moczówki prostej i martwicy cewek nerkowych. Większość z tych zaburzeń ustępowała po odstawieniu pemetreksedu. Należy regularnie kontrolować, czy u pacjenta nie występują: ostra martwica cewek nerkowych, zaburzenia czynności nerek oraz przedmiotowe i podmiotowe objawy nefrogennej moczówki prostej (np. hipernatremia). Wpływ płynu w trzeciej przestrzeni, np. wysięku do opłucnej lub wodobrzusza, na pemetreksed, nie został w pełni określony. W badaniu 2. fazy, u 31 pacjentów z guzami litymi i stabilnym płynem w trzeciej przestrzeni, po podaniu dawki pemetreksedu nie obserwowano różnic w znormalizowanym stężeniu w osoczu ani w klirensie w porównaniu z wartościami obserwowanymi u pacjentów, u których nie stwierdzono nagromadzenia płynu w trzeciej przestrzeni. Dlatego też, należy rozważyć wykonanie drenażu płynu nagromadzonego w trzeciej przestrzeni przed podaniem pemetreksedu, jednak może nie być to konieczne. Obserwowano przypadki znacznego odwodnienia związanego z toksycznym działaniem pemetreksedu stosowanego w skojarzeniu z cisplatyną na układ pokarmowy. W związku z tym przed podaniem leków należy podać pacjentowi leki przeciwwymiotne oraz przed i (lub) po ich podaniu płyny w odpowiedniej ilości. Ciężkie zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia, w tym zawał mięśnia sercowego i zdarzenia naczyniowo- mózgowe obserwowano niezbyt często podczas badań klinicznych z zastosowaniem pemetreksedu. Zdarzenia te występowały zwykle w przypadku gdy pemetreksed był stosowany w skojarzeniu z innym lekiem cytotoksycznym. U większości pacjentów, u których wystąpiły opisywane zdarzenia niepożądane, występowały wcześniej czynniki ryzyka chorób układu krążenia (patrz punkt 4.8). U pacjentów chorych na nowotwory złośliwe często stwierdza się zaburzenie funkcji układu odpornościowego. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego podawania szczepionek żywych atenuowanych (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny. Zaleca się, aby mężczyźni dojrzali płciowo nie decydowali się na poczęcie dziecka podczas leczenia i w okresie 3 miesięcy po jego zakończeniu. Zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych lub wstrzemięźliwość seksualną. Ze względu na możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę dotyczącą przechowania nasienia. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w okresie leczenia pemetreksedem i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.6). U pacjentów poddawanych radioterapii przed, w trakcie lub po stosowaniu pemetreksedu zgłaszano przypadki zapalenia płuc po napromienianiu. Należy zwrócić szczególną uwagę podczas leczenia tych pacjentów oraz zachować ostrożność w przypadku stosowania innych środków promieniouwrażliwiających. U pacjentów, którzy w ciągu poprzedzających tygodni lub lat poddawani byli radioterapii zgłaszano przypadki nawrotu objawów popromiennych. Substancje pomocnicze Pemetrexed Eugia, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Pemetrexed Eugia, 500 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Ten produkt leczniczy zawiera 54 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 5,4% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. #### 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Pemetreksed jest wydalany głównie w postaci niezmienionej w wyniku wydzielania w cewkach nerkowych, a w mniejszym stopniu w wyniku przesączania kłębuszkowego. Równoczesne stosowanie leków nefrotoksycznych (np. antybiotyków aminoglikozydowych, diuretyków pętlowych, związków platyny, cyklosporyny) może potencjalnie prowadzić do opóźnionego oczyszczania organizmu z pemetreksedu. Należy zachować ostrożność, stosując pemetreksed z lekami z wyżej wymienionych grup. Jeżeli zachodzi taka potrzeba, należy dokładnie kontrolować klirens kreatyniny. Równoczesne stosowanie pemetreksedu z inhibitorami OAT3 (transportera anionów organicznych 3) (np. probenecydem, penicyliną, inhibitorami pompy protonowej (IPP)) prowadzi do opóźnionego usuwania pemetreksedu z organizmu. Należy zachować ostrożność, stosując pemetreksed z takimi substancjami. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 80 ml/min), stosowanie dużych dawek niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ, takich jak ibuprofen > 1600 mg na dobę) oraz kwasu acetylosalicylowego w większych dawkach (≥ 1,3 g na dobę) może spowodować zmniejszenie wydalania pemetreksedu a w konsekwencji zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych. Należy zwrócić szczególną uwagę w czasie stosowania dużych dawek NLPZ oraz kwasu acetylosalicylowego równocześnie z pemetreksedem u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 80 ml/min). U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 45 do 79 ml/min), należy unikać równoczesnego podawania pemetreksedu z NLPZ (np. ibuprofenem) lub z kwasem acetylosalicylowym w dużych dawkach 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.4). Z powodu braku informacji dotyczących możliwych interakcji z NLPZ o dłuższym okresie półtrwania takich jak piroksykam lub rofekoksyb, u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek należy przerwać stosowanie tych leków w okresie co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dzień podania leku i co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.4). Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie NLPZ, należy uważnie kontrolować stan pacjentów w celu wykrycia objawów toksyczności, szczególnie zahamowania czynności szpiku i toksyczności ze strony przewodu pokarmowego. Metabolizm pemetreksedu w wątrobie zachodzi w ograniczonym stopniu. Z badań in vitro z zastosowaniem mikrosomów z ludzkiej wątroby wynika, że nie należy oczekiwać klinicznie istotnego hamowania przez pemetreksed procesu oczyszczania metabolicznego leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 i CYP1A2. Interakcje typowe dla wszystkich leków cytotoksycznych Ze względu na zwiększone zagrożenie zakrzepami u pacjentów chorych na nowotwory złośliwe, często stosuje się leczenie przeciwzakrzepowe. Duże wahania sprawności układu krzepnięcia krwi u tego samego pacjenta w różnych fazach rozwoju choroby i możliwość interakcji doustnych środków przeciwzakrzepowych i chemioterapeutyków przeciwnowotworowych wiążą się z koniecznością częstszego pomiaru wskaźnika INR (ang. International Normalised Ratio), jeżeli podjęto decyzję o podawaniu pacjentowi leków przeciwzakrzepowych. Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane: szczepionka przeciwko żółtej gorączce: możliwość wystąpienia prowadzącego do zgonu uogólnionego odczynu poszczepiennego (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie niezalecane: szczepionki żywe atenuowane (z wyjątkiem szczepionki przeciwko żółtej gorączce, której jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane): możliwość wystąpienia układowego odczynu mogącego prowadzić do zgonu pacjenta. Ryzyko wystąpienia odczynu jest większe u pacjentów z upośledzeniem układu odpornościowego spowodowanym chorobą podstawową. Należy stosować szczepionki inaktywowane, jeżeli takie istnieją (poliomyelitis) (patrz punkt 4.4). #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w okresie leczenia pemetreksedem i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Dojrzali płciowo mężczyźni powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne i nie powinni poczynać dziecka podczas leczenia i w okresie 3 miesięcy po jego zakończeniu. Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania pemetreksedu u kobiet w ciąży, jednak należy podejrzewać, że pemetreksed stosowany w okresie ciąży, podobnie jak inne antymetabolity, powoduje poważne uszkodzenia płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ leku na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Pemetreksedu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że po starannym rozważeniu potrzeb matki i ryzyka dla płodu okazuje się to konieczne (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pemetreksed przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć występowania objawów niepożądanych u dzieci karmionych mlekiem matki leczonej pemetreksedem. W okresie leczenia pemetreksedem należy zaprzestać karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Ze względu na możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę do ośrodka specjalizującego się w konserwacji nasienia. #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzano badań nad wpływem leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Donoszono jednak o występowaniu znużenia u osób leczonych pemetreksedem. Należy ostrzec pacjentów, by nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, jeżeli wystąpi ten objaw. #### 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych podczas stosowania pemetreksedu w monoterapii i w skojarzeniu należą: zahamowanie czynności szpiku objawiające się niedokrwistością, neutropenią, leukopenią, trombocytopenią; objawy toksyczności w obrębie układu pokarmowego takie jak: jadłowstręt, nudności, wymioty, biegunka, zaparcie, zapalenie gardła, zapalenie błon śluzowych i zapalenie jamy ustnej. Do innych działań niepożądanych należą: nefrotoksyczność, zwiększona aktywność aminotransferaz, łysienie, zmęczenie, odwodnienie, wysypka, zakażenie lub sepsa i neuropatia. Rzadko obserwowane objawy obejmują zespół Stevensa-Johnsona i martwicę rozpływną naskórka. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 4. wymieniono niepożądane działania niezależnie od związku przyczynowo-skutkowego obserwowane podczas stosowania pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z cisplatyną, w głównych badaniach rejestracyjnych (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN i PARAMOUNT) oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu. Niepożądane działania leku wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Częstość występowania określono w następujących kategoriach: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych). Tabela 4. Częstość występowania działań niepożądanych wszystkich stopni niezależnie od związku przyczynowego, obserwowanych w głównych badaniach rejestracyjnych: JMEI (Pemetreksed w porównaniu z Docetakselem), JMDB (Pemetreksed i Cisplatyna w porównaniu z produktem GEMZAR i Cisplatyną, JMCH (Pemetreksed łącznie z Cisplatyną w porównaniu z Cisplatyną), JMEN i PARAMOUNT (Pemetreksed łącznie z najlepszym leczeniem objawowym w porównaniu z placebo stosowanym łącznie z najlepszym leczeniem objawowym) oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu. Klasyfikacja układów i narządów (MedDRA) Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażeniea Zapalenie gardła Sepsab Zapalenie skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia krwi i układu chłonnego Neutropenia Leukopenia Zmniejszenie stężenia hemoglobiny Gorączka neutropeniczna Zmniejszenie liczby płytek krwi Pancytopenia Niedokrwistość hemolityczna o podłożu immunologicznym Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Wstrząs anafilaktyczny Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Odwodnienie Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia smaku Neuropatia nerwów ruchowych Neuropatia nerwów czuciowych Zawroty głowy Incydent naczyniowomózgowy Udar niedokrwienny Krwotok wewnątrzczaszkowy Zaburzenia oka Zapalenie spojówek Suchość oczu Wzmożone łzawienie Suche zapalenie rogówki i spojówki Obrzęk powiek Choroba warstwy powierzchniowej gałki ocznej Zaburzenia serca Niewydolność serca Zaburzenia rytmu serca Dusznica bolesna Zawał mięśnia sercowego Choroba niedokrwienna serca Nadkomorowe zaburzenia rytmu serca Zaburzenia naczyniowe Niedokrwienie obwodowec Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zatorowość płucna Śródmiąższowe zapalenie płucb,d Zaburzenia żołądka i jelit Zapalenie jamy ustnej Jadłowstręt Niestrawność Zaparcie Ból brzucha Krwotok z odbytnicy Krwotok z Wymioty Biegunka Nudności przewodu pokarmowego Perforacja jelit Zapalenie błony śluzowej przełyku Zapalenie okrężnicye Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Łuszczenie skóry Hiperpigmentacja Świąd Rumień wielopostaciowy Łysienie Pokrzywka Rumień Zespół StevensaJohnsonab Toksyczna martwica rozpływna naskórkab Pemfigoid Pęcherzowe zapalenie skóry Nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskórka Obrzęk rumieniowyf Rzekome zapalenie tkanki podskórnej Zapalenie skóry Wyprysk Świerzbiączka Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zmniejszenie klirensu kreatyniny Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwie Niewydolność nerek Zmniejszenie wartości wskaźnika filtracji kłębuszkowej Nefrogenna moczówka prosta Martwica cewek nerkowych Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Uczucie zmęczenia Gorączka Ból Obrzęk Ból w klatce piersiowej Zapalenie błon śluzowych Badania diagnostyczne Zwiększenie aktywności gamma- glutamylotranspeptydazy Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Popromienne zapalenie przełyku Popromienne zapalenie płuc Nawroty objawów popromiennych a z towarzyszącą neutropenią i bez neutropenii b śmiertelne w niektórych przypadkach c czasami prowadzące do martwicy kończyny d z niewydolnością oddechową e obserwowane tylko w przypadku stosowania w skojarzeniu z cisplatyną f głównie kończyn dolnych Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania, o jakich donoszono, obejmują: neutropenię, niedokrwistość, trombocytopenię, zapalenie błon śluzowych, polineuropatię czuciową i wysypkę. Prawdopodobne powikłania przedawkowania leku to: mielosupresja, objawiająca się neutropenią, trombocytopenią i niedokrwistością. Mogą także wystąpić zakażenia z gorączką lub bez gorączki, biegunka i (lub) zapalenie błon śluzowych. Jeżeli podejrzewane jest przedawkowanie leku należy monitorować stan pacjenta, wykonując badania morfologii krwi, i w razie potrzeby wdrożyć leczenie podtrzymujące. Jeżeli doszło do przedawkowania pemetreksedu, należy rozważyć zastosowanie folanu wapnia lub kwasu foliowego. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: analogi kwasu foliowego, kod ATC: L01BA04 Pemetreksed to lek przeciwnowotworowy o wielokierunkowym działaniu, antagonista kwasu foliowego zaburzający podstawowe procesy metaboliczne wykorzystujące folany niezbędne dla podziału komórek. W badaniach in vitro wykazano, że wielokierunkowe działanie pemetreksedu polega na hamowaniu syntazy tymidylowej (ang. thymidylate synthase, TS), reduktazy dihydrofolanowej (ang. dihydrofolate reductase, DHFR) i formylotransferazy rybonukleotydu glicynamidowego (ang. glycinamide ribonucleotide formyltransferase, GARFT), czyli podstawowych enzymów wykorzystujących folany uczestniczących w biosyntezie de novo nukleotydów tymidynowych i purynowych. Transport pemetreksedu do wnętrza komórek odbywa się z udziałem systemu nośnika zredukowanych folanów i białka błonowego wiążącego folany. W komórce pemetreksed jest szybko i wydajnie przekształcany w poliglutaminiany przez enzym syntetazę folylpoliglutaminianową. Poliglutaminiany pozostają we wnętrzu komórki i wykazują jeszcze silniejsze działanie hamujące TS i GARFT. Proces poliglutaminizacji, którego intensywność zależy od czasu i stężenia, zachodzi w komórkach nowotworowych oraz w mniejszym stopniu w prawidłowych tkankach organizmu. Metabolity powstające w wyniku poliglutaminizacji charakteryzują się przedłużonym okresem półtrwania wewnątrz komórki, co warunkuje dłuższe działanie leku w komórkach nowotworów złośliwych. Europejska Agencja Leków uchyla obowiązek przedstawienia wyników badań pemetreksedu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w dopuszczonych wskazaniach (patrz punkt 4.2). Skuteczność kliniczna Złośliwy międzybłoniak opłucnej Badanie EMPHACIS, wieloośrodkowe, randomizowane badanie III fazy z pojedynczą ślepą próbą, porównujące stosowanie pemetreksedu z cisplatyną i cisplatyny u nieleczonych wcześniej chemioterapią pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej wykazało, że mediana czasu przeżycia pacjentów leczonych pemetreeksdem i cisplatną była o 2,8 miesiąca większa (różnica istotna statystycznie) w porównaniu z osobami leczonymi tylko cisplatyną. W okresie trwania badania stosowano suplementację małymi dawkami kwasu foliowego i witaminy B12 w celu ograniczenia objawów toksyczności. W głównej analizie wykorzystano dane o wszystkich pacjentach przydzielonych losowo do jednej z podgrup, którzy otrzymali badany lek (pacjenci randomizowani i leczeni). Do analizy podgrup wybrano dane o pacjentach, którzy otrzymywali kwas foliowy i witaminę B12 przez cały okres leczenia ocenianego w badaniu (pacjenci z pełną suplementacją). Wyniki tych analiz skuteczności przedstawiono w poniższej tabeli: Tabela 5. Skuteczność schematu pemetreksed + cisplatyna w porównaniu z monoterapią cisplatyną w leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej Pacjenci randomizowani i leczeni Pacjenci z pełną suplementacją Parametr skuteczności pemetreksed/ cisplatyna (N = 226) cisplatyna (N = 222) pemetrexed/ cisplatyna (N = 168) cisplatyna (N = 163) Mediana czasu przeżycia (miesiące) 12,1 9,3 13,3 10,0 (95% CI) (10,0 - 14,4) (7,8 - 10,7) (11,4 - 14,9) (8,4 - 11,9) wartość pa w teście Log Rank 0,020 0,051 Mediana czasu do progresji choroby 5,7 3,9 6,1 3,9 (miesiące) (95% CI) (4,9 - 6,5) (2,8 -4,4) (5,3 - 7,0) (2,8 - 4,5) wartość pa w teście Log Rank 0,001 0,008 Czas do niepowodzenia leczenia (miesiące) 4,5 2,7 4,7 2,7 (95% CI) (3,9 - 4,9) (2,1 -2,9) (4,3 - 5,6) (2,2 - 3,1) wartość pa w teście Log Rank 0,001 0,001 Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenieb 41,3 % 16,7 % 45,5 % 19,6 % (95% CI) (34,8 - 48,1) (12,0 - 22,2) (37,8 - 53,4) (13,8 - 26,6) wartość pa w teście Fisher Exact < 0,001 < 0,001 Skróty: CI = przedział ufności a wartość p odnosi się do porównań pomiędzy podgrupami b w podgrupie pemetreksed + cisplatyna: pacjenci randomizowani i leczeni (N = 225), pacjenci z pełną suplementacją (N = 167) Stosując Skalę Objawów Raka Płuca (ang. Lung Cancer Symptom Scale) wykazano istotną statystycznie poprawę w odniesieniu do klinicznie istotnych objawów subiektywnych (ból i duszność) złośliwego międzybłoniaka opłucnej w grupie leczonej schematem pemetreksedem + cisplatyna (212 pacjentów) w porównaniu z leczonymi cisplatyną w monoterapii (218 pacjentów). Stwierdzono także istotne statystycznie różnice parametrów czynności płuc. Obserwowane różnice między grupami były wynikiem poprawy stanu czynnościowego płuc w grupie leczonej schematem pemetreksed+ cisplatyna, jak również pogorszenia czynności płuc w grupie kontrolnej z upływem czasu. Istnieje niewiele danych na temat pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej leczonych wyłącznie produktem Pemetrexed Eugia. Badano stosowanie tego leku w dawce 500 mg/m2 pc. w monoterapii u 64 niepoddawanych wcześniej chemioterapii pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej. Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wyniósł 14,1%. Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie II rzutu W wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym, badaniu klinicznym III fazy porównującym stosowanie pemetreksedu i docetakselu u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub dającym przerzuty niedrobnokomórkowym rakiem płuca wykazano mediany czasu przeżycia wynoszące 8,3 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem, ang. Intent-To-Treat, ITT, n = 283) i 7,9 miesiąca w grupie leczonej docetakselem (populacja ITT, n = 288). W schemacie leczenia pierwszego rzutu nie stosowano pemetreksedu. Analiza zależności między wynikami leczenia określonymi jako czas całkowitego przeżycia (ang. overall survival – OS) a typem histologicznym niedrobnokomórkowego raka płuca wykazała przewagę pemetreksedu nad docetakselem u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (n = 399, 9,3 vs. 8,0 miesięcy, skorygowany współczynnik ryzyka (HR) = 0,78; 95% CI = 0,61-1,00, p = 0,047) i przewagę docetakselu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii płaskonabłonkowej (n = 172, 6,2 vs. 7,4 miesięcy, skorygowany współczynnik ryzyka (HR) = 1,56; 95% CI = 1,08-2,26, p = 0,018). W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa pemetreksedu. Ograniczone dane kliniczne pochodzące z pojedynczego randomizowanego kontrolowanego badania III fazy wskazują, że skuteczność pemetreksedu (mierzona jako czas całkowitego przeżycia – OS i czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej - PFS) u pacjentów leczonych wcześniej docetakselem (n = 41) jest zbliżona do skuteczności obserwowanej u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni docetakselem (n = 540). Tabela 6. Skuteczność pemetreksedu i docetakselu w niedrobnokomórkowym raku płuca – populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ITT) pemetreksed docetaksel Przeżycie (miesiące) • Mediana (m) • 95% CI dla mediany (n = 283) 8,3 (7,0 - 9,4) (n = 288) 7,9 (6,3 - 9,2) • HR • 95% CI dla HR • wartość p dla równoważności efektu (HR) 0,99 (0,82 - 1,20) 0,226 Czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej (miesiące) • Mediana (n = 283) 2,9 (n = 288) 2,9 • HR (95% CI) 0,97 (0,82 - 1,16) Czas do niepowodzenia leczenia (miesiące) (n = 283) (n = 288) • Mediana 2,3 2,1 • HR (95% CI) 0,84 (0,71 - 0,997) Odpowiedź na leczenie (n: zakwalifikowani do analizy odpowiedzi na leczenie) (n = 264) (n = 274) • Wskaźnik odpowiedzi (%) (95% CI) 9,1 (5,9 13,2) 8,8 (5,7 - 12,8) • Stabilizacja choroby (%) 45,8 46,4 Skróty: CI = przedział ufności, HR = wskaźnik ryzyka, n = całkowita liczebność populacji Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie I rzutu W wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu III fazy z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami (stopień zaawansowania IIIb lub IV) niepoddawanych wcześniej chemioterapii porównywano skuteczność pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną oraz gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną. W przypadku stosowania pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem, ang. Intent-To-Treat, ITT, n = 862) osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy i uzyskano podobną skuteczność kliniczną jak w przypadku stosowania gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną (ITT, n = 863), w zakresie OS (skorygowany współczynnik ryzyka 0,94; 95% CI = 0,84-1,05). Stopień sprawności wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu oceniano na 0 lub 1 w skali ECOG. Pierwotną analizę skuteczności oparto na wynikach uzyskanych w populacji ITT. Analizy wrażliwości dla głównych punktów końcowych związanych ze skutecznością oceniano też w populacji wyodrębnionej zgodnie z protokołem (ang. Protocol Qualified - PQ). Analizy skuteczności oparte na wynikach uzyskanych w populacji PQ są zgodne z wynikami analizami dla populacji ITT i potwierdzają nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority) skojarzonej terapii pemetreksedem i cisplatyną w porównaniu ze skojarzoną terapią gemcytabiną z cisplatyną. Czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej (ang. Progression free survival, PFS) i całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie (ORR) były podobne w obydwu ramionach badania. Mediana PFS wynosiła 4,8 miesiąca w przypadku skojarzonego stosowania pemetreksedu z cisplatyną i 5,1 miesiąca w przypadku skojarzonego stosowania gemcytabiny z cisplatyną (skorygowany współczynnik ryzyka 1,04; 95% CI = 0,94-1,15). Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wynosił 30,6% (95% CI = 27,3-33,9) w przypadku skojarzonego stosowania pemetreksedu z cisplatyną i 28,2% (95% CI = 25,0-31,4) w przypadku skojarzonego stosowania gemcytabiny z cisplatyną. Wyniki PFS zostały po części potwierdzone niezależną oceną (do kontroli w sposób losowy wybrano 400/1725 pacjentów). Analiza wpływu typu histologicznego niedrobnokomórkowego raka płuca na OS wykazała istotne klinicznie różnice czasu przeżycia w zależności od typu histologicznego, patrz tabela poniżej. Tabela 7. Skuteczność pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną w porównaniu ze skojarzoną terapią gemcytabiną z cisplatyną w pierwszym rzucie leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca – populacja ITT (ang. intent-to-treat) i podgrupy histologiczne Populacja ITT i podział na podgrupy histologiczne Mediana czasu przeżycia całkowitego w miesiącach (95% CI) Skorygowan y wskaźnik ryzyka (HR) (95% CI) Wartość p pemetreksed + cisplatyna gemcytabina + cisplatyna Populacja ITT 10,3 N = 862 10,3 N = 863 0,94a 0,259 (N = 1725) (9,8 - 11,2) (9,6 - 10,9) (0,84 - 1,05) Gruczołowy 12,6 N = 436 10,9 N = 411 0,84 0,033 (N = 847) (10,7 - 13,6) (10,2 - 11,9) (0,71 - 0,99) Wielkokomórkowy 10,4 N = 76 6,7 N = 77 0,67 0,027 (N = 153) (8,6 - 14,1) (5,5 - 9,0) (0,48 - 0,96) Inne 8,6 N = 106 9,2 N = 146 1,08 0,586 (N = 252) (6,8 - 10,2) (8,1 - 10,6) (0,81 - 1,45) Płaskonabłonkowy 9,4 N = 244 10,8 N = 229 1,23 0,050 (N = 473) (8,4 - 10,2) (9,5 - 12,1) (1,00 - 1,51) Skróty: CI = przedział ufności, ITT - populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem, N= całkowita liczebność populacji a Statystycznie istotne aby wykazać nie mniejszą skuteczność , przy całkowitym przedziale ufności dla wskaźnika ryzyka znacznie poniżej przyjętej granicy 1,17645 (p < 0,001). Krzywe przeżywalności Kaplana Meiera w zależności od typu histologicznego W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa skojarzonej terapii pemetreksedu z cisplatyną. Pacjenci leczeni pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną rzadziej wymagali transfuzji (16,4% w porównaniu z 28,9%, p < 0,001), przetoczenia krwinek czerwonych (16,1% w porównaniu z 27,3%, p < 0,001) i płytek krwi (1,8% w porównaniu z 4,5%, p = 0,002). Pacjenci wymagali podania mniejszej ilości erytropoetyny lub darbepoetyny (10,4% w porównaniu z 18,1%, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% w porównaniu z 6,1%, p = 0,004), i produktów zawierających żelazo (4,3% w porównaniu z 7,0%, p = 0,021). Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie podtrzymujące JMEN W wieloośrodkowym randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu III fazy, z podwójnie ślepą próbą (JMEN) porównywano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia podtrzymującego pemetreksedem stosowanym łącznie z najlepszym leczeniem wspomagającym (ang. best supportive care, BSC) (n = 441) z terapią polegającą na podawaniu placebo łącznie z najlepszym leczeniem wspomagającym (n = 222) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stadium zaawansowania IIIB) lub z przerzutami (stadium zaawansowania IV) niedrobnokomórkowym rakiem płuca, u których nie stwierdzono progresji choroby po 4 cyklach terapii dwulekowej pierwszego rzutu zawierającej cisplatynę lub karboplatynę w skojarzeniu z gemcytabiną, paklitakselem lub docetakselem. W dwulekowym schemacie leczenia pierwszego rzutu nie stosowano pemetreksedu. Stopień sprawności wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu oceniono na 0 lub 1 w skali ECOG. Pacjenci otrzymywali leczenie podtrzymujące do czasu stwierdzenia progresji choroby. Skuteczność i bezpieczeństwo leczenia oceniano od momentu randomizacji po ukończeniu leczenia pierwszego rzutu. Mediana liczby cykli leczenia wyniosła odpowiednio 5 dla leczenia podtrzymującego pemetreksedem oraz 3,5 dla placebo. W sumie 213 pacjentów (48,3%) ukończyło ≥ 6 cykli leczenia, a 103 pacjentów ogółem (23,4%) ukończyło ≥ 10 cykli leczenia pemetreksedem. Uzyskano pierwszorzędowy punkt końcowy badania i wykazano statystycznie istotne wydłużenie PFS w grupie leczonej pemetreksedem w porównaniu z grupą placebo (n = 581, populacja analizowana niezależnie; mediana wyniosła odpowiednio 4,0 miesiące i 2,0 miesiące) (współczynnik ryzyka = 0,60; 95% CI = 0,49-0,73; p < 0,00001). Niezależna analiza wyników badań obrazowych pacjentów potwierdziła wyniki PFS uzyskane na podstawie oceny dokonanej przez badaczy. Mediana OS w całej populacji (n = 663) wyniosła 13,4 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 10,6 miesiąca w grupie placebo, współczynnik ryzyka = 0,79 (95% CI = 0,65-0,95; p = 0,01192). Podobnie jak w przypadku innych badań z zastosowaniem pemetreksedu, w badaniu JMEN obserwowano różnice skuteczności leczenia zależne od typu histologicznego niedrobnokomórkowego raka płuca. W przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (n= 430, populacja analizowana niezależnie) mediana PFS wyniosła 4,4 miesiąca w grupie leczonej pemetreksed i 1,8 miesiąca w grupie placebo, współczynnik ryzyka = 0,47; 95% CI = 0,37-0,60; p = 0,00001. Mediana OS u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (n = 481) wyniosła 15,5 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 10,3 miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka = 0,70; 95% CI = 0,56-0,88; p = 0,002). Mediana OS łącznie z okresem leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa wyniosła 18,6 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 13,6 miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka = 0,71; 95% CI = 0,56-0,88; p = 0,002). Wyniki oceny PFS i OS pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii płaskonabłonkowej wskazują na brak przewagi leczenia pemetreksedem w porównaniu z placebo. W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa pemetreksedu. JMEN: Krzywe Kaplana Meiera czasu przeżycia wolnego od progresji choroby nowotworowej i czasu przeżycia całkowitego pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, leczonych pemetreksedem oraz pacjentów otrzymujących placebo: PARAMOUNT W wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu III fazy, z podwójnie ślepą próbą (PARAMOUNT) porównywano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia podtrzymującego pemetreksedu w ramach kontynuacji leczenia tym produktem stosowanym łącznie z najlepszą terapią wspomagającą (BSC) (n = 359), z terapią polegającą na podawaniu placebo łącznie z najlepszą terapią wspomagającą (n = 180) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stadium zaawansowania IIIB) lub uogólnionym (stadium zaawansowania IV) niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, u których nie stwierdzono progresji choroby po 4 cyklach terapii pierwszego rzutu pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną. Spośród 939 pacjentów leczonych w pierwszym rzucie pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną, 539 losowo przydzielono do grupy otrzymującej leczenie podtrzymujące polegające na podawaniu pemetreksedu lub placebo. Wśród losowo przydzielonych pacjentów, u 44,9 % obserwowano całkowitą lub częściową odpowiedź na leczenie pierwszego rzutu z zastosowaniem pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną a u 51,9 % stwierdzono stabilizację choroby. Wymagano, aby stopień sprawności randomizowanych pacjentów wynosił 0 lub 1 w skali ECOG. Mediana czasu od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną do rozpoczęcia leczenia podtrzymującego wynosiła 2,96 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i w grupie placebo. Losowo przydzieleni pacjenci otrzymywali leczenie podtrzymujące do czasu progresji choroby. Skuteczność i bezpieczeństwo oceniano od czasu randomizacji po zakończeniu leczenia pierwszego rzutu. Mediana liczby cykli leczenia, które otrzymali pacjenci w ramach leczenia podtrzymującego pemetreksedem wyniosła odpowiednio 4 dla grupy otrzymującej pemetreksed oraz 4 dla grupy otrzymującej placebo. Łącznie 169 pacjentów (47,1%) otrzymało ≥ 6 cykle leczenia podtrzymującego pemetreksedem, co po uwzględnieniu liczby cykli leczenia w I rzucie odpowiada łącznie co najmniej 10 cyklom leczenia pemetreksedem. Osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy badania i wykazano statystycznie istotne wydłużenie PFS w grupie leczonej pemetreksedem w porównaniu z grupą placebo (n = 472, niezależna analiza populacji; mediana wyniosła odpowiednio 3,9 miesiąca i 2,6 miesiąca) (współczynnik ryzyka = 0,64; 95% CI = 0,51-0,81; p = 0,0002). Niezależna analiza wyników badań obrazowych wykonanych u pacjentów potwierdziła dokonaną przez badaczy ocenę PFS. Mediana PFS pacjentów zrandomizowanych do leczenia podtrzymującego oceniona przez badaczy od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną wyniosła 6,9 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 5,6 miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka = 0,59 95% CI = 0,47-0,74). Podczas kontynuacji terapii pemetreksedem po leczeniu pierwszego rzutu z zastosowaniem pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną (4 cykle) wykazano istotne statystycznie wydłużenie czasu całkowitego przeżycia (ang. overall survival, OS) w porównaniu z placebo (mediana 13,9 miesiąca vs. 11,0 miesięcy, współczynnik ryzyka = 0,78; 95% CI = 0,64-0,96; p = 0,0195). W momencie przeprowadzania końcowej analizy całkowitego przeżycia, 28,7% pacjentów z grupy otrzymującej pemetreksed pozostawało przy życiu lub nie było dalej obserwowanych pod kątem przeżycia (ang. lost to follow-up) i 21,7% pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Obiektywne wyniki leczenia pemetreksedem były zgodne wśród badanych podgrup (również w podgrupach uwzględniających stopień zaawansowania choroby, odpowiedź na leczenie pierwszego rzutu, stopień sprawności w skali ECOG, fakt palenia lub niepalenia tytoniu, płeć, typ histologiczny nowotworu oraz wiek) i podobne do uzyskanych podczas analizy nieskorygowanych wartości OS i PFS. Wskaźnik przeżyć rocznych i dwuletnich w grupie pacjentów otrzymujących pemetreksed wyniósł odpowiednio 58% i 32%, a w grupie placebo 45% i 21%. Mediana OS mierzonego od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu z zastosowaniem pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną u pacjentów otrzymujących pemetreksed wyniosła 16,9 miesięcy a w grupie otrzymującej placebo 14,0 miesięcy (współczynnik ryzyka = 0,78; 95% CI = 0,64-0,96). Odsetek pacjentów, którzy otrzymali dalsze leczenie po zakończeniu udziału w badaniu wyniósł 64,3% w grupie otrzymującej pemetreksedem i 71,7% w grupie placebo. PARAMOUNT: krzywe Kaplana Meiera czasu przeżycia wolnego od progresji choroby nowotworowej (PFS) i czasu całkowitego przeżycia (OS) w przypadku leczenia podtrzymującego pemetreksedem w ramach kontynuacji leczenia tym lekiem w porównaniu z placebo, u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (od czasu randomizacji) Czas przeżycia wolny od progresji Czas całkowitego przeżycia choroby nowotworowej Profil bezpieczeństwa pemetreksedu stosowanego w leczeniu podtrzymującym w badaniach JMEN i PARAMOUNT był podobny. #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne pemetreksedu oceniano po leczeniu w monoterapii u 426 pacjentów chorych na różne odmiany złośliwych guzów litych. Wielkość dawki leku wahała się od 0,2 do 838 mg/m2 pc. Lek podawano we wlewie dożylnym przez 10 minut. Objętość dystrybucji pemetreksedu w stanie równowagi dynamicznej wynosi 9 l/m2. Z badań in vitro wynika, że stopień wiązania pemetreksedu z białkami osocza krwi wynosi około 81%. Nie stwierdzono znaczącego wpływu stopni zaburzeń czynności nerek na wiązanie się leku z białkami osocza. Pemetreksed w ograniczonym stopniu jest metabolizowany w wątrobie. Lek jest wydalany głównie w moczu: w ciągu pierwszej doby po podaniu leku w moczu znajduje się 70% do 90% dawki w postaci niezmienionej. Z badań in vitro wynika, że pemetreksed jest czynnie wydzielany za pośrednictwem transportera anionów organicznych-3 (ang. organic anion transporter 3, OAT3). Całkowity klirens układowy pemetreksedu wynosi 91,8 ml/min, a końcowy okres półtrwania u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny 90 ml/min) jest równy 3,5 godziny. Zmienność wartości klirensu oznaczanych u różnych pacjentów jest niewielka i wynosi 19,3%. Całkowita ekspozycja organizmu na pemetreksed (AUC) i największe stężenie w osoczu zmieniają się proporcjonalnie do dawki leku. Właściwości farmakokinetyczne pemetreksedu u pacjentów poddawanych wielokrotnym cyklom leczenia pozostają takie same. Podawana równocześnie cisplatyna nie zmienia właściwości farmakokinetycznych pemetreksedu, podobnie jak suplementacja kwasu foliowego (doustnie) i witaminy B12 (domięśniowo). #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Po podaniu pemetreksedu ciężarnym samicom myszy obserwowano zmniejszoną zdolność płodów do życia, zmniejszenie masy ciała płodów, niepełne kostnienie niektórych struktur kostnych i rozszczep podniebienia. Po podaniu pemetreksedu samcom myszy obserwowano szkodliwy wpływ na reprodukcję, objawiający się zmniejszoną płodnością i zanikiem jąder. W badaniu, w którym psom rasy beagle przez 9 miesięcy podawano lek w dożylnym bolusie, obserwowano szkodliwy wpływ na jądra (zwyrodnienie lub martwicę nabłonka plemnikotwórczego). To wskazuje, że pemetreksed może zaburzać płodność osobników męskich. Nie badano płodności samic. Pemetreksed nie wykazywał działania mutagennego ani w teście aberracji chromosomalnych w komórkach jajnika chomika chińskiego in vitro, ani w teście Amesa. In vivo w teście mikrojądrowym u myszy wykazano klastogenność pemetreksedu. Nie badano potencjalnego działania rakotwórczego pemetreksedu. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE: #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Kwas solny (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Pemetreksed jest fizycznie niezgodny z rozcieńczalnikami zawierającymi wapń, w tym z roztworem Ringera z mleczanami i roztworem Ringera do wstrzykiwań. Nie wolno mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. #### 6.3 Okres ważności Zamknięta fiolka 3 lata. Zrekonstytuowany i rozcieńczony roztwór do wlewu Wykazano trwałość fizyczną i chemiczną sporządzonych roztworów pemetreksedu i rozcieńczonych roztworów do wlewu przechowywanych w lodówce przez okres 24 godzin. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy wykorzystać bezpośrednio po sporządzeniu. Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za okres przechowywania i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik i zazwyczaj nie powinien on przekraczać 24 godzin w temperaturze 2ºC do 8ºC. #### 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu 100 mg: Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. 500 mg: Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pemetrexed Eugia, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Fiolka z bezbarwnego szkła typu I z szarym korkiem z gumy bromobutylowej, z aluminiowym uszczelnieniem i z nakładką z PP, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera jedną fiolkę. Pemetrexed Eugia, 500 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Fiolka z bezbarwnego szkła typu I z szarym korkiem z gumy bromobutylowej z aluminiowym uszczelnieniem i z nakładką z PP, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera jedną fiolkę. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania ### 1. Rekonstytucję roztworu pemetreksedu i dalsze rozcieńczanie roztworu do wlewu dożylnego należy prowadzić w warunkach aseptycznych. ### 2. Należy obliczyć wielkość dawki i liczbę fiolek produktu Pemetrexed Eugia, jaka będzie potrzebna. Każda fiolka zawiera nieco więcej leku niż podano na opakowaniu, co ułatwia pobranie pożądanej objętości. ### 3. Zrekonstytuować fiolki 100 mg w 4,2 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań niezawierającego środka konserwującego, uzyskując roztwór zawierający 25 mg/ml pemetreksedu. Zrekonstytuować fiolki 500 mg w 20 ml 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań niezawierającego środka konserwującego, uzyskując roztwór zawierający 25 mg/ml pemetreksedu. Każdą fiolkę należy łagodnie obracać aż do całkowitego rozpuszczenia się proszku. Przygotowany roztwór jest klarowny, ma barwę od bezbarwnej do żółtej lub zielono-żółtej bez negatywnego wpływu na jakość produktu. Wartość pH odtworzonego roztworu wynosi od 6,6 do 7,8. Roztwór należy dalej rozcieńczyć. ### 4. Odpowiednią objętość odtworzonego roztworu pemetreksedu należy dalej rozcieńczyć do objętości 100 ml z użyciem roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), niezawierającego substancji konserwujących i podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut. ### 5. Roztwory pemetreksedu do wlewów przygotowane zgodnie z w powyższymi zaleceniami są zgodne z zestawami do podawania i workami infuzyjnymi z wyściółką z polichlorku winylu i poliolefiny. ### 6. Przed pozajelitowym podaniem produktu leczniczego roztwór należy ocenić wzrokowo w celu wykrycia ewentualnych cząstek stałych i zmian barwy. Jeżeli w roztworze znajdują się widoczne cząstki stałe, leku nie należy podawać. ### 7. Roztwory pemetreksedu są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego wykorzystania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Środki ostrożności przy przygotowywaniu i podawaniu leku Tak jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych leków przeciwnowotworowych należy zachować ostrożność podczas kontaktu z lekiem i przygotowywania roztworów pemetreksedu do wlewów. Zaleca się używanie rękawic. W przypadku kontaktu roztworu pemetreksedu ze skórą, należy natychmiast i dokładnie umyć skórę wodą z mydłem. W przypadku kontaktu roztworu pemetreksedu z błonami śluzowymi należy dokładnie spłukać wodą obszar kontaktu. Pemetreksed nie jest środkiem parzącym. Nie jest znana swoista odtrutka w sytuacji, gdy doszło do podania pemetreksedu poza naczynie. Odnotowano kilka przypadków podania pemetreksedu poza naczynie, które nie zostały ocenione przez badaczy jako poważne. W przypadku wynaczynienia należy postępować zgodnie z obowiązującymi zasadami, tak jak w przypadku wynaczynienia innych substancji niepowodujących powstawania pęcherzy. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Eugia Pharma (Malta) Ltd. Vault 14, level 2 Valletta Waterfront Floriana, FRN1914 Malta ### 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Pemetrexed Eugia, 100 mg - pozwolenie nr: 28060 Pemetrexed Eugia, 500 mg - pozwolenie nr: 28061 ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 2023-10-19 ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 2025-02-04 --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.